HU227282B1

HU227282B1 - Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids

Info

Publication number: HU227282B1
Application number: HU9900337A
Authority: HU
Inventors: Thomas Buser; Emilio Paolo Camporesi
Original assignee: Tillotts Pharma Ag
Priority date: 1995-05-15
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 2011-01-28
Also published as: KR19990014767A; TW397683B; CZ288560B6; KR100427112B1; CN1104237C; ZA963854B; PT825858E; NO975218D0; ATE294575T1; SK282062B6; DE69634693D1; CZ360797A3; GB9509764D0; WO1996036329A1; EP0825858A1; PL323362A1; ES2240995T3; CN1184421A; DK0825858T3; US5948818A

Description

A leírás terjedelme 6 oldal

HU 227 282 Β1

A jelen találmány tárgya omega-3-politelítetlen savak orális alkalmazása, különösen, de nem kizárólag az eikozapenta-5,8,11,14,17-en savé („EPA”) és/vagy a dokozahexa-4,7,10,13,16,19-én savé („DHA”). Közelebbről, a találmány az omega-3-politelítetlen savak enterális adagolási formáit nyújtja gyulladásos bélbetegségek, különösen, de nem kizárólag Crohn-betegség és colitis ulcerosa kezelésére.

Ismert, hogy a DHA, EPA és más omega-3-politelítetlen savak használatosak gyulladásos bélbetegségek kezelésében (lásd például: EP-A-0 244 832, EP-A-0 289 204, EP-A-0 311 091 és WO-A-93/21912).

Az EP-A-0 244 832 egyes telítetlen zsírsavakat egyes specifikus stimulátorokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítményeket ismertet. A készítményeket prosztaglandinhiánnyal kapcsolatos rendellenességek, különösen gyomor-bél rendszeri fekélyek kezelésére használják. Az alkalmazott telítetlen zsírsavak 3-5 izolált kettős kötéssel és 18-22 szénatomszámú egyenes lánccal rendelkeznek, és a metilálhatók vagy etilálhatók a 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 vagy 20 pozícióban levő egy vagy két szénatomon. Az EPA egyike a példa szinten ismertetett savaknak. Utalnak polisztirol- vagy poliakrilszármazékokat tartalmazó pH-függő késleltetett felszabadulású készítményekre és az enterális bevonatú termékekre is.

Az EP-A-0 289 204 18-22 szénatomszámú politelítetlen zsírsav lítium sóját tartalmazó fertőtlenítő és gyógyászati készítményeket ismertet. Specifikus politelítetlen savak között említik a DHA-t és az EPA-t. A gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk enterálisan, parenterálisan és helyileg, és olyan állapotokban, amelyek reagálnak lítium- és/vagy politelítetlen zsírsavterápiára. A politelítetlen zsírsavterápiára reagáló speciális állapotok közé tartozik a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa. Utalnak arra, hogy ajánlatos enterális bevonat biztosítása - például akrilát- vagy cellulózacetát-ftalát - a só felszabadulásának késleltetésére, amíg a szer a bélbe ér.

Az EP-A-0 311 091 olyan gyógyászatilag alkalmazható izotóniás zsíremulziókat ismertet, amelyek omega-3-zsírsavat vagy -észtert, közepes láncú trigliceridet és egy emulgeálószert tartalmaznak. A zsírsavvagy észterkomponens jelen lehet tiszta vegyületként vagy halolaj formájában, és előnyösen EPA. Az emulzió parenterálisan alkalmazandó többek között krónikus gyulladásos bélbetegség kezelésére.

A WO-A-93/21912 ismerteti a politelítetlen hosszú láncú omega-3-zsírsavat vagy -észtert tartalmazó emulziók felhasználását parenterális alkalmazásra gyulladásos megbetegedések, köztük gyulladásos bélbetegség kezelésére. A zsírsav vagy észter jelen lehet halolajként, és az előnyös zsírsavak között szerepel a DHA és az EPA.

DHA-t vagy EPA-t tartalmazó enterális bevonatú készítmények felhasználását ismertették továbbá más állapotok kezelésében (lásd EP-A-0 336 662, GB-A-2 090 529, JP-A-62-201 823 és

WO-A-90/04 391).

