TW520296B - Water-soluble eye drop - Google Patents
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Description
Dzuzyo
。尤其，其係關於具有顯著 用優良並可有效治療青光眼 本發明係關於水溶性點眼 的長時間藥效，且眼壓抑制 之水溶性點眼液。 背景 物··、、 乂化子式（1 )表不之2一羥喳啉（carbostyryl)衍生
〇H
〇CH2CHCH2NHR
〇 (1 ) 苴中R - ― Π 、厂 = '表弟三丁基，或其酸加成鹽，係可有效治療青光 =之化合物（美國專利Ν0· 4,30 9,43 2 )。將由以上化學式 又不之化合物稱為卡提奥醇（carteolol)。 另一方面，通常將點眼液或眼藥膏使用作為點眼液。 在站目=液之情況中，由於基質通常為純水，因而在將其滴 入眼目月之情況中，报難使點眼液黏附於角膜上。此外，無 法避免點眼液被淚液稀釋而自眼睛流出。因此，習知的點 眼液很難使點眼液中之藥物充分地滯留於眼睛内。、 你11卜i眼藥膏係經由將液態石蠟、純化羊毛脂等等加至 :之凡士林中而製備得。此種眼藥膏由於親水性 ^ j 經由淚液自眼睛排出。因此，眼藥膏有鉦法充分 地黏附於角艘：芬卵04 月3…成兄刀 之眼銥客中夕、#月黏膜，結果到達受感染部位並被吸收 ^ 之樂物量低的缺點。眼藥膏亦有由於油性基質
第5頁 520296 五、發明說明（2) 之油質，因而於使用後會在眼睛中產生不悅感的缺點。 為解決習知點眼液及眼藥膏之以上缺點，相當於日本專 利公開公告No· 6 7 02 1 / 1 9 79之英國專利No. 2, 0 0 7, 0 9 1提 出一種膠凝化點眼液。說明於該篇公告中之膠凝化點眼液 係經由將交聯型聚丙烯酸水溶液與水溶性基礎物質及供點 眼液用之樂物混合，而製備得之點眼液，其p Η為5至8，及 C 下黏度為1，〇〇〇 至 100, 000 厘泊（centipoise)。 然而，此一膠凝化點眼液之藥效時間不足夠，且眼壓抑 制作用較差。此外，膠凝化點眼液之使用容易度及對眼睛 之親和力亦不足夠（將其滴入眼睛之情況中的感覺）。因 =，很難將此一膠凝化點眼液使用作為特別可有效治療需 要控制眼壓之青光眼的點眼液。 之揭示内| 發出：具有前述缺點之水溶性點眼液，*發明人進 仃被集的研九。結果，其發現包令 n v 3下列成份（a)、成份（b) 及成伤（c)之水溶性點眼液可使用 望中的水溶性點眼液。 作為》又有刖述缺點之期 換言之，本發明係關於包含下列 U)選自卡提奥醇及其酸加成鹽之至水二=點眼液： 型聚丙烯酸及其藥學上可接受之水、/ 一者，（）選自直鏈 酸系聚合物，及⑷選自水溶性種㈣ 少一者。 是屬鹽及水洛性胺之至 中 雖然基負為純水’但本發明之點阳 可谷易地塗覆於角膜上，且即使點 液在滴入眼睛之情況 眼液經淚液稀釋，其
