ES2279837T3 - Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la quinasa p38. - Google Patents
Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la quinasa p38. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en el que: Ar1 es un grupo arilo sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; L1 es CO, CH2, SO, SO2, o CHOH; L2 es CO, CH2, SO, SO2, o CHOH, o L2 puede ser alquileno(C1-4) o alquenileno(C1-4), en el que el alquileno oalquenileno pueden incluir un heteroátomo seleccionado de N, S y O, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas los mismos, y en el que dos sustituyentes en L2 pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo.
Description
Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la
quinasa p38.
La invención se refiere a derivados de
piperidina y piperazina útiles para el tratamiento de diversos
trastornos asociados con la actividad aumentada de quinasa
p38-\alpha.
Se ha reconocido que un gran número de
afecciones crónicas y agudas están asociadas con la perturbación de
la respuesta inflamatoria. Un gran número de citoquinas participan
en esta respuesta, incluyendo IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF. Aparentemente la
actividad de estas citoquinas en la regulación de la inflamación
depende al menos en parte de la activación de una enzima en la vía
de señales celulares, un miembro de la familia de las quinasas MAP
generalmente conocida como p38 y conocida como alternativa como CSBP
y RK. Esta quinasa se activa por fosforilación dual tras la
estimulación por estrés fisicoquímico, tratamiento con
lipopolisacáridos o con citoquinas proinflamatorias tales como
IL-1 y TNF. Por lo tanto, los inhibidores de
actividad quinasa de p38 son útiles como agentes
antiinflamatorios.
Las enfermedades oculares asociadas con una
afección fibroproliferativa incluyen la cirugía de refijación de
retina que acompaña la vítreorretinopatía proliferativa, la
extracción de cataratas con implante de lentillas intraoculares y la
cirugía de drenaje posterior a glaucoma.
Las solicitudes PCT WO98/06715, WO98/07425, y
WO96/40143, describen la relación de inhibidores de quinasa p38 con
diversos estados de enfermedad. Como se menciona en estas
solicitudes, los inhibidores de quinasa p38 son útiles en el
tratamiento de una diversidad de enfermedades asociadas con la
inflamación crónica. Estas solicitudes incluyen la artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa
y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de choque tóxico,
asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, ictus, daño
por reperfusión, daños del SNC tales como trauma neural e isquemia,
soriaris, reestenosis, malaria cerebral, enfermedad pulmonar
inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades
de reabsorción ósea tales como osteoporosis, reacción del injerto
frente al receptor, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa incluyendo
enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) y piresis.
Las solicitudes de PCT a las que se hace
referencia anteriormente describen compuestos que son inhibidores de
quinasa p38 conocidos por ser útiles en el tratamiento de estos
estados de enfermedad. Estos compuestos son imidazoles o indoles
sustituidos en la posición 3- o 4- con un anillo piperazina unido a
través de un enlace carboxamida. Otros compuestos que son conjugados
de piperazinas con indoles se describen como insecticidas en el
documento WO97/26252, incorporado también en este documento por
referencia.
Ciertas piperazinas y piperidinas sustituidas
con aroílo/fenilo que inhiben la quinasa
p38-\alpha se describen en la publicación PCT
WO00/12074, publicada el 9 de marzo de 2000. Además, las piperidinas
y piperazinas sustituidas con indolilo que inhiben esta enzima están
descritas en la publicación PCT Nº No. WO99/61426, publicada el 2 de
diciembre de 1999. Los derivados carboleno de piperidina y
piperazina útiles como inhibidores de p38-\alpha
están descritos en el documento PCT/US00/07934, Nº de publicación
WO00/59904.
Ninguna de las anteriores patentes describe los
derivados de indol descritos en este documento que inhiben
específicamente la p38-\alpha.
La invención está dirigida a compuestos y
composiciones útiles en el tratamiento de afecciones que están
caracterizadas por actividad aumentada de
p3-\alpha. Estas afecciones incluyen inflamación,
enfermedades proliferativas y ciertas afecciones cardiovasculares
así como la enfermedad de Alzheimer como también se describe a
continuación.
Los compuestos de la invención inhiben la
quinasa p38, en particular la isoforma \alpha, y son por lo tanto
útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por estas
actividades.
De acuerdo con la presente invención se provee
un compuesto de fórmula
y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en
el
que:
Ar^{1} es un grupo arilo sustituido con
0-5 sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que
dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros;
L^{1} es CO,
CH_{2}, SO, SO_{2}, o
CHOH;
L^{2} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o CHOH, o
L^{2} puede ser alquileno (C_{1-4}) o
alquenileno(C_{1-4}), en los que el
alquileno o alquenileno pueden incluir un heteroátomo seleccionado
de N, S y O, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo,
heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2,} CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas los mismos, y en el que dos
sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo
no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o
dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto
carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de
dicho resto carbonilo;
cada R^{1} es independientemente alquilo,
alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, RCO, =O, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, o NR, en el
que R es H, alquilo (de preferencia C_{1-4}),
arilo, o heteroformas de los mismos, cada uno de los cuales puede
incluir uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos de
R^{1} en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un
anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado
opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros,
o R^{1} es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal
de los mismos;
Z^{1} es CR^{2} o N en el que R^{2} es
hidrógeno o halo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi,
heteroarilo, acilo, carboxi, hidroxilo, o es NR_{2} o SR, en el
que R es H o alquilo, y en el que R^{2} puede estar unido con un
sustituyente R^{1} para formar un anillo hidrocarburo no aromático
saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene
3-8 miembros y 0-3 heteroátomos
tales como O, N y/o S;
m es 0-4;
n y p son cada uno 1;
Ar^{2} es un resto aromático monocíclico o
policíclico con uno o más heteroátomos opcionales en el anillo,
estando dicho resto opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que
dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros;
Z es -W_{i}-COX_{j}Y en el
que Y es COR^{3} o es
tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol,
o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H,
SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2},
CF_{3}, CN, o COOMe;
R^{3} es H, o es una cadena lineal o
ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR,
NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R,
NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o
R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen
heteroátomos, o
en el que R^{3} es OR, NR_{2}, SR,
NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2} NR_{2}, en el que cada R
es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de
los mismos que contienen heteroátomos, y en el que dos R unidos al
mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros
y en el que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido
con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R,
NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en el que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los
mismos que contienen heteroátomos y en el que dos R unidos al mismo
átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros,
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente;
cada uno de W y X es independientemente alquilo,
alquenilo, o alquinilo
y cada uno de i y j es independientemente 0 ó
1;
en el que el número más bajo de enlaces
covalentes en el compuesto que separa el átomo Ar^{1} unido a
L^{2} del átomo de Ar^{2} unido a L^{1} es de al menos 6;
con la condición de que la porción del compuesto
representado por Ar^{2}-Z no es
en el que 3
representa un enlace simple o doble; n es 0-3; un
Z^{2} es CA o CRA y el otro es CR, CR_{2} NR o N; A es
-W_{i}-COX_{j}Y en el que Y es COR o es
tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol,
o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H,
SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2},
CF_{3}, CN, o COOMe; cada uno de W y X es independientemente
alquilo, alquenilo, o alquinilo, y cada uno de i y j es
independientemente 0 ó 1; Z^{3} es NR o O; y cada R es
independientemente hidrógeno o un resto orgánico
convencional.