Az EP-A-0336 662 halolajsavak mikrokapszulába zárását ismerteti enterális bevonattal, így stabil, szagtalan, íztelen készítményt biztosít ételben való felhasználásra a plazma triglicerid, kis sűrűségű lipoprotein és a koleszterin szintjének csökkentésére. A speciális bevonóanyagok az etil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, és a cellulóz-acetát-trimetilát. Ajánlatosként említik, hogy az aktív anyag a pylorus alatt szabaduljon fel a felső bélszakaszban, de nincs specifikus utalás az ileumban történő célzott felszabadulásra.

A GB-A-2 090 529 trombózis profilaxisát és kezelését ismerteti DHA vagy észterei vagy amidjai felhasználásával. Általánosságban említenek bélben oldódó bevonatú tablettákat és filmbevonatú tablettákat.

A JP-A-62-201 823 enterális bevonatú kapszulákat ismertet, amelyek baktériumokat tartalmaznak olajban abnormális bélfermentáció vagy hasmenés kezelésére. Az olaj lehet EPA és számos enterálisan oldódó anyagot sorol fel, mint sellak, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-metil-propil-cellulóz-ftalát és poli(vinil-alkohol)-ftalát.

A WO-A-90/04 391 (és a megfelelő GB-A-2 223 943) ismerteti, hogy az EPA, DHA és más omega-3-politelítetlen zsírsavak enterális adagolási formái megoldják az ezen savak orális adagolásából származó felböfögés és flatulencia problémáját. A példaként bemutatott bevonat a cellulóz-acetát-ftalát/etil-ftalát, de ajánlott bevonóanyagként a polimetakrilát használata.

Az EP 0 225 303 számú szabadalmi iratban olyan készítményeket ismertetnek, melyekkel olyan hidrofób anyagokat lehet az ileumba juttatni, amelyek elhízás kezelésére alkalmasak. Azonban a hidrofób anyagok között nem említik az omega-3 telítetlen zsírsavakat, továbbá nincs utalás az iratban a jelen bejelentés szerinti betegségkörre, illetve az alkalmazott semleges poliakrilát típusú borítóanyag jelentőségére, amely pH-tól függetlenül oldódik.

A GB 2 223 943 számú szabadalmi iratban olyan EPA és/vagy DHA-tartalmú kapszulákat írnak le, melyek klasszikusan pH-függő módon oldódó cellulózacetát-ftalát típusú polimerrel van borítva.

Az EP 0 289 204 számú szabadalmi iratban többszörösen telítetlen zsírsavak lítiumsóit tartalmazó készítményeket ismertetnek, borítóanyagként pedig pH-függő módon oldódó Eudragit L és Eudragit S polimert alkalmaznak. Az iratban nem tesznek utalást a jelen találmány szerinti megoldásban alkalmazható semleges, pH-tól függetlenül oldódó Eudragit NE 30 D polimerre.

Belluzzi és munkatársai [Dig. Dis. Sci. 39 (1994) 2589-2594] egy olyan vizsgálatot ismertetnek, amelyben öt Crohn-betegségben szenvedő betegcsoportot kezeltek az alábbiakkal:

A-csoport: 500 mg „Purepa” halolaj-koncentrátumot (40% EPA-t és 20% DHA-t tartalmaz) tartalmazó bevonat nélküli zselatinkapszulák;

B-csoport: 500 mg „Purepa halolaj-koncentrátumot tartalmazó, pH=5,5/120 perc cellulóz-acetát-trimellát(„CAT”) bevonattal ellátott zselatinkapszula;

HU 227 282 Β1

C-csoport: 500 mg „Purepa” halolaj-koncentrátumot tartalmazó és pH=5,5/60 perc CAT-bevonattal ellátott zselatinkapszula;

D-csoport: 500 mg „Purepa” halolaj-koncentrátumot tartalmazó és pH=6,9/120 perc cellulóz-acetát-ftalát(„CAP) bevonattal ellátott zselatinkapszula;

E-csoport: 1000 mg „Max-EPA” triglicerid halolajat (18% EPA és 10% DHA) tartalmazó bevonat nélküli zselatinkapszula.

A CAP 6,8-as pH-nál és a CAT 5,5-ös pH-nál oldódik. Mindegyik bevonattal ellátott kapszula 15 percen belül dezintegrálódik a megfelelő pH-n.

Az A-D típusú kapszulát szedő csoportok tagjai az étkezések során naponta háromszor 9 kapszulát (2,7 g omega-3-politelítetlen sav) kaptak 6 héten keresztül, míg az E típusú kapszulát szedők naponta 12 kapszulát kaptak (3,4 g omega-3-politelítetlen sav) naponta az étkezések során elosztva 6 hetes periódusban.

