KR20010024797A - 수용성 점안액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카르테올롤 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 하나 이상의 성분(a), 직쇄형 폴리아크릴산 및 이의 약제학적으로 허용되는 수용성 염으로부터 선택된 하나 이상의 아크릴계 중합체(b) 및 수용성 알칼리 금속 염 및 수용성 아민으로부터 선택된 하나 이상의 성분(c)를 포함하는 수용성 점안액에 관한 것이다. 본 발명의 수용성 점안액은 약제 효능이 현저하게 장기간 동안 지속되고, 안내압 억제 작용이 탁월하며 녹내장의 치료에 유효하다.

Description

수용성 점안액{Water-soluble eye drop}
화학식 1의 카보스티릴 유도체 또는 이의 산 부가염은 녹내장용 치료제로서 유효한 화합물이라는 것이 널리 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제4,309,432호].
상기식에서,
R은 3급-부틸 그룹을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물은 카르테올롤(carteolol)로서 지칭된다.
한편, 점안액 또는 안과용 연고는 종종 점안액으로서 사용된다.
점안액의 경우, 기제(base)가 통상적으로 정제수이기 때문에, 점안액을 안구에 떨어 뜨리는 경우에 이를 각막 위로 점착시키는 것이 어렵다. 또한, 점안액이 누액으로 희석되어 안구로부터 떨어지는 것을 피하는 것이 불가능하다. 따라서, 통상적인 점안액이 안구 속의 점안액에 특정 약제를 충분히 보존시키는 것이 어렵다.
또한, 안과용 연고는 액체 파라핀, 정제된 라놀린 등을 기제로서 바셀린(petrolatum)에 가함으로써 제조한다. 이러한 안과용 연고는 친수성이 불량하기 때문에 누액을 통하여 안구로부터 방출되기 쉽다. 따라서, 이러한 안과용 연고는 각막과 안구의 점막 위로 충분히 점착되지 못하기 때문에, 그 결과, 감염된 부위에 도달하여 이에 흡수되는 안과용 연고 중의 약제의 양이 적은 단점이 있다. 또한, 안과용 연고는 오일상 기제의 유질로 인해 이를 투여한 후에 안구에서 불쾌한 촉감이 발생된다는 단점을 가지고 있다.
통상적인 점안액 및 안과용 연고가 가지고 있는 상기 단점들을 해결하기 위하여, 일본 특허공개공보 제67021/1979호에 상응하는 영국 특허 제2,007,091호는 겔화 점안액을 제안하고 있다. 상기 공보에 기재되어 있는 겔화 점안액은 수성 가교결합된 유형의 폴리아크릴산 용액을, pH가 5 내지 8이고 20℃에서의 점도가 1,000 내지 100,000센티프아즈(centipoise; cp)인 점안액용 약제 및 수용성의 염기성 물질과 혼합함으로써 제조된 점안액이다.
그러나, 이러한 겔화 점안액은 약제 효능의 지속 시간이 불충분하고, 안내압 억제 작용이 불량하다. 또한, 겔화 점안액은 또한 취급 용이성과 안구에 대한 친화성(겔화 점안액을 안구에 떨어 뜨리는 경우의 촉감) 측면에서 충분하지 않다. 따라서, 이러한 겔화 점안액을 안내압 제어를 필요로 하는 녹내장의 치료에 특히 유효한 점안액으로서 사용하기가 어렵다.
본 발명은 수용성 점안액에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 약제 효능이 현저하게 장기간 지속되고, 안내압 억제 작용이 탁월하며 녹내장의 치료에 유효한 수용성 점안액에 관한 것이다.
상기 언급한 단점을 갖지 않는 수용성 점안액을 개발하기 위하여, 본 발명자들은 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 다음 성분(a), 성분(b) 및 성분(c)를 포함하는 수용성 점안액이 상기 언급한 단점을 갖지 않는 목적하는 수용성 점안액으로서 사용될 수 있다는 사실을 밝혀내었다.
즉, 본 발명은 카르테올롤 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 하나 이상의 성분(a), 직쇄형의 폴리아크릴산 및 이의 약제학적으로 허용되는 수용성 염으로부터 선택된 하나 이상의 아크릴계 중합체(b) 및 수용성 알칼리 금속 염 및 수용성 아민으로부터 선택된 하나 이상의 성분(c)를 포함하는 수용성 점안액에 관한 것이다.
