CN102245184A - 用于治疗癌症的恩扎妥林 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在使用作为单一药物的或与I类选择性HDAC抑制剂组合的恩扎妥林的患者中作为生物学标志物用于治疗癌症的HDAC2。

Description

用于治疗癌症的恩扎妥林
本发明涉及与使用恩扎妥林(Enzastaurin)的癌症治疗联合使用HDAC2作为生物学标志物的方法。本发明还涉及与I类选择性HDAC抑制剂组合的恩扎妥林的应用以便在治疗癌症中实现增强的治疗效果。
恩扎妥林是PKC β选择性抑制剂。恩扎妥林的化学名称为3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮，其在美国专利5,668,152中被公开。
HDAC属于组蛋白脱乙酰酶超家族。存在至少18种HDAC酶，根据它们对于酵母脱乙酰酶的同源性将其分为4类。HDAC除去组蛋白乙酰转移酶所添加的乙酰基。乙酰基的除去使得组蛋白能与DNA结合，从而限制对DNA的接近。因此，HDAC阻止转录发生。
Ropero报道，子宫内膜、结肠和胃肿瘤样品携带使HDAC2失活的突变。Ropero，S.等人(2006)Nat Genet，38(5)：566-569。癌细胞系和肿瘤(乳腺肿瘤、成胶质细胞瘤、卵巢肿瘤、肾肿瘤、***和结肠直肠肿瘤)的QRT-PCR已经显示HDAC2 RNA水平降低。Ozdag，H.等人(2006)BMCGenomics，7：90。此外，Protein Atlas(http://www.proteinatlas.org)揭示，在胃、子宫内膜、卵巢、乳腺、肾、子宫颈、肝、肺、恶性类癌、淋巴瘤、胰腺、甲状腺和***肿瘤的亚群中观察到中度至阴性的HDAC2免疫组织化学(IHC)染色。
I类HDAC是公知的转录协阻抑物，在体内总是与转录因子和辅因子结合。生物学数据表明，I类HDAC与细胞周期进展、转移和细胞凋亡相关，是有前景的癌症治疗靶标。“I类HDAC抑制剂”如伏林司他、缩肽、MS-275、MGCD0103、贝林司他(belinostat)、Baceca、帕比司他(panobinostat)、PCI-24781、TSA、LAQ834、SBHA、丁酸钠、丙戊酸、Apicidin、丁酸苯酯、C1994、Trapoxin、SB-429201、双吡啶
Figure BDA0000068379920000011
二烯(Bispyridinium diene)、SHI-1：2、R306465、SB-379278A和PCI-34051是已知的。
尽管在理解癌症的生物学基础和在其治疗方面已经取得了许多进展，但是癌症仍然是主要的死亡原因之一。患者对药物的响应的变化造成了重大挑战，因为在临床中经常遇到抗药性和缺乏响应。许多因素被认为在患者对药物的响应的变化中发挥作用，包括遗传学、伴随的药物治疗、环境、生活方式、健康状况和疾病状况。
存在确定对化疗方案产生最佳响应的患者的医疗需求。已经确定的预测性生物学标志物很少，开发用于诊断检测以便最后指导治疗决策的预测性生物学标志物更少。患者选择方法对于定制恩扎妥林在治疗癌症中的应用具有重要价值。获得及时确定患者是否将可能对使用恩扎妥林的治疗有响应的方法将具有巨大价值。
本发明涉及在首先确定能用作恩扎妥林功效的生物学标志物的HDAC2的表达水平之后用恩扎妥林治疗癌症的方法。当HDAC2的水平低或不可检测时，预计单独使用恩扎妥林特别有效。当HDAC2的水平高时，本发明涉及组合施用有效量的恩扎妥林和I类选择性HDAC抑制剂。
本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林，其中所述患者具有低水平或不可检测水平的HDAC2。
此外，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，其包括：a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；b)确定该癌症样品中的HDAC2水平；和c)如果该癌症样品具有低水平或不可检测水平的HDAC2，则向患者施用有效量的恩扎妥林。
本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林，其中所述患者具有HDAC2移码无义突变。
此外，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，其包括：a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；b)确定该癌症样品中HDAC2是否突变；和c)如果该患者样品具有HDAC2移码无义突变，则向患者施用有效量的恩扎妥林。
