HU227282B1 - Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids - Google Patents
Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU227282B1 HU227282B1 HU9900337A HUP9900337A HU227282B1 HU 227282 B1 HU227282 B1 HU 227282B1 HU 9900337 A HU9900337 A HU 9900337A HU P9900337 A HUP9900337 A HU P9900337A HU 227282 B1 HU227282 B1 HU 227282B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- oral dosage
- dosage form
- omega
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title claims description 18
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKOXCJYWZCAFW-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylphenol;phenylmethanol Chemical class OCC1=CC=CC=C1.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 YZKOXCJYWZCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFHSYARZFUMC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-enoic acid 2-methylidenebutanoic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O.CC=C(C)C(O)=O VKQFHSYARZFUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLXNEQIUCARNP-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C(C)(=O)O CKLXNEQIUCARNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 1
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical group C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000020667 long-chain omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M mesalaminate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 6 oldal
HU 227 282 Β1
A jelen találmány tárgya omega-3-politelítetlen savak orális alkalmazása, különösen, de nem kizárólag az eikozapenta-5,8,11,14,17-en savé („EPA”) és/vagy a dokozahexa-4,7,10,13,16,19-én savé („DHA”). Közelebbről, a találmány az omega-3-politelítetlen savak enterális adagolási formáit nyújtja gyulladásos bélbetegségek, különösen, de nem kizárólag Crohn-betegség és colitis ulcerosa kezelésére.
Ismert, hogy a DHA, EPA és más omega-3-politelítetlen savak használatosak gyulladásos bélbetegségek kezelésében (lásd például: EP-A-0 244 832, EP-A-0 289 204, EP-A-0 311 091 és WO-A-93/21912).
Az EP-A-0 244 832 egyes telítetlen zsírsavakat egyes specifikus stimulátorokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítményeket ismertet. A készítményeket prosztaglandinhiánnyal kapcsolatos rendellenességek, különösen gyomor-bél rendszeri fekélyek kezelésére használják. Az alkalmazott telítetlen zsírsavak 3-5 izolált kettős kötéssel és 18-22 szénatomszámú egyenes lánccal rendelkeznek, és a metilálhatók vagy etilálhatók a 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 vagy 20 pozícióban levő egy vagy két szénatomon. Az EPA egyike a példa szinten ismertetett savaknak. Utalnak polisztirol- vagy poliakrilszármazékokat tartalmazó pH-függő késleltetett felszabadulású készítményekre és az enterális bevonatú termékekre is.
Az EP-A-0 289 204 18-22 szénatomszámú politelítetlen zsírsav lítium sóját tartalmazó fertőtlenítő és gyógyászati készítményeket ismertet. Specifikus politelítetlen savak között említik a DHA-t és az EPA-t. A gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk enterálisan, parenterálisan és helyileg, és olyan állapotokban, amelyek reagálnak lítium- és/vagy politelítetlen zsírsavterápiára. A politelítetlen zsírsavterápiára reagáló speciális állapotok közé tartozik a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa. Utalnak arra, hogy ajánlatos enterális bevonat biztosítása - például akrilát- vagy cellulózacetát-ftalát - a só felszabadulásának késleltetésére, amíg a szer a bélbe ér.
Az EP-A-0 311 091 olyan gyógyászatilag alkalmazható izotóniás zsíremulziókat ismertet, amelyek omega-3-zsírsavat vagy -észtert, közepes láncú trigliceridet és egy emulgeálószert tartalmaznak. A zsírsavvagy észterkomponens jelen lehet tiszta vegyületként vagy halolaj formájában, és előnyösen EPA. Az emulzió parenterálisan alkalmazandó többek között krónikus gyulladásos bélbetegség kezelésére.
A WO-A-93/21912 ismerteti a politelítetlen hosszú láncú omega-3-zsírsavat vagy -észtert tartalmazó emulziók felhasználását parenterális alkalmazásra gyulladásos megbetegedések, köztük gyulladásos bélbetegség kezelésére. A zsírsav vagy észter jelen lehet halolajként, és az előnyös zsírsavak között szerepel a DHA és az EPA.
DHA-t vagy EPA-t tartalmazó enterális bevonatú készítmények felhasználását ismertették továbbá más állapotok kezelésében (lásd EP-A-0 336 662, GB-A-2 090 529, JP-A-62-201 823 és
WO-A-90/04 391).
Az EP-A-0336 662 halolajsavak mikrokapszulába zárását ismerteti enterális bevonattal, így stabil, szagtalan, íztelen készítményt biztosít ételben való felhasználásra a plazma triglicerid, kis sűrűségű lipoprotein és a koleszterin szintjének csökkentésére. A speciális bevonóanyagok az etil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, és a cellulóz-acetát-trimetilát. Ajánlatosként említik, hogy az aktív anyag a pylorus alatt szabaduljon fel a felső bélszakaszban, de nincs specifikus utalás az ileumban történő célzott felszabadulásra.
A GB-A-2 090 529 trombózis profilaxisát és kezelését ismerteti DHA vagy észterei vagy amidjai felhasználásával. Általánosságban említenek bélben oldódó bevonatú tablettákat és filmbevonatú tablettákat.
