SE512871C2 - Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension - Google Patents

Description

512 871 2 är färdig för administration till ögat och även att den är till- räckligt stabil.

Formuleringen visad i EP-patentet 253 717 lägger strikta krav på den använda förpackningsteknologin och även på patientacceptan- sen. Dessutom är de mycket komplicerade förpackningarna väsentli- gen dyrare än de traditionella eftersom de måste konstrueras så att de tillåter att beredningen framställes precis innan admi- nistrationen. De olika komponenterna i formuleringen kombineras av någon annan än framställaren och det är därför en risk för doseringsmisstag. För att säkerställa att komponenterna är sterila även efter blandningen innehåller formuleringen anti- mikrobiella konserveringsmedel.

Emellertid har det sedan länge varit känt att antimikrobiella konserveringsmedel ger ett antal sidoeffekter på kornea. Vid ögonterapi har således konserveringsfria formuleringar för- packade i enhetsdosform fått ökande användning. Ett annat skäl till att undvika flerdosbehållare är att, speciellt vid sjuk- husanvändning, samma behållare användes för administration av läkemedel till flera patienter vilket ökar risken för kontamina- tion av läkemedlet och spridningen av smittsamma sjukdomar genom ögondroppslösningen.

Enligt uppfinningen har vi nu överraskande upptäckt att det är möjligt att tillverka en ögondroppsformuleringskombination som i samma lösning innehåller pilokarpin och ett ytterligare medel för behandling av okular hypertension, speciellt en B-blockerare, som är tillräckligt stabil för att förpackas och levereras i en form färdig för' användning i. traditionella. ögondroppsflaskor eller i enhetsdosbehållare.

Detta åstadkommes enligt uppfinningen genom att tillhandahålla en formulering som har ett pH av mellan 3,5 och 5,8 och en vis- kositet av 10 till 25000 mPas.

Företrädesvis är pH från 4,5 till 5,5 och viskositeten inte mer 512 871: 3 än 150 mPas, speciellt 15 till 50 mPas.

Viskositeten mätes med en Brookfield-viskosimeter (typ LVDV-III) vid en temperatur av 22°C och en skjuvhastighet (D) av l s'1 för viskositeter i området 100 till 25000 mPas, och en skjuvhastig- net av a s-l för viskositeter 1 området 10 till 100.

Det är känt att stabiliteten av pilokarpin minskar när pH närmar sig neutralt värde. Vid ett pH av 6 eller däröver är pilokarpin endast stabilt i några veckor eller till och med några dagar.

Genom att sänka pH under 6 reduceras emellertid nedbrytningen av pilokarpin markant och är tillräckligt stabilt för kommersiella ändamål.

När pH sänkes minskas emellertid biotillgängligheten hos de aktiva medlen jämfört med nästan neutrala lösningar. Enligt upp- finningen kompenseras minskningen.i biotillgängligheten genom en ökning av formuleringens viskositet och ger således en produkt som tillåter en längre kontakttid med ögats yta.

De medel som skall användas enligt uppfinningen i kombination med pilokarpin för behandlingen av okular hypertension är generellt sagt kolsyreanhydrashämmare, prostaglandiner eller vilket som helst medel som är känt inom tekniken för att blockera eller aktivera de adrenerga receptorerna såsom ß-blockerande medel på vilka typiska exempel är carteolol, befunolol, metipronalol, pindolol, betaxolol, levobutanol och speciellt timolol och deras oftalmologiskt godtagbara salter och prodrugs.

Den oftalmologiskt godtagbara bärarvehikeln är företrädesvis vatten eller en blandning av vatten och ett oftalmologiskt godtagbart organiskt lösningsmedel vilket som sådant är känt inom tekniken. Beredningen enligt uppfinningen innehåller ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter.

För att reglera eller stabilisera pH kan konventionella syror och baser användas eller lämpliga buffertmedel såsom fosfatbuffert, 512 871: 4 boratbuffert, acetatbuffert eller citratbuffert. För att reglera produktens tonicitet kan substanser som konventionellt användes för detta ändamål användas såsom natriumklorid, kaliumklorid, glycerol, mannitol, sorbitol, natriumborat, natriumacetat eller liknande.