本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林和有效量的I类选择性HDAC抑制剂，其中所述患者具有高水平的HDAC2。
此外，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，其包括：a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；b)确定该癌症样品中的HDAC2水平；和c)如果该癌症样品具有高水平的HDAC2，则向患者施用有效量的恩扎妥林和有效量的I类选择性HDAC抑制剂。
本发明包括恩扎妥林在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途，其中所述患者具有低水平或不可检测水平的HDAC2。
此外，本发明提供了与I类选择性HDAC抑制剂组合的恩扎妥林在制备治疗患者的癌症的药物中的用途，其中所述患者具有高水平的HDAC2，并且其中所述药物与I类选择性HDAC抑制剂组合施用。
本发明提供了本文所述的方法和用途，其中所述癌症选自结肠直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌和***癌。此外，所述I类选择性HDAC抑制剂可以选自伏林司他、缩肽、MS-275、MGCD0103、贝林司他、Baceca、帕比司他、PCI-24781、TSA、LAQ834、SBHA、丁酸钠、丙戊酸、Apicidin、丁酸苯酯、CI994、Trapoxin、SB-429201、双吡啶二
Figure BDA0000068379920000031
烯、SHI-1：2、R306465、SB-379278A和PCI-34051。
本发明包括生物学标志物的鉴定以帮助针对恩扎妥林在癌症治疗中的应用预测患者的结果和对目前可用的治疗进行知情选择。本发明采用HDAC2作为优选的生物学标志物。
肿瘤发展过程中获得的遗传畸变既代表疾病的驱动物，又代表定制癌症疗法的机会。具有在特定肿瘤类型中改变的基因和途径的患者可能对靶向治疗有不同的响应。在发现过程中早期理解药物敏感性的这些遗传决定因素能帮助改善和加速关于临床适应症、患者分层和组合研究的决策。
这些亚群代表具有受损的HDAC2性质的患者群体，所述受损的HDAC2性质能被作为靶标以提高治疗益处和对作为单一药物的或与I类选择性HDAC抑制剂组合的恩扎妥林的响应。
本发明涉及治疗选自以下的癌症：结肠直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、皮肤T细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌和***癌。
本发明提供了与恩扎妥林组合的I类选择性HDAC抑制剂的用途，所述I类选择性HDAC抑制剂选自伏林司他、缩肽、MS-275、MGCD0103、贝林司他、Baceca、帕比司他、PCI-24781、TSA、LAQ834、SBHA、丁酸钠、丙戊酸、Apicidin、丁酸苯酯、CI994、Trapoxin、SB-429201、双吡啶
Figure BDA0000068379920000041
二烯、SHI-1：2、R306465、SB-379278A和PCI-34051。
已知有许多方法用于确定癌细胞的基因或蛋白质表达。免疫组织化学、蛋白质印迹法、微矩阵和聚合酶链反应(PCR)是已被用于获得癌症类型、亚型、预后和治疗效果的分子水平认识的几个例子。这些用于测量基因和蛋白质表达的方法的发展使得寻找和***地评价癌症分类和各种肿瘤类型的结果预测的生物学标志物成为可能。
在本发明中，优选通过蛋白质印迹法或免疫组织化学测定或检测HDAC2蛋白的表达。此外，在本发明中，通过聚合酶链反应(PCR)、然后测序以确定是否存在突变体等位基因来测定HDAC2突变。所采用的检测方法将根据可利用的专业知识、技术和试剂而改变。
提供下面的定义以帮助本领域的普通技术人员理解本文的公开内容。这些定义是本领域已知的那些定义的代表，因此不限于所给出的具体要素。
术语“治疗”是指包括减缓、中断、阻止、控制、减轻或逆转症状、障碍、病症或疾病的进展或严重程度等的过程。
“患者”是哺乳动物，优选人。
术语“有效量”是指恩扎妥林或HDAC2抑制剂或药学上可接受的盐的量或剂量，当将其单剂量或多剂量施用于患者后，其提供所需的治疗。一般而言，这些治疗药物中每一种的最佳剂量会根据活性成分在各患者中的相对效力而变化。医学执业者能根据所测量的活性成分在体液或组织中的停留时间和浓度和/或对特定癌症的相关的与疾病有关的生物学标志物的监测来确定给药的剂量和重复率。
