CN1283105A - 水溶性滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含如下组分的滴眼剂:(a)选自喹酮心安及其酸加成盐的至少一种物质,(b)选自直链型聚丙烯酸及其药用性水溶性盐的至少一种丙烯酸聚合物,和(c)选自水溶性碱金属盐和水溶性胺的至少一种物质。本发明的水溶液滴眼剂具有显著长久的药效持续时间,眼内压抑制作用优良,可有效用于青光眼的治疗。

Description

水溶性滴眼剂
本发明涉及水溶性滴眼剂。特别地，本发明涉及具有显著长久的药效持续时间，眼内压抑制作用优良，可有效地用于治疗青光眼的水溶性滴眼剂。
众所周知，分子式(1)表示的喹诺酮衍生物(其中，R代表叔丁基)或其酸加成盐是可以有效治疗青光眼的化合物(US.P 4，309，432)上式(1)表示的化合物称作喹酮心安。
另一方面，滴眼液或眼膏经常用作滴眼剂。
就滴眼剂来讲，由于基质通常是经过纯化的水，当把滴眼剂滴到眼里时，难以使滴眼剂附着在角膜上。而且，不可能避免滴眼剂被泪液稀释而流出眼外。因此，传统滴眼剂难以将滴眼药中的药物充分地保留在眼内。
此外，眼膏是通过向基质凡士林中加入液体石蜡、精制羊毛脂或类似物质制备的。这样的眼膏由于亲水性差，在泪液的作用下，易于从眼内脱落。所以，眼膏存在这样一个缺点，即眼膏没有充分地附着在角膜和眼内粘膜上，结果，眼膏里到达患部并被吸收的药物量很小。眼膏也有一个缺点，即施用它以后，由于油性基质的油腻，会产生令人不快的感觉。
为解决传统滴眼剂和眼膏的上述缺点，日本专利公开No.67021/1979的相关英国专利No.2，007，091提出了胶化滴眼剂(gelled eye drop)。所述公开中描述的胶化滴眼剂是通过将交联型聚丙烯酸水溶液与用于滴眼剂的水溶性碱性物质以及药物混合制备而成的滴眼剂，20℃时，它的pH值为5～8，粘度为1，000～100，000厘泊。
然而，这样的胶化滴眼剂，药效的持续时间不足，眼内压抑制作用差。而且，这种胶化滴眼剂在处理的舒适性和与眼的亲合力方面(把它滴到眼里的感觉)也是不够的。因此，难以将这样的胶化滴眼剂用作需要控制眼内压的青光眼的治疗的特别有效的滴眼剂。
为开发不具有上述缺点的水溶性滴眼剂，本发明人进行了深入细致的研究。结果，发明人已经发现：包含如下组分(a)，组分(b)和组分(c)的水溶性滴眼剂可以用作预期的、没有上述缺点的水溶性滴眼剂。
也就是说，本发明涉及包含如下组分的水溶性滴眼剂：(a)选自喹酮心安及其酸加成盐的至少一种物质，(b)选自直链型聚丙烯酸及其药用性水溶性盐的至少一种丙烯酸聚合物，和(c)选自水溶性碱金属盐和水溶性胺的至少一种物质。
虽然基质是经过纯化的水，但是当把本发明的滴眼剂滴到眼里时，可以容易地施用到角膜上，即使滴眼剂被泪液稀释，也不大可能流出眼外。因此，根据本发明的滴眼剂，可以将滴眼剂中的药物组分充分保留在眼内。
本发明的水溶性滴眼剂具有显著长久的药效持续时间，眼内压抑制作用优良。因此，本发明的水溶性滴眼剂对需要控制眼内压的青光眼的治疗尤其有效。
此外，本发明的水溶性滴眼剂在处理的舒适性和与眼的亲合力方面(把它滴到眼里的感觉)是令人满意的。
本发明的水溶性滴眼剂包括下文所述的实施方案。
1)包含下列组分的水溶性滴眼剂：(a)选自喹酮心安及其酸加成盐的至少一种物质，(b)选自直链型聚丙烯酸及其药用性水溶性盐的至少一种丙烯酸聚合物，和(c)选自水溶性碱金属盐和水溶性胺的至少一种物质。
2)根据上面1)项的水溶性滴眼剂，其中，组分(a)和组分(b)的含量分别为约0.1～5％(重量)和约0.3～10％(重量)，组分(c)的浓度为约10～140mmol。
3)根据上面2)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约4～10，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约5～100厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约100，000～3，000，000。
4)根据上面3)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约5～9，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约10～70厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约2，000，000～3，000，000。
5)根据上面2)项的水溶性滴眼剂，其中，组分(a)和组分(b)的含量分别为约0.5～3％(重量)和约0.3～0.5％(重量)，组分(c)的浓度为约30～120mmol。
6)根据上面5)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约4～10，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约5～100厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约100，000～3，000，000。