기제가 정제수일지라도, 본 발명의 점안액은 이를 안구에 떨어 뜨리는 경우에 각막 위로 용이하게 적용되고, 이러한 점안액이 누액으로 희석되는 경우일지라도 안구로부터 떨어지지 않을 것이다. 따라서, 본 발명의 점안액에 따라, 당해 점안액 중의 약제 성분이 안구에 충분히 보존될 수 있다.
본 발명의 수용성 점안액은 약제 효능의 지속 시간이 현저히 길고, 안내압 억제 작용이 우수하다. 따라서, 본 발명의 수용성 점안액은 안내압 제어를 필요로 하는 녹내장의 치료에 특히 유효한 점안액이다.
또한, 본 발명의 수용성 점안액은 취급 용이성과 안구에 대한 친화성(이를 안구에 떨어 뜨리는 경우에 있어서의 촉감) 측면에서 만족할 만하다.
본 발명의 수용성 점안액은 다음에 기재되는 양태를 포함한다.
1) 카르테올롤 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 하나 이상의 성분(a), 직쇄형의 폴리아크릴산 및 이의 약제학적으로 허용되는 수용성 염으로부터 선택된 하나 이상의 아크릴계 중합체(b) 및 수용성 알칼리 금속 염 및 수용성 아민으로부터 선택된 하나 이상의 성분(c)를 포함하는 수용성 점안액.
2) 성분(a) 및 성분(b)가 각각 약 0.1 내지 5중량% 및 약 0.3 내지 10중량%의 양으로 함유되고 성분(c)의 농도가 약 10 내지 140mmol인, 상기 항목(1)에 따르는 수용성 점안액.
3) pH가 약 4 내지 10이고 25℃에서의 점도가 약 5 내지 100cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 100,000 내지 3,000,000인, 상기 항목(2)에 따르는 수용성 점안액.
4) pH가 약 5 내지 9이고 25℃에서의 점도가 약 10 내지 70cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 3,000,000인, 상기 항목(3)에 따르는 수용성 점안액.
5) 성분(a) 및 성분(b)가 각각 약 0.5 내지 3중량% 및 약 0.3 내지 0.5중량%의 양으로 함유되고 성분(c)의 농도가 약 30 내지 120mmol인, 상기 항목(2)에 따르는 수용성 점안액.
6) pH가 약 4 내지 10이고 25℃에서의 점도가 약 5 내지 100cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 100,000 내지 3,000,000인, 상기 항목(5)에 따르는 수용성 점안액.
7) pH가 약 5 내지 9이고 25℃에서의 점도가 약 10 내지 70cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 3,000,000이고, 성분(c)로서의 염화나트륨이 약 0.05 내지 0.8중량%의 양으로 함유되는, 상기 항목(5)에 따르는 수용성 점안액.
8) pH가 약 4 내지 10이고 25℃에서의 점도가 약 5 내지 100cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 100,000 내지 3,000,000인, 상기 항목(1)에 따르는 수용성 점안액.
9) pH가 약 5 내지 9이고 25℃에서의 점도가 약 10 내지 70cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 3,000,000인, 상기 항목 8)에 따르는 수용성 점안액.
10) 성분(a)가 카르테올롤 하이드로클로라이드인, 상기 항목(1)에 따르는 수용성 점안액.
11) 성분(b)가 나트륨 폴리아크릴레이트인, 상기 항목(1)에 따르는 수용성 점안액.
12) 성분(c)가 수용성 알칼리 금속 염인, 상기 항목(1)에 따르는 수용성 점안액.
13) 수용성 알칼리 금속 염이 염화나트륨 또는 염화칼륨인, 상기 항목(12)에 따르는 수용성 점안액.
본 발명의 수용성 점안액과 혼합되는 성분(a)는 카르테올롤 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 하나 이상의 성분이다.
카르테올롤의 화학명은 5-(2-하이드록시-3-t-부틸아미노)프로폭시-3,4-디하이드로카보스티릴이다.