A JP-A-62-201 823 enterális bevonatú kapszulákat ismertet, amelyek baktériumokat tartalmaznak olajban abnormális bélfermentáció vagy hasmenés kezelésére. Az olaj lehet EPA és számos enterálisan oldódó anyagot sorol fel, mint sellak, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-metil-propil-cellulóz-ftalát és poli(vinil-alkohol)-ftalát.
A WO-A-90/04 391 (és a megfelelő GB-A-2 223 943) ismerteti, hogy az EPA, DHA és más omega-3-politelítetlen zsírsavak enterális adagolási formái megoldják az ezen savak orális adagolásából származó felböfögés és flatulencia problémáját. A példaként bemutatott bevonat a cellulóz-acetát-ftalát/etil-ftalát, de ajánlott bevonóanyagként a polimetakrilát használata.
Az EP 0 225 303 számú szabadalmi iratban olyan készítményeket ismertetnek, melyekkel olyan hidrofób anyagokat lehet az ileumba juttatni, amelyek elhízás kezelésére alkalmasak. Azonban a hidrofób anyagok között nem említik az omega-3 telítetlen zsírsavakat, továbbá nincs utalás az iratban a jelen bejelentés szerinti betegségkörre, illetve az alkalmazott semleges poliakrilát típusú borítóanyag jelentőségére, amely pH-tól függetlenül oldódik.
A GB 2 223 943 számú szabadalmi iratban olyan EPA és/vagy DHA-tartalmú kapszulákat írnak le, melyek klasszikusan pH-függő módon oldódó cellulózacetát-ftalát típusú polimerrel van borítva.
Az EP 0 289 204 számú szabadalmi iratban többszörösen telítetlen zsírsavak lítiumsóit tartalmazó készítményeket ismertetnek, borítóanyagként pedig pH-függő módon oldódó Eudragit L és Eudragit S polimert alkalmaznak. Az iratban nem tesznek utalást a jelen találmány szerinti megoldásban alkalmazható semleges, pH-tól függetlenül oldódó Eudragit NE 30 D polimerre.
Belluzzi és munkatársai [Dig. Dis. Sci. 39 (1994) 2589-2594] egy olyan vizsgálatot ismertetnek, amelyben öt Crohn-betegségben szenvedő betegcsoportot kezeltek az alábbiakkal:
A-csoport: 500 mg „Purepa” halolaj-koncentrátumot (40% EPA-t és 20% DHA-t tartalmaz) tartalmazó bevonat nélküli zselatinkapszulák;
B-csoport: 500 mg „Purepa halolaj-koncentrátumot tartalmazó, pH=5,5/120 perc cellulóz-acetát-trimellát(„CAT”) bevonattal ellátott zselatinkapszula;
HU 227 282 Β1
C-csoport: 500 mg „Purepa” halolaj-koncentrátumot tartalmazó és pH=5,5/60 perc CAT-bevonattal ellátott zselatinkapszula;
D-csoport: 500 mg „Purepa” halolaj-koncentrátumot tartalmazó és pH=6,9/120 perc cellulóz-acetát-ftalát(„CAP) bevonattal ellátott zselatinkapszula;
E-csoport: 1000 mg „Max-EPA” triglicerid halolajat (18% EPA és 10% DHA) tartalmazó bevonat nélküli zselatinkapszula.
A CAP 6,8-as pH-nál és a CAT 5,5-ös pH-nál oldódik. Mindegyik bevonattal ellátott kapszula 15 percen belül dezintegrálódik a megfelelő pH-n.
Az A-D típusú kapszulát szedő csoportok tagjai az étkezések során naponta háromszor 9 kapszulát (2,7 g omega-3-politelítetlen sav) kaptak 6 héten keresztül, míg az E típusú kapszulát szedők naponta 12 kapszulát kaptak (3,4 g omega-3-politelítetlen sav) naponta az étkezések során elosztva 6 hetes periódusban.
Mind az ötféle alkalmazás növelte az omega-3-politelítetlen sav beépülését a plazmába és a vörösvértestek foszfolipid membránjába, kiszorítva arachidonsavat, linolsavat, és kisebb mértékben oleinsavat. Mindazonáltal sokkal több abszorbeálódott a szabad omega-3-politelítetlen zsírsav keverékből, ha „Purepa” halolaj-koncentrátumot tartalmazó kapszulákat alkalmaztunk, mint amikor „Max-EPA” triglicerid keveréket. A beépülés függött a bevonattól és vélhetően összefügg a kapszula dezintegrálódásának helyével. A C-csoportbeli kapszulák (pH=5,5/60 perces bevonatiak) nyújtották a legjobb omega-3-politelítetlen zsírsav beépülést a plazmában és a vörösvértestek foszfolipid membránjában. A D-csoportbeli kapszulák (pH=6,9-es bevonatiak) igen gyenge beépülést biztosítottak, és ebben a csoportban a páciensek 70%-ában jelentkeztek erősebb napi bélmozgások. Valamivel jobb beépülés volt regisztrálható a B-csoportbeli kapszulák esetén (pH=5,5/120 perces bevonatiak), de 5 páciens közül 50% számolt be hasmenésről a csoportban.
