JP3505189B2 - ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン - Google Patents

２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一酸化窒素シンターゼ（NOS）阻害薬とし
て活性を示す２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノ
キシ）−置換ピリジン、それらを含有する医薬組成物、
および中枢神経系障害、炎症性疾患、敗血症性ショック
および他の障害の治療および予防におけるそれらの使用
に関する。
NOSの３種類のアイソフォームが知られており、誘導
型（Ｉ−NOS）と、それぞれ神経型NOS（Ｎ−NOS）およ
び内皮型NOS（Ｅ−NOS）と称される二つの構成型であ
る。これら酵素はそれぞれ、様々な刺激に反応してアル
ギニンをシトルリンに変換すると同時に、一酸化窒素
（NO）分子を生じる。NOSによる過剰の一酸化窒素（N
O）生産は、哺乳動物での多数の障害および状態の病理
学においてある役割を果たしていると考えられる。例え
ば、Ｉ−NOSによって生産されたNOは、毒性ショックな
どの全身性低血圧を含む疾患およびある種のサイトカイ
ンでの療法においてある役割を果たしていると考えられ
る。インターロイキン１（IL−１）、インターロイキン
２（IL−２）または腫瘍壊死因子（TNF）などのサイト
カインで治療されている癌患者は、マクロファージから
生産されるNO、すなわち、誘導型NO（Ｉ−NOS）のため
に、サイトカインに誘発されるショックおよび低血圧に
苦しむことが示されている。Chemical ＆ Engineering
News,12月20日,33頁（1993）を参照されたい。Ｉ−NOS
阻害薬は、これを逆行させることができる。Ｉ−NOS
は、虚血などの中枢神経系の疾患の病理学においてもあ
る役割を果たしていると考えられる。例えば、Ｉ−NOS
の阻害は、ラットにおいて大脳虚血損傷を改善すること
が示されている。Am.J.Physiol.268,R286頁（1995）を
参照されたい。Ｉ−NOSの選択的阻害によるアジュバン
トで誘発された関節炎の抑制が、Eur.J.Pharmacol.,27
3,15−24頁（1995）で報告されている。
Ｎ−NOSによって生産されるNOは、大脳虚血、痛みお
よびアヘン剤耐性などの疾患においてある役割を果たし
ていると考えられる。例えば、Ｎ−NOSの阻害は、ラッ
トにおいて近位中大脳動脈閉塞後の梗塞容積を減少させ
る。J.Cerebr.Blood Flow Metab.,14,924−929頁（199
4）を参照されたい。Ｎ−NOS阻害は、ホルマリンで誘発
される後足舐めおよび酢酸で誘発される腹部狭窄の検定
の後期の活性で示されるように、抗侵害受容において有
効であることも示されている。Br.J.Pharmacol.,110,21
9−224頁（1993）を参照されたい。最後に、齧歯類動物
でのオピオイド禁断症状は、Ｎ−NOS阻害によって減少
することが報告されている。Neuropsychopharmacol.,1
3,269−293頁（1995）を参照されたい。
他のNOS阻害薬、およびCNSおよび他の障害の治療での
医薬品としてのそれらの有用性は、1996年12月６日出願
の米国予備特許出願第60/032,793号および1996年３月29
日出願の米国予備特許出願第60/014,343号で論評されて
いる。
発明の要旨 本発明は、式 ［式中、R1およびR2は、独立して、水素、ハロ、ヒドロ
キシ、（C1−C6）アルコキシ、（C1−C7）アルキル、
（C2−C6）アルケニルおよび（C2−C10）アルコキシア
ルキルより選択され；そして Ｇは、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコ
キシ−（C1−C3）アルキル、アミノカルボニル−（C1−
C3）アルキル、（C1−C3）アルキルアミノカルボニル−
（C1−C3）アルキル−、ジ−［（C1−C3）アルキル］ア
ミノカルボニル−（C1−C3）アルキル−およびＮ（R3）
（R4）（C0−C4）アルキル−より選択され、ここにおい
て、R3およびR4は、独立して、水素、（C1−C7）アルキ
ル、テトラヒドロナフタレンおよびアラルキルより選択
され、ここにおいてこのアラルキルのアリール残基はフ
ェニルまたはナフチルであり、このアルキル残基は直鎖
または分岐状であり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、
そしてここにおいてこの（C1−C7）アルキルおよびテト
ラヒドロナフタレン並びにこのアラルキルのアリール残
基は、１〜３個の置換基、好ましくは、０〜２個の置換
基で置換されていてよく、その置換基は、独立して、ハ
ロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C1−C4）
アルコキシおよび（C1−C4）アルキルアミノより選択さ
れ； またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一
緒になって、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジンまた
はピリミジン環、または６〜14個の環員を含有するがそ
の１〜３個は窒素であり、その０〜２個は酸素であり、
そしてその残りは炭素である飽和若しくは不飽和のアザ
二環式環系を形成し； そしてここにおいてこのピペラジン環、ピペリジン
環、アゼチジン環およびピロリジン環並びにアザ二環式
環系は、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、０
〜２個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、
独立して、（C1−C6）アルキル、アミノ、（C1−C6）ア
ルキルアミノ、［ジ−（C1−C6）アルキル］アミノ、１
〜４個の環窒素原子を含有する５〜６員複素環式環で置
換されたフェニル、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベ
ンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニ
ルエチルおよびフェノキシカルボニルより選択され、そ
してここにおいて、前述の置換基のいずれのフェニル残
基も、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、０〜
２個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独
立して、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF3およびOCF3より選
択され； そしてここにおいて、このピペラジン環、ピペリジン
環、アゼチジン環およびピロリジン環並びにアザ二環式
環系は、−（C0−C4）アルキル−Ｏ−（式中、この−
（C0−C4）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｉで示され
ている酸素原子である）に、そのNR3R4環の窒素原子ま
たは利用可能な結合部位を有するこのような環のいずれ
か他の原子で結合していてよく； またはＧは、式Ａ （式中、Ｚは窒素またはCHであり、ｎは０または１であ
り、ｑは０、１、２または３であり、そしてｐは０、１
または２である） を有する基であり； そしてここにおいて、上の構造Ｉで示される２−アミ
ノピペリジン環は、 で置換されていてよい］ を有する化合物； およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩に関す
る。
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加
塩にも関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許
容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒
性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水
素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［す
なわち、1,1−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエート）］塩のような、薬学的に許容しうる陰
イオンを含有する塩を形成するものである。
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語に
は、特に断らない限り、直鎖、分岐状若しくは環状の残
基またはそれらの組合わせを有する飽和一価炭化水素残
基が含まれる。
本明細書中で用いられる「１個またはそれ以上の置換
基」という用語は、利用可能な結合部位の数に基づいて
可能な置換基の１個〜最大数に等しい置換基の数を意味
する。
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語には、特
に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨー
ドが含まれる。
本発明の化合物の例は、ＧがＮ（R3）（R4）（C0−
C4）アルキルであり、そしてＮ（R3）（R4）がアミノ、
ジメチルアミノ、メチルベンジルアミノ、（C1−C4）ア
ルキルアミノ、ジ−［（C1−C4）アルキル］アミノまた
は次の群 の一つである式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容
しうる塩である。
式Ｉの好ましい化合物には、R2が水素であり、そして
R1が（C1−C3）アルコキシであり且つ式Ｉのヒリジン環
に相対してオルト位であるものが含まれる。
本発明の他の実施態様は、Ｇが、上に定義の式Ａの基
であり、式中、Ｚが窒素である式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の実施態様は、R1およびR2が、独立して、
（C1−C2）アルキコキシより選択される式Ｉの化合物に
関する。
本発明の他の実施態様は、Ｇが、上に定義の式Ａを有
する基であり、式中、Ｚが窒素であり、ｐおよびｎがそ
れぞれ１であり、そしてｑが２である式Ｉの化合物に関
する。
本発明の他の実施態様は、上の式Ｉで示される２−ア
ミノピリジン環が存在する式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、片頭痛炎症性疾
患（例えば、喘息、乾癬、湿疹、関節炎）、発作、急性
および慢性の痛み、循環血液量減少性ショック、外傷性
ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗
血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神経
変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学物
質依存症および嗜癖（例えば、薬物、アルコールおよび
ニコチンへの依存）、嘔吐、てんかん、不安、精神病、
頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ誘発
耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節症、慢
性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、
ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性、
糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および癌から成
る群より選択される状態を治療するまたは予防するため
の医薬組成物であって、このような状態を治療するまた
は予防する場合に有効である量の式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体
を含む医薬組成物に関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、片頭痛炎症性疾
患（例えば、喘息、乾癬、湿疹、関節炎）、発作、急性
および慢性の痛み、循環血液量減少性ショック、外傷性
ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗
血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神経
変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学物
質依存症および嗜癖（例えば、薬物、アルコールおよび
ニコチンへの依存）、嘔吐、てんかん、不安、精神病、
頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ誘発
耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節症、慢
性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、
ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性、
糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および癌から成
る群より選択される状態を治療するまたは予防する方法
であって、このような状態を治療するまたは予防する場
合に有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容しうる塩を該哺乳動物に投与することを含む方法にも
関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物において一酸化窒素
シンターゼ（NOS）を阻害するための医薬組成物であっ
て、NOS阻害有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む医薬
組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物においてNOSを阻害
する方法であって、NOS阻害有効量の式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を該哺乳動物に投与するこ
とを含む方法にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、片頭痛、炎症性
疾患（例えば、喘息、乾癬、湿疹、関節炎）、発作、急
性および慢性の痛み、循環血液量減少性ショック、外傷
性ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、
敗血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神
経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学
物質依存症および嗜癖（例えば、薬物、アルコールおよ
びニコチンへの依存）、嘔吐、てんかん、不安、精神
病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ
誘発耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節
症、慢性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急性脊髄
損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑
変性、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および癌
から成る群より選択される状態を治療するまたは予防す
るための医薬組成物であって、NOS阻害有効量の式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に
許容しうる担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の、片頭痛、炎症性
疾患（例えば、喘息、乾癬、湿疹、関節炎）、発作、急
性および慢性の痛み、循環血液量減少性ショック、外傷
性ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、
敗血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神
経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学
物質依存症および嗜癖（例えば、薬物、アルコールおよ
びニコチンへの依存）、嘔吐、てんかん、不安、精神
病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ
誘発耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節
症、慢性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急性脊髄
損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑
変性、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および癌
から成る群より選択される状態を治療するまたは予防す
る方法であって、NOS阻害有効量の式IIの化合物または
その薬学的に許容しうる塩を該哺乳動物に投与すること
を含む方法にも関する。
式Ｉを有する化合物はキラル中心を有するので、異な
った鏡像異性体およびジアステレオ異性体で存在しう
る。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および
全ての立体異性体およびそれらの混合物、並びにそれら
をそれぞれ含むまたは用いる全ての医薬組成物および上
に定義の治療方法に関する。
上の式Ｉには、１個またはそれ以上の水素、炭素また
は他の原子がそれらの同位体で置換されていることを除
いて、示されているものと同一である化合物が含まれ
る。このような化合物は、代謝薬物が学的研究において
および結合検定において探求および診断用手段として有
用でありうる。
本発明は、式 （式中、R1、R2およびＧは、式Ｉの化合物について上の
ように定義され、そしてＰは、トリチル、アセチル、ベ
ンゾイル、トリメチルアセチル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基または
別の適当な窒素保護基であり、そしてここにおいてＰ
は、保護された窒素と一緒に環を形成することができ、
この場合、このような窒素に結合しているように上に示
されている水素は不存在である） を有する化合物にも関する。
このような化合物は、式Ｉの薬学的に活性な化合物の
合成における中間体として有用である。
本発明は、式 （式中、R1、R2およびＰは、上のように定義され、そし
てＹはフルオロまたはベンジルオキシである） を有する化合物にも関する。このような化合物は、式Ｉ
の薬学的に活性な化合物の合成における中間体として有
用である。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、次の反応スキームおよび考察で記載
のように製造することができる。特に断らない限り、次
の反応スキームおよび考察中のR1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8およびR9並びに構造式Ｉは上に定義の通りで
ある。
スキーム１は、Ｇが水素であり、R1が−ORであり、こ
こにおいてＲは（C1−C6）アルキルであり、そしてR2が
水素である化合物を製造する方法を図示する。これら化
合物を、スキーム１において式「I A」の化合物と称す
る。
スキーム１によると、式IIの化合物と過剰の炭酸カリ
ウムおよび１当量の塩化トシルとをアセトン中において
約０℃〜約80℃の温度で、好ましくは、その反応混合物
の還流温度で反応させる。次に、Ｒが（C1−C6）アルキ
ルであり、Ｘがヨード、クロロまたはブロモである式RX
の化合物をその反応混合物に加え、その混合物を約０℃
〜約80℃の温度で、好ましくは、その混合物の還流温度
で反応させる。この反応は、式IIIの化合物を生じる。
次に、式IIIの化合物を、溶媒として水を用いてエタノ
ール中の水酸化カリウムと反応させることによってそれ
を該当する式IVの化合物に変換する。この反応は、ほぼ
室温〜その反応混合物のほぼ還流温度の温度で行なうこ
とができる。好ましくは、その反応混合物を加熱して還
流させ、その温度で反応させる。
次に、式IVの化合物と炭酸カリウムおよび臭化ベンジ
ルとをアセトン中においてほぼ室温〜約80℃の温度で反
応させて、式Ｖの該当する化合物を形成する。好ましく
は、その反応はほぼ還流温度で行なわれる。得られた式
Ｖの化合物とブチルリチウムとを、テトラヒドロフラン
（THF）中において約−78℃で反応させた後、ホウ酸ト
リエチルを加え、その反応混合物を周囲温度まで暖め、
式VIの該当するフェニルホウ酸誘導体を生成する。
式VIのフェニルホウ酸誘導体と、２−ブロモ−６−
（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジン（VI
I）、炭酸ナトリウムおよびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）とを、エタノール／水ま
たはTHF/水中においてほぼ室温〜その反応混合物のほぼ
還流温度の温度で、好ましくは、ほぼ還流温度で反応さ
せて、式VIIIの該当する化合物を生成する。或いは、式
VIIの反応物は、式 （式中、Ｐは、トリチル、アセチル、ベンジル、トリメ
チルアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニルなど
の窒素保護基または別の適当な窒素保護基であり、そし
てここにおいて、Ｐ＝2,5−ジメチルピロリルの場合の
ように、Ｐが、保護された窒素と一緒に環を形成する保
護基である場合、保護された窒素に結合している水素は
不存在である） を有する別の化合物で置き換えることができる。このよ
うな保護基は当業者に周知である。上の式VII Aの化合
物は、商業的に入手可能であるか、科学文献で知られて
いるか、または周知の方法および試薬を用いて容易に得
ている。
ベンジル置換基は、このような化合物とギ酸アンモニ
ウムとを水または低級アルコール溶媒中、またはこれら
溶媒の１種類またはそれ以上の混合物中においてほぼ室
温〜その反応混合物のほぼ還流温度の温度で反応させる
ことによって式VIIIの化合物から除去することができ
る。この反応は、好ましくは、炭素上約20％の水酸化パ
ラジウムの存在下において還流温度で行なわれる。次
に、得られた式IXの化合物を、水、低級アルコールおよ
びこれら溶媒の混合物から選択される溶媒中においてほ
ぼ室温〜その溶媒のほぼ還流温度の温度で、好ましく
は、ほぼ還流温度でヒドロキシルアミンと反応させるこ
とによってそれを所望の式I Aの化合物に変換する。
スキーム１の手順を用いて、R1およびR2が、上に規定
されているおよびスキームで示されている以外である式
Ｉの化合物を製造することもできる。これは、式 を有する化合物を出発物質として用いた後、上の記載の
ように、スキーム１においてIV→Ｖ→VI→VII→VIII→I
X→I Aの反応として示されている一連の反応を行なうこ
とによって得ることができる。
スキーム２は、Ｇが水素である式Ｉの化合物を製造し
て、Ｇが水素以外である式Ｉの化合物にする方法を図示
する。
スキーム２によると、式I Aの化合物は、Ｘがヨー
ド、クロロまたはブロモであり、ＧがCH2CH2NR3R4であ
る式GXの化合物および炭酸カリウムとそれをジメチルホ
ルムアミド（DMF）かまたはアセトン中においてほぼ室
温〜その混合物のほぼ還流温度の温度で、好ましくは、
ほぼ還流温度で反応させることによって式I Cの該当す
る化合物に変換することができる。式I Cの化合物は、
スキーム２で示されているように、式I Bの該当する化
合物を最初に製造した後、所望ならば、それらを式I C
の該当する化合物に変換することによって形成すること
ができる。式I Bの化合物は、式I Aの該当する化合物
と、Ｘが上のように定義され、ＧがCH2C（＝Ｏ）NR3R4
である式GXの化合物および炭酸カリウムとを、DMFかま
たはアセトン中においてほぼ室温〜その反応混合物のほ
ぼ還流温度の温度で反応させることによって形成するこ
とができる。この反応も、好ましくは、ほぼ還流温度で
行なわれる。
得られた式I Bの化合物は、それらをTHF溶媒中におい
て水素化アルミニウムリチウムおよび塩化アルミニウム
と、またはTHF中でボランと反応させることによって式I
Cの該当する化合物に変換することができる。水素化ア
ルミニウムジイソブチルなどの他の水素化アルミニウム
還元剤も用いることができる。ジボランも用いることが
できる。この反応は、概して、室温〜その反応混合物の
ほぼ還流温度の温度で行なわれ、好ましくは、還流温度
で行なわれる。他の適当な溶媒には、エチルエーテル、
ジオキサンおよびグリムなどの他の有機エーテルが含ま
れる。THFは好ましい溶媒である。
スキーム３は、スキーム１の工程で示されているのと
は異なった置換基R1およびR2を有する式Ｉのいくつかの
化合物をどのように製造できるかを図示している。この
ような化合物は、化合物VIの合成に関与するスキーム１