520296 五、發明說明（3) 一 亦不易自眼睛流出。因此，根據本發明之點眼液，點眼液 中之藥物成份可充分地滯留於眼睛。 本發明之水溶性點眼液具有顯著的長時間藥效，且眼壓 抑制作用優良。因此，本發明之水溶性點眼液係特別可有 效治療需要控制眼壓之青光眼的點眼液。 此外，本發明之水溶性點眼液在使用容易度及對眼睛之 親和力上令人滿意（將其滴入眼睛之情況中的感覺）。 本發明之水溶性點眼液包括說明於下之具體例。 1) 一種水溶性點眼液，包括：（a)選自卡提奥醇及其酸 加成鹽之至少一者，（b)選自直鏈型聚丙稀酸及其藥學上 可接受之水溶性鹽之至少一種丙烯酸系聚合物，及（c)選 自水溶性驗金屬鹽及水溶性胺之至少一者。 2) 如以上第1 )項之水溶性點眼液，其中成份（a)及成份 (b)係分別包含約0 · 1至5重量百分比之量及約〇 · 3至1 〇重量 百分比之量，及成份（c)之濃度係自約1〇至140毫體積莫耳 》辰度。 3 )如以上第2)項之水溶性點眼液，其中水溶性點眼液之 PH係自約4至1 0，及水溶性點眼液之2 5 °C下黏度係自約5至 1 〇 〇厘泊，此外，成份（b )之丙烯酸系聚合物之黏度平均分 子量係自約1 0 0，0 0 0至3，0 0 0，0 0 0。 4)如以上第3)項之水溶性點眼液，其中水溶性點眼液之 PH係自約5至9，及水溶性點眼液之2 5 °C下黏度係自約1 0至 7 〇厘泊，此外，成份（b)之丙烯酸系聚合物之黏度平均分 子量係自約2 0 0，0 0 0至3，0 0 0，0 0 0。
520296 五、發明說明（4) 5 )如以上第2 )項之水溶性點眼液，其中成份（a )及成份 (b)係分別包含約0· 5至3重量百分比之量及約〇· 3至〇· 5重 量百分比之量，及成份（c)之濃度係自約30至120毫體積莫 耳濃度。 ' 6) 如以上第5)項之水溶性點眼液，其中水溶性點眼液之 ΡΗ係自約4至1〇，及水溶性點眼液之25 °c下黏度係自約5至 1 〇 〇厘泊，此外，成份（b )之丙烯酸系聚合物之黏度平均分 子量係自約100, 000至3，〇〇〇,〇〇〇。 7) 如以上第5)項之水溶性點眼液，其中水溶性點眼液之 PH係自約5至9，及水溶性點眼液之2 5 °C下黏度係自約丄〇至 7 〇厘泊，此外，成份（b)之丙烯酸系聚合物之黏度平均分 子量係自約2, 0 0 0, 0 0 0至3, 0 0 0, 0 0 0，及作為成份（c)之I 化納係包含約0 · 0 5至0 · 8重量百分比之量。 、 8 )如以上第1)項之水溶性點眼液，其中水溶性點眼液之 PH係自約4至10 ’及水溶性點眼液之25°C下黏度係自約5至 1 〇 〇厘泊，此外，成伤（b)之丙卸酸糸聚合物之黏度平均分 子量係自約100, 000至3, 000, 000。 刀 9)如以上第8)項之水溶性點眼液，其中水溶性點眼液之 PH係自約5至9 ’及水溶性點眼液之2 5 °C下黏度係自約丨〇至 7 〇厘泊’此外’成伤（b )之丙細酸糸聚合物之黏度平约分 子量係自約2，0 0 0，0 0 0至3，0 0 0，0 0 0。 刀 其中成份（a)為鹽酸 1 0)如以上第1 )項之水溶性點眼液 卡提奥醇。 丙 11)如以上第1)項之水溶性點眼液，其中成份（匕）為取
520296 五、發明說明（5) 烯酸鈉。 1 2 )如以上第1 )項之水溶性點眼液，其中成份（c )為水溶 性驗金屬鹽。 1 3 )如以上第1 2)項之水溶性點眼液，其中水溶性鹼金屬 鹽為氯化鈉或氯化鉀。 實行發明之最佳方式 與本發明之水溶性點眼液混合之成份（a)為選自卡提奥 醇及其酸加成鹽之至少一者。
