JP3998261B2 - プロテインキナーゼc阻害剤 - Google Patents
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Description
プロテインキナーゼCアイソザイムは長さが592〜737アミノ酸の範囲の一本鎖ポリペプチドである。本アイソザイムはリンカーペプチドによって連結された調節ドメインと触媒ドメインを含んでいる。調節ドメインと触媒ドメインは定常領域と可変領域にさらに分けることができる。プロテインキナーゼCの調節ドメインはPKCアイソザイムに独特であるが、触媒ドメインは他のプロテインキナーゼにみられるものと非常に似ている。PKCアイソザイムはアミノ酸レベルにおいてグループ間で40〜80%のホモロジーを示すが、異なる種間の単一アイソザイムのホモロジーは一般に97%以上である。
プロテインキナーゼCは、膜リン脂質ならびにカルシウム、およびホスホリパーゼ活性によって遊離されるジアシルグリセロールのようなある膜脂質を含む多くの因子によってアロステリックに制御される膜関連酵素である(Bell,R.M.およびBurns,D.J.の、J.Biol.Chem.266:4661-4664(1991)およびNishizuka,Y.の、Science 258:607-614(1992))。プロテインキナーゼCアイソザイムα、β−1、β−2、およびγは、完全に活性化するために膜リン脂質、カルシウム、および、ジアシルグリセロール/ホルボールエステルを必要とする。PKCのδ、ε、η、およびθ型はその活性化様式においてカルシウム非依存性である。PKCのζおよびλ型はカルシウムとジアシルグリセロールの両者に非依存性であり、その活性化には膜リン脂質のみが必要であると考えられている。
1ないし2つのプロテインキナーゼCアイソザイムのみが、病的状態の発生に関与し得る。例えば、糖尿病でみられる血中グルコースレベルの上昇は、血管組織中のβ−2アイソザイムのアイソザイム特異的上昇をもたらす(Inoguchiらの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059-11065(1992))。ヒト血小板中のβアイソザイムの糖尿病に関連した上昇は、それらのアゴニストに対する反応の変化と相関している(Bastyr III,E.J.およびLu,J.の、Diabetes 42:(Suppl 1)97A(1993))。ヒトビタミンD受容体はプロテインキナーゼCβによって選択的にリン酸化されることが示されている。このリン酸化はこの受容体の機能の変化と関連している(Hsiehらの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:9315-9319(1991)、およびHsiehらの、J.Biol.Chem.268:15118-15126(1993))。さらに、最近の研究結果は、αアイソザイムが赤白血病細胞の巨核球の分化に関与するのに対し、β−2アイソザイムは赤白血病細胞の増殖をもたらすことを示している(Murrayらの、J.Biol.Chem.268:15847-15853(1993))。
プロテインキナーゼCアイソザイムの遍在性とその生理学的に重要な役割は、高いアイソザイム選択性を有するPKC阻害剤を生産する動機を与える。あるアイソザイムと病的状態との関連を証明する証拠があれば、他のPKCアイソザイムに比べて1ないし2つのプロテインキナーゼCアイソザイムを選択的に阻害する化合物が優れた治療剤であると考えるのは妥当である。このような化合物は、その特異性によって優れた効能と低毒性を示すはずである。
プロテインキナーゼC阻害剤である化合物が知られている。あるものはプロテインキナーゼCに対する特異性を示すことも知られている。しかし、アイソザイム選択性についてはほどんど知られていない。PKC選択的化合物である3−[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−インドール−3−イル]−4−(1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンの研究は、カルシウム依存性アイソザイムに対する選択性が低いことを示唆しているが、α、β−1、β−2、およびγ間のアイソザイム選択性はみられない(Toullecらの、J.Biol.Chem.266:15771-15781(1991))。Martiny-Baronらの、J.Biol.Chem.268:9194-9197(1993)は同じ化合物を試験し、アイソザイムαおよびβ対δ、εおよびζの選択性が低いことをみいだした。Maratiny-Baronはαアイソザイムとβ−1アイソザイム間の選択性に差がないことを観察した。Willkinsonらは、Biochem.J.294:335-337(1993)において、高度のアイソザイム選択性を観察できず、αアイソザイムに対する選択性が低いこと、およびβ、γおよびεがある種のビス−インドールマレイミドを同等に阻害することを示唆している。したがって、幾年にも及ぶ研究にも関わらず、治療的有効性を有するアイソザイム選択的阻害剤が依然として求められている。
本発明は、本発明の化合物が高度にアイソザイム選択性であるという予期できない発見に関するものである。この化合物はプロテインキナーゼCβ−1およびβ−2アイソザイムを選択的に阻害する。したがって、本発明はプロテインキナーゼCアイソザイムβ−1およびβ−2を選択的に阻害する方法を提供するものである。β−1およびβ−2のアイソザイム選択的阻害剤であることから、この化合物は糖尿病ならびにその合併症に関連した病的状態、およびβ−1およびβ−2アイソザイムの上昇に関連した他の病的状態を治療する上で治療学的に有用である。
本発明は、式I:
[式中、R1およびR1'は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、または式:
[式中、Hetはヘテロサイクリル基を表し、WはNH、S、または結合を表し、TはNHまたはSを表し、VはO、S、NH、またはNCNを表し、Aはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、Arはアリールを表す]
で示される基であり、
R2およびR2'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルチオ、S(0)C1−C3アルキル、もしくはCF3であるか、またはR1およびR2は、一緒になって−(CH2)r−X−CH2−を形成することができ、
R3は水素またはCH3COであり、
R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、およびR7'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−COO(C1−C3アルキル)、CF3、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、C1−C3アルキルチオ、またはS(0)C1−C3アルキルであり、
XはCHR8またはNR8であり、
R8は(CH2)sR9であり、
R9は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、
nは1、2、3、4、5、または6であり、
rは1、2、または3であり、
sは0、1、2、または3である]
で示される化合物の医薬的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とするプロテインキナーゼCβ−1およびβ−2アイソザイムを選択的に阻害する方法を提供するものである。
選択的阻害剤として、本発明はさらに式Iの化合物の医薬的有効量を、そのような治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病の治療法を提供する。
さらに、本発明は、アイソザイム選択的PKC阻害剤である、以下の式II、III、およびIVで示される新規化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。
式II:
[式中、R1は
R1'は水素、C1−C4アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、
R2およびR2'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルチオ、S(0)C1−C3アルキル、またはCF3であり、R3は水素またはCH3CO−であり、
R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、およびR7'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−COO(C1−C3アルキル)、CF3、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、C1−C3アルキルチオ、またはS(0)C1−C3アルキルであり、
R12は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アセチル、アリール、−CH(アリール)2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−C(=N(アルコキシカルボニル))NH(アルコキシカルボニル)、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリル基であり、
pおよびqは独立して1、2、3、または4であり、
sは0、1、2、または3であり、
tは1または2であり、
uは0または1である]、
式III:
[式中、R1'は水素、C1−C4アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、
R2'は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルチオ、S(0)C1−C3アルキル、またはCF3であり、
R3は水素またはCH3CO−であり、
R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、およびR7'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−COO(C1−C3アルキル)、CF3、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、C1−C3アルキルチオ、またはS(0)C1−C3アルキルであり、
XはCR8R9であり、
R8は(CH2)sR10であり、
R9は(CH2)sR11であり、
R10およびR11は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ、またはアミノカルボニルであり、
rは1、2、または3であり、
sは0、1、2、または3である]、および
式IV:
[式中、R1は
またはアルキルグリコース残基であり、
R1'は水素、C1−C4アルキル、シクロプロピルメチル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、
R2およびR2'は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルチオ、S(0)C1−C3アルキル、またはCF3であり、R3は水素またはCH3CO−であり、
R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、およびR7'は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−COO(C1−C3アルキル)、CF3、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、C1−C3アルキルチオ、またはS(0)C1−C3アルキルであり、nは1、2、3、4、5、または6である]。
上記のごとく、本発明はプロテインキナーゼCのアイソザイムを選択的に阻害する式Iの化合物を提供する。
本発明の好ましい化合物は以下の式IaおよびIbで示される化合物である。
式Ia:
[式中、R1は水素、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルであり、
R1'は水素、C1−C4アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、
R2は水素またはメチルである]、および
式Ib:
R1'は水素またはC1−C4アルキルであり、
XはCR8R9またはNR8であり、
R8は(CH2)sR10であり、
R9は(CH2)sR11であり、
R10およびR11は、独立して水素、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
rは1、または2であり、
sは1である]。
先に述べたように、本発明のある化合物は新規である。本発明の好ましい新規化合物はuが0である式IIの化合物である。式IIの最も好ましい新規化合物は、式IIa:
[式中、R1は
であり、
R1'は水素またはC1−C4アルキルであり、
R12は水素またはC1−C4アルキルである]
で示される化合物である。
本発明の他の好ましい新規化合物は式IIIa:
[式中、R1'は水素、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、
XはCR8R9であり、
R8は(CH2)sR10であり、
R9は(CH2)sR11であり、
R10およびR11は、独立してヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
rは1または2であり、
sは0または1である]
で示される化合物である。
本明細書中で用いている用語「アルキル」は、単独かでまたは組合わさって、炭素数1〜7の、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、およびペンチルのような炭素数1〜4の、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。用語「C1−C4アルキル」は炭素数1〜4に限定されたアルキルである。
用語「シクロアルキル」は、単独でかまたは組合わさって、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルのような炭素数3〜7のシクロアルキルを意味する。
