ES2218873T3 - Colirio soluble en agua. - Google Patents
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Abstract
Un colirio soluble en agua que comprende: (a) al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición de ácido, (b) al menos un polímero acrílico seleccionado de un ácido poliacrílico de tipo de cadena lineal y una de sus sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables y (c) al menos un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua y una amina soluble en agua.
Description
Colirio soluble en agua.
La presente invención se refiere a un colirio
soluble en agua. Más en particular, se refiere a un colirio soluble
en agua que tiene una duración de la eficacia del fármaco
notablemente prolongada, y que es superior en una acción de
inhibición de la presión intraocular y es eficaz para el tratamiento
del glaucoma.
Es bien sabido que un derivado de carbostirilo
representado por la fórmula (1):
en la que R representa un grupo
terc-butilo o una de sus sales de adición de ácido
es un compuesto que es eficaz como remedio para el glaucoma (patente
U.S. nº 4.309.432). El compuesto representado por la fórmula (1)
anterior se denomina
carteolol.
Por otra parte, un colirio o una pomada oftálmica
se utiliza con frecuencia como colirio.
En el caso del colirio, ya que una base es
habitualmente agua purificada, es difícil que se adhiera el colirio
en la córnea en caso de añadirlo en gotas en los ojos. Además, es
imposible evitar que el colirio se diluya en el fluido lacrimal y
se desprenda de los ojos. Por consiguiente, era difícil para un
colirio convencional mantener suficientemente un fármaco en el
colirio en los ojos.
Además, la pomada oftálmica se prepara añadiendo
parafina líquida, lanolina purificada o similares a vaselina neutra
como base. Dicha pomada oftálmica es propensa a ser liberada de los
ojos por medio del fluido lacrimal debido a su escasa hidrofilia.
Sin embargo, existe un inconveniente tal que la pomada oftálmica no
se adhiere suficientemente a la córnea y a la mucosa oftálmica y,
como resultado, la cantidad de fármaco en la pomada oftálmica, que
llega a la parte afectada y se absorbe, es pequeña. La pomada
oftálmica presenta también el inconveniente de que aparece una
sensación molesta en los ojos después de aplicarla debido a la
oleosidad de la base aceitosa.
Para resolver los inconvenientes anteriores del
colirio convencional y de pomada oftálmica, la patente británica nº
2.007.091 correspondiente a la publicación de la patente japonesa
expuesta al público nº 67021/1979 sugiere un colirio gelificado. El
colirio gelificado descrito en dicha publicación es un colirio
preparado mezclando una solución de ácido poliacrílico de tipo
acuoso reticulado con una sustancia básica soluble en agua y un
fármaco para el colirio, que tiene el pH de 5 a 8 y la viscosidad
de 1.000 a 100.000 centipoises a 20ºC.
Sin embargo, dicho colirio gelificado tiene una
duración insuficiente de eficacia del fármaco y es inferior en la
acción de inhibición de la presión intraocular. Además, el colirio
gelificado es también insuficiente en la facilidad de manipulación
y en la afinidad para los ojos (sensación en caso de añadirlo en
gotas en los ojos). Por consiguiente, es difícil de utilizar dicho
colirio gelificado como colirio que es particularmente eficaz para
el tratamiento del glaucoma que requiere el control de la presión
intraocular.
El documento WO 95/26712 A se refiere a una
composición oftálmica que contiene agentes activos como carteolol y
excipientes tales como polímeros de carbopol.
Thermes F. et al., Int. J. of
Pharmaceutics, 81, 59-65 (1992) es un estudio
del efecto del ácido poliacrílico sobre la biodisponibilidad ocular
de timolol.
El documento WO 94/04134 describe una formulación
de colirio que está compuesta de pilocarpina y otro agente para el
tratamiento de la hipertensión ocular, así como un excipiente
oftalmológicamente aceptable y opcionalmente además, adyuvantes
oftalmológicamente aceptables.
Para desarrollar un colirio soluble en agua que
no tenga los inconvenientes descritos anteriormente, los presentes
inventores han estudiado intensamente. Como resultado, han
descubierto que un colirio soluble en agua que comprende el
siguiente componente (a), componente (b) y componente (c) se puede
utilizar como un colirio soluble en agua deseado que no presenta los
inconvenientes descritos anteriormente.