卡提奥醇之化學名稱為5-(2 -羥基-3-第三丁胺基）丙氧 -3，4 -二氫-α -噎琳酮。 卡提奥醇之酸加成鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽，例 如，鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、草酸、順丁烯二酸、反 丁烯二酸、檸檬酸及酒石酸之鹽。 在本發明，將鹽酸5-(2-羥基-3-第三丁胺基）丙氧_3,4-二氫-α -嗜琳酮（鹽酸卡提奥醇）作為成份（a)為特佳。 與本發明之水溶性點眼液混合之成份（b)為選自直鏈型 聚丙烯酸及其藥學上可接受之水溶性鹽之至少一種丙烯酸 系聚合物。
在本發明，直鏈型聚丙烯酸具有展示於下之重覆單元。 CH2~CH--
C〇〇H 直鏈型聚丙烯酸之藥學上可接受的水溶性鹽係經由以驗 性物質中和以上重覆單元之羧基而製備得，該鹼性物質例
第9頁 520296 五、發明說明（6) 如’鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等。中和 度可為完全中和及部分中和之任何一者，但完全中和為知 佳。 ^ 直鏈型聚丙烯酸之藥學上可接受的水溶性鹽為聚丙烯酸 鈉較佳。 作為成份（b)之丙烯酸系聚合物之分子量並無明確限 制’但其黏度平均分子量通常係自約10 〇，〇 〇 〇至 3，〇 0 0，ο ο 〇，及自約 2，0 0 0，0 0 〇 至 3，0 0 0，0 0 0 較佳。 直鏈型聚丙烯酸之特定例子包括N i ppon Shokuba i股份 有限公司製造之 Aqualic HL-521、AS - 52、AS-58 及 HL-580 ;Nih〇n Junyaku股份有限公司製造之jurimer AC-10SHP及AC_1 OLHP ;及T0AG0SEI 股份有限公司製造之 A - 10H及A-10HL。直鏈型聚丙稀酸之鈉鹽之特定例子包括
Nippon Shokubai 股份有限公司製造之 Aqualic DL - 522、 IH-K、IH-L及FH-K ;Nih〇n Junyaku股份有限公司製造之 Aronbis S、SS、GL、M 及MS ;T0AG0SEI 股份有限公司製 造之A-7100、A-7100G (F)、A-20L、A-20LH、A-2〇p (H)、A-20P、A-2 0PG、A-20P (3)及A-2 0PX ;及瓦可純化 學品工業股份有限公司（Wako Pure Chemical I ndus t r i e s，L t d ·)製造之聚丙烯酸鈉。在水溶性點眼液 之長時間儲存過程中會產生白色濁度’有時係由加於丙烯 酸系聚合物之工業製程中之添加劑種類及其殘留物所造 成。因此，使用不會產生白色濁度之丙烯酸系聚合物為特 佳。
五、發明說明（7) J份（b)為在長期儲存中不會使水溶性點眼液產生白色 產=t直鏈型聚丙烯酸鈉較佳，尤其係在製程中不使用會 .色濁度之添加剡之直鏈型聚丙烯酸鈉，及更明確言 fhPP〇n Shokubai股份有限公司製造之i ic 與本發明之水溶性點 驗金屬鹽及水溶性胺之m成份（c)為選自水溶性 例如，驗金屬之氯化物、溶性驗金屬鹽包括， 屬鹽。驗金屬之氯化物之：酸鹽及有機酸之驗金 等。驗金屬之礙酸鹽之特！m括氯化納、氯化鉀等 檸檬酸納、檸檬酸鉀等^特疋例子包括酷酸納、醋酸卸、 水溶性胺包括，例如， 一 胺、單烷醇胺、二烷醇胺：二：、-烷基胺盆二烷基 胺之特定例子包括二^甲胺、乙胺、丙胺等等。