用語「アルケニル」は、1個またはそれ以上の二重結合、好ましくは1個または2個の二重結合を含む炭素数2〜7の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの例には、エテニレン、プロペニレン、1,3ブタジエニル、および1,3,5−ヘキサトリエニルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、単独かまたは組合わさった、−O−結合によって共有結合したアルキルをいう。アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびt−ブトキシがある。アルコキシアルキルは、例えば、mが1〜7、好ましくは1〜4である、CH3(CH2)−O−(CH2)m−である。用語アルコキシカルボニルは、例えば、t−ブトキシカルボニルまたはBOCである。
ハロアルキル基は1個またはそれ以上の、好ましくは1〜3個のハロゲン原子を有するアルキルであり、そのような基の例としてはCH2Cl、CF3、CH2CF3、およびCH2(CF2)2CF3などがある。
アシルアミノ基またはアシルアミノアルキル基のアシル部分は、炭素数が最大7の、好ましくは最大4のアルカノイル酸(例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル)からか、または芳香族カルボン酸(例えば、ベンゾイル)から誘導される。アシルオキシは−O−結合によって結合したそのようなアシル(例えば、アセチルオキシまたはCH3C(=O)O−)である。アシルアミノは、例えば、CH3(C=O)NH−(アセチルアミノ)である。同様に、アシルアミノアルキルはCH3(C=O)NH(CH2)m−である。
用語「アリール」は、単独かまたは組合わさった、非置換フェニル基か、または独立してハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、およびシアノから選ばれる1個またはそれ以上の、好ましくは1〜3個の置換基を有するフェニル基を意味する。用語アリールアルキルは好ましくはベンジルである。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「Het」または「ヘテロサイクリル」で示される複素環基は、安定であるか、飽和しているか、一部が不飽和の、または芳香族の5または6員の複素環基であることができる。複素環は、窒素、酸素ならびに硫黄からなる群から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子と炭素原子とからなる。複素環基は所望により、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよく、またヘテロサイクリル基が芳香族窒素含有複素環基である場合は窒素原子は酸素基を保有していてもよい。そのようなヘテロサイクリル基の例には、イミダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピリジル、インドリル、フリル、およびピリミジニルがあげられる。
用語「アルキルグリコース残基」は、C−1位でC2−C4アルキルを介してインドリルと結合したグリコース部分を表す。アルキルグリコース残基を含んだグリコースは、好ましくはアロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、ラムノシル、リボシル、デオキシフラノシル、デオキシピラノシル、およびデオキシリボシルから選ばれる天然のまたは非天然の、炭素数5または6の糖である。グリコースは、置換アジド、O−アセチル化、O−メチル化、アミノ、モノ、および置換ジ−アルキルアミノもしくは置換アシルアミノであってよい。例えば、アルキルグリコース残基には、
が含まれる。
本明細書中で用いている用語「医薬的有効量」は、哺乳動物のPKCアイソザイム活性を選択的に阻害することができる本発明の化合物の量を表す。当然ながら、本発明に従って投与される化合物の特定の量は、投与する化合物、投与経路、治療される特定の病的状態、および同様の考慮を含む症例を取り巻く特定の環境下で、医師によって決定されるであろう。本化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができる。
本明細書中で用いている用語「治療」は、疾患、病的状態、または障害と戦うことを目的とした患者の管理と治療を表し、症状もしくは合併症の発現を抑制するか、症状もしくは合併症を軽減するか、または疾患、病的状態、または障害を除去するために本発明の化合物を投与することが含まれる。
用語「アイソザイム選択的」とは、プロテインキナーゼCアイソザイムα、γ、δ、ε、ζ、およびηに比べてプロテインキナーゼCβ−1またはβ−2アイソザイムを優先的に阻害することを意味する。一般に、本化合物は、PKCアッセイで測定されたPKCβ−1またはβ−2アイソザイムを阻害するのに必要な用量とαプロテインキナーゼCアイソザイムを同等に阻害するのに必要な用量に、少なくとも8倍、好ましくは10倍の差が見られる。本化合物では阻害範囲にわたってこの差がみられ、IC50(すなわち、50%阻害)で例示される。したがって、本発明はβ−1またはβ−2プロテインキナーゼCアイソザイムを選択的に阻害する方法を提供するものである。関連する用語は、「プロテインキナーゼCβ−1およびβ−2アイソザイムを選択的に阻害する」であり、これはアイソザイム選択的阻害を表している。すなわち、あるものは他のプロテインキナーゼCアイソザイムを阻害するために実質的に高濃度の化合物を必要とする(例えば、実施例11は、αプロテインキナーゼCアイソザイムに対するIC50が0.45μmol/Lであるのに対し、β−2プロテインキナーゼCアイソザイムは0.046μmol/Lの濃度で50%阻害されることが開示されている)ことから、本化合物は医薬的有効量で、他のアイソザイムを最小限にしか阻害しないために、低毒性でβ−1およびβ−2プロテインキナーゼCアイソザイムを阻害する。
本化合物の合成法は、Davisらの、米国特許第5057614号に記載されている(この内容は本明細書の一部を構成する)。式II、III、およびIVの新規化合物は、米国特許第5057614号に記載の類似の方法、およびEPO397060(1990)ならびにBitらの、J.Med.Chem.36:21-29(1993)に記載されているような当該分野で知られた類似の方法によって容易に製造される。例えば、式II、III、およびIVの新規化合物を製造するには、インドール窒素のアルキル化を当該分野で知られた条件下で行う。通常、この反応には2つの試薬がおおよそ等モル量で含まれるが、他の比、特にアルキル化試薬が過剰である場合も作用を示す。この反応は、アルカリ金属塩、または当該分野で知られているような他のアルキル化条件を用いて極性非プロトン性溶媒中で最良に実施される。脱離基が臭素または塩素である場合は、ヨウ化カリウムのようなヨウ素塩の触媒量を加えて反応を速めることができる。好ましい反応条件には以下のものが含まれる:ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシルアジド、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、またはアセトニトリル中の炭酸セシウム。反応温度は、好ましくはおおよそ周囲温度からおおよそ反応混合物の還流温度である。上昇した温度を用いる場合は、一般に反応は1〜4時間で完結する。
式II、III、およびIVの新規化合物は、Chem.Pharm.Bull:33(5) 1826-1835(1985)、Synth.Commun.,18(3)265-273(1988)、およびJ.Org.Chem.,44(4)578-586(1979)に記載の手順によって製造することができ、一般に工程1に記載されている。
上記工程において、r、s、およびR1は先に式II、III、またはIVにおいて定義したものと同じであり、Acはアセチルである。P1はt−ブトキシカルボニルのような保護基かまたは当該分野で知られている他のインドール保護基である(T.W.GreeneとP.Wutsの、Protective Groups in Organic Synthesis、第7章、385頁)。工程1に記載の反応はパーキン縮合として知られている。この反応はHillらの、J.Med.Chem.36:21-29(1993)に記載されている。一般に、塩化オキザリルを、−78℃〜混合物の還流温度(好ましくは0℃)で、ハロゲン化炭化水素(塩化メチレンなど)のような不活性有機溶媒中の化合物VIまたはVIIの無水溶液に加える。次に、揮発物を除去する。得られる固形物を乾燥ハロゲン化炭化水素溶媒(例えば塩化メチレン)に溶解し、これを塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第4級アミンの存在下、室温で化合物VIIIに加える。
化合物IXを上昇した温度(例えば140℃)でDMF中、アンモニア水溶液またはNH4OHと反応させることによって、化合物IXのアセチルオキシアルキル(OAc)をアルコールに変換することができる。得られるアルコールを、当該分野で知られた方法に従って、アミンまたは式IIIのその他の置換体に変換することができる。例えば、窒素環境下のジクロロメタンおよびコリジン中のアルコールをジクロロメタン中のトリフラート無水物と反応させることができる。約2時間後、混合物をアンモニア水溶液で処理してアミンを形成させる。
Brennerらの、Tetrahedron 44:2887-2892(1998)に記載のアンモノリシスによって、化合物IXまたはXの無水物を、式I、II、III、またはIVのマレイミドに変換する。例えば、室温で、この無水物を、DMFのような不活性有機溶媒中、メタノールおよびヘキサメチルジシラザンと反応させることによって、無水物をビス−インドールマレイミドに変換することができる。
化合物VI、VII、ならびにVIII、および本明細書に記載の反応に必要なあらゆる他の試薬は当該分野で知られた市販品を利用できるか、または当該分野で知られた方法によって製造することができる。例えば、化合物VIは、M.Adachiらの、Chem.Pharm.Bull.,33(5),1826-35(1985)およびK.Sasakuraらの、Synth.Commun.,18(3),265-273(1988)に記載の技術によって製造することができる。
式II、III、またはIVの化合物には、それらが酸性部分を有することから、その医薬的に医薬的に許容される塩基付加塩が含まれる。そのような塩には、水酸化、炭酸、ならびに重炭酸アンモニウム、アルカリ、ならびにアルカリ金属などのような無機塩基、および脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルクアミンなどのような塩基性有機アミンから誘導される塩が含まれる。すなわち、本発明の塩を製造するのに有用なそのような塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミン エタノールアミンなどが含まれる。
塩基部分を有することから、式II、III、またはIVの化合物は、医薬的に許容される酸付加塩としても存在し得る。通常、そのような塩を形成するのに用いられる酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ならびにリン酸のような無機酸、およびパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、ならびに酢酸のような有機酸、および関連する無機酸ならびに有機酸が含まれる。すなわち、そのような医薬的に許容される塩には、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ホスフェート、1水素ホスフェート、2水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨード、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキザレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、2−ブチン−1,4 ジオエート、3−ヘキシン−2,5−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、ヒップレート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−1−スルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、およびマンデレートなどの塩が含まれる。
医薬的に許容される塩に加えて、本発明には他の塩も含まれる。それらは化合物の精製もしくは他の塩の製造において中間体として用いることができるか、あるいは同定、特徴づけ、または精製において有用である。
式II、III、またはIVの化合物の医薬的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルなどを用いるような様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も製造することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化した溶媒からか、製造されるかもしくは結晶化した溶媒に固有に、またはそのような溶媒に付随して得られる。そのような溶媒は本発明の範囲内である。
式II、III、またはIVの化合物の様々な立体異性体形が存在可能であり、例えば、式IIIにおいてXはキラルな炭素原子を導入する。これらの化合物は通常ラセメートとして製造され、そのように好都合に用いることができるが、個々のエナンチオマーは、所望により、通常の技術によって分離するかまたは合成することができる。そのようなラセメートと個々のエナンチオマー、およびそれらの混合物は本発明の一部を構成する。
本発明には、式I、II、III、およびIVの化合物の医薬的に許容されるプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、化学的に修飾された薬剤であり、その作用部位において生物学的に不活性であってもよいが、1つまたはそれ以上の酵素的方法もしくは他のin vivo法によって分解するかまたは修飾することによって、親の生物活性形とすることができる。このプロドラッグは、粘膜上皮からのより容易な吸収、より良好な塩形成または溶解性、および/または全身性の安定性の改善(例えば、血しょう中の半減期の増加)が可能となるような、親と異なる薬物動態プロフィールを持つべきである。典型的には、そのような化学的修飾物には以下のものが含まれる:
1)エステラーゼもしくはリパーゼによって開裂させることができるエステルもしくはアミド誘導体、
2)特異的または非特異的プロテアーゼによって認識可能なペプチド、あるいは
