ES2200813T3 - 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condesado. - Google Patents

2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condesado.

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ES2200813T3
ES2200813T3 ES00901285T ES00901285T ES2200813T3 ES 2200813 T3 ES2200813 T3 ES 2200813T3 ES 00901285 T ES00901285 T ES 00901285T ES 00901285 T ES00901285 T ES 00901285T ES 2200813 T3 ES2200813 T3 ES 2200813T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula 1: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que A y B juntos forman un anillo condensado al anillo fenilo, siendo dicho anillo saturado o insaturado y conteniendo entre 5 y 7 átomos miembros de anillos, en donde dichos átomos miembros de anillos pueden comprender opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en N, O, o S, siempre que no más de dos miembros de anillos adyacentes sean heteroátomos; X es oxígeno o un enlace simple; Y es un alquilo (C1-C6); R1 es hidrógeno, un alquilo (C1-C6) o un grupo (alquilo C1-C6) sustituido con -NR2R3, en el que R2 y R3 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en H, alquilo, arilo, aralquilo o tetrahidronaftaleno, en donde dicho grupo arilo o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo es fenilo o naftilo, dicho grupo alquilo o dicho residuo alquilo de dicho grupo aralquilo contiene entre uno y seis átomos de carbono y es de cadena lineal oramificada, y dicho grupo arilo, dicho tetrahidronaftaleno o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo está sustituido opcionalmente con entre uno y tres residuos halógeno, nitro, ciano, amino, alcoxi (C1- C4) y alquilamino (Cl-C4), o R2 y R3 forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico o un anillo cíclico o bicíclico que está saturado o insaturado.

Description

2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condensado.
La presente invención se refiere a ciertas 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condensado que muestran actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos inflamatorios, del choque séptico, de la obesidad y de otras enfermedades, trastornos y estados.
Existen tres isoformas de la NOS conocidos: una forma inducible (I-NOS), y dos formas constitutivas denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas lleva a cabo la conversión de arginina a citrulina, al tiempo que produce una molécula de óxido nítrico (NO) como respuesta a diversos estímulos. Se cree que la producción de óxido nítrico en exceso (NO) por parte de la NOS tiene importancia en la patología de un número de trastornos y estados en mamíferos. Por ejemplo, se cree que el NO producido por la I-NOS tiene importancia en las enfermedades que implican hipotensión sistémica, tal como el choque térmico y la terapia con ciertas citoquinas. Se ha mostrado que los pacientes de cáncer tratados con citoquinas tales como interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2) o factor de necrosis tumoral (FNT) padecen choque inducido por citoquinas e hipotensión debida al NO producido en los macrófagos, es decir, NOS inducible (I-NOS) (véase el documento Chemical & Engineering News, Dec. 20, p. 33, (1993)). Las inhibidores de la I-NOS puede invertir esto. También se cree que la I-NOS tiene importancia en la patología de las enfermedades del sistema nervioso central tales como la isquemia. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de la I-NOS mejora el daño isquémico cerebral en ratas (véase el documento Am. J. Physiol., 268, p. R^{2}86 (1995)). En el documento Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995) se informa de la supresión de la artritis inducida por adyuvantes mediante la inhibición selectiva de la I-NOS.
Se cree que el NO producido por la N-NOS resulta importante en las enfermedades tales como la isquémica cerebral, el dolor, y la tolerancia a opiatos. Por ejemplo, la inhibición de la N-NOS disminuye el volumen de infarto tras la oclusión de la arteria cerebral arterial central proximal (véase el documento J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929 (1994)). También se ha demostrado que la inhibición de la N-NOS resulta eficaz en la antinocicepción, como se pone en evidencia mediante la actividad en fase tardía de los ensayos de lamida de patas inducida por formalina y de constricción abdominal inducida por ácido acético (véase el documento Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-224 (1993)). Además, la inyección subcutánea de adyuvante de Freund en la rata incluye un aumento de las neuronas positivas para NOS en la médula espinal que se manifiesta en un aumento de la sensibilidad al dolor, que se puede tratar con inhibidores de la NOS (véase el documento Japanese Journal of Pharmacology, 75, p. 327-335 (1997)). Finalmente, se ha documentado que el síndrome de abstinencia de opioides en roedores se reduce mediante la inhibición de la N-NOS (véase el documento Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293 (1995)).
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I:
1
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
A y B juntos forman un anillo condensado al anillo fenilo, siendo dicho anillo saturado o insaturado y conteniendo entre 5 y 7 átomos miembros de anillos, en donde dichos átomos miembros de anillos pueden comprender opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en N, O, o S, siempre que no más de dos miembros de anillos adyacentes sean heteroátomos;
X es oxígeno o un enlace simple;
Y es un alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo (alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{2}R^{3}
en donde R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en H, alquilo, arilo, aralquilo o tetrahidronaftaleno, en donde dicho grupo arilo o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo es fenilo o naftilo, dicho grupo alquilo o dicho residuo alquilo de dicho grupo aralquilo contiene entre uno y seis átomos de carbono y es de cadena lineal o ramificada, y dicho grupo arilo, dicho tetrahidronaftaleno o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo está sustituido opcionalmente con entre uno y tres residuos halógeno, nitro, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4}),
o R^{2} y R^{3} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico o un anillo cíclico o bicíclico que está saturado o insaturado.
Preferiblemente, el anillo heterocíclico formado a partir de R^{2}, R^{3} y el nitrógeno al que están unidos es un anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [dialquil (C_{1}-C_{6})]amino, anillos heterocíclicos de 5 y 6 miembros sustituidos con fenilo que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno de anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo. Preferiblemente, el anillo piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina está sustituido con entre uno y dos sustituyentes. Además, el residuo fenilo o cualquiera de los sustituyentes que contienen fenilo anteriores están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyente seleccionados de forma independiente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3}; preferiblemente con entre uno y dos sustituyentes.
Preferiblemente, el anillo cíclico o bicíclico formado a partir del R^{2}, R^{3} y elnitrógeno al que están unidos es un anillo 6-amino -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo con la fórmula:
2
en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno de ellos de forma independiente del grupo consistente en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenilo-C(=O)-, naftilo-C (=O)-, y R^{6}R^{7}NC(=O)-; R^{4} y R^{7} son cada uno de ellos de forma independiente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
La presente invención también se refiere a los compuestos preferidos de la fórmula I-a:
3
en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional;
Y es un alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{1} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo (alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{2}R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} son según se definió anteriormente.