Mind az ötféle alkalmazás növelte az omega-3-politelítetlen sav beépülését a plazmába és a vörösvértestek foszfolipid membránjába, kiszorítva arachidonsavat, linolsavat, és kisebb mértékben oleinsavat. Mindazonáltal sokkal több abszorbeálódott a szabad omega-3-politelítetlen zsírsav keverékből, ha „Purepa” halolaj-koncentrátumot tartalmazó kapszulákat alkalmaztunk, mint amikor „Max-EPA” triglicerid keveréket. A beépülés függött a bevonattól és vélhetően összefügg a kapszula dezintegrálódásának helyével. A C-csoportbeli kapszulák (pH=5,5/60 perces bevonatiak) nyújtották a legjobb omega-3-politelítetlen zsírsav beépülést a plazmában és a vörösvértestek foszfolipid membránjában. A D-csoportbeli kapszulák (pH=6,9-es bevonatiak) igen gyenge beépülést biztosítottak, és ebben a csoportban a páciensek 70%-ában jelentkeztek erősebb napi bélmozgások. Valamivel jobb beépülés volt regisztrálható a B-csoportbeli kapszulák esetén (pH=5,5/120 perces bevonatiak), de 5 páciens közül 50% számolt be hasmenésről a csoportban.

A Belluzzi és munkatársai szerint alkalmazott C-csoportbeli kapszulák kombinált - mind pH-, mind időfüggő - felszabadulási mechanizmussal rendelkeznek, és így elkerülhető a kapszula szétesése (pH=5,5) a gyomorduodenumban, következésképp hiányoznak a felső gastrointestinális mellékhatások. Minthogy a gyomorban mindössze 60 percig ellenállóak, a halolaj gyorsan felszabadulhat a vékonybélben, és teljesen felszívódhat.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy az abszorpció és a mellékhatások hiányának optimális kombinációja akkor lép fel, ha a politelítetlen zsírsav szabályozott felszabadulása az ileumban történik, különösen a középső szakaszán.

így tehát a jelen találmány tárgya egy orális adagolási forma, amely egy bevonttal ellátott kapszulát tartalmaz, amely aktív alkotóként egy omega-3-politelítetlen savat tartalmaz szabad savként vagy gyógyászatilag alkalmazható sója formájában, amelyre jellemző, hogy a kapszula bevonata olyan anyagból van, amely időtől függően, de pH-tól függetlenül oldódik, és pH=5,5 értéknél 30-60 perces időtartamig képes ellenállni az oldódásnak, és így a sav az ileumban szabadul fel.

A jelen találmány tárgya továbbá egy omega-3-politelítetlen sav szabad savként vagy gyógyászatilag alkalmazható sójaként való alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelyből a sav az ileumban szabadul fel, és a készítmény gyulladásos bélbetegségek kezelésére szolgál.

A jelen találmány tárgyát képezi továbbá a bevonóanyag alkalmazása omega-3-politelítetlen savat tartalmazó bevont kapszulák előállítására, amely bevonóanyag időtől függően, de pH-tól függetlenül oldódik, és pH=5,5 értéknél 30-60 perces időtartamig képes ellenállni a feloldódásnak, ahol a sav az ileumban szabadul fel gyulladásos bélbetegségek kezelése céljából.

A jelen találmány tárgya továbbá az említett orális adagolású formák felhasználása gyulladásos bélbetegségek kezelésében.

Előnyös, ha az omega-3-politelítetlen sav a DHA, az EPA vagy ezek keveréke. Szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában lehetnek jelen kizárólagos aktív anyagként, vagy más aktív anyagokkal együtt. Megfelelő, ha a halolaj-koncentrátum legalább 60 tömeg% DHA-t és EPA-t tartalmaz.

Az omega-3-politelítetlen savak könnyen oxidálódnak, ezért általában szükséges egy antioxidáns jelenléte. Az általunk előnyösnek tartott antioxidáns a gammatokoferol, de használhatók más gyógyászatilag alkalmazható antioxidánsok is, például butilált hidroxi-anizol, butilált hidroxi-toluol, propil-gallát vagy egy kínon.