Esto es, la presente invención se refiere a un
colirio soluble en agua que comprende (a) al menos un compuesto
seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición de ácido,
(b) al menos un polímero acrílico seleccionado de un ácido
poliacrílico de tipo de cadena lineal y una de sus sales solubles en
agua farmacéuticamente aceptables y (c) al menos un compuesto
seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua y una
amina soluble en agua.
Aunque una base es agua purificada, el colirio de
la presente invención se aplica fácilmente a la córnea en el caso
de añadirlo en gotas a los ojos y no es probable que se desprenda
de los ojos incluso si el colirio se diluye con fluido lacrimal.
Por consiguiente, según el colirio de la presente invención, un
componente del fármaco en el colirio se puede mantener
suficientemente en los ojos.
El colirio soluble en agua de la presente
invención tiene una duración notablemente prolongada de la eficacia
del fármaco y es superior en la acción de la inhibición de la
presión intraocular. Por consiguiente, el colirio soluble en agua
de la presente invención es un colirio que es particularmente eficaz
para el tratamiento del glaucoma que requiere el control de la
presión intraocular.
Además, el colirio soluble en agua de la presente
invención es satisfactorio por la facilidad de manipulación y
afinidad para los ojos (sensación en caso de añadirlo en gotas a
los ojos).
El colirio soluble en agua de la presente
invención incluye las realizaciones descritas a continuación.
1) Un colirio soluble en agua que está compuesto
por (a) al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de
sus sales de adición de ácido, (b) al menos un polímero acrílico
seleccionado de un ácido poliacrílico de tipo cadena lineal y una
de sus sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables y (c) al
menos un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble
en agua y una amina soluble en agua.
2) El colirio soluble en agua según el apartado
1) anterior, en el que el componente (a) y el componente (b) están
contenidos en la cantidad de aproximadamente 0,1 a 5% en peso y la
cantidad de aproximadamente 0,3 a 10% en peso, respectivamente, y
la concentración del componente (c) es de aproximadamente 10 a 140
mmol.
3) El colirio soluble en agua según el apartado
2) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble
en agua es de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y, además, el
peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del
componente (b) es de aproximadamente 100.000 a 3.000.000.
4) El colirio soluble en agua según el apartado
3) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en
agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso
molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente
(b) es de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000.
5) El colirio soluble en agua según el apartado
2) anterior, en el que el componente (a) y el componente (b) están
contenidos en la cantidad de aproximadamente 0,5 a 3% en peso y la
cantidad de aproximadamente 0,3 a 0,5% en peso, respectivamente, y
la concentración del componente (c) es de aproximadamente 30 a 120
mmol.
6) El colirio soluble en agua según el apartado
5) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble
en agua es de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y, además, el
peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del
componente (b) es de aproximadamente 100.000 a 3.000.000.
7) El colirio soluble en agua según el apartado
5) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en
agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso
molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente
(b) es de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000 y el cloruro sódico
como componente (c) está contenido en la cantidad de aproximadamente
de 0,05 a 0,8% en peso.
8) El colirio soluble en agua según el apartado
1) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble
en agua es de aproximadamente 5 a 100 centipoises, y, además, el
peso molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del
componente (b) es de aproximadamente 100.000 a 3.000.000.
9) El colirio soluble en agua según el apartado
8) anterior, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en
agua es de aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso
molecular medio en viscosidad del polímero acrílico del componente
(b) es de aproximadamente 2.000.000 a 3.000.000.
10) El colirio soluble en agua según el apartado
1) anterior, en el que el componente (a) es hidrocloruro de
carteolol.
11) El colirio soluble en agua según el apartado
1) anterior, en el que el componente (b) es poliacrilato de
sodio.
12) El colirio soluble en agua según el apartado
1) anterior, en el que el componente (c) es una sal de metal
alcalino soluble en agua.
13) El colirio soluble en agua según el apartado
12) anterior, en el que la sal de metal alcalino soluble en agua es
cloruro sódico o cloruro potásico.
El componente (a) que se ha de mezclar con el
colirio soluble en agua de la presente invención es al menos un
compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales de adición
de ácido.