Algunos compuestos preferidos de la fórmula 1 incluyen:
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-naftalen-1-iloximetil)-ciclohexanol;
6-[4-(2-(2-Dimetilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina; y
6-[4-(2-(2-Dietilaminoetoxi)-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
Los compuestos adicionales de la fórmula 1 incluyen:
6-[4-(2-(2-Dietilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(2-Dipropilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(N-metil,N-bencil)aminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(2-(1-Piperidinil)etoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina; y
6-[4-(2-(2-(N-metilpiperazin-4-il)-etoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
6-[4-(2-(2-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-etoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
En la presente invención también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tratar diversas enfermedades, trastornos y estados en mamíferos, incluyendo humanos. Se proporciona adicionalmente un procedimiento para la fabricación de un medicamento pensado para tratar diversas enfermedades, trastornos y condiciones en mamíferos, incluyendo humanos, comprendiendo dicho procedimiento la administración a los mamíferos de una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tal tratamiento.
Las enfermedades, trastornos y estados a los que se dirigen las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen, sin limitación: lesiones de la médula espinal agudas; trastornos de ansiedad seleccionados del grupo consistente en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo; cánceres, sean metastáticos o no, seleccionados del grupo consistente en cáncer de cerebro, de mama, de colon, de pulmón, de hígado, de ovarios, de próstata, de piel y de estómago, o cánceres seleccionados del grupo consistente en astrocitomas, carcinomas, glioblastomas, leucemias, linfomas, melanomas y sarcomas; trastornos cognitivos seleccionados del grupo consistente en trastornos amnésicos (por ejemplo, trastornos amnésicos debidos al estado medico general, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias y trastornos amnésicos no especificados de otro modo), delirios (p.ej., delirios debidos al estado medico general, delirio inducido por sustancias y delirio no especificado de otro modo), demencias (p. ej., demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida al estado médico general (p. ej., demencias inducidas por SIDA, Parkinson, trauma en la cabeza, y Huntington), demencia persistente inducida por sustancias debida a etiologías múltiples y demencia no especificada de otro modo) y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; emesis; epilepsia; estados gastrointestinales seleccionados del grupo consistente en la enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y colitis ulcerativa; glaucoma; trastornos de dolor de cabeza seleccionados del grupo consistente en migraña, dolores de cabeza en forma de racimos y vasculares; enfermedades de Huntington; trastornos inflamatorios, bien tengan una presentación primariamente inflamatoria o que tengan, como componente de su presentación, una fase inflamatoria, seleccionados del grupo consistente en síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), trastornos artríticos (p. ej., reumatoide y osteoartritis), asma, lesiones dermatológicas, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, vasculitis necrotizante (p. ej., poliarteritis nodosa, enfermedad del suero, granulomatosis de Wegener, y síndrome de Kawasaki (Kadison)), inflamación neurogénica, psoriasis, lesión por reperfusión (p. ej., después de infarto de miocardio, trombólisis, choque séptico, transplante de órganos y diabetes), apoplejía y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, degeneración macular; obesidad; enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo consistente en Alzheimer, ELA, esclerosis múltiple y enfermedades de Parkinson; estados patológicos seleccionados del grupo consistente en cardiomiopatía, neuropatía diabética y nefropatía diabética; estados psicóticos seleccionados del grupo consistente en esquizofrenia (p. ej., tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catiónico, tipo no diferenciado y tipo residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a un estado medico general y trastornos psicóticos no especificados de otro modo; trastornos del sueño seleccionados del grupo consistente en trastornos primarios del sueño (p. ej., parasomnias y disomnias), trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (incluyendo, sin limitación, trastornos del mal humor y de ansiedad), trastornos del sueño debidos a un estado médico general y trastornos del sueño no especificados de otro modo; apoplejía; trastornos por abuso de sustancias seleccionados del grupo consistente en trastornos relacionados con el alcohol, incluyendo trastornos por uso del alcohol (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por el alcohol (p. ej., intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, amnesia persistente, mal humor, ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con las anfetaminas, incluyendo trastornos por uso de anfetaminas (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por las anfetaminas (p. ej., intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicosis, mal humor, ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación, trastorno de ansiedad inducida, trastorno del sueño inducido, y trastornos no especificados de otro modo; trastornos relacionados con el cannabis, incluyendo trastornos por uso de cannabis (p. ej., abuso y dependencia) e inducidos por el cannabis (p. ej., intoxicación, delirio por intoxicación, psicosis, ansiedad, y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la cocaína, incluyendo trastornos por uso de la cocaína (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por la cocaína (p. ej., intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicosis, mal humor, ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con los alucinógenos, incluyendo trastornos por uso de alucinógenos (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por los alucinógenos (p. ej., intoxicación, percepción persistente, delirio por intoxicación, psicosis, mal humor, ansiedad, y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con los inhalantes, incluyendo trastornos por uso de inhalantes (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por los inhalantes (p. ej., intoxicación, delirio por intoxicación, demencia persistente, psicosis, mal humor, ansiedad, y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con la nicotina, tale como dependencia y abstinencia y no especificados de otro modo trastornos, trastornos relacionados con los opioides, incluyendo trastornos producidos por el uso de opioides (p. ej., dependencia y abuso) e inducidas por opioides (p. ej., intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicosis, mal humor, disfunción sexual, trastornos del sueño y no especificado de otro modo), trastornos relacionados con fenciclidina, incluyendo trastornos por uso de fenciclidina (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por los feninclidina (p. ej., intoxicación, delirio por intoxicación, psicosis, mal humor, ansiedad, y no especificados de otro modo), trastornos relacionados con los sedantes, hipnóticos y ansiolíticos, incluyendo trastornos por uso de sedantes (p. ej., dependencia y abuso) e inducidos por los sedantes (p. ej., intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, amnesia persistente, psicosis, mal humor, ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño y no especificados de otro modo), trastorno relacionado con polisustancias, trastornos por dependencia y abuso de otras sustancias, y trastornos inducidos por otras sustancias (p. ej., intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio, demencia persistente, amnesia persistente, psicosis, mal humor, ansiedad, disfunción sexual, trastornos del sueño y no especificados de otro modo); estados de toxemia seleccionados del grupo consistente en SDRA, choque hipovolémico, toxicidad neuronal, choque séptico y choque traumático; estados traumáticos, incluyendo trauma en la cabeza y en el pecho, y también diversas enfermedades, trastornos y estados adicionales.
De forma adicional, en la presente invención también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para inhibir la actividad de una óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, incluyendo un humano. Aún de forma adicional, en la presente invención se proporciona un procedimiento para la inhibición de la actividad de una NOS en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para inhibir la actividad de la NOS.
De forma adicional, en la presente invención también se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado, tal como los descritos anteriormente, en un mamífero, incluyendo un humano; dicha composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para inhibir la actividad de una NOS en el mamífero. Aún de forma adicional, en la presente invención se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, afectado con una enfermedad, trastorno o estado, incluyendo los descritos anteriormente; dicho procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de esta invención eficaz para tal tratamiento.