Az orális adagolási forma tartalmazhat egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható adalék anyagot is az adagolási forma pontos természetétől függően. Ennek megfelelően az orális dózis forma lehet egy omega-3 politelítetlen savat mikrokapszulázott formában vagy egy megfelelő abszorbensre felvitt formában tartalmazó bevonatos tabletta. Mindazonáltal előnyös, ha az orális dózisforma egy bevont kapszula, különösen egy lágy-, még inkább egy keményzselatin-kapszula.

A bevonat általában olyan, amely lehetővé teszi, hogy a sav az ileumban szabaduljon fel, előnyösen annak középső szakaszában. A bevonat oldódása tisztán időfüggő, ahol a bevonat 5,5-ös pH mellett 30-60 percig rezisztens. A találmány szerinti előnyös bevonat egy semleges poliakrilát, mint poli[(etil-akrilát)-(metilmetakrilát)], különösen endragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH), amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 800 000.

Általában az omega-3-politelítetlen sav napi adagja 20-50 mg/kg, különösen 30-40 mg/kg. Az aktuális adag változhat többek között az omega-3-politelítetlen sav fajtájától és a kezelendő elváltozás természetétől és mértékétől függően. Általában a dózisegység 250-1000 mg-ot, előnyösen 400-800 mg-ot tartalmaz.

A következőkben példák útján a találmány általunk előnyösnek tartott megvalósulási formáját ismertetjük.

1. példa

Átlátszó keményzselatin-kapszulák (Elanco Qualicaps 0. méret; Lilly Francé SA) mindegyikét 500 mg

HU 227 282 Β1 halolaj-koncentrátummal töltöttük meg, amely legalább 60 tömeg% DHA-t és EPA-t (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK) tartalmazott. A megtöltött zselatinkapszulákat Endragit NE 30-D filmbevonattal láttuk el úgy, hogy 5,5-es pH mellett 30-60 perces ellenállást biztosítson. A filmbevonó készítményt (lásd alább) 35 ml/min mennyiségben 0,8 bar nyomással 25 °C-on permeteztük, és legalább 30 percig 25 °C-on levegőn szárítottuk.

A filmbevonó készítmény (50 000 kapszulára) úgy készült, hogy szilikon habzásgátló emulziót (0,36 mg), barna vas-oxidot (E 172; 3,00 mg), titán-dioxidot (2,35 mg) és talkumot (10 mg) adtunk a fenti sorrendben vízhez (75 mg), és 1-2 órán át kevertük, amíg egy nagyon finom diszperzió képződött.

Poli[(etil-akrilát)-(metil-metakrilát)] [átlagos molekulatömeg: körülbelül 800 000 (Endragit NE 30D; 60 mg)] 30%-os vizes diszperzióját adtuk poliszorbát80-hoz (MO 55F; 0,2 mg) egy kevés vízben, és a kapott elegyét kevertettük. Szilikon habzásgátló emulziót (2 vagy 3 csepp) adtunk hozzá, hogy megszüntessük a képződött habot, és az említett diszperziót lassan hozzáadtuk. Az edényt vízzel átmostuk (25 mg) és a diszperziót 30 percig kevertük, majd leszűrtük (150 pm).

2. példa

Kettős vak placebokontrollos randomizált vizsgálatot végeztünk 78 páciens részvételével, akiknél Crohnbetegség jól megalapozottan diagnosztizált volt, a Crohn-betegség aktivitási index (CDAI) szerint klinikai remisszióban voltak, és az összes alábbi kritériumnak megfeleltek:

a) CDAI<150 legalább 3 hónapig, de kevesebb mint 2 évig;

b) legalább egy abnormális érték az alfa-1 -sav-glikoprotein (>130 mg/dl) vagy az eritrocita szedimentációs arány (ESR) részéről >40 mm/h;

c) vagy abnormális alfa-2-globulin érték (>0,9 g/dl);

d) a megelőző 3 hónapban nem történt 5-aminoszalicilát-, sniphasalazin- vagy kortikoszteroidkezelés, vagy a megelőző 6 hónapban nem volt immunszuppresszív kezelés;

e) nem történt 1 m-nél kiterjedtebb bélresectio és

f) az életkor 18-75 év.