La denominación química del carteolol es
5-(2-hidroxi-3-terc-
butilamino)propoxi-3,4-dihidrocarbostirilo.
La sal de adición de ácido del carteolol incluye
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, las sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido bromhídrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido cítrico y ácido tartárico.
En la presente invención, se prefiere
particularmente el hidrocloruro de
5-(2-hidroxi-3-terc-butilamino)propoxi-3,4-dihidrocarbostirilo
(hidrocloruro de carteolol) como componente (a).
El componente (b) que se ha de mezclar con el
colirio soluble en agua de la presente invención es al menos un
polímero acrílico seleccionado entre un ácido poliacrílico de tipo
cadena lineal y una de sus sales solubles en agua farmacéuticamente
aceptables.
En la presente invención, el ácido poliacrílico
de tipo cadena lineal tiene una unidad repetitiva mostrada a
continuación.
La sal soluble en agua farmacéuticamente
aceptable del ácido poliacrílico de tipo cadena lineal se prepara
neutralizando un grupo carboxilo de la unidad repetitiva anterior
con sustancias básicas, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino
tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares. El
grado de neutralización puede ser cualquiera de neutralización
completa y neutralización parcial, pero se prefiere la
neutralización completa.
La sal soluble en agua farmacéuticamente
aceptable de ácido poliacrílico del tipo de cadena lineal es
preferentemente poliacrilato de sodio.
El peso molecular del polímero acrílico como
componente (b) no está limitado de forma específica, pero el peso
molecular medio en viscosidad es normalmente de aproximadamente
100.000 a 3.000.000 y preferentemente de aproximadamente 2.000.000
a 3.000.000.
Los ejemplos específicos de ácido poliacrílico
del tipo de cadena lineal incluyen Aqualic HL-521,
AS-52, AS-58 y
HL-580 fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd.;
Jurimer AC-10SHP y AC-10LHP
fabricado por Nihon Junyaku Co., Ltd., y A-10H y
A-10HL fabricado por TOAGOSEI Co., Ltd. Ejemplos
específicos de la sal sódica del ácido poliacrílico de tipo cadena
lineal incluyen Aqualic DL-522, IH- K,
IH-L y FH-K fabricados por Nippon
Shokubai Co., Ltd.; Aronbis S, SS, GL, M y MS fabricados por Nihon
Junyaku Co., Ltd.; A-7100, A-7100G
(F), A-20L, A-20LH,
A-20P (H), A-20P,
A-20PG, A-20P (3) y
A-20PX fabricados por TOAGOSEI Co., Ltd.; y
poliacrilado de sodio fabricado por Wako Pure Chemical Industries,
Ltd. Durante el almacenamiento a largo plazo del colirio soluble en
agua, se produce turbidez blanca, a veces, por la clase de aditivos
que se añaden en el proceso de producción industrial del polímero
acrílico y de los residuos de los mismos. Por lo tanto, se prefiere
en particular utilizar un polímero acrílico que no produzca
turbidez blanca.
El componente (b) es preferentemente un
poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal que no produce turbidez
blanca del colirio soluble en agua durante el almacenamiento a
largo plazo, en particular poliacrilato de sodio de tipo cadena
lineal que no utiliza un aditivo que produce turbidez blanca en el
proceso de producción, y más específicamente Aqualic
FH-K fabricado por Nippon Shokubai Co., Ltd.
El componente (c) que se ha de mezclar con el
colirio soluble en agua de la presente invención es al menos un
compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en agua
y una amina soluble en agua. La sal de metal alcalino soluble en
agua incluye, por ejemplo, el cloruro de metal alcalino, carbonato
de metal alcalino y sal de metal alcalino del ácido orgánico.
Ejemplos específicos de cloruro de metal alcalino incluyen cloruro
sódico, cloruro potásico y similares. Ejemplos específicos del
carbonato del metal alcalino incluyen carbonato sódico, carbonato
potásico y similares. Ejemplos específicos de la sal de metal
alcalino del ácido orgánico incluyen acetato sódico, acetato
potásico, citrato sódico, citrato potásico y similares.