카르테올롤의 산 부가염으로는 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 브롬산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산 및 타르타르산의 염을 포함한다.
본 발명에 있어서, 5-(2-하이드록시-3-t-부틸아미노)프로폭시-3,4-디하이드로카보스티릴 하이드로클로라이드(카르테올롤 하이드로클로라이드)가 성분(a)로서 특히 바람직하다.
본 발명의 수용성 점안액과 혼합되는 성분(b)는 직쇄형 폴리아크릴산 및 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 염으로부터 선택된 하나 이상의 아크릴계 중합체이다.
본 발명에서 있어서, 직쇄형 폴리아크릴산은 다음에 나타낸 반복 단위를 갖는다:
직쇄형 폴리아크릴산의 약제학적으로 허용되는 수용성 염은 상기 반복 단위의 카복실 그룹을 염기성 물질, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물로 중화시킴으로써 제조된다. 중화도는 완전 중화와 부분 중화 중의 어떠한 것일 수 있지만, 완전 중화가 바람직하다.
직쇄형 폴리아크릴산의 약제학적으로 허용되는 수용성 염은 나트륨 폴리아크릴레이트가 바람직하다.
성분(b)로서의 아크릴계 중합체의 분자량은 특별히 제한적이지 않지만, 점도 평균 분자량은 일반적으로 약 100,000 내지 3,000,000, 바람직하게는 약 2,000,000 내지 3,000,000이다.
직쇄형 폴리아크릴산의 구체적인 예로 아쿠알릭(Aqualic) HL-521, AS-52, AS-58 및 HL-580[니폰 쇼쿠바이 캄파니, 리미티드(Nippon Shokubai Co., Ltd.) 제조]; 주리머(Jurimer) AC-10SHP 및 AC-10LHP[니혼 준야쿠 캄파니, 리미티드(Nihon Junyaku Co., Ltd.) 제조]; 및 A-10H 및 A-10HL[도아고세이 캄파니, 리미티드(TOAGOSEI CO., LTD.) 제조]을 포함한다. 직쇄형 폴리아크릴산의 나트륨 염의 구체적인 예로는 아쿠알릭 DL-522, IH-K, IH-L 및 FH-K(니폰 쇼쿠바이 캄파니, 리미티드 제조); 아론비스(Aronbis) S, SS, GL, M 및 MS(니혼 준야쿠 캄파니, 리미티드 제조); A-7100, A-7100G(F), A-20L, A-20LH, A-20P(H), A-20P, A-20PG, A-20P(3) 및 A-20PX(도아고세이 캄파니, 리미티드 제조); 및 나트륨 폴리아크릴레이트[와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 제조]를 포함한다. 당해 수용성 점안액을 장기간 저장하는 동안, 아크릴계 중합체 및 이의 잔기의 산업적 제조 공정시 첨가되는 특정 종류의 첨가제에 의해 종종 백색으로 혼탁해진다. 따라서, 백색 혼탁을 야기시키지 않는 아크릴계 중합체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
성분(b)는 바람직하게는 장기간의 저장 동안 수용성 점안액의 백색 혼탁을 야기시키지 않는 직쇄형 나트륨 폴리아크릴레이트, 특히 제조 공정시 백색 혼탁을 야기시키는 첨가제를 사용하지 않은 직쇄형 나트륨 폴리아크릴레이트, 보다 특히 아쿠알릭 FH-K(니폰 쇼쿠바이 캄파니, 리미티드 제조)이다.
본 발명의 수용성 점안액과 혼합되는 성분(c)는 수용성 알칼리 금속 염 및 수용성 아민으로부터 선택된 하나 이상의 성분이다. 수용성 알칼리 금속 염으로, 예를 들면, 알칼리 금속의 염화물, 알칼리 금속의 탄산염 및 유기 산의 알칼리 금속 염을 포함한다. 알칼리 금속의 염화물의 구체적인 예로 염화나트륨, 염화칼륨 등을 포함한다. 알칼리 금속의 탄산염의 구체적인 예로 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 포함한다. 유기 산의 알칼리 금속 염의 구체적인 예로 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨 등을 포함한다.