二烧基 胺之特定例子包括三j、i乙胺、二丙胺等等。三烧基 胺之特定例子包括甲醇胺=乙胺、：丙胺等等。單烧醇 胺之特定例子包括：:乙醇胺:丙醇胺等等。二烧醇 醇胺等等。三烷醇胺之=胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁 胺、三丙醇胺、三丁醇㈡子包括三甲醇胺、三乙醇 在水溶性鹼金屬鹽及 _、 佳，及鹼金屬之氯化物，，性胺中，水溶性鹼金屬鹽為較 在本發明之水溶性點諸如氯化鈉及氣化鉀為特佳。 “、、目艮液之情況，25 t下黏度通常係自 520296 五、發明說明（8) " ^ — ，5至1 00厘泊，及自約1 0至70厘泊為較佳。在本發明，水 〉容性點目艮液之黏度係使用轉動黏度計RE-110SL(Toki S=ngy/股份有限公司製造）測量。當點眼液之黏度太高 2 ’很難產生作為本發明之其中一特色之作用，諸如使用 谷易度及對眼睛之親和力（將其滴入眼睛之情況中的感 1)。相反地，當點眼液之黏度太低時，藥效之時間易降 低。 與本發明之水溶性點眼液混合之成份（a)之量通常係自 約0.1至5重量百分比，及自約0.5至3重量百分比為較佳。 與本發明之水溶性點眼液混合之成份（b)之量通常係自 約0· 3至10重量百分比，及自約〇· 3至〇· 5重量百分比為較 佳。成份（b)之量係視所使用之丙烯酸系聚合物之黏度平 均分子量而異，但將其混合，以致生成水溶性點眼液之25 C下黏度係在如剞所述之自5至1 〇 〇厘泊之範圍内較佳。 將成份（c)與本發明之水溶性點眼液混合， 中之濃度通常係在自約1〇至U0毫體積莫耳濃乂範;夜 内，及自約30烟毫體積莫耳濃度較佳耳： = (圍c)於 增進成份（b)在水中之溶解度，但其亦作為等張劑用。在 本發明，使用當將成份（c)與成份（a)結合時，足以使點眼 液成為等張之量的成份2)較佳。此—量係視成份（c)之種 類而異，且無法完全決疋。例如，在氯化鈉之情況，此量 通常係自約0.05至0,8重量百分比，及以自約〇 2至〇.54 量百分比較佳。當將其他等張劑諸如D〜甘露糖醇與成份 (c)進一步混合在一起時，根據等張劑之量亦可降低成份
$ 12頁 520296 五、發明說明（9) (c )之量。 本發明之點眼液例如係經由將預定量之以上成份（a)至 (c)與作為基質之滅菌蒸餾水混合，並使溶液進行滅菌處 理而製得。 可進一步將等張劑、緩衝劑、pH調整劑、溶解劑、安定 劑、抗氧化劑及防腐劑與本發明之點眼液混合。 等張劑包括，例如，習知的等張劑諸如D-甘露糖醇、葡 萄糖及甘油。 緩衝劑包括，例如，習知的緩衝劑諸如填酸二氫納、填 酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、硼酸、硼酸鈉、檸檬 酸、酒石酸及酒石酸鈉。 p Η調整劑包括，例如，習知的p Η調整劑諸如酸（例如鹽 酸、醋酸等等）及鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等）。 溶解劑包括，例如，習知的溶解劑諸如聚氧乙二醇醚 (例如羧曱基纖維素鈉、聚氧伸乙基月桂基醚、聚氧伸乙 基油基醚等等）、聚乙二醇高碳脂肪酸酯（例如聚乙二醇單 月桂酸酯、聚乙二醇單油酸酯等等）及聚氧伸乙基脂肪酸 酯（例如聚氧伸乙基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧伸乙 基脫水山梨糖醇單油酸酯等等）。 安定劑包括，例如，習知的安定劑諸如羥丙基曱基纖維 素、聚乙烯醇、叛曱基纖維素、經乙基纖維素、甘油及 EDTA。 抗氧化劑包括，例如，亞硫酸氫納、硫代硫酸納及抗壞 血酸。