Los compuestos de preferencia de la invención
son aquellos en los que dicho número más bajo de enlaces es
6-12, y/o en los que Z es COXjCOR^{3}, y
en los que R^{3} es H, o es una cadena lineal
o ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, SOR,
SO_{2}R, SO_{2}NR_{2}, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR,
NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN,
COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en los que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de
los mismos que contienen heteroátomos, o
en los que R^{3} es OR, NR_{2}, SR,
NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en los que cada R
es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de
los mismos que contienen heteroátomos, y en los que dos R unidos al
mismo átomo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de
3-8 miembros y en los que dicho anillo puede además
estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR,
NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o
R_{3}Si en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen
heteroátomos, en los que dos R unidos al mismo átomo pueden formar
un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido
como se definió anteriormente; y
X, si está presente, es CR_{2} en el que R es
como se definió anteriormente; y/o
en los que Y es
tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol,
o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H,
SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2};
CF_{3}, CN o COOM_{e}; y/o
en los que cada uno de i y j es 0; y/o
en los que -Ar^{2}- comprende un núcleo
aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, en los
que dicho núcleo aromático está constituido por un anillo
carbocíclico o heterocíclico seleccionado de (i) un anillo
carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (ii) un anillo
carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (iii) un anillo
carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con otro
anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (iv) un
anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros condensado con
otro anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y (v) un
anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con
un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y/o
en los que la porción de dicho compuesto
representada por L^{1}-Ar^{2}-Z
se selecciona de los siguientes:
en los que n es 0, 1 ó 2; X^{1}
es NR, CR_{2}, O o S; y cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}
NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2},
en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o
arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos
sustituyentes opcionales pueden estar unidos para formar un anillo
condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado,
opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros;
y dos o más grupos R pueden formar un anillo
condensado;
en los que n es
0-4; cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo
pueden estar opcionalmente reemplazados con
nitrógeno;
en los que cada n es
independientemente 0 a 3; cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo
pueden estar opcionalmente reemplazados con
nitrógeno;
en los que, sujeto a la condición
de la reivindicación 1, un B es L^{1} y el otro es Z; en los que a
es 0 a 4 tal que las posiciones (1) y (3) en el anillo de seis
miembros a las que está unido (R)_{a} pueden incluir
X^{2} cuando X^{2} es C; b es 0 a 3 tal que las posiciones (2) y
(4) en los anillos de cinco miembros a las que está unido
(R)_{b} pueden incluir X^{2} y X^{1}, cuando X^{2} es
C y X^{1} es N o
C;
cada X^{2} es independientemente N o CR;
X^{1} es NR, CR_{2}, O o S;
cada sustituyente en Ar^{2} es H o alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; donde dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; en los que uno más de los
carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{2} o
X^{1} y que tampoco están unidos a B pueden estar opcionalmente
reemplazados con N;
en los que un B es L^{1} y el
otro es Z; a es 0-4 tal que las posiciones (1) y
(3) de los anillos a las que puede estar unido (R)_{a}
incluyen X^{2} y X^{1} cuando X^{2} es C y X^{1} es C o N; b
es 0 ó 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos a las que
puede estar unido (R)_{b} incluyen X^{1}, X^{2} y
X^{3} cuando X^{1} es C o N y X^{2} y/o X^{3} son C; cada
X^{1} es independientemente NR, C(R)_{2}, O o S;
X^{2} y X^{3} son independientemente N o
CR;
cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en los que
dos o más grupos R pueden opcionalmente formar
un anillo condensado; en los que uno o más de los carbonos del
anillo que están en posiciones diferentes de X^{1}, X^{2} o
X^{3}, y que no están unidos a B, pueden estar opcionalmente
reemplazados con N; y/o
en los que L^{1} es CO, CHOH o CH_{2};
y/o
en los que Z^{1} es N o en los que Z^{1} es
CR^{2} en el que R^{2} es H, OR, NR_{2}, SR o halo, en los que
cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las
formas de los mismos que contienen heteroátomos; y/o
en los que L^{2} es
alquileno(C_{1-4}) o
alquenileno(C_{1-4}) opcionalmente
sustituido con un resto seleccionado del grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos
sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo
no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene 3 a 8 miembros, o
dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto
carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de
dicho resto carbonilo, y/o
en los que Ar^{1} está opcionalmente
sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}
NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2},
en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o
arilo o heteroformas de los mismos y en los que dos de dichos
sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar
unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático,
saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene
3-8 miembros.
La invención está dirigida también a
composiciones de la invención, opcionalmente incluyendo un agente
terapéutico adicional, para tratar afecciones caracterizadas por una
actividad aumentada de p38-\alpha, por ejemplo
afecciones inflamatorias o proliferativas, afecciones asociadas con
fallos cardiacos y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (1) son útiles para
tratar afecciones caracterizadas por la sobreactividad de quinasa
p38, en particular la isoforma \alpha. Las afecciones
"caracterizadas por una actividad aumentada de quinasa
p38-\alpha" incluyen aquellas en las que la
enzima está presente en cantidad aumentada o en las que la enzima se
ha modificado para aumentar su actividad inherente, o ambas. Por
ello, "actividad aumentada" se refiere a cualquier afección en
la que la eficacia de estas proteínas es indeseablemente alta, sin
tener el cuenta la causa.
Los compuestos de la invención son útiles en
afecciones en las que la quinasa p38-\alpha
muestra actividad aumentada. Estas afecciones son aquellas en las
que la fibrosis y esclerosis de órganos está causada por, o
acompañada por, inflamación, daño por oxidación, hipoxia,
temperatura u osmolaridad extracelular alterada, afecciones que
causan estrés celular, apoptosis o necrosis. Estas afecciones
incluyen el daño por reperfusión-isquemia, fallo
cardiaco congestivo, fibrosis pulmonar y bronquial progresiva,
hepatitis, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis
glomerular, fibrosis intersticial renal, enfermedades de
cicatrización crónica de los ojos, vejiga y tracto reproductor,
displasia de médula ósea, estados autoinmunes o infecciosos
crónicos, daño de la médula espinal y heridas traumáticas o
quirúrgicas. Estas afecciones, por supuesto, podrían beneficiarse
mediante compuestos que inhiben p38-\alpha. A
continuación se discuten además procedimientos de tratamiento con
los compuestos de la invención.
Los compuestos útiles en la invención como se
detalló anteriormente son derivados de compuestos de tipo
piperidina/piperazina que contienen un sustituyente obligatorio, Z
unido al resto aromático -Ar^{2}.
Los ejemplos de preferencia de -Ar^{2}
incluyen los siguientes restos aromáticos:
en los que cada sustituyente en
Ar^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los
que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8
miembros.
Los ejemplos particulares de -Ar^{2} en la
formula (1) son tales que la porción del compuesto (1) representada
por L^{1}-Ar^{2}-Z se selecciona
de los siguientes;
en los que n es 0, 1 ó 2; X^{1}
es NR, CR_{2}, O o S; y cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}
NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2},
en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o
arilo o heteroformas de los mismos, y en los dos de dichos
sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar
unidos para formar un anillo condensado aromático o no aromático,
saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene
3-8 miembros; y dos o más grupos R pueden formar un
anillo
condensado;
en los que n es 0 - 4; cada
sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en los que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo
pueden estar opcionalmente reemplazados con
nitrógeno;
en los que cada n es
independientemente 0-3; cada sustituyente en
Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en los que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo
pueden estar opcionalmente reemplazados con
nitrógeno;
en los que, sujeto a la condición
de la reivindicación 1, un B es L^{1} y el otro es Z; en los que a
es 0 a 4 tal que las posiciones (1) y (3) en el anillo de seis
miembros a las que está unido (R)_{a} pueden incluir
X^{2} cuando X^{2} es C; b es 0 a 3 tal que las posiciones (2) y
(4) en los anillos de cinco miembros a las que está unido
(R)_{b} pueden incluir X^{2} y X^{1}, cuando X^{2} es
C y X^{1} es N o
C;
cada X^{2} es independientemente N o CR;
X^{1} es NR, CR_{2}, O o S;
cada sustituyente en Ar^{2} es H o alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en los que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; en los que uno más de los
carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{2} o
X^{1} y que tampoco están unidos a B pueden estar opcionalmente
reemplazados con N;
en los que un B es L^{1} y el
otro es Z; a es 0-4 tal que las posiciones (1) y
(3) de los anillos a las que puede estar unido (R)_{a}
incluyen X^{2} y X^{1} cuando X^{2} es C y X^{1} es C o N; b
es 0 ó 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos a las que
puede estar unido (R)_{b} incluyen X^{1}, X^{2} y
X^{3} cuando X^{1} es C o N y X^{2} y/o X^{3} son C; cada
X^{1} es independientemente NR, C(R)_{2}, O o S;
X^{2} y X^{3} son independientemente N o
CR;
cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en los que
dos o más grupos R pueden opcionalmente formar
un anillo condensado; en los que uno o más de los carbonos del
anillo que están en posiciones diferentes de X^{1}, X^{2} o
X^{3}, y que no están unidos a B, pueden estar opcionalmente
reemplazados con N; y/o
en los que L^{1} es CO, CHOH o CH_{2};
y/o
en los que Z^{1} es N o en el que Z^{1} es
CR^{2} en el que R^{2} es H, OR, NR_{2}, SR o halo, en los que
cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las
formas de los mismos que contienen heteroátomos; y/o
en los que L^{2} es
alquileno(C_{1-4}) o
alquenileno(C_{1-4}) opcionalmente
sustituido con un resto seleccionado del grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos
sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo
no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene 3 a 8 miembros, o
dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto
carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de
dicho resto carbonilo, y/o
en los que Ar^{1} está opcionalmente
sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}N
R_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2},
en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o
arilo o heteroformas de los mismos y en los que dos de dichos
sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar
unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático,
saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene
3-8 miembros.
Como se usa en este documento, "resto
hidrocarburo" se refiere a un resto que contiene sólo carbono e
hidrógeno. El resto puede ser alifático o aromático, de cadena
lineal, cíclico, ramificado, saturado o insaturado. El resto
hidrocarburo, cuando está indicado sin embargo, puede contener
heteroátomos por encima y por debajo de los miembros carbono e
hidrógeno del resto sustituyente. Por ello, cuando se advierte
específicamente que contiene tales heteroátomos, el resto
hidrocarburo puede también contener grupos carbonilo, grupos amino,
grupos hidroxilo y similares, o contener heteroátomos dentro del
"esqueleto" de tal resto hidrocarburo.
Como se usa en este documento, "resto
inorgánico" se refiere a un resto que no contiene carbono. Los
ejemplos incluyen, pero no se limitan a, halo, hidroxi, NO_{2}, o
NH_{2}.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluye
sustituyentes de cadena lineal y ramificada y cíclicos monovalentes.
Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciclohexilo,
ciclopentiletilo, 2-propenilo,
3-butinilo, y similares. Típicamente, los
sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo contienen
(alquilo)C_{1-10} o (alquenilo o
alquinilo)C_{ 2-10}. De preferencia
contienen (alquilo)C_{1-6} o (alquenilo o
alquinilo)C_{2-6}. Heteroalquilo,
heteroalquenilo y heteroalquinilo se definen de manera similar pero
pueden contener 1-2 heteroátomos O, S o N o
combinaciones de los mismos dentro del esqueleto del resto.
Como se usa en este documento, "acilo"
abarca las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y las
heteroformas relacionadas acopladas con un resto adicional a través
de un grupo carbonilo.
El término "Aromático" con respecto al
resto Ar^{1} se refiere a un resto monocíclico o bicíclico
condensado tal como fenilo o naftilo; "heteroaromático" también
se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos
condensados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O,
S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la inclusión de
anillos de 5 miembros así como también de 6 miembros. Por ello; los
sistemas aromáticos típicos incluyen piridilo, pirimidilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo,
benzotiazolilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y similares. Cualquier sistema de
anillos monocíclico o bicíclico condensado que tiene las
características de aromaticidad en términos de distribución de
electrones a lo largo del sistema de anillos está incluido en esta
definición. Típicamente, el sistema de anillos contiene
5-12 átomos miembros del anillo.
De manera similar, "arilalquilo" y
"heteroalquilo" se refieren a sistemas aromáticos y
heteroaromáticos que están acoplados a otro resto a través de una
cadena carbonada, incluyendo cadenas carbonadas saturadas o
insaturadas, sustituidas o no sustituidas, típicamente de
C_{1-6}. Estas cadenas carbonadas pueden también
incluir un grupo carbonilo, haciendo así posible proveer
sustituyentes como un resto acilo.
Cuando los compuestos de la invención contienen
uno o más centros quirales, la invención incluye formas ópticamente
puras así como también mezclas de estereoisómeros o
enantiómeros.
Con respecto a la porción del compuesto entre
Ar^{1} y Ar^{2}, L^{2} y L^{1}, en combinación con el anillo
piperidina/piperazi-
na, proveen la separación del átomo de Ar^{1} unido a L^{2} desde el átomo de Ar^{2} unido a L^{1} por un número mínimo definido de longitudes de enlaces covalentes contadas a todo lo largo del compuesto, a diferencia de una medición de distancia lineal a través del espacio. Más particularmente, el número más bajo de enlaces contados a lo largo de todo el compuesto que separa el átomo de Ar^{1} unido a L^{2} desde el átomo de Ar^{2} unido a L^{1} es al de menos 5, y de preferencia desde 6 hasta 12.
na, proveen la separación del átomo de Ar^{1} unido a L^{2} desde el átomo de Ar^{2} unido a L^{1} por un número mínimo definido de longitudes de enlaces covalentes contadas a todo lo largo del compuesto, a diferencia de una medición de distancia lineal a través del espacio. Más particularmente, el número más bajo de enlaces contados a lo largo de todo el compuesto que separa el átomo de Ar^{1} unido a L^{2} desde el átomo de Ar^{2} unido a L^{1} es al de menos 5, y de preferencia desde 6 hasta 12.
Las formas de realización típicas, pero no
limitantes, de L^{1} y L^{2} son CO e isoésteres de los mismos,
o isoésteres opcionalmente sustituidos, o formas de cadenas más
largas. L^{2}, en particular, puede ser alquileno o alquenileno
opcionalmente sustituido con sustituyentes no interferentes, o
L^{1} o L^{2} pueden ser o pueden incluir un heteroátomo tal
como N, S u O. Tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a,
un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo,
heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos
sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo
no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o
dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto
carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de
dicho resto carbonilo.
Los isoésteres de CO y CH_{2}, incluyen SO,
SO_{2}, o CHOH. Resultan de preferencia CO y CH_{2}. Por lo
tanto, L^{2} está sustituido con 0-2
sustituyentes. Cuando es apropiado, dos sustituyentes opcionales en
L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo hidrocarburo no
aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos tales como O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros.
Dos sustituyentes opcionales en L^{2} pueden estar unidos para
formar un resto carbonilo que puede posteriormente convertirse en
una oxima, un éter de oxima, un éster de oxima o un cetal.
Ar^{1} es arilo, heteroarilo, incluyendo
heteroarilo 6-5 condensado, cicloalifático o
cicloheteroalifático que puede opcionalmente estar sustituido. Ar de
preferencia es fenilo opcionalmente sustituido.
Cada sustituyente en Ar^{1} es alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros. Los sustituyentes de más
preferencia incluyen halo, alquilo(C_{1-4})
y de más preferencia, flúor, cloro y metilo. Estos sustituyentes
pueden ocupar todas las posiciones disponibles del anillo arilo de
Ar^{1}, de preferencia 1-2 posiciones, de mayor
preferencia una posición. Estos sustituyentes pueden estar
opcionalmente sustituidos con sustituyentes similares a los
listados. Por supuesto algunos sustituyentes, tales como halo, no se
sustituyen más, como lo sabe un experto en la técnica.
Dos sustituyentes en Ar^{1} pueden estar
unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático,
saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8
miembros.
Entre L^{1} y L^{2} hay un resto de tipo
piperidina de la siguiente fórmula:
en el que Z^{1} es CR^{2} o N y
R^{2} es H o un sustituyente no interferente. Cada uno de n y p es
un entero desde 0 hasta 2, en el que la suma de n y p es
0-3. Los sustituyentes no interferentes R^{2}
incluyen, sin limitación, halo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo,
ariloxi, heteroarilo, acilo, carboxi, o hidroxi. De preferencia,
R^{2} es H, alquilo, OR, NR_{2}, SR o halo, en los que R es H o
alquilo. Además, R^{2} puede estar unido con un sustituyente
R^{1} para formar un anillo hidrocarburo no aromático, saturado o
insaturado que contiene 3-8 miembros y
0-3 heteroátomos tales como O, N y/o S. Las formas
de realización de preferencia incluyen compuestos en los que Z^{1}
es CH o N, y aquellos en los que tanto n como p son
1.
Cada R^{1} representa alquilo, alcoxi, arilo,
ariloalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, RCO, =O, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, NR, en los
que R es H, alquilo (de preferencia C_{1-4}),
arilo, o heteroformas de los mismos. Cada sustituyente adecuado está
no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes.
Los sustituyentes se seleccionan de preferencia independientemente
del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos R^{1} en
posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo
condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, que
contiene 3-8 miembros, o R^{1} es =O o una oxima,
un éter de oxima, un éster de oxima o un cetal de los mismos.
R^{1} puede presentarse m veces en el anillo; m es un número
entero de 0-4. Las formas de realización de
preferencia de R^{1} comprenden alquilo
(C_{1-4}) especialmente dos sustituyentes alquilo
y carbonilo. De mayor preferencia R^{1} comprende dos grupos
metilo en posiciones 2 y 5 o 3 y 6 de un anillo piperidinilo o
piperazinilo, o =O de preferencia en la posición 5 del anillo. Las
formas sustituidas pueden ser quirales y puede resultar de
preferencia un enantiómero aislado.
Z es -W_{i}-COX_{j}Y en el
que Y es COR^{3} o un isoéster del mismo y R^{3} es un
sustituyente no interferente. Cada W y cada X es un espaciador y
puede ser, por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo
opcionalmente sustituido, cada uno de i y j es 0 ó 1. De
preferencia, W y X no están sustituidos. De preferencia, j es 0 de
manera que los dos grupos carbonilo están adyacentes uno al otro. De
preferencia, también i es 0 de manera que el CO proximal está
adyacente al anillo. Sin embargo, los compuestos en los que el CO
proximal está separado del anillo pueden prepararse fácilmente por
reducción selectiva de un Ar^{2} inicialmente sustituido con
glioxal.
El sustituyente no interferente representado por
R^{3}, cuando R^{3} es diferente de H, es un resto hidrocarburo
(C_{1-20}) que contiene 0-5
heteroátomos seleccionados de O, S y/o N o es un resto inorgánico.
Resultan de preferencia las formas de realización en las que R^{3}
es H, o es una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o
heteroarilalquilo, cada una opcionalmente sustituida con halo,
alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2},
NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2},
COR, o R_{3}Si en los que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen
heteroátomos, o en los que R^{3} es OR, NR_{2}, SR,
NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en los que cada R
es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de
los mismos que contienen heteroátomos, y en los que dos R unidos al
mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros
y en los que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido
con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R,
NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en los que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los
mismos que contienen heteroátomos en los que dos R unidos al mismo
átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros,
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
Otras formas de realización de preferencia de
R^{3} son H, heteroarilalquilo, -NR_{2}, heteroarilo, -COOR,
-NHRNR_{2}, heteroarilCOOR, heteroariloxi, -OR,
heteroarilo-NR_{2}, -NROR y alquilo. De mayor
preferencia R^{3} es isopropilo, piperazinilo, metilpiperazinilo,
dimetilamina, piperazinilo, carboxilato de isobutilo,
oxicarboniletilo, morfolinilo, aminoetoldimetilamina,
isobutilcarboxilato de piperazinilo, oxipiperazinilo,
etilcarboxilato de piperazinilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilo,
amina, aminoetilpirrolidinilo, aminopropandiol, piperidinilo,
pirrolidinil-piperidinilo, o metilpiperidinilo.