7)根据上面5)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约5～9，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约10～70厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约2，000，000～3，000，000，作为组分(c)的氯化钠的含量为约0.05～0.8％(重量)。
8)根据上面1)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约4～10，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约5～100厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约100，000～3，000，000。
9)根据上面8)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约5～9，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约10～70厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约2，000，000～3，000，000。
10)根据上面1)项的水溶性滴眼剂，其中，组分(a)是盐酸喹酮心
11)根据上面1)项的水溶性滴眼剂，其中，组分(b)是聚丙烯酸钠。
12)根据上面1)项的水溶性滴眼剂，其中，组分(c)是水溶性碱金属盐。
13)根据上面12)项的水溶性滴眼剂，其中，水溶性碱金属盐是氯化钠或氯化钾。
本发明的水溶性滴眼剂中混合的组分(a)是选自喹酮心安及其酸加成盐的至少一种物质。
喹酮心安的化学名称为5-(2-羟基-3-叔丁氨基)丙氧基-3，4-二氢喹诺酮。
喹酮心安的酸加成盐包括药用性酸加成盐，例如：盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐和酒石酸盐。
本发明中，尤其优选盐酸5-(2-羟基-3-叔丁氨基)丙氧基-3，4-二氢喹诺酮(盐酸喹酮心安)作为组分(a)。
本发明的水溶性滴眼剂中混合的组分(b)是选自直链型聚丙烯酸及其药用性水溶性盐的至少一种丙烯酸聚合物。
本发明中，直链型聚丙烯酸具有如下所示的重复单元。
Figure 9881257400071
直链型聚丙烯酸的药用性水溶性盐是通过用碱性物质、如碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH等)中和上面重复单元中的羧基制备的。中和程度可以是完全中和与部分中和中的任一种，但优选完全中和。
直链型聚丙烯酸的药用性水溶性盐优选聚丙烯酸钠。
作为组分(b)的丙烯酸聚合物的分子量没有特别限制，但是粘均分子量通常为约100，000～3，000，000，优选约2，000，000～3，000，000。
直链型聚丙烯酸的具体例子包括：Nippon Shokubai株式会社制造的Aqualic HL-521，AS-52，AS-58和HL-580；Nihon Junyaku株式会社制造的Jurimer AC-10SHP和AC-10LHP；以及TOAGOSEI株式会社制造的A-10H和A-10HL。直链型聚丙烯酸的钠盐的具体例子包括：Nippon Shokubai株式会社制造的Aqualic DL-522，IH-K，IH-L和FH-K；Nihon Junyaku株式会社制造的Aronbis S，SS，GL，M和MS；TOAGOSEI株式会社制造的A-7100，A-7100G(F)，A-20L，A-20LH，A-20P(H)，A-20P，A-20PG，A-20P(3)和A-20PX；以及Wako纯化学工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)制造的聚丙烯酸钠。在水溶性滴眼剂的长期贮存过程中，有时，丙烯酸聚合物的工业生产过程中添加的添加剂及其残余物，会引起白色混浊。因此，尤其优选使用不引起白色混浊的丙烯酸聚合物。
组分(b)优选为在长期贮存过程中不会引起水溶性滴眼剂的白色混浊的、直链型聚丙烯酸钠，尤其是在生产过程中不使用引起白色混浊的添加剂的直链型聚丙烯酸钠，更具体地讲，是Nippon Shokubai株式会社制造的Aqualic FH-K。
本发明的水溶性滴眼剂中混合的组分(c)是选自水溶性碱金属盐和水溶性胺的至少一种物质。水溶性碱金属盐的例子包括：碱金属氯化物，碱金属碳酸盐和有机酸碱金属盐。碱金属氯化物的具体例子包括：氯化钠，氯化钾等等。碱金属碳酸盐的具体例子包括：Na2CO3，K2CO3等等。有机酸碱金属盐的具体例子包括乙酸钠，乙酸钾，柠檬酸钠，柠檬酸钾等等。