Los ácidos utilizados para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención a partir de los compuestos básicos correspondientes son aquellos ácidos que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1-metilen-bis -(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la formula I pueden contener centros quirales, y por tanto pueden existir en distintas formas enantiométicas y diastereoméricas; esta invención se dirige a todas esas formas ópticas y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I, así como las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y a los procedimientos de tratamiento que los contienen o los emplean.
Esta invención también se dirige a los compuestos marcados con isótopos idénticos a los descritos en la fórmula I salvo por el hecho de que uno o más átomos de los mismos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico distinto de la masa atómica o del número másico que se encuentra generalmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de esta invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente.
Los compuestos de la formula I, los promedicamentos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de dichos promedicamentos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C resultan útiles, por ejemplo, para ensayos de distribución de medicamentos y/o de sustratos en tejido. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y con carbono 14, es decir, ^{14}C, resultan particularmente preferidos debido a su facilidad de preparación y a su capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar lugar a ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requerimientos de dosis y, por tanto, pueden preferirse en ciertas circunstancias.
Los compuestos marcados con isótopos de la formula I de esta invención y los promedicamentos de los mismos se pueden preparar en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas, y/o en los ejemplos, expuestos más adelante, sustituyendo un reactivo fácilmente disponible marcado con isótopos por un reactivo marcado sin isótopos.
Los siguientes términos tienen los significados indicados a lo largo de esta solicitud, a no ser que se indique de otro modo:
"Alquilo" se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados con residuos de cadena lineal, residuos ramificados y en el caso en el que el número de átomos de carbono sea mayor de tres, residuos cíclicos, y combinaciones de los mismos;
"Uno o más sustituyentes" se refiere a un número de sustituyentes que es igual a entre uno y el número máximo de sustituyentes posible basado en el número de sitios de enlace disponibles;
"Halo" y "halógeno" se refieren cada uno de ellos a cloro, flúor, bromo y yodo;
"Tratar" se refiere a, e incluye, invertir, aliviar, inhibir el desarrollo de, o prevenir una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más de los síntomas de los mismos; y "tratamiento" se refiere al acto de tratar, según se definió anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar según se describió anteriormente en los siguientes esquemas de reacción y en la discusión. A no ser que se indique de otro modo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} y la fórmula estructural I de los esquemas de reacción y de la discusión que sigue, se definen como anteriormente.
Esquema 1
4
El esquema 1 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno y A y B forman un anillo de tetrametileno. El esquema 2 ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I en la que X es oxígeno y A y B forman un anillo benzo. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos de los esquemas 1 y 2 bien se encuentran disponibles comercialmente, bien se conocen en la técnica, o bien se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos que resultarán obvios para los expertos en la materia.
Refiriéndose al esquema 1, el compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con tribromuro de tetrabutilamonio en 1,2-dicloroetano a aproximadamente temperatura ambiente. A continuación el producto de esta reacción se trata con bromuro de bencilo y carbonato de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo, aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, para formar el compuesto de la fórmula III.
Seguidamente el compuesto de la fórmula III se convierte en ácido 1-benciloxi-naftalen-4-borónico mediante el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del derivado del ácido borónico de la fórmula IV del esquema 1. La reacción del ácido 1-bencioxi-naftalen-4-borónico con 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina en etanol, en presencia de carbonato de sodio y de tetraquistrifenilpaladio aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción da lugar al compuesto de la fórmula V, que se puede convertir en el compuesto de la fórmula VI utilizando el siguiente procedimiento de dos etapas: el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con formato de amonio y diez por ciento de paladio sobre carbono, en un disolvente de etanol, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, para producir el compuesto análogo al que tiene la fórmula V, en el que el grupo benciloxi de la fórmula V se sustituye por un grupo hidroxi; y a continuación se forma el compuesto de la fórmula VI haciendo reaccionar el derivado hidroxi anterior con acetato de 2-bromoetilo y carbonato de potasio en acetonitrilo aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
La hidrólisis básica del compuesto de la fórmula V, seguida de la reducción con hidruro de litio y aluminio o sulfuro de metilo borano, u otros hidruros metálicos adecuados, en tetrahidrofurano (THF) o éter, o un disolvente de éter adecuado, produce el compuesto deseado de la fórmula VI; la hidrólisis básica se lleva a cabo típicamente utilizando un hidróxido de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo en una mezcla de THF, metanol y agua aproximadamente a temperatura ambiente. El compuesto de la formula VI se puede convertir en el compuesto deseado de la fórmula I como sigue. El grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo se elimina mediante reacción con clorhidrato de hidroxilamina. En general esta reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo, durante entre aproximadamente 8 y aproximadamente 72 horas.
Los compuestos de la fórmula I que son idénticos a los de la formula I salvo por el hecho de que el anillo A es distinto de benzo se pueden preparar de un modo análogo, comenzando con el compuesto apropiado que es análogo al de la fórmula II, en la que el anillo benzo no sustituido de la fórmula II se sustituye por un anillo distinto de benzo que se encuentra dentro de la definición del anillo A.
Refiriéndose al esquema 2, el conocido 1-fluoronaftaleno, compuesto VII, se broma con bromo en ácido acético a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante entre 1 y 48 horas, y el bromuro se enfría hasta aproximadamente -70ºC en tetrahidrofurano (THF) seco, y a continuación se le añade una disolución de n-butil litio. Posteriormente la disolución resultante se trata con borato de trietilo y se deja calentar hasta temperatura ambiente para formar el compuesto de la fórmula VIII, que se hace reaccionar después con 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil) piridina para formar el compuesto de la fórmula IX. En general esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de etanol acuoso, en presencia de carbonato de sodio y tetraquistrifenilfosfina paladio, aproximadamente a la temperatura de reflujo.
Seguidamente el compuesto IX se trata con un alcóxido de metal alcalino, preparado a partir de, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente polar tal como dimetilformamida, a una temperatura entre temperatura ambiente y 140ºC durante entre 1 y 48 horas. Después, el compuesto resultante, X, se desbloquea para eliminar el grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo mediante reacción con clorhidrato de hidroxilamina. En general esta reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante entre aproximadamente 8 y aproximadamente 72 horas.