3)プロドラッグ形もしくは修飾されたプロドラッグ形が膜選択性を介して作用部位に蓄積される誘導体、またはこれら1)〜3)のあらゆる組み合せ。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための一般的方法は、例えば、H.Bundgaardの、Design of Profrugs(1985)に記載されている。
先に示したように、本発明の化合物は強力なβ−1およびβ−2アイソザイム選択的PKC阻害剤である。したがって、これらの阻害剤は糖尿病およびその合併症に関連する病的状態、およびPKC、特に、β−1およびβ−2アイソザイムの上昇に関連した他の病的状態の治療に有用である。
プロテインキナーゼCβ−1およびβ−2は糖尿病と関連がある(Inoguchiらの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11059-11065(1992))。さらに、プロテインキナーゼC活性の過剰はインスリンシグナリング欠如と関連があり、したがって、II型糖尿病にみられるインスリン耐性と関連がある(Karasik,A.らの、J.Biol.Chem.265:10226-10231(1990)、Chen,K.S.らの、Trans.Assoc.Am.Physicians 104:206-212(1991)、およびChin,J.E.らの、J.Biol.Chem.268:6338-6347(1993))。さらに、組織中のプロテインキナーゼC活性が顕著に増加すると、高血糖状態に曝された場合に糖尿病の合併症を引き起こしやすいことが研究からわかっている(Lee,T.-S.らの、J.Clin.Invest.83:90-94(1989)、Lee,T.-S.らの、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:5141-5145(1989)、Craven,P.A.とDeRubertis,F.R.の、J.Clin.Invest.83:1667-1675(1989)、Wolf,B.A.らの、J.Clin.Invest.87:31-38(1991)、Tesfamariam,B.らの、J.Clin.Invest.87:1643-1648(1991)、Bastyr III,E.J.とLu,J.の、Diabetes 42:(Suppl 1)97A(1993))。
本発明の新規化合物はプロテインキナーゼC阻害剤として、プロテインキナーゼCがその病態に役割を果たすことがわかっている病的状態の治療に有用である。当該分野で知られている病的状態には、糖尿病とその合併症、虚血、炎症、中枢神経系疾患、循環器病、皮膚病、アルツハイマー病、および癌が含まれる。
プロテインキナーゼC阻害剤は好中球の酸化的バースト、Tリンパ球のCD3ダウンレギュレーション、およびホルボール誘発足水腫のような炎症反応をブロックすることが知られている(Twoemy,B.らの、Biochem.Biophys.Res.Commun.171:1087-1092(1990)、Mulqueen,M.J.らの、Agents Actions 37:85-89(1992))。したがって、PKC阻害剤として、本発明の化合物は炎症を治療するのに有用である。
プロテインキナーゼC活性は、中枢神経系の機能において中心的役割を果たしている(Huang,K.P.の、Trends Neurosci.12:425-432(1989))。さらに、プロテインキナーゼC阻害剤は、原局性および中枢性虚血性脳傷害および脳水腫にみられる損傷を予防することが示されている(Hara,H.らの、J.Cereb.Blood Flow Metab.10:646-653(1990)、およびShibata,S.らの、Brain Res.594:290-294(1992))。最近、プロテインキナーゼCはアルツハイマー病と関連があることがわかってきた(Shimohama,S.らの、Neurology 43:1407-1413(1993)、Felsenstein,K.M.らの、Neuroscience Letters 174:173-76(1994))。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病および虚血性脳傷害を治療するのに有用である。
プロテインキナーゼC活性は、細胞増殖、腫瘍の助長、および癌に関連している(Rotenberg,S.A.とWeinstein,I.B.の、Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer 1:25-73(1991))、およびAhmadらの、Molecular Pharmacology,43:858-862(1993))。プロテインキナーゼC阻害剤の阻害剤が動物における腫瘍増殖を予防するのに有効であることが知られている(Meyer,T.らの、Int.J.Cancer 43:851-856(1989)、およびAkinagaka,S.らの、Cancer res.51:4888-4892(1991))。本発明の新規化合物は、他の化学療法剤と一緒に投与したとき、該化合物を有効な化合物にする多薬剤逆転(MDR)剤としても作用する。
プロテインキナーゼC活性は循環器病においても重要な役割を果たしている。脈管構造におけるプロテインキナーゼC活性の増加は血管収縮と高血圧の増大を引き起こすことが示されている。既知のプロテインキナーゼC阻害剤はこの増大を抑制した(Bilder,G.E.らの、J.Pharmacol.Exp.Ther.252:526-530(1990))。プロテインキナーゼC阻害剤は好中球の酸化的バーストを阻害することがわかっているので、プロテインキナーゼC阻害剤は循環器の虚血の治療、および虚血後の心機能の改善にも有用である(Muid,R.E.らの、FEBS Lett.293:169-172(1990)、およびSonoki,H.らの、Kokyu-To Junkan 37:669-674(1989))。血小板機能におけるプロテインキナーゼCの役割についても研究されており、プロテインキナーゼCレベルの上昇がアゴニストに対する反応の増大と関連があることが示されている(Bastyr III,E.J.とLu,J.の、Diabetes 42:(Suppl.1)97A(1993))。PKCは微小血管透過性の血小板活性因子による調節における生化学的経路に関連している(Kobayashiらの、Amer.Phys.Soc.H1214-H120(1994))。強力なプロテインキナーゼC阻害剤は血小板のアゴニスト誘発凝集に影響を及ぼすことがわかっている(Toullec,D.らの、J.Biol.Chem.266:15771-15781(1991))。プロテインキナーゼC阻害剤はアゴニスト誘発平滑筋細胞増殖をも妨げる(Matsumoto,H.とSasaki,Y.の、Biochem.Biophys.Res.Common.158:105-109(1989))。したがって、本発明の新規化合物は循環器病、アテローム性動脈硬化症、および特に、再狭窄を治療するのに有用である。
プロテインキナーゼC活性の異常は乾せんのような皮膚疾患とも関連がある(Horn,F.らの、J.Invest.Dermatol.88:220-222(1987)、およびPaynaud,F.とEvain-Brion,D.の、Br.J.dermatol.124:542-546(1991))。乾せんはケラチノサイトの異常増殖を特徴としている。既知のプロテインキナーゼC阻害剤は、そのPKC阻害剤としての能力と並行して、ケラチノサイトの増殖を阻害することが示されている(Hegemann,L.らの、Arch.Dermatol.Res.283:456-460(1991)、Bollag,W.B.らの、J.Invest.Dermatol.100:240-246(1993))。したがって、新規化合物はPKC阻害剤として、乾せんを治療するのに有用である。本発明の化合物のプロテインキナーゼCβ−1およびβ−2アイソザイムを選択的に阻害する能力は、PKC酵素アッセイによって決定された。
PKC酵素アッセイ
PKC酵素=α、βI、βII、γ、δ、ε、η、およびζ。
総量250μL中のアッセイ成分は以下の通りである:
20mM HEPES緩衝液(Sigma,St.Louis,Missouri)(pH7.5)中、酵素活性を最大に活性化するのに十分なジアシルグリセロール(Avanti Polar Lipids)および120μg/mLのホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipids)からなる小胞、α、βI、βII、およびγ酵素のみのアッセイ用として940μM塩化カルシウム(Sigma,St.Louis,Missouri)、全ての酵素について1mM EGTA、10mM塩化マグネシウム(Sigma,St.Louis,Missouri)、および30μM(γ−32P)ATP(DuPont)。全ての酵素についてヒストンHL型(Worthington)またはミエリン塩基性蛋白のいずれかを基質として使用した。プロテインキナーゼC酵素を加えてアッセイを開始し、30℃で10分間インキュベーションした後、冷トリクロロ酢酸(Amresco)0.5mL、次いで1mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma,St.Louis,Missouri)100μLを加えてアッセイを止めた。TOMTECTM濾過システムを用いてガラス線維フィルターで減圧濾過することによって沈降物を回収し、βシンチレーションカウンターでカウントすることによって定量した。
記載した方法を用いて、代表的な化合物を評価したところ、β−1およびβ−2アイソザイムに対するIC50値は10μm以下であることがわかった。驚くべきことに、これらの化合物はアイソザイム選択的(すなわち、本化合物はプロテインキナーゼCアイソザイムα、γ、δ、ε、ζ、およびηに比べてプロテインキナーゼC β−1、β−2アイソザイムを優先的に阻害する)である。このアッセイで測定すると、一般に、本化合物のPKC β−1およびβ−2アイソザイムを阻害するのに必要な用量とαプロテインキナーゼCアイソザイムを等しく阻害するのに必要な用量には最低10倍の差があることがわかっている。したがって、PKCアイソザイムβ−1およびβ−2の選択的阻害剤として、本化合物はPKCβアイソザイムが病因、特に、糖尿病とその合併症に役割を果たすことがわかっている病的状態を治療するのに有用である。
以下の実施例および製造例は本発明をさらに例示するためにのみ示すものである。本発明の範囲は以下の実施例のみからなるとは解釈されない。以下の実施例および製造例における、融点、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、シリカゲル高圧液体クロマトグラフィー、N,N−ジメチルホルムアミド、木炭上パラジウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランは、それぞれM.Pt.、NMR、MS、HPLC、DMF、Pd/C、DIBAL、ACN、およびTHFと略す。用語「NMR」および「MS」は、スペクトルが所望の構造と一致していたことを示す。用語「ND」はデータが利用できなかったことを示す。
製造例1
上記反応は、M.Adachiらの、Chem.Pharm.Bull.,33(5),1826-35(1985)、およびK.Sasakuraらの、Synth.Commun.,18(3),265-273(1988)と類似の方法に従って行った。
製造例2
2−(1−(1−N(H)−ピペリジン−4−イル)−インドール−3−イル)−酢酸エチルエステル
4−(1−インドリル)−ピペリジン(300mg、1.5mモル)の溶液に、乾燥エタノール(3mL)および無水炭酸カリウム(410mg、3mモル)を加えた。20分後、エチルブロモアセテート(0.17mL、1.5mモル)を加えた。12時間後、水で反応を止め、反応物を酢酸エチル(3×)で抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮して残留物を得た。残留物をトルエン/アセトン(80:20)を用いるシリカゲルカラムで溶離した。溶離溶媒を留去して帯褐色油状の標記化合物(300mg、理論値の70%)を得た。
製造例3
1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール
1−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(0.6g、3mモル)の乾燥エタノール(5mL)溶液に、無水炭酸カリウム(680mg、4.9mモル)を加えた。周囲温度で15分間撹拌し、次いでエチルp−トルエンスルホネート(0.48mL、4.5mモル)を加えた。反応物を撹拌しながら24時間加熱還流し、水で反応を止め、塩化メチレン(2×)で抽出し、乾燥し、次いで留去して残留物を得た。残留物をトルエン/アセトン(50:50)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、麦藁色の物質360mg(理論値の53%)を得た。
製造例4
1−[(1−N−シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−イル]−インドール
4−(1−インドリル)−ピペリジン(0.6g、3mモル)の乾燥エタノール(4mL)溶液に、無水炭酸カリウム(680mg、4.9mモル)を加えた。15分間後、ブロモメチルシクロプロパン(0.29mL、4.5mモル)を加え、一夜撹拌し続けた。さらに炭酸カリウム(0.22g)とブロモメチルシクロプロパン(0.14mL)を加えた。3時間後、反応混合物の反応を水で止め、酢酸エチル(3×)で抽出した。混合した有機相を水洗し、乾燥し、次いで留去して塩化メチレン/エタノール(98:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離溶媒を留去して、標記化合物480mg(収率63%)を得た。
製造例5
1−N−[1−N−(3−クロロプロピル)−ピペリジン−4−イル]−インドール
1−(ピペリジン−4−イル)−インドール(100mg、0.5mモル)の無水エタノール(2mL)溶液に、無水炭酸カリウム(70mg、0.5mモル)と1−ブロモ−3−クロロプロパン(150mg、1mモル)を加えた。一夜撹拌した後、さらに1−ブロモ−3−クロロプロパン(150mg)を加え、2時間撹拌し続けた。混合物を留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、水と共に震盪させた。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥して留去した。残留物を塩化メチレン/エタノール(95:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物(90mg、収率65%)を得た。