水溶性胺的例子包括：单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，单烷醇胺，二烷醇胺，三烷醇胺和三羟甲基氨基甲烷。单烷基胺的具体例子包括甲胺，乙胺，丙胺等等。二烷基胺的具体例子包括二甲胺，二乙胺，二丙胺等等。三烷基胺的具体例子包括：三甲胺，三乙胺，三丙胺等等。单烷醇胺的具体例子包括：甲醇胺，乙醇胺，丙醇胺等等。二烷醇胺的具体例子包括：二甲醇胺，二乙醇胺，二丙醇胺，二丁醇胺等等。三烷醇胺的具体例子包括：三甲醇胺，三乙醇胺，三丙醇胺，三丁醇胺等等。
在水溶性碱金属盐和水溶性胺中，优选水溶性碱金属盐，尤其优选碱金属氯化物，例如氯化钠和氯化钾。
就本发明的水溶性滴眼剂来讲，25℃时的粘度通常为约5～100厘泊，优选约10～70厘泊。在本发明中，水溶性滴眼剂的粘度是利用转动粘度计RE-110SL(Toki Sangyo株式会社制造)测量的。当滴眼剂的粘度太大时，难以发挥作为本发明的特征之一的效果，例如，处理的舒适性和与眼的亲合力(把它滴到眼里的感觉)。相反，当滴眼剂的粘度太小时，容易降低药效的持续时间。
本发明的水溶性滴眼剂中混合的组分(a)的用量通常为约0.1～5％(重量)，优选约0.5～3％(重量)。
本发明的水溶性滴眼剂中混合的组分(b)的用量通常为约0.3～10％(重量)，优选约0.3～0.5％(重量)。组分(b)的用量的变化取决于所用丙烯酸聚合物的粘均分子量，但是其用量优选使得混合后得到的水溶性滴眼剂的粘度25℃时在如上所述的5～100厘泊范围内。
本发明的水溶性滴眼剂中混合有组分(c)，它在滴眼剂中的浓度通常在约10～140mmol的范围内，优选约30～120mmol。组分(c)用于提高组分(b)在水中的溶解度，但它也起等渗剂的作用。本发明中，组分(c)的用量优选为当组分(c)与组分(a)混合时，足以使滴眼剂成为等渗的。这样的用量的变化取决于组分(c)的种类，不能完全确定。例如，就氯化钠来讲，用量通常为约0.05～0.8％(重量)，优选约0.2～0.54％(重量)。当其它等渗剂、如D-甘露糖醇与组分(c)一起混合时，根据等渗剂的用量，也可以降低组分(c)的用量。
例如，将上面组分(a)到(c)的预定量与作为基质的无菌蒸馏水混合，对溶液进行消毒处理，可以制备本发明的滴眼剂。
进一步将等渗剂、缓冲剂、pH值调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂与本发明的滴眼剂混合是可能的。
等渗剂的例子包括通常已知的等渗剂，例如，D-甘露糖醇、葡萄糖和甘油。
缓冲剂的例子包括通常已知的缓冲剂，如磷酸二氢钠，磷酸氢钠，磷酸二氢钾，磷酸氢钾，硼酸，硼酸钠，柠檬酸，酒石酸和酒石酸钠。
pH值调节剂的例子包括通常已知的pH值调节剂，如酸(例如盐酸、乙酸等)和碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)。
增溶剂的例子包括通常已知的增溶剂，如聚氧乙烯二醇醚(例如羧甲基纤维素钠，聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯油烯基醚等)，聚乙二醇高级脂肪酸酯(例如聚乙二醇单月桂酸醌，聚乙二醇单油酸酯等)和聚氧乙烯脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯等)。
稳定剂的例子包括通常已知的稳定剂，如羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，甘油和乙二胺四乙酸。
抗氧化剂的例子包括：亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠和抗坏血酸。
防腐剂的例子包括通常已知的防腐剂，例如氯代丁醇，洁尔灭，氯化十六烷基吡啶鎓，乙基汞硫代水杨酸钠，苯乙醇，羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯。
本发明的水溶性滴眼剂的pH值通常为约4～10，优选约5～9。当pH值超过10时，存在一种担心，即组分(a)会沉积在本发明的滴眼剂中。另一方面，当fH值小于4时，担心组分(b)会沉积在本发明的滴眼剂中。
优选本发明的水溶性滴眼剂和泪液是等渗的。作为本发明组分(c)的水溶性碱金属盐，起到等渗剂的作用，上述各种等渗剂可以进一步混合。尤其优选将本发明的水溶性滴眼剂的pH值调至约5.5～8.5的范围内，优选约6.5～7.5。
以和通常已知的滴眼剂的相同的方式，使用本发明的水溶性滴眼剂。例如，水溶性滴眼剂优选从合适的滴眼剂容器滴入眼内，或者用喷射装置向眼喷射。
下面的实施例更详细地进一步说明本发明。在下面的实施例中，如不特别指出，百分数是以重量计。
制备实施例1
盐酸喹酮心安    2％
聚丙烯酸钠      0.4％
氯化钠          0.2％
D-甘露糖醇      2％
无菌蒸馏水      95.4％
合计            100％