Los isoésteres de COR^{3} representados por Y
están definidos a continuación.
Los isoésteres tienen lipofilia variable y
pueden contribuir a mejorar la estabilidad metabólica. Por ello, Y,
como se muestra, puede reemplazarse por los isoésteres de la Tabla
1.
Por consiguiente, los isoésteres incluyen
tetrazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol e imidazol.
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Los compuestos de la invención pueden
suministrarse en la forma de sus sales de adición de ácidos
incluyendo las sales de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, o fosfórico, o sales de ácidos
orgánicos tales como acético, tartárico, succínico, benzoico,
salicílico, y similares, farmacéuticamente aceptables. Si está
presente un resto carboxilo en el compuesto de fórmula (1); el
compuesto puede suministrarse también como una sal con un catión
farmacéuticamente aceptable.
La Patente de EEUU Nº 6.867.209 ilustró el
siguiente esquema de reacciones para la conversión de una
piperidinilindol-5-carboxamida de
4-bencilo en los compuestos de ácido glioxálico de
la invención y derivados del mismo:
En la presente invención, el resto indol está
generalizado con Ar^{2} en la fórmula (1) anterior en la que
Ar^{2} es un resto aromático monocíclico o policíclico
sustancialmente planar con uno o más heteroátomos opcionales en el
anillo, estando dicho resto opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes no interferentes, dos o más de los cuales pueden
formar un anillo condensado. De preferencia el resto Ar^{2}
comprende un núcleo aromático monocíclico o policíclico
opcionalmente sustituido, en el que dicho núcleo aromático está
constituido por un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado
de (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (ii)
un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (iii) un
anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado
con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (iv)
un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros condensado
con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y
(v) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros
condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis
miembros. Los compuestos de la invención, como lo requiere la
condición establecida anteriormente, excluyen los compuestos de tipo
indol descritos y reivindicados en la Patente de EEUU Nº 6.867.209.
Como se describe en la Patente de EEUU Nº 6.867.209, el sustituyente
de tipo glioxal en posición 3 puede generalizarse a
-W_{i}COX_{j}Y.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El resto Ar^{2} puede generalizarse como:
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\newpage
En general, los procedimientos para sintetizar
los compuestos de la invención son conocidos en la técnica. Por
ejemplo, la Patente de EEUU Nº 6.867.209 describió que pueden
obtenerse restos piperidina usando el siguiente esquema de
reacciones
en el que se trata una piperidona
adecuada tal como I, con ésteres de bencilfosfonato en presencia de
una base tal como hidruro de sodio para dar alquenos que pueden
reducirse a la 4-bencilpiperidina sustituida
correspondiente tal como II. Las hidrogenaciones se realizan
típicamente en presencia de metales catalíticos en disolventes tales
como metanol, etanol y acetato de
etilo.
La siguiente es una alternativa a la descrita
anteriormente en la Patente de EEUU Nº 6.867.209:
en la que cloruros de
isonipecotoílo tales como I pueden usarse para acilar bencenos
adecuadamente sustituidos (ArH) en presencia de un ácido de Lewis
tal como cloruro de aluminio para dar las cetonas II. Otras
modificaciones del resto carbonilo de II usando procedimientos y
vías generalmente conocidas pueden dar como resultado los compuestos
III
deseados.
Los siguientes esquemas de reacciones ilustran
procedimientos para preparar compuestos de la presente
invención.
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
Esquema
II
\newpage
Esquema
III
\newpage
Esquema
IV
Para cada procedimiento de ensayo descrito a
continuación, la producción de TNF-\alpha se
correlaciona con la actividad de quinasa
p38-\alpha.
Se recoge sangre venosa de varones sanos
voluntarios en una jeringa heparinizada y se la usa dentro de las 2
horas de recogida. Se disuelven los compuestos de prueba en DMSO al
100% y se administran alícuotas de 1 \mul de concentraciones de
fármaco que varían desde 0 hasta 1 mM en pocillos por cuadruplicado
de una placa de microvaloración de 24 pocillos (Nunclon Delta SI,
Applied Scientific, So. San Francisco, CA). Se agrega sangre
completa en un volumen de 1 ml/pocillo y se incuba la mezcla durante
15 minutos con agitación constante (Agitador de Placas de
Valoración, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose
Park, IL) en atmósfera húmeda de CO_{2} al 5% a 37ºC. Se cultiva
la sangre completa sin diluir o en una dilución final de 1:10 con
RPMI 1640 (Gibco 31800 + NaHCO_{3}, Life Technologies, Rockville,
MD and Scios, Inc., Sunnyvale, CA). Al final del período de
incubación, se agregan 10 \mul de LPS (E. coli 0111:B4,
Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a cada pocillo hasta una
concentración final de 1 o 0,1 \mug/ml para sangre completa sin
diluir o 1:10 para sangre completa diluida, respectivamente. Se
continúa la incubación durante otras 2 horas. Se detiene la reacción
colocando las placas de microvaloración en un baño de hielo y se
recogen los sobrenadantes de plasma libres de células por
centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Se almacenan las
muestras de plasma a -80ºC hasta el ensayo para determinar los
niveles de TNF-\alpha por ELISA, siguiendo las
instrucciones suministradas por el equipo de ensayo para
TNF-\alpha Quantikine Human (R&D Systems,
Minneapolis, MN).
Se calculan los valores de Cl_{50} usando la
concentración de inhibidor que causa una disminución del 50%
comparado con un control.
El ensayo en células mononucleares enriquecidas,
cuyo protocolo se presenta a continuación, comienza con Células
Mononucleares de Sangre Periférica Humana crioconservadas (HPBMC)
(Clonetics Corp.) que se enjuagan y resuspenden en una mezcla
templada de medio de crecimiento celular. Posteriormente se cuentan
las células resuspendidas y se siembran a razón de 1\times10^{6}
células/pocillo en una placa de microvaloración de 24 pocillos. A
continuación se colocan las placas en un incubador durante una hora
para permitir que las células se fijen en cada pocillo.
Una vez fijadas las células, se aspira el medio
y se agrega medio nuevo conteniendo 100 ng/ml del factor estimulante
de citoquinas Lipopolisacárido (LPS) y un compuesto químico de
prueba a cada pocillo de la placa de microvaloración. Por lo tanto,
cada pocillo contiene HPBMC, LPS y un compuesto químico de prueba.
Se incuban las células durante 2 horas y se mide la cantidad de la
citoquina Factor de Necrosis Tumoral Alfa
(TNF-\alpha) usando un inmunoenzayo de enzimas
ligadas (ELISA). Uno de tales ELISA para detectar los niveles de
TNF-\alpha está disponible comercialmente en
R&D Systems. Se compara la cantidad de producción de
TNF-\alpha por las HPBMC en cada pocillo con un
pocillo control para determinar si el compuesto químico actúa como
un inhibidor de la producción de citoquina.
\vskip1.000000\baselineskip
HPBMC Crioconservadas (Nº de catálogo
CC-2702 Clonetics Corp)
Medio LGM-3 (Nº de catálogo
CC-3212 Clonetics Corp)
Solución madre de LPS 10 \mug/ml (Cat. Nº L
2630 serotipo 0111:B4 Sigma)
ELISA para TNF-\alpha Humano
(R&D Systems)
ADNasa I (sol. madre 10 mg/ml)
\vskip1.000000\baselineskip
Calentar el medio LGM-3 hasta
37ºC.
Agregar 5 \mul de solución madre de ADNasa I a
10 ml de medio.
Descongelar las células rápidamente y
dispersarlas en el medio anterior.
Centrifugar a 200 x g durante 10 minutos a
Temperatura Ambiente.
Suspender el sedimento en 10 ml de PBS
estéril.
Centrifugar a 200 x g durante 10 minutos a
Temperatura Ambiente.
Resuspender el sedimento en 10 ml de
LGM-3, posteriormente diluir hasta 50 ml con
LGM-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ajustar a 1x10^{6} células/pocillo.
Sembrar 1 ml/pocillo de una placa de 24
pocillos.
Colocar la placa en el incubador durante 1
hora.
\vskip1.000000\baselineskip
LGM-3 que contiene 100 ng/ml de
LPS (por ejemplo 50 ml de medio más 0,5 ml sol. madre LPS)
Tomar alícuotas de 2 ml y agregar diluciones de
inhibidor x1000.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando las células están fijadas a la placa,
aspirar el medio y cubrir con 1 ml de medio de incubación
pertinente. Colocar nuevamente la placa en el incubador durante 2
horas o 24 horas. Retirar los sobrenadantes tras la incubación y
colocarlos en tubos marcados y realizar ELISA para TNF (u otro)
inmediatamente o congelar para ensayar más tarde. Se calculan los
valores de Cl_{50} usando la concentración de inhibidor que causa
un 50% de disminución comparada con un control.