製造例6
[3−(4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ジメチルアミン
無水エタノール(10mL)中の1−N−[1−N−(3−クロロ−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−インドール(900mg、3.25mモル)、無水炭酸カリウム(440mg、3.25mモル)、および塩酸ジメチルアンモニウム(260mg、3.25mモル)の混合物を6時間還流し、留去して水に懸濁させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥し、留去して所望の化合物1g(理論値の100%)を得た。
製造例7
1−ベンゾイル−4−(1−インドリル)−ピペリジン
本化合物は、文献:a)M.Adachiらの、Chem.Pharm.Bull.,33(5),1826-35(1985)、およびb)K.Sasakuraらの、Synth.Commun.,18(3),265-273(1988)に記載の合成法と類似の方法に従って製造された。
製造例8
1−t−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリル)−ピペリジン
トリエチルアミン(0.76mL、5.44mモル)を含むtert−ブトキシカーボネート(5.44mモル)の0℃の塩化メチレン(20mL)溶液に、4−(1−インドリル)−ピペリジン(1.09g、5.44mモル)を加えた。反応物を室温とした。4時間後、反応を飽和NaHCO3および水(2×)で止め、反応物を乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、放置すると結晶する油状の標記化合物1.25g(収率76%)を得た。
製造例9
4−(1−インドリル)−ピペリジン
Pd(OH)2/Cおよび1−ベンジル−4−(1−インドリル)−ピペリジンを含む氷酢酸(15mL)溶液をH2環境下に置いた。反応温度を80℃に上げた。1時間後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾液を飽和NaHCO3で塩基性(pH8〜9)とし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させて濃縮した。この物質は以後の反応のために十分な純度を持っており、標記化合物1.09g(収率80%)が得られた。
製造例10
6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−8,8−ジカルボン酸ジエチルエーテル
リチウムジイソプロピルアミド(0℃でヘキサン(17mL)中のジイソプロピルアミン(3.8mL)および15%n−ブチルリチウムから反応系内で発生)の−78℃のTHF(12mL)溶液に、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−8−カルボン酸エチルエステルのTHF溶液を滴加した。30分後、温度を0℃にした。1時間後、エチルクロロホルメート(2.6mL)を1時間かけて加えた。反応物を1夜放置して室温とした。反応を飽和NH4Clで止め、反応物をt−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮して残留物を得た。残留物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、灰白色結晶の標記化合物1.29g(収率33%)を得た(融点69℃)。
製造例11
1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−インドール
4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(50g、0.18モル)の氷冷乾燥THF溶液(400mL)に、LAH(7g、0.18モル)を少量に分けて加えた。2時間後、混合物に水(7mL)、15%水酸化ナトリウム(7mL)、および水(21mL)を連続して加えて反応を止めた。反応混合物を濾過した。濾液を乾燥して留去した。残留物を放置して結晶し、少量のジ−i−プロピルエーテルから再結晶して、標記化合物(25g、理論値の63%)を得た。融点58℃。
製造例12
4−(インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
1−N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−インドール(100g、0.344モル)の塩化メチレン(1L)溶液に、撹拌しながら、エチルクロロホルメート(99.2mL)を滴加した。混合物を48時間還流し、室温に冷却し、次いで濃縮した。残留物をi−プロパノールから結晶し、無色結晶の標記化合物(50g、収率53%)を得た。融点127℃。
製造例13
1−N−(1−N−(シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−イル)−インドール
1−N−(1−ピペリジン−4−イル)−インドール(0.6g、3mモル)の乾燥エタノール(4mL)溶液に、無水炭酸カリウム(680mg、4.9mモル)を加えた。周囲温度で15分間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン(0.29mL、4.5mモル)を加えた。一夜撹拌し続けた。さらにカーボネート(0.22g)とブロモメチルシクロプロパン(0.14mL)を加えた。3時間後、反応混合物の反応を水で止め、酢酸エチル(3×)で抽出した。混合した有機相を水洗し、乾燥し、留去して、塩化メチレン/エタノール(98:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離する溶媒を留去して油状の標記化合物(480mg、収率63%)を得た。
製造例14
1−N(1−N−i−プロピル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール
1−(ピペリジン−4−イル)−インドール(0.5g、2.5mモル)の乾燥DMF(3m)溶液に、無水炭酸カリウム(360mg、2.6mモル)を加えた。周囲温度で15分間撹拌した後、i−プロピルブロミド(0.84mL、9mモル)を加えた。反応混合物を撹拌しながら2日間還流し、水で反応を止め、酢酸エチル(2×)で抽出し、次いで乾燥して留去した。残る残留物をトルエン/アセトングラジエント(90:10〜70:30)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離溶媒を留去し、油状の標記化合物(220mg、収率36%)を得た。
製造例15
1−N−[1−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−インドール
1−N−(1−N−(トリフルオロアセト)ピペリジン−4−イル)−インドール(400mg、1.35mモル)の乾燥THF(3mL)溶液に、ボランメチルスルフィド(0.15mL)コンプレックスの10N溶液を滴加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液で反応を止め、pH10とした。混合物を水で希釈し、t−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。混合した有機溶液を水洗し(2×)、乾燥して留去した。残留物を放置して固化し、ヘキサンから再結晶して無色結晶の標記化合物(190mg、収率50%)を得た。融点79〜81℃。
製造例16
1−N−(1−N−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)−インドール
1−N−(ピペリジン−4−イル)−インドール(1.0g、5mモル)の氷冷乾燥ピリジン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.71mL、5mモル)を注意深く加えた。周囲温度で48時間撹拌した後、すべての揮発物を留去した。残留物を再溶解し、トルエン(×2)で留去した。残留物を水に取り、t−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。混合有機相を水洗し、乾燥して留去した。残留物をエーテルでトリチュレートした。形成された結晶沈澱物を分けて捨てた。濾液を留去した後、残留物を、トルエン/アセトン98:2で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の結晶410mg(理論値の28%)を得た。融点:130〜132℃。
製造例17
1−N−[1−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−ブチル)−ピペリジン−4−イル]−インドール
1−N−[1−N−2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ)ブチルアミド−ピペリジン−4−イル]−インドール(750mg、1.89mモル)の無水THF(5mL)溶液に、10N硫化ボランメチル(0.19mL)コンプレックス溶液を滴加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液で分解し、pH10とし、水で希釈し、t−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。混合有機溶液を2回水洗し、乾燥して留去した。残留物を、トルエンを溶離剤に用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離剤を留去し、黄色油状物430mg(理論値の60%)を得た。
製造例18
1−N−[1−N−2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ)ブチル−アミド−ピペリジン−4−イル]−インドール
1−N−(ピペリジン−4−イル)−インドール(1.0g、5mモル)の氷冷乾燥ピリジン(3mL)溶液に、ヘプタフルオロブチル酸クロリド(0.75mL、5mモル)を注意深く加えた。周囲温度で16時間撹拌した後、混合物の反応を水で止め、反応物を酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機相を水洗し、乾燥して留去した。残留物を、トルエン/アセトン97:3で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、帯褐色油状物1.34g(理論値の69%)を得た。
製造例19
[t−ブトキシカルボニルイミノ−(4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
本物質は既知の方法に従って製造した(Tetrahedron Letters 1993,34(48),7677)。1−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(0.6g、3mモル)、N,N−ビス−t−ブトキシカルボニルチオ尿素(0.83g、3mモル)、およびトリエチルアミン(1.38g、9.9mモル)の氷冷乾燥DMF(5mL)溶液に、無水塩化第二銅(発熱)(0.56g、3.3mモル)を注意深く加えた。周囲温度で30分撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Hyfloで濾過した。濾液を塩水と水で各2回洗浄し、乾燥して留去した。残留物をトルエン/アセトン95:5で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色結晶0.61g(理論値の46%)を得た。融点:115〜118℃。
製造例20
1−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)メチレン)−インドール
水素化リチウムアンモニウム(LAH)(85mg、2.24mモル)の氷冷無水THF(7mL)懸濁液に、撹拌しながら、無水THF4mL中の4−(インドール−1−イル)メチレンピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(0.64g、2.23mモル)を加え、次いで周囲温度で撹拌した。2時間後、さらにLAH(85mg、2.24mモル)を加え、1時間撹拌し続けた。混合物を0℃に冷却し、水(0.17mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.17mL)、および水(0.51mL)を続けて加えて反応を止め、30分撹拌し、濾過し、留去して乾燥させた。残留物を水(40mL)に取り、t−ブチルメチルエーテル(30mL)で抽出(2×)した。混合有機相を水洗し(2×)、乾燥して留去した。残る油状残留物は以後の反応に用いるのに十分な純度であった。
製造例21
4−(インドール−1−イル)メチレン−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
インドール(0.53g、4.5mモル)の乾燥DMF(15mL)溶液に、撹拌しながら、周囲温度でカリウムt−ブトキシド(580mg、5.2mモル)を加えた。30分間撹拌した後、4−(メタンスルホニルオキシメチレン)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(1.2g、4.5mモル)を加えた。8時間後、反応混合物の反応を水で止め、反応物をt−ブチルエーテル(2×50mL)で抽出した。混合有機相を水洗し(2×)、乾燥し、留去してトルエン/アセトン96:4で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離溶媒を留去してわずかに帯青色の油状物0.92g(理論値の71%)を得た。
製造例22
2−(インドール−1−イル)ブチロラクトン
インドール(9g、78mモル)の氷冷乾燥DMF(80mL)溶液を、油を含まない水素化ナトリウム(2.25g、94mモル)で処理した。1時間後、2−ブロモブチロラクトン(14.6mL、78mモル)の乾燥THF(20mL)溶液を滴加した。周囲温度で一夜撹拌した後、混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出し、乾燥して留去した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルグラジエント(9:1〜7:3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶離溶媒を留去して帯黄色油状物8g(理論値の52%)を得た。