수용성 아민으로, 예를 들면, 모노알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 모노알칸올아민, 디알칸올아민, 트리알칸올아민 및 트리메틸롤아미노메탄을 포함한다. 모노알킬아민의 구체적인 예로 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민 등을 포함한다. 디알킬아민의 구체적인 예로 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 등을 포함한다. 트리알킬아민의 구체적인 예로 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 등을 포함한다. 모노알칸올아민의 구체적인 예로 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민 등을 포함한다. 디알칸올아민의 구체적인 예로 디메탄올아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민, 디부탄올아민 등을 포함한다. 트리알칸올아민의 구체적인 예로 트리메탄올아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민, 트리부탄올아민 등을 포함한다.
수용성 알칼리 금속 염 및 수용성 아민 중에서, 수용성 알칼리 금속 염이 바람직하고 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 알칼리 금속의 염화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 수용성 점안액의 경우, 25℃에서의 점도가 일반적으로 약 5 내지 100cp, 바람직하게는 약 10 내지 70cp이다. 본 발명에 있어서, 당해 수용성 점안액의 점도는 회전식 점도계 RE-110SL[도키 산교 캄파니, 리미티드(Toki Sangyo Co., Ltd.) 제조]을 사용하여 측정한다. 이러한 수용성 점안액의 점도가 너무 높게 되면, 본 발명의 특징 중의 하나인 취급 용이성과 안구에 대한 친화성(수용성 점안액을 안구에 떨어 뜨리는 경우의 촉감)과 같은 효과를 발휘하기가 어렵게 된다. 이와 달리, 수용성 점안액의 점도가 너무 낮으면, 약제 효능의 지속 시간이 단축되기 쉽다.
본 발명의 수용성 점안액과 혼합되는 성분(a)의 양은 일반적으로 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 3중량%이다.
본 발명의 수용성 점안액과 혼합되는 성분(b)의 양은 일반적으로 약 0.3 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 0.5중량%이다. 성분(b)의 양은 사용되는 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량에 따라 변하지만, 생성된 수용성 점안액의 25℃에서의 점도는 상기 언급된 바와 같이 5 내지 100cp의 범위이내가 되도록 혼합하는 것이 바람직하다.
성분(c)는 수용성 점안액 중에서의 농도가 일반적으로 약 10 내지 140mmol, 바람직하게는 약 30 내지 120mmol의 범위이내가 되도록 본 발명의 수용성 점안액과 함께 혼합한다. 성분(c)는 물 속에서 성분(b)의 용해도를 향상시키기 위해 사용되지만, 등장화제(isotonicity)로서도 작용한다. 본 발명에 있어서, 성분(c)는 바람직하게는, 성분(c)가 성분(a)와 함께 혼합될 때 당해 점안액을 등장성이 되도록 하기에 충분한 양으로 사용된다. 이러한 양은 성분(c)의 종류에 따라 변하고 완벽하게 결정할 수는 없다. 예를 들면, 염화나트륨의 경우, 당해 양은 일반적으로 약 0.05 내지 0.8중량%, 바람직하게는 약 0.2 내지 0.54중량%이다. D-만니톨과 같은 기타 등장화제가 성분(c)와 함께 추가로 혼합되는 경우, 성분(c)의 양은 등장화제의 양에 따라 감소될 수도 있다.
본 발명의 점안액은, 예를 들면, 예정량의 상기 성분(a) 내지 성분(c)를 기제로서의 멸균 증류수와 혼합하고, 이러한 용액을 멸균 처리시킴으로써 제조한다.
등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 안정화제, 산화방지제 및 방부제를 본 발명의 점안액과 추가로 혼합할 수 있다.
등장화제로, 예를 들면, 통상적으로 공지된 D-만니톨, 글루코즈 및 글리세린 등을 포함한다.
완충제로, 예를 들면, 통상적으로 공지된 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소칼륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 타르타르산 및 타르타르산나트륨 등을 포함한다.
pH 조절제로, 예를 들면, 통상적으로 공지된 산(예: 염산, 아세트산 등) 및 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 등을 포함한다.
가용화제로, 예를 들면, 통상적으로 공지된 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르(예: 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 등), 폴리에틸렌 글리콜 고급 지방산 에스테르(예: 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트 등) 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등) 등을 포함한다.
