ES2294361T3 - Colirios estables que contienen latanoprost como principio activo. - Google Patents
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Abstract
Una solución oftálmica que contiene latanoprost a una concentración de 0,001-0,005% (p/v) como principio activo, en la que latanoprost se estabiliza para conservarse a temperatura ambiente a través de al menos un medio seleccionado entre los siguientes 1) y 2); 1) ajustar el pH de la solución de 5,0 a 6,25 y 2) añadir ácido epsilon-aminocaproico a la solución.
Description
Colirios estables que contienen latanoprost
como principio activo.
La presente invención proporciona una solución
oftálmica de latanoprost que se puede conservar a temperatura
ambiente.
Latanoprost es un agente terapéutico del tipo
prostaglandina para el glaucoma representado por el nombre químico
de isopropil
(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-dihidroxi-2[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil]-5-heptanoato.
Latanoprost es un agonista selectivo del receptor FP y disminuye la
presión intraocular promoviendo la salida de humor acuoso (patente
japonesa N° 2721414). Una vía de administración de latanoprost es
la instilación y está disponible en el mercado una solución
oftálmica que contiene latanoprost al 0,005% (nombre comercial:
Xalatan solución oftálmica) (de ahora en adelante denominada
"solución oftálmica disponible en el mercado"). Como se indica
en la declaración adjunta de la solución oftálmica disponible en el
mercado, su pH está ajustado a 6,7 y contiene cloruro de
benzalconio, cloruro sódico, dihidrogenofosfato sódico
monohidratado y dihidrogenofosfato disádico anhidro como
aditivos.
Sin embargo, puesto que a la solución oftálmica
disponible en el mercado le falta estabilidad, es necesario
conservarla en un ambiente frío (de 2 a 8°C) protegido de la
luz.
Existe un artículo que describe la estabilidad
de la solución oftálmica disponible en el mercado a la temperatura
y a la luz (Journal of Glaucoma, 10 (5), 401-405,
2001). Sin embargo, no hay publicaciones sobre medios para
estabilizar una solución oftálmica que contenga latanoprost.
El documento EP 0 850 926 se refiere a derivados
de difluoroprostaglandina y su uso para prevenir o combatir una
enfermedad ocular. Se describe una composición que contiene
latanoprost a una concentración de 0,01% (p/v).
El documento US 6 011 062 describe composiciones
farmacéuticas estables que contienen prostaglandinas pero no da
resultados con el latanoprost.
El documento WO 00 03736 describe una solución
acuosa que contiene derivados de prostaglandina.
Los documentos JP 2002 161037, JP 2001 114700 y
JP 2001 081048 describen el uso de ácido
\varepsilon-aminocaproico como agente amortiguador
o como agente estabilizador y de ajuste de pH, pero no muestran
medios para estabilizar latanoprost.
De este modo, debido al manejo poco conveniente
de la solución oftálmica disponible en el mercado en cuanto a su
conservación como se describe anteriormente, es deseable
desarrollar una solución oftálmica de latanoprost que se pueda
conservar a temperatura ambiente y que tenga una buena
estabilidad.
Los presentes inventores centraron en primer
lugar la atención en el hecho de que el pH de la solución oftálmica
disponible en el mercado está ajustado a 6,7 y estudiaron de forma
precisa los efectos del pH sobre la estabilidad de latanoprost.
Como resultado, los presentes inventores encontraron que cuando el
pH se hacía demasiado alcalino o demasiado ácido, la estabilidad de
latanoprost disminuía, y cuando el pH se ajustaba a un intervalo
específico de 5,0 a 6,25, latanoprost se estabiliza para dar una
solución oftálmica de latanoprost que se puede conservar a
temperatura ambiente.
Los inventores también centraron la atención en
los aditivos y estudiaron de forma precisa los efectos de diversos
aditivos sobre la estabilidad de latanoprost. Como resultado, los
presentes inventores encontraron que cuando se añade ácido
\varepsilon-aminocaproico, el latanoprost se
estabiliza para dar una solución oftálmica de latanoprost que se
puede conservar a temperatura ambiente.