La amina soluble en agua incluye, por ejemplo,
monoalquilamina, dialquilamina, trialquilamina, monoalcanolamina,
dialcanolamina, trialcanolamina y
trimetilolamino-metano. Ejemplos específicos de
monoalquilamina incluyen metilamina, etilamina, propilamina y
similares. Ejemplos específicos de dialquilamina incluyen
dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y similares. Ejemplos
específicos de trialquilamina incluyen trimetilamina, trietilamina,
tripropilamina y similares. Ejemplos específicos de monoalquilamina
incluyen metanolamina, etanolamina, propanolamina y similares.
Ejemplos específicos de dialcanolamina incluyen dimetanolamina,
dietanolamina, dipropanolamina, dibutanolamina y similares.
Ejemplos específicos de trialcanolamina incluyen trimetanolamina,
trietanolamina, tripropanolamina, tributanolamina y similares.
Entre las sales de metal alcalino solubles en
agua y las aminas solubles en agua, se prefiere la sal de metal
alcalino soluble en agua y el cloruro de metal alcalino, tales como
el cloruro sódico y el cloruro potásico se prefieren en
particular.
En el caso del colirio soluble en agua de la
presente invención, la viscosidad a 25ºC es habitualmente de
aproximadamente 5 a 100 centipoises, y preferentemente de
aproximadamente 10 a 70 centipoises. En la presente invención, la
viscosidad del colirio soluble en agua se midió utilizando un
viscosímetro rotativo RE-110SL (fabricado por Toki
Sangyo Co. Ltd.). Cuando la viscosidad del colirio se hace
demasiado grande, se hace difícil ejercer el efecto como una de las
propiedades de la presente invención, tal como la facilidad de
manipulación y la afinidad para los ojos (sensación en caso de
añadirlo en gotas en los ojos). Por el contrario, cuando la
viscosidad del colirio se hace demasiado pequeña, es probable que
se reduzca la duración de la eficacia del fármaco.
La cantidad del componente (a) que se ha de
mezclar con el colirio soluble en agua de la presente invención es
generalmente de aproximadamente 0,1 a 5% en peso y preferentemente
de aproximadamente 0,5 a 3% en peso.
La cantidad del componente b que se ha de mezclar
con el colirio soluble en agua de la presente invención es
generalmente de aproximadamente 0,3 a 10% en peso, y
aproximadamente de 0,3 a 0,5% en peso. La cantidad del componente
(b) varía dependiendo del peso molecular medio en viscosidad del
polímero acrílico que se ha de utilizar, pero preferentemente se
mezcla de modo que la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua
resultante esté comprendida dentro de un intervalo de 5 a 100
centipoises como se mencionó anteriormente.
El componente (c) se mezcla con el colirio
soluble en agua de la presente invención de modo que la
concentración en el colirio esté comprendida normalmente dentro de
un intervalo de aproximadamente 10 a 140 mmol, y preferentemente de
aproximadamente 30 a 120 mmol. El componente (c) se utiliza para
aumentar la solubilidad del componente (b) en agua, pero también
sirve como isotónico. En la presente invención, el componente (c)
se utiliza preferentemente en la cantidad suficiente para hacer
isotónico el colirio cuando el componente (c) se combina con el
componente (a). Dicha cantidad varía dependiendo de la clase del
componente (c) y no se puede decidir completamente. Por ejemplo, en
el caso del cloruro sódico, la cantidad es normalmente de
aproximadamente 0,05 a 0,8% en peso, y preferentemente de
aproximadamente 0,2 a 0,54% en peso. Cuando el otro isotónico tal
como D-manitol se mezcla además, junto con el
componente (c), la cantidad de componente (c) se puede también
reducir según la cantidad de isotónico.
El colirio de la presente invención se produce,
por ejemplo, mezclando una cantidad predeterminada de los
componentes anteriores (a) a (c) con agua destilada estéril como
base y sometiendo la solución a un tratamiento de
esterilización.
Es posible además mezclar agentes isotónicos, de
tamponación, ajustadores de pH, solubilizantes, estabilizantes,
antioxidantes y antisépticos con el colirio de la presente
invención.
El isotónico incluye, por ejemplo, un compuesto
conocido convencionalmente como D-manitol, glucosa
y glicerina.