\newpage
Los compuestos de la invención son útiles, entre
otras indicaciones, en el tratamiento de afecciones asociadas con la
inflamación. Por ello, los compuestos de fórmula (1) o sus sales
farmacéuticamente aceptables se usan en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
mamíferos, incluyendo seres humanos, relacionado con afecciones
caracterizadas por una producción excesiva de citoquinas y/o una
actividad inadecuada o no regulada de citoquinas en células tales
como cardiomiocitos, cardiofibroblastos y macrófagos.
Los compuestos de la invención inhiben la
producción de citoquinas tales como TNF, IL-1,
IL-6 e IL-8, citoquinas que son
importantes constituyentes proinflamatorios en muchos estados de
enfermedad y síndromes diferentes. Por ello, la inhibición de estas
citoquinas beneficia el control y alivia muchas enfermedades. Los
compuestos de la invención demuestran en este documento inhibir un
miembro de la familia de quinasas MAP llamado p38 MAPK (o p38),
CSBP, o SAPK-2. Se ha demostrado que la activación
de esta proteína acompaña la exacerbación de enfermedades en
respuesta al estrés causado por ejemplo, por el tratamiento con
lipopolisacáridos o citoquinas tales como TNF e
IL-1. La inhibición de la actividad de p38, por lo
tanto, es predictiva de la capacidad de un medicamento para proveer
un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad arterial coronaria,
insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, miocarditis,
vasculitis, reestenosis, tal como la que se produce tras
angioplastia coronaria, aterosclerosis, IBD, artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras
afecciones artríticas, esclerosis múltiple, síndrome de
insuficiencia respiratoria aguda (SIRA), asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), silicosis, sarcoidosis pulmonar, sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos,
síndrome de choque tóxico, insuficiencia cardiaca y cerebral (ictus)
que están caracterizados por isquemia y daño por reperfusión,
procedimientos quirúrgicos, tales como procedimientos de
transplantes y rechazo de injertos, bypass cardiopulmonar, injerto
de bypass de arterias coronarias, daños en SNC, incluyendo
traumatismos de cráneo abiertos y cerrados, afecciones inflamatorias
del ojo tales como conjuntivitis y uveítis, insuficiencia renal
aguda, glomerulonefritis, enfermedad intestinal inflamatoria, tal
como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, reacción del injerto
frente al receptor, enfermedades de reabsorción ósea como la
osteoporosis, diabetes tipo II, piresis, soriasis, caquexia,
enfermedades virales tales como aquellas causadas por VIH, CMV, y
Herpes, y malaria cerebral.
A lo largo de los últimos años, se ha demostrado
que p38 comprende un grupo de quinasas MAP designadas
p38-\alpha, p38-\beta,
p38-\gamma y p38-\delta. Jiang,
Y., y col., J Biol Chem (1996), 271:17920-17926
informaron de la caracterización de p38-\beta como
una proteína de 372 aminoácidos estrechamente relacionada con
p38-\alpha. Al comparar la actividad de
p38-\alpha con la de p38-\beta,
los autores establecen que mientras que las dos se activan por medio
de citoquinas proinflamatorias y estrés ambiental,
p38-\beta fue activada de manera preferencial por
la quinasa MAP, quinasa-6 (MKK6) y activó de manera
preferencial el factor de transcripción 2, sugiriendo así que pueden
estar asociados unos mecanismos separados de acción con estas
formas.
Kumar, S., y col., Biochem Biophys Res Comm
(1997), 235:533-538, y Stein, B., y col., J Biol
Chem (1997), 272:19509-19517 informaron de una
segunda isoforma de p38-\beta,
p38-\beta2, que contiene 364 aminoácidos con 73%
de coincidencia con p38-\alpha. Todos estos
informes muestran evidencias de que p38-\beta es
activada por citoquinas proinflamatorias y estrés ambiental, aunque
la segunda isoforma informada de p38-\beta,
p38-\beta2, parece expresarse de preferencia en el
SNC, corazón y músculo esquelético en comparación con la expresión
tisular ubicua de p38-\alpha. Además, se observó
que el factor de transcripción activado 2 (ATF-2) es
un mejor sustrato para p38-\beta2 que para
p38-\alpha, sugiriendo así que mecanismos de
acción separados pueden estar asociados con estas formas. El papel
fisiológico de p38-\beta1 ha sido cuestionado por
los últimos dos informes ya que no puede encontrarse en tejidos
humanos y no exhibe actividad quinasa apreciable con los sustratos
de p38-\alpha.
La identificación de
p38-\gamma fue informada por Li, Z., y col.,
Biochem Biophys Res Comm (1996), 228:334-340, y la
de p38-\delta por Wang, X., y col., J Biol Chem
(1997), 272:23668-23674 y por Kumar, S., y col.,
Biochem Biophys Res Comm (1997), 235:533-538. Los
datos sugieren que estas dos isoformas de p38 (\gamma y \delta)
representan una subserie exclusiva de la familia MAPK en base a sus
patrones de expresión tisular, utilización de sustratos, respuesta a
estímulos directos e indirectos y susceptibilidad a inhibidores de
quinasas.
Jiang, Kumar y Stein, citados anteriormente, y
Eyers, P. A., y col., Chem y Biol (1995),
5:321-328, informaron de diversos resultados
relacionados con la respuesta a fármacos dirigidos a la familia p38,
como entre p38-\alpha y ya sea una
p38-\beta1 putativa o p38-\beta2
o ambas. Un informe adicional de Wang, Y., y col., J Biol Chem
(1998), 273:2161-2168 sugiere el significado de
tales efectos diferenciales. Como resalta Wang, una cantidad de
estímulos, tales como infarto de miocardio, hipertensión,
enfermedades valvulares, miocarditis viral y miocardiopatía
dilatada llevan a un aumento en el trabajo cardiaco y a un elevado
estrés mecánico en los cardiomiocitos. Se postula que estos conducen
a una respuesta hipertrófica adaptativa que, si no está controlada,
tiene consecuencias decididamente negativas. Wang cita estudios
previos que demostraron que en corazones tratados con isquemia por
reperfusión, las actividades de p38 MAPK están elevadas en
asociación con una hipertrofia y muerte celular programada. Wang
muestra en el citado informe que la activación de actividad de
p38-\beta da como resultado hipertrofia, mientras
que la activación de actividad de p38-\alpha lleva
a apoptosis de miocitos. Por ello, la inhibición selectiva de la
actividad de p38-\alpha comparada con la actividad
de p38-\beta resultará beneficiosa para tratar
afecciones asociadas con insuficiencia cardiaca. Estas afecciones
incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía,
miocarditis, vasculitis, reestenosis vascular, enfermedad valvular,
afecciones asociadas con bypass cardiopulmonar, bypass arterial
coronario, injertos e injertos vasculares. Además, con respecto a
que la isoforma \alpha es tóxica en otros tipos de células
musculares, los inhibidores selectivos del tipo \alpha serían
útiles en afecciones asociadas con caquexia atribuida a TNF y otras
afecciones tales como cáncer, infección o enfermedad autoinmune.
Por ello, la invención abarca el uso de
compuestos que inhiben selectivamente la actividad de la isoforma
p38-\alpha para tratar afecciones asociadas con
activación de p38-\alpha, en particular aquellas
asociadas con hipertrofia cardiaca, isquemia u otro estrés ambiental
tal como daño por oxidación, hiperosmolaridad u otros agentes o
factores que activan la quinasa p38-\alpha, o
insuficiencia cardiaca, por ejemplo, insuficiencia cardiaca
congestiva, miocardiopatía y miocarditis.
La forma de administración y formulación de los
compuestos útiles en la invención y sus compuestos relacionados
dependerá de la naturaleza de la afección, la gravedad de la
afección, el sujeto en particular a tratar, y el juicio del médico;
la formulación dependerá de la forma de administración. Como los
compuestos de la invención son moléculas pequeñas, se administran
convenientemente por administración oral componiéndolos con
excipientes farmacéuticos adecuados de manera que proporcionan
comprimidos, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones
adecuadas para administración oral pueden también incluir
componentes secundarios tales como tampones, agentes aromatizantes y
similares. Típicamente, la cantidad de ingrediente activo en las
formulaciones estará en el intervalo de 5%-95% de la formulación
total, pero está permitida una amplia variación dependiendo del
vehículo. Los vehículos adecuados incluyen sacarosa, pectina,
estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, agua y similares.
Los compuestos útiles en la invención pueden
administrarse también a través de supositorios y otros vehículos
transmucosa. Típicamente, tales formulaciones incluirán excipientes
que facilitan el paso del compuesto a través de la mucosa tales como
detergentes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos también pueden administrarse por
vía tópica, para afecciones tópicas tales como soriasis, o en una
formulación prevista para penetrar en la piel. Éstas incluyen
lociones, cremas, ungüentos y similares, que pueden formularse
mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos pueden también administrarse por
inyección, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular,
subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones típicas para tal uso
son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como
solución de Hank o solución de Ringer.