En particular, la presente invención proporciona
una solución oftálmica que contiene latanoprost como principio
activo, en la que el fármaco se estabiliza para conservarse a
temperatura ambiente mediante al menos un medio seleccionado entre
los siguientes 1) y 2):
- 1)
- ajustar el pH de la solución de 5,0 a 6,25 y
- 2)
- añadir ácido \varepsilon-aminocaproico a la solución.
Preferiblemente la concentración de latanoprost,
que es el principio activo de la solución oftálmica en la presente
invención, es de 0,001 a 0,005% (p/v), en particular
preferiblemente de 0,005% (p/v).
Una de las características de la presente
solución oftálmica es que el pH de la solución se ajusta de 5,0 a
6,25 para estabilizar el latanoprost. El intervalo de pH es
aceptable como pH de soluciones oftálmicas. Según los detalles que
se describen en los ensayos de estabilidad en los ejemplos, se
encontró que la estabilidad de latanoprost se veía afectada en gran
medida por un cambio de pH.
Se puede usar un agente de ajuste de pH para
ajustar éste de 5,0 a 6,25. Los ejemplos de agentes de ajuste de pH
son el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido
acético, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico,
hidrogenocarbonato de sodio y similares.
Por otro lado, latanoprost se puede estabilizar
añadiendo ácido \varepsilon-aminocaproico a la
solución a parte de ajustar el pH. La concentración de ácido
\varepsilon-aminocaproico, dependiendo de la
concentración de latanoprost, generalmente es de 0,1 a 2% (p/v),
preferiblemente de 0,2 a 1% (p/v). También se encontró que cuando
se usa el procedimiento en el que se añade ácido
\varepsilon-aminocaproico, la estabilidad se
mantiene también a un pH próximo a aproximadamente la neutralidad,
esto es a un pH de aproximadamente 7,0.
Aunque se usan diversos aditivos para
estabilizar las soluciones oftálmicas, el ácido
\varepsilon-aminocaproico tiene entre muchos
aditivos un excelente efecto sobre la estabilización de
latanoprost, como se hace aparente en la sección de ensayos de
estabilidad.
Por supuesto, el pH puede ajustarse de 5,0 a
6,25 y puede añadirse ácido
\varepsilon-aminocaproico como aditivo al mismo
tiempo y, por consiguiente, pueden obtenerse sus efectos
sinérgicos.
Opcionalmente, para preparar la solución
oftálmica de la presente invención puede añadirse un aditivo como
un tampón, un agente de tonicidad, un solubilizador, un conservante
o un agente de viscosidad a parte del agente de ajuste de pH y del
ácido \varepsilon-aminocaproico mencionados
anteriormente.
Ejemplos de tampones son el ácido fosfórico o
sales del mismo, ácido bórico o sales del mismo, ácido cítrico o
sales del mismo, ácido acético o sales del mismo, ácido tartárico o
sales del mismo, trometamol y similares.
Ejemplos de agentes de tonicidad son glicerina,
propilenglicol, cloruro sódico, cloruro potásico, sorbitol, manitol
y similares.
Ejemplos de solubilizadores son polisorbato 80,
aceite de ricino polioxietileno hidrogenado, macrogol 4000 y
similares.
Ejemplos de conservantes son cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato de
potasio, metil p-hidroxibenzoato, propil
p-hidroxibenzoato, clorobutanol y similares.
Ejemplos de agentes de viscosidad son
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinil
alcohol, polímeros de carboxivinilo, polivinilpirrolidona y
similares.
El latanoprost podía estabilizarse ajustando el
pH de la solución oftálmica que lo contiene como principio activo
en el intervalo de 5,0 a 6,25 y, por tanto, es posible proporcionar
una solución oftálmica de latanoprost que se puede conservar a
temperatura ambiente y que tiene una estabilidad muy buena.
El latanoprost también se estabilizaba añadiendo
ácido \varepsilon-aminocaproico a una solución
acuosa del mismo y, por tanto, es posible proporcionar la solución
oftálmica de latanoprost que se puede conservar a temperatura
ambiente y que tiene una estabilidad muy buena.