La última etapa de cada uno de los esquemas I y II para la preparación de los compuestos de la fórmula I comprende la eliminación del grupo protector de nitrógeno en forma de un anillo 2,5-dimetilpirrolilo. No obstante, en general, los compuestos de la formula I también se pueden preparar mediante la eliminación de un grupo protector de nitrógeno a partir de un compuesto de la fórmula I':
5
en la que Z^{1} es hidrógeno; y Z^{2} es un grupo protector de nitrógeno; o Z^{1} y Z^{2} juntos comprenden un grupo protector de nitrógeno. Los grupos protectores de nitrógeno utilizados comúnmente incluyen un grupo alquilocarbonilo tal como formilo, acetilo, propionilo, etc., un grupo alcoxicarbonilo tal como t-butoxilocarbonilo, etc., un grupo alcoxialquilcarbonilo tal como tricloroetoxicarbonilo, etc., un alquilocarbonilo sustituido, tal como monoclorometilcarbonilo, monocloroetilcarbonilo, diclorometilcarbonilo, dicloroetilcarbonilo, triclorometilcarbonilo, tricloroetilcarbonilo, tricloropropilcarbonilo, etc. un grupo aralquiloxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, etc, un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido tal como p-nitrobenciloxicarbonilo, etc. La eliminación del grupo protector de nitrógeno se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento ácido para t-butoxicarbonilo, etc., mediante tratamiento con zinc y un ácido para tricloroetoxicarbonilo, etc., mediante reducción catalítica para p-nitrobenciloxicarbonilo, etc. El grupo protector, por ejemplo, en el caso en el que Z^{1} y Z^{2} juntos formen un grupo protector de nitrógeno, puede comprender una estructura de anillo, tal como pirrolilo, etc., además de otros conocidos para los expertos en la materia.
La preparación de otros compuestos de la formula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede conseguir utilizando las combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que resultarán obvias para los expertos en la materia. Además, en cada una de las reacciones expuestas o ilustradas anteriormente, la presión no resulta crítica a menos que se indique de otro modo. En general son aceptables las presiones entre aproximadamente 0,5 atmósferas y aproximadamente 5 atmósferas, y la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, resulta preferible por motivos de comodidad.
Los compuestos de la formula I ("los compuestos activos de esta invención") que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales distintas con distintos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo resulta deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, convertir la última de nuevo al compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la última base libre en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida de los compuestos base activos de esta invención se preparan rápidamente mediante tratamiento del compuesto base con una cantidad fundamentalmente equivalente al mineral elegido o al ácido orgánico en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Al evaporar con cuidado el disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables resultan útiles como inhibidores de la NOS, es decir, poseen la capacidad de inhibir la actividad de las enzimas NOS en mamíferos, incluyendo humanos, y por tanto son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento en los mamíferos de diversas enfermedades, trastornos y estados caracterizados por unos niveles excesivos de actividad de la NOS, incluyendo, sin limitación, aquellas enfermedades, trastornos y estados descritos anteriormente. La capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de los NOS se puede determinar utilizando los procedimientos descritos en la literatura. Por ejemplo, se puede determinar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS endotelial utilizando los procedimientos descritos por Schmidt y col en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991) y por Pollock y col., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480-10484 (1991). La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS inducible se puede determinar mediante los procedimientos descritos por Schmidt y col., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88 pp. 365-369 (1991) y por Garvey y col. en J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). La capacidad de los compuestos de la formula I para inhibir la NOS neuronal se puede determinar utilizando el procedimiento descrito por Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87,682-685 (1990). Los contenidos de estos documentos se incorporan en el presente documento a modo de referencia. De cuatro compuestos de la formula I que se analizaron, todos mostraron una CI_{50} < 10 \muM para la inhibición de la NOS inducible o neuronal.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptable se pueden administrar por las rutas oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosificaciones que varían entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mg por día, en dosis únicas o divididas (por ejemplo, entre 1 y 4 dosis al día) aunque ocurrirán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y condición del sujeto a tratamiento y de la ruta de administración particular elegida. No obstante, lo más deseable resulta emplear un nivel de dosificación que se encuentre dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,07 mg y aproximadamente 21 mg por kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden ocurrir variaciones dependiendo del sujeto a tratamiento y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo y del intervalo en el que se lleve a cabo la administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden resultar más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres rutas indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis única o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación distintas, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos romboides, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas balsámicas, supositorios, gominolas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas por vía oral se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que varían entre aproximadamente 5,0% y aproximadamente 70% en peso.
Para administración por vía oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de ligación de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. De forma adicional, a menudo resultan muy útiles con propósitos de fabricación de comprimidos los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato de lauril sodio y talco. De igual forma se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos con relación a esto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. En el caso de desear suspensiones acuosas y/o elixires para administración por vía oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un compuesto activo de la presente invención bien en aceite de sésamo o de cacahuete, o bien en propilenglicol. Las disoluciones acuosas se deberían tamponar de forma adecuada (preferiblemente a un pH mayor que 8) si resulta necesario y se puede convertir primero el diluyente líquido en isotónico. Estas disoluciones acuosas resultan adecuadas con propósitos de inyección intravenosa. Las disoluciones aceitosas resultan adecuadas con propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas para los expertos en la materia.
De forma adicional, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica para el tratamiento de los estados de la piel; esto se puede llevar a cabo mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. No obstante, se entenderá que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de ^{1}H) y los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C (RMN de ^{13}C) se midieron para disoluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}) o en CD_{3}OD o en CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) a partir del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan del siguiente modo: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete, m, multiplete, b, ancho.
Ejemplo 1 6-[4-(2-(2-Dietilaminoetoxi)-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina A. 4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-benciloxinaftaleno
A un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un embudo de adición y una toma de nitrógeno (N_{2}) se añadieron 2,96 g (20 mmol) de 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-ol y 50 mL de 1,2-dicloroetano, y con agitación una disolución de 9,64 g (20 mmol) de tribromuro de tributilamonio en 30 mL de 1,2-dicloroetano gota a gota durante 10 minutos. Tras agitar durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente, la disolución se lavó con agua, bisulfito de sodio acuoso y diluido y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La mezcla del producto y del bromuro de tributilamonio se utilizó directamente. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J=6, 2H), 2,61 (t, J=6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1.
El aceite anterior se disolvió en 100 mL de acetonitrilo, y se trató con 3,57 mL (30 mmol) de bromuro de bencilo y 5,53 g (40 mmol) de carbonato de potasio, y a continuación se puso en reflujo durante 14 horas. Una cromatografía en capa fina (TLC) mostró una mancha principal en R_{1} = 0,3 en cloruro de metileno/hexano al 10% (con bromuro de bencilo a R_{1} = 0,4). La reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido/acetato de etilo, y se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno/hexano como eluyente para producir 4,0 g (63%) de un aceite. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J=9, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6,
B. Ácido 5,6,7,8-tetrahidro-1-benciloxinaftalen-4-borónico
Preparado a partir del ejemplo 1A, utilizando butil litio en tetrahidrofurano a -70ºC durante 1 hora, seguido de tratamiento con borato de trietilo a -70ºC durante 1 hora y temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de congelación con ácido clorhídrico y extracción en acetato de etilo, seguido de secado sobre sulfato de sodio y evaporación, como un sólido blanco tras trituración con hexano con un rendimiento de 72%. p.f. 199-205ºC; RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); RMN de ^{13}C: 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
C. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il-piridina
Preparando enlazando el producto del ejemplo 1B con 6-bromo-2-(2,5 -dimetilpirrolil) piridina en etanol acuoso con tetraquistrifenilfosfina paladio como catalizador y carbonato de sodio como la base, con reflujo durante 18 horas, seguido de enfriamiento, reparto entre agua y acetato de etilo, secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporación, seguido de cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno como eluyente, con un rendimiento de 100% como aceite. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=8, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7.89 (t, J=8, 1H): RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}) 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0. 151,4, 156,8, 160,4; MS (%): 409 (padre+1, 100)
D. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina
Preparado a partir del producto del ejemplo 1C utilizando formato de amonio y un catalizador de 10% de paladio sobre carbono, en etanol a reflujo durante 3 horas, seguido de enfriamiento, filtración a través de Celite, evaporación, reparto entre acetato de etilo y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, separación, secado sobre sulfato de sodio y evaporación, con un rendimiento de 100% como un sólido de bajo punto de fusión. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5; MS (%): 319 (padre+1, 100).
E. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-(2-(2-dietilaminoetoxi)-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina
Se añadieron a un matraz de 125 mL de tres bocas de fondo redondo equipado con una toma de nitrógeno (N_{2}) y septo 15 mL de dimetilformamida seca y 50 mg (1,3 mmol) de hidruro de sodio (lavado con hexano). La reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota una disolución de 200 mg (0,6 mmol) de 2-(2,5 -dimetilpirrolil)-6-[4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina en 5 mL de dimetilformamida seca. La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y a continuación se añadió gota a gota una disolución de 234 mg (1,3 mmol) de cloruro de dietilaminoetoxietilo (J. Med. Chem., 34, 3159 (1991)) en 5 mL de dimetilformamida y la reacción se calentó hasta 100ºC durante 20 horas, seguido de más hidruro de sodio y cloruro y calentamiento durante otras 24 horas. La reacción se enfrió, se vertió en una disolución de hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo en acetato de etilo. Las fase orgánica se lavó con agua, una disolución de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno como eluyente para producir 83 mg (30%) de un aceite. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,03 (t, J=7, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,155 (s, 6H), 2,59 (q, J=7, 4H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,67 (t, J=7, 2H), 3,84 (t, J=6, 2H), 4,14 (t, J=6, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,11 (d, J=8, 1 H), 7,185 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 11,68, 13,33, 22,30, 22,87, 23,68, 28,66, 47,61, 52,34, 67,65, 69,67, 70,10, 106,52, 107,80, 119,48, 122,95, 126,59, 127,68, 128,62, 132,55, 138,58, 137,84, 151,21 158,85, 160,34; MS (%): 462 (padre+1, 100).
F. 6-[4-(2-(2-Dietilaminoetoxi)-etoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina
Se añadieron a un matraz de 100 mL de fondo redondo equipado con un condensador y una toma de nitrógeno (N_{2}) 83 mg (0,18 mmol) de 2-(2,5 -dimetilpirrolil)-6-[4-(2-(2-dietilaminoetoxi)-etoxi)-5,6,7,8 -tetrahidronaftalen-1-il]-piridina, 250 mg (3,6 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 10 mL de etanol y 1 mL de agua. La reacción se mantuvo en reflujo durante 40 horas, se enfrió y se vertió en ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y se ajustó a pH 12 con una disolución de hidróxido de sodio 6 N, y a continuación se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir 76 mg (100%) de un aceite, que se convirtió en la sal de clorhidrato con HCl en éter para producir un sólido marrón amorfo. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,02 (t, J=7, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,59 (q, J=7, 4H), 2,69 (m, 6H), 3,66 (t, J=7, 2H), 3,81 (t, J=5, 2H), 4,10 (t, J=5, 2H), 4,78 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,62 (d, J=8, 1H), 6,67 (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,41 (t, J=8, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 11,47, 13,66, 19,90, 22,40, 22,87, 23,68, 25,47, 28,23, 31,67, 32,57, 47,49, 52,18, 67,58, 69,68, 69,87, 106,32, 107,73, 114,33, 126,41, 126,90, 133,44, 136,32, 137,87, 156,26, 156,39, 157,82, 158,61; MS (%): 384 (padre+1, 100); HRMS Calculado para C_{23}H_{34}N_{3}O_{2}: 384,2651; Encontrado: 384,2655.
Ejemplo 2 6-[4-(2-Hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina A. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-carboetoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina
Preparado a partir de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-hidroxi-5,6,7,8 -tetrahidronaftalen-1-il]-piridina (del ejemplo 1) mediante alquilación con bromoacetato de etilo, utilizando carbonato de potasio, en acetonitrilo. La mezcla se mantuvo en reflujo 12 horas, se enfrió, se vertió en agua, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente hasta un rendimiento de 83,5% del producto como un aceite. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,31 (t, J=7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 4,26 (q, J=7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0; MS (%): 405 (padre+1, 100).
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B. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-carboximetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina:
Preparado a partir del ejemplo 2A mediante hidrólisis en tetrahidrofurano, metanol y agua utilizando hidróxido de litio como la base a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de verter la reacción en ácido clorhídrico diluido y extracción en acetato de etilo, secado sobre sulfato de sodio, y evaporación, con un rendimiento de 100% como un sólido. P.f. 199-206ºC. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=8, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 12,95, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2; MS (%): 377 (padre+1, 100).
C. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina
Se añadieron a un matraz de 100 mL de fondo redondo equipado con un condensador y una toma de nitrógeno (N_{2}) 100 mg (0,27 mmol) de 2-(2,5 -dimetilpirrolil)-6-[4-carboximetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridina, (del ejemplo 1), 20 mL de tetrahidrofurano seco, y 0,6 mL (0,53 mmol) de una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. La reacción se mantuvo en reflujo durante 16 horas, se enfrió y se congeló con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se ajustó a pH 10 con una disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo de 118 mg (100%), un aceite, se utilizó directamente en la etapa siguiente. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,885 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H); MS (%): 363 (padre+1, 100).
D. 6-[4-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina
Se añadieron a un matraz de 100 mL de fondo redondo equipado con un condensador y una toma de nitrógeno (N_{2}) 118 mg (0,27 mmol) de 2-(2,5 -dimetilpirrolil)-6-[4-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -piridina, 453 mg (6,5 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 10 mL de etanol y 1 mL de agua. La reacción se mantuvo en reflujo durante 40 horas, se enfrió y se vertió en ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y se ajustó a un pH 12 con una disolución de hidróxido de sodio 6 N, y a continuación se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno como eluyente para producir 100 mg (100%) de un aceite, que se convirtió en la sal de clorhidrato con HCl en éter para producir un sólido. P.f. 170-172ºC; RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,62 (m, 2H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,42 (t, J=8, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,27, 22,39, 22,74, 23,53, 28,11, 61,15, 68,96, 106,465, 107,655, 114,20, 126,21, 126,845, 133,395, 136,32, 137,98, 156,10, 156,53, 157,745, 158,26; MS (%): 285 (padre+1, 100); HRMS Calculado para C_{17}H_{2}N_{2}O_{2}: 285,1603. Encontrado: 285,1622.