520296 五、發明說明（ίο) 防腐劑包括，例如，習知的防腐劑諸如氣丁醇、苯甲院 氯化銨、氯化鯨蠟基吡錠、乙基硫汞水揚酸鈉、苯乙醇、 對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。 本發明之水溶性點眼液之p Η通常係自約4至1 0，及以自 約5至9較佳。當pH超過1 0時，有成份（a)會沈積於本發明 之點眼液之憂慮。另一方面，當p Η小於4時，有成份（b )會 沈積於本發明之點眼液之憂慮。
本發明之水溶性點眼液與淚液為等張較佳。作為本發明 之成份（c )之水溶性鹼金屬鹽可作為等張劑，且可進一步 混合說明於上之各種等張劑。將本發明之水溶性點眼液之 pH調整於自約5. 5至8. 5之範圍内為特佳，及自約6. 5至7. 5 較佳。 本發明之水溶性點眼液係以與習知點眼液之情況相同的 方式使用。例如，自適當的點眼液容器將水溶性點眼液滴 於眼睛内較佳，或使用喷霧裝置喷於眼内。 實施例 以下之實施例更詳細地進一步說明本發明。在以下實施 例中，除非特別說明，否則百分比係以重量計。
製劑實施例1 鹽酸卡提奥醇 2% 聚丙烯酸鈉 （K 4% 氯化鈉 0.2% D-甘露糖醇 2% 滅菌蒸德水 95.4%
第14頁 520296 五、發明說明（11) 么囱古+ …丁 1 0 0 °/〇 經由將0· 8克之直鏈型聚丙烯酸鈉[商品名：Ar〇nbi s MS，Nihon Junyaku股份有限公司製造，黏度平均分子 S .2, 000, 000至3，〇〇〇,〇〇〇]加至99·2克之氯化鈉水溶 液，並使用撥拌裔溶解直鏈型聚丙稀酸銅，而預先製備得 0· 8%聚丙烯酸鈉溶液，其中氯化鈉水溶液係經由將〇· 4克 氯化鈉溶解於98· 8克滅菌蒸餾水而製得。 將2克D-甘露糖醇加至40克製備得濃度為5%之鹽酸卡提 奥醇之水溶液，並使用攪拌器溶解，於證實])一甘露糖醇充 分溶解後，加入先前製備得之50克之〇.8%聚丙烯酸鈉溶液 及8克滅菌蒸餾水。經由充分攪拌使其溶解，而製得本發 明之水溶性點眼液（製劑Ν〇· 1 ) 〇 又 生成水溶性點眼液之pH為8. 〇及25 t下黏度為2〇厘泊。 ^係使2_H〇RIBA ’p__8AD)測量。黏度係經由 ΓΛ 以上的水溶性點眼液倒入樣品杯，使用轉 比較製劑實施例 根=上的一製劑實施例，、經由現合預定量的鹽 酉予、下表1所不之水溶性聚合物化合 ^ ^ (衣训Ν ο · 2至11 )。表1中，百分比係曰 「遽」係指以製劑計之氯化納的毫計，及 此等點眼液之PH及25。〇下黏度之測量結果示。