\vskip1.000000\baselineskip
la fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios
en las proporciones residuales de latanoprost con el tiempo a cada
valor de pH cuando una solución oftálmica de latanoprost se
conserva a 60°C.
la fig. 2 es un gráfico que muestra los cambios
en las proporciones residuales de latanoprost con el tiempo a cada
valor de pH cuando una solución oftálmica de latanoprost se
conserva a 70°C.
la fig. 3 es un gráfico que muestra los cambios
en las proporciones residuales de latanoprost con el tiempo cuando
una solución de prueba obtenida mediante la adición de cada aditivo
a una solución de latanoprost se conservaba a 50°C.
la fig. 4 es un gráfico que muestra los cambios
en las proporciones residuales de latanoprost con el tiempo cuando
una solución de prueba obtenida mediante la adición de cada aditivo
a una solución de latanoprost se conservaba a 80°C.
A continuación se muestran ejemplos de la
presente invención. Todas las soluciones oftálmicas preparadas en
los ejemplos muestran muy buena estabilidad a temperatura
ambiente.
Para obtener un vehículo se disolvió
dihidrogenofosfato sódico cristalino (1 g) en agua purificada
(aprox. 80 ml), se le añadió una solución acuosa de hidróxido
sódico 1 N para ajustar el pH a 5,0 y se añadió agua purificada a
la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml. Se añadió
latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se agitó
mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente 80°C
para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la solución
volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que el pH era
5,0.
Para obtener un vehículo, se disolvió
dihidrogenofosfato sódico cristalino (1 g) en agua purificada
(aprox. 80 ml), se le añadió una solución acuosa de hidróxido
sódico 1 N para ajustar el pH a 5,5 y se añadió agua purificada a
la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml. Se añadió
latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se agitó
mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente 80°C
para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la solución
volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que el pH era
5,5.
Para obtener un vehículo, se disolvió
dihidrogenofosfato sódico cristalino (1 g) en agua purificada
(aprox. 80 ml), se le añadió una solución acuosa de hidróxido
sódico 1 N para ajustar el pH a 6,0 y se añadió agua purificada a
la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml. Se añadió
latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se agitó
mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente 80°C
para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la solución
volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que el pH era
6,0.
Para obtener un vehículo, se disolvió
dihidrogenofosfato sódico cristalino (1 g) en agua purificada
(aprox. 80 ml), se le añadió una solución acuosa de hidróxido
sódico 1 N para ajustar el pH a 6,25 y se añadió agua purificada a
la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml. Se añadió
latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se agitó
mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente 80°C
para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la solución
volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que el pH era
6,25.
Se disolvió dihidrogenofosfato sódico cristalino
(1 g), cloruro sódico (0,4 g) y cloruro de benzalconio (0,02 g) en
agua purificada (aprox. 80 ml), se le añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N para ajustar el pH a 6,0 y se añadió agua
purificada a la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml.
Se añadió latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se
agitó mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente
80°C para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la
solución volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que el pH
era 6,0.
A continuación, se estudió la estabilidad de la
solución oftálmica de latanoprost a diferentes pH.
1) Se pesó latanoprost (0,0025 g) en un vaso de
precipitado de 50 ml, se le añadió un tampón fosfato (50 ml) a
diferentes pH (4,0; 5,0; 5,5; 6,0; 6,25; 6,5; 6,7 u 8,0) preparado
previamente y se agitó la mezcla con un agitador magnético. La
mezcla se agitó mientras se calentaba en un baño de agua a
aproximadamente 80°C durante aproximadamente 30 minutos para
disolver el latanoprost.
2) Se confirmó que el latanoprost se había
disuelto y se confirmó el pH.
3) Se cargó una ampolla de vidrio con cada una
de las soluciones preparadas (2,5 ml) y se sellaron
fundiéndolas.
4) Se conservaron a 60°C o a 70°C.
5) Se realizó el muestreo a diferentes tiempos
hasta 28 días después de iniciar la conservación; el contenido de
latanoprost se midió mediante cromatografía líquida de alta
resolución y se calcularon las proporciones residuales. Se
consideró que las muestras que tenían proporciones residuales del
95% o superiores después de su conservación a 60°C durante 28 días
y proporciones residuales del 90% o superiores después de su
conservación a 70°C durante 28 días eran estables.