术语“可检测水平”是指基因、基因转录物或基因产物以通过诊断方法或测定法如蛋白质印迹法或免疫组织化学能检测到的水平存在于生物样品中。在本发明中，低水平或不可检测水平的HDAC2是指相对于HCT116细胞中的HDAC2表达蛋白质印迹法显示HDAC2的表达＜20％。此外，在本发明中，高水平的HDAC2是指相对于HCT116细胞中的HDAC2表达蛋白质印迹法显示HDAC2的表达＞20％。
可以使用本领域已充分确定的技术测量样品中HDAC2的表达。基本上，肿瘤活组织检查物取自患者。将组织匀浆，通过蛋白质印迹法对裂解物进行分析以确定HDAC2蛋白表达的量。在***固定石蜡包埋(FFPE)的样品的情况下，对肿瘤核心切片，通过免疫组织化学染色以进行HDAC2检测。通过已知的免疫组织化学评分方法如H-评分(H-score)组织病理学工作者对这些样品给出低或高的评分。
术语“移码无义突变”是指Ropero，S.等人(2006)Nat Genet，38(5)：566-9报道的HDAC2基因中的截断或失活突变。
可使用已充分确立的方法确定移码无义突变。基本上，通过聚合酶链反应(PCR)和直接测序法对来自患者样品的DNA进行分析以确定移码突变的存在。将由DNA样品获得的序列图谱与野生型序列进行比较，以寻找截断突变。Ropero，S.等人。
实施例1
HDAC2作为恩扎妥林药物响应的敏化剂
HCT116细胞是从美国组织培养物保藏中心ATCC(Rockville，MD，USA)获得的，将其在具有5％CO2的加湿的37℃培养箱中在补充有2mML-谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)的McCoy’s 5A培养基中进行培养。在Druggable Genome v2 Library(Qiagen)中使用每个靶标2种siRNA对板(384孔)进行预印迹(pre-print)，使得每孔含有13nM各siRNA双链体。通过按照标准的反向转染(reverse transfection)方案向每个孔中加入转染剂Lipofectamine 2000(Invitrogen)和～1500个稀释在补充有2mM L-谷氨酰胺和2％FBS的McCoy’s 5A培养基中的细胞进行高通量反向转染。转染后24小时，将每个测定板用或不用5个浓度(0-10μM)的在1％DMSO中的恩扎妥林处理。72小时后，根据制造商的介绍使用基于化学发光的CellTiter Glo(Promega)测定法读出器测量细胞生存力。UBB siRNA(Qiagen)是阳性细胞杀伤对照，All Star Non-silencing(NS-AS)或绿色荧光蛋白(GFP)是阴性对照。
将原始信号值相对于未处理的对照孔进行归一化以进行板间比较。将这些拟合为4参数逻辑模型以确定IC50值。如下计算IC50值相对于阴性对照(如上所述)的‘移变’：(IC50靶标-IC50对照)/IC50对照。
对于RT-PCR，如上述对细胞进行反向转染，将其于37℃与siRNA一起孵育72小时，使用板洗涤器用1X PBS洗涤，然后进行裂解。根据制造商的方案，使用磁珠(Ambion，MagMax-96Total RNA Isolation Kit，Cat#1830)提取RNA。使用NanoDrop-1000分光光度计测量样品的总RNA浓度。用Bio-Rad’s iScript cDNA合成试剂盒(Cat#170-8891)进行cDNA合成，根据制造商的介绍在MJ Research’s DNA Engine Tetrad PeltierThermal Cycler上运行反应。每10μL qPCR反应体积使用5纳克(5ng)cDNA。基因特异性qPCR是使用Taq探针化学(ABI，Foster City，CA)进行的并且在ABI 7900HT快速实时PCR***上运行。用内源性甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、缓冲液、零乱(scrambled)(如上所述)和非模板(用于探针的标准物)对照每种样品一式三份地进行反应。将基因表达值相对于GAPDH进行归一化并通过相对定量方法(ΔΔCT方法)使用ABI’s SDS RQManager 1.2软件计算。CT是一种标准度量，其是指循环阈值数。相对于内源性表达，特定siRNA对感兴趣的基因的敲除通过以下公式给出：
(ΔCT)测试＝[平均靶基因CT-平均GAPDH CT]测试
(ΔCT)对照＝[平均靶基因CT-平均GAPDH CT]对照
ΔΔCT＝(ΔCT)测试-(ΔCT)对照
RQ = 2 - ΔΔ C T
％KD＝(RQsi-RQ缓冲液)＊100/RQ缓冲液
其中，‘测试’是指处理的siRNA(si)或缓冲液对照(缓冲液)；‘对照’是指零乱siRNA对照，即阴性对照。如上所示计算RQsi和RQ缓冲液，以分别确定使用和不使用(内源性水平)siRNA处理的感兴趣的靶标的相对基因表达值。