製造例23
2−(インドール−1−イル)−ブタン−1,4−ジオール
LAH(0.84g、0.022モル)の氷冷乾燥THF(60mL)懸濁液に、2−(インドール−1−イル)ブチロラクトン(4g、0.02mモル)を加えた。1時間後、混合物の反応を水(0.84mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液、および水(2.5mL)を連続して加えて止めた。反応物を濾過し、濾液を乾燥して留去した。得られる無色油状の物質2.5g(理論値の61%)を次の反応に直接用いた。
製造例24
1,4−(ビス)メタンスルホニルオキシ−2−(インドール−1−イル)−ブタン
トリエチルアミン(3.6mL、26mモル)を含む2−(インドール−1−イル)−ブタン−1,4−ジオール(2g、10mモル)の氷冷乾燥塩化メチレン(30mL)溶液を、メタンスルホニルクロリド(1.86mL、12mモル)で処理した。一夜撹拌した後、混合物を砕いた氷に注ぎ、塩化メチレン(3×)で抽出し、乾燥して留去した。この粗製物質2.5g(理論値の71%)を次の反応に用いた。
製造例25
1,4−ジイオド−2−インドール−1−イル−ブタン
1,4−(ビス)メタンスルホニルオキシ−2−(インドール−1−イル)−ブタン(0.5g、1.4mモル)およびヨウ化ナトリウム(1.86g、12.5mモル)を含むアセトン溶液(20mL)を4時間還流し、冷却して濾過した。濾液を留去した。残留物400mg(理論値の70%)を次の反応に直接用いた。
製造例26
1−N−(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−インドール
1,4−ジオド−(2−インドール−1−イル)−ブタン(400mg、0.94mモル)のTHF(20mL)溶液に、ベンジルアミン(0.12mL、1.07mモル)とトリエチルアミン(0.15mL、2.9mモル)を連続して加えた。混合物を1時間還流して留去した。残留物をt−ブチルメチルエーテルに溶解した。有機相を水洗(2×)し、乾燥して留去した。油状残留物を、塩化メチレン/エタノール(98:2)を用いるシリカゲルHPLCによって精製した。溶離する溶媒を留去し、青白い油状物110mg(理論値の42%)を得た。
製造例27
1−N−(1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル)−インドール
2−[2−(1−ベンズヒドリル)−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ)−フェニル]−エタノール(3.1g、0.01モル)の乾燥塩化メチレン(100mL)溶液を−5℃に冷却し、少量に分けたピロジニウムジクロメート(PDC)(9.3g)で処理した。混合物を徐々に周囲温度とし、さらにPDC(9.3g)を加えた。1時間後、混合物を乾燥シリカゲル層に通して濾過し、次いで黄色油状の溶離液(0.85g)を留去して塩化メチレンチエチルエーテルですすぎ、これをさらに精製することなく使用した(理論値の25%)。MS
製造例28
1−N−(1−N(ベンズヒドリル)−アゼチジン−3−イル)−2−(エタン−2−オール)−アナリン
乾燥トルエン(150mL)中のメタンスルホン酸 1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル エステル(14g、44.2mモル)、2−(エタン−2−オール)−アナリン(14g、44.2mモル)、および無水炭酸カリウムの(2.8g、50mモル)の混合物を4時間還流した。トルエンを留去して残留物を水と塩化メチレンに分配した。有機相を乾燥し、留去し、残る油状物をヘキサン/アセトングラジエント(90:10〜85:15)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離溶媒を留去して無色油状物6g(理論値の44%)を得た。MS
製造例29
メタンスルホン酸 1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル エステル
1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−オール(50g、0.208モル)の乾燥ピリジン(500mL)溶液を5℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(16.2mL、0.208モル)を30分間かけて加えた。混合物を徐々に(12時間)周囲温度とし、さらに2時間撹拌し続けた。溶媒を、40〜50℃で減圧除去した。残留物を塩化メチレンに再溶解し、水洗(2×)して乾燥した。粗製物質をt−ブチルメチルエーテル/石油エーテル(15:85)溶液でトリチュレートして精製された生成物の結晶(53g、収率80%)を得た。融点:85〜87℃。MS
製造例30
メチル−2−デオキシ−5−O−トシル−D−リボース
メチル−2−デオキシ−5−D−リボース(8g、54mモル)をピリジン(60mL)に溶解した。この溶液にトシルクロリド(10.86g、57mモル)を、0℃で1時間かけて加えた。室温で14時間後、この溶液を濃縮し、氷水(250mL)で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3および水で洗浄し、乾燥し、次いで濾過して濃縮した。残留物(13.6g、収量83.5%)を直接用いた。NMR
製造例31
メチル−5−アジド−2.5 ジデオキシ−D−リボース
メチル−2−デオキシ−5−O−トシル−D−リボース(13.6g、45mモル)のDMF(250mL)溶液にアジ化ナトリウム(4.4g、67mモル)を加えた。混合物を4時間還流し、次いで室温に冷却し、氷水(1.5mL)で反応を止めて酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮して油状物(6.2g、収率86%)を得た。NMR
製造例32
メチル−3−O−アセチル−5−アジド−2.5 ジデオキシ−D−リボース
無水酢酸(25mL)を、メチル−5−アジド−2.5−ジデオキシ−D−リボース(6.2g、38mモル)のピリジン(100mL)溶液に加えた。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物(6g)をヘキサンエチルアセテート(8:2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶離する溶媒を留去し、油状の生成物(4.9g、収率60%)を得た。NMR
製造例33
3−O−アセチル−5−アジド−2,5−ジデオキシ−D−リボシルアセテート
メチル−3−O−アセチル−5−アジド−2,5−ジデオキシ−D−リボース(2.5g、11.6mモル)の25℃に冷却した無水酢酸(30mL)溶液にわずかの硫酸を含む無水酢酸(26mL、1:50)を加えた。45分後、混合物を塩化メチレン(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3で反応を止め、水洗し、乾燥し、次いで濾過して濃縮した。残留物をヘキサン−エチルアセテート(8:2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
製造例34
8,8−ビス(アセトキシメチレン)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール
8,8'−ビス(アセトキシメチレン)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−8,8'−ジカルボン酸ジエチルエステル(1.2g、3.8mモル)のトルエン(4mL)溶液に、1M水素化ジイソブリツアルミニウムのヘキサン溶液を加えた。1時間後、無水酢酸(15mL)を加えた。さらに15時間後、4−ジメチルアミノピリジン(100mg)を加え、反応温度を3時間65℃に保った。反応物を濾過し、t−ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を水、HCl水溶液、飽和NaHCO3、および水で洗浄した。溶媒を留去して残留物を得、これを60%ヘキサン/アセトンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して標記化合物(収率42%)を得た。
実施例 1
3−[8,8−ビス(アセトキシメチレン)−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル]−
4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、8,8'−ビス(アセトキシメチレン)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール(220mg、0.7mmol)の塩化メチレン(2.5ml)溶液に、塩化オキサリル(0.067ml、0.84mmol)を加えた。反応温度を周囲温度まで15分間上昇させて、減圧下に濃縮した。0℃の、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩を含む濃縮物のトルエン(5ml)溶液に、トリエチルアミン(0.4ml、0.028mmol)を滴加した。その反応体を周囲温度まで温めた。1時間後、その反応体を1% 水性HCl(50ml)に注ぎ入れ、トルエンで抽出し、乾燥して、濾過した。濾液をp−トルエンスルホン酸 水和物(260mg、14mmol)で処理した。1時間後、その濾液を水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。その残留物をt−ブチルエーテル/ヘキサンから再結晶化して、標記化合物150mg(収率40%)を赤色の結晶として得た(融点 245℃)。
あるいはまた、該化合物は、EPA 0 384 349、Tetrahedron Lett., 31(16) 2353−2356(1990)およびTetrahedron Lett., 31(36) 5201−5204(1990)に記載されている方法と同様の方法で製造される。
実施例 2
3−[8,8−ビス(ヒドロキシメチレン)−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル]−
4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
ナトリウムエトキシド(0.4mmol)のエタノール(3ml)溶液に、3[8,8'−ビス(アセトキシメチレン)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル]−4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(80mg、0.15mmol)を加えた。2時間後、その反応体を酢酸でpH 4まで酸性とし、水(10ml)で希釈して、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させて、標記化合物60mg(収率 89%)を赤色の結晶として得た(融点 242−244℃)。
実施例 3
3−(1−[2−(5−アセトアミド−2,5−ジデオキシ−α−D−
リボピラノシル)ヒドロキシエチル]−3−インドリル)−4−
(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
標記化合物を実施例 37と同様の方法で製造した。
αアノマー 1H−NMR(CDCl3):1.9(3H,s,NAc)、2.2(2H,m,H−2ab)、3.8(2H,m,CH2)、3.85(3H,s,NCH3)、4.2(2H,m,CH2)、5.05(1H,d,H−1)、6.7−7.8(10H,インドール H)、8.4(1H,s,NH)。
実施例 4
3−(1−[4−(1−ベンジル)ピペリジニル]−3−インドリル)−4−
(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、1−ベンジル−4−(1−インドリル)ピペリジン(290mg、1mmol)の塩化メチレン(2.5ml)溶液に、塩化オキサリル(0.10ml)を加えた。その反応体を周囲温度とした。30分後、揮発物を減圧下に30℃以下で除去した。残留物を塩化メチレン(25ml)に溶解して、トリエチルアミン(4mmol)および4A モレキュラーシーブ(2.8g)を含むイソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(270mg、1mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に滴加した。18時間後、p−トルエンスルホン酸(950mg、5mmol)を加えた。2時間後、その反応体を濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水(2×)で洗浄し、乾燥し、濾過して、濃縮した。濃縮物を、10%アセトン/トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物50mg(収率10%)を赤色の結晶として得た。
質量分析。
1H−NMR(CDCl3、250MHz) δ 2.02−2.26(6H,m)、3.06(2H,m)、3.64(2H,s)、3.84(3H,2)、4.24(1H,m)、6.68(1H,m)、6.81(2H,m)、7.11(3H,m)、7.28(7H,m)、7.69(1H,s)、7.85(1H,s)、8.50(1H,bs)。
質量分析:515[M++H]、計算値 514 FW。
実施例 5
0℃の、乾燥塩化メチレン(5ml)中の[t−ブトキシカルボニルイミノ−(4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−イル)メチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.85g、1.92mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.18ml、2.11mmol)を加えた。周囲温度で30分後、その反応混合物を30℃以下で濃縮し、乾燥塩化メチレン(10ml)に溶解して、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(0.54g、2.02mmol)で処理した。トリエチルアミン(0.54g、2.02mmol)を0℃で加えた。その混合物を周囲温度で3時間撹拌した。その反応体に、p−トルエンスルホン酸 一水和物(1.8g、9.6mmol)を加えた。30分後、その反応体を飽和Na2CO3(40ml)でクエンチした。有機相を分離し、Na2CO3(飽和、水性)、塩水、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残留物を、トルエン/アセトン(9:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発させて、残留物を得た。その残留物をジイソプロピルエーテル(150mg)から再結晶化し、母液を後処理して、2回目の生成物(60mg)を得た。