の工程をスキーム３で示されたものと置き換えることを
除いて、スキーム１で示されたのと同様の工程によって
製造される。具体的には、R2が水素であり、R1がオルト
位のフルオロである場合、式Ｘの化合物は、スキーム１
における式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換と同様
に、該当するフェニルホウ酸に変換される。得られたフ
ェニルホウ酸誘導体をスキーム３で化合物VI Aと称す
る。同様に、スキーム３で示されるように、R1およびR2
が両方ともメチルであり且つ両方ともピリジン環に相対
してオルト位である式Ｉの化合物は、スキーム１におけ
る式Ｖの化合物の式VIの化合物への変換と同様に、スキ
ーム３で示される式XIの化合物を化合物VI Bと称される
該当するフェニルホウ酸誘導体に変換することによって
製造できる。次に、式VI AおよびVI Bの化合物を、スキ
ーム１で示されたのと同様の手順を用いて、所望の式Ｉ
の該当する化合物に変換することができる。
スキーム４は、ＧがNR3R4であり、NR3R4がＮ−メチル
ピロリン−２−イル環を形成している式Ｉの化合物を製
造する方法を例示する。ＧがNR3R4であり、NR3R4が他の
窒素含有環を形成している式Ｉの化合物は、同様の方式
で製造することができる。スキーム４によると、式I D
の化合物を３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、式XI
Iの化合物を形成する。−Ｃ（＝Ｏ）OCH2C6H5およびCOO
R（式中、Ｒは、ベンジル、フェニル、ｔ−ブチルまた
は類似の基である）などの他の窒素保護基を用いて、ピ
ロリジン窒素を保護することができる。更に、メシレー
ト脱離基は、別の適当な脱離基で置き換えることができ
る。好ましくは、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム（TBAI）をその反応混合物に加える。このアルキル
化反応は、典型的に、アルカリ金属アルコキシド、好ま
しいカリウムtert−ブトキシドの存在下において、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）またはDMFなどの高沸点極性
有機溶媒、好ましくはDMSO中で行なわれる。その反応温
度は、約50℃〜約100℃であることができ、好ましくは
約100℃である。
式XIIの化合物の還元は、式I Fの化合物を生成する。
この還元は、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム
を還元剤としておよびテトラヒドロフラン（THF）また
は別の有機エーテル（例えば、エチルエーテルまたはグ
リム）を溶媒として用いて行なわれる。水素化アルミニ
ウムジイソブチルなどの他の水素化アルミニウム還元剤
も用いることができる。ジボランも用いることができ
る。前述の反応は、概して、ほぼ室温〜反応混合物のほ
ぼ還流温度の温度で、好ましくは、ほほ還流温度で行な
われる。
スキーム５で示されるように、式I Dの化合物の１−
（２−クロロエチル）−ピロリジンでのアルキル化は、
式I Eの化合物を生成する。この反応は、概して、炭酸
セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩
基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下、アセトン、DM
SOまたはアセトニトリルなどの溶媒、好ましくは、アセ
トン中においてほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度で、好ま
しくは、ほぼ還流温度で行なわれる。
NR3R4が環を形成しない式Ｉの化合物は、式I Eの化合
物の形成についてスキーム５で示され且つ上に記載され
た方法によっても製造することができる。スキーム５で
示される構造式I Gには、このような化合物が含まれ
る。
スキーム６は、ベンゼンホウ酸のベンゼン環がシクロ
アルキル置換基を含有する、上のスキーム１および３で
記載された合成で用いるベンゼンホウ酸中間体を製造す
る方法を図示する。このような中間体は、スキーム１お
よび３の工程において、R1およびR2の一方または両方が
シクロアルキル基である式Ｉの化合物を形成するのに用
いることができる。スキーム６によると、式XIIIの化合
物を、マグネシウム金属の存在下、THFまたはエチルエ
ーテル中で約８時間還流させた後、シクロブタノンをそ
の反応混合物に加える。この反応は、式XIVの化合物を
生成する。エタノールなどの低級アルコール溶媒中にお
いて、例えば、水素ガスおよび10％炭素上パラジウムを
ほぼ室温の温度で用いる式XIVの化合物の還元は、式XV
の該当する化合物を生成する。
式XVの化合物と臭化ベンジルとの、炭酸カリウム、セ
シウムまたはナトリウムなどの塩基の存在下、アセト
ン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは塩化メチレン
などの溶媒中においてほぼ室温〜反応混合物のほぼ還流
温度の温度で、好ましくは、ほぼ還流温度での反応は、
式XVIの該当する化合物を生成する。
次に、上の工程で形成された式XVIの化合物を、四塩
化炭素、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの塩素化
炭化水素中でのＮ−ブロモスクシンアミド（NBS）およ
びシリカゲルとの反応によって臭素化する。この反応
は、典型的に、室温で行なわれる。次に、この反応で製
造される式XVIIの化合物を、次の方法で式XVIIIのベン
ゼンホウ酸誘導体に変換することができる。最初に、TH
Fなどの溶媒中の式XVIIの化合物を約−78℃〜約−70℃
の温度まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムを加える。
その反応混合物を約１時間撹拌後、ホウ酸トリエチルを
加え、その混合物を更に１〜３時間撹拌する。次に、ベ
ンゼンホウ酸中間体を当業者に周知の方法（例えば、塩
化アンモニウムで急冷し、水に続いて濃塩酸を加えた
後、酢酸エチルで抽出すること）によって単離すること
ができる。
スキーム７は、Ｇがアルケニルである式Ｉの化合物、
更には、Ｇが水素であり、R2がアルキルまたはアルケニ
ル基である式Ｉの化合物を製造する工程を示す。スキー
ム７によると、式I Aの化合物を、スキーム５において
式I Dの化合物を式I Gの化合物に変換するのに用いられ
たのと同様のアルキル化反応を用いて、式I Hを有する
該当する化合物に変換する。得られた式I Hの化合物を
約230℃まで加熱すると、式I JおよびI Kの該当する化
合物が生成される。当業者に周知の方法を用いる（例え
ば、約50ポンド／平方インチのエタノール中水素ガスを
10％炭素上パラジウムの存在下においてほぼ室温で用い
る）式I JおよびI Kの化合物の水素化は、それぞれ、式
I LおよびI Mの該当するアルキル誘導体を生成する。ス
キーム２、４および５で記載されたアルキル化法のいず
れかおよび適当なアルキル化剤を用いる式I LおよびI M
（式中、Ｇは水素である）の化合物のアルキル化は、Ｇ
が水素以外である該当する所望の化合物を生成する。
スキーム８は、ＧがNR3R4（C0−C4）アルキルである
式Ｉの化合物を製造する代わりの方法を図示する。スキ
ーム８によると、式XIXの化合物を、酢酸中の臭素と約
０℃〜約60℃の温度で、好ましくは、ほぼ室温で反応さ
せる。この反応は、フルオロ置換基に対してパラ位に臭
素置換基を有する該当する化合物を生じ、次に、これ
を、式VI（スキーム１中）およびXVIII（スキーム６
中）の化合物の合成について上に記載されたように、式
XXの該当するホウ酸誘導体に変換することができる。
式VIIIの化合物（スキーム１中）の合成について上に
記載されたような2,5−ジメチルピロリル保護基の添加
は、式XXIの該当する化合物を生成する。次に、その式X
XIの化合物と、式R3R4NOHの化合物およびアルカリ金属
水素化物、好ましくは水素化ナトリウムとを、DMFまた
はDMSOなどの極性有機溶媒、好ましくは、DMF中におい
て約50℃〜約110℃の温度で、好ましくは、約100℃で反
応させて、2,5−ジメチルピロリル保護基の存在に関す
る以外は式I Nの該当する所望の化合物と一致する化合
物を形成する。式I A（スキーム１中）の化合物の製造
について上に記載されたような保護基の除去は、式I N
の所望の化合物を生成する。
スキーム９は、Ｇが、置換されていてよいピロリジン
−２−イルまたはピロリジン−３−イル基である式Ｉの
化合物を合成する方法を図示する。スキーム９による
と、式I Aの化合物を、式 を有する化合物、トリフェニルホスフィンおよびジエチ
ルアゾジカルボキシレートまたは別の水溶性アゾジカル
ボキシレートと、THF中の標準的なMistsunobo反応条件
下で反応させる。典型的に、それら反応物を約０℃で混
合した後、室温まで暖める。（式I Pの最終生成物にお
いてピロリジン窒素上でメチル以外のアルキル置換基が
望まれる場合、これは、式XXIIIのBOC基を式−Ｃ（＝
Ｏ）Ｒの基で置き換えることによって得ることができ、
ここにおいて、Ｒは所望のアルキル基である）。
上の反応で形成される式XXIIの化合物（または該当す
る−Ｃ（＝Ｏ）Ｒで保護された化合物）は、それを還元
することによって式I Pを有する所望の生成物（または
構造I Pで示されるメチル置換基が別のアルキル基で置
き換えられている類似した化合物）に変換することがで
きる。この還元は、式I Cの化合物の形成について上に
記載されたように、前の反応からの生成物を、THF中の
水素化アルミニウムリチウムおよび塩化アルミニウムと
またはTHF中のボランと反応させることによって行なう
ことができる。
式I Pのピロリジン窒素上のアルキル置換基が水素で
置き換えられている式Ｉの該当する化合物は、式XXIIの
化合物（または上で論及されているXXIIのアルキル類似
体）とトリフルオロ酢酸または塩酸とを、ジオキサンま
たはエーテルなどの溶媒、好ましくは、ジオキサン中に
おいて約０℃〜その反応混合物のほぼ還流温度の温度
で、好ましくは、ほぼ還流温度で反応させることによっ
て得ることができる。
スキーム１〜９の方法で用いられる出発物質は、それ
らの合成は上に記載されていないが、商業的に入手可能
であるか、当該技術分野において知られているかまた
は、当業者に明らかである方法を用いて既知の化合物か
ら容易に入手可能である。
前述の実験部分で具体的に記載されていない式Ｉの他
の化合物の製造は、当業者に明らかである上記の反応の
組み合わせを用いて行なうことができる。
上で論評されたまたは詳しく説明された反応のそれぞ
れにおいて、特に断らない限り、圧力は臨界的ではな
い。概して、約0.5気圧〜約５気圧の圧力が許容される
が、周囲圧力、すなわち、約１気圧が便宜上好ましい。
事実上塩基性である式Ｉの化合物（「本発明の活性化
合物」）は、種々の無機および有機酸と一緒に多種多様
の異なった塩を形成することができる。このような塩は
動物への投与のために薬学的に許容できなければならな
いが、実験には、式Ｉの化合物を反応混合物から最初は
薬学的に許容できない塩として単離した後、アルカリ性
試薬での処理によってそれを単純に遊離塩基化合物に変
換し戻し、その後、その遊離塩基を薬学的に許容しうる
酸付加塩に変換することがしばしば望まれる。本発明の
活性塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を、メタ
ノールまたはエタノールなどの水性溶媒または適当な有
機溶媒中において実質的に当量の選択された無機または
有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒
の慎重な蒸発で、所望の固体塩が容易に得られる。
本発明の活性化合物およびそれらの薬学的に許容しう
る塩は、NOS阻害薬として有用である、すなわち、それ
らは、哺乳動物においてNOS酵素を阻害するの能力を有
するので、それらは、苦痛に見舞われている動物の上述
の障害および疾患の治療において治療薬として作用する
ことができる。
本発明の活性化合物およびそれらの薬学的に許容しう
る塩は、経口か、非経口かまたは局所の経路によって投
与することができる。概して、これら化合物は、治療さ
れる対象の種、体重および状態並びに選択された具体的
な投与経路によって必然的に変更されるであろうが、１
回または分割量（すなわち、１日に１〜４回の投薬）で
約0.01〜約250mg/日の用量で投与されるのが最も望まし
い。しかしながら、約0.07mg〜約21mg/kg体重／日の範
囲内にある用量レベルが、最も望ましく用いられる。そ
れでもなお、治療される動物の種および前記薬剤に対す
るその個々の反応、並びに選択された製剤の種類、およ
びこのような投与が行なわれる期間および間隔によって
変更がありうる。若干の場合、前述の範囲の下限より低
い用量レベルは、適当よりも多いことがありうるし、他
の場合、もっと多い用量を、有害な副作用を全く引き起
こすことがなければ、そのより多い用量を当日中の投与
のために最初にいくつか少量に分割するという条件で用
いることができる。
本発明の活性化合物は、単独でまたは薬学的に許容し
うる担体若しくは希釈剤との組み合わせで、前記３種類
の経路のいずれかによって投与することができるが、こ
のような投与は、１回または多数回の投薬で行なうこと
ができる。より詳しくは、本発明の新規治療薬は、多種
多様の異なった剤形で投与することができる、すなわ
ち、それらは、種々の薬学的に許容しうる不活性担体と
一緒に、錠剤、カプセル剤、口中錠、トローチ、ハード
キャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐
剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏
剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ
剤等の形で組み合わせることができる。このような担体
には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性基剤および種
々の無毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口医薬組成
物は、適当に甘味および／または香りをつけることがで
きる。概して、本発明の治療的に有効な化合物は、この
ような剤形中に約5.0重量％〜約70重量％の濃度レベル
で存在する。
経口投与用には、微結晶性セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグ
リシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン
（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオ
カデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩など
の種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤
と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの
滑沢剤は、錠剤成形用にしばしば極めて有用である。類
似した種類の固形組成物も、ゼラチンカプセル中の充填
剤として用いることができ、これに関して好ましい材料
には、ラクトースすなわち乳糖、更には高分子量ポリエ
チレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／また
はエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その活性
成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色
素、および所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤
も一緒に、水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよび種々の類似のそれら組み合わせのような
希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
非経口投与用には、本発明の活性化合物のゴマ油若し
くはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール
中の液剤を用いることができる。これら水性液剤は、必
要ならば適当に緩衝されるべきであり（好ましくは、８
より大のpH）、その液体希釈剤を最初に等張にすべきで
ある。これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。
油状液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適して
いる。これら液剤全ての滅菌条件下での製造は、当業者
に周知の標準的な薬学技術によって容易に行なわれる。
更に、本発明の活性化合物を、典型的には皮膚の炎症
状態を治療する場合に投与することも可能であり、これ
は、標準的な薬学慣例にしたがって、クリーム剤、ゼリ
ー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ、軟膏剤等によって行
なうことができる。
式Ｉの化合物のNOSを阻害する能力は、文献で記載さ
れた手順を用いて確認することができる。内皮型NOSを
阻害する式Ｉの化合物の能力は、SchmidtらによりProc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A.,88,365−369頁（1991）でおよび
PollockらによりProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,88,10480
−10484頁（1991）で記載された手順を用いることによ
って確認できる。誘導型NOSを阻害する式Ｉの化合物の
能力は、SchmidtらによりProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,8
8,365−369頁（1991）でおよびGarveyらによりJ.Biol.C
hem.,269,26669−26676頁（1994）で記載された手順を
用いて確認できる。神経型NOSを阻害する式Ｉの化合物
の能力は、BredtおよびSnyderらによりProc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.,87,682−685頁（1990）で記載された手順を
用いて確認できる。
下記の実施例１および２の標題化合物を、前述の手順
にしたがって試験して、それぞれ、誘導型かまたは神経
型のNOSの阻害に関してIC50＜10μＭが示された。
本発明を次の実施例によって詳しく説明する。しかし
ながら、本発明がこれら実施例の具体的な詳細に制限さ
れないということは理解されるであろう。融点は補正さ
れていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NM
R）およびC13核磁気共鳴スペクトルは、ジュウテロクロ
ロホルム（CDCl3）中またはCD3OD若しくはCD3SOCD3中溶
液について測定したが、ピーク位置は、テトラメチルシ
ラン（TMS）から百万分率（ppm）低磁場で表わされる。
ピーク形状を次のように示す。s,一重線;d,二重線;t,三
重線;q,四重線;m,多重線;b,幅広。
実施例１ ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メトキシ
フェノール A. トルエン−４−スルホン酸,4−ブロモ−３−メトキ
シフェニルエステル N2雰囲気下においてアセトン300ml中に、４−ブロモ
レゾルシノール7.00グラム（ｇ）（37.04ミリモル）お
よび炭酸カリウム32.76g（237.ミリモル）を混合し、続
いて塩化ｐ−トルエンスルホニル6.246g（37.04ミリモ
ル）を混合した。その反応を撹拌しながら16時間還流さ
せた時点でヨウ化メチル5.96ml（96.29ミリモル）を加
えた。その溶液を45℃で48時間加熱した。その反応混合
物を冷却し、ジエチルエーテル300mlで希釈し、Celite
のパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、粗生成
物13.0gを橙色油状物として生じ、これをシリカゲル60
（EM Science）400g上で4:1のヘキサン：酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィーで分離して、標題化合物10.1
0g（76％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.93（ｓ−6H）,2.30（ｓ−3H）,
3.57（ｓ−3H）,6.88（ｓ−2H）,7.47（ｄ−1H）,7.62
（dd−1H）,8.17（ｄ−1H）。
B. ４−ブロモ−３−メトキシフェノール 窒素（N2）雰囲気下において、工程Ａからの標題化合
物10.0g（27.99ミリモル）を、エタノール300mlおよび
水300mlを含有する溶液中に溶解させた。この溶液に、
水酸化カリウム21.0g（318ミリモル）を加え、得られた
溶液を加熱して２時間還流させた。その反応を冷却し、
真空中で濃縮して約150mlにし、酢酸で中和した。この
溶液をエチルエーテル（３×200ml）で抽出した。合わ
せた抽出液を飽和NaCO3（２×400ml）で、続いて３％水
酸化カリウム（KOH）（４×100ml）で洗浄した。水性層
を濃塩酸（HCl）で酸性にし、その水性層をエチルエー
テル（３×200ml）で抽出した。有機抽出液をブライン
（１×200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して所望のフェノール4.60g
（81％）を得、これを放置して結晶させた。ヘキサン／
エチルエーテルからの再結晶で、標題化合物3.7gを白色
結晶性生成物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.92（ｓ−6H）,2.31（ｓ−3H）,
6.89（ｓ−2H）,7.47（ｄ−1H）,7.63（dd−1H）,8.18
（ｄ−1H）。
C. ４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メトキシベ
ンゼン N2雰囲気下においてアセトン50ml中に、４−ブロモ−
３−メトキシフェノール3.689g（18.17ミリモル）およ
び炭酸カリウム7.533g（54.51ミリモル）を混合し、続
いて臭化ベンジル2.38ml（19.99ミリモル）を混合し
た。その反応を撹拌しながら16時間還流させ、真空中で
濃縮した。固体残留物を酢酸エチルと水とに分配した。
水性層を酢酸エチル（１×200ml）で抽出し、合わせた
有機抽出液を1M水酸化ナトリウム（NaOH）（２×100m
l）およびブライン（１×100ml）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成
物5.38g（100％）を無色油状物として生成した。
1H NMR（CDCl3）δ1.37（ｓ−9H）,1.93（ｓ−6H）,
2.32（ｓ−3H）,6.08（bs−1H）,6.96（ｓ−2H）,7.31
（ｍ−2H）,7.89（ｍ−1H）。
D. ４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニルホウ酸 N2雰囲気下において無水THF75ml中に４−ベンジルオ
キシ−１−ブロモ−２−メトキシベンゼン5.38g（18.35
ミリモル）を加えた。その溶液を−78℃まで冷却し、ブ
チルリチウムの2.5M溶液8.07ml（20.19ミリモル）を滴
加し、その温度を−70℃未満で維持した。その反応混合
物を−78℃で1.5時間撹拌した時点で、ホウ酸トリエチ
ル3.43ml（20.19ミリモル）を加えた。その反応を−78
℃で更に2.5時間撹拌させた。その反応混合物を飽和塩
化アンモニム（NH4Cl）50mlで急冷し、周囲温度まで暖
めた。水（100ml）をこの溶液に加え、そのpHを1M HCl
で5.0に調整し、得られた溶液を酢酸エチル（２×200m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１×1
00ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗生成物を桃色固体として生
じ、これを酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して、４−ベ
ンジルオキシ−２−メトキシフェニルホウ酸2.68g（57
％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.38（ｓ−9H）,1.93（ｓ−6H）,
2.31（ｓ−3H）,4.10（bs−2H）,5.57（bs−1H）,6.50
（ｄ−1H）,6.77（ｄ−1H）,6.92（ｓ−2H）,7.10（dd
−1H）。
E. ２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニ
ル）−６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−ピ
リジン 窒素雰囲気下において、２−ブロモ−６−（2,5−ジ
メチルピロール−１−イル）−ピリジン2.53g（10.07ミ
リモル）、ベンジルオキシ−２−メトキシフェニルホウ
酸2.60g（10.07ミリモル）、炭酸ナトリウム4.27g（40.
30ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）292mg（0.25ミリモル）をエタノ
ール27mlおよび水3ml中で混合した。その溶液を18時間
還流させた時点で、その反応混合物を真空中で濃縮し
た。得られた黄色残留物を酢酸エチル（200ml）と水（2
00ml）とに分配した。水性層を酢酸エチル（200ml）で
再度抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１×200m
l）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として生じ、
これを放置して結晶させた。この固体の無水エタノール
からの再結晶で、所望の生成物3.10g（80％）を黄褐色
固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ0.98（ｔ−6H）,1.33（ｓ−9H）,
1.57（ｍ−4H）,1.98（ｓ−6H）,2.32（ｓ−3H）,3.30
（ｍ−1H）,4.18（bs−1H）,5.30（bs−1H）,6.39（ｄ
−1H）,6.68（ｄ−1H）,6.92（ｓ−2H）,7.20（dd−1
H）。
13C NMR（CDCl3）10.13,20.25,21.05,26.61,28.03,5
5.29,80.03,110.77,117.19,127.69,128.11,120.80,135.
79,136.09,136.57,144.30,153.60 F. ４−［６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）
−ピリジン−２−イル］−３−メトキシフェノール 窒素雰囲気下において、２−（４−ベンジルオキシ−
２−メトキシフェニル）−６−（2,5−ジメチルピロー
ル−１−イル）−ピリジン3.10g（8.063ミリモル）およ
びギ酸アンモニウム15.25g（241.9ミリモル）をメタノ
ール100ml中で混合した。得られたスラリーを２時間還
流させた時点で、その反応混合物を周囲温度まで冷却さ
せ、0.2uMナイロン膜を通過させ、そして残留物を追加
のメタノールで洗浄した。有機溶液を真空中で濃縮し、
得られた黄色残留物を酢酸エチル（200ml）と水（200m
l）とに分配した。水性層を酢酸エチル（200ml）で再度
抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１×200ml）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、所望のフェノール2.011g（85％）を黄褐
色固体として生じた。
1H NMR（CDCl3）δ0.93（ｔ−6H）,1.60（ｍ−4H）,
1.98（ｓ−6H）,2.30（ｓ−3H）,3.08（ｍ−3H）,3.22
（ｍ−1H）,6.39（ｄ−1H）,6.61（ｄ−1H）,6.82（dd
−1H）,6.95（ｓ−2H）。
G. ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メト
キシフェノール 窒素雰囲気下において、フェノール5.92g（20.11ミリ
モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩16.77g（241.3
ミリモル）をエタノール120mlおよび水20ml中で混合し
た。得られた混合物を16時間還流させた時点で、その反
応混合物を周囲温度まで冷却させ、真空中で濃縮した。
得られた黄色残留物を酢酸エチル（200ml）と希重炭酸
ナトリウム（200ml）とに分配した。水性層を酢酸エチ
ル（２×200ml）で再度抽出し、合わせた有機抽出液を
ブライン（１×200ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色
油状物として生じ、これをシリカゲル60（EM Science）
300g上で4:1のヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィーで分離して、生成物4.20g（97％）を黄色泡
状物として得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ0.83（ｔ−6H）,1.33（ｔ−3H）,
1.98（ｓ−6H）,2.00（ｍ−4H）,2.20（ｍ−2H）,2.32
（ｓ−3H）,2.88（ｑ−2H）,4.08（ｍ−1H）,6.93（ｍ
−3H）,7.18（dd−1H）,7.42（ｄ−1H）。
実施例２ ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−メト
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 窒素（N2）雰囲気下においてアセトン30ml中に、フェ
ノール200mg（0.92ミリモル）および炭酸カリウム383mg
（2.78ミリモル）を混合し、続いてＮ−（２−クロロエ
チル）ジメチルアミン塩酸塩146mg（1.017ミリモル）を
混合した。その反応を撹拌しながら16時間還流させ、真
空中で濃縮した。固体残留物を酢酸エチルと1M水酸化ナ
トリウム（NaOH）とに分配した。水性層を酢酸エチル
（１×200ml）で抽出し、合わせた橙色抽出液を1M NaO
H（２×100ml）およびブライン（１×100ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を生じ、これをシリカゲル60（EM Scien
ce）75g上で9:1:0.1のジクロロメタン：メタノール：水
酸化アンモニウムを用いてクロマトグラフィーで分離し
て、標題化合物165mg（62％）をオフホワイト固体とし
て得た。標題化合物の該当する塩酸塩50mgを、その標題
化合物の一部分を酢酸エチル中に溶解させ、そしてHCl
で飽和した酢酸エチル溶液を加えることによって製造し
た。
実施例３ ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−2,3−ジ
メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン A. ３−フルオロ−６−ブロモ−ｏ−キシレン N2入口を備えた100mL丸底フラスコに、３−フルオロ
−ｏ−キシレン2.50mL（20ミリモル）、酢酸10mLおよび
臭素1.03mL（20ミリモル）を加えた。室温で12時間後、
その溶液は無色に変わり、これを水中に注ぎ、石油エー
テル中に抽出した。有機層を水および1N水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発さ
せて、異性体の混合物として液体4g（100％）にした。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.20,2.25,2.30,2.38（一重線,
6H）,6.78（t,J＝9,6.8−7.4（m,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:10.6,10.7,19.5,19.6,112.2,1
12.5,113.7,113.9,125.0,126.1,130.2,138.2,158.9,16
0.0,161.4,162.4。
B. ３−フルオロ−ｏ−キシレン−６−ホウ酸 隔膜およびN2入口を備えた125mL三口丸底フラスコ
に、３−フルオロ−６−ブロモ−ｏ−キシレン4.08g（2
0ミリモル）および乾燥テトラヒドロフラン20mLを加え
た。その溶液を−70℃まで冷却し、ブチルリチウムのヘ
キサン中2.5M溶液9.6mL（24ミリモル）を５分間にわた
って徐々に加えた。その反応を−70℃で５分間撹拌した
後、ホウ酸トリエチル4.08mL（24ミリモル）を加え、撹
拌を−70℃で５分間続けた。次に、その反応を室温まで
暖め、16時間撹拌した後、希塩酸中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘキサンで研和
して、白色固体2.06g（64％）とした。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.22（s,3H）,2.30（s,3H）,6.
7−7.3（m,2H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:25.4,26.3,111.5,111.7,112.
1,112.3,124.9,126.0,126.1,130.8,130.9,159.9,160.6,
162.3,163.0。
C. ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−フル
オロ−2,3−ジメチルフェニル］−ピリジン 冷却器およびN2入口を備えた100mL丸底フラスコに、
６−ブロモ−２−（2,5−ジメチルピロリル）ピリジン
3.08g（12.27ミリモル）、３−フルオロ−ｏ−キシレン
−６−ホウ酸2.06g（12.27ミリモル）、炭酸ナトリウム
5.20g（49.1ミリモル）、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム140mg、エタノール36mLおよび水4mLを
加えた。その反応を４時間還流させ、冷却し、水中に注
いだ後、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。そ
の残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチルを溶離
剤として用いてクロマトグラフィーで分離して、固体3.
2g（89％）を得た。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.16（s,6H）,2.23（s,3H）,2.
25（s,3H）,5.88（s,2H）,6.94（m,1H）,7.16（m,2H）,
7.33（d,J＝8,1H）,7.86（d,J＝8,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:11.30,13.38,17.31,106.80,10
7.57,112.15,112.39,119.92,122.96,123.70,126.05,12
6.42,128.34,136.95,138.10,139.81,151.48,159.99,16
2.32。
MS（％）:295（親＋1,100）。
D. ２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（２
−ジメチルアミノエトキシ）−2,3−ジメチルフェニ
ル］−ピリジン 隔膜およびN2入口を備えた100mL丸底フラスコに、２
−ジメチルアミノエタノール0.121mL（1.2ミリモル）、
乾燥ジメチルホルムアミド4mLおよび水素化ナトリウム
（油中60％）115mg（2.4モル）を加えた。その反応を30
分間加熱して、アルコキシドを確実に完全に形成させ、
冷却し、そして２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−
［４−フルオロ−2,3−ジメチルフェニル］−ピリジン2
94mg（1.0ミリモル）を加えた。その反応を100℃で18時
間加熱し、冷却し、水中に注いだ後、酢酸エチル中に抽
出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させた。その残留物をシリカ
ゲル上でメタノール／塩化メチレンを溶離剤として用い
てクロマトグラフィーで分離して、油状物260mg（72
％）を得た。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.18（s,6H）,2.22（s,3H）,2.
27（s,3H）,2.37（s,6H）,2.79（t,J＝6,2H）,4.11（t,
J＝6,2H）,5.88（s,2H）,6.79（d,J＝8,1H）,7.13（d,J
＝8,1H）,7.22（d,J＝8,1H）,7.34（d,J＝8,1H）,7.82
（t,J＝8,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:12.19,13.41,17.61,45.81,46.
10,58.39,66.92,106.65,108.81,119.46,123.05,125.98,
127.97,128.57,133.22,135.68,137.90,151.34,156.84,1
60.71。
MS（％）:364（親＋1,100）。
E. ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−2,3
−ジメチルフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 冷却器およびN2入口を備えた100mL丸底フラスコに、
２−（2,5−ジメチルピロリル）−６−［４−（２−ジ
メチルアミノエトキシ）−2,3−ジメチルフェニル］−
ピリジン260mg（0.716ミリモル）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩500mg、エタノール9mLおよび水1mLを加えた。そ
の反応を40時間還流させ、冷却し、希塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで洗浄し、6N水酸化ナトリウム溶液でpH12に調
整し、塩化メチレン中に２回抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発させた後、エーテル中のHC
lを用いて塩酸塩に変換して、吸湿性固体182mg（71％）
を得た。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.16（s,3H）,2.18（s,3H）,2.
32（s,6H）,2.73（d,J＝7,2H）,4.05（t,J＝7,2H）,4.6
5（bs,2H）,6.33（d,J＝8,1H）,6.59（d,J＝7,1H）,6.7
1（d,J＝8,1H）,7.10（d,J＝8,1H）,7.37（t,J＝8,1
H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:12.13,17.25,46.07,58.39,66.
92,106.08,108.75,114.40,125.79,127.24,134.23,135.5
3,137.68,156.39,157.91,159.19。
MS（％）:286（親＋1,100）。
C17H23N3O・2HCl・5/4H2Oの分析計算値： C53.62,H7.28,N11.03 実測値:C53.68,H7.12,N10.86。
実施例４ ６−［４−（２−ピロリジニルエトキシ）−2,3−ジメ
チルフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例３の場合と同様に、２−ピロリジニルエタノー
ルを用いて収率57％で給湿性固体として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:1.76（m,4H）,2.16（s,3H）,2.
17（s,3H）,2.61（m,4H）,2.89（t,J＝6,2H）,4.09（t,
J＝6,2H）,4.62（bs,2H）,6.34（d,J＝8,1H）,6.59（d,
J＝7,1H）,6.71（d,J＝8,1H）,7.09（d,J＝8,1H）,7.38
（t,J＝8,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:12.13,17.25,23.52,54.85,55.
07,67.78,106.05,106.62,108.73,114.44,125.73,127.2
4,134.14,135.49,137.68,156.39,157.85,159.22。
MS（％）:312（親＋1,100）。
C19H25N3O・2HCl・2H2Oの分析計算値： C54.29,H7.43,N10.00 実測値:C54.48,H7.60,N 9.64。
実施例５ ６−［４−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニルオキシ）
−2,3−ジメチルフェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 実施例３の場合と同様に、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルピペリジンを用いて収率56％、mp110〜130℃で塩酸塩
として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:1.8−2.0（m,4H）,2.16（s,6
H）,2.24（s,3H）,2.6（m,4H）,4.3（m,1H）,4.62（bs,
2H）,6.33（d,J＝8,1H）,6.58（d,J＝8,1H）,6.71（d,J
＝8,1H）,7.06（d,J＝8,1H）,7.37（t,J＝8,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:12.2,17.2,20.9,30.7,46.2,5
2.4,106.0,110.9,114.3,127.0,135.7,137.6,140.1,154.
7,157.8,159.1。
MS（％）:312（親＋1,100）。
C19H25N3O・2HCl・3/2H2Oの分析計算値： C55.48,H7.35,N10.21 実測値:C55.72,H7.32,N10.66。
実施例６ ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メト
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、２−メトキシ−４−ブロモ
フェノールを用いて収率68％、mp225〜228℃で塩酸塩と
して製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.29（s,6H）,2.74（t,J＝6,2
H）,3.87（s,3H）,4.10（t,J＝6,2H）,4.67（bs,2H）,
6.32（d,J＝8,1H）,6.88（d,J＝8,1H）,6.95（d,J＝8,1
H）,7.38（m,2H）,7.51（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:45.96,55.86,58.02,67.15,10
6.54,110.15,110.38,113.04,119.23,132.99,138.27,14
8.83,149.49,155.66,158.33。
MS（％）:288（親＋1,100）。
C16H21N3O2・2HCl・H2O・1/2（C4H10O）の分析計算
値： C52.05,H7.28,N10.12 実測値:C51.80,H6.93,N10.44。
実施例７ ６−［４−（２−ピロリジニルエトキシ）−３−メトキ
シフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、収率65.5％、mp202〜210℃
で塩酸塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:1.75（m,4H）,2.59（m,4H）,2.
92（t,J＝6,2H）,3.88（s,3H）,4.15（t,J＝6,2H）,4.6
2（bs,2H）,6.33（d,J＝8,1H）,6.89（d,J＝8,1H）,6.9
7（d,J＝8,1H）,7.39（m,2H）,7.52（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:23.49,54.69,54.78,55.91,67.
99,106.50,110.18,110.38,112.98,119.26,132.92,138.2
7,148.86,149.46,155.69,158.27。
MS（％）:314（親＋1,100）。
C18H23N3O2・2HCl・1/2H2Oの分析計算値： C54.69,H6.63,N10.63 実測値:C54.88,H6.88,N10.01。
実施例８ ６−｛４−［２−（6,7−ジメトキシ,3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−３−メト
キシフェニル｝−ピリジン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、収率79％、mp90〜100℃で
塩酸塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.80（m,4H）,2.98（t,J＝6,2
H）,3.66（s,2H）,3.77（s,3H）,3.78（s,3H）,3.89
（s,3H）,4.23（t,J＝8,2H）,4.66（bs,2H）,6.31（d,J
＝8,1H）,6.47（s,1H）,6.535（s,1H）,6.91（d,J＝8,1
H）,6.96（d,J＝8,1H）,7.37（m,2H）,7.52（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:28.50,51.54,55.84,55.91,56.
04,56.57,67.30,106.58,109.42,110.14,110.41,111.33,
113.07,119.29,125.95,126.39,133.04,138.29,147.15,1
47.48,148.80,149.48,155.60,158.34。
MS（％）:436（親＋1,100）。
C25H29N3O4・2HCl・5/4H2Oの分析計算値： C56.55,H6.36,N7.91 実測値:C56.59,H6.19,N7.70。
実施例９ ６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−フェネチルピペ
ラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジ
ン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、収率78％、mp167〜182℃で
塩酸塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.4−2.6（m,10H）,2.75（m,2
H）,2.825（t,J＝6,2H）,3.86（s,3H）,4.13（t,J＝6,2
H）,4.70（bs,2H）,6.32（d,J＝8,1H）,6.87（d,J＝8,1
H）,6.95（d,J＝8,1H）,7.15（m,3H）,7.21（m,2H）,7.
37（m,2H）,7.51（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:32.56,33.46,52.98,53.52,55.
82,56.91,60.37,66.78,106.47,110.01,110.39,113.04,1
19.21,125.90,128.25,128.51,128.58,132.96,138.18,14
0.17,148.73,149.39,155.52,158.29。
MS（％）:433（親＋1,100）。
C26H32N4O2・3HCl・H2Oの分析計算値： C55.77,H6.66,N10.01 実測値:C55.80,H6.56,N 9.59。
実施例10 ６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−
２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、収率71％、mp75〜95℃で塩
酸塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:2.19（s,3H）,2.4（m,4H）,2.6
（m,4H）,2.78（t,J＝6,2H）,3.83（s,3H）,4.10（t,J
＝6,2H）,4.66（bs,2H）,6.295（d,J＝8,1H）,6.84（d,
J＝8,1H）,6.92（d,J＝8,1H）,7.33（m,2H）,7.48（s,1
H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:45.97,53.56,54.98,55.88,56.