A Belluzzi és munkatársai szerint alkalmazott C-csoportbeli kapszulák kombinált - mind pH-, mind időfüggő - felszabadulási mechanizmussal rendelkeznek, és így elkerülhető a kapszula szétesése (pH=5,5) a gyomorduodenumban, következésképp hiányoznak a felső gastrointestinális mellékhatások. Minthogy a gyomorban mindössze 60 percig ellenállóak, a halolaj gyorsan felszabadulhat a vékonybélben, és teljesen felszívódhat.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy az abszorpció és a mellékhatások hiányának optimális kombinációja akkor lép fel, ha a politelítetlen zsírsav szabályozott felszabadulása az ileumban történik, különösen a középső szakaszán.
így tehát a jelen találmány tárgya egy orális adagolási forma, amely egy bevonttal ellátott kapszulát tartalmaz, amely aktív alkotóként egy omega-3-politelítetlen savat tartalmaz szabad savként vagy gyógyászatilag alkalmazható sója formájában, amelyre jellemző, hogy a kapszula bevonata olyan anyagból van, amely időtől függően, de pH-tól függetlenül oldódik, és pH=5,5 értéknél 30-60 perces időtartamig képes ellenállni az oldódásnak, és így a sav az ileumban szabadul fel.
A jelen találmány tárgya továbbá egy omega-3-politelítetlen sav szabad savként vagy gyógyászatilag alkalmazható sójaként való alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelyből a sav az ileumban szabadul fel, és a készítmény gyulladásos bélbetegségek kezelésére szolgál.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá a bevonóanyag alkalmazása omega-3-politelítetlen savat tartalmazó bevont kapszulák előállítására, amely bevonóanyag időtől függően, de pH-tól függetlenül oldódik, és pH=5,5 értéknél 30-60 perces időtartamig képes ellenállni a feloldódásnak, ahol a sav az ileumban szabadul fel gyulladásos bélbetegségek kezelése céljából.
A jelen találmány tárgya továbbá az említett orális adagolású formák felhasználása gyulladásos bélbetegségek kezelésében.
Előnyös, ha az omega-3-politelítetlen sav a DHA, az EPA vagy ezek keveréke. Szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában lehetnek jelen kizárólagos aktív anyagként, vagy más aktív anyagokkal együtt. Megfelelő, ha a halolaj-koncentrátum legalább 60 tömeg% DHA-t és EPA-t tartalmaz.
Az omega-3-politelítetlen savak könnyen oxidálódnak, ezért általában szükséges egy antioxidáns jelenléte. Az általunk előnyösnek tartott antioxidáns a gammatokoferol, de használhatók más gyógyászatilag alkalmazható antioxidánsok is, például butilált hidroxi-anizol, butilált hidroxi-toluol, propil-gallát vagy egy kínon.
Az orális adagolási forma tartalmazhat egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható adalék anyagot is az adagolási forma pontos természetétől függően. Ennek megfelelően az orális dózis forma lehet egy omega-3 politelítetlen savat mikrokapszulázott formában vagy egy megfelelő abszorbensre felvitt formában tartalmazó bevonatos tabletta. Mindazonáltal előnyös, ha az orális dózisforma egy bevont kapszula, különösen egy lágy-, még inkább egy keményzselatin-kapszula.
A bevonat általában olyan, amely lehetővé teszi, hogy a sav az ileumban szabaduljon fel, előnyösen annak középső szakaszában. A bevonat oldódása tisztán időfüggő, ahol a bevonat 5,5-ös pH mellett 30-60 percig rezisztens. A találmány szerinti előnyös bevonat egy semleges poliakrilát, mint poli[(etil-akrilát)-(metilmetakrilát)], különösen endragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH), amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 800 000.
Általában az omega-3-politelítetlen sav napi adagja 20-50 mg/kg, különösen 30-40 mg/kg. Az aktuális adag változhat többek között az omega-3-politelítetlen sav fajtájától és a kezelendő elváltozás természetétől és mértékétől függően. Általában a dózisegység 250-1000 mg-ot, előnyösen 400-800 mg-ot tartalmaz.
A következőkben példák útján a találmány általunk előnyösnek tartott megvalósulási formáját ismertetjük.
1. példa
Átlátszó keményzselatin-kapszulák (Elanco Qualicaps 0. méret; Lilly Francé SA) mindegyikét 500 mg
HU 227 282 Β1 halolaj-koncentrátummal töltöttük meg, amely legalább 60 tömeg% DHA-t és EPA-t (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK) tartalmazott. A megtöltött zselatinkapszulákat Endragit NE 30-D filmbevonattal láttuk el úgy, hogy 5,5-es pH mellett 30-60 perces ellenállást biztosítson. A filmbevonó készítményt (lásd alább) 35 ml/min mennyiségben 0,8 bar nyomással 25 °C-on permeteztük, és legalább 30 percig 25 °C-on levegőn szárítottuk.
A filmbevonó készítmény (50 000 kapszulára) úgy készült, hogy szilikon habzásgátló emulziót (0,36 mg), barna vas-oxidot (E 172; 3,00 mg), titán-dioxidot (2,35 mg) és talkumot (10 mg) adtunk a fenti sorrendben vízhez (75 mg), és 1-2 órán át kevertük, amíg egy nagyon finom diszperzió képződött.