Los cambios en las proporciones residuales con
el tiempo durante la conservación a 60°C y 70°C se muestran en las
figuras 1 y 2, respectivamente. Las proporciones residuales después
de la conservación durante 28 días se muestran en la Tabla 1. Como
resulta aparente de la Tabla 1, en el caso de almacenamiento a
60°C, las proporciones residuales del 95% o superiores, es decir,
las muestras estables, estaban en el intervalo de pH de 5,0 a 6,25.
De forma similar, en el caso de conservación a 70°C, las
proporciones residuales del 90% o superiores, es decir, las
muestras estables, estaban también en el intervalo de pH de 5,0 a
6,25.
A partir de los resultados mencionados
anteriormente, se deduce que cuando el pH de la solución oftálmica
de latanoprost se ajusta de 5,0 a 6,25, latanoprost se estabiliza y
la solución oftálmica se puede conservar a temperatura
ambiente.
La proporción residual de latanoprost después de
su conservación a 70°C durante 28 días era inferior al 80% a pH
6,7, aunque a pH 6,7 tenía el mismo valor que el de la solución
oftálmica disponible en el mercado.
Para proporcionar un vehículo, se disolvió ácido
\varepsilon-aminocaproico (1 g), glicerina
concentrada (1,8 g) y cloruro de benzalconio (0,01 g) en agua
purificada (aprox. 80 ml), el pH se ajustó a 6,7 y se añadió agua
purificada a la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml.
Se añadió latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se
agitó mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente
80°C para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la
solución obtenida volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que
el pH era 6,7.
Para proporcionar un vehículo, se disolvió ácido
\varepsilon-aminocaproico (0,2 g), glicerina
concentrada (2,3 g) y cloruro de benzalconio (0,01 g) en agua
purificada (aprox. 80 ml), el pH se ajustó a 6,7 y se añadió agua
purificada a la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml.
Se añadió latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se
agitó mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente
80°C para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la
solución obtenida volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que
el pH era 6,7.
Para proporcionar un vehículo, se disolvió ácido
\varepsilon-aminocaproico (1 g), glicerina
concentrada (1,8 g) y cloruro de benzalconio (0,01 g) en agua
purificada (aprox. 80 ml), el pH se ajustó a 6,0 y se añadió agua
purificada a la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml.
Se añadió latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se
agitó mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente
80°C para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la
solución obtenida volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que
el pH era 6,0.
Para proporcionar un vehículo, se disolvió ácido
\varepsilon-aminocaproico (1 g), glicerina
concentrada (1,8 g) y cloruro de benzalconio (0,01 g) en agua
purificada (aprox. 80 ml), el pH se ajustó a 7,0 y se añadió agua
purificada a la mezcla de modo que el volumen total era de 100 ml.
Se añadió latanoprost (5 mg) al vehículo (100 ml) y la mezcla se
agitó mientras se calentaba en un baño de agua a aproximadamente
80°C para disolver el latanoprost. Cuando la temperatura de la
solución obtenida volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que
el pH era 7,0.
Se estudiaron los efectos de diversos aditivos
sobre la estabilidad de latanoprost. Como aditivos se usaron
dihidrogenofosfato sódico cristalino, polietilenglicol 400 (PEG
400), polietilenglicol, trehalosa, isopropanol,
\alpha-ciclodextrina, citrato sódico y ácido
\varepsilon-aminocaproico. El hidrogenofosfato
sódico cristalino se añadió a formulaciones de aditivos que no
tenían capacidad de tamponamiento para evitar un efecto debido a un
cambio de pH.