Ejemplo 3 6-[4-(2-(2-Dietilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina A. 4-Bromo-1-fluoronaftaleno
Se añadieron a un matraz de 50 mL de fondo redondo equipado con un condensador y una toma de N_{2} 3,75 mL (5,0 g, 34,25 mmol) de 1- fluoronaftaleno y 10 mL de tetracloruro de carbono, seguido de adición gota a gota de 1,7 mL (5,5 g, 34,375 mmol) de bromo durante 3 min. La reacción se calentó hasta 50-60ºC mientras se desprendía HBr durante 2 horas, y a continuación se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se mantuvo toda la noche a 0ºC. Tras la filtración con metanol frío, el producto, con un punto de fusión cercano a temperatura ambiente, fue 4,62 g (60%) de un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 7,02 (t, J=8, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J=6,5, 1H) 8,20 (d, J=8,5, 1H); GCMS(%): 224/226 (padre, Br^{79}/Br^{81} 100).
B. Ácido 4-fluoronaftalen-1-borónico
Se añadieron a un matraz de 250 mL de tres bocas de fondo redondo con septo y una toma de N_{2} (nitrógeno) 4,62 g (20,53 mmol) de 4-bromo -1-fluoronaftaleno y 100 mL de tetrahidrofurano seco. La disolución se enfrió hasta -70ºC, y se añadieron gota a gota 15,4 mL (24,64 mmol) de una disolución 1 M de butil litio en hexano durante 5 minutos. La reacción se agitó a -70ºC durante 10 min, seguidamente se añadieron 4,2 mL (3,59 g, 24,64 mmol) de borato de trietilo, y la reacción se agitó a -70ºC durante 20 min y se calentó hasta temperatura ambiente. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la reacción se congeló con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, acidificado con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo en acetato de etilo (dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró con hexano para producir un polvo blanquecino, 1,97 g (51%) como una mezcla de los ácidos monoaril y diarilborónico. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 7,2-7,4 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0-8,5 (m, 1H), 8,5 y 9,2 (m, 1H); APCI (-) (%): 189 (padre-1, 60).
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C. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il) piridina
Se añadieron a un matraz de 50 mL de fondo redondo equipado con un condensador y una toma de N_{2} 404 mg (2,13 mmol) de ácido 4-fluoronaftalen-1-borónico, 534 mg (2,13 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil) -6-bromopiridina, 902 mg (8,51 mmol) de carbonato de sodio, 150 mg de tetraquistrifenilfosfina, 10 mL de etanol, y 2 mL de agua. La reacción se puso en reflujo toda la noche, se enfrió y se vertió en agua, y se extrajo en acetato de etilo. Tras combinar con otro ensayo a mayor escala, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno como eluyente para producir 4,72 g (85%) de un aceite. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,95 (t, J=8, 1H), 8,12 (d, J=8, 1H), 8,19 (d, J=8, 1H) ; RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,86, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,58, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34; MS (%): 317 (padre+1, 100); HRMS Calculado para C_{21}H_{18}N_{2}F (padre+1): 317,1454; Encontrado: 317,1462.
D. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-(2-(2-dimetilaminoetoxi)-etoxi)-naft-1-il)piridina
Se añadieron a un matraz de 20 mL de fondo redondo equipado con un condensador y una toma de nitrógeno (N_{2}) 126 mg (0,949 mmol) de 2-(2-dimetilaminoetoxi)etanol y 2 mL de dimetilformamida seca, seguido de 47 mg (1,187 mmol) de hidruro de sodio (80% de aceite). La reacción se calentó hasta 70ºC para asegurar la formación completa del alcóxido, y a continuación se añadieron 150 mg (0,475 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il)piridina en 2 mL de dimetilformamida seca, y la reacción se calentó hasta 80ºC durante 30 min. La reacción se enfrió, se vertió en agua, y se extrajo en acetato de etilo. Tras combinar con otro ensayo a mayor escala, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno como eluyente para producir 141 mg (69%) de un aceite. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,24 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,61 (t, J=6, 2H), 3,76 (t, J=6, 2H), 3,98 (t, J=5, 2H), 4,35 (t, J=5, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (t, J=8, 1H), 8,11 (m, 1 H), 8,36 (m, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,45, 45,64, 58,68, 67,87, 69,33, 69,46, 104,34, 106,74, 119,71, 122,40, 123,48, 125,11, 125,20, 125,74, 126,87, 128,22, 128,59, 130,39, 131,88, 138,07, 151,68, 155,12, 159,02; MS (%): 430 (padre+1, 100); HRMS Calculado para C_{27}H_{32}N_{3}O_{2} (padre+1): 430,2495; Encontrado: 430,2498.
E. 6-[-4-(2-(2-Dimetilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina
Preparado como en el ejemplo 1F, con un rendimiento de 91%. P.f.: 60-75ºC (dec.), como la sal de clorhidrato. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,26 (s, 6H), 2,54 (t, J=6, 2H), 3,71 (t, J=6, 2H), 3,95 (t, J=5, 2H), 4,31 (t, J=5, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,435 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,31 (m, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 45,88, 58,93, 67,96, 69,56, 69,68, 104,43, 106,54, 115,20, 122,23, 125,06, 125,68, 126,64, 127,17, 131,60, 132,17, 137,98, 154,71, 157,77, 158,11; MS (%): 352 (padre+1, 100); Calculado anal. para C_{2l}H_{25}N_{3}O_{2} -2HCl-9/4H_{2}O-1/2(C_{4}H_{8}O) : C 55,15, H 7,14, N 8,39. Encontrado: C 55,31, H 7,28, N 8,64.
Ejemplo 4 1-[4-(6-Aminopiridin-2-il)-naftalen-1-iloximetil)-ciclohexanol
Preparado como en el ejemplo 3, utilizando 1-hidroxiciclohexanometanol, con un rendimiento de 74%, como un polvo marrón, como la sal de clorhidrato. RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,9-1,9 (m, 10H), 4,02 (s, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,54 (d, J=8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H); RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 18,98, 21,76, 25,88, 26,34, 29,68, 34,56, 60,40, 71,11, 75,75, 104,52, 107,08, 112,48, 115,21, 121,94, 125,30, 125,61, 125,77, 126,84, 127,48, 130,63, 132,08, 138,55, 154,83, 156,58, 157,79; MS (%): 349 (padre+1, 100); HRMS Calculado para C_{22}H_{23}N_{2}O_{2}: 349,1760. Encontrado: 349,1786.