El agente tamponante incluye, por ejemplo, un
compuesto conocido convencionalmente tal como fosfato monobásico de
sodio, fosfato dinobásico de sodio, fosfato monobásico de potasio,
fosfato dinobásico de potasio, ácido bórico, borato de sodio, ácido
cítrico, ácido tartárico y tartrato de sodio.
El ajustador de pH incluye, por ejemplo, un
compuesto conocido convencionalmente tal como ácido (p. ej.: ácido
clorhídrico, ácido acético, etc.) y base (p. ej.: hidróxido sódico,
hidróxido potásico, etc.).
El solubilizante incluye, por ejemplo, un
compuesto conocido convencionalmente tal como los éteres de
polioxietilenglicol (p. ej.: carboximetilcelulosa de sodio, éter
laurílico de poliexietileno, éter oleico de poliexietileno, etc.),
ésteres de ácidos grasos superiores de polietilenglicol (p. ej.:
monolaurato de polietilenglicol, monoleato de polietilenglicol,
etc.) y ésteres de ácidos grasos de poliexietileno (p. ej.:
monolaurato de poliexietileno sorbitán, monoleato de poliexietileno
sorbitán, etc.).
El estabilizante incluye, por ejemplo un
compuesto conocido convencionalmente tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico,
carboximetilcelulosa, hidroxietil-celulosa,
glicerina y EDTA.
El antioxidante incluye, por ejemplo, bisulfito
sódico, tiosulfato sódico, y ácido ascórbico.
El antiséptico incluye, por ejemplo, un compuesto
conocido convencionalmente tal como clorobutanol, cloruro de
benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, timerosal, alcohol
fenetílico, metil parabeno y propil parabeno.
El pH del colirio soluble en agua de la presente
invención es normalmente de aproximadamente 4 a 10 y
preferentemente de aproximadamente 5 a 9. Cuando el pH excede de
10, existe temor de que el componente (a) se deposite en el colirio
de la presente invención. Por otra parte, cuando el pH es menor de
4, existe el temor de que el componente (b) se deposite en el
colirio de la presente invención.
Se prefiere que el colirio soluble en agua de la
presente invención y el fluido lacrimal sean isotónicos. La sal de
metal alcalino soluble en agua como componente (c) de la presente
invención sirve como isotónico y además se pueden mezclar varios
isotónicos descritos anteriormente. Se prefiere en particular que
el pH del colirio soluble en agua de la presente invención se ajuste
dentro de un intervalo de aproximadamente 5,5 a 8,5 y
preferentemente de aproximadamente 6,5 a 7,5.
El colirio soluble en agua de la presente
invención se utiliza del mismo modo que en el caso de un colirio
convencionalmente conocido. Por ejemplo, el colirio soluble en agua
se añade en gotas preferentemente en los ojos desde un recipiente
para colirio adecuado, o se pulveriza en los ojos utilizando un
dispositivo de pulverización.
Los siguientes Ejemplos ilustran además la
presente invención con más detalle. En los Ejemplos siguientes los
porcentajes están en peso a menos que se indique de otro modo.
Ejemplo de preparación
1
| Hidrocloruro de carteleol | 2,0% |
| Poliacrilato de sodio | 0,4% |
| Cloruro de sodio | 0,2% |
| D-manitol | 2,0% |
| Agua destilada estéril | 95,4% |
| Total | 100% |
Se preparó previamente una solución de
poliacrilato de sodio al 0,8% añadiendo 0,8 g de un poliacrilato de
sodio de tipo cadena lineal [denominación comercial: Aronbis MS
fabricado por Nihon Junyaku Co., Ltd., peso molecular medio en
viscosidad: 2.000.000 a 3.000.000] a 99,2 g de una solución de
cloruro de sodio acuosa, que se obtiene disolviendo 0,4 g de
cloruro de sodio en 96,8 g de agua destilada estéril y disolviendo
el poliacrilato de sodio de tipo cadena lineal utilizando un
agitador.
Se añadió dos (2) g de D-manitol
a 40 g de una solución acuosa de hidrocloruro de carteolol
preparada a la concentración de 5% y se disolvió utilizando un
agitador y, confirmando después que D-manitol se
había disuelto suficientemente, 50 g de la solución de poliacrilato
de sodio al 0,8% preparada previamente y se añadió 8 g de agua
destilada estéril. Se disolvieron mediante suficiente agitación
para obtener un colirio soluble en agua (preparación nº 1) de la
presente invención.