Viskositeten justeras till den önskade nivån med en substans lämplig för detta ändamål. Typiska exempel är cellulosaderivat såsom hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC; t.ex. Methocel från Colorcon, GB), natriumkarboximetylcellulosa (t.ex. Blanose från Aqualon, GB), metylcellulosa (t.ex. Methocel A från Colorcon, GB), polyvinylpyrrolidon (t.ex. Plasdone från GAF, GB), poly- vinylalkoholer (t.ex. Polyviol från Wacker Chemicals, GB), dextraner (t.ex. Dextran från Sigma, USA), polyakrylsyror (t.ex.

Carbopol från Goodrich, GB) etc. Mängden polymer som skall till- sättas beror på den önskade viskositetsnivån och på den använda polymeren och kan lätt fastställas av en fackman. Förutom att öka viskositeten hos formuleringen kan användningen av nämnda poly- merer ha de ytterligare fördelarna av att fungera som smörjmedel på ögat liksom en stabiliserande effekt på tårfilmen, vilket utgör gynnsamma effekter för patienter som t.ex. lider av torra ögon.

Om ett antimikrobiellt medel erfordras, såsom fallet är när pre- paratet förpackas i flerdosbehållare men inte när de förpackas i enhetsdosbehållare, kan medel kända för detta ändamål användas såsom kvaternära ammoniumföreningar, t.ex. bensalkoniumklorid, bensylalkohol, kvicksilversalter, tiomersal, klorhexidin, klor- butanol eller liknande, som sådana eller i kombination.

En fördelaktig ögondroppsformulering enligt uppfinningen till- verkas i sterilt vatten som bärarvehikel och har följande samman- sättning (% vikt/volym): pilokarpin HCl 1-5%, företrädesvis 2-4%, i kombination med en B-blockerare, speciellt timolol, i en mängd av 0,1-1%, företrädesvis 0,25-0,5%, HPMC som viskositetsförbätt- rare i en mängd av 0,3 till l% för att ge en viskositet av 10 till 150 mPas, företrädesvis 15 till 50 mPas och citratbuffert 512 87T för att ge ett pH av 4,5-5,5. Dessutom kan formuleringen inne- hålla ett godtagbart mikrobiellt konserveringsmedel såsom bens- alkoniumklorid, typiskt i en mängd av 0,04-0,2 mg/ml.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av en ögondroppsformulering såsom definierats ovan som innefattar kom- bination av pilokarpin och ett ytterligare medel för behandling av okular hypertension med en oftalmologiskt godtagbar bärare, justering av pH till ett värde av 3,5 till 5,8 och viskositeten till ett värde av 10 till 25000 mPas och möjlig tillsats av ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter.

Uppfinningen avser även användningen av ögondroppsformuleringen för behandling av okular hypertension och glaukom.

Uppfinningen áskádliggöres genom följande exempel utan att be- gränsa denna.

Exempel 1 Flerdosformulering Komposition A B (mg) Pilokarpin HCl 20,0 40,0 Timololmaleat 6,84 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 0,88 Natriumcitrat dihydr. 5,79 6,13 Bensalkon. klorid 0,1 0,1 HPMC 5,0 5,0 Sterilt vatten ad 1,0 ml 1,0 ml Ögondroppslösningen enligt detta exempel tillverkas i tre stadier. I det första steget omröres hydroxipropylmetylcellu- losan i sterilt vatten. Lösningen steriliseras i en autoklav. Den autoklaverade lösningen kyles till rumstemperatur under omröring. 512 871* 6 I det andra steget upplöses bensalkoniumklorid, citronsyra, natriumcitrat, pilokarpinhydroklorid och timololmaleatet i sterilt vatten vid rumstemperatur. Lösningen steriliseras genom filtrering på filter med en porstorlek av 0,2 pm.

I det tredje och sista steget kombineras lösningarna framställda i de två ovan angivna stegen aseptiskt och blandas tills de bildar en homogen lösning. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och dess viskositet 25 mPas. Lösningen förpackas i traditionella ögondroppsflaskor.