第15頁 520296 五、發明說明（12) 表1 製劑鹽酸卡水溶性聚合 No.提奧醇物化合物 氯化鈉 其他（等張劑、緩 衝劑、pH調整劑） pH 黏度 (cps) 1 2% 聚丙烯酸鈉 0.4% 0.2% (34.2mM ) D-甘露糖醇2% 8.0 20 2 2% 未加入聚合 物（控制） 0.5 4% (92.4mM ) 5mM磷酸鹽緩衝 溶液 6.7 1 3 2% 聚丙烯酸鈉 0.9% D-甘露糖醇2.5% 8.3 14 4 2% 聚丙烯酸鈉 0.9% D-甘露糖醇2.5% 鹽酸（q.s.) 6.7 12 5 2% 聚葡萄糖硫 酸鈉5% D-甘露糖醇2% 6.7 24 6 2% 聚苯乙燦擴 酸鈉5% D-甘露糖醇2% 7.0 43 7 2% 聚乙烯基硫 酸鉀5% D-甘露糖醇1.9% 6.7 20 8 2% 軟骨素硫酸 鈉5% D-甘露糖醇1.2% 5.8 33 9 2% 玻糖醛酸鈉 0.2% D-甘露糖醇3.1% 5.9 23 10 2% 玻糖醛酸鈉 0.3% D-甘露糖醇3.1% 5.9 27 11 2% 羧乙烯基聚 合物（交聯 型）1.2 5 % 0.5 2 % (90mM) 氫氧化鈉（q. s .) 5.0 1 13 表1所列之水溶性聚合物化合物係如下。 隱1 520296 五、發明說明（13) 與製劑N 〇 · 3及N 〇 · 4混合之聚丙稀酸鈉：瓦可純化學口 :Meito Sarigy〇 股 黏度平均分子量： :T0S0H ’黏度平均分子 工業股份有限公司製造之商品名「聚丙烯酸鈉」，黏^ = 均分子量：約250，000至約750, 000 與製劑N 〇 · 5混合之聚葡萄糖硫酸鈉 份有限公司製造之商品名「DS- 5 0 0」， 約500, 〇〇〇 與製劑N 〇 · 6混合之聚苯乙稀石黃酸納 CORPORATION製造之商品名「PS-1〇〇」 量：約 1，1 0 0，0 0 0 瓦可純化學品 與製劑N 〇 · 7混合之聚乙稀基硫酸鉀 黏度 業股份有限公司製造之商品名「聚乙烯基硫酸鉀 平均分子量：約24 0, 〇〇〇 與製劑No· 8混合之軟骨素硫酸鈉：seikagakij CORPORATION製造之商品名「注射用『seikagakij』軟骨素 硫酸鈉」’黏度平均分子量：約4 〇，〇 〇 〇 與製劑No· 9混合之玻糖醛酸鈉：Kewpie股份有限公司 製造之商品名「玻糖醛酸HA-QSS」，黏度平均分子量··約 2, 8 0 0, 0 0 0 與製劑No· 10混合之玻糖醛酸鈉：Kewpie股份有限公司 製造之商品名「玻糖醛酸H A - Q」，黏度平均分子量：約1， 150, 000 與製劑No· 11混合之羧乙烯基聚合物：BF固得力公司 (BF Goodrich Co·)製造之商品名「N〇ve〇n aa1」 製劑實施例2
第17頁 520296 五、發明說明（14) 根據說明於製劑實施例1之相同方式，除了使用聚丙稀 酸納[商品名.Aqualic FH-K，Nippon Shokubai 股份有限 公司製造’黏度平均分子量：2，000,000至3，〇〇〇,〇〇〇]作 為直鏈型聚丙烯酸鈉，製得本發明之水溶性點眼液（製劑 Ν〇· 1 2 ) ° 生成水溶性點眼液之pH為8· 0及25 °C下黏度為20厘泊。 實施例1 使用以上製得之各種點眼液（製劑Ν〇· 1至1_ U)，根 據以下方法測疋豕兔體液中之藥物（鹽酸卡提奥醇）之濃度 (毫微克/毫升）。 換言之’將白兔固定於固定裝置，及將各種點眼液（各 5 〇微升）滴於兩眼。於滴入眼中4及8小時後，經由注射巴 比妥將白兔殺死。以氯化鈉等張溶液洗滌眼球表面，並萃 取體液，然後利用逆相HPLC測定體液中之藥物濃度（毫微 克/毫升）。自將點眼液滴入眼中經過4小時及8小時後之 家兔體液中之藥物濃度示於表2。 _ 表2 製劑Ν〇· 將點眼液滴入眼睛後，在體液中之藥物 濃度（ng/ml) 時後 1127