안정화제로, 예를 들면, 통상적으로 공지된 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 글리세린 및 EDTA 등을 포함한다.
산화방지제로, 예를 들면, 이아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 아스코르브산을 포함한다.
방부제로, 예를 들면, 통상적으로 공지된 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 티메로살, 펜에틸 알콜, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤 등을 포함한다.
본 발명의 수용성 점안액의 pH는 일반적으로 약 4 내지 10, 바람직하게는 약 5 내지 9이다. pH가 10을 초과하는 경우, 성분(a)는 본 발명의 점안액에 침착될 우려가 있다. 한편, pH가 4보다 작은 경우, 성분(b)는 본 발명의 점안액에 침착될 우려가 있다.
본 발명의 수용성 점안액과 누액은 등장성인 것이 바람직하다. 본 발명의 성분(c)로서 수용성 알칼리 금속 염이 등장화제로서 작용하고, 상기 언급한 각종 등장화제가 추가로 혼합될 수 있다. 본 발명의 수용성 점안액의 pH가 약 5.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 6.5 내지 7.5의 범위이내로 조정되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 수용성 점안액은 통상적으로 공지된 점안액의 경우와 동일한 방식으로 사용된다. 예를 들면, 수용성 점안액은 적합한 점안액 용기로부터 안구에 떨어 뜨리거나 분무 장치를 사용하여 안구에 분무하는 것이 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 추가로 설명하고 있다. 다음 실시예에서, %는 달리 언급되지 않는 한 중량%이다.
제조실시예 1
카르테올롤 하이드로클로라이드 2중량%
나트륨 폴리아크릴레이트 0.4중량%
염화나트륨 0.2중량%
D-만니톨 2중량%
멸균 증류수 95.4중량%
총 100중량%
염화나트륨 0.4g을 멸균 증류수 98.8g에 용해시킴으로써 수득되는 수성 염화나트륨 용액 99.2g에 직쇄형 나트륨 폴리아크릴레이트[상표명: 니혼 준야쿠 캄파니, 리미티드에 의해 제조된 아론비스 MS, 점도 평균 분자량: 2,000,000 내지 3,000,000]을 가하고, 이러한 직쇄형 나트륨 폴리아크릴레이트를 교반기를 사용하여 용해시킴으로써, 0.8% 나트륨 폴리아크릴레이트 용액을 미리 제조한다.
5%의 농도로 제조되고 교반기를 사용하여 용해시킨 카르테올롤 하이드로클로라이드의 수용액 40g에 D-만니톨 2g을 가하고, D-만니톨이 충분히 용해된 것을 확인한 후, 상기 제조한 0.8% 나트륨 폴리아크릴레이트 용액 50g과 멸균 증류수 8g을 가한다. 이들을 충분히 교반시킴으로써 용해시켜, 본 발명의 수용성 점안액(제제 1호)을 수득한다.
생성된 수용성 점안액의 pH는 8.0이고 25℃에서의 점도는 20cp이다.
pH는 pH 측정기 호리바[(HORIBA), pH 측정기 M-8AD]를 사용하여 측정한다. 점도는 25℃에서 상기 수용성 점안액 1 내지 1.2ml를 회전식 점도 측정기 RE-110SL[도키 산교 캄파니, 리미티드 제조]를 사용하여 샘플용 컵에 따라 부음으로써 측정한다.
비교 제조실시예
상기 제조실시예에 따라서, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 다음 표 1에 나타낸 수용성 중합체 화합물, 염화나트륨 및 기타 첨가제(등장화제, 완충제 및 pH 조절제)를 예정된 양으로 혼합함으로써 각종 점안액(제제 2호 내지 11호)을 제조한다. 표 1에서, %는 제제를 기준으로 한 중량%이고, "mM"은 제제를 기준으로 한 염화나트륨의 밀리몰 농도를 의미한다.
이들 점안액의 pH와 25℃에서의 점도를 측정한 결과를 표 1에 나타내었다.