92,66.93,106.51,110.07,110.43,113.14,119.23,133.0
2,138.23,148.77,149.46,155.59,158.31。
MS（％）:343（親＋1,100）。
C19H26N4O2・3HCl・2H2O・1/2（C4H10O）の分析計算
値： C48.05,H7.30,N10.67 実測値:C47.85,H6.98,N11.01。
実施例11 ６−｛４−［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１
−イル）−エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−ピリ
ジン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、収率61％、mp215〜221℃で
塩酸塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:1.5（m,2H）,1.75（m,2H）,2.0
7（m,2H）,2.215（s,3H）,2.79（t,J＝6,2H）,3.0（m,3
H）,3.87（s,3H）,4.13（t,J＝6,2H）,4.62（bs,2H）,
6.33（d,J＝8,1H）,6.88（d,J＝8,1H）,6.96（d,J＝8,1
H）,7.38（m,2H）,7.50（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:28.17,30.28,41.57,53.69,55.
94,56.90,62.04,67.07,106.52,110.18,110.40,113.05,1
19.26,132.96,138.29,148.80,149.45,155.66,158.27。
MS（％）:371（親＋1,100）。
C21H30N4O2・3HCl・5/2H2Oの分析計算値： C48.05,H7.30,N10.67 実測値:C48.34,H7.28,N10.66。
実施例12 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−エト
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に、（２−エトキシ−４−ブロ
モフェノールを用いて）収率72％、mp210〜216℃で塩酸
塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:1.40（t,J＝7,3H）,2.31（s,6
H）,2.74（t,J＝6,2H）,4.10 M,4H）,4.64（bs,2H）,
6.34（d,J＝8,1H）,6.89（d,J＝8,1H）,6.96（d,J＝8,1
H）,7.38（m,2H）,7.51（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:14.88,46.04,58.06,63.99,64.
43,67.65,106.50,110.21,112.10,113.81,119.38,133.1
2,138.27,149.02,149.22,155.74,158.28。
MS（％）:302（親＋1,100）。
C17H23N3O2・2HCl・1/2H2Oの分析計算値： C53.27,H7.84,N10.96 実測値:C53.57,H7.16,N10.71。
実施例13 ６−［４−（２−ピロリジニルエトキシ）−３−エトキ
シフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例２の場合と同様に（２−エトキシ−４−ブロモ
フェノールを用いて）、収率69％、mp190〜198℃で塩酸
塩として製造された。
1H−NMR（δ,CDCl3）:1.415（t,J＝7,3H）,1.77（m,4
H）,2.63（m,4H）,2.92（t,J＝6,2H）,4.15（m,4H）,4.
59（bs,2H）,6.35（d,J＝8,1H）,6.91（d,J＝8,1H）,6.
97（d,J＝8,1H）,7.41（m,2H）,7.51（s,1H）。
13C−NMR（δ,CDCl3）:14.91,23.49,54.75,54.79,64.
48,68.36,106.47,110.27,112.15,113.65,119.42,132.9
9,138.29,148.94,149.29,155.80,158.21。
MS（％）:328（親＋1,100）。
C19H25N3O2・2HCl・１ 1/2H2O・1/2（C4H10O）の分
析計算値： C54.31,H7.60,N9.05 実測値:C54.41,H,7.37,N9.41。
実施例14 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−イソ
プロピルフェニル］−ピリジン−２−イルアミン A. １−イソプロピル−３−ベンジルオキシベンゼン N2雰囲気下においてアセトン300mL中に、３−イソプ
ロピルフェノール20.0ml（146.0ミリモル）および炭酸
カリウム40.35g（291.9ミリモル）を混合し、続いて臭
化ベンジル17.36mL（146.0ミリモル）を混合した。その
反応を撹拌しながら16時間還流させた。更に（5ml）臭
化ベンジルを加え、加熱を更に24時間続けた。その反応
混合物を周囲温度まで冷却させ、個体を濾過によって除
去し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。
固体残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢
酸エチル（１×300mL）で抽出し、合わせた有機抽出液
を1M NaOH（１×200mL）およびブライン（１×150mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して（1mmHgで100℃）、粗生成物（標題化合
物）33.80g（100％）を黄色油状物として生成した。
1H NMR（CDCl3）δ1.23（ｄ−6H;J＝7.06Hz）,2.87
（ｍ−1H）,5.05（ｓ−2H）,6.78−6.88（ｍ−2H）,7.2
1（ｔ−1H;J＝7.88Hz）,7.30−7.45（ｍ−6H）。
B. １−ブロモ−２−イソプロピル−４−ベンジルオキ
シベンゼン N2雰囲気下において四塩化炭素400mL中に、１−イソ
プロピル−３−ベンジルオキシベンゼン33.50g（148.0
ミリモル）、NBS（水から再結晶された）27.66g（155.4
ミリモル）を混合し、続いてシリカゲル60（EM Scienc
e）60.0gを混合した。その反応を光の不存在下で48時間
撹拌させた。次に、シリカゲルを濾過によって除去し、
ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を1M NaOH
（２×200mL）およびブライン（１×200mL）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗生成物（標題化合物）44.46g（98％）を黄色液体
として生成した。
1H NMR（CDCl3）δ1.23（ｄ−6H;J＝6.84Hz）,3.28
−3.35（ｍ−1H）,5.02（ｓ−2H）,6.64（dd−1H;J＝3.
12Hz;J＝8.72Hz）,6.89（ｄ−1H;J＝2.91Hz）,7.30−7.
42（ｍ−6H）。
C. ４−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−ベンゼン
ホウ酸 N2雰囲気下において無水THF300mL中に、１−ブロモ−
２−イソプロピル−４−ベンジルオキシベンゼン44.46g
（145.7ミリモル）を加えた。その溶液を−78℃まで冷
却し、ブチルリチウムの2.5M溶液64.1mL（160.2ミリモ
ル）を滴加し、同時に、−70℃未満の温度を維持した。
その反応混合物を−78℃で1.0時間撹拌した時点で、ホ
ウ酸トリエチル27.26mL（160.2ミリモル）を加えた。そ
の反応を−60℃未満で更に2.0時間撹拌させた。その反
応混合物を周囲温度まで暖め、200mLの飽和NH4Clで急冷
した。水（100mL）をこの溶液に加え、そのpHを濃HClで
3.0に調整し、得られた溶液を酢酸エチル（１×200mL）
で抽出した。酢酸エチル抽出液をブライン（１×100m
L）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗生成物を桃色固体として生じ、こ
れを酢酸エチル／ヘキサンで研和して、標題化合物16.8
0g（43％）を黄褐色固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.31（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,4.12
−4.18（ｍ−1H）,5.13（ｓ−2H）,6.89（dd−1H;J＝2.
28Hz;J＝8.50Hz）,7.05（ｄ−1H;J＝2.28Hz）,7.32−7.
48（ｍ−5H）,8.15（ｄ−1H;J＝8.30Hz）。
D. ２−（４−ベンジルオキシ−２−イソプロピルフェ
ニル）−６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−
ピリジン 窒素雰囲気下において、２−ブロモ−６−（2,5−ジ
メチルピロール−１−イル）−ピリジン15.58g（62.04
ミリモル）、４−ベンジルオキシ−２−イソプロピルベ
ンゼンホウ酸16.76g（62.04ミリモル）、炭酸ナトリウ
ム26.31g（248.2ミリモル）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）1.80g（1.55ミリ
モル）をエタノール243mLおよび水27mL中で混合した。
その溶液を72時間還流させた時点で、その反応混合物を
真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（300m
L）と水（300mL）とに分配した。水性層を酢酸エチル
（200mL）で再度抽出し、合わせた有機抽出液をブライ
ン（１×200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を琥珀色固体
として生じ、これを放置して結晶させた。この固体の無
水エタノール：ヘキサンからの再結晶で、標題化合物2
1.35g（87％）を黄褐色固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.16（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,2.16
（ｓ−6H）,3.28−3.31（ｍ−1H）,5.10（ｓ−2H）,5.8
8（ｓ−2H）,6.85（dd−1H;J＝2.70;J＝8.51Hz）,7.00
（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.15（ｄ−1H;J＝7.89Hz）,7.27
（ｄ−1H;J＝8.51Hz）,7.33（dd−1H;J＝1.66Hz;J＝7.0
6Hz）,7.39（dd−2H;J＝6.23Hz;J＝7.68Hz）,7.45（ｄ
−2H;J＝7.27Hz）,7.84（dd−1H;J＝7.68Hz;J＝7.89H
z）。
E. ４−［６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）
−ピリジン−２−イル］−３−イソプロピルフェノール 窒素雰囲気下において、２−（４−ベンジルオキシ−
２−イソプロピルフェニル）−６−（2,5−ジメチルピ
ロール−１−イル）−ピリジン21.20g（53.46ミリモ
ル）およびギ酸アンモニウム67.42g（1.06.9モル）およ
び水酸化パラジウム2.00gをメタノール300mL中で混合し
た。得られたスラリーを還流させた。８時間にわたって
触媒10.0gを加えた。その反応混合物を周囲温度まで冷
却させ、セライトのパッドを通過させて触媒を除去し
た。セライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液を真
空中で濃縮し、得られた黄色残留物を酢酸エチル（200m
L）と水（200mL）とに分配した。水性層を酢酸エチル
（200mL）で再度抽出し、合わせた有機抽出液をブライ
ン（１×200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、所望のフェノール15.5
8g（95％）を黄褐色固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.14（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,2.15
（ｓ−6H）,3.21−3.24（ｍ−1H）,5.50（bs−1H）,5.8
8（ｓ−2H）,6.61（dd−1H;J＝2.49;J＝8.30Hz）,6.80
（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.14−7.17（ｍ−2H）,7.24（ｄ
−1H;J＝0.83Hz）,7.32（ｄ−1H;J＝7.68Hz）,7.84（dd
−1H;J＝0.83Hz;J＝8.51Hz）。
F. ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−イソ
プロピルフェノール 窒素雰囲気下において、フェノール15.55g（50.75ミ
リモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩42.32g（609.
0ミリモル）をエタノール180mLおよび水30mL中で混合し
た。得られた混合物を16時間還流させた時点で、反応混
合物を周囲温度まで冷却させ、真空中で濃縮した。得ら
れた褐色残留物を酢酸エチル（300mL）と希重炭酸ナト
リウム（300mL）とに分配した。水性層を酢酸エチル
（４×100mL）で再度抽出し、合わせた有機抽出液をブ
ライン（１×400mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色ガ
ムとして生じた。シリカゲル60（EM Science）300g上で
3:2のヘキサン：酢酸エチルで開始して酢酸エチル濃度
を増加させるクロマトグラフィーで、アミノピリジン1
0.0g（86％）を桃色固体として生じ、これを酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させて、標題化合物を黄褐色固体
として得た。
1H NMR（CD3OD）δ1.11（ｄ−6H;J＝6.85Hz）;3.03
−3.10（ｍ−1H）,4.87（bs−3H）,6.48−6.53（ｍ−2
H）,6.60−6.63（ｍ−1H）,6.78（ｄ−1H;J＝2.28Hz）,
7.01（ｄ−1H;J＝8.30Hz）,7.43−7.45（ｍ−1H）。
G. ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−
イソプロピルフェニル］−ピリジン−２−イルアミン N2雰囲気下においてアセトン175mL中に、フェノール
3.0g（13.14ミリモル）および炭酸セシウム17.13g（52.
56ミリモル）を混合し、続いてＮ−（２−クロロエチ
ル）ジメチルアミン塩酸塩2.83g（19.71ミリモル）を混
合した。その反応を撹拌しながら16時間還流させ、真空
中で濃縮した。固体残留物を酢酸エチルと水（H2O）と
に分配した。水性層を酢酸エチル（１×200mL）で抽出
し、合わせた有機抽出液を1M NaOH（２×100mL）およ
びブライン（１×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これをシリカゲル60（EM Science）80g上で95:5:.0
5のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム
を用いてクロマトグラフィーで分離して、アミノピリジ
ン3g（76％）を無色油状物として得た。標題化合物の該
当する塩酸塩（2.95g）を、その標題化合物をジクロロ
メタン（20mL）中に溶解させ、HClで飽和したジエチル
エーテル（3mL）を加えることによって製造した。その
混合物を一晩中撹拌し、白色沈澱を濾過し、乾燥させ
た。
1H NMR（CD3OD）δ1.19（ｄ−6H;J＝6.85Hz）;2.99
（ｓ−6H）,2.98−3.02（ｍ−1H）,3.61（ｔ−2H;J＝4.
98Hz）,4.41（ｔ−2H;J＝4.77Hz）,6.68（ｄ−1H;J＝8.
26Hz）,6.81（ｄ−1H;J＝8.72Hz）,6.97（dd−1H;J＝8.
51Hz;J＝2.49Hz）,7.09（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.26（ｄ
−1H;J＝8.51Hz）,7.74−7.78（ｍ−1H）。
実施例15 ４−（６−アミノピリジニル）−３−シクロプロピルフ
ェノール A. １−シクロプロピル−３−ベンジルオキシベンゼン 臭化シクロプロピルマグネシウム（J.O.C.,57,3499−
3503,1992）（現場で形成された35mlのTHF中50ミリモ
ル）をシリンジによって、１−ブロモ−３−ベンジルオ
キシゼンゼン（7.9g,30ミリモル）、二塩化［1,3−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（II）
（70mg）およびTHF（35ml）の撹拌混合物に加えた。添
加完了時に、その混合物を室温で２時間撹拌した後、加
熱して72時間還流させた。その反応混合物を室温まで冷
却し、エチルエーテル（Et2O）100mlで希釈した。得ら
れた混合物を５％塩酸（HCl）、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。その粗生成物をシリカゲル上でヘキサン：塩化メチ
レン（5:1）を用いてクロマトグラフィーで分離して、
標題化合物4.0g（36％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ:0.67−0.70（m,2H）,0.93−0.96
（m,2H）,1.87−1.90（m,1H）,5.04（s,2H）,6.69−6.7
1（m,2H）,6.77（d,J＝6Hz,1H）,7.17（t,J＝8Hz,1H）,
7.32−7.45（m,5H）。
B. １−ブロモ−２−シクロプロピル−４−ベンジルオ
キシベンゼン 実施例14Bの場合と同様に、１−シクロプロピル−３
−ベンジルオキシベンゼンを用いて収率84％で製造され
た。
1H NMR（CDCl3）δ:0.62−0.66（m,2H）,0.97−1.00
（m,2H）,2.10−2.14（m,1H）,4.99（s,2H）,6.54（d,J
＝3Hz,1H）,6.65（d,J＝4Hz,1H）,7.32−7.46（m,6
H）。
C. ２−シクロプロピル−４−ベンジルオキシベンゼン
ホウ酸 実施例1Dの場合と同様に、１−ブロモ−２−シクロプ
ロピル−４−ベンジルオキシベンゼンを用いて収率98％
で桃色油状物として製造された。粗生成物は精製されな
かったが、２−（２−シクロプロピル−４−ベンジルオ
キシフェニル）−６−（2,5−ジメチルピロール−１−
イル）−ピリジンに直接変換された。
1H NMR（CDCl3）δ:0.68−0.75（m,2H）,0.92−0.98
（m,2H）,2.09−2.13（m,1H）,5.08（s,2H）,6.69−6.8
4（m,2H）,7.39−7.45（m,5H）,8.08（d,J＝8Hz,1H）。
D. ２−（２−シクロプロピル−４−ベンジルオキシフ
ェニル）−６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）
−ピリジン 実施例1Eの場合と同様に、２−シクロプロピル−４−
ベンジルオキシベンゼンホウ酸を２−ブロモ−６−（2,
5−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジンと一緒に
用いて、収率50％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:0.65−0.67（m,2H）,0.82−0.86
（m,2H）,2.04−2.11（m,1H）,2.17（s,6H）,5.07（s,2
H）,5.88（s,2H）,6.62（s,1H）,6.84（d,J＝4Hz,1H）,
7.14（d,J＝8Hz,1H）,7.32−7.44（m,6H）,7.54（d,J＝
8Hz,1H）,7.83（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:395（親＋1,100）。
E. ３−シクロプロピル−４−［６−（2,5−ジメチル
ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノ
ール 実施例1Fの場合と同様に、２−（２−シクロプロピル
−４−ベンジルオキシフェニル）−６−（2,5−ジメチ
ルピロール−１−イル）−ピリジンをギ酸アンモニウム
および20％Pd（OH）２と一緒に用いて、収率97％で製造
された。
1H NMR（CDCl3）δ:0.60−0.62（m,2H）,0.79−0.81
（m,2H）,1.98−2.00（m,1H）,2.11（s,6H）,5.83（s,2
H）,6.42（s,1H）,6.65（d,J＝6Hz,1H）,7.09（d,J＝8H
z,1H）,7.24（d,J＝8Hz,1H）,7.51（d,J＝8Hz,1H）,7.8
0（t,J＝8Hz,1H）。
F. ４−（６−アミノピリジニル）−３−シクロプロピ
ルフェノール 実施例1Gの場合と同様に、３−シクロプロピル−４−
［６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジ
ン−２−イル］−フェノールを水性EtOH中でNH2OH・HCl
と一緒に用いて、収率67％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:0.47−0.51（m,2H）,0.73−0.77
（m,2H）,1.90−1.94（m,1H）,6.16（s,1H）,6.31（dd,
J1＝8Hz,J2＝2.5Hz,1H）,6.41（d,J＝8Hz,1H）,6.80
（d,J＝8Hz,1H）,7.07（d,J＝8Hz,1H）,7.46（t,J＝8H
z,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ:9.57,13.18,106.57,111.21,11
2.89,115.14,130.46,138.19,157.80。
MS（％）:227（親＋1,100）。
実施例16 ６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例14Gの場合と同様に、４−（６−アミノピリジ
ニル）−３−シクロプロピルフェノールおよび塩化２−
ジメチルアミノエチルをCs2CO3の存在下において沸騰ア
セトン中で用いて製造された（収率81％）。
1H NMR（CDCl3,δ）:0.64−0.67（m,2H）,0.81−0.8
3（m,2H）,2.06−2.09（m,1H）,2.33（s,6H）,2.71（t,
J＝6Hz,2H）,4.05（t,J＝6Hz,2H）,6.42（d,J＝8Hz,1
H）,6.47（s,1H）,6.74（d,J＝8Hz,1H）,6.82（d,J＝8H
z,1H）,7.28（d,J＝8Hz,1H）,7.44（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:298（親＋1,100）。
実施例17 ６−［２−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 実施例14Gの場合と同様に、４−（６−アミノピリジ
ニル）−３−シクロプロピルフェノールおよび１−（２
−クロロエチル）−ピロリジンをCs2CO3の存在下におい
て沸騰アセトン中で用いて製造された（収率84％）。
1H NMR（CDCl3,δ）:0.63−0.66（m,2H）,0.80−0.8
4（m,2H）,1.77−1.81（m,4H）,2.07−2.10（m,1H）,2.