Claims (21)

1. Un compuesto de la fórmula 1:
6
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
A y B juntos forman un anillo condensado al anillo fenilo, siendo dicho anillo saturado o insaturado y conteniendo entre 5 y 7 átomos miembros de anillos, en donde dichos átomos miembros de anillos pueden comprender opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente del grupo consistente en N, O, o S, siempre que no más de dos miembros de anillos adyacentes sean heteroátomos;
X es oxígeno o un enlace simple;
Y es un alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo (alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{2}R^{3},
en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en H, alquilo, arilo, aralquilo o tetrahidronaftaleno, en donde dicho grupo arilo o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo es fenilo o naftilo, dicho grupo alquilo o dicho residuo alquilo de dicho grupo aralquilo contiene entre uno y seis átomos de carbono y es de cadena lineal o ramificada, y dicho grupo arilo, dicho tetrahidronaftaleno o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo está sustituido opcionalmente con entre uno y tres residuos halógeno, nitro, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4}),
o R^{2} y R^{3} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico o un anillo cíclico o bicíclico que está saturado o insaturado.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo heterocíclico formado a partir de R^{2}, R^{3} y el nitrógeno al que están unidos es un anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina, en donde dicho anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [dialquil (C_{1}-C_{6})]amino, anillos heterocíclicos de 5 y 6 miembros sustituidos con fenilo que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno de anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo; y el residuo fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores está sustituido con uno o más sustituyentes que son cada uno de forma independiente halógenos, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} o OCF_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo de la fórmula:
7
en la que
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno de ellos de forma independiente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, alquilo (C_{1}-C_{6})-C(=O)-, HC(=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenilo-C(=O)-, naftilo-C (=O)-, y R^{6}R^{7}NC(=O)-; y en el que R^{6} y R^{7} son cada uno de ellos de forma independiente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo condensado y el anillo fenilo comprenden un grupo naftaleno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es oxígeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es –CH_{2}CH_{2}-
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{2}R^{3}.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{1} es un grupo etilo sustituido en la posición 2 sustituido con -NR^{2}R^{3}.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por los anillos 3azabiciclo[3.1.0]hexilo, piperidina y piperazina.
10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el anillo es un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo.
11. El compuesto de la reivindicación 7, en el que cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente metilo, etilo o propilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A y B juntos forman un anillo condensado al anillo fenilo, el anillo condensado y el anillo fenilo juntos comprenden un grupo naftaleno, X es oxígeno, Y es –CH_{2}CH_{2}-, R^{1} es un grupo R^{2}R^{3}NCH_{2}CH_{2}- y R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo seleccionado entre los anillos azabiciclohexano, piperidina y piperazina, o R^{2} y R^{3} son cada uno de forma independiente metilo, etilo o propilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-naftalen-1-iloximetil)-ciclohexanol;
6-[4-(2-(2-Dimetilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-hidroxietoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina; y
6-[4-(2-(2-dietilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
14. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula I-a:
8
en la que la línea de trazos representa un doble enlace opcional;
Y es un alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{1} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo (alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido con -NR^{2}R^{3},
en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en H, alquilo, arilo, aralquilo o tetrahidronaftaleno, en donde dicho grupo arilo o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo es fenilo o naftilo, dicho grupo alquilo o dicho residuo alquilo de dicho grupo aralquilo contiene entre uno y seis átomos de carbono y es de cadena lineal o ramificada, y dicho grupo arilo, dicho tetrahidronaftaleno o dicho residuo arilo de dicho grupo aralquilo está sustituido adicionalmente con entre uno y tres residuos halógeno, nitro, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4}), o R^{2} y R^{3} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico, o un anillo cíclico o bicíclico que es saturado o insaturado.
15. Un compuesto de la fórmula 1 seleccionado del grupo constituido por:
6-[4-(2-(2-Dietilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(2-Dipropilaminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(2-(N-metil,N-bencil) aminoetoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(2-(1-piperidinil)etoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina;
6-[4-(2-(2-(N-metilpiperazin-4-il)-etoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina; y
6-[4-(2-(2-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-etoxi)-etoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad del compuesto de la reivindicación 1 eficaz en un mamífero para tratar una enfermedad, trastorno o estado que es: lesión de la médula espinal aguda; trastorno de ansiedad seleccionado del grupo consistente en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo; cáncer seleccionado del grupo consistente en cáncer de cerebro, de mama, de colon, de pulmón, de hígado, de ovarios, de próstata, de piel y de estómago, o cáncer seleccionado del grupo consistente en astrocitomas, carcinomas, glioblastomas, leucemias, linfomas, melanomas y sarcomas; trastorno cognitivo seleccionado del grupo consistente en trastornos amnésicos, delirios, demencias y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; emesis; epilepsia; estado gastrointestinal seleccionado del grupo consistente en la enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y colitis ulcerativa; glaucoma; trastorno de dolor de cabeza seleccionado del grupo consistente en migraña, dolores de cabeza en forma de racimos y vasculares; enfermedad de Huntington; trastorno inflamatorio, seleccionado del grupo consistente en síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), trastornos artríticos, asma, lesiones dermatológicas, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, vasculitis necrotizante, inflamación neurogénica, psoriasis, lesión por reperfusión, apoplejía y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, degeneración macular; obesidad; enfermedad neurodegenerativa seleccionadas del grupo consistente en Alzheimer, ELA, esclerosis múltiple y Parkinson; estado patológico seleccionado del grupo consistente en cardiomiopatía, neuropatía diabética y nefropatía diabética; estado psicótico seleccionado del grupo consistente en esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debidos a un estado medico general y trastorno psicótico no especificado de otro modo; trastorno del sueño seleccionado del grupo consistente en trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño no especificado de otro modo; apoplejía; trastorno por abuso de sustancias seleccionado del grupo consistente en trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con los alucinógenos, trastornos relacionados con los inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con los opioides, trastornos relacionados con la fenciclidina, trastornos relacionados con los sedantes, trastornos relacionados con los hipnóticos, trastornos relacionados con los ansiolíticos y trastornos relacionados con polisustancias; estado de toxemia seleccionado del grupo consistente en SDRA, choque hipovolémico, toxicidad neuronal, choque séptico y choque traumático; o un estado traumático seleccionado del grupo consistente en trauma de pecho y trauma de la cabeza.