全収量:鮮やかな橙色の結晶210mg(理論値の16%)。
融点:238−245℃。
1H−NMR(CDCl3、250MHz) δ 1.49(18H,s)、2.02(2H,m)、2.02(4H,m)、3.09(2H,m)、3.86(3H,s)、5.29(3H,m)、6.66(2H,m)、6.91(1H,m)、7.16−7.36(5H,m)、7.48(1H,s)、7.75(1H,s)、10.18(1H,bs)。
質量分析:667[M++H]、計算値 666 FW。
実施例 6
3−(1−[4−(1−t−ブトキシカルボニル)ピペリジニル]−
3−インドリル)−4−(1−メチル−3−インドリル)−
1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、1−t−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリル)ピペリジン(690mg、2.3mmol)のエーテル(6ml)溶液に、塩化オキサリル(0.22ml、2.5mmol)を加えた。15分後、沈殿剤をアルゴン下に濾過し、エーテルで洗浄して、塩化メチレン(5ml)に溶解した。0℃の、トリエチルアミン(9.3mmol)および4A モレキュラーシーブ(2.8g)を含むイソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(610mg、2.3mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液に、この溶液を滴加した。その反応体を周囲温度とした。4時間後、その反応体を水でクエンチし、0.5N HClで洗浄した。有機相を分離して、濃縮した。残留物を、0℃まで冷却したピリジン(5ml)に溶解して、モレキュラーシーブ 4A(7g)を加えた後、無水トリフルオロ酢酸を加えた。その反応体を周囲温度として、2.5時間後、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水(2×)で洗浄し、乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をトルエン(3×)から濃縮し、10% アセトン/トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、赤色の結晶の標記化合物366mg(収率30%)を得た。
1H−NMR(CDCl3、250MHz) δ 1.48(9H,s)、1.74(2H,m)、2.02(2H,m)、2.87(2H,m)、3.85(3H,s)、4.29(3H,m)、6.69(2H,d)、6.88(1H,t)、7.07−7.36(5H,m)、7.51(1H,s)、7.68(1H,s)、7.75(1H,bs)。
実施例 7
3−(1−[4−(1−t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−
3−インドリル)−4−(1−メチル−3−インドリル)−
1H−ピロール−2,5−ジオン
標記化合物を実施例 6と同様の方法で製造した。
1H−NMR(CDCl3、250MHz) δ 1.49(9H,m)、1.79(2H,m)、2.02(2H,m)、2.88(2H,m)、4.27(3H,m)、6.74(1H,m)、6.85(2H,m)、7.07−7.35(5H,m)、7.59(1H,s)、7.62(1H,s)、7.74(1H,s)、8.67(1H,bs)。
質量分析:510[M+]、計算値 510 FW。
実施例 8
3−[1−(1−i−プロピル−ピペリジン−4−イル)−
1H−インドール−3−イル]−4−
(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン
標記化合物を、3−[1−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンと同様に製造した。
収率:理論値の11%。
融点:>250℃。
実施例 9
3−[8−(ヒドロキシメチル)−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−10−イル]−
4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
この化合物をEP 0 540 956 A1およびJ.Med.Chem., 36(1)21−29(1993)に記載されているように製造した。
以下の実施例を、当業者に既知であって本明細書中に記載する実施例と同様の方法で製造した。
実施例 17
3−(1−[3−シクロプロピルアミノ−1−プロピル]−3−インドリル)−
4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、乾燥塩化メチレン(15ml)中の乾燥トリフルオロメタンスルホン酸(188mg、0.67mmol)の溶液に、THF(10ml)中の3−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イル]−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン(100mg、0.25mmol)を加えた。2時間後、シクロプロピルアミン(200μl、5mmol)を加えて、一晩撹拌し続けた。その反応混合物を水でクエンチした。有機相を分離し、水(3×)で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残りの赤色の油状物質を、塩化メチレン/エタノールのグラジエント(98:2−95:5)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た(70mg、収率 64%)。
実施例 18〜22は、本明細書中に提供する実施例および説明と同様の方法で製造される。
実施例 23
3−(1−[2−(β−D−2−デオキシリボピラノシル)ヒドロキシエチル]−
3−インドリル)−4−(1−メチル−3−インドリル)−
1H−ピロール−2,5−ジオン
3−[1−(アセトキシエチル)−3−インドリル]−4−(1−メチル−3−インドリル−2,5−フランジオン)(J.Med.Chem. 1992,第25巻,994、1g、2.3mmmol)をエタノール(100ml)に懸濁させた。ナトリウムメトキシド(5ml、エタノール中、5モル)を加えた。その混合物を周囲温度で4時間撹拌し、酢酸で酸性として、濃縮した。残留物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、残留物の3−[1−(ヒドロキシエチル)−3−インドリル]−4−(1−メチル−3−インドリル)−2,5−フランジオン(0.85g)を得た。その残留物を塩化メチレン(100ml)に溶解した。モレキュラーシーブ(4g、4Å)、炭酸銀(2g)、および過塩素酸銀(0.2g)を加えた。この混合物に、塩化メチレン(80ml)に溶解した3,5−ジ−O−トルイル−2−デオキシ−α−D−リボピラノシル 塩化物(1g、2.5mmmol)(Chem.Ber.1960,2777に記載されている)を滴加した。次いで、その混合物を周囲温度で24時間撹拌し、濾過して、濃縮した。この混合物に、ナトリウムメタノレート溶液(1N、20ml)を加えた。20分後、その反応混合物を酢酸で酸性(pH 4)として、再び濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して、水(2×)で洗浄し、乾燥して、濃縮した。得られた生成物(1.4g)をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:トルエン/アセトン 9:1)。溶離液を蒸発させて、残留物(620mg)を得、これをDMF(6ml)およびアンモニア水溶液(33%、6ml)に溶解して、オートクレーブ中(150℃)で30分間加熱した。冷却した後、その混合物を濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥して、標記化合物(510mg、収率 44%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.9および2.3(2H,m,H−2'ab)、3.7(2H,m,CH2)、3.85(3H,s,NCH3)、3.9(3H,s,NCH3)、4.4(2H,m,CH2)、4.6−5.0(4H,m,糖 H)、6.6−7.9(10H,m,インドール H)、10.9(1H,s,NH)。
実施例 24
3−[1−N−(3−(シクロヘキシルアミンカルボキシ)プロピル)インドール−
3−イル]−4−[1−N−(メチル)インドール−3−イル]−
1H−ピロール−2,5−ジオン
トルエン5ml中の3−[1−N−(3−ヒドロキシプロピル)インドール−3−イル]−4−[1−N−(メチル)インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン100mg(0.25mmol)の溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル31mg(0.25mmol)を加えて、70時間還流した。その混合物を蒸発させて、残留物を、塩化メチレン/エタノール 95:5を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、赤色の粉末60mg(理論値の46%)を得た。
実施例25および31は、本明細書中に提供する実施例および説明と同様の方法で製造される。
実施例 32 + 33
3−(1−[4−(2,5−ジデオキシ−5−アジド−α−D−
リボフラノシル)ヒドロキシブチル]−3−インドリル)−4−
(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
および
3−(1−[4−(2,5−ジデオキシ−5−アジド−β−D−
リボフラノシル)ヒドロキシ−ブチル]−3−インドリル)−4−(1−メチル−
3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン−ピロール−2,5−ジオン
乾燥塩化メチレン(40ml)中の3−[1−N−(4−ヒドロキシブチル)−3−インドリル]−4−[1−N−(メチル)−3−インドリル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(1.3g、3mmol)および3−O−アセチル−5−アジド−2,5−ジデオキシ−D−リボシル 酢酸塩(0.8g、3.3mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(3g、4Å)を加えた。1時間後、その混合物を−25℃まで冷却して、TMS−OTf(0.05ml)を加えた。1時間後、その混合物を周囲温度まで温めて、トリエチルアミンでクエンチし、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。粗生成物(1.8g)をジオキサン(50ml)に溶解して、水酸化カリウム(水50ml中、5g)を加えた。18時間後、その反応混合物を2N 塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。得られた粗生成物(1.2g)をDMF(6ml)およびアンモニア水(33%、25ml)に溶解して、オートクレーブ中(140℃)で2時間加熱した。冷却した後、その混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。アノマーをシリカゲルで精製分離して(溶離液:トルエン/エタノール(8:2))、αアノマー310mgおよびβアノマー300mgを得た。
αアノマー 1H−NMR(CDCl3):1.6(2H,m,CH3)、1.9(2H,m,CH2)、2.1(2H,m,H−2'ab)、3.7(2H,m,CH2)、3.8(3H,s,NCH3)、4.2(2H,m,CH2)、5.2(1H,d,H−1')、6.7−7.9(10H,インドール H)。
βアノマー 1H−NMR(CDCl3):1.6(2H,m,CH2)、1.9(2H,m,CH2)、2.1(m,1H−2'a)、2.2(1H,m,H−2'b)、3.8(2H,m,CH2)、3.9(3H,s,NCH3)、4.2(2H,m,CH2)、5.15(1H,d,H−1')、6.7−7.8(10H,インドール H)。
実施例 34
3−(1−[4−(2−ジデオキシ−β−D−リボシル)ヒドロキシブチル]−
3−インドリル)−4−(1−メチル−3−インドリル)−
1H−ピロール−2,5−ジオン
無水塩化メチレン(100ml)中の3−(1−[4−ヒドロキシブチル]−3−インドリル)−4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(1.2g、2.8mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ(10g、4Å)および炭酸銀(5g)を加えた。その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。無水塩化メチレン(30ml)中の3,5−ジ−O−トルイル−α−D−2−デオキシリボピラノシル 塩化物(1.32g、3.4mmol)の溶液を滴加した。18時間後、その反応混合物を濾過して、濃縮した。残留物(3.5g)をジオキサン(50ml)に溶解した。水酸化カリウム(水50ml中、KOH5g)を加えた。18時間後、その反応体を2N HClで酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物(1.1g)をDMF(5ml)およびアンモニア水溶液(33%、20ml)に溶解して、オートクレーブ中(140℃)で2時間加熱した。通常の後処理を行った後、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:塩化メチレン/エタノール 90:10)。
αアノマーの収量:320mg(30%)。
βアノマーの収量:410mg(39%)。