59−2.62（m,4H）,4.10（bs,2H）,6.44（d,J＝8Hz,1
H）,6.48（s,1H）,6.74（d,J＝8Hz,1H）,6.82（d,J＝8H
z,1H）,7.29（d,J＝8Hz,1H）,7.45（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:324（親＋1,100）。
実施例18 ３−［３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−シ
クロプロピルフェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル 実施例29の場合と同様に、４−（６−アミノピリジニ
ル）−３−シクロプロピルフェノールおよび３−メタン
スルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステルをKOt−Buの存在下においてDMSO中で用いて
製造された（収率69％）。
1H NMR（CDCl3,δ）:0.63−0.67（m,2H）,0.82−0.8
6（m,2H）,1.44（s,9H）,2.02−2.15（m,3H）,3.45−3.
60（m,4H）,4.49（bs,2H）,4.87（bs,1H）,6.42−6.44
（m,2H）,6.67（d,J＝8Hz,1H）,6.82（d,J＝8Hz,1H）,
7.28（d,J＝8Hz,1H）,7.45（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:396（親＋1,100）。
実施例19 ６−［２−シクロプロピル−４−（１−メチルピロリジ
ン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イ
ルアミン 実施例28で記載されたように、３−［３−（６−アミ
ノピリジン−２−イル）−４−シクロプロピルフェノキ
シ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
の水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）還元によって
収率50％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:0.62−0.64（m,2H）,0.81−0.85
（m,2H）,1.95−2.09（m,3H）,2.37（s,3H）,2.77−3.1
8（m,4H）,4.48（bs,2H）,4.81（bs,1H）,6.40−6.44
（m,2H）,6.68（d,J＝8Hz,1H）,6.83（d,J＝8Hz,1H）,
7.28（d,J＝8Hz,1H）,7.45（t,J＝8Hz,1H）。
実施例20 ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−シクロブ
チルフェノール A. １−（３−ベンジルオキシフェニル）−シクロブタ
ノール 火炎乾燥されたフラスコ中にマグネシウムを入れ、N2
雰囲気下において、無水エチルエーテル30ml中の１−ブ
ロモ−３−ベンジルオキシゼンゼン（10.53g,40ミリモ
ル）の溶液を加えた。得られた混合物を加熱して８時間
還流させた。次に、その反応混合物を０℃まで冷却した
後、無水エチルエーテル10ml中のシクロブタノン（J.A.
C.S.,90,3404−3415,1968）（2.96ml,40ミリモル）を滴
加した。その反応を室温で30分間撹拌した後、０℃まで
冷却し、塩化アンモニウム水溶液（NH4Cl）（20ml）で
加水分解した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空
中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲル300g上で3:1
のヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーで
分離して、標題化合物8.5g（84％）を黄色油状物として
得た。
1H NMR（CDCl3）δ:1.60−1.66（m,1H）,2.03−2.11
（m,1H）,2.33−2.36（m,2H）,2.50−2.54（m,2H）,5.0
7（s,2H）,6.88（d,J＝8Hz,1H）,7.09（d,J＝8Hz,1H）,
7.13（bs,1H）,7.28−7.45（m,3H）。
B. ３−シクロブチルフェノール N2雰囲気下において、エタノール（EtOH）50ml中に、
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−シクロブタノー
ル（6g,23.6ミリモル）および10％炭素上パラジウム（P
d/C）（1.5g）を混合した。得られた混合物を40psiで24
時間水素化した（J.A.C.S.,90,3404−3415,1968）。そ
の反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、真空
下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲル120g上でヘキ
サン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーで分離し
て、標題化合物2.9g（83％）を無色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:1.81−1.86（m,1H）,1.95−2.02
（m,1H）,2.08−2.14（m,2H）,2.29−2.34（m,2H）,3.4
9（q,J＝8Hz,1H）,6.63（d,J＝6Hz,1H）,6.69（bs,1
H）,6.77（d,J＝6Hz,1H）,7.15（t,J＝8Hz,1H）。
C. １−シクロブチル−３−ベンジルオキシベンゼン 実施例1Cの場合のように、３−シクロブチルフェノー
ルを用いて収率98％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.81−1.86（m,1H）,1.98−2.02
（m,1H）,2.11−2.15（m,2H）,2.30−2.34（m,2H）,3.5
2（q,J＝8Hz,2H）,5.05（s,2H）,6.78−6.86（m,3H）,
7.21（t,J＝8Hz,1H）,7.32−7.45（m,5H）。
D. １−ブロモ−２−シクロブチル−４−ベンジルオキ
シベンゼン 実施例14Bの場合のように、１−シクロブチル−３−
ベンジルオキシベンゼンを用いて収率97％で製造され
た。
1H NMR（CDCl3）δ:1.81−1.85（m,1H）,2.04−2.11
（m,3H）,2.41−2.44（m,2H）,3.73（q,J＝8Hz,1H）,5.
05（s,2H）,6.68（d,J＝8Hz,1H）,6.98（bs,1H）,7.35
−7.46（m,6H）。
13C NMR（CDCl3）δ:17.84,28.60,40.64,70.19,113.
09,114.45,114.85,127.45,127.99,128.55,133.02,136.6
8,145.51,158.17。
E. ２−シクロブチル−４−ベンジルオキシベンゼンホ
ウ酸 実施例1Dの場合のように、１−ブロモ−２−シクロブ
チル−４−ベンジルオキシベンゼンを用いて、ベージュ
色固体として収率58％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.81−1.85（m,1H）,1.98−2.03
（m,1H）,2.10−2.15（m,2H）,2.33−2.36（m,2H）,3.8
6（q,J＝8Hz,1H）,6.78（d,J＝8Hz,1H）,7.00（bs,1
H）,7.38−7.74（m,6H）。
F. ２−（２−シクロブチル−４−ベンジルオキシフェ
ニル）−６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−
ピリジン 実施例1Eの場合のように、２−シクロブチル−４−ベ
ンジルオキシベンゼンホウ酸および２−ブロモ−６−
（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジンを用
いて、収率78％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.69−1.74（m,1H）,1.77−1.82
（m,1H）,1.96−2.01（m,4H）,2.16（s,6H）,3.91（q,J
＝8Hz,1H）,5.11（s,2H）,5.87（s,2H）,6.84（d,J＝8H
z,1H）,7.02（bs,1H）,7.13（d,J＝8Hz,1H）,7.24−7.4
6（m,7H）,7.81（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:409（親＋1,100）。
G. ３−シクロブチル−４−［６−（2,5−ジメチルピ
ロール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノー
ル 実施例1Fの場合のように、２−（２−シクロブチル−
４−ベンジルオキシフェニル）−６−（2,5−ジメチル
ピロール−１−イル）−ピリジンを用いて、収率97％で
製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.71−1.79（m,1H）,1.1.79−1.
84（m,1H）,1.95−1.99（m,4H）,2.16（s,6H）,5.88
（s,2H）,6.75（d,J＝8Hz,1H）,6.84（bs,1H）,7.13
（d,J＝8Hz,1H）,7.21（d,J＝8Hz,1H）,7.30（d,J＝8H
z,1H）,7.82（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:319（親＋1,100）。
H. ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−シク
ロブチルフェノール 実施例1Fで記載されたように、２−（２−シクロブチ
ル−４−ベンジルオキシフェニル）−６−（2,5−ジメ
チルピロール−１−イル）−ピリジンを、EtOH水溶液中
でNH2OH・HClと一緒に加熱することによって、オフホワ
イト固体として収率61％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.62−1.66（m,1H）,1.72−1.78
（m,1H）,1.92−1.97（m,4H）,3.65（q,J＝8Hz,1H）,6.
37（d,J＝8Hz,1H）,6.54（d,J＝8Hz,1H）,6.58（d,J＝8
Hz,1H）,6.79（bs,1H）,7.03（d,J＝8Hz,1H）,7.39（t,
J＝8Hz,1H）。
MS（％）:241（親＋1,100）。
実施例21 ６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例14Gの場合のように、４−（６−アミノピリジ
ン−２−イル）−３−シクロブチルフェノールおよび塩
化２−ジメチルアミノエチルを用いて、淡黄色油状物と
して収率77％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.69−1.86（m,2H）,2.00−2.06
（m,4H）,2.33（bs,6H）,2.73（t,J＝6Hz,2H）,3.80
（q,J＝8Hz,1H）,4.10（t,J＝6Hz,2H）,4.43（bs,2H）,
6.42（d,J＝8Hz,1H）,6.64（d,J＝8Hz,1H）,6.75（d,J
＝8Hz,1H）,6.98（bs,1H）,7.21（d,J＝8Hz,1H）,7.43
（t,J＝8Hz,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ:17.91,29.83,38.26,45.83,58.2
7,66.11,105.95,111.06,113.43,114.36,130.23,137.4
5。
MS（％）:312（親＋1,100）。
実施例22 ６−［２−シクロブチル−４−（２−ピロリジン−１−
イルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 実施例14Gの場合のように、４−（６−アミノピリジ
ン−２−イル）−３−シクロブチルフェノールおよび１
−（２−クロロエチル）−ピロリジンを用いて、収率69
％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.69−1.86（m,5H）,1.99−2.06
（m,4H）,2.61−2.64（m,4H）,2.91（t,J＝6Hz,2H）,3.
80（q,J＝8Hz,1H）,4.14（t,J＝6Hz,2H）,4.43（bs,2
H）,6.41（d,J＝8Hz,1H）,6.63（d,J＝8Hz,1H）,6.75
（d,J＝8Hz,1H）,6.97（bs,1H）,7.20（d,J＝8Hz,1H）,
7.43（t,J＝8Hz,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ:17.91,23.43,38.27,54.63,55.0
4,66.81,106.26,115.12,113.34,114.36,130.24,137.7
9。
MS（％）:338（親＋1,100）。
実施例23 ６−［２−シクロブチル−４−（１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル
アミン A. ３−［３−（６−アミノピリジン−２−イル）−４
−シクロブチルフェノキシ］−ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル 実施例29の場合のように、４−（６−アミノピリジン
−２−イル）−３−シクロブチルフェノールおよび３−
メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステルを用いて製造された（収率88％）。
1H NMR（CDCl3）δ:1.45（s,9H）,1.70−1.79（m,1
H）,1.82−1.87（m,1H）,2.00−2.09（m,5H）,2.17−2.
22（m,1H）,3.45−3.60（m,4H）,3.79（q,J＝9Hz,1H）,
4.52（bs,2H）,4.92（bs,1H）,6.43（d,J＝8Hz,1H）,6.
66（d,J＝8Hz,1H）,6.71（d,J＝8Hz,1H）,6.90（bs,1
H）,7.20−7.24（m,1H）,7.44（t,J＝8Hz,1H）。
B. ６−［２−シクロブチル−４−（１−メチルピロリ
ジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−
イルアミン 実施例28で記載されたように、３−［３−（６−アミ
ノピリジン−２−イル）−４−シクロブチルフェノキ
シ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
のLiAlH4還元によって収率73％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.67−1.71（m,1H）,1.78−1.87
（m,1H）,1.97−2.04（m,4H）,2.29−2.38（m,1H）,2.3
9（s,9H）,2.32−2.49（m,1H）,2.79−2.84（m,4H）,3.
78（q,J＝9Hz,1H）,4.43（bs,2H）,4.84−4.88（m,1
H）,6.42（d,J＝8Hz,1H）,6.64−6.68（m,2H）,6.90（s
b,1H）,7.19（d,J＝8Hz,1H）,7.42（t,J＝8Hz,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ:19.09,29.93,32.88,38.12,42.1
5,55.16,62.41,76.81,106.09,111.68,114.44,130.29,13
7.68,145.41。
MS（％）:324（親＋1,100）。
実施例24 ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−シクロペ
ンチルフェノール A. １−（３−ベンジルオキシフェニル）−シクロペン
タノール マグネシウム（Mg）が入っている火炎乾燥されたフラ
スコに、無水エチルエーテル40ml中の１−ブロモ−３−
ベンジルオキシゼンゼン（10.53g,40ミリモル）の溶液
を加えた。N2雰囲気下において、得られた混合物を加熱
して８時間還流させた。その反応混合物を０℃まで冷却
した後、無水エチルエーチル10ml中のシクロペンタノン
（J.A.C.S.,90,3404−3415,1968）（3.54ml,40ミリモ
ル）を滴加した。その反応を室温で30分間撹拌した後、
０℃まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（NH4Cl）（2
0ml）で加水分解した。有機抽出物を乾燥させ（MgS
O4）、真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲル30
0g上で3:1のヘキサン−酢酸エチル（EtOAc）を用いてク
ロマトグラフィーで分離して、標題化合物4g（37％）を
淡黄色油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:1.79−1.84（m,2H）,1.94−2.02
（m,6H）,5.06（s,2H）,6.85（d,J＝8Hz,1H）,7.07（d,
J＝8Hz,1H）,7.15（bs,1H）,7.23−7.44（m,6H）。
B. ３−シクロペンチルフェノール N2雰囲気下において、30mlのEtOAc中に、１−（３−
ベンジルオキシフェニル）−シクロペンタノール（2.8
g,10.4ミリモル）、３滴の濃HClおよび10％Pd/C（1g）
を混合した。得られた混合物を40psiで24時間水素化し
た（Tetrahedon Assymetry,1360,1993）。その反応混合
物をセライトのパッドを介して濾過し、真空下で濃縮し
て、標題化合物1.3g（77％）を油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:1.56−1.79（m,6H）,1.99−2.04
（m,1H）,2.93（q,J＝8Hz,1H）,6.62（d,J＝8Hz,1H）,
6.71（bs,1H）,6.80（d,J＝8Hz,1H）,7.13（d,J＝8Hz,1
H）。
C. １−シクロペンチル−３−ベンジルオキシベンゼン 実施例1Cで記載されたように、３−シクロペンチルフ
ェノールをアセトン中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウ
ム（K2CO3）と一緒に加熱することによって製造され
て、標題化合物を収率99％で得た。
1H NMR（CDCl3）δ:1.54−1.79（m,6H）,2.03−2.06
（m,2H）,2.96（q,J＝8Hz,1H）,5.04（s,2H）,6.78（d,
J＝8Hz,1H）,6.84−6.89（m,2H）,7.19（t,J＝8Hz,1
H）,7.30−7.45（m,5H）。
D. １−ブロモ−２−シクロペンチル−４−ベンジルオ
キシベンゼン 実施例14Bで記載されたように、１−シクロペンチル
−３−ベンジルオキシベンゼンのNBS臭素化によって収
率76％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.49−1.53（m,2H）,1.66−1.80
（m,4H）,2.03−2.09（m,2H）,3.34（q,J＝8Hz,1H）,5.
01（s,2H）,6.65（d,J＝6Hz,1H）,6.90（s,1H）,7.31−
7.41（m,6H）。
E. ２−シクロペンチル−４−ベンジルオキシベンゼン
ホウ酸 実施例1Dで記載されたように、１−ブロモ−２−シク
ロペンチル−４−ベンジルオキシベンゼンのｎ−BuLiで
のリチオ化後、Ｂ（OEt）３の添加によって収率80％で
製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.56−1.80（m,6H）,2.02−2.08
（m,2H）,2.91−2.99（m,1H）,5.04（s,2H）,6.77（d,J
＝8Hz,1H）,6.79−6.87（m,2H）,7.16−7.46（m,5H）。
F. ２−（２−シクロペンチル−４−ベンジルオキシフ
ェニル）−６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）
−ピリジン 実施例1Eで記載されたように、２−シクロペンチル−
４−ベンジルオキシベンゼンホウ酸と２−ブロモ−６−
（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジンとのP
dクロスカップリングによって収率58％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.55−1.60（m,4H）,1.74−1.78
（m,2H）,1.91−1.95（m,2H）,2.17（s,6H）,3.30（q,J
＝8Hz,1H）,5.10（s,2H）,5.89（s,2H）,6.86（d,J＝8H
z,1H）,7.03（s,1H）,7.16（d,J＝8Hz,1H）,7.25−7.47
（m,7H）,7.84（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:423（親＋1,100）。
G. ３−シクロペンチル−４−［６−（2,5−ジメチル
ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノ
ール 実施例1Fで記載されたように、２−（２−シクロペン
チル−４−ベンジルオキシフェニル）−６−（2,5−ジ
メチルピロール−１−イル）−ピリジンのギ酸アンモニ
ウムおよび20％炭素上水酸化パラジウム（Ｃ上のPd（O
H）２）での還元によって収率48％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.51−1.55（m,4H）,1.74−1.79
（m,2H）,1.88−1.91（m,2H）,2.14（s,6H）,3.27（q,J
＝8Hz,1H）,5.87（s,2H）,6.68（d,J＝8Hz,1H）,6.85
（bs,1H）,7.15（d,J＝8Hz,1H）,7.23（d,J＝8Hz,1H）,
7.33（d,J＝8Hz,1H）,7.83（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:333（親＋1,100）。
H. ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−シク
ロペンチルフェノール 実施例1Gで記載されたように、３−シクロペンチル−
４−［６−（2,5−ジメチルピロール−１−イル）−ピ
リジン−２−イル］−フェノールを水性エタノール中で
NH2OH・HClと一緒に加熱することによって収率61％で製
造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.45−1.53（m,4H）,1.61−1.70
（m,2H）,1.86−1.93（m,2H）,3.08（q,J＝8Hz,1H）,4.