如所看到的那样，相对于阴性对照，靶向于HDAC2的3种siRNA导致剂量响应杀伤曲线移变，其中IC50值具有＞2倍的移变，从而使得HCT116对恩扎妥林的作用敏感。高含量图像也反映了相对于阴性对照和任何一个条件单独(未给出数据)在用恩扎妥林和HDAC2 siRNA处理的HCT116细胞中较高程度的细胞杀伤。
Figure BDA0000068379920000071
实施例2
相对于HCT116在RKO中恩扎妥林增强的活性
人结肠癌细胞系HCT116(HDAC2 w.t)和RKO(HDAC 2+/-)(一种含有相对于HCT116导致HDAC2无效蛋白表达的无义突变的细胞系)是从美国组织培养物保藏中心ATCC(Rockville，MD，USA)获得的，将其在具有5％CO2的加湿的37℃培养箱中在ATCC推荐的补充有2mM L-谷氨酰胺和10％FBS的生长培养基中进行培养。通过接种1000-2000个稀释在含有25mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)、2mM L-谷氨酰胺和2％胎牛血清(FBS)的McCoy’s 5A培养基中的细胞、然后用或不用恩扎妥林在1％DMSO中的系列稀释液(0-100μM)处理来进行药物剂量响应实验。72或96小时后，根据制造商的介绍使用基于化学发光的CellTiter Glo(Promega)测定法读出器测量细胞生存力。将原始信号值相对于未处理的对照进行归一化并通过在GraphPad Prism(La Jolla，CA，USA)中进行非线性曲线拟合来进行分析。
相对于HCT116，在RKO细胞中恩扎妥林使药物剂量响应曲线在IC50和最大生长抑制作用方面显示出显著(＞2X)的差异。在HCT116细胞中，恩扎妥林的IC50为8.34μM，而在RKO细胞中，恩扎妥林的IC50为3.56μM。此外，恩扎妥林在RKO中的最大杀伤作用(95-100％)大于在HCT116中的最大杀伤作用(50-60％)。这些数据为HDAC2敲除作为对恩扎妥林响应的敏化剂提供了遗传学证据。
实施例3
体外生长抑制和组合药物研究
为了确定I类选择性HDAC抑制剂和恩扎妥林是否提供有益作用，对MS-275(一种I类选择性HDAC抑制剂)和恩扎妥林的癌细胞生长抑制作用进行了测定。
将从美国组织培养物保藏中心ATCC(Rockville，MD，USA)获得的人结肠癌细胞系HCT116在具有5％CO2的加湿的37℃培养箱中以单层供养在含有25mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺和10％FBS的McCoy’s 5A培养基中。在药物处理之前，将指数生长的HCT116细胞(2000个细胞/孔)在聚-D-赖氨酸包被的96孔板中涂覆在含有25mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺和2％FBS的McCoy’s 5A培养基中达24小时。将细胞用以下物质处理72小时：(i)单独的一定范围浓度的恩扎妥林(0-10μM)和MS-275(0-4μM)，以从S形剂量响应曲线确定IC50值，(ii)以3种固定的IC50比(2.5、5、10)并行加入恩扎妥林和MS-275，按照固定比设计DMSO终浓度均为0.02％(Koizumi，F.等人(2004)Int J Cancer，108(3)：464-72；Tallarida，R.J.等人(1997)Life Sci，61(26)：PL 417-25)。然后将细胞固定并用碘化丙啶(PI)染色。用Acumen Explorer***(Acumen Bioscience Ltd，UK)测量细胞计数。
通过Chou和Talalay(Chou，T.C.和P.Talalay，剂量-效应关系的定量分析：多种药物或酶抑制剂的组合作用(Quantitative analysis of dose-effectrelationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)，Adv Enzyme Regul，1984.22：第27-55页)所建议的中位数效应原理使用Calcusyn软件(Biosoft，Cambridge，UK)进行数据分析，以计算组合指数(combination index，CI)。CI是不同药物之间的相互作用程度的定量量度：CI＝1表示相加作用；CI＞1表示拮抗作用；CI＜1表示协同作用。在下面的表中，Fa是影响分数(Fraction affected)，CI是组合指数，SD是标准差，E意指恩扎妥林；M意指MS-275，E/M意指每种药物IC50值的固定比。