제제 번호 카테올롤하이드로클로라이드 수용성중합체화합물 염화나트륨 기타(등장화제,완충제,pH 조절제) pH 점도(cps)
1 2중량% 나트륨폴리아크릴레이트0.4중량% 0.2중량%(34.2mM) D-만니톨2중량% 8.0 20
2 2중량% 중합체 첨가하지않음(대조용) 0.54중량%(92.4mM) 인산염 완충액5mM 6.7 1
3 2중량% 나트륨폴리아크릴레이트0.9중량% - D-만니톨2.5중량% 8.3 14
4 2중량% 나트륨폴리아크릴레이트0.9중량% - D-만니톨2.5중량%염산(충분량) 6.7 12
5 2중량% 나트륨덱스트란 설페이트5중량% - D-만니톨2중량% 6.7 24
6 2중량% 나트륨폴리스티렌설포네이트5중량% - D-만니톨2중량% 7.0 43
7 2중량% 칼륨 폴리비닐설페이트 5중량% - D-만니톨1.9중량% 6.7 20
8 2중량% 나트륨 덱스트란설페이트 5중량% - D-만니톨1.2중량% 5.8 33
9 2중량% 나트륨하이알루로네이트0.2중량% - D-만니톨3.1중량% 5.9 23
10 2중량% 나트륨하이알루로네이트0.3중량% D-만니톨3.1중량% 5.9 27
11 2중량% 카복시비닐 중합체(가교결합된 형태)1.25중량% 0.52중량%(90mM) 수산화나트륨(충분량) 5.0 113
표 1에 열거된 수용성 중합체 화합물은 다음과 같다.
제제 3호 및 4호와 혼합된 나트륨 폴리아크릴레이트: 상표명 "나트륨 폴리아크릴레이트"(와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드 제조), 점도 평균 분자량: 약 250,000 내지 약 750,000.
제제 5호와 혼합된 나트륨 덱스트란 설페이트: 상표명 "DS-500"[메이토 산교 캄파니, 리미티드(Meito Sangyo Co., Ltd.) 제조], 점도 평균 분자량: 약 500,000.
제제 6호와 혼합된 나트륨 폴리스티렌 설포네이트: 상표명 "PS-100"[도소 코포레이션(TOSOH CORPORATION) 제조], 점도 평균 분자량: 약 1,100,000.
제제 7호와 혼합된 칼륨 폴리비닐 설페이트: 상표명 "칼륨 폴리비닐 설페이트"(와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈, 리미티드 제조), 점도 평균 분자량: 약 240,000.
제제 8호와 혼합된 나트륨 콘드로이틴 설페이트: 상표명 "주사용 "세이카가쿠(SEIKAGAKU)"에 대한 나트륨 콘드로이틴 설페이트"[세이카가쿠 코포레이션(SEIKAGAKU CORPORATION) 제조], 점도 평균 분자량: 약 40,000.
제제 9호와 혼합된 나트륨 하이알루로네이트: 상표명 "하이알로론산 HA-QSS"[케우피 캄파니, 리미티드(Kewpie Co., Ltd.) 제조], 점도 평균 분자량: 약 2,800,000.
제제 10호와 혼합된 나트륨 하이알루로네이트: 상표명 "하이알로론산 HA-Q"[케우피 캄파니, 리미티드 제조], 점도 평균 분자량: 약 1,150,000.
제제 11호와 혼합된 카복시비닐 중합체: 상표명 "노베온(Noveon) AA1"[비에프 굿리치 캄파니(BF Goodrich Co.) 제조].
제조실시예 2
직쇄형 나트륨 폴리아크릴레이트로서 나트륨 폴리아크릴레이트[상표명: 아쿠알릭 FH-K(니폰 쇼쿠바이 캄파니, 리미티드 제조], 점도 평균 분자량: 2,000,000 내지 3,000,000]를 사용하는 것을 제외하고는, 제조실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라서, 본 발명의 수용성 점안액(제제 12호)을 수득한다.
생성된 수용성 점안액의 pH는 8.0이고 25℃에서의 점도는 20cp이다.
실험 실시예 1
상기 수득된 각종 점안액(제제 1호 내지 11호)을 사용하여, 집토끼의 안방수(aqueous humor) 중의 약제(카르테올롤 하이드로클로라이드)의 농도(ng/ml)를 다음 방법에 따라 결정한다.