El pH del colirio soluble en agua resultante fue
8,0 y la viscosidad a 25ºC fue de 20 centipoises.
Se midió el pH utilizando un pHmetro (HORIBA,
pHmetro M-8AD). Se midió la viscosidad a 25ºC
vertiendo 1 a 1,2 ml del colirio anterior soluble en agua en una
taza de muestra, utilizando un viscosímetro rotativo
RE-110SL (fabricado por Toki Sangyo Co., Ltd.).
Se produjeron varios colirios (preparaciones nº 2
a 11) mezclando hidrocloruro de carteolol, compuestos de los
polímeros solubles en agua mostrados en la Tabla 1 a continuación,
cloruro de sodio y otros aditivos (isotónico, agente de
tamponamiento y ajustador de pH) en una cantidad predeterminada
según el Ejemplo de preparación anterior. En la Tabla 1, los
porcentajes están en peso con respecto a la preparación, y "mM"
significa una concentración milimolar de cloruro de sodio con
respecto a la preparación.
En la Tabla 1 se presentan los resultados de la
medición del pH y la viscosidad a 25ºC de estos colirios.
Los compuestos de polímeros solubles en agua
relacionados en la Tabla 1 son los siguientes.
Poliacrilato de sodio mezclado con las
preparaciones nº 3 y nº 4: nombre comercial "Poliacrilato de
sodio" fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., peso
molecular medio en viscosidad: aproximadamente 250.000 a
750.000.
Dextrano sulfato de sodio mezclado con la
preparación nº 5: nombre comercial "DS-500"
fabricado por Meito Sangyo Co., Ltd., peso molecular medio en
viscosidad: aproximadamente 500.000.
Poliestireno sulfonato de sodio mezclado con la
preparación nº 6: nombre comercial "PS-100"
fabricado por TOSOH CORPORATION, peso molecular medio en viscosidad:
aproximadamente 1.100.000.
Polivinil sulfato de potasio mezclado con la
preparación nº 7: nombre comercial "Polivinilsulfato de
potasio" fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., peso
molecular medio en viscosidad: aproximadamente 240.000.
Condroitín sulfato de sodio mezclado con la
preparación no 8: nombre comercial "condroitín sulfato de sodio
por "SEIKAGAKU" para inyección" fabricado por SEIKAGAKU
CORPORATION, peso molecular medio en viscosidad: aproximadamente
40.000.
Hialuronato sodio mezclado con la preparación nº
9: nombre comercial "ácido hialurónico HA-QSS"
fabricado por Kewpie Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad
aproximadamente 2.800.000.
Hialuronato de sodio mezclado con la preparación
nº 10: nombre comercial "ácido hialurónico
HA-Q" fabricado por Kewpie Co., Ltd., peso
molecular medio en viscosidad aproximadamente 1.150.000.
Polímero de carboxivinilo mezclado con la
preparación nº 11: denominación comercial "Noveon " fabricado
por BF Goodrich Co.
Ejemplo de preparación
2
De la misma manera que la descrita en el ejemplo
de preparación 1 excepto para la utilización de poliacrilato de
sodio [nombre comercial: Aqualic FH-K fabricado por
Nippon Shokubai Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad:
2.000.0000 a 3.000.000] como poliacrilato de sodio de tipo cadena
lineal, se obtuvo un colirio soluble en agua (preparación nº 12) de
la presente invención.
El pH del colirio soluble en agua fue 8,0 y la
viscosidad a 25ºC fue 20 centipoises.