Exempel 2 Enhetsdosformulering Komposition A B (mg) Pilokarpin HCl 20,0 40,0 Timololmaleat 6,84 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 0,88 Natriumcitrat dihydr. 5,79 6,13 HPMC 5,0 5,0 Sterilt vatten ad 1,0 ml 1,0 ml Lösningarna framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lös- ningens pH är 5,3 och viskositeten 25 mPas. Lösningen förpackas i enhetsdosbehàllare. 512 871f 7 Exempel 3 Enhetsdosformulering Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 Timolol hemihydr. 5,12 Citronsyra monohydr. 2,40 Natriumcitrat dihydr. 4,00 HPMC 5,0 Sterilt vatten ad 1,0 ml Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och viskositeten 25 mPas. Lösningen förpackas i enhets- dosbehàllare. Genom tillsats till formuleringen av bensalkonium- klorid 0,10 mg/ml erhålles en motsvarande flerdosformulering.

Exempel 4 Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 Timololmaleat 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 Natriumcitrat dihydr. 5,79 Bensalkon. klorid 0,10 Polyvinylalkohol 115000 40,00 Sterilt vatten ad 1,0 ml Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och viskositeten 35 mPas. 512 871 8 Exempel 5 Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 mg Betaxolol HCl 5,6 mg HPMC 5,0 mg Na0H/HCl ad pH 5,3 Sterilt vatten ad 1,0 ml Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,3 och viskositeten 25 mPas.

Exemgel 6 Nedan beskrives framställningen av två högviskositetsprodukter.

Komposition (mg) Pilokarpin HCl 20,0 Timololmaleat 6,84 Citronsyra monohydr. 1,12 Natriumcitrat dihydr. 5,79 Bensalkon. klorid 0,10 Carpopol® 941 9 , O Natr.hydr. q.s. ad pH 5,0-5,5 Sterilt vatten ad 1,0 g Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,2 och viskositeten 24000 mPas. 512 871f 9 Pilokarpin HCl 20,0 Timolol hemihydr. 5,12 Citronsyra monohydr. 1,12 Natriumcitrat dihydr. 5,79 Bensalkon. klorid 0,10 Carbopol® 941 7 , 5 Natr.hydr. q.s. ad pH 5,0-5,5 Sterilt vatten ad 1,0 g Lösningen framställdes enligt exempel 1. Den erhållna lösningens pH är 5,5 och viskositeten 13700 mPas.

Claims (11)

512 “871 10 PATENTKRAV

1. Ögondroppsformulering som, i kombination, innefattar pilokar- pin och ett ytterligare medel för behandling av okular hyperten- sion, liksom en oftalmologiskt godtagbar bärare och valfritt ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter, k ä n n e - t e c k n a d av, att formuleringens pH är fràn 3,5 till 5,8 och viskositeten är från 10 till 25000 mPas.

2. Formulering enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av, att pH är fràn 4,5 till 5,5.

3. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av, att preparatets viskositet är från 10 till 150 mPas, företrädesvis från 15 till 50 mPas.

4. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c }< n a <1 av, att pH justeras med en lämplig buffert, speciellt citratbuffert.

5. Formulering enligt patentkrav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att som viskositetsförbättrare användes hydroxipropylmetylcellu- losa.

6. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av, att som medel för behandling av okular hyper- tension användes ett B-blockerande medel.

7. Formulering enligt patentkrav 6, k ä n n e t e c k n a d av, att koncentrationen av B-blockerande medel är från 0,1 till 1% (vikt/volym), och den för pilokarpin är från 1 till 5% (vikt/ volym), företrädesvis 0,25 till O,5% (vikt/volym) B-blockerande medel och 2-4% (vikt/volym) pilokarpin.

8. Formulering enligt patentkrav 6 eller 7, k ä n n e t e c k - n a d av, att det ß-blockerande medlet är en timololförening såsom timololbas, timololhemihydrat, ett farmaceutiskt godtag- 512 8715 ll bart timololsalt, t.ex. timololmaleat.

9. Formulering enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av, att den är i enhetsdosform.

10. Förfarande för framställning av en ögondroppsformulering enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a t av, att det inne- fattar kombinering av pilokarpin och ett ytterligare medel för behandling av okular hypertension med en oftalmologiskt godtagbar bärare, justering av pH till ett värde av 3,5 till 5,8 och viskositeten till ett värde av 10 till 25000 mPas, och möjlig tillsats av ytterligare oftalmologiskt godtagbara adjuvanter.

11. Förfarande enligt patentkrav 10 för framställningen av en ögondroppsformulering enligt något av patentkraven 2 till 9.