즉, 흰토끼를 고정 장치에 고정시키고, 각종 점안액(각 50㎕)을 양 안구에 떨어 뜨린다. 안구에 적가한지 4시간 및 8시간 후에, 바르비탈을 주사함으로써 상기 흰토끼를 도살한다. 안구 표면을 등장성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 안방수를 추출한 다음, 이러한 안방수 중의 약제의 농도(ng/ml)를 역상 HPLC에 의해 측정한다. 당해 점안액을 안구에 떨어 뜨린지 4시간 및 8시간 후의 상기 집토끼의 안방수 중의 약제의 농도를 표 2에 나타내었다.
제제번호 안구에 점안액을 떨어 뜨린 후 안방수 중의 약제의 농도(ng/mL)
4시간 후 8시간 후
1 2078 1127
2 361 52
3 1415 405
4 1298 177
5 596 -
6 333 -
7 514 -
8 688 -
9 672 -
10 699 -
다음은 표 2로부터 명백하다.
수용성 중합체 화합물이 혼합되지 않은 대조군(제제 2호)의 경우, 점안액을 안구에 떨어 뜨린지 4시간 후의 안방수 중에서의 약제의 농도가 361ng/ml인 반면, 본 발명의 점안액(제제 1호)의 경우, 점안액을 안구에 떨어 뜨린지 4시간 후의 안방수 중에서의 약제의 농도는 2078ng/ml인데, 즉 농도가 약 6배 정도 증가하였다. 한편, 비교 실시예의 점안액(제제 3호 내지 10호)의 경우에는, 점안액을 안구에 떨어 뜨린지 4시간 후의 안방수 중에서의 약제의 농도가 대조군과 비교해서 약 1 내지 4배 정도 증가하였다.
본 발명의 점안액(제제 1호)을 사용하는 경우에는 점안액을 안구에 떨어 뜨린지 8시간이 지난 후에 약제 농도가 매우 높고, 약제 효능 지속 측면에서 우수하다.
제제 11호를 사용하는 경우의 데이타는 표 2에 나타내지 않았지만, 제제 11호는 약제 효능 지속 측면에서 불량한 것으로 확인되었다.
제조실시예 3
다음 표 3에 나타낸 수용성 알칼리 금속 또는 수용성 아민을 카르테올롤 하이드로클로라이드 및 나트륨 폴리아크릴레이트[상표명: 니혼 준야쿠 캄파니, 리미티드에서 제조한 아론비스 MS, 점도 평균 분자량: 2,000,000 내지 3,000,000]에 가한 다음, 회전기에서 약 12시간 동안 혼합한다. 이어서, 상기 용액의 투명도와 색상을 가시적으로 확인한다. 카르테올롤 하이드로클로라이드 및 나트륨 폴리아크릴레이트는 점안액 중의 카르테올롤 하이드로클로라이드의 농도와 나트륨 폴리아크릴레이트의 농도가 각각 2중량% 및 0.5중량%가 되도록 하는 양으로 사용한다. 수용성 알칼리 금속 염 또는 수용성 아민은 생성되는 점안액이 거의 등장성이 되도록 하는 양으로 사용한다. 표 3에서, 가해질 수용성 알칼리 금속 염 또는 수용성 아민의 농도를 "%" 및 "mM"으로 나타낸다.
생성된 각종 점안액의 pH를 또한 표 3에 나타내었다.
농도(%) 농도(mM) 용해성 pH
염화나트륨 0.54 92.4 용해됨 7.77
시트르산나트륨 1.92 65.3 용해됨 7.87
아세트산나트륨 1.39 102.1 용해됨 7.87
염화칼륨 0.79 106.0 용해됨 7.86
아세트산칼륨 1.00 102.0 용해됨 8.24
트리스* 1.21 99.9 용해됨 9.50
탄산나트륨 0.92 32.2 용해됨 7.36
*트리스: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
탄산나트륨은 상기 조작에 의해 당해 점안액에 용해되지 않기 때문에, 염산을 추가로 가함으로써 pH를 약 7(즉, pH = 7.36)로 낮춰서 당해 점안액에 용해될 수 있도록 한다.