βアノマー 1H−NMR(CDCl3):1.6(2H,m,CH2)、1.9(2H,m,CH2)、2.1(m,1H,H−2'b)、2.2(1H,m,H−2'a)、3.8(2H,m,CH3)、3.85(3H,s,NCH3)、4.2(2H,m,CH3)、5.2(1H,d,H−1')、6.7−7.7(10H,インドール H)、8.5(1H,s,NH)。
実施例 35
化合物を実施例32、33および34と同様の方法で製造した。
実施例 36
3−(1−[2−(5−アセトアミド−2,5−ジデオキシ−β−D−
リボフラノシル)ヒドロキシエチル]−3−インドリル)−4−
(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
化合物を本明細書中の実施例と同様の方法で製造した。
βアノマー 1H−NMR(CDCl3):1.8(3H,s,NAc)、2.0(1H,m,H−2b)、2.2(m,1H,H−2a)、3.7(2H,m,CH2)、3.8(3H,s,NMe)、4.2(2H,m,CH2)、600(1H,d,H−1)、6.7−7.7(10H,インドール H)、9.1(1H,s,NH)。
実施例 37
3−(1−[1−アセチル−ピペリジン−4−イル]インドール−3−イル)−
4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン
あらかじめ0℃まで冷却しておいたトリフルオロ酢酸(2.7ml)中のエタンチオール(0.27ml)の溶液に、3−(1−[4−(1−t−ブトキシカルボニル)ピペリジニル]−3−インドリル)−4−(1−メチル−3−インドリル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(120mg、0.23mmol)を一定に撹拌しながら加えた。30分後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを慎重に加えることにより、その反応混合物をアルカリ性として、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム(2×)、塩水、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。一晩撹拌した後、その溶液を濾過し、濃縮して、残留物を、トルエン/アセトン(50:50)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離溶媒を蒸発させて、橙赤色の結晶20mg(収率 19%)を得た。
融点:>293℃。
実施例 38
3−[1−N−(1−メチレンカルボエトキシ−ピペリジン−
4−イル)インドール−3−イル]−4−(1−メチルインドール−
3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
反応を、アルゴン雰囲気下、水分を排除して行った。
0℃の、塩化メチレン(4ml)中の4−(1−インドリル)−1−ピペリジノ酢酸エチルエステル(520mg、1.8mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.165ml、1.9mmol)を撹拌しながら加えた。15分後、その反応体を濃縮して、残留物を乾燥塩化メチレン(10ml)に懸濁させた。この懸濁液に、イソプロピル(1−(メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(480mg、1.8mmol)を加え、モレキュラーシーブ(6g、0.4Å)を加えた後、塩化メチレン(2ml)中のトリエチルアミン(1.26ml、9mmol)の溶液を加えた。その反応体を3時間周囲温度として、0℃まで再冷却して、p−トルエンスルホン酸(684mg、3.6mmol)を少しずつ加えた。2時間後、その反応体を濾過して、濾液をNaHCO3(飽和、水性)(3×)、塩水(2×)および水(1×)で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物を、塩化メチレン/エタノール(96:4)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。得られた物質をエーテルから再結晶化して、標記化合物(50mg、収率6%)を赤色の結晶として得た。
融点:247−252℃。
実施例 39
3−[1−N−(1−N−(シクロプロピルメチレン)ピペリジン−
4−イル)インドール−3−イル]−4−(1−N−(メチル)インドール−
3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−N−[1−N−(シクロプロピルメチレン)ピペリジン−4−イル]インドール(460mg、1.81mmol)をエーテル(8ml)に懸濁させて、その懸濁液を濾過した。濾液を0℃まで冷却して、塩化オキサリル(0.175ml、2mmol)を徐々に加えた。30分後、生成した沈殿を集め、少量のエーテルで洗浄して、乾燥塩化メチレン(10ml)に再懸濁させた。この懸濁液に、イソプロピル(1−(メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(480mg、1.81mmol)を加えた後、乾燥塩化メチレン(3ml)中のトリエチルアミン(1.26ml、9.05mmol)を滴加した。3時間後、p−トルエンスルホン酸(1.38g、7.25mmol)を数回に分けて加えて(僅かに発熱反応)、さらに1時間撹拌し続けた。NaHCO3(飽和、水性)(2×)、水(1×)で洗浄して、水相を塩化メチレンで逆抽出することにより、その反応体をクエンチした。合わせた有機溶液を乾燥し、少量となるまで濃縮して、その溶液から標記化合物を結晶化した。集めた結晶から、標記化合物(200mg、理論値の23%)を鮮やかな橙色の粉末として得た(理論値の23%)。
融点:>250℃。
実施例 40
3−[1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)インドール−3−イル]−
4−(1−メチル−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン
1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)インドール(350mg、1.53mmol)をエーテル(6ml)に溶解し、0℃まで冷却して、塩化オキサリル(0.175ml、2mmol)を徐々に加えた。30分後、生成した沈殿を集めて、乾燥塩化メチレン(10ml)に懸濁させた。この懸濁液に、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(410mg、1.53mmol)を加えた後、乾燥塩化メチレン(3ml)中のイソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート(1.07ml、7.65mmol)を滴加した。3.5時間後、p−トルエンスルホン酸(1.16g、6.12mmol)を数回に分けて加えて(僅かに発熱反応)、さらに1時間撹拌し続けた。標記化合物を実施例39に記載したように単離した。ジオキサンから再結晶化して、鮮やかな橙色の結晶180mg(収率 26%)を得た。
融点:>250℃。
実施例 41
3−{1−[1−N−(3−N,N−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペリジン−
4−イル]インドール−3−イル}−4−(1−メチル−インドール−
3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、乾燥塩化メチレン(10ml)中の[3−(4−インドール−1−イル−ピペリジン−1−イル)プロピル]ジメチル−アミン(1g、3.25mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.33ml、4.2mmol)を加えて、周囲温度まで15分間温めた。その反応体を30℃以下で濃縮し、乾燥トルエン(10ml)に溶解して、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(930mg、3.5mmol)で処理した。トリエチルアミン(3ml、21mmol)を0℃で徐々に加えた後、その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、無水トリフルオロ酢酸(3ml)で処理した。5分後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で慎重にクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。i−ヘキサン(3×50ml)で処理することにより、残留物を凝固させ、濾過して取り除いた。さらに、沈殿の精製を、i−プロパノール/酢酸エチル/トリエチルアミン(47:40:13)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行った。得られた物質をt−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして、乾燥した。
収量:赤色の粉末100mg(収率 6%)。
実施例 42
3−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インドール−3−イル]−
4−(1−メチルインドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
反応は、不活性ガス雰囲気下、厳密に水分を排除して行う。
乾燥エーテル(1.2L)中の1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール(38g、0.177mol)の氷***液に、内部温度が5℃を越えないような速度で塩化オキサリル(16.7ml、0.195mol)を滴加した。0〜5℃で30分間撹拌し続けた。黄色の沈殿を吸引濾過により単離し、エーテル(800ml)で洗浄して、塩化メチレン(1.5L)に懸濁させた。その溶液を0〜5℃まで再冷却して、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(49.6g、0.186mol)で1回処理した後、トリエチルアミン(123ml、0.885mmol)を滴加した。その反応体を周囲温度として、3時間撹拌した。無水p−トルエンスルホン酸(152.4g)を外部冷却しながら数回に分けて加え、30分間撹拌し続けた。その混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(2L)に注ぎ入れて、振盪した。鮮やかな橙色の沈殿(32.2g)が生成し、これを吸引濾過により単離して、水、ジオキサン、およびエーテルで連続的に洗浄した。母液を蒸発させて、ジオキサン(9.4g)でトリチュレートすることことにより、2回目の生成物を単離した。
全収量:41.6g(理論値の54%)。
融点:316−318℃。
実施例 43
3−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インドール−3−イル]−4−
(1−メチル−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン 塩酸塩
酢酸エチル(4L)中の3−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン(70g、0.16mol)の氷***液を塩化水素ガスで3時間飽和した。生成した沈殿を吸引濾過により単離し、メタノール(3L)に懸濁させて、30分間撹拌した。その混合物は均質なスラリーとなり、これを濃縮して、エーテル(500ml)で処理した。標記化合物を結晶化して、吸引濾過により集めた。フィルターを一晩減圧乾燥した(100℃/0.1mm)。
収量:70g(理論値の92%)。
融点:280−282℃。
実施例 44
3−[1−(1−カルボキシアミジン−ピペリジン−4−
イル)インドール−3−イル]−4−(1−メチル−インドール−3−
イル)−1−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、トリフルオロ酢酸(1ml)中のエタンチオール(0.1ml)の溶液に、[t−ブトキシカルボニルイミノ−(4−{3−[4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]インドール−1−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(110mg、0.17mmol)を加えた。30分後、その反応混合物をさらに30分間周囲温度とし、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンで希釈した。有機相をNaHCO3(2×)、水、塩水で洗浄して、蒸発させた。橙色の非晶質固体を熱ジオキサンから再結晶化して、標記化合物(40mg、収率 50%)を得た。
融点:>210℃(分解)。
実施例 45
3−(1−メチル−インドール−3−イル)−4−{1−[1−
{2,2,2−トリフルオロ−エチル}ピペリジン−4−イル]インドール−
3−イル}−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、乾燥エーテル(3ml)中の1−[1−{2,2,2−トリフルオロ−エチル}ピペリジン−4−イル]インドール(180mg、0.64mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.06ml、0.7mmol)を加えた。その反応混合物を周囲温度まで30分間温めた。さらなる量の塩化オキサリル(0.04ml、0.5mmol)を加えた。30分後、黄色の沈殿が生成し、これを水分および空気を排除して濾過し、少量のエーテルで洗浄した。集めた沈殿を乾燥塩化メチレン(10ml)に溶解して、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(190mg、0.71mmol)で処理した後、トリエチルアミン(0.44ml、3.2mmol)を0℃で徐々に加えた。周囲温度で4時間後、p−トルエンスルホン酸 一水和物(0.61g、3.2mmol)を加えた。30分後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)でクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残留物を熱ジオキサンから再結晶化して、鮮やかな橙色の結晶100mgを得た。母液をTHFから再結晶化して、2回目の生成物(60mg)を得た。
収量:鮮やかな橙色の結晶160mg(理論値の49%)。
融点:>250℃。
実施例 46