405 Τπ 小時後 2 0 78 ~Ύί\ 1415 1298
第18頁 520296 五、發明說明（15) 5 __ 5^6 ~6 一^ ^33 7 5 14
在未混合水溶性聚合物化合物之控制組（製劑N〇 · 2 )之 情況，自將點眼液滴入眼睛經過4小時後在體液中之藥物 濃度為3 6 1亳微克/毫升’而在本發明之點眼液（製劑N 〇. 1)之情況，自將點眼液滴入眼睛經過4小時後在體液中之 藥物濃度為2 0 7 8宅祕克/宅升，換言之，濃度增加大約6 倍。另一方面，在比較實施例之點眼液（製劑Ν〇· 3至N〇, 1 0)之情況，自將點眼液滴入眼睛經過4小時後在體液中之 藥物濃度相較於控制組增加大約丨—4倍。 自將點眼液滴入眼睛經過8小時後，在使用本發明之點 眼液（製劑No. 1 )之情況中的藥物濃度非常高，且其藥效 期間優良。 、 在使用製劑N〇.1 1之情況φ 1月〆凡中的數據並未示於表2，伸經 證實製劑No. 11之藥致期間較差。 广仁、，、工 ，劑實施例3 將示於下表3之水溶性終厶愿* |〜 驗金屬或水溶性胺加至鹽酸卡裎 奥醇及聚丙烯酸鈉[商品名· Λ 卞徒 σ口石.Aronbis MS，Nihon 〗unvaku 股份有限公司製造，I占度+h a 2 θ 〇 Junyaku 度十均分子量：2，0 0 0，〇 〇 〇至
第19頁 520296 五 發明說明（16) 3，0 0 0，0 0 0 ]，4妾著在迴轉器中混合大約i 2小 =確認溶液之澄清度及顏色。…點眼；中 ^奥％及聚丙#酸納 < 濃度分別為2%及0. 5%之量的:=卡 :奥醇及聚丙烯酸鈉。I用使生成點眼液接近等茫：5卡 水溶性驗金屬鹽或水溶性胺。表3中，水溶：驗專張之！的 水溶性胺之加入濃度係以「百分比」纟「_」表示。鹽或 所得之各種點眼液之p Η亦示於表3。 '、 --------— 表 3 °/〇) 濃度（mM) Ϊ1ΓΪ~^77~"
碳酸鈉 0.92 ^ 參（羥ϋ)胺基甲烧 — 由於碳酸鈉未經由以上操作而溶解於點眼液中，因而細 由再加入鹽酸使pH降至約7(即pH = 7.36)，由此使其可二 解於點眼液中。 心 實施例4 根據說明於製劑實施例1之相同方式，除了使用聚丙歸 酸鈉[商品名：Aqualic FH-K ’Nippon Shokuba i 股份有限 公司製造，黏度平均分子量：2, 0 0 0, 0 0 0至3, 0 0 0, 0 0 0 ]作
520296 五、發明說明（17) 為直鏈型聚丙烯酸納，制爲太乂 鹽酸卡提奥醇之水溶性點眼液。 聚丙烯酸鈉- 2% 氯化納 滅菌蒸餾纟 0,54%
ϋΙΓ-—-----H 施例5 至13 100〇/〇 添：Ϊ劑實施例4之配方中，加入各個量之各以下的各種 :4，以製得本發明之各水溶性點眼液（9種）。 :^納： 0.0 0 6 Μ ,Ο.ΟΒ Μ I；；；： 0.005ΤΜ 參(广:. 0-1% Ό.2% ^0.4% ^0.8% -1.0% $ 4 '"甲基）月女基曱烷 0. 01 Μ 態試， 〜| — — 得:i二5存6、個月的期間中，觀察於製劑實施例4至13製 盔法i與白水溶性點眼液。結果所有的製劑皆為透明，且 工鳘π見到任何溶液之澄清度及顏色的變化。 抑：t n t溶性點眼液具有顯著的長時間藥效，且眼壓 用奴1，並可有效治療青光眼。 日本t別於1i97年12月22日及1 9 98年10月20日提出申請之 Λ 士專利中請案序號9-3 5 3 0 3 9及1 0 - 2 9 8 5 5 0之揭示内容併 本文為參考資料。