Poli[(etil-akrilát)-(metil-metakrilát)] [átlagos molekulatömeg: körülbelül 800 000 (Endragit NE 30D; 60 mg)] 30%-os vizes diszperzióját adtuk poliszorbát80-hoz (MO 55F; 0,2 mg) egy kevés vízben, és a kapott elegyét kevertettük. Szilikon habzásgátló emulziót (2 vagy 3 csepp) adtunk hozzá, hogy megszüntessük a képződött habot, és az említett diszperziót lassan hozzáadtuk. Az edényt vízzel átmostuk (25 mg) és a diszperziót 30 percig kevertük, majd leszűrtük (150 pm).
2. példa
Kettős vak placebokontrollos randomizált vizsgálatot végeztünk 78 páciens részvételével, akiknél Crohnbetegség jól megalapozottan diagnosztizált volt, a Crohn-betegség aktivitási index (CDAI) szerint klinikai remisszióban voltak, és az összes alábbi kritériumnak megfeleltek:
a) CDAI<150 legalább 3 hónapig, de kevesebb mint 2 évig;
b) legalább egy abnormális érték az alfa-1 -sav-glikoprotein (>130 mg/dl) vagy az eritrocita szedimentációs arány (ESR) részéről >40 mm/h;
c) vagy abnormális alfa-2-globulin érték (>0,9 g/dl);
d) a megelőző 3 hónapban nem történt 5-aminoszalicilát-, sniphasalazin- vagy kortikoszteroidkezelés, vagy a megelőző 6 hónapban nem volt immunszuppresszív kezelés;
e) nem történt 1 m-nél kiterjedtebb bélresectio és
f) az életkor 18-75 év.
A pácienseket vakon és véletlenszerűen két 39 főből álló csoportra osztottuk, akik vagy naponta 9 bélben oldódó bevonattal ellátott 500 mg halolaj-koncentrátumot („Purepa”; lásd 1. táblázat) tartalmazó keményzselatin-kapszulát vagy 9 azonos megjelenésű, bélben oldódó bevonattal ellátott 500 mg placebót (Miglyol 812) tartalmazó kapszulát kaptak. A halolajkoncentrátum 40% EPA-t és 20% DHA-t tartalmazott. Mindkét kapszulasorozatot Endragit NE 30D-vel vontuk be, hogy ellenálljanak a gyomorsavnak vagy bélnedvnek legalább 30 percig, és hogy 60 percen belül oldódjanak 5,5-es pH mellett, így lehetővé téve a halolaj felszabadulását a vékonybélben. A kezelés alatt a páciensek nem kaptak más gyógyszert. A két csoport klinikai jellemzőit a 2. táblázat ismerteti.
1. táblázat
A kapszula összetétele
Lipidprofil | Purepa (halolaj) szabad zsírsavak (%) | Miglyol (placebo) semleges olaj |
C 14:0 | - | |
C 16:0 | 0,4 | |
C 16:1 | 3,2 | |
C 16:2 | 2,1 | |
C 16:3 | 2,4 | |
C 16:4 | 5,2 | |
C 18:0 | - | |
C 18:1 | 0,8 | |
C 18:2 | 1,5 | |
C 18:3 | 1,3 | |
C 18:4 | 6,9 | |
C20:1 | - | |
C20:3 | 1,5 | |
C 20:4 (AA) | 1,7 | |
C 20:5 (EPA) | 42,4 | |
C21:5 | 1,6 | |
C22:5 | 0,5 | |
C 22:6 (DHA) | 19,9 |
2. táblázat
A páciensek klinikai jellemzői
Purepa | Placebo | |
Férfi | 20 | 19 |
Nő | 19 | 20 |
Életkor [év; középérték (sáv)] | 34 (18-67) | 39 (20-65) |
Dohányzók | 14/39 | 13/39 |
A betegség időtartama [hónap; középérték (sáv)] | 68 (24-94) | 66 (20-88) |
Korábbi műtét (<1 m) | 14/39 | 13/39 |
Az elváltozás helye | ||
lleum | 25 | 24 |
lleum+colon | 14 | 15 |
CDAI középérték (sáv) | 78 (28-120) | 82 (30-112) |
ESR (mm/h) | 36,9 (SD 27-min 6; max. 122) | 35,7 (SD 24-min. 12; max. 90) |
ALFA-2 globulinok (g/l) | 9,6 (SD 1,8-min. 6,1; max. 13,2) | 9,2 (SD 1,3-min. 6,5; max. 11,9) |
ALFA-1 | 136,8 | 137,1 |
GLIKOPROTEIN (mg/dl) | (SD 52-min. 53; max. 257) | (SD 58-min. 60; max. 263) |
HU 227 282 Β1
A halolajat kapott csoport minden tagja naponta 1,8 g EPA-t és 0,9 g DHA-t kapott 12 hónapig. Vizsgáltuk őket a vizsgálatba belépéskor és 3, 6 és 12 hónap múlva, vagy a tünetek romlása esetén hamarabb, ha CDAI legalább 100 ponttal növekedett az alaphoz képest, és ha több, mint két hétig 150 fölött volt. Minden vizsgálatkor laboratóriumi méréseket végeztünk a vérre, vesére, májra, ESR-re, alfa-3-sav-glikoproteinre, alfa-2 globulinra és CRP-re (c-AMP-receptor-protein) vonatkozóan. A 0. időpontban, 6 hónap múlva és a vizsgálat végén 2 ml összeállt vörösvértestet és polimorfonukleáris leukocitákat nyertünk Popp-Snijders és munkatársai [Scan. J. Clin. Láb. Invest 44, 39-46, (1984)] által ismertetett eljárás szerint, és