Las formulaciones alternativas incluyen
vaporizadores nasales, formulaciones liposomales, formulaciones de
liberación lenta, y similares, conocidas en la técnica.
Puede usarse cualquier formulación adecuada. En
Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing
Company, Easton, PA, puede encontrarse un compendio de formulaciones
conocidas en la técnica. La referencia a este manual es de rutina en
la técnica.
Las dosificaciones de los compuestos de la
invención dependerán de una cantidad de factores que variarán de
paciente a paciente. Sin embargo, se cree que generalmente, la
dosificación oral diaria usará 0,001-100 mg/kg de
peso corporal total, de preferencia desde 0,01 hasta 50 mg/kg y de
más preferencia aproximadamente de 0,01 a 10 mg/kg. El régimen de
dosificación variará, sin embargo, dependiendo de las afecciones
tratadas y del juicio del médico.
Debería destacarse que los compuestos de fórmula
(1) pueden administrarse como ingredientes activos individuales, o
como mezclas de varias formas de realización de esta fórmula.
Además, los inhibidores de quinasa p38 pueden usarse como agentes
terapéuticos únicos o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Los fármacos que podrían combinarse de manera útil con estos
compuestos incluyen corticoides naturales o sintéticos,
particularmente prednisona y sus derivados, anticuerpos monoclonales
dirigidos a células del sistema inmune, anticuerpos o receptores
solubles o proteínas de fusión de receptores dirigidas a citoquinas
inmunes o no inmunes, e inhibidores de molécula pequeña de la
división celular, síntesis proteica, o trascripción o traducción de
ARNm, o inhibidores de la diferenciación o activación de células del
sistema inmunológico.
Como se da a entender anteriormente, aunque los
compuestos de la invención pueden usarse en seres humanos, también
están disponibles para uso veterinario en el tratamiento de sujetos
animales.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de
ilustrar pero no limitar la invención. Los compuestos descritos y
preparados en los ejemplos 1-4 a continuación son
inhibidores de quinasa p38-\alpha.
Se agregaron 100 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro,
bajo protección con nitrógeno, a un matraz seco de 250 ml de base
redonda conteniendo 5,6 g (24,4 mMol) de sal de HCl de
4-fluorobencilpiperidina, a continuación se
agregaron 3,48 ml de trietilamina (25 mMol). Se dejó la suspensión
en agitación a temperatura ambiente durante unos pocos minutos hasta
que se transformó en una solución transparente. A esta solución se
le agregó posteriormente 4,37 g de ácido
5-formilsalíciclico (25 mMol), 4,8 g (25 mMol) de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
0,153 g (1,25 mMol) de 4-(dimetilamino)-piridina.
Tras mantener durante la noche en agitación, se diluyó la mezcla de
reacción con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y
salmuera. Posteriormente se secaron las capas orgánicas sobre
sulfato de sodio anhidro, se concentró y purificó por cromatografía
en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, para dar 3,65 g (10,7
mMol) del producto deseado. (rendimiento: 43,8%).
Se disolvieron 3,62 gramos (10,6 mMol) de
aldehído en 100 ml de DMF anhidro bajo atmósfera de argón. A esta
solución, a 0ºC se le agregó 4,66 g de NaH (dispersión al 60% en
aceite mineral, 11,7 mMol). Se dejó la reacción en agitación a 0ºC
durante 0,5 h previo a calentar hasta temperatura ambiente, se
continuó la agitación hasta que no se produjeron más burbujas. A
continuación se enfrió el matraz hasta 0ºC nuevamente, seguido por
el agregado de 0,73 ml de yoduro de metilo (11,7 mMol). Tras agitar
a 0ºC durante 0,5 h, se calentó la reacción hasta temperatura
ambiente, y se continuó agitando durante otras 4 horas. Se evaporó y
eliminó el DMF bajo presión reducida. Se disolvió nuevamente el
resto resultante en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó dos veces
con H_{2}O y salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre
sulfato de sodio anhidro, se concentró y purificó por cromatografía
en columna en un gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta MeOH al
2%/CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 2,65 g (7,46 mMol) de producto
con un rendimiento de 70,4%.
Se disolvieron 2,64 g (7,43 mMol) de aldehído en
75 ml de THF anhidro, bajo protección con nitrógeno. A esta solución
se le agregó, a 0ºC, 1,1 ml de cianuro de trimetilsililo (8,2 mMol),
seguido por el agregado de 2-3 gotas de
n-butil-litio (solución 2,5 M en
hexano). Se continuó la agitación a 0ºC durante 2 horas previo a
calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Tras
eliminar los disolventes por evaporación rotativa, se obtuvo el
producto con un rendimiento prácticamente cuantitativo como un polvo
blanco. El material se usó directamente en la siguiente etapa, sin
otra purificación.
Se diluyó el material obtenido en la última
etapa con 60 ml de HCl concentrado y se calentó a 80ºC con un baño
de aceite durante la noche. Tras calentar durante la noche, se
diluyó la solución acuosa con 100 ml de H_{2}O y se extrajo la
solución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 veces, 100 ml). Se lavaron
las capas orgánicas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, y se concentraron. Posteriormente se disolvió nuevamente el
resto en aproximadamente 70 ml de MeOH, seguido por el agregado de
1,7 g (30,3 mMol) de KOH y se calentó la solución a reflujo durante
2 horas. A continuación se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente, se concentró y se secó bajo vacío. Se agregaron varios
gramos de hielo molido en el matraz y se acidificó con HCl acuoso al
10%. Se agregó agua (60 ml) para diluir la solución y se extrajo
esta solución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 veces, 100 ml). Se
lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró para dar 2,5 g (6,23 mMol) de producto.
Se disolvieron 130 mg de ácido
\alpha-hidroxi en 4 ml de HCl concentrado:MeOH
(1:9) en un matraz de base redonda de 50 ml conteniendo un
condensador y se calentó a reflujo. Tras 1 hora, se enfrió la
reacción hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión
reducida. Se disolvió nuevamente el resto resultante en 20 ml de
acetato de etilo, se lavó la capa de acetato de etilo con 20 ml de
H_{2}O, dos veces con 20 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró para dar 141 mg de producto bruto.
Se disolvieron 123 mg de metil éster en 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} seguido por el agregado de cloromato de piridinio
en exceso (1 g, 20% en peso en alúmina alcalina). Se agitó la
suspensión resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
filtró el sólido y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró la
solución orgánica combinada y se purificó el producto por
cromatografía preparativa en capa fina con MeOH al
1%/CH_{2}Cl_{2} como solución de elución, para dar 26 mg del
producto deseado.
\hskip0,5cm57
Se combinaron tiourea (3,81 g) y
2-cloroacetoacetato de etilo (8,23 g) en EtOH (100
ml) y se calentó a reflujo durante 14 horas. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, se eliminó el EtOH en vacío y se disolvió el
producto bruto en H_{2}O y se neutralizó con NaHCO_{3} seguido
por extracción con acetato de etilo. Se secaron los extractos
combinados, se filtró y concentró para dar el producto como un polvo
blanco (8,69 g).
Se agregó HCl concentrado (1,15 ml) gota a gota
a bromoacetaldehído dietilacetal (11,2 mMol, 2,20 g) en H_{2}O
(75 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 14 horas se
calentó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente se agregó cuidadosamente NaHCO_{3} (14,5
mMol, 1,22 g) y se continuó la agitación durante 2 horas.
Posteriormente se agregó el éster (8,9 mMol, 1,66 g) y se agitó la
mezcla otra hora más previo a agregar dioxano (50 ml). Tras 30
minutos, se calentó la mezcla a 100ºC durante 48 horas. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente se eliminó el dioxano por evaporación
rotativa. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron
las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
concentró. La cromatografía radial (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2})
dio 122 mg del producto deseado.
\newpage
Se agregó una solución de cloruro de oxalilo 2,0
M en CH_{2}Cl_{2} (0,285 ml) al éster (0,19 mMol, 40 mg) en
tolueno (0,76 ml) a temperatura ambiente. Se colocó el recipiente
bajo N_{2}, se selló y se dejó a 125ºC durante 12 horas. Tras
enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los volátiles bajo
vacío. Se agregó CH_{2}Cl_{2} (0,76 ml) al cloruro del ácido
bruto y tras enfriar a 0ºC se agregó una solución 2,0 M de
dimetilamina en THF (0,285 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de
reacción otros 30 minutos a 0ºC y posteriormente se llevó a
temperatura ambiente. Tras 30 minutos se extinguió la reacción con
H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron los
extractos combinados con salmuera y posteriormente se secó
(Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró. Tras una cromatografía
radial (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) se obtuvieron 38 mg del
producto.
Se agregó NaOH (0,985 N en H_{2}O, 122 \mul)
al éster (0,12 mMol, 38 mg) en MeOH (0,25 ml) y H_{2}O (0,25 ml).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas, momento
en el que se adicificó con HCl acuoso y se extrajo con acetato de
etilo. Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y concentró para dar 19 mg del producto que se llevó a la
etapa siguiente sin purificación.