3−{1−[1−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−
ブチル)ピペリジン−4−イル]インドール−3−イル}−4−
(1−メチル−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、乾燥エーテル(5ml)中の1−(4,4,4,3,3,2,2−ヘプタフルオロブチル)−4−(1−インドリル)ピペリジン(430mg、1.12mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.11ml、1.23mmol)を加えた。周囲温度で1時間後、黄色の沈殿が生成した。その沈殿をアルゴン下に濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥塩化メチレン(10ml)に懸濁させて、イソプロピル(1−メチル)インドール−3−イル)アセトイミダート 塩酸塩(300mg、1.12mmol)で処理した。この懸濁液に、乾燥塩化メチレン(3ml)中のトリエチルアミン(0.78ml、5.6mmol)を0℃で加えた。その反応体を周囲温度で3時間撹拌して、p−トルエンスルホン酸 一水和物(0.86g、4.5mmol)で処理した(僅かに発熱)。30分後、その反応体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で慎重にクエンチした。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。残留物をエーテル溶液から結晶化した。
収量:鮮やかな橙色の結晶260mg(理論値の38%)。
融点:231−234℃。
実施例47〜67を、本明細書中に提供する実施例および説明と同様の方法で製造した。
実施例 68
3−(1−メチル−インドール−3−イル)−4−
[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチレン)インドール−
3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン
0℃の、乾燥エーテル(5ml)中の1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インドール(420mg、1.84mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.17ml、2.02mmol)を加えた。その結果得られた沈殿を先に記載したように単離し、先に記載した手順と同じ手順でイソプロピル−1−メチルインドール−3−アセトアミダートと反応させて、標記化合物を残留物として産生した。その残留物を、トルエン/アセトン(95:5)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。溶離液を蒸発させて、ジ−i−プロピルエーテルから再結晶化して、精製された標記化合物を得た。
収量:鮮やかな橙色の結晶210mg(理論値の25%)。
融点:228℃(分解)。
実施例 69
3−[1−(1−N−エチカルボメート−ピペリジン−4−イル−
メチレン)インドール−3−イル]−4−[1−メチインドール−3−イル]−
1H−ピロール−2,5−ジオン
密封容器中、DMF(1.2ml)中に4−{3−[4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−フラン−3−イル]インドール−1−イルメチル}ピペリジン−1−カルボン酸 エチルエステル(140mg、0.275mmol)および33% アンモニア水0.4mlを含む溶液を140℃まで2時間加熱し、冷却して、蒸発させた。残留物を塩化メチレン(20ml)に溶解して、水(4×25ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発させた。鮮やかな赤色の粉末140mg(理論的収量)。
融点:104−106℃。
以下の化合物を同様の方法で製造した。
実施例 71
3−[1−(ベンジル−ピロリジン−4−イル)インドール−3−イル]−4−
(1−メチル−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン
標記化合物を実施例66と同様に製造した。塩化メチレン/エタノールのグラジエント 99:1〜98:2を用いるシリカゲルHPLCにより、精製を行った。
収量:理論値の6%。
質量分析:500(M+)、341、303、276、159、91(100%)。
実施例 72
3−[1−(ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル)インドール−3−イル]−
4−(1−メチル−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン
標記化合物を実施例66と同様に製造した。塩化メチレン/エタノールのグラジエント 99:1〜98:2を用いるシリカゲルHPLCにより、精製を行った。
収量:理論値の3%。
融点:102−105℃。
式(I)、(II)、(III)および(IV)で示される化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明のまた別の態様は、式(II)、(III)および(IV)で示される化合物、および1つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬品製剤である。
本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて、既知の手順により製造する。本発明の組成物を製造する際は、通常、活性成分を担体と混合するか、または担体により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場合、担体は、固体、半固体、または液体の物質であってよく、これは活性成分に対してビヒクル、賦形剤または媒質として働く。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒質中に)、軟カプセル剤並びに硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、および滅菌密封粉末剤の形にすることができる。
適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル並びにプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。該製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤並びに懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料が含まれる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう、製剤化することができる。該組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量に、活性成分を約1〜約500mg、さらに通常は約5〜約300mg含む。しかし、投与される治療用量は、治療すべき病態、投与する化合物の選択、および選択された投与経路を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定されるであろうことから、先の用量範囲は、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではないということが分かるであろう。「単位用量形態」という用語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的用量として適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療効果が得られるよう、適当な医薬品担体と共に、あらかじめ決定された量の活性物質を含む。
上記製剤の他に、本発明の化合物は局所的に投与することができる。局所製剤は、軟膏剤、クリーム剤、およびゲル剤である。
軟膏剤は、通例、(1)油性塩基、すなわち、白色ワセリンあるいは鉱油といったような、不揮発性油もしくは炭化水素からなる塩基、または(2)吸収性塩基、すなわち、水を吸収することができる無水物質もしくは物質(例えば、無水ラノリン)からなる塩基のいずれかを用いて製造される。慣例的には、油性または吸収性のいずれかの塩基を形成した後、所望の濃度が得られる量まで、活性成分(化合物)を加える。
クリーム剤は、油/水のエマルションである。クリーム剤は、一般的には、ワックス、ワセリン、鉱油等といったような、不揮発性油、炭化水素等を含んでなる油相(内相)と、水、および付加塩といったような、あらゆる水溶性物質を含んでなる水相(連続相)とからなる。その2つの相は、乳化剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤;アラビアゴムのコロイド状クレー、ビーガム等といったような親水性コロイド)の使用により安定化される。慣例的には、エマルションを形成したら、所望の濃度が得られる量まで、活性成分(化合物)を加える。
ゲル剤は、油性塩基、水、または乳剤−懸濁剤塩基から選択される塩基を含んでなる。その塩基に、塩基中でマトリックスを形成するゲル化剤を加えて、その粘度を増大させる。ゲル化剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。慣例的には、前述のゲル化剤を加える時点で、活性成分(化合物)を所望の濃度で製剤に加える。
本発明の局所製剤中に組み入れる化合物の量は重要ではなく、冒された組織領域に所望の量の化合物が送達されるであろう量で、容易に製剤を適用し得る十分な濃度範囲でありさえすればよい。冒された組織へ適用する典型的な製剤の慣例的な量は、冒された組織の大きさ、および製剤中の化合物の濃度に左右される。通例、該製剤は、冒された組織1cm2当たり約1〜約500μgの化合物を与える量で、冒された組織に適用される。適用される化合物の量は、好ましくは約30〜約300μg/cm2、さらに好ましくは約50〜約200μg/cm2、また最も好ましくは約60〜約100μg/cm2の範囲である。
以下の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではない。
製剤例 1
以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに460mg量を充填する。
製剤例 2
以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が665mgである錠剤を成形する。
製剤例 3
以下の成分を含むエアゾール溶液を製造する。
活性成分をエタノールと混合する。その混合物をプロペラント 22の一部に加え、−30℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分を各々60mg含む錠剤を以下のようにして製造する。
活性成分、デンプンおよびセルロースを米国No.45メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これを米国No.14メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を50℃で乾燥し、米国No.18メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国No.60メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して、各々の重量が150mgである錠剤を得る。
製剤例 5
薬物を各々80mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国No.45メッシュの篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに200mg量を充填する。
製剤例 6
活性成分を各々225mg食む坐薬を以下のようにして製造することができる。
活性成分を米国No.60メッシュの篩にかけ、あらかじめ必要最小限の熱を用いて溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容量2gの坐薬型に注入して放冷する。
製剤例 7
5ml用量につき、薬物を各々50mg含む懸濁剤を以下のようにして製造する。
薬物を米国No.45メッシュの篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。
製剤例 8
静脈注射用製剤を以下のようにして製造することができる。
先の成分の溶液を1分間につき約1mlの速度で処置を必要とする患者に静脈内投与する。
Claims (5)
- 式:
[式中、R1は
(d)であり、
R1’は水素、C1−C4アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、
R2およびR2’は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、C1−C3アルキルチオ、S(O)C1−C3アルキル、またはCF3であり、
R3は水素またはCH3CO−であり、
R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、およびR7’は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−COO(C1−C3アルキル)、CF3、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、C1−C3アルキルチオ、またはS(O)C1−C3アルキルであり、
R12は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アセチル、アリール、−CH(アリール)2、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−C(=N(アルコキシカルボニル))NH(アルコキシカルボニル)、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはヘテロサイクリルであり、
sは0、1、2、または3であり、
uは0または1である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 3−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
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