64（bs,2H）,6.35（d,J＝8Hz,1H）,6.43（d,J＝8Hz,1
H）,6.63（d,J＝8Hz,1H）,6.74（bs,1H）,7.02（d,J＝8
Hz,1H）,7.45（t,J＝8Hz,1H）。
MS（％）:255（親＋1,100）。
実施例25 ６−［２−シクロペンチル−４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 実施例14Gで記載されたように、４−（６−アミノピ
リジン−２−イル）−３−シクロペンチルフェノール
の、Cs2CO3の存在下の沸騰アセトン中における塩化２−
ジメチルアミノエチルでのアルキル化によって製造され
た（収率67％）。
1H NMR（CDCl3）δ:1.53−1.74（m,6H）,1.91−1.95
（m,2H）,2.32（s,6H）,2.71（t,J＝6Hz,2H）,3.16（q,
J＝8Hz,1H）,4.06（t,J＝6Hz,2H）,4.43（bs,2H）,6.42
（d,J＝8Hz,1H）,6.66（d,J＝7Hz,1H）,6.74（d,J＝8H
z,1H）,6.92（bs,1H）,7.20（d,J＝8Hz,1H）,7.43（t,J
＝8Hz,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ:25.98,35.42,41.66,45.92,58.3
3,65.82,106.10,110.86,113.13,114.61,130.36,137.61,
146.31,157.92,158.82。
MS（％）:326（親＋1,100）。
実施例26 ６−［２−シクロペンチル−４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 実施例14Gの場合のように、４−（６−アミノピリジ
ン−２−イル）−３−シクロペンチルフェノールおよび
１−（２−クロロエチル）−ピロリジンを用いて、収率
43％で製造された。
1H NMR（CDCl3）δ:1.53−1.95（m,12H）,2.63（bs,
4H）,2.90（t,J＝6Hz,2H）,3.18（q,J＝8Hz,1H）,4.12
（t,J＝6Hz,2H）,4.45（bs,2H）,6.41（d,J＝8Hz,1H）,
6.65（d,J＝7Hz,1H）,6.74（d,J＝7Hz,1H）,6.91（bs,1
H）,7.19（d,J＝8Hz,1H）,7.42（t,J＝8Hz,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ:23.47,25.97,35.43,41.67,54.7
0,55.09,66.84,106.10,111.05,112.99,114.62,130.39,1
37.61,146.28,157.87,158.77。
MS（％）:352（親＋1,100）。
実施例27 ３−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル N2雰囲気下において無水THF20ml中に、（Ｒ）−Ｎ−B
OC−３−ヒドロキシピロリジン173mg（0.92ミリモ
ル）、４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノール200mg（0.92ミリモル）およびトリフ
ェニルホスフィン267mg（1.02ミリモル）を混合した。
その反応を撹拌しながら０℃まで冷却させ、ジエチルア
ゾジカルボキシレート160ul（1.02ミリモル）を加え
た。その反応混合物を周囲温度まで暖め、その反応を18
時間撹拌した時点でその反応混合物を真空中で濃縮し、
酢酸エチル（150ml）中に再溶解させた。有機層を1M N
aOH（２×100mL）、ブライン（１×100mL）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じ、これをシリカゲル60（EM Science）
40g上で2:1の酢酸エチル：ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフィーで分離して、粗生成物（標題化合物）397mgを
得、これを次の工程に直接用いた。
実施例28 ６−［４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）
−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン N2雰囲気下において無水THF15ml中に、粗製アミノピ
リジンの３−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）
−３−メトキシフェノキシ］−ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル357mg（0.92ミリモル）および
水素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液2.31ml（2.31ミ
リモル）を加えた。その反応混合物を加熱して２時間還
流させた後、周囲温度まで冷却した。その反応混合物
を、水88ul、1N NaOH88ulおよび水264ulで注意深く急
冷した。アルミニウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄
し、その濾液を真空中で濃縮して、粗生成物290mgを帯
緑黄色油状物として生じ、これをシリカゲル60（EM Sci
ence）25g上で95:5:.05のジクロロメタン：メタノー
ル：水酸化アンモニウムを用いてクロマトグラフィーで
分離して、標題化合物85mg（31％）を無色油状物として
得、これをジクロロメタン中に溶解させ、HClで飽和し
たエーテル溶液1mlを加え、濃縮し、酢酸エチルで研和
することによってHCl塩79mgに変換した。
1H NMR（CDCl3）δ1.98−2.03（ｍ−1H）,2.28−2.4
4（ｍ−2H）,2.38（ｓ−3H）,2.74−2.86（ｍ−3H）,3.
78（ｓ−3H）,4.42（bs−2H）,4.84−4.87（ｍ−1H）,
6.37（dd−1H;J＝0.83;J＝8.09）,6.45−6.51（ｍ−2
H）,7.12（dd−1H;J＝0.83;J＝7.68Hz）,7.40−7.44
（ｍ−1H）,7.63（ｄ−1H;J＝8.51Hz）。
実施例29 ４−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル N2雰囲気下において無水DMSO15ml中に、カリウムｔ−
ブトキシド57mg（0.51ミリモル）を混合し、続いて４−
（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メトキシフェ
ノール100mg（0.46ミリモル）を混合した。次に、Ｎ−B
OC−４−ヒドロキシピペリジンメシレート（142mg,0.51
ミリモル）を加え、得られた混合物を105℃まで4.5時間
加熱した。次に、追加のメシレート142mg（0.51ミリモ
ル）を加え、その反応を更に75分間加熱した。その反応
を周囲温度まで冷却させ、水（100ml）を加えた。その
水溶液を酢酸エチル（２×150ml）で抽出した。有機層
を水（２×100ml）、1M NaOH（２×100mL）、ブライン
（１×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを
シリカゲル60（EM Science）30g上で2:1の酢酸エチル：
ヘキサンを用いてクロマトグラフィーで分離して、粗生
成物（標題化合物）210mgを得、これを次の工程に直接
用いた。
実施例30 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン ３−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−
メトキシフェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステルの還元について上に記載されたような
４−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステルの水素化アルミニウムリチウム還元で、
シリカゲルクロマトグラフィー（95:5:0.05:CH2Cl2:MeO
H;NH4OH）後に、標題化合物65mg（２段階で45％）を得
た。
1H NMR（CDCl3）δ1.81−2.03（ｍ−4H）,2.29（ｓ
−3H）,2.26−2.30（ｍ−2H）,2.68（ｍ−2H）,3.79
（ｓ−3H）,4.33−4.43（ｍ−3H）,6.37（dd−1H;J＝0.
62Hz;J＝8.10Hz）,6.51−6.57（ｍ−2H）,7.11（dd−1
H;J＝0.62Hz;J＝7.68Hz）,7.41（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,
7.61（ｄ−1H;J＝8.52Hz）。
実施例31 ６−［４−（アリルオキシ）−２−メトキシフェニル］
−ピリジン−２−イルアミン N2雰囲気下においてアセトン75ml中に、４−（６−ア
ミノピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール3.
00g（13.87ミリモル）および炭酸セシウム9.04g（27.75
ミリモル）を混合し、続いて塩化アリル3.39mL（41.62
ミリモル）を混合した。その反応を45℃で撹拌しながら
16時間加熱し、真空中で濃縮した。固体残留物を酢酸エ
チル（200mL）と水（200mL）とに分配した。有機層をブ
ライン（１×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して生成物を黄色固体と
して生じ、これをヘキサンで研和し、濾過して、粗生成
物（標題化合物）3.24g（91％）を淡黄色固体として得
た。
1H NMR（CDCl3）δ3.80（ｓ−3H）,4.45（bs−2H）,
4.55（ｄ−2H;J＝5.19Hz）,5.28（ｄ−1H;J＝10.58H
z）,5.41（ｄ−1H;J＝17.22Hz）,6.05（ｍ−1H）,6.38
（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.55（ｍ−2H）,7.11（ｄ−1H;J
＝7.68Hz）,7.42（ｔ−1H;J＝7.67Hz）,7.64（ｄ−1H;J
＝8.30Hz）。
実施例32−33 ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メトキシ
−６−アリルフェノールおよび４−（６−アミノピリジ
ン−２−イル）−３−メトキシ−２−アリルフェノール N2雰囲気下において撹拌棒を備えた丸底フラスコ中
に、４−（６−アミノピリジル−２−イル）−３−メト
キシフェノールおよびアリルエーテルを加えた。その反
応容器を減圧下で排気させた後、窒素ガスでパージし
た。その反応容器を、230℃まで加熱された油浴中に浸
漬し、この温度で20分間撹拌させた。冷却後のTLC（2:1
の酢酸エチル：ヘキサン）による分析で、若干の出発エ
ーテルが示された。その反応容器を、230℃まで加熱さ
れた油浴中に更に20分間浸漬した。得られた褐色油状物
をメタノール／酢酸エチル溶液中に取り、シリカゲル60
（EM Science）15gと混合した。この混合物を真空中で
濃縮し、得られた褐色粉末をシリカゲル（150g）カラム
の上部に置き、3:2の酢酸エチル：ヘキサンを用いてク
ロマトグラフィーで分離して、若干の２−アリルフェノ
ールを混入した粗製６−アリルフェノール1.4gを得た。
粗製６−アリルフェノールを1:1の酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いて再度クロマトグラフィーで分離して、６−ア
リルフェノール1.05g（33％）を淡黄色固体として得
た。
1H NMR（CDCl3）δ3.32（ｄ−2H;J＝6.22Hz）,3.38
（ｓ−3H）,4.68（bs−2H）,5.03（ｍ−1H）,5.10（ｍ
−1H）,5.95（ｍ−1H）,6.17（ｓ−1H）,6.37（ｍ−1
H）,6.95（ｍ−1H）,7.28（ｓ−1H）,7.44（ｍ−1H）。
1H NMR（CDCl3）δ3.44（ｓ−3H）,3.46（ｄ−2H;J
＝5.82Hz）,4.59（bs−2H）,5.03（ｍ−2H）,6.02（ｍ
−1H）,6.38（ｍ−2H）,7.07（ｄ−1H;J＝7.68Hz）,7.2
4（ｍ−1H）,7.42（ｍ−1H）。
実施例34 ４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メトキシ
−６−プロピルフェノール N2雰囲気下においてParrボトル中で、４−（６−アミ
ノピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−アリルフ
ェノール1.20g（4.682ミリモル）を無水エタノール25mL
中に溶解させた。そのエタノール溶液を周囲温度で45分
間水素化した（50PSI）。次に、その反応混合物をセラ
イトのパッドを介して濾過し、これを更にメタノールで
洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、所望の生
成物1.20g（99％）を得た。
1H NMR（CD3OD）δ0.94（ｔ−3H;J＝7.47Hz）,1.58
（ｍ−2H）,2.52（ｍ−2H）,3.73（ｓ−3H）,6.42（dd
−1H;J＝0.83Hz;J＝8.30Hz）,6.47（ｓ−1H）,6.88（dd
−1H;J＝0.83Hz;J＝7.47Hz）,7.19（ｓ−1H）,7.40（dd
−1H;J＝7.47Hz;J＝8.09Hz）。
実施例35 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−メト
キシ−５−プロピルフェニル］−ピリジニルアミン N2雰囲気下においてアセトン20ml中に、４−（６−ア
ミノピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−プロピ
ルフェノール150mg（0.58ミリモル）および炭酸セシウ
ム819mg（2.32ミリモル）を混合し、続いてＮ−（２−
クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩125mg（0.87ミリ
モル）を混合した。その反応を撹拌しながら16時間還流
させ、真空中で濃縮した。固体残留物を酢酸エチル（15
0ml）とH2Oとに分配した。有機抽出液をブライン（１×
100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これをシリカゲ
ル60（EM Science）25g上で9:1のジクロロメタン：メタ
ノールを用いてクロマトグラフィーで分離して、アミノ
ピリジン131mg（69％）を淡黄色固体として得た。標題
化合物の該当する塩酸塩145mgは、その標題化合物をジ
クロロメタン中に溶解させ、HClで飽和したジエチルエ
ーテルを加えることによって製造した。濁った溶液を真
空中で濃縮し、イソプロピルアルコールを加え、その溶
液を再度真空中で濃縮して固体を得、これを酢酸エチル
で研和した。
1H NMR（CDCl3）δ0.93（ｔ−3H;J＝7.47Hz）,1.60
（ｍ−2H）,2.40（ｓ−6H）,2.55（ｍ−2H）,2.74（ｔ
−2H;J＝6.02Hz）,3.82（ｓ−3H）,4.14（ｔ−2H;J＝6.
02Hz）,4.48（bs−2H）,6.39（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.5
0（ｓ−1H）,7.14（ｄ−1H;J＝7.67Hz）,7.43（ｔ−1H;
J＝7.68Hz）,7.51（ｓ−1H）。
実施例36〜42の標題化合物は、実施例27〜30で記載さ
れた手順を用いて製造した。
実施例36 ６−［２−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル
オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.13（ｄ−6H;J＝6.86Hz）,1.92
−2.11（ｍ−2H）,2.43（bs−2H）,2.84−3.22（ｍ−5
H）,4.53（bs−2H）,4.81−4.84（ｍ−1H）,6.38（dd−
1H;J＝0.62Hz;J＝8.10Hz）,6.60−6.69（ｍ−2H）,6.83
（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.17（ｄ−1H;J＝8.52Hz）,7.41
（ｔ−1H;J＝7.47Hz）。
実施例37 ６−［２−イソプロピル−４−（ピペリジン−３−イル
オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.14（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,1.22
−1.27（ｍ−1H）,1.40−1.55（ｍ−1H）,1.71−1.84
（ｍ−2H）,1.97−2.02（ｍ−1H）,2.20（bs−1H）,2.7
2−2.78（ｍ−3H）,3.15−3.22（ｍ−2H）,4.14−4.32
（ｍ−2H）,4.47（bs−2H）,6.42（dd−1H;J＝0.83Hz;J
＝8.33Hz）,6.65（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.48Hz）,6.75
（dd−1H;J＝2.71Hz;J＝8.51Hz）,6.89（ｄ−1H;J＝2.5
0Hz）,7.18（ｄ−1H;J＝8.31Hz）,7.44（dd−1H;J＝7.4
8Hz;J＝8.10Hz）。
実施例38 ６−［２−イソプロピル−４−（１−メチルアゼチジン
−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル
アミン 1H NMR（CDCl3）δ1.12（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,2.40
（ｓ−3H）,3.10（ｍ−2H）,3.16−3.22（ｍ−1H）,3.8
3（ｍ−2H）,4.47（bs−2H）,4.73−4.79（ｍ−1H）,6.
40（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.55（dd−1H;J＝2.50Hz;J＝
8.30Hz）,6.63（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,6.79（ｄ−1H;J＝
2.70Hz）,7.17（ｄ−1H;J＝8.30Hz）,7.42（ｔ−1H;J＝
7.68Hz）。
実施例39 ６−［２−イソプロピル−４−（１−メチルピペリジン
−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル
アミン 1H NMR（CDCl3）δ1.15（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,1.82
−1.90（ｍ−1H）,2.00−2.05（ｍ−1H）,2.31（ｓ−3
H）,2.29−2.33（ｍ−2H）,2.70（ｍ−2H）,3.16−3.23
（ｍ−1H）,4.34−4.45（ｍ−3H）,6.42（dd−1H;J＝0.
62Hz;J＝8.10Hz）,6.65（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝7.47H
z）,6.74（dd−1H;J＝2.70Hz;J＝8.51Hz）,6.88（ｄ−1
H;J＝2.70Hz）,7.18（ｄ−1H;J＝8.52Hz）,7.44（dd−1
H;J＝7.27Hz;J＝8.10Hz）。
実施例40 ６−［２−イソプロピル−４−（１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル
アミン 1H NMR（CDCl3）δ1.12（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,1.98
−2.02（ｍ−1H）,2.28−2.47（ｍ−2H）,2.38（ｓ−3
H）,2.80−2.84（ｍ−3H）,3.15−3.20（ｍ−1H）,4.49
（bs−2H）,4.83−4.85（ｍ−1H）,6.38−6.41（ｍ−1
H）,6.62−6.66（ｍ−2H）,6.85（ｄ−1H;J＝2.50Hz）,
7.17（ｄ−1H;J＝8.31Hz）,7.39−7.43（ｍ−1H）。
実施例41 ６−［２−イソプロピル−４−（１−メチルピロリジン
−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル
アミン 1H NMR（CDCl3）δ1.11（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,1.94
−2.02（ｍ−1H）,2.24−2.46（ｍ−2H）,2.37（ｓ−3
H）,2.77−2.83（ｍ−3H）,3.14−3.21（ｍ−1H）,4.45
（bs−2H）,4.80−4.85（ｍ−1H）,6.38−6.40（ｍ−1
H）,6.62−6.65（ｍ−2H）,6.84（ｄ−1H;J＝2.70Hz）,
7.14−7.17（ｍ−1H）,7.41（dd−1H;J＝7.47Hz;J＝8.0
2Hz）。
実施例42 ６−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−２−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−イルオキシ）−フェニ
ル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.14（ｄ−6H）,1.48−1.96（ｍ
−4H）,2.40（ｓ−3H）,2.44−2.88（ｍ−2H）,3.03−
3.06（ｍ−1H）,3.16−3.23（ｍ−2H）,4.43（bs−2
H）,4.64（ｍ−1H）,6.43（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.30H
z）,6.64−6.70（ｍ−2H）,6.86（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,
7.17−7.20（ｍ−1H）,7.41−7.45（dd−1H;J＝7.47Hz;
J＝8.09Hz）。
実施例43〜75の標題化合物は、実施例２で記載された
のと同様の手順を用いて製造した。
実施例43 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−メト
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ2.34（ｓ−6H）,2.74（ｔ−2H）,
3.79（ｓ−3H）,4.10（ｔ−2H）,4.49（bs−2H）,6.38
（dd−1H;J＝8.09Hz;J＝0.62Hz）,6.54−6.58（ｍ−2
H）,7.12（dd−1H;J＝7.47Hz,0.83Hz）,7.42（ｔ−1H;J
＝7.68Hz）,7.65（ｍ−1H）。
実施例44 ６−｛４−［２−（ベンジルメチルアミノ）−エトキ
シ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ2.34（ｓ−3H）,2.84（ｔ−2H;J
＝6.01Hz）,3.62（ｓ−2H）,3.79（ｓ−3H）,4.10（ｔ
−2H;J＝6.01Hz）,4.51（bs−1H）,6.36（ｄ−2H;J＝8.