17. Un procedimiento para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero afectado por una enfermedad, trastorno o estado que sea: lesión de la médula espinal aguda; trastorno de ansiedad seleccionado del grupo consistente en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo; cáncer seleccionado del grupo consistente en cáncer de cerebro, de mama, de colon, de pulmón, de hígado, de ovarios, de próstata, de piel y de estómago, o cáncer seleccionado del grupo consistente en astrocitomas, carcinomas, glioblastomas, leucemias, linfomas, melanomas y sarcomas; trastorno cognitivo seleccionado del grupo consistente en trastornos amnésicos, delirios, demencias y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; emesis; epilepsia; estado gastrointestinal seleccionado del grupo consistente en la enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y colitis ulcerativa; glaucoma; trastorno de dolor de cabeza seleccionado del grupo consistente en migraña, dolores de cabeza en forma de racimos y vasculares; enfermedad de Huntington; trastorno inflamatorio, seleccionado del grupo consistente en síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), trastornos artríticos, asma, lesiones dermatológicas, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, vasculitis necrotizante, inflamación neurogénica, psoriasis, lesión por reperfusión, apoplejía y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, degeneración macular; obesidad; enfermedad neurodegenerativa seleccionadas del grupo consistente en Alzheimer, ELA, esclerosis múltiple y Parkinson; estado patológico seleccionado del grupo consistente en cardiomiopatía, neuropatía diabética y nefropatía diabética; estado psicótico seleccionado del grupo consistente en esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debidos a un estado medico general y trastorno psicótico no especificado de otro modo; trastorno del sueño seleccionado del grupo consistente en trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño no especificado de otro modo; apoplejía; trastorno por abuso de sustancias seleccionado del grupo consistente en trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con los alucinógenos, trastornos relacionados con los inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con los opioides, trastornos relacionados con la fenciclidina, trastornos relacionados con los sedantes, trastornos relacionados con los hipnóticos, trastornos relacionados con los ansiolíticos y trastornos relacionados con polisustancias; estado de toxemia seleccionado del grupo consistente en SDRA, choque hipovolémico, toxicidad neuronal, choque séptico y choque traumático; o un estado traumático seleccionado del grupo consistente en trauma de pecho y trauma de la cabeza, caracterizándose dicho procedimiento por que se utiliza el compuesto de la reivindicación 1.
18. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz para inhibir la actividad de una óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero.
19. Un procedimiento para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de una NOS en un mamífero, caracterizado por que se utiliza el compuesto de la reivindicación 1.
20. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero, en donde dicha composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad del compuesto de la reivindicación 1 eficaz para inhibir la actividad de la NOS en el mamífero y en donde dicha enfermedad, trastorno o estado es: lesión de la médula espinal aguda; trastorno de ansiedad seleccionado del grupo consistente en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo; cáncer seleccionado del grupo consistente en cáncer de cerebro, de mama, de colon, de pulmón, de hígado, de ovarios, de próstata, de piel y de estómago, o cáncer seleccionado del grupo consistente en astrocitomas, carcinomas, glioblastomas, leucemias, linfomas, melanomas y sarcomas; trastorno cognitivo seleccionado del grupo consistente en trastornos amnésicos, delirios, demencias y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; emesis; epilepsia; estado gastrointestinal seleccionado del grupo consistente en la enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y colitis ulcerativa; glaucoma; trastorno de dolor de cabeza seleccionado del grupo consistente en migraña, dolores de cabeza en forma de racimos y vasculares; enfermedad de Huntington; trastorno inflamatorio, seleccionado del grupo consistente en síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), trastornos artríticos, asma, lesiones dermatológicas, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, vasculitis necrotizante, inflamación neurogénica, psoriasis, lesión por reperfusión, apoplejía y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, degeneración macular; obesidad; enfermedad neurodegenerativa seleccionadas del grupo consistente en Alzheimer, ELA, esclerosis múltiple y Parkinson; estado patológico seleccionado del grupo consistente en cardiomiopatía, neuropatía diabética y nefropatía diabética; estado psicótico seleccionado del grupo consistente en esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debidos a un estado medico general y trastorno psicótico no especificado de otro modo; trastorno del sueño seleccionado del grupo consistente en trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño no especificado de otro modo; apoplejía; trastorno por abuso de sustancias seleccionado del grupo consistente en trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con los alucinógenos, trastornos relacionados con los inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con los opioides, trastornos relacionados con la fenciclidina, trastornos relacionados con los sedantes, trastornos relacionados con los hipnóticos, trastornos relacionados con los ansiolíticos y trastornos relacionados con polisustancias; estado de toxemia seleccionado del grupo consistente en SDRA, choque hipovolémico, toxicidad neuronal, choque séptico y choque traumático; o un estado traumático seleccionado del grupo consistente en trauma de pecho y trauma de la cabeza.
21. Un procedimiento para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero afectado por una enfermedad, trastorno o estado que sea: lesión de la médula espinal aguda; trastorno de ansiedad seleccionado del grupo consistente en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo; cáncer seleccionado del grupo consistente en cáncer de cerebro, de mama, de colon, de pulmón, de hígado, de ovarios, de próstata, de piel y de estómago, o cáncer seleccionado del grupo consistente en astrocitomas, carcinomas, glioblastomas, leucemias, linfomas, melanomas y sarcomas; trastorno cognitivo seleccionado del grupo consistente en trastornos amnésicos, delirios, demencias y trastornos cognitivos no especificados de otro modo; emesis; epilepsia; estado gastrointestinal seleccionado del grupo consistente en la enfermedad de Crohn, síndrome intestinal inflamatorio y colitis ulcerativa; glaucoma; trastorno de dolor de cabeza seleccionado del grupo consistente en migraña, dolores de cabeza en forma de racimos y vasculares; enfermedad de Huntington; trastorno inflamatorio, seleccionado del grupo consistente en síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), trastornos artríticos, asma, lesiones dermatológicas, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, vasculitis necrotizante, inflamación neurogénica, psoriasis, lesión por reperfusión, apoplejía y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, degeneración macular; obesidad; enfermedad neurodegenerativa seleccionadas del grupo consistente en Alzheimer, ELA, esclerosis múltiple y Parkinson; estado patológico seleccionado del grupo consistente en cardiomiopatía, neuropatía diabética y nefropatía diabética; estado psicótico seleccionado del grupo consistente en esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debidos a un estado medico general y trastorno psicótico no especificado de otro modo; trastorno del sueño seleccionado del grupo consistente en trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a un estado médico general y trastorno del sueño no especificado de otro modo; apoplejía; trastorno por abuso de sustancias seleccionado del grupo consistente en trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con los alucinógenos, trastornos relacionados con los inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con los opioides, trastornos relacionados con la fenciclidina, trastornos relacionados con los sedantes, trastornos relacionados con los hipnóticos, trastornos relacionados con los ansiolíticos y trastornos relacionados con polisustancias; estado de toxemia seleccionado del grupo consistente en SDRA, choque hipovolémico, toxicidad neuronal, choque séptico y choque traumático; o un estado traumático seleccionado del grupo consistente en trauma de pecho y trauma de la cabeza, caracterizándose dicho procedimiento por que se utiliza el compuesto de la reivindicación 1 para inhibir la actividad de una NOS en el mamífero.
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