membránlipidjeiket extraháltuk Dodge és Phillips [J. Lipid Rés. 8, 667-675, (1967)] leírása szerint antioxidánsként 0,01 %-os butilált hidroxitoluolt [2,6-di-(terc-butil)-p-krezol)] tartalmazó 2:1 arányú kloroform és metanol keverék felhasználásával. A mintákat nitrogén alatt -20 °C-on tároltuk kevesebb mint 2 hétig, mielőtt a foszfolipidek elkülönítését és az omega-3politelítetlen zsírsavak analízisét végeztük. A foszfolipidfrakciókat az extrahált lipidekből egydimenziós vékonyréteg-kromatográfiával nyertük. A mintákat egy szíIíciumdioxid-lemez egyik sarkába cseppentettük és kloroform/metanol/ecetsav/víz 25:14:4:2 arányú elegyével futtattuk. Az elválasztott foszfolipideket metanolban készült 1 mol/l-es kálium-hidroxid és 14%-os metanolban készült bór-trifluorid-oldattal 10 percen át 80 °C-on transzmetiláltuk. A zsírsav-metil-észtereket ezután hexánban extraháltuk, 100 μΙ benzolban reszuszpendáltuk, és kapilláris oszloppal (0,32 mm-es belső átmérőx25 m) ellátott gázkromatográffal analizáltuk vivőgázként héliumot használva (áramlási sebesség: 3 ml/perc) és lángionizációs detektálást alkalmazva. Az oszlop hőmérsékletét 170 °C és 210° közé programoztuk be 5°/percnél, az injektor és detektor hőmérséklete pedig 220 °C, illetve 250 °C. Az egyes zsírsav-metil-észtereket a szokásos standardokkal összehasonlítva azonosítottuk. A heptadekánsavat (17:0) használtuk belső standardként (1 mg/ml benzolban), és az eredményeket relatív százalékokban fejeztük ki.
A halolajjal, illetve placebóval kezelt csoportok relapszus (visszaesés) arányának különbségét „khi-négyzet teszttel vizsgáltuk „csak együttműködés’’ (compliance only) és „kezelési szándék” (intention to treat) alapon. A páciensek jellemzői közötti különbségeket az aktív és a placebo csoportban a Mann-Whitney U-teszt segítségével elemeztük, és a laboratóriumi eredményeket a páros adatokra vonatkozóan (mindkét vizsgálat kétrészes) Student’s-féle t-teszttel analizáltuk. A remisszióban maradt páciensek Kaplan-Maier-féle élettábla (life-table) görbéit az alkalmazott kezelésnek megfelelően számítottuk ki. A görbék közötti különbséget log-rank analízissel vizsgáltuk. Többszörös regressziós analízist végeztünk néhány variáció (kísérleti kezelés, nem, életkor, előző műtétek, a betegség időtartama) és a klinikai relapszus között; az eljárást egy még reprezentatívabb modell kiválasztására használtuk.
A halolajat kapott csoportból egy páciens kilépett (elköltözött) és 4 kiesett hasmenés miatt. A placebót kapott csoportból 1 páciens kilépett (nem vett részt a járóbeteg-rendelésen), és 1 kiesett hasmenés miatt. A hasmenés mind az öt esetben a kezelés első hónapjában kezdődött, és a tünetek nem javultak, ha a napi kapszula bevételt csökkentettük. A hasmenés lehetséges oka, hogy a kapszula tartalma a bél disztális (alsó) szakaszán szabadult fel. A bevonat időfüggő (30-60 perc pH=5,5-nél), így ha az áthaladási idő rövid, a kapszula ép marad a vékonybélen keresztül.
A relapszus arány szignifikánsan kisebb volt a halolajat szedett csoportnál minta placebocsoportnál: khinégyzet: 11,75; p=0,0004 (különbség 41%), konfidenciaintervallum (Cl: 16-66). Ez a különbség ugyancsak szignifikáns kezelési szándék analízissel: khi-négyzet: 9,05; p=0,0026 [különbség 32%, 95% (Cl) 12-52],
A 3. táblázat a klinikai eredményeket összegzi, míg a 4. táblázat összegzi a gyulladás laboratóriumi értékeinek variációit a belépéskor és 12 hónap múlva olyan pacienseknél, akik halolajat kaptak és a vizsgálat végén még remisszióban voltak. A placebo csoportban a betegség aktivitására vonatkozó egyik laboratóriumi értékben sem volt szignifikáns csökkenés. Az 5. táblázat mutatja a fő zsírsavak beépülését a foszfolipid membránokba (AA=arachidonsav és LA=linolsav). A többszörös regressziós analízis azt mutatta, hogy csak a halolaj kapszulák hatottak szignifikánsan klinikai relapsusra (t=3,16; p=0,002, F arány=10; p=0,002).