09Hz）,6.52−6.57（ｍ−2H）,7.12（ｄ−2H;J＝7.47H
z）,7.22−7.36（ｍ−5H）,7.42（ｔ−1H;J＝7.89Hz）,
7.65（ｄ−1H;J＝8.30Hz）。
実施例45 ６−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.78−1.82（ｍ−4H）,2.60−2.6
5（ｍ−4H）,2.90（ｔ−2H;J＝5.82Hz）,3.79（ｓ−3
H）,4.13（ｔ−2H;J＝6.02Hz）,4.44（bs−2H）,6.37
（ｄ−1H;J＝8.10Hz）,6.55（ｓ−1H）,6.55−6.57（ｍ
−1H）,7.11（ｄ−1H;J＝7.48Hz）,7.39−7.43（ｍ−1
H）,7.64（ｄ−1H;J＝7.89Hz）。
実施例46 ２−（６−アミノピリジン−２−イル）−５−（２−ジ
メチルアミノエトキシ）−フェノール 1H NMR（CDCl3）δ2.34（ｓ−6H）,2.77（ｔ−2H）,
4.09（ｔ−2H）,6.38−6.47（ｍ−2H）,7.06（dd−1H;J
＝2.49Hz;J＝7.68Hz）,7.46−7.51（ｍ−1H）,7.67−7.
71（ｍ−1H）。
実施例47 ２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−アセトアミド 1H NMR（CD3OD）δ3.80（ｓ−3H）,4.53（ｓ−2H）,
4.87（bs−4H）,6.45（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.61（dd−
1H;J＝2.08Hz;J＝8.51Hz）,6.72（ｄ−1H;J＝1.87Hz）,
6.87（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,7.40−7.43（ｍ−2H）。
実施例48 ６−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メトキシフェ
ニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CD3OD）δ3.08（ｔ−2H;J＝5.19Hz）,3.78
（ｓ−3H）,4.87（bs−4H）,6.45（dd−1H;J＝0.62Hz;J
＝8.30Hz）,6.60（dd−1H;J＝2.28Hz;J＝8.30Hz）,6.65
（ｄ−1H;J＝2.28Hz）,6.87（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.4
7Hz）,7.40−7.44（ｍ−2H）。
実施例49 ６−｛４−［２−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−
ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ2.86−2.93（ｍ−4H）,2.98（ｔ
−2H;J＝6.01）,3.77（ｓ−2H）,3.80（ｓ−3H）,4.22
（ｔ−2H;J＝6.01Hz）,6.36（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.57
−6.61（ｍ−2H）,7.01−7.14（ｍ−5H）,7.42（ｔ−1
H;J＝7.89Hz）,7.68（ｄ−1H;J＝8.50Hz）。
実施例50 ２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−エタノール 1H NMR（CDCl3）δ2.02（bs−1H）,3.81（ｓ−3H）,
3.81−3.84（ｍ−2H）,4.05−4.07（ｍ−2H）,4.55（bs
−1H）,6.40（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝8.09Hz）,6.53−6.
58（ｍ−2H）,7.11−7.12（ｍ−1H）,7.44（ｔ−1H;J＝
7.89Hz）,7.64（dd−1H;J＝2.49Hz;J＝6.64Hz）。
実施例51 ６−｛２−メトキシ−４−［２−（2,2,6,6−テトラメ
チルピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝
−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ0.86−1.65（ｍ−18H）,2.73（ｔ
−2H;J＝8.30Hz）,3.33（ｔ−2H;J＝8.71Hz）,3.82（ｓ
−3H）,6.39（ｄ−1H;J＝8.30Hz）,6.52−6.58（ｍ−2
H）,7.13（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,7.43（ｔ−1H;J＝7.47H
z）,7.65（ｄ−1H;J＝8.51Hz）。
実施例52 ６−｛４−［２−（2,5−ジメチルピロリジン−１−イ
ル）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン
−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.12（ｄ−6H;J＝6.23Hz）,1.44
−1.51（ｍ−2H）,2.07−2.15（ｍ−2H）,2.94−3.11
（ｍ−2H）,3.27（bs−2H）,3.80（ｓ−3H）,4.15−4.2
3（ｍ−2H）,4.52（bs−2H）,6.38（ｄ−1H;J＝8.10H
z）,6.53−6.58（ｍ−2H）,7.11（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,
7.43（ｔ−1H;J＝7.26Hz）,7.64（ｄ−1H;J＝8.51H
z）。
実施例53 ６−｛４−［２−（2,5−ジメチルピロリジン−１−イ
ル）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン
−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.19（ｄ−6H;J＝6.22Hz）,1.41
−1.44（ｍ−2H）,1.82−1.89（ｍ−2H）,2.76−2.78
（bs−2H）,3.02（ｔ−2H;J＝6.64Hz）,3.80（ｓ−3
H）,4.09（ｔ−2H;J＝6.64Hz）,4.53（bs−2H）,6.38
（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.50−6.57（ｍ−2H）,7.11（ｄ
−1H;J＝7.47Hz）,7.43（ｔ−1H;J＝7.26Hz）,7.64（ｄ
−1H;J＝8.51Hz）。
実施例54 ２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−１−（2,2,6,6−テトラメチルピ
ペリジン−１−イル）−エタノン LR/MS:M＋Ｈ＝398（理論値＝398） 実施例55 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−２
−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ1.23−2.35（ｍ−4H）,2.35（ｓ
−3H）,2.65（ｍ−1H）,2.90−2.99（ｍ−1H）,3.80
（ｓ−3H）,4.46−4.50（ｍ−2H）,4.76（bs−2H）,6.4
0（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝8.10Hz）,6.58−6.61（ｍ−2
H）,7.08（dd−1H;J＝0.81Hz;J＝7.68Hz）,7.41−7.46
（ｍ−1H）,7.61（dd−1H;J＝1.24;J＝8.10Hz）。
実施例56 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−プロ
ポキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ0.97（ｔ−3H;J＝7.47）,1.71−
1.80（ｍ−2H）,2.33（ｓ−6H）,2.72（ｔ−2H;J＝5.60
Hz）,3.90（ｔ−2H;J＝6.43Hz）,4.07（ｔ−2H;J＝5.60
Hz）,4.45（bs−2H）,6.36（dd−1H;J＝0.41Hz;J＝7.89
Hz）,6.54−6.57（ｍ−2H）,7.19（ｄ−1H;J＝7.68H
z）,7.39（ｔ−1H;J＝7.47nHz）,7.70（ｄ−1H;J＝8.10
Hz）。
実施例57 ６−｛４−［２−（ベンジルメチルアミノ）−エトキ
シ］−２−プロポキシフェニル｝−ピリジン−２−イル
アミン 1H NMR（CDCl3）δ0.99（ｔ−3H;J＝7.47）,1.74−
1.82（ｍ−2H）,2.34（ｓ−3H）,2.84（ｔ−2H;J＝6.02
Hz）,3.62（ｓ−3H）,3.91（ｔ−2H;J＝6.52Hz）,4.11
（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,4.47（bs−2H）,6.37（ｄ−1H;J
＝7.89Hz）,6.51−6.56（ｍ−2H）,7.21−7.44（ｍ−2
H）,7.70（ｄ−1H;J＝8.10Hz）。
実施例58 ６−［４−（２−エトキシエトキシ）−２−メトキシフ
ェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.23（ｔ−3H;J＝7.06Hz）,3.55
−3.61（ｍ−2H）,3.79（ｓ−3H）,3.76−3.79（ｍ−2
H）,4.12−4.15（ｍ−2H）,4.49（bs−1H）,6.37（ｄ−
1H;J＝8.09Hz）,6.54−6.56（ｍ−2H）,7.11（ｄ−1H;J
＝7.47Hz）,7.41（dd−1H;J＝8.10Hz;J＝1.46Hz）,7.63
（dd−1H;J＝0.63Hz;J＝7.87Hz）。
実施例59 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−イソ
プロポキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.26（ｄ−6H;J＝6.02Hz）,2.33
（ｓ−6H）,2.72（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,4.07（ｔ−2H;J
＝5.81Hz）,4.41−4.47（ｍ−3H）,6.35（ｄ−1H;J＝8.
09Hz）,6.53−6.57（ｍ−2H）,7.20−7.23（ｍ−1H）,
7.39（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,7.68（ｄ−1H;J＝8.50H
z）。
実施例60 ６−［４−（２−エトキシエトキシ）−２−イソプロポ
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.21−1.27（ｍ−9H）,3.58（ｑ
−2H;J＝6.85Hz）,3.75−3.78（ｍ−2H）,4.08−4.13
（ｍ−1H）,4.39−4.47（ｍ−3H）,6.35（ｄ−1H;J＝8.
09Hz）,6.55−6.58（ｍ−2H）,7.22（ｄ−1H;J＝6.88H
z）,7.37−7.41（ｍ−1H）,7.69（ｄ−1H;J＝7.88H
z）。
実施例61 ６−［２−メトキシ−４−（３−メチルブトキシ）−フ
ェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ0.96（ｄ−6H;J＝6.65Hz）,1.68
（ｑ−2H;J＝6.86Hz）,1.80−1.87（ｍ−1H）,3.81（ｓ
−3H）,4.01（ｔ−2H;J＝6.65Hz）,4.42（bs−2H）,6.3
7（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.10Hz）,6.51（ｄ−1H;J＝2.
31Hz）,6.55（dd−1H;J＝2.28Hz;J＝8.52Hz）,7.13（dd
−1H;J＝0.64Hz;J＝7.48Hz）,7.42（ｔ−1H;J＝7.79H
z）,7.65（ｄ−1H;J＝8.51Hz）。
実施例62 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−エト
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.37Hz（ｔ−3H;J＝7.05Hz）,2.3
4（ｓ−6H）,2.73（ｔ−2H;J＝5.60Hz）,4.02（ｑ−2H;
J＝7.05Hz）,4.08（ｔ−2H;J＝5.60Hz）,4.53（bs−2
H）,6.36−6.38（ｍ−1H）,6.55−6.58（ｍ−2H）,7.21
（ｄ−1H;J＝7.68Hz）,7.39−7.43（ｍ−1H）,7.71（ｄ
−1H;J＝8.30Hz）。
実施例63 ６−｛４−［２−（ベンジルメチルアミノ）−エトキ
シ］−２−エトキシフェニル｝−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ1.39（ｔ−3H;J＝7.06Hz）,2.35
（ｓ−3H）,2.84（ｔ−2H;J＝6.02Hz）,3.62（ｓ−3
H）,4.03（ｑ−2H;J＝6.84Hz）,4.12Hz（ｔ−2H;J＝6.0
2Hz）,4.43（bs−2H）,6.38（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.51
（ｄ−1H;J＝2.08Hz）,6.55−6.57（ｍ−1H）,7.23−7.
35（ｍ−5H）,7.42（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,7.73（ｄ−1
H;J＝8.50Hz）。
実施例64 ６−［２−エトキシ−４−（３−メチルブトキシ）−フ
ェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ0.97（ｄ−6H;J＝6.64Hz）,1.39
（ｔ−3H;J＝7.05Hz）,1.60−1.75（ｍ−2H）,1.81−1.
87（ｍ−1H）,3.99−4.06（ｍ−4H）,4.49（bs−2H）,
6.36（ｄ−1H;J＝7.89Hz）,6.51（ｄ−1H;J＝2.08Hz）,
6.57（dd−1H;J＝2.28Hz;J＝8.50Hz）,7.23（ｄ−1H;J
＝7.47Hz）,7.41（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,7.73（ｄ−1H;J
＝8.50Hz）。
実施例65 １−（６−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘクス
−３−イル）−２−［４−（６−アミノピリジン−２−
イル）−３−エトキシフェノキシ］−エタノン 1H NMR（CD）δ1.38（ｔ−3H;J＝6.85Hz）,2.00−2.
20（ｍ−2H）,2.60−3.90（ｍ−6H）,4.13−4.14（ｍ−
2H）,4.77−4.87（ｍ−4H）,6.62−6.97（ｍ−4H）,7.4
4（ｄ−1H;J＝8.72Hz）,7.90−7.95（ｍ−1H）。
実施例66 ６−［２−エトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.37（ｔ−3H;J＝7.05Hz）,1.76
−1.84（ｍ−4H）,2.57−2.63（ｍ−4H）,2.89（ｔ−2
H;J＝5.81Hz）,4.02（ｑ−2H;J＝5.85Hz）,4.12（ｔ−2
H;J＝5.81Hz）,4.44（bs−2H）,6.36（ｄ−1H;J＝8.09H
z）,6.53−6.58（ｍ−2H）,7.22（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,
7.40（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,7.71（ｄ−1H;J＝8.51H
z）。
実施例67 ３−｛２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−
３−エトキシフェノキシ］−エチル｝−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘクス−６−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.37−1.41（ｍ−5H）,1.78（bs
−2H）,2.47（ｄ−2H;J＝8.71Hz）,2.55（ｓ−1H）,2.7
6−2.81（ｍ−2H）,3.05−3.08（ｍ−2H）,4.00−4.05
（ｍ−4H）,4.47（bs−2H）,6.35−6.38（ｍ−1H）,6.5
2−6.55（ｍ−2H）,7.20−7.25（ｍ−1H）,7.39−7.43
（ｍ−1H）,7.69−7.72（ｍ−1H）。
実施例68 １−（６−アミノ−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘクス
−３−イル）−２−［４−（６−アミノピリジン−２−
イル）−３−メトキシフェノキシ］−エタノン 1H NMR（CD3OD）−HCl塩δ2.07−2.20（ｍ−2H）,2.
47（ｓ−1H）,3.52−3.56（ｍ−1H）,3.64（ｓ−3H）,
3.73−3.77（ｍ−1H）,3.88−3.93（ｍ−2H）,4.77−4.
92（ｍ−2H）,6.71（ｄ−1H;J＝8.51Hz）,6.81（ｓ−1
H）,6.89（ｄ−1H;J＝8.92Hz）,6.99（ｄ−1H;J＝7.47H
z）,7.50（ｄ−1H;J＝8.71Hz）,7.93（ｄ−1H;J＝7.47H
z）。
実施例69 ３−｛２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−
３−メトキシフェノキシ］−エチル｝−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘクス−６−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.39（ｓ−2H）,2.50（ｄ−2H;J
＝8.50Hz）,2.57（ｓ−1H）,2.82（ｔ−2H;J＝6.01H
z）,3.10（ｄ−2H;J＝8.90Hz）,3.81（ｓ−3H）,4.04
（ｔ−2H;J＝5.61Hz）,4.45（bs−1H）,6.39（ｄ−1H;J
＝8.09Hz）,6.51−6.56（ｄ−2H）,7.11（ｄ−1H;J＝7.
47Hz）,7.43（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,7.63（ｄ−1H;J＝8.
30Hz）。
実施例70 ６−［２−イソプロポキシ−４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ1.26（ｄ−6H;J＝6.02Hz）,1.77
−1.84（ｍ−4H）,2.61−2.65（ｍ−4H）,2.90（ｔ−2
H;J＝5.81Hz）,4.41−4.48（ｍ−3H）,6.35（ｄ−1H;J
＝8.09Hz）,6.53−6.58（ｍ−2H）,7.21（ｄ−1H;J＝7.
68Hz）,7.39（ｔ−1H;J＝7.88Hz）,7.69（ｄ−1H;J＝8.
50Hz）。
実施例71 ６−｛４−［２−（ベンジルメチルアミノ）−エトキ
シ］−２−イソプロポキシフェニル｝−ピリジン−２−
イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.27（ｄ−6H;J＝6.02Hz）,2.34
（ｓ−3H）,2.83（ｔ−2H;J＝6.01Hz）,3.61（ｓ−2
H）,4.10（ｔ−2H;J＝6.02Hz）,4.41−4.48（ｍ−3H）,
6.36（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.51−6.57（ｍ−2H）,7.23
−7.34（ｍ−5H）,7.41（ｔ−1H;J＝8.09Hz）,7.70（ｄ
−1H;J＝8.50Hz）。
実施例72 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−メト
キシ−５−プロピルフェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ2.34（ｓ−6H）,2.74（ｔ−2H）,
3.79（ｓ−3H）,4.10（ｔ−2H）,4.49（bs−2H）,6.38
（dd−1H;J＝8.09Hz,0.62Hz）,6.54−6.58（ｍ−2H）,
7.12（dd−1H;J＝7.47Hz,0.83Hz）,7.42（ｔ−1H;J＝7.
68Hz）,7.65（ｍ−1H）。
実施例73 ６−［５−アリル−４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ2.38（ｓ−6H）,2.80（ｔ−2H;J
＝5.81Hz）,3.33（ｄ−2H;J＝6.65Hz）,3.80（ｓ−3
H）,4.13（ｔ−2H;J＝5.82Hz）,4.54（bs−2H）,4.96−
5.06（ｍ−2H）,5.91−6.00（ｍ−1H）,6.37（dd−1H;J
＝0.62Hz;J＝8.10Hz）,6.50（ｓ−1H）,7.10（dd−1H;J
＝0.62Hz;J＝8.31Hz）,7.41（ｔ−1H;J＝8.10Hz）,7.49
（ｓ−1H）。
実施例74 ６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（２−ピロリジ
ン−１−イルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−
イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.79−1.82（ｍ−4H）,2.58−2.6
8（ｍ−4H）,2.92−2.96（ｍ−2H）,3.32−3.34（ｍ−2
H）,3.78（ｓ−3H）,4.14−4.17（ｍ−2H）,4.41（bs−
2H）,4.94−5.04（ｍ−2H）,5.90−6.00（ｍ−1H）,6.3
5（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.88Hz）,6.49（ｓ−1H）,7.1
0（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.68Hz）,7.40（ｍ−1H）,7.4
8（ｓ−1H）。
実施例75 ６−［３−アリル−４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルア
ミン 1H NMR（CDCl3）δ2.38（ｓ−6H）,2.80（ｔ−2H;J
＝5.81Hz）,3.45（ｓ−3H）,3.45−3.47（ｍ−2H）,4.1
2（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,4.47（bs−2H）,4.92−4.99
（ｍ−2H）,5.94−6.01（ｍ−1H）,6.40（ｄ−1H;J＝8.
90Hz）,6.71（ｄ−1H;J＝8.50Hz）,7.15（ｄ−1H;J＝7.
47Hz）,7.44（ｔ−1H;J＝7.47Hz）,7.50（ｄ−1H;J＝8.
72Hz）。
実施例76〜94の標題化合物は、実施例１および27〜30
で記載されたのと同様の手順を用いて製造した。
実施例76 ６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イルオキ
シ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.92−2.14（ｍ−3H）,2.85−3.2
0（ｍ−3H）,3.79（ｓ−3H）,4.44（bs−2H）,4.83−4.