Se agregó
4-fluorobencilpiperidina (0,17 mMol, 39 mg) al ácido
(0,14 mMol,19 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,56 ml) seguida por EDC
(0,17 mMol, 33 mg) y DMAP (4 mg). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 14 horas previo a extinguir con H_{2}O y extraer
con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos combinados
(Na_{2}SO_{4}), Se filtró y concentró. Tras cromatografía radial
se obtuvieron 20 mg del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 6-aminonicotínico (75
mMol, 10,36 g) en MeOH (300 ml) a -78ºC se le agregó SOCl_{2}
(187,5 mMol, 22,31 g, 13,7 ml) gota a gota durante 30 minutos.
Posteriormente se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura
ambiente. A continuación se mantuvo la mezcla a reflujo durante 12
horas, momento en el que se enfrió y se eliminaron los volátiles
usando evaporación rotativa. Se disolvió el sólido blanco resultante
en H_{2}O, se neutralizó con NaHCO_{3}, y se extrajo con acetato
de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para dar 10,06 g de un
polvo blanco.
A bromoacetaldehído dietilacetal (44,6 mMol,
6,79 g) en H_{2}O (300 ml) se le agregó HCl concentrado (4,6 ml)
gota a gota. Tras agitar a temperatura ambiente durante 14 horas se
calentó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente NaHCO_{3} (58,7
mMol, 4,88 g) y continuó la agitación durante 2 horas.
Posteriormente se agregó el éster (35,6 mMol, 5,41 g) y se agitó la
mezcla durante otra hora previo al agregado de dioxano (200 ml).
Tras 30 minutos se calentó la mezcla a 100ºC durante 48 horas. Tras
enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el dioxano por
evaporación rotativa. Se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos orgánicos combinados
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para dar una pasta
amarilla (217 mg) que se llevó a la etapa siguiente sin otra
purificación.
La síntesis de
2-{6-[4-(4-fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N,N-dimetil-2-oxoacetamida
se llevó a cabo a través de la misma serie de etapas que para
2-{2-[4-(4-fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il}-N,N-dimetil-2-oxoacetamida.
Al ácido
2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
(1,09 g) y
1-(4-fluorobencil)-trans-2,5-dimetilpiperazina
(1,59 g) en CH_{2}Cl_{2} se le agregó EDCl (1,51 g) y DMAP
catalizador. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 12 horas, momento en el que se agregó H_{2}O. Se extrajo
la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos
combinados, se filtró y concentró. Tras cromatografía en columna
(gel de sílice, (1:2) acetato de etilo/hexano hasta (7:3) acetato de
etilo/hexano) se obtuvieron 540 mg del producto deseado.
Se enfrió una solución de
(2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-[4-(4-fluorobencil)-trans-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-metanona
(340 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC y se agregó una solución
de cloruro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,0 ml). Se
continuó la agitación durante 1 hora a 0ºC y posteriormente se dejó
calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1
hora. Se eliminó el disolvente en vacío y se reemplazó con
CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Tras enfriar hasta 0ºC se agregó
dimetilamina (solución 2,0 M en THF, 4,0 ml) gota a gota. Se
continuó la agitación durante 30 minutos y en ese momento se
calentó hasta temperatura ambiente. Tras 30 minutos se extinguió la
reacción con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron
los extractos combinados, se filtró y concentró para dar el producto
deseado que se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (acetato de etilo/hexano (1:1) hasta acetato de etilo seguida
por acetato de etilo/metanol (95:5) hasta acetato de etilo/metanol
(90:10)) para dar 60 mg del producto.
Etapa 1: Se disolvieron el fosfonato A (38,4 g)
y la piperidona B (35,4) en dimetilformamida anhidra (400 ml). A
esto se le agregó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite) en
porciones mientras se mantuvo la reacción a 0ºC. Tras completar el
agregado de hidruro de sodio, se agitó la mezcla durante 30 minutos
y a continuación se retiró el baño de hielo, se dejó la reacción con
agitación durante 6 horas mientras se calentaba lentamente hasta
temperatura ambiente. Se enfrió nuevamente la reacción en un baño de
hielo y se extinguió con metanol. Se agregó agua a la mezcla de
reacción y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la
capa de acetato de etilo con solución saturada de cloruro de sodio y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente
para dar el alqueno bruto, que se purificó por cromatografía en
columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9) para dar 21,8 g
del producto C deseado.
Etapa 2: Se disolvieron 10,1 g de C en 50 ml de
metanol. Tras purgar la solución con nitrógeno, se agregó
catalizador de Paladio al 5% sobre carbono (1 g) seguido por 1 ml de
ácido acético. Se hidrogenó el recipiente que contiene la mezcla de
reacción durante 4 horas a 275,79-344,74 KPa. Se
filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró. Se
trató el resto con ácido clorhídrico 2M en éter para convertirlo en
la sal de ácido clorhídrico. Se secó el sólido blanco obtenido bajo
vacío, extensamente, para dar 7,8 g de D como la sal de ácido
clorhídrico.
Etapa 1: A una solución de dimetilpiperazina I
(25 g) en 300 ml de etanol absoluto se le agregaron 400 ml de
cloruro de hidrógeno 2N en éter dietílico. Se calentó la solución
hasta 70ºC en un baño de aceite durante 20 minutos. Posteriormente
se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se dejó a 6ºC
durante la noche. El sólido obtenido se recogió por filtración.
Rendimiento: 39,8 g (sal de diclorhidrato de
trans-2,5-dimetilpiperazina) tras
secar durante la noche bajo vacío.
Etapa 2: Una solución en etanol de 42,9 g de
diclorhidrato de dimetilpiperazina de la ETAPA 1 y 26,1 g de
trans-2,5-dimetilpiperazina se agitó
vigorosamente en un baño de aceite a 80ºC hasta la disolución total
de todos los materiales de partida. Se redujo la temperatura del
baño de aceite hasta 65ºC y se agregaron 33,1 g de
4-fluorobencilcloruro. Tras agitar a esta
temperatura durante 30 minutos, se colocó la solución en un
refrigerador a 6ºC durante la noche. Se retiró el sólido de la
solución por filtración y se agregó un exceso de cloruro de
hidrógeno 2N en éter dietílico al filtrado. Se mantuvo el filtrado a
6ºC durante la noche y se recogió el sólido. Se suspendió el sólido
en solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato
de sodio y se secó para dar un aceite amarillo.
Etapa 3: Se agregó una solución de 50,7 g de
ácido (L)-tartárico en 130 ml de metanol hirviendo a
70 ml de solución caliente en metanol de 37,5 g del producto de la
Etapa 2. Se dejó la solución a 6ºC durante 96 horas previo a recoger
finos cristales blancos por filtración. Se recristalizó este
material desde metanol hirviendo. El producto se recogió por
filtración tras mantenerlo a 6ºC durante la noche. Rendimiento:
30,5 g de sal del ácido ditartárico ([\alpha]= + 43,2º, c=1).
Claims (27)
1. Un compuesto de la fórmula:
y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en
el
que:
Ar^{1} es un grupo arilo sustituido con
0-5 sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que
dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros;
L^{1} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o
CHOH;
L^{2} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o CHOH, o
L^{2} puede ser alquileno (C_{1-4}) o
alquenileno(C_{1-4}), en el que el
alquileno o alquenileno pueden incluir un heteroátomo seleccionado
de N, S y O, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo,
heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2,} CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas los mismos, y en el que dos
sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo
no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o
dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto
carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de
dicho resto carbonilo;
cada R^{1} es independientemente alquilo,
alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, RCO, =O, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, o NR, en el
que R es H, alquilo (de preferencia C_{1-4}),
arilo, o heteroformas de los mismos, cada uno de los cuales puede
incluir uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos de
R^{1} en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un
anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado
opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros,
o R^{1} es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal
de los mismos;
Z^{1} es CR^{2} o N en el que R^{2} es
hidrógeno o halo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi,
heteroarilo, acilo, carboxi, hidroxilo, o es NR_{2} o SR, en el
que R es H o alquilo, y en el que R^{2} puede estar unido con un
sustituyente R^{1} para formar un anillo hidrocarburo no aromático
saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene
3-8 miembros y 0-3 heteroátomos
tales como O, N y/o S;
m es 0-4;
n y p son cada uno 1;
Ar^{2} es un resto aromático monocíclico o
policíclico con uno o más heteroátomos opcionales en el anillo,
estando dicho resto opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que
dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros;
\newpage
Z es -W_{i}-COX_{j}Y en el
que Y es COR^{3} o es
tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol,
o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H,
SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2},
CF_{3}, CN, o COOMe;
R^{3} es H, o es una cadena lineal o
ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR,
NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}
OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en el que cada R
es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de
los mismos que contienen heteroátomos, o
en el que R^{3} es OR, NR_{2}, SR,
NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en el que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los
mismos que contienen heteroátomos, y en el que dos R unidos al
mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros
y en el que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido
con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R,
NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en el que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los
mismos que contienen heteroátomos y en el que dos R unidos al mismo
átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros,
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente;
W y X son cada uno independientemente alquilo,
alquenilo, o alquinilo
y cada uno de i y j es independientemente 0 ó
1;
en el que el número más bajo de enlaces
covalentes en el compuesto que separa el átomo Ar^{1} unido a
L^{2} del átomo de Ar^{2} unido a L^{1} es de al menos 6;
con la condición de que la porción del compuesto
representado por Ar^{2}-Z no es
en el que 73
representa un enlace simple o doble; n es 0-3; un
Z^{2} es CA o CRA y el otro es CR, CR_{2} NR o N; A es
-W_{i}-COX_{j}Y en el que Y es COR o es
tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol,
o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H,
SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2},
CF_{3}, CN, o COOMe; cada uno de W y X es independientemente
alquilo, alquenilo, o alquinilo, y cada uno de i y j es
independientemente 0 ó 1; Z^{3} es NR o 0; y cada R es
independientemente hidrógeno o un resto orgánico
convencional.
2. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 1 en el que dicho número más bajo de enlaces es
6-12, y/o en el que Z es COX_{j}COR^{3}, y
R^{3} es H, o es una cadena lineal o
ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, SOR,
SO_{2}R, SO_{2}NR_{2}, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR,
NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN,
COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en el que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los
mismos que contienen heteroátomos, o
en el que R^{3} es OR, NR_{2}, SR,
NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en el que cada R es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los
mismos que contienen heteroátomos, y en el que dos R unidos al mismo
átomo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de
3-8 miembros y en el que dicho anillo puede además
estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR,
NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o
R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen
heteroátomos, en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un
anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido
como se definió anteriormente; y
X, si está presente, es CR_{2} en el que R es
como se definió anteriormente; y/o
en el que Y es
tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol,
o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H,
SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2};
CF_{3}, CN o COOM_{e}; y/o
en el que cada uno de i y j es 0; y/o
en el que -Ar^{2}- comprende un núcleo
aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, en los
que dicho núcleo aromático está constituido por un anillo
carbocíclico o heterocíclico seleccionado de (i) un anillo
carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (ii) un anillo
carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (iii) un anillo
carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con otro
anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (iv) un
anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros condensado con
otro anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y (v) un
anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con
un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y/o
en el que la porción de dicho compuesto
representada por L^{1}-Ar^{2}-Z
se selecciona de los siguientes:
en el que n es 0, 1 ó 2; X^{1} es
NR, CR_{2}, O o S; y cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}
NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2},
en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo
o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos
sustituyentes opcionales pueden estar unidos para formar un anillo
condensado, aromático o no aromático, saturado o inasaturado,
opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros;
y dos o más grupos R pueden formar un anillo
condensado;
en el que n es 0-4;
cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo
pueden estar opcionalmente reemplazados con
nitrógeno;
\newpage
en el que cada n es independientemente 0 a 3;
cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo
pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;
en el que, sujeto a la condición de
la reivindicación 1, un B es L^{1} y el otro es Z; en el que a es
0 a 4 tal que las posiciones (1) y (3) en el anillo de seis miembros
a las que está unido (R)_{a} pueden incluir X^{2} cuando
X^{2} es C; b es 0 a 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los
anillos de cinco miembros a las que está unido (R)_{b}
pueden incluir X^{2} y X^{1}, cuando X^{2} es C y X^{1} es N
o
C;
cada X^{2} es independientemente N o CR;
X^{1} es NR, CR_{2}, O o S;
cada sustituyente en Ar^{2} es H o alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R
pueden formar un anillo condensado; en el que uno más de los
carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{2} o
X^{1} y que tampoco están unidos a B pueden estar opcionalmente
reemplazados con N;
en el que un B es L^{1} y el otro
es Z; a es 0-4 tal que las posiciones (1) y (3) de
los anillos a las que puede estar unido (R)_{a} incluyen
X^{2} y X^{1} cuando X^{2} es C y X^{1} es C o N; b es 0 ó 3
tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos a las que puede
estar unido (R)_{b} incluyen X^{1}, X^{2} y X^{3}
cuando X^{1} es C o N y X^{2} y/o X^{3} son C; cada X^{1} es
independientemente NR, C(R)_{2}, O o S; X^{2} y
X^{3} son independientemente N o
CR;
cada sustituyente en Ar^{2} es
independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R,
OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de
dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden
estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros; en los que
dos o más grupos R pueden opcionalmente formar
un anillo condensado; en el que uno o más de los carbonos del anillo
que están en posiciones diferentes de X^{1}, X^{2} o X^{3}, y
que no están unidos a B, pueden estar opcionalmente reemplazados con
N; y/o
en el que L^{1} es CO, CHOH o CH_{2};
y/o
en el que Z^{1} es N o en el que Z^{1} es
CR^{2} en el que R^{2} es H, OR, NR_{2}, SR o halo, en el que
cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las
formas de los mismos que contienen heteroátomos; y/o
en el que L^{2} es
alquileno(C_{1-4}) o
alquenileno(C_{1-4}) opcionalmente
sustituido con un resto seleccionado del grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo,
heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,
heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2},
SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2},
RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos
sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo
no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3
heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene 3 a 8 miembros, o
dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto
carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de
dicho resto carbonilo, y/o
en el que Ar^{1} está opcionalmente sustituido
con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y en el que
dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que
contiene 3-8 miembros.
3. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 2 en el que
L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura
(I).
4. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 3 en el que X^{1} en la estructura (I) es NR; y/o
en el que n es 2.
5. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 4 en el que la estructura (I) es:
6. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 5 en el que el compuesto es:
7. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 2 en el que
L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura
(II).
8. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 7 en el que R en la estructura (II) es metoxi.
9. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 8 en el que la estructura (II) es:
10. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 9 en el que el compuesto es:
11. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 2 en el que
L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura
(III).
\global\parskip0.900000\baselineskip
12. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 2 en el que
L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura
(IV-a) o (IV-b).
13. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 12 en el que la estructura (IV) es:
14. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 13 en el que el compuesto es:
15. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 2 en el que
L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura
(V-a) o (V-b).
16. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 15 en el que
L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura
(V-a) y X^{2} y X^{3} en la estructura
(V-a) son N.
17. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 15 en el que la estructura (V) es:
18. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 17 en el que el compuesto es:
19. Un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18 en el que L^{2} es
alquileno no sustituido, metileno sustituido con alquilo, o -CH=;
y/o
\global\parskip1.000000\baselineskip
en el que Ar^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido; y/o
en el que la sustitución de Ar^{1} es con
halo, OR, o alquilo; y/o
en el que R^{1} se selecciona del grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y dos de
R^{4} en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un
anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o no saturado,
opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros,
o R^{4} es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal
de los mismos;
en el que m es 0, 1 ó 2; y/o
en el que Ar^{2} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada sustituyente en
Ar^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo,
heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo,
OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR,
OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R,
CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3},
R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H,
alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que
dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8
miembros.
20. Un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19 en el que cada
sustituyente en Ar^{2}, cuando está unido a un átomo de carbono
del anillo, se selecciona del grupo constituido por:
(a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo,
NH-aroílo y halo; o
(b) OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR,
NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y
NO_{2}, en el que cada R en las selecciones anteriores (b) es
independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de
los mismos;
y en el que dos de los sustituyentes en Ar^{2}
pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no
aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que
contiene 3-8 miembros;
en el que los sustituyentes en Ar^{2}, cuando
están unidos a un átomo de nitrógeno del anillo, se seleccionan del
grupo constituido por:
(a) H, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo,
heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo; y
(b) SOR, SO_{2}R, RCO, COOR,
alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}
NR_{2}, CN, CF_{3} o R_{3}Si en el que cada R en las
selecciones anteriores (b) es independientemente H, alquilo,
alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos.
21. Un compuesto como se reivindicó en la
reivindicación 20 en el que los sustituyentes en Ar^{2} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo,
acilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, halo, OR,
NR_{2}, SR, NRCOR, alquilo-OOR, RCO, COOR y CN, en
el que cada R es independientemente H, alquilo,o arilo o
heteroformas de los mismos.
22. Una composición farmacéutica para tratar
afecciones caracterizadas por una actividad aumentada de
p38-\alpha cuya composición comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
23. Una composición como se reivindicó en la
reivindicación 22 que además contiene un agente terapéutico
adicional.
24. Una composición como se reivindicó en la
reivindicación 23 en la que dicho agente terapéutico adicional es un
corticosteroide, un anticuerpo monoclonal o un inhibidor de la
división celular.
25. El uso de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para preparar un
medicamento.
26. El uso como se reivindicó en la
reivindicación 25 en el que dicho medicamento es un medicamento para
el tratamiento de una afección asociada con la inflamación.
27. El uso como se reivindicó en la
reivindicación 26 en el que dicha afección es esclerosis múltiple,
IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque
séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de
choque tóxico, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del
adulto, ictus, daño por reperfusión, daño en SNC, soriasis,
reestenosis, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria
crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de
reabsorción ósea, reacción del injerto frente al receptor,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer,
piresis o enfermedad cardiaca.
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