A 12 hónapos időtartam alatt a vizsgálatban használt halolaj kapszulák 50%-kal csökkentették a Chronbetegség klinikai relapszusát a placebóhoz képest. Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálatban részt vevő páciensek klinikai remissziója rövidebb volt 24 hónapnál a belépés előtt, és a gyulladásos betegségüket laboratóriumi leletek bizonyították. Az ilyen típusú betegek relapszusának esélye körülbelül 75%-kal nagyobb, mint azoké, akik hosszú ideje remisszióban vannak, és laboratóriumi eredményeik normálisak.
Az eredmények azt mutatják, hogy a halolajkapszulák biztosítják a leghatékonyabb, viszonylag kevés mellékhatással járó és biztosan elérhető kezelését a Chron-betegség klinikai kiújulásának (relapszusának) megelőzésére.
3. táblázat
Klinikai eredmények 12 havi kezelés után
Halolaj (n=39) | Placebo (n=39) | |
Visszalépett | 1 | 1 |
Remisszió (javulás) | 23/38 | 10/38 |
Kiesett | 4 | 1 |
Relapszus (visszaesés) (kezelési szándék) | ||
A kiesettekkel együtt | 15/38 (39,5%)* ‘khinégyzet 9,05; | 28/38 (73,7%) p=0,0026 |
A kiesettek nélkül | 11/34 (32,4%) tahi square 11,75; | 27/37 (73,0%) p=0,0004 |
HU 227 282 Β1
4. táblázat
Purepával kezelt páciens javulása 12 hónap után
0 időpont | 12 hónap után | |
ESR (mm/h) | 37,8(6-122), SD=25 | 19,5(3-40), SD=11,2 p=0,0002 |
CRP (mg/dl) | 3,6 (0,2-9,9), SD=3,4 | 1,0 (0,2-3,5), SD=0,9 p=0,001 |
ALFA-2 GLOBULIN (g/dl) | 0,91 (0,64-1,32), SD=0,15 | 0,74 (0,56-0,91), SD=0,1 p=0,001 |
0 időpont | 12 hónap után | |
ALFA-1 GLIKOPROTEIN (mg/dl) | 137 (57-248), SD=49 | 111 (69-180), SD=33 p=0,002 |
ALBUMIN (g/dl) | 3,7 (3,0-4,4), SD=0,4 | 4,0 (3,1-4,7), SD=0,35 p=0,004 |
WBC | 8780 (4000-11 700), SD=2093 | 7400 (3310-11 550), SD=2634 p=0,01 |
5. táblázat
A vörösvértestekre beépült fő zsírsavak százaléka
Purepa | Miglyol | |||||
0 időpont | 6 hónap múlva | 0 időpont | 6 hónap múlva | |||
18:2n-6 (LA) | 10,2±1 | 7,0±0,8 | 6,4±0,4 | 10,6±1,5 | 9,8±2 | 11,1±1,5 |
20:4n-6 (AA) | 13,9±1,5 | 8,4±1,2 | 7,1±1,2 | 13,5±1,3 | 12,3±1,8 | 14,1±1,2 |
20:5N-3 (EPA) | 0,2±0,1 | 4,1±0,3 | 5,8±0,6 | 0,3±0,1 | 0,1±0,1 | 0,2±0,1 |
22:6m-3 (DHA) | 2,9±0,6 | 7,4±1,2 | 11,4±1,2 | 3,2±0,5 | 2,8±0,7 | 3,0±0,6 |
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 301. Orális adagolási forma, amely egy bevonattal ellátott kapszulát tartalmaz, amely aktív alkotóként egy omega-3/politelítetlen savat tartalmaz szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában, azzal jel- 35 lemezve, hogy a kapszula bevonata olyan anyagból van, amely időtől függően, de pH-tól függetlenül oldódik, és pH=5,5 értéknél 30-60 perces időtartamig képes ellenállni az oldódásnak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási tor- 40 ma, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag időtől függően oldódik, és így a sav az ileumban szabadul fel.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a bevonat semleges po- 45 liakrilát.
- 4. A 3. igénypont szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a bevonat poli[(etil-akrilát)-(metilmetakrilát)].
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti orális 50 adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az említett sav a DHA, az EPA vagy ezek keveréke.
- 6. Az 5. igénypont szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a DHA, az EPA vagy ezek keveréke legalább 60 tömeg%-ban van jelen. 55
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az említett sav az egyedüli aktív alkotó.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma emberi vagy állati test kezelésében történő alkalmazásra diagnózis vagy terápia útján.
- 9. Egy omega-3/politelítetlen sav szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható sója formájában való alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelyből a sav az ileumban szabadul fel, és gyulladásos bélbetegség kezelésére szolgál.
- 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisformában van.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszer Crohn-betegség remissziójának fenntartására szolgál.
- 12. Időfüggő, de nem pH-függő oldódású, továbbá pH=5,5 értéknél 30-60 percen át rezisztens bevonóanyag alkalmazása olyan bevonattal ellátott kapszula előállítására, amely egy omega-3/politelítetlen savat tartalmaz, ahol a sav az ileumban szabadul fel, és gyulladásos bélbetegség kezelésére szolgál.