A pácienseket vakon és véletlenszerűen két 39 főből álló csoportra osztottuk, akik vagy naponta 9 bélben oldódó bevonattal ellátott 500 mg halolaj-koncentrátumot („Purepa”; lásd 1. táblázat) tartalmazó keményzselatin-kapszulát vagy 9 azonos megjelenésű, bélben oldódó bevonattal ellátott 500 mg placebót (Miglyol 812) tartalmazó kapszulát kaptak. A halolajkoncentrátum 40% EPA-t és 20% DHA-t tartalmazott. Mindkét kapszulasorozatot Endragit NE 30D-vel vontuk be, hogy ellenálljanak a gyomorsavnak vagy bélnedvnek legalább 30 percig, és hogy 60 percen belül oldódjanak 5,5-es pH mellett, így lehetővé téve a halolaj felszabadulását a vékonybélben. A kezelés alatt a páciensek nem kaptak más gyógyszert. A két csoport klinikai jellemzőit a 2. táblázat ismerteti.

1. táblázat

A kapszula összetétele

Lipidprofil	Purepa (halolaj) szabad zsírsavak (%)	Miglyol (placebo) semleges olaj
C 14:0	-
C 16:0	0,4
C 16:1	3,2
C 16:2	2,1
C 16:3	2,4
C 16:4	5,2
C 18:0	-
C 18:1	0,8
C 18:2	1,5
C 18:3	1,3
C 18:4	6,9
C20:1	-
C20:3	1,5
C 20:4 (AA)	1,7
C 20:5 (EPA)	42,4
C21:5	1,6
C22:5	0,5
C 22:6 (DHA)	19,9

2. táblázat

A páciensek klinikai jellemzői

	Purepa	Placebo
Férfi	20	19
Nő	19	20
Életkor [év; középérték (sáv)]	34 (18-67)	39 (20-65)
Dohányzók	14/39	13/39
A betegség időtartama [hónap; középérték (sáv)]	68 (24-94)	66 (20-88)
Korábbi műtét (<1 m)	14/39	13/39
Az elváltozás helye
lleum	25	24
lleum+colon	14	15
CDAI középérték (sáv)	78 (28-120)	82 (30-112)
ESR (mm/h)	36,9 (SD 27-min 6; max. 122)	35,7 (SD 24-min. 12; max. 90)
ALFA-2 globulinok (g/l)	9,6 (SD 1,8-min. 6,1; max. 13,2)	9,2 (SD 1,3-min. 6,5; max. 11,9)
ALFA-1	136,8	137,1
GLIKOPROTEIN (mg/dl)	(SD 52-min. 53; max. 257)	(SD 58-min. 60; max. 263)

HU 227 282 Β1

A halolajat kapott csoport minden tagja naponta 1,8 g EPA-t és 0,9 g DHA-t kapott 12 hónapig. Vizsgáltuk őket a vizsgálatba belépéskor és 3, 6 és 12 hónap múlva, vagy a tünetek romlása esetén hamarabb, ha CDAI legalább 100 ponttal növekedett az alaphoz képest, és ha több, mint két hétig 150 fölött volt. Minden vizsgálatkor laboratóriumi méréseket végeztünk a vérre, vesére, májra, ESR-re, alfa-3-sav-glikoproteinre, alfa-2 globulinra és CRP-re (c-AMP-receptor-protein) vonatkozóan. A 0. időpontban, 6 hónap múlva és a vizsgálat végén 2 ml összeállt vörösvértestet és polimorfonukleáris leukocitákat nyertünk Popp-Snijders és munkatársai [Scan. J. Clin. Láb. Invest 44, 39-46, (1984)] által ismertetett eljárás szerint, és membránlipidjeiket extraháltuk Dodge és Phillips [J. Lipid Rés. 8, 667-675, (1967)] leírása szerint antioxidánsként 0,01 %-os butilált hidroxitoluolt [2,6-di-(terc-butil)-p-krezol)] tartalmazó 2:1 arányú kloroform és metanol keverék felhasználásával. A mintákat nitrogén alatt -20 °C-on tároltuk kevesebb mint 2 hétig, mielőtt a foszfolipidek elkülönítését és az omega-3politelítetlen zsírsavak analízisét végeztük. A foszfolipidfrakciókat az extrahált lipidekből egydimenziós vékonyréteg-kromatográfiával nyertük. A mintákat egy szíIíciumdioxid-lemez egyik sarkába cseppentettük és kloroform/metanol/ecetsav/víz 25:14:4:2 arányú elegyével futtattuk. Az elválasztott foszfolipideket metanolban készült 1 mol/l-es kálium-hidroxid és 14%-os metanolban készült bór-trifluorid-oldattal 10 percen át 80 °C-on transzmetiláltuk. A zsírsav-metil-észtereket ezután hexánban extraháltuk, 100 μΙ benzolban reszuszpendáltuk, és kapilláris oszloppal (0,32 mm-es belső átmérőx25 m) ellátott gázkromatográffal analizáltuk vivőgázként héliumot használva (áramlási sebesség: 3 ml/perc) és lángionizációs detektálást alkalmazva. Az oszlop hőmérsékletét 170 °C és 210° közé programoztuk be 5°/percnél, az injektor és detektor hőmérséklete pedig 220 °C, illetve 250 °C. Az egyes zsírsav-metil-észtereket a szokásos standardokkal összehasonlítva azonosítottuk. A heptadekánsavat (17:0) használtuk belső standardként (1 mg/ml benzolban), és az eredményeket relatív százalékokban fejeztük ki.