제조실시예 4
직쇄형 나트륨 폴리아크릴레이트로서 나트륨 폴리아크릴레이트[상표명: 아쿠알릭 FH-K(니폰 쇼쿠바이 캄파니, 리미티드 제조), 점도 평균 분자량: 2,000,000 내지 3,000,000]를 사용하는 것을 제외하고는, 제조실시예 1에 기재된 바와 동일한 방식에 따라, 본 발명의 수용성 점안액을 수득한다.
카르테올롤 하이드로클로라이드 2중량%
나트륨 폴리아크릴레이트 0.5중량%
염화나트륨 0.54중량%
멸균 증류수 충분량
총 100%
제조실시예 5 내지 13
제조실시예 2의 제형에 다음 각종 첨가제 각각을 각각의 양으로 가하여 본 발명의 각 수용성 점안액(9가지 종류)을 수득한다.
시트르산나트륨: 0.006M, 0.06M
시트르산: 0.0057M
폴리비닐 알콜: 0.1중량%, 0.2중량%, 0.4중량%,
0.8중량%, 1.0중량%
트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄: 0.01M
용해 상태 시험
제조실시예 4 내지 13에서 수득한 각각의 수용성 점안액을 실온에서 6개월 동안 저장시 관찰한다. 그 결과, 모든 제제가 투명하고 상기 용액의 투명도와 색상에 있어서 어떠한 변화도 인식되지 않았다.
본 발명의 수용성 점안액은 약제 효능이 현저하게 장기간 지속되고, 안내압 억제 작용이 탁월하며 녹내장의 치료에 유효하다.
1997년 12월 22일과 1998년 10월 20일자로 각각 출원된 일본 특허원 제9-353039호 및 제10-298550호의 명세서가 본원에서 참조문헌으로 인용되었다.

Claims (13)

  1. 카르테올롤 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 하나 이상의 성분(a), 직쇄형 폴리아크릴산 및 이의 약제학적으로 허용되는 수용성 염으로부터 선택된 하나 이상의 아크릴계 중합체(b) 및 수용성 알칼리 금속 염 및 수용성 아민으로부터 선택된 하나 이상의 성분(c)를 포함하는 수용성 점안액.
  2. 제1항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 각각 약 0.1 내지 5중량% 및 약 0.3 내지 10중량%의 양으로 함유되고 성분(c)의 농도가 약 10 내지 140mmol인 수용성 점안액.
  3. 제2항에 있어서, pH가 약 4 내지 10이고 25℃에서의 점도가 약 5 내지 100cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 100,000 내지 3,000,000인 수용성 점안액.
  4. 제3항에 있어서, pH가 약 5 내지 9이고 25℃에서의 점도가 약 10 내지 70cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 3,000,000인 수용성 점안액.
  5. 제2항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 각각 약 0.5 내지 3중량% 및 약 0.3 내지 0.5중량%의 양으로 함유되고 성분(c)의 농도가 약 30 내지 120mmol인 수용성 점안액.
  6. 제5항에 있어서, pH가 약 4 내지 10이고 25℃에서의 점도가 약 5 내지 100cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 100,000 내지 3,000,000인 수용성 점안액.
  7. 제5항에 있어서, pH가 약 5 내지 9이고 25℃에서의 점도가 약 10 내지 70cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 3,000,000이고, 성분(c)로서의 염화나트륨이 약 0.05 내지 0.8중량%의 양으로 함유되는 수용성 점안액.
  8. 제1항에 있어서, pH가 약 4 내지 10이고 25℃에서의 점도가 약 5 내지 100cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 100,000 내지 3,000,000인 수용성 점안액.
  9. 제8항에 있어서, pH가 약 5 내지 9이고 25℃에서의 점도가 약 10 내지 70cp이며, 또한 성분(b)의 아크릴계 중합체의 점도 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 3,000,000인 수용성 점안액.
  10. 제1항에 있어서, 성분(a)가 카르테올롤 하이드로클로라이드인 수용성 점안액.
  11. 제1항에 있어서, 성분(b)가 나트륨 폴리아크릴레이트인 수용성 점안액.
  12. 제1항에 있어서, 성분(c)가 수용성 알칼리 금속 염인 수용성 점안액.
  13. 제12항에 있어서, 수용성 알칼리 금속 염이 염화나트륨 또는 염화칼륨인 수용성 점안액.
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