将0.4g氯化钠溶于98.8g无菌蒸馏水中，得到氯化钠水溶液，向99.2g上述氯化钠水溶液中加入0.8g直链型聚丙烯酸钠[商品名：Aronbis MS，由Nihon Junyaku株式会社制造，粘均分子量：2，000，000～3，000，000]，用搅拌器使直链型聚丙烯酸钠溶解，预先制得了0.8％的聚丙烯酸钠溶液。
将2g D-甘露糖醇加到以5％浓度制备的40g盐酸喹酮心安水溶液中，用搅拌器溶解，确认D-甘露糖醇充分溶解之后，加入预先制备的50g 0.8％的聚丙烯酸钠溶液和8g无菌蒸馏水。充分搅拌，使其溶解，得到本发明的水溶性滴眼剂(制剂No.1)。
得到的水溶性滴眼剂的pH值为8．0，25℃时的粘度为20厘泊。
pH值是用pH计(HORIBA，pH计M-8AD)测量的。粘度是在25℃，将1～1.2ml上面的水溶性滴眼剂倒入样品杯中，用转动粘度计RE-1105L(由Toki Sangyo株式会社制造)测量的。对比制备实施例
根据上面的制备实施例，将盐酸喹酮心安，下面表1所示的水溶性聚合物化合物、氯化钠和其它添加剂(等渗剂、缓冲剂和pH值调节剂)以预定量混合，制备了各种各样的滴眼剂(制剂No.2～11)。在表1中，百分数是以基于制剂的重量计，“mM”是指基于制剂的氯化钠的毫摩尔浓度。
25℃时，这些滴眼剂的pH值和粘度的测量结果如表1所示。表1
制剂No. 盐酸喹酮心安 水溶性聚合物化合物 氯化钠 其它(等渗剂、缓冲剂，pH值调节剂) pH值 粘度(厘泊)
1 2％ 聚丙烯酸钠0.4％ 0.2％(34.2mm) D-甘露糖醇2％ 8.0 20
2 2％ 未加聚合物(对照) 0.54％(92.4mM) 5mM-磷酸盐缓冲溶液5mM 6.7 1
3 2％ 聚丙烯酸钠0.9％ - D-甘露糖醇2.5％ 8.3 14
4 2％ 聚丙烯酸钠0.9％ - D-甘露糖醇2.5％盐酸(适量) 6.7 12
5 2％ 葡聚糖硫酸钠5％ - D-甘露糖醇2％ 6.7 24
6 2％ 聚苯乙烯磺酸钠5％ - D-甘露糖醇2％ 7.0 43
7 2％ 聚乙烯硫酸钾5％ - D-甘露糖醇1.9％ 6.7 20
8 2％ 葡聚糖硫酸钠5％ - D-甘露糖醇1.2％ 5.8 33
9 2％ 透明质酸钠0.2％ - D-甘露糖醇3.1％ 5.9 23
10 2％ 透明质酸钠0.3％ D-甘露糖醇3.1％ 5.9 27
11 2％ 羧基乙烯基聚合物(交联型)1.25％ 0.52％(90mM) 氢氧化钠(适量) 5.0 113
表1中所列的水溶性聚合物化合物如下。
制剂No．3和N0．4中混合的聚丙烯酸钠：商品名为“聚丙烯酸钠”，由Wako纯化学工业株式会社制造，粘均分子量为约250，000一约750，000
制剂No．5中混合的葡聚糖硫酸钠：商品名为“DS-500”，由MeitoSangyo株式会社制造，粘均分子量约为500，000
制剂N0．6中混合的聚苯乙烯磺酸钠：商品名为“PS-100”，由TOSOH公司制造，粘均分子量约为1，100，000
制剂No．7中混合的聚乙烯基硫酸钾：商品名为“聚乙烯基硫酸钾”，由Wako纯化学工业株式会社制造，粘均分子量约为240，000
制剂No.8中混合的软骨素硫酸钠：商品名为“注射用“SEIKAGAKU”软骨素钠硫酸”，由SEIKAGAKO公司制造，粘均分子量：约40，000
制剂No.9中混合的透明质酸钠：商品名为“透明质酸HA-QSS”，由Kewpie株式会社制造，粘均分子量为约2，800，000
制剂No.10中混合的透明质酸钠：商品名为“透明质酸HA-Q”，由Kewpie株式会社制造，粘均分子量为约1，150，000
制剂No.11中混合的羧基乙烯基聚合物：商品名为“Noveon AAl”，由B.F.Goodrich公司制造制备实施例2
除了用聚丙烯酸钠[商品名为Aqualin FH-K，由Nippon Shokubai株式会社制造，粘均分子量：2，000，000～3，000，000]作为直链型聚丙烯酸钠之外，按照与制备实施例1中所述的相同的方式，得到本发明的水溶性滴眼剂(制剂No.12)。
得到的水溶性滴眼剂的pH值为8．0，25℃时的粘度为20厘泊。实验实施例1
用上面得到的各种滴眼剂(制剂No.1～No.11)，根据下面的方法测定了家鼠含水体液中的药物(盐酸喹酮心安)浓度(ng/ml)。
即，将白鼠固定在固定装置上，向两眼中滴入各种滴眼剂(每种50μl)。滴入眼内之后四小时和八小时，通过注射巴比妥杀死白鼠。用等渗的氯化钠溶液冲洗眼球表面，抽取含水体液，然后用反相HPLC测量含水体液中的药物浓度(ng/ml)。
自滴眼剂滴入眼内，经过四小时和八小时以后，家鼠含水体液中的药物浓度示于表2。
表2
制剂No.将滴眼剂滴入眼内以后含水体液中的药物浓度(ng/ml)
    4小时后    8小时后
1    2078       1127
2    361        52
3    1415       405
4    1298       177
5    596        -
6    333        -
7    514        -
8    688        -
9    672        -
10   699        -
下述内容可从表2明显看出：