A halolajjal, illetve placebóval kezelt csoportok relapszus (visszaesés) arányának különbségét „khi-négyzet teszttel vizsgáltuk „csak együttműködés’’ (compliance only) és „kezelési szándék” (intention to treat) alapon. A páciensek jellemzői közötti különbségeket az aktív és a placebo csoportban a Mann-Whitney U-teszt segítségével elemeztük, és a laboratóriumi eredményeket a páros adatokra vonatkozóan (mindkét vizsgálat kétrészes) Student’s-féle t-teszttel analizáltuk. A remisszióban maradt páciensek Kaplan-Maier-féle élettábla (life-table) görbéit az alkalmazott kezelésnek megfelelően számítottuk ki. A görbék közötti különbséget log-rank analízissel vizsgáltuk. Többszörös regressziós analízist végeztünk néhány variáció (kísérleti kezelés, nem, életkor, előző műtétek, a betegség időtartama) és a klinikai relapszus között; az eljárást egy még reprezentatívabb modell kiválasztására használtuk.

A halolajat kapott csoportból egy páciens kilépett (elköltözött) és 4 kiesett hasmenés miatt. A placebót kapott csoportból 1 páciens kilépett (nem vett részt a járóbeteg-rendelésen), és 1 kiesett hasmenés miatt. A hasmenés mind az öt esetben a kezelés első hónapjában kezdődött, és a tünetek nem javultak, ha a napi kapszula bevételt csökkentettük. A hasmenés lehetséges oka, hogy a kapszula tartalma a bél disztális (alsó) szakaszán szabadult fel. A bevonat időfüggő (30-60 perc pH=5,5-nél), így ha az áthaladási idő rövid, a kapszula ép marad a vékonybélen keresztül.

A relapszus arány szignifikánsan kisebb volt a halolajat szedett csoportnál minta placebocsoportnál: khinégyzet: 11,75; p=0,0004 (különbség 41%), konfidenciaintervallum (Cl: 16-66). Ez a különbség ugyancsak szignifikáns kezelési szándék analízissel: khi-négyzet: 9,05; p=0,0026 [különbség 32%, 95% (Cl) 12-52],

A 3. táblázat a klinikai eredményeket összegzi, míg a 4. táblázat összegzi a gyulladás laboratóriumi értékeinek variációit a belépéskor és 12 hónap múlva olyan pacienseknél, akik halolajat kaptak és a vizsgálat végén még remisszióban voltak. A placebo csoportban a betegség aktivitására vonatkozó egyik laboratóriumi értékben sem volt szignifikáns csökkenés. Az 5. táblázat mutatja a fő zsírsavak beépülését a foszfolipid membránokba (AA=arachidonsav és LA=linolsav). A többszörös regressziós analízis azt mutatta, hogy csak a halolaj kapszulák hatottak szignifikánsan klinikai relapsusra (t=3,16; p=0,002, F arány=10; p=0,002).

A 12 hónapos időtartam alatt a vizsgálatban használt halolaj kapszulák 50%-kal csökkentették a Chronbetegség klinikai relapszusát a placebóhoz képest. Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálatban részt vevő páciensek klinikai remissziója rövidebb volt 24 hónapnál a belépés előtt, és a gyulladásos betegségüket laboratóriumi leletek bizonyították. Az ilyen típusú betegek relapszusának esélye körülbelül 75%-kal nagyobb, mint azoké, akik hosszú ideje remisszióban vannak, és laboratóriumi eredményeik normálisak.