- 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított bevont kapszula az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti.Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9509764.8A GB9509764D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-05-15 | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
PCT/EP1996/002038 WO1996036329A1 (en) | 1995-05-15 | 1996-05-13 | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9900337A2 HUP9900337A2 (hu) | 1999-06-28 |
HUP9900337A3 HUP9900337A3 (en) | 2001-12-28 |
HU227282B1 true HU227282B1 (en) | 2011-01-28 |
Family
ID=10774461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9900337A HU227282B1 (en) | 1995-05-15 | 1996-05-13 | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5792795A (hu) |
EP (1) | EP0825858B1 (hu) |
JP (1) | JPH11509523A (hu) |
KR (1) | KR100427112B1 (hu) |
CN (1) | CN1104237C (hu) |
AT (1) | ATE294575T1 (hu) |
AU (1) | AU702692B2 (hu) |
BR (1) | BR9608785A (hu) |
CA (1) | CA2221356C (hu) |
CZ (1) | CZ288560B6 (hu) |
DE (1) | DE69634693T2 (hu) |
DK (1) | DK0825858T3 (hu) |
ES (1) | ES2240995T3 (hu) |
GB (1) | GB9509764D0 (hu) |
HU (1) | HU227282B1 (hu) |
IL (1) | IL118240A (hu) |
NO (1) | NO320780B1 (hu) |
PL (1) | PL184085B1 (hu) |
PT (1) | PT825858E (hu) |
SK (1) | SK282062B6 (hu) |
TW (1) | TW397683B (hu) |
WO (1) | WO1996036329A1 (hu) |
ZA (1) | ZA963854B (hu) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
KR100569319B1 (ko) * | 1997-10-30 | 2006-04-07 | 모리시타 진탄 가부시키가이샤 | 불포화 지방산 또는 이들의 유도체를 내용물로 하는 캡슐제제 및 그의 제조방법 |
ES2201673T3 (es) * | 1998-02-11 | 2004-03-16 | Rtp Pharma Corporation | Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios. |
US6191154B1 (en) * | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
DE19930030B4 (de) * | 1999-06-30 | 2004-02-19 | Meduna Arzneimittel Gmbh | CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
US20040091545A1 (en) * | 2000-12-06 | 2004-05-13 | Justin Slagel | Solid polyunsaturated fatty acid compositions |
US6548646B1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-04-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Reference control for high-sensitivity C-reactive protein testing |
US20030144219A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-07-31 | Phinney Stephen Dodge | Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions |
US20030118329A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Pere Obrador | Video indexing using high resolution still images |
SE0202188D0 (sv) * | 2002-07-11 | 2002-07-11 | Pronova Biocare As | A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product |
EP2295529B2 (en) * | 2002-07-11 | 2022-05-18 | Basf As | Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use |
AU2002951913A0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-10-24 | Chevis Agriservices & Consulting Pty. Limited | Method of treatment |
US20050152969A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-14 | Chiprich Timothy B. | Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof |
UA86605C2 (ru) | 2004-01-12 | 2009-05-12 | Аплайд Молекьюлер Иволюшн, Инк. | Антитело, которое содержит вариант исходного человеческого fс-участка |
AU2004314731B2 (en) | 2004-01-20 | 2011-07-07 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
GB0403247D0 (en) | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
GB0413729D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
GB0413730D0 (en) * | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
US8758814B2 (en) | 2004-10-08 | 2014-06-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Chewable enteric coated aspirin tablets |
WO2009009040A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Baum Seth J | Fatty acid compositions and methods of use |
US8343753B2 (en) * | 2007-11-01 | 2013-01-01 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae |
DK2334295T3 (en) | 2008-09-02 | 2017-10-09 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE EICOSAPENTAIC ACID AND NICOTIC ACID AND PROCEDURES FOR USING SAME |
US20100130608A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-05-27 | Martek Biosciences Corporation | Compositions and methods for reducing triglyceride levels |
WO2010042933A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Northwestern University | Inhibition and treatment of prostate cancer metastasis |
JP6176894B2 (ja) | 2009-03-09 | 2017-08-09 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 脂肪酸油混合物及び界面活性剤を含む組成物、並びにその方法及び使用 |
US9901551B2 (en) * | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
WO2010127103A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Amarin Pharma, Inc. | Stable pharmaceutical composition and methods of using same |
US8455472B2 (en) | 2009-06-15 | 2013-06-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
KR101798670B1 (ko) | 2009-09-23 | 2017-11-16 | 아마린 코포레이션 피엘씨 | 오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 |
CA2781525C (en) * | 2009-10-23 | 2020-05-12 | Pronova Biopharma Norge As | Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture |
CN104220875A (zh) | 2010-10-19 | 2014-12-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 基于化学感应受体配体的治疗 |
NZ727980A (en) | 2010-11-29 | 2018-08-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
KR101310710B1 (ko) * | 2011-03-23 | 2013-09-27 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 |
US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US8551551B2 (en) | 2012-01-06 | 2013-10-08 | Perlman Consulting, Llc | Stabilization of omega-3 fatty acids in saturated fat microparticles having low linoleic acid content |
EP3348262A1 (en) | 2012-01-06 | 2018-07-18 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Methods for making dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form |
EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
JP6173437B2 (ja) | 2012-05-07 | 2017-08-02 | オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | スタチン及びω−3脂肪酸の組成物 |
RS61557B1 (sr) | 2012-06-29 | 2021-04-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Postupci za smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinom primenom etil estra eikozapentaenske kiseline |
GB201216385D0 (en) | 2012-09-13 | 2012-10-31 | Chrysalis Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
EP2745709A1 (en) * | 2012-12-24 | 2014-06-25 | Abbott Laboratories, Inc. | Nutritional compositions with reduced beta-casein a1 and related methods |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
EP3215149A4 (en) | 2014-11-06 | 2018-06-27 | Northwestern University | Inhibition of cancer cell motility |
MA41611A (fr) | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
FR3061019B1 (fr) * | 2016-12-26 | 2019-05-24 | Belles Feuilles | Procede et systeme pour conditionner des composes lipidiques pour alicaments ou medicaments. |
FR3061151B1 (fr) * | 2016-12-26 | 2019-05-24 | Belles Feuilles | Procede et systeme pour conditionner un compose lipidique en doses, capsules de compose lipidique ainsi obtenues et applications de ces capsules. |
US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
WO2020068163A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject |
KR200490037Y1 (ko) | 2019-04-17 | 2019-09-11 | 트랜드 주식회사 | 원터치 작동방식 욕실 청소용 물분사 헤드 |
US20220312816A1 (en) * | 2019-05-23 | 2022-10-06 | Evonik Operations Gmbh | Preparation for use in enhancing formation of short-chain fatty acids (scfas) |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8505569D0 (sv) * | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Aco Laekemedel Ab | Enteralt preparat |
US5252333A (en) * | 1987-04-27 | 1993-10-12 | Scotia Holdings Plc | Lithium salt-containing pharmaceutical compositions |
EP0289204B1 (en) * | 1987-04-27 | 1991-07-17 | Efamol Holdings Plc | Lithium salt-containing pharmaceutical compositions |
GB2223943A (en) * | 1988-10-21 | 1990-04-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
ATE173616T1 (de) * | 1992-11-30 | 1998-12-15 | Pfizer | Verabreichungsvorrichtungen mit gestützten flüssigen membranen |
US5411988A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-02 | Bockow; Barry I. | Compositions and methods for inhibiting inflammation and adhesion formation |
GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
-
1995
- 1995-05-15 GB GBGB9509764.8A patent/GB9509764D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-09 TW TW085105489A patent/TW397683B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 US US08/687,329 patent/US5792795A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CN CN96193911A patent/CN1104237C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PL PL96323362A patent/PL184085B1/pl unknown
- 1996-05-13 AU AU58955/96A patent/AU702692B2/en not_active Expired
- 1996-05-13 ES ES96916052T patent/ES2240995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 SK SK1523-97A patent/SK282062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 EP EP96916052A patent/EP0825858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 KR KR1019970708110A patent/KR100427112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69634693T patent/DE69634693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 JP JP8534539A patent/JPH11509523A/ja active Pending
- 1996-05-13 DK DK96916052T patent/DK0825858T3/da active
- 1996-05-13 AT AT96916052T patent/ATE294575T1/de active
- 1996-05-13 HU HU9900337A patent/HU227282B1/hu unknown
- 1996-05-13 WO PCT/EP1996/002038 patent/WO1996036329A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 BR BR9608785A patent/BR9608785A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PT PT96916052T patent/PT825858E/pt unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973607A patent/CZ288560B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 CA CA002221356A patent/CA2221356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 IL IL11824096A patent/IL118240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 ZA ZA9603854A patent/ZA963854B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-13 NO NO19975218A patent/NO320780B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 US US09/069,751 patent/US5948818A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227282B1 (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids | |
CA1261274A (en) | Pharmaceutical and dietary compositions | |
CN102526733B (zh) | 用于预防心血管事件发病的组合物 | |
CA2515293C (en) | Eicosapentaenoic acid for use in improving prognosis in the treatment of subarachnoid hemorrhage | |
US20070259037A1 (en) | Method and composition for treatment of inflammatory conditions | |
JP4986321B2 (ja) | 炎症性状態処置のための方法および組成物 | |
IE862544L (en) | Compositions for treating endometriosis | |
CN101027049A (zh) | 药物组合物及其用途 | |
AU595276B2 (en) | Use of a hydrophobic substance for preparing an enteric preparation for treatment of obesity and an enteric preparation | |
US9585896B2 (en) | Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof | |
GB2300807A (en) | Oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease | |
JP2009544702A (ja) | 抵抗性高血圧症の治療に使用するオメガ−3脂肪酸 | |
JPH06305962A (ja) | アトピー性皮膚炎治療剤 | |
MXPA97008758A (en) | Treatment of inflammatory bowel disease using formats of oral dose of acids 3-omega-poliinsatura | |
Belluzzi | Lipid treatment in inflammatory bowel disease | |
JP3177686B2 (ja) | 月経困難症予防または治療剤と月経困難症予防機能性食品 | |
JPH07233062A (ja) | 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物 | |
JPH06211653A (ja) | ω─3系列の脂肪酸を含有する油脂を有効成分とする下痢防止治療剤 |