就对照(制剂No.2)来讲，其中没有混合水溶性聚合物化合物，自滴眼剂滴入眼内经过4小时以后，含水体液中的药物浓度为361ng／ml，而就本发明的滴眼剂(制剂No.1)来讲，自滴眼剂滴入眼内经过4小时以后，含水体液中的药物浓度为2078ng/ml，即浓度增加了大约6倍。另一方面，就对比实施例的滴眼剂(制剂No.3～No.10)来讲，自滴眼剂滴入眼内经过4小时以后，含水体液中的药物浓度与对照相比，增加了大约1～4倍。
自滴眼剂滴入眼内经过8小时以后，就使用本发明的滴眼剂(制剂No.1)来讲，药物浓度很高，可见药效持续性优良。
使用制剂No.11的数据没有示于表2中，但是已经证实，制剂No.11的药效持续性差。制备实施例3
将下面表3所示的水溶性碱金属或水溶性胺加到盐酸喹酮心安和聚丙烯酸钠[商品名：Aronbis MS，由Nihon Junyaku株式会社制造，粘均分子量：2，000，000～3，000，000]中，然后在旋转器里混合大约12小时。然后，目测溶液的透明性和颜色。盐酸喹酮心安和聚丙烯酸钠的用量使得盐酸喹酮心安和聚丙烯酸钠在滴眼剂中的浓度分别为2％和0.5％。水溶性碱金属盐或水溶性胺的用量使得得到的滴眼剂几乎是等渗的。在表3中，加入的水溶性碱金属盐或水溶性胺的浓度用“百分数”和“mM”表示。
得到的各种滴眼剂的pH值也示于表3。表3
        浓度(％)    浓度(mM)   溶解性    pH值
氯化钠    0.54       92.4       溶解      7.77
柠檬酸钠  1.92       65.3       溶解      7.87
乙酸钠    1.39       102.1      溶解      7.87
氯化钾    0.79       106.0      溶解      7.86
乙酸钾    1.00       102.0      溶解      8.24
Tris*     1.21       99.9       溶解      9.50
碳酸钠    0.92       32.2       溶解      7.36
*Tris：三(羟甲基)氨基甲烷
由于通过上述操作碳酸钠不溶于滴眼剂，所以进一步加入盐酸，降低pH值至约7(即pH=7.36)，从而使碳酸钠可能溶于滴眼剂中。制备实施例4
除了用聚丙烯酸钠[商品名：Aqualic FH-K，由Nippon Shokubai株式会社制造，粘均分子量：2，000，000～3，000，000]作为直链型聚丙烯酸钠之外，按照与制备实施例1中所述的相同的方式，得到本发明的水溶性滴眼剂。
盐酸喹酮心安    2％
聚丙烯酸钠      0.5％
氯化钠          0.54％
无菌蒸馏水     适量
合计            100％
制备实施例5～13
将下面的各种添加剂以各自量加到制备实施例4的配方中，得到本发明的每种水溶性滴眼剂(9种)。
柠檬酸钠：              0.006M，0.06M
柠檬酸：                0.0057M
聚乙烯醇：              0.1％，0.2％，0.4％，0.8％，1.0％
三(羟甲基)氨基甲烷：    0.01M
溶解状态测试
将制备实施例4～13中各自得到的水溶性滴眼剂在室温下贮存6个月，在此期间，对其进行观察。结果，所有制剂都是透明的，不能识别出溶液的透明性和颜色上的任何变化。
本发明的水溶性滴眼剂具有显著长久的药效持续时间，眼内压抑制作用优良，可有效用于青光眼的治疗。
这里，将分别于1997年12月22日和1998年10月20提交的日本专利申请号9-353039和10-298550的公开内容引入本文供参考。

Claims (13)

1．包含以下组分的水溶性滴眼剂：(a)选自喹酮心安及其酸加成盐的至少一种物质，(b)选自直链型聚丙烯酸及其药用性水溶性盐的至少一种丙烯酸聚合物，和(c)选自水溶性碱金属盐和水溶性胺的至少一种物质。
2．根据权利要求1的水溶性滴眼剂，其中，组分(a)和组分(b)的含量分别为约0.1～5％(重量)和约0.3～10％(重量)，组分(c)的浓度为约10～140mmol。
3．根据权利要求2的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约4～10，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约5～100厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约100，000～3，000，000。
4．根据权利要求3的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约5～9，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约10～70厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约2，000，000～3，000，000。