Az eredmények azt mutatják, hogy a halolajkapszulák biztosítják a leghatékonyabb, viszonylag kevés mellékhatással járó és biztosan elérhető kezelését a Chron-betegség klinikai kiújulásának (relapszusának) megelőzésére.

3. táblázat

Klinikai eredmények 12 havi kezelés után

	Halolaj (n=39)	Placebo (n=39)
Visszalépett	1	1
Remisszió (javulás)	23/38	10/38
Kiesett	4	1
Relapszus (visszaesés) (kezelési szándék)
A kiesettekkel együtt	15/38 (39,5%)* ‘khinégyzet 9,05;	28/38 (73,7%) p=0,0026
A kiesettek nélkül	11/34 (32,4%) tahi square 11,75;	27/37 (73,0%) p=0,0004

HU 227 282 Β1

4. táblázat

Purepával kezelt páciens javulása 12 hónap után

	0 időpont	12 hónap után
ESR (mm/h)	37,8(6-122), SD=25	19,5(3-40), SD=11,2 p=0,0002
CRP (mg/dl)	3,6 (0,2-9,9), SD=3,4	1,0 (0,2-3,5), SD=0,9 p=0,001
ALFA-2 GLOBULIN (g/dl)	0,91 (0,64-1,32), SD=0,15	0,74 (0,56-0,91), SD=0,1 p=0,001

	0 időpont	12 hónap után
ALFA-1 GLIKOPROTEIN (mg/dl)	137 (57-248), SD=49	111 (69-180), SD=33 p=0,002
ALBUMIN (g/dl)	3,7 (3,0-4,4), SD=0,4	4,0 (3,1-4,7), SD=0,35 p=0,004
WBC	8780 (4000-11 700), SD=2093	7400 (3310-11 550), SD=2634 p=0,01

5. táblázat

A vörösvértestekre beépült fő zsírsavak százaléka

	Purepa	Miglyol
0 időpont		6 hónap múlva	0 időpont		6 hónap múlva
18:2n-6 (LA)	10,2±1	7,0±0,8	6,4±0,4	10,6±1,5	9,8±2	11,1±1,5
20:4n-6 (AA)	13,9±1,5	8,4±1,2	7,1±1,2	13,5±1,3	12,3±1,8	14,1±1,2
20:5N-3 (EPA)	0,2±0,1	4,1±0,3	5,8±0,6	0,3±0,1	0,1±0,1	0,2±0,1
22:6m-3 (DHA)	2,9±0,6	7,4±1,2	11,4±1,2	3,2±0,5	2,8±0,7	3,0±0,6

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30

1. Orális adagolási forma, amely egy bevonattal ellátott kapszulát tartalmaz, amely aktív alkotóként egy omega-3/politelítetlen savat tartalmaz szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában, azzal jel- 35 lemezve, hogy a kapszula bevonata olyan anyagból van, amely időtől függően, de pH-tól függetlenül oldódik, és pH=5,5 értéknél 30-60 perces időtartamig képes ellenállni az oldódásnak.
2. Az 1. igénypont szerinti orális adagolási tor- 40 ma, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag időtől függően oldódik, és így a sav az ileumban szabadul fel.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a bevonat semleges po- 45 liakrilát.
4. A 3. igénypont szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a bevonat poli[(etil-akrilát)-(metilmetakrilát)].
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti orális 50 adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az említett sav a DHA, az EPA vagy ezek keveréke.
6. Az 5. igénypont szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a DHA, az EPA vagy ezek keveréke legalább 60 tömeg%-ban van jelen. 55
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az említett sav az egyedüli aktív alkotó.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma emberi vagy állati test kezelésében történő alkalmazásra diagnózis vagy terápia útján.
9. Egy omega-3/politelítetlen sav szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmazható sója formájában való alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelyből a sav az ileumban szabadul fel, és gyulladásos bélbetegség kezelésére szolgál.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisformában van.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszer Crohn-betegség remissziójának fenntartására szolgál.
12. Időfüggő, de nem pH-függő oldódású, továbbá pH=5,5 értéknél 30-60 percen át rezisztens bevonóanyag alkalmazása olyan bevonattal ellátott kapszula előállítására, amely egy omega-3/politelítetlen savat tartalmaz, ahol a sav az ileumban szabadul fel, és gyulladásos bélbetegség kezelésére szolgál.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított bevont kapszula az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti.

Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető Windor Bt., Budapest