第21頁
Claims (1)
- 1. 一種水溶性點眼液，包括：（a)選自卡提奥 (carteolol)及其酸加成鹽之至少一 、于 丙稀酸及其藥學上可接受之水溶性型聚 聚合物’及⑷選自‘水溶性驗金屬鹽及水溶性胺之一系 者， 其中該成份（a)及該成份（b)係分別包含〇. }至5重量 比之量及U至10重量百分比之量’及該成份(c)之濃度ς 自10至140宅體積莫耳濃度，該水溶性點眼液之ρΗ係自4至 10，及該水溶性點眼液之25 t下黏度係自5至1〇〇厘泊，此 外’成份（b )之丙烯酸系聚合物之黏度平均分子量係自 100, 000 至3, 000,000。 _ 2 ·如申凊專利範圍第1項之水溶性點眼液，其中該水溶 性點眼液之pH係自5至9，及該水溶性點眼液之25 °C下黏度 -係自1 0至7 0厘泊，此外，成份（b)之丙烯酸系聚合物之黏 度平均分子量係自2, 000, 000至3，000,〇〇〇。 3 ·如申請專利範圍第1項之水溶性點眼液，其中該成份 (a )及該成份（七）係分別包含0 · 5至3重量百分比之量及0 · 3 至0·5重量百分比之量，及該成份（c)之濃度係自30至120 毫體積莫耳濃度。 Λ 4 ·如申請專利範圍第3項之水溶性點眼液，其中該水溶 _ 性點眼液之pH係自4至1 0，及該水溶性點眼液之25 °C下黏 度係自5至1 0 〇厘泊，此外，成份（b )之丙烯酸系聚合物之 黏度平均分子量係自1 0 0，0 0 0至3，0 0 0，〇 〇 〇。 5 ·如申請專利範圍第3項之水溶性點眼液，其中該水溶第23頁 520296 —_ 案號87121306_年月曰 修i 六、申請專利範圍 " 性點眼液之pH係自5至9，及該水溶性點眼液之25 t下黏度 係自1 0至7 0厘泊，此外，成份（b )之丙烯酸系聚合物之黏 度平均分子量係自2, 0 0 0, 0 0 0至3, 〇〇〇, 0 0 0，及作"為成份*’ (c )之氯化鈉係包含0 · 0 5至0 · 8重量百分比之量。， 刀 6 ·如申請專利範圍第1項之水溶性點眼液，其中該水溶 性點眼液之pH係自4至1 0，及該水溶性點眼液之25 t下黏 度係自5至1 〇 〇厘泊，此外，成份（b )之丙烯酸系聚合物之 黏度平均分子量係自1 0 0, 0 0 0至3, 〇〇〇, 〇〇〇。7 ·如申請專利範圍第6項之水溶性點眼液，其中該水溶 眭點眼液之ρ Η係自5至g，及該水溶性點眼液之2 5 π下黏度 1 〇至7 〇厘泊’此外，成份（b )之丙稀酸系聚合物之黏 X平均分子量係自2, 〇〇〇, 〇〇〇至3, 〇〇〇, 〇〇()。 $如申請專利範圍第1項之水溶性點眼液，其中該成份 (a )係為鹽酸卡提奥醇。 如申請專利範圍第1項之水溶性點眼液，其中該成份 Q b )係為聚丙烯酸鈉。 f •如申巧專利範圍第1項之水溶性點眼液，其中該成份 係為水溶性鹼金屬鹽。 ’、冰如申請專利範圍第1 〇項之水溶性點眼液，其中該水 冷性驗金屬鹽係為氯化納或氯化钟。第24頁
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