5．根据权利要求2的水溶性滴眼剂，其中，组分(a)和组分(b)的含量分别为约0.5～3％(重量)和约0.3～0.5％(重量)，组分(c)的浓度为约30～120mmol。
6．根据权利要求5的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约4～10，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约5～100厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约100，000～3，000，000。
7．根据权利要求5的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约5～9，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约10～70厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约2，000，000～3，000，000，作为组分(c)的氯化钠的含量为约0.05～0.8％(重量)。
8．根据权利要求1的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约4～10，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约5～100厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约100，000～3，000，000。
9．根据权利要求8的水溶性滴眼剂，其中，水溶性滴眼剂的pH值为约5～9，25℃时水溶性滴眼剂的粘度为约10～70厘泊，而且，组分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量为约2，000，000～3，000，000。
10．根据权利要求1的水溶性滴眼剂，其中，组分(a)是盐酸喹酮心安。
11．根据权利要求1的水溶性滴眼剂，其中，组分(b)是聚丙烯酸钠。
12．根据权利要求1的水溶性滴眼剂，其中，组分(c)是水溶性碱金属盐。
13．根据权利要求12的水溶性滴眼剂，其中，所述水溶性碱金属盐是氯化钠或氯化钾。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423526B1 (en) * 1999-11-23 2002-07-23 Zymogenetics, Inc. Human serine protease
BR0109317A (pt) * 2000-07-14 2003-06-17 Allergan Inc Composições contendo componentes agonistas alfa-2-adrenérgicos
JP2002154989A (ja) * 2000-11-14 2002-05-28 Lion Corp 眼科用組成物、及び生体粘膜への薬物の滞留性向上組成物
CA2446705C (en) * 2001-05-03 2012-03-06 David F. Woodward Compositions of quinoxaline-based therapeutic agents and fatty acids having enhanced pharmacokinetic characteristics
JP3974117B2 (ja) 2004-03-23 2007-09-12 理想科学工業株式会社 孔版印刷用インキ
JP5403850B2 (ja) * 2004-06-08 2014-01-29 ロート製薬株式会社 眼科用清涼組成物
US7758553B2 (en) * 2006-04-03 2010-07-20 Insight Vision Incorporated Drop dispenser for the delivery of uniform droplets of viscous liquids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056684B2 (ja) 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
AU518814B2 (en) 1979-01-30 1981-10-22 Otsuka Pharamaceutical Co. Glaucoma treatment
US5461081A (en) 1989-09-28 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
SE512871C2 (sv) 1992-08-20 2000-05-29 Santen Oy Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension
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