Ejemplo experimental
1
Utilizando varios colirios (preparaciones nº 1 a
nº 11) obtenidos anteriormente, se determinó la concentración
(ng/ml) del fármaco (hidrocloruro de carteolol) en el humor acuoso
de conejo doméstico de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Esto es, se fijó un conejo blanco a un
dispositivo de fijación y se añadieron gotas (50 \mul cada una)
de varios colirios en ambos ojos. Cuatro y ocho horas después de la
adición de las gotas en los ojos, se sacrificó el conejo blanco
mediante inyección de barbital. Se lavó la superficie del globo
ocular con una solución isotónica de cloruro sódico y se extrajo el
humor acuoso y a continuación se midió la concentración del fármaco
(ng/ml) en el humor acuoso por HPLC en fase inversa. La
concentración del fármaco en el humor acuoso del conejo doméstico
después que han transcurrido 4 horas y 8 horas desde que se
añadieron las gotas de colirio en los ojos se presenta en la Tabla
2.
| Preparación Nº | Concentración de fármaco en el humor acuoso después de añadir gotas de colirio en los ojos | |
| (ng/ml) | ||
| Después de 4 horas | Después de 8 horas | |
| 1 | 2078 | 1127 |
| 2 | 361 | 52 |
| 3 | 1415 | 405 |
| 4 | 1298 | 177 |
TABLA 2
(continuación)
| Preparación Nº | Concentración de fármaco en el humor acuoso después de añadir gotas de colirio en los ojos | |
| (ng/ml) | ||
| Después de 4 horas | Después de 8 horas | |
| 5 | 596 | - |
| 6 | 333 | - |
| 7 | 514 | - |
| 8 | 688 | - |
| 9 | 672 | - |
| 10 | 699 | - |
Lo siguiente es evidente a partir de la Tabla
2.
En el caso de una referencia (preparación nº 2)
en la que no está mezclado el compuesto polímero soluble en agua,
la concentración de fármaco en el humor acuoso después que han
transcurrido 4 horas desde que se añadieron gotas de colirio en los
ojos es de 361 ng/ml, mientras que, en el caso del colirio
(preparación nº 1) de la presente invención, la concentración del
fármaco en el humor acuoso después que han transcurrido 4 horas
desde que se añadieron gotas de colirio en los ojos es de 2078
ng/ml, esto es, la concentración aumentó aproximadamente seis
veces. Por otra parte, en el caso los colirios (preparación nº 3 a
nº 10) de los Ejemplos comparativos, la concentración de fármaco en
el humor acuoso después que han transcurrido 4 horas desde que se
añadieron gotas de colirio en los ojos aumentó en aproximadamente 1
a 4 veces comparada con la referencia.
Después que han transcurrido 8 horas desde que se
añadieron gotas de colirio en los ojos, la concentración de fármaco
fue muy alta en el caso de utilizar el colirio (preparación nº 1)
de la presente invención y fue superior en duración de la eficacia
del fármaco.
Los datos en el caso de utilizar la preparación
nº 11 no se presentan en la Tabla 2, pero se confirmó que la
preparación No 11 es inferior en duración de la eficacia del
fármaco.
Ejemplo de preparación
3
Se añadió el metal alcalino soluble en agua o la
amina soluble en agua mostrada en la Tabla 3 más adelante a
hidrocloruro de carteolol y poliacrilato de sodio [nombre
comercial: Aronbis MS fabricado por Nihon Junyaku Co., Ltd., peso
molecular medio en viscosidad: 2.000.000 a 3.000.000] seguido de
mezcla en un agitador rotativo durante aproximadamente 12 horas. A
continuación, se confirmó visualmente la transparencia y el color
de la solución. Se utilizaron hidrocloruro de carteolol y
poliacrilato de sodio en tal cantidad que la concentración de
hidrocloruro de carteolol y la de poliacrilato de sodio en el
colirio sean 2% y 0,5%, respectivamente. La sal de metal alcalino
soluble en agua o la amina soluble en agua se utilizaron en una
cantidad tal que el colirio resultante sea casi isotónico. En la
Tabla 3, la concentración de la sal del metal alcalino soluble en
agua o de la amina soluble en agua que se ha de añadir se
representa en "porcentaje" y "mM".
En la Tabla 3 se presenta también el pH de varios
colirios resultantes.
Como el carbonato de sodio no se disolvió en el
colirio mediante la operación anterior, el pH se redujo a
aproximadamente 7 (es decir pH = 7,36) añadiendo además ácido
clorhídrico, pudiendo disolverlo de este modo en el colirio.