  E/M＝2.5   E/M＝5   E/M＝10
  Fa   CI±SD   CI±SD   CI±SD
  0.5   0.883±0.1288   0.639±0.0681   0.566±0.0537
  0.6   0.838±0.1117   0.603±0.0602   0.529±0.0487
  0.7   0.791±0.0989   0.567±0.0552   0.492±0.0462
  0.8   0.738±0.0914   0.525±0.0538   0.450±0.0462
  0.9   0.664±0.0932   0.469±0.0577   0.393±0.0496
  0.99   0.487±0.1253   0.335±0.0758   0.265±0.0599
恩扎妥林和MS-275的同时组合药物研究证明在所有所测试的固定比和Fa值之间均具有协同作用(CI＜1)。这些数据为HDAC2耗竭增强恩扎妥林作用提供了药理学证据。

Claims (12)

1.治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林，其中所述患者具有低水平或不可检测水平的HDAC2。
2.治疗患者的癌症的方法，其包括：
a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；
b)确定该癌症样品中的HDAC2水平；和
c)如果该患者样品具有低水平或不可检测水平的HDAC2，则向患者施用有效量的恩扎妥林。
3.治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林，其中所述患者具有HDAC2移码无义突变。
4.治疗患者的癌症的方法，其包括：
a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；
b)确定该癌症样品中HDAC2是否突变；和
c)如果该患者样品具有HDAC2移码无义突变，则向患者施用有效量的恩扎妥林。
5.治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林和有效量的I类选择性HDAC抑制剂，其中所述患者具有高水平的HDAC2。
6.治疗患者的癌症的方法，其包括：
a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；
b)确定该癌症样品中的HDAC2水平；和
c)如果该患者样品具有高水平的HDAC2，则向患者施用有效量的恩扎妥林和有效量的I类选择性HDAC抑制剂。
7.权利要求5或6的方法，其中所述I类选择性HDAC抑制剂选自伏林司他、缩肽、MS-275、MGCD0103、贝林司他、Baceca、帕比司他、PCI-24781、TSA、LAQ834、SBHA、丁酸钠、丙戊酸、Apicidin、丁酸苯酯、CI994、Trapoxin、SB-429201、双吡啶
Figure FDA0000068379910000011
二烯、SHI-1：2、R306465、SB-379278A和PCI-34051。
8.权利要求1-7中任意一项的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌和***癌。
9.恩扎妥林在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途，其中所述患者具有低水平或不可检测水平的HDAC2。
10.与I类选择性HDAC抑制剂组合的恩扎妥林在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途，其中所述患者具有高水平的HDAC2，并且其中所述药物与I类选择性HDAC抑制剂组合施用。
11.权利要求10的用途，其中所述I类选择性HDAC抑制剂选自伏林司他、缩肽、MS-275、MGCD0103、贝林司他、Baceca、帕比司他、PCI-24781、TSA、LAQ834、SBHA、丁酸钠、丙戊酸、Apicidin、丁酸苯酯、CI994、Trapoxin、SB-429201、双吡啶
Figure FDA0000068379910000021
二烯、SHI-1：2、R306465、SB-379278A和PCI-34051。
12.权利要求9-11中任意一项的用途，其中所述癌症选自结肠直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌和***癌。
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