Cada uno de los aditivos se disolvió en agua
purificada (aprox. 80 ml) de modo que su concentración era cada uno
de los valores de la Tabla 2, el pH se ajustó a 7,0 y se añadió
agua purificada a la solución hasta un volumen total de 100 ml para
obtener cada vehículo. Se añadió latanoprost (5 mg) a cada vehículo
(100 ml), se agitó la mezcla mientras se calentaba en un baño de
agua a aproximadamente 80°C. Cuando la temperatura de la solución
obtenida volvió a la temperatura ambiente, se confirmó que el pH
era 7,0. La solución obtenida se usó como solución de ensayo. Se
cargó una ampolla de vidrio con cada solución de ensayo
(aproximadamente 2,5 ml) y se conservó en un incubador a 50°C u
80°C. Después de un periodo predeterminado, se muestreó la solución
de ensayo, se determinó el contenido de latanoprost mediante
cromatografía líquida de alta resolución y se determinó cada
proporción residual en cada contenido antes de su conservación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los cambios en la proporción residual con el
tiempo durante la conservación a 50°C y 80°C se muestran en las
figuras 3 y 4, respectivamente. Las proporciones residuales después
de la conservación a 50°C durante ocho semanas y a 80°C durante
cuatro semanas se muestran en la Tabla 3. Como resulta aparente de
la Tabla 3, en el caso de conservación a 50°C, la proporción
residual en la formulación en la que se añadió ácido
\varepsilon-aminocaproico era del 90% o superior y
el efecto de estabilización del ácido
\varepsilon-aminocaproico es superior al de otros
aditivos. La Tabla 3 muestra que en el caso de conservación a 80°C,
mientras que las proporciones residuales en otras formulaciones
eran del 30% o inferiores, la proporción residual en la formulación
en la que se añadió ácido
\varepsilon-aminocaproico era del 51,8% y el
efecto de estabilización del ácido
\varepsilon-aminocaproico era alto, así como el
caso de conservación a 50°C.
Los resultados mencionados anteriormente
muestran que cuando se añade ácido
\varepsilon-aminocaproico al latanoprost, éste
último se estabiliza y se puede conservar a temperatura
ambiente.
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La presente invención proporciona una solución
oftálmica de latanoprost que se puede conservar a temperatura
ambiente y tiene una estabilidad muy buena.
\newpage
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se incluye sólo para conveniencia del lector. No forma
parte del documento de patente Europea. Incluso aunque se ha puesto
un gran cuidado en la recopilación de las referencias, no podemos
excluir errores u omisiones y la EPO se exime de toda
responsabilidad a este respecto.
- \bullet JP 2721414 B [0002]
- \bullet JP 2002161037 A [0008]
- \bullet EP 0850926 A [0005]
- \bullet JP 2001114700 A [0008]
- \bullet US 6011062 A [0006]
- \bullet JP 2001081048 A [0008]
\bullet WO 0003736 A [0007]
\bulletJournal of Glaucoma,
2001, vol. 10 (5), 401-405 [0004]
Claims (5)
1. Una solución oftálmica que contiene
latanoprost a una concentración de 0,001-0,005%
(p/v) como principio activo, en la que latanoprost se estabiliza
para conservarse a temperatura ambiente a través de al menos un
medio seleccionado entre los siguientes 1) y 2);
- 1)
- ajustar el pH de la solución de 5,0 a 6,25 y
- 2)
- añadir ácido \varepsilon-aminocaproico a la solución.
2. La solución oftálmica según la reivindicación
1, en la que la concentración de latanoprost es del 0,005%
(p/v).
3. La solución oftálmica según la reivindicación
1 ó 2, en la que la concentración de ácido
\varepsilon-aminocaproico es del 0,1 al 2%
(p/v).
4. La solución oftálmica según la reivindicación
3, en la que una concentración de ácido
\varepsilon-aminocaproico es del 1% (p/v).
5. Un procedimiento de estabilización de una
solución oftálmica que contiene latanoprost a una concentración del
0,001 al 0,005% (p/v) como principio activo, que comprende el
latanoprost estabilizado contenido en la solución oftálmica para
conservarlo a temperatura ambiente a través de al menos un medio
seleccionado entre los siguientes
1) y 2);
1) y 2);
- 1)
- ajustar el pH de la solución de 5,0 a 6,25 y
- 2)
- añadir ácido \varepsilon-aminocaproico a la solución.
Applications Claiming Priority (4)
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| JP2002243955 | 2002-08-23 | ||
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| JP2002-336242 | 2002-11-20 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2294361T3 true ES2294361T3 (es) | 2008-04-01 |
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ID=31996094
Family Applications (1)
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