\newpage
Ejemplo de preparación
4
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo
de preparación 1, excepto que se utiliza poliacrilato de sodio
[nombre comercial: Aqualic FH-K fabricado por
Nippon Shokubai Co., Ltd., peso molecular medio en viscosidad:
2.000.000 a 3.000.000] como poliacrilato de sodio de tipo cadena
lineal, se obtuvo un colirio soluble en agua de la presente
invención.
| Hidrocloruro de carteolol | 2,00% |
| Poliacrilato de sodio | 0,50% |
| Cloruro de sodio | 0,54% |
| Agua destilada esterilizada | c.s. |
| Total | 100% |
Ejemplos de preparación 5 a
13
Se añadió a la formulación del ejemplo de
preparación 4, cada uno de los diversos aditivos siguientes en cada
cantidad para obtener cada colirio soluble en agua (nueve tipos) de
la presente invención.
| Citrato de sodio: | 0,006 M, 0,06 M |
| Ácido cítrico: | 0,0057 M |
| Alcohol polivinílico: | 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,8%, 1,0% |
| Tris(hidroximetilo)aminometano | 0,01 M |
Se observaron los respectivos colirios solubles
en agua obtenidos en los ejemplos de preparación 4 a 13 durante el
almacenamiento a temperatura ambiente durante 6 meses. Como
resultado, todas las preparaciones fueron transparentes y no se
pudo reconocer ningún cambio de transparencia y de color de la
solución.
El colirio soluble en agua de la presente
invención tiene una duración notablemente prolongada de la eficacia
del fármaco, y es superior en la acción de inhibidor de la presión
intraocular y es eficaz para el tratamiento del glaucoma.
Véase también la descripción de las series de
aplicación de la patente japonesa nº 9-353039 y nº
10-298550, presentada el 22 de diciembre de 1997 y
el 20 de octubre de 1998, respectivamente.
Claims (13)
1. Un colirio soluble en agua que comprende (a)
al menos un compuesto seleccionado de carteolol y una de sus sales
de adición de ácido, (b) al menos un polímero acrílico seleccionado
de un ácido poliacrílico de tipo de cadena lineal y una de sus
sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables y (c) al menos
un compuesto seleccionado de una sal de metal alcalino soluble en
agua y una amina soluble en agua.
2. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 1, en el que el componente (a) y el componente (b)
están contenidos en la cantidad de 0,1 a 5% en peso y la cantidad
de 0,3 a 10% en peso, respectivamente, y la concentración del
componente (c) es de 10 a 140 mmol.
3. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 2, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 5 a
100 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad
del polímero acrílico del componente (b) es de 100.000 a
3.000.000.
4. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 3, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de
aproximadamente 10 a 70 centipoises, y, además, el peso molecular
medio en viscosidad del polímero acrílico del componente (b) es de
2.000.000 a 3.000.000.
5. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 2, en el que el componente (a) y el componente (b)
están contenidos en la cantidad de 0,5 a 3% en peso y la cantidad
de aproximadamente 0,3 a 0,5% en peso, respectivamente, y la
concentración del componente (c) es de 30 a 120 mmol.
6. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 5, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 5a
100 centipoises y, además, el peso molecular medio en viscosidad
del polímero acrílico del componente (b) es de 100.000 a
3.000.000.
7. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 5, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 10 a
70 centipoises y, además, el peso molecular medio en viscosidad del
polímero acrílico del componente (b) es de 2.000.000 a 3.000.000 y
el cloruro sódico como componente (c) está contenido en la cantidad
de 0,05 a 0,8% en peso.
8. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 1, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
4 a 10 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 5 a
100 centipoises y, además, el peso molecular medio en viscosidad
del polímero acrílico del componente (b) es de 100.000 a
3.000.000.
9. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 8, en el que el pH del colirio soluble en agua es de
5 a 9 y la viscosidad a 25ºC del colirio soluble en agua es de 10 a
70 centipoises, y, además, el peso molecular medio en viscosidad
del polímero acrílico del componente (b) es de 2.000.000 a
3.000.000.
10. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 1, en el que el componente (a) es hidrocloruro de
carteolol.
11. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 1, en el que el componente (b) es poliacrilato de
sodio.
12. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 1, en el que el componente (c) es una sal de metal
alcalino soluble en agua.
13. El colirio soluble en agua según la
reivindicación 12, en el que la sal de metal alcalino soluble en
agua es cloruro de sodio o cloruro de potasio.
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