86（ｍ−1H）,6.37（dd−1H;J＝8.09）,6.47−6.52（ｍ
−2H）,7.12（ｄ−1H;J＝7.68Hz）,7.39−7.46（ｍ−1
H）,7.65（ｄ−1H;J＝8.30Hz）。
実施例77 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３
−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR（CDCl3）δ1.96−2.43（ｍ−3H）,2.38（ｓ
−3H）,2.73−2.86（ｍ−3H）,3.78（ｓ−3H）,4.40（b
s−2H）,4.83−4.89（ｍ−1H）,6.38（ｄ−1H;J＝8.0
9）,6.46−6.51（ｍ−2H）,7.12（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,
7.39−7.44（ｍ−1H）,7.63（ｄ−1H;J＝8.50Hz）。
実施例78 ６−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−３−イルオキ
シ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン ビスHCl塩:1H NMR（CD3OD）δ1.39−1.43（ｍ−3
H）,2.33−2.39（ｍ−2H）,3.46−3.51（ｍ−1H）,3.57
−3.65（−3H）,4.16（ｑ−2H）,5.33（bs−1H）,6.73
−6.77（ｍ−1H）,6.90−6.93（ｍ−1H）,6.97−7.00
（ｍ−1H）,7.50−7.53（ｍ−1H）,7.91−7.96（ｍ−1
H）。
実施例79 ６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.28（ｄ−6H;J＝6.02Hz）,1.97
−2.13（ｍ−2H）,2.82−3.23（ｍ−4H）,4.41−4.48
（ｍ−3H）,4.85（ｍ−1H）,6.38（ｄ−1H;J＝7.88H
z）,6.47−6.52（ｍ−2H）,7.21−7.25（ｍ−2H）,7.41
（ｔ−1H;J＝7.89Hz）,7.68（ｄ−1H;J＝8.50Hz）。
実施例80 ６−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CD3OD）δ2.04−2.20（ｍ−4H）,3.27−3.3
9（ｍ−2H）,3.58−3.61（ｍ−2H）,3.91（ｓ−3H）,4.
84（ｍ−1H）,6.80−6.98（ｍ−4H）,7.48−7.52（ｍ−
1H）,7.83−7.93（ｍ−1H）。
実施例81 ６−［２−メトキシ−４−（2,2,6,6−テトラメチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−
２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.38（ｍ−14H）,2.11−2.
15（ｍ−2H）,3.81（ｓ−3H）,4.43（ｍ−1H）,4.70−
4.75（ｍ−1H）,6.40（ｄ−1H;J＝8.08Hz）,6.51（ｄ−
1H;J＝2.28Hz）,6.57（dd−1H;J＝2.29Hz;J＝8.51Hz）,
7.14（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,7.44（ｔ−1H;J＝7.67Hz）,
7.66（ｄ−1H;J＝8.50Hz）。
実施例82 ６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.27（ｄ−6H;J＝6.01Hz）,1.93
−2.16（ｍ−2H）,2.85−3.20（ｍ−4H）,4.41−4.47
（ｍ−3H）,4.81−4.84（ｍ−1H）,6.36（dd−1H;J＝0.
83Hz;J＝8.10Hz）,6.46（ｄ−1H;J＝2.08Hz）,6.51（dd
−1H;J＝1.66Hz;J＝7.90Hz）,7.21−7.25（ｍ−1H）,7.
37−7.42（ｍ−1H）,7.69（ｄ−1H;J＝8.51Hz）。
実施例83 ３−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メ
トキシフェノキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル 1H NMR（CDCl3）δ1.43（ｓ−9H）,3.79（ｓ−3H）,
3.97−4.00（ｍ−2H）,4.26−4.30（ｍ−2H）,4.45（bs
−2H）,4.89（ｍ−1H）,6.28（dd−1H;J＝2.29Hz;J＝8.
54Hz）,6.38（ｄ−1H;J＝8.10Hz）,6.44（ｄ−1H;J＝2.
28Hz）,7.10（ｄ−1H;J＝7.68Hz）,7.42（ｔ−1H;J＝7.
90Hz）,7.62（ｄ−1H;J＝8.51Hz）。
実施例84 ６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メト
キシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CD3OD）HCl塩：δ3.93（ｓ−3H）,4.15−4.
19（ｍ−2H）,4.57−4.62（ｍ−2H）,5.26−5.29（ｍ−
1H）,6.57（dd−1H;J＝2.78Hz;J＝8.50Hz）,6.72（ｄ−
1H;J＝2.07Hz）,6.89−6.99（ｍ−2H）,7.52（dd−1H;J
＝2.28Hz;J＝8.51Hz）,7.90−7.95（ｍ−1H）。
実施例85 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルアゼチジン−３
−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR（CDCl3）δ2.41（ｓ−3H）,3.09−3.14（ｍ
−2H）,3.79（ｓ−3H）,3.79−3.87（ｍ−2H）,4.44（b
s−2H）,4.76−4.81（ｍ−1H）,6.34−6.44（ｍ−2H）,
6.52（ｄ−1H;J＝2.07Hz）,7.09−7.12（ｍ−1H）,7.40
−7.44（ｍ−1H）,7.61−7.65（ｍ−1H）。
実施例86 ６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.27（ｄ−6H;J＝6.02Hz）,2.00
−2.15（ｍ−2H）,3.03−3.26（ｍ−4H）,3.90（bs−1
H）,4.40−4.47（ｍ−3H）,4.87（ｍ−1H）,6.38（dd−
1H;J＝0.83Hz;J＝8.10Hz）,6.47−6.52（ｍ−2H）,7.20
（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.68Hz）,7.24（ｄ−1H;J＝1.0
4Hz）,7.41（ｔ−1H;J＝8.10Hz）,7.67（ｄ−1H;J＝8.3
1Hz）。
実施例87 ６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.25（ｄ−6H;J＝6.02Hz）,1.91
−2.13（ｍ−2H）,2.35（bs−1H）,2.86−3.19（ｍ−4
H）,4.39−4.45（ｍ−3H）,4.80−4.83（ｍ−1H）,6.34
−6.36（ｍ−1H）,6.44（ｄ−1H;J＝2.28Hz）,6.49（dd
−1H;J＝2.28Hz;J＝8.51Hz）,7.19−7.24（ｍ−1H）,7.
36−7.41（ｍ−1H）,7.67（dd−1H;J＝3.53Hz;J＝8.51H
z）。
実施例88 ６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イルオキ
シ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CD3OD）HCL塩：δ2.00−2.10（ｍ−1H）,2.
15−2.25（ｍ−1H）,3.21−3.64（ｍ−5H）,3.94（ｓ−
3H）,5.34（ｍ−1H）,6.78−7.00（ｍ−4H）,7.54（ｄ
−1H;J＝8.51Hz）,7.93（dd−1H;J＝7.68Hz;J＝8.39H
z）。
実施例89 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３
−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR（CDCl3）δ1.98−2.03（ｍ−1H）,2.27−2.4
4（ｍ−2H）,2.38（ｓ−3H）,2.74−2.86（ｍ−3H）,3.
78（ｓ−3H）,4.45（bs−2H）,4.82−4.87（ｍ−1H）,
6.36（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.09Hz）,6.45−6.51（ｍ
−2H）,7.11（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝7.47Hz）,7.41（ｔ
−1H;J＝7.83Hz）,7.63（ｄ−1H;J＝8.30Hz）。
実施例90 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３
−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR（CDCl3）δ1.98−2.03（ｍ−1H）,2.28−2.4
4（ｍ−2H）,2.38（ｓ−3H）,2.74−2.86（ｍ−3H）,3.
78（ｓ−3H）,4.43（bs−2H）,4.84−4.87（ｍ−1H）,
6.37（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.09Hz）,6.46−6.51（ｍ
−2H）,7.12（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.68Hz）,7.41（ｔ
−1H;J＝7.68Hz）,7.63（ｄ−1H;J＝8.51Hz）。
実施例91 ６−［２−メトキシ−４−（２−メチル−２−アザビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−５−イルオキシ）−フェニル］
−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.48−1.98（ｍ−4H）,2.40（ｓ
−3H）,2.61−2.75（ｍ−2H）,3.05−3.18（ｍ−2H）,
3.80（ｓ−3H）,4.40（bs−2H）,4.66−4.70（ｍ−1
H）,6.38（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.09Hz）,6.50−6.53
（ｍ−2H）,7.13（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝7.47Hz）,7.42
（ｔ−1H;J＝7.88Hz）,7.62−7.64（ｍ−1H）。
実施例92 ６−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４
−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR（CDCl3）δ1.81−2.03（ｍ−4H）,2.29（ｓ
−3H）,2.26−2.30（ｍ−2H）,2.68（ｍ−2H）,3.79
（ｓ−3H）,4.33−4.43（ｍ−3H）,6.37（dd−1H;J＝0.
62Hz;J＝8.10Hz）,6.51−6.57（ｍ−2H）,7.11（dd−1
H;J＝0.62Hz;J＝7.68Hz）,7.41（ｔ−1H;J＝7.68Hz）,
7.61（ｄ−1H;J＝8.52Hz）。
実施例93 ６−［４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）
−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.09（ｔ−3H;J＝7.26Hz）,1.80
−2.31（ｍ−6H）,2.41（ｑ−2H）,2.74（ｍ−2H）,3.7
9（ｓ−3H）,4.33−4.42（ｍ−3H）,6.36（ｄ−1H;J＝
8.09Hz）,6.51−6.57（ｍ−2H）,7.11（ｄ−1H;J＝7.47
Hz）,7.39−7.43（ｍ−1H）,7.62−7.64（ｍ−1H）。
実施例94 ６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（１−メチルピ
ロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−
２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ2.02−2.05（ｍ−1H）,2.29−2.3
4（ｍ−1H）,2.42（ｓ−3H）,2.64−2.74（ｍ−3H）,3.
07−3.11（ｍ−1H）,3.32−3.34（ｍ−2H）,3.79（ｓ−
3H）,4.45（bs−2H）,4.86−4.89（ｍ−1H）,4.95−5.0
6（ｍ−2H）,5.91−5.98（ｍ−1H）,6.36−6.38（ｍ−2
H）,7.09（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝7.67Hz）,7.41（dd−1
H;J＝7.68Hz;J＝8.09Hz）,7.48（ｓ−1H）。
実施例95〜108の標題化合物は、実施例14で記載され
たのと同様の手順を用いて製造した。
実施例95 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−2,6−ジ
メチルフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ2.03（ｓ−6H）,2.33（ｓ−6H）,
2.73（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,4.06（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,
4.54（bs−2H）,6.39（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.30Hz）,
6.51（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝7.26Hz）,6.61（ｓ−2H）,
7.41−7.46（ｍ−1H）。
実施例96 ６−［2,6−ジメチル−４−（３−ピペリジン−１−イ
ルプロポキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR（CDCl3）δ1.45−1.60（ｍ−2H）,1.68−1.8
1（ｍ−4H）,2.08（ｓ−6H）,2.52−2.85（ｍ−6H）,4.
01（ｔ−2H）,4.53（bs−1H）,6.42（ｄ−1H）,6.53
（ｄ−1H）,6.60（ｓ−2H）,7.49（ｔ−1H）。
実施例97 ６−［2,6−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イ
ルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.81−1.90（ｍ−4H）,2.10（ｓ
−6H）,2.66−2.74（ｍ−4H）,2.96（ｔ−2H）,4.14
（ｔ−2H）,4.52（bs−1H）,6.42（ｄ−1H）,6.56（ｄ
−1H）,6.65（ｓ−2H）,7.47（ｔ−1H）。
実施例98 ６−｛2,6−ジメチル−４−［３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリジ
ン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.92−1.99（ｍ−2H）,2.05（ｓ
−6H）,2.32（ｓ−3H）,2.52−2.56（ｍ−6H）,3.99
（ｔ−2H;J＝6.22Hz）,4.48（bs−2H）,6.42（dd−2H;J
＝0.83Hz;J＝8.30Hz）,6.53（dd−2H;J＝0.52Hz;J＝7.2
6Hz）,6.61（ｓ−2H）,7.41−7.48（ｍ−1H）。
実施例99 ６−［2,6−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イ
ルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ2.05（ｓ−6H）,2.56−2.58（ｍ
−4H）,2.78（ｔ−2H;J＝5.65Hz）,3.71−3.74（ｍ−4
H）,4.10（ｔ−2H;J＝5.60Hz）,4.54（bs−2H）,6.41−
6.44（ｄ−1H）,6.53（ｄ−1H;J＝7.26Hz）,6.61（ｓ−
2H）,7.44−7.48（ｍ−1H）。
実施例100 ６−｛４−［２−（ベンジルメチルアミノ）−エトキ
シ］−2,6−ジメチルフェニル｝−ピリジン−２−イル
アミン 1H NMR（CDCl3）δ2.05（ｓ−6H）,2.33（ｓ−3H）,
2.83（ｔ−2H;J＝6.01Hz）,3.63（ｓ−2H）,4.09（ｔ−
2H;J＝6.01Hz）,4.49（bs−2H）,6.42（ｄ−1H）,6.54
（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝7.22Hz）,6.61（ｓ−2H）,7.22
−7.35（ｍ−5H）,7.44−7.48（ｍ−1H）。
実施例101 ２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−3,5−
ジメチルフェノキシ］−アセトアミド 1H NMR（CDCl3）δ2.08（ｓ−6H）,4.49（ｓ−2H）,
4.61（bs−2H）,5.98（bs−2H）,6.40−6.60（ｍ−2
H）,6.67（ｓ−2H）,7.45−7.55（ｍ−1H）。
実施例102 ６−［４−（２−アミノエトキシ）−2,6−ジメチルフ
ェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CD3OD）δ2.02（ｓ−6H）,3.01（ｔ−2H;J
＝5.18Hz）,4.00（ｔ−2H;J＝5.18Hz）,6.43（dd−1H;J
＝0.83Hz;J＝7.26Hz）,6.51（dd−1H;J＝0.83Hz;J＝8.5
2Hz）,6.67（ｓ−2H）,7.50（dd−1H;J＝7.26Hz;J＝8.5
2Hz）。
実施例103 ６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−
イルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 1H NMR23（CD3OD）δ1.19（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,2.9
9（ｓ−6H）,2.98−3.02（ｍ−1H）,3.61（ｔ−2H;J＝
4.98Hz）,4.41（ｔ−2H;J＝4.77Hz）,6.68（ｄ−1H;J＝
8.26Hz）,6.81（ｄ−1H;J＝8.72Hz）,6.97（dd−1H;J＝
8.51Hz;J＝2.49Hz）,7.09（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.26
（ｄ−1H;J＝8.51Hz）,7.74−7.78（ｍ−1H）。
実施例104 ２−（2,5−ジメチルピロリジン−１−イル）−６−
［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル
エトキシ）−フェニル］−ピリジン 1H NMR（CDCl3）δ1.17（ｄ−6H）,1.29（ｄ−6H）,
1.67−1.82（ｍ−6H）,2.00−2.05（ｍ−2H）,2.63−2.
66（ｍ−4H）,2.92（ｔ−2H）,3.51−3.52（ｍ−1H）,
4.05−4.16（ｍ−4H）,6.30（ｄ−1H;J＝8.30Hz）,6.54
（dd−1H;J＝0.62Hz;J＝7.25Hz）,6.74−6.77（ｍ−1
H）,6.95（dd−1H;J＝1.04Hz;J＝2.49Hz）,7.24−7.27
（ｍ−1H）,7.40−7.44（ｍ−1H）。
実施例105 ６−｛４−［２−（3,5−ジメチルピペリジン−１−イ
ル）−エトキシ］−２−イソプロピルフェニル｝−ピリ
ジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ0.95（ｄ−6H;J＝6.64Hz）,1.15
（ｄ−6H;J＝6.84Hz）,1.16−1.40（ｍ−4H）,1.50−2.
80（ｍ−6H）,3.17−3.24（ｍ−1H）,4.09−4.11（ｍ−
2H）,4.43（bs−2H）,6.43（dd−1H;J＝2.70Hz;J＝8.09
Hz）,6.65（ｄ−1H;J＝7.26Hz）,6.76（dd−1H;J＝2.49
Hz;J＝8.30Hz）,6.89（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.19−7.22
（ｍ−1H）,7.44（ｔ−1H;J＝7.89Hz）。
実施例106 ６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−イソ
プロピルフェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.12（ｄ−6H;J＝6.85Hz）,2.32
（ｓ−6H）,2.72（ｔ−2H;J＝5.82Hz）,3.17−3.21（ｍ
−1H）,4.07（ｔ−2H;J＝5.61Hz）,4.56（bs−2H）,6.3
7（ｄ−1H;J＝8.10Hz）,6.61（ｄ−1H;J＝7.27Hz）,6.7
3（dd−1H;J＝2.70Hz;J＝8.52Hz）,6.91（ｄ−1H;J＝2.
70Hz）,7.18（ｄ−1H;J＝8.51Hz）,7.40（dd−1H;J＝7.
27Hz;J＝7.68Hz）。
実施例107 ６−［２−ｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノエト
キシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.19（ｓ−9H）,2.34（ｓ−6H）,
2.73（ｔ−2H;J＝5.60Hz）,4.07（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,
4.44（bs−2H）,6.39（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.61（ｄ−
1H;J＝7.26Hz）,6.70（dd−1H;J＝2.70Hz;J＝8.51Hz）,
6.98（ｄ−1H;J＝8.51Hz）,7.07（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,
7.36−7.40（ｍ−1H）。
実施例108 ６−［２−ｔ−ブチル−４−（２−ピロリジン−１−イ
ルエトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン 1H NMR（CDCl3）δ1.18（ｓ−9H）,1.80−1.83（ｍ
−4H）,2.65−2.67（ｍ−4H）,2.93（ｔ−2H;J＝5.81H
z）,4.13（ｔ−2H;J＝5.81Hz）,4.47（bs−2H）,6.38
（ｄ−1H;J＝8.09Hz）,6.60（ｄ−1H;J＝7.47Hz）,6.70
（dd−1H;J＝2.49Hz;J＝8.30Hz）,6.98（ｄ−1H;J＝8.3
0Hz）,7.05（ｄ−1H;J＝2.49Hz）,7.37（ｔ−1H;J＝7.6
8Hz）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 7/08 7/08 9/00 9/00 13/12 13/12 25/06 25/06 25/28 25/28 25/30 25/30 27/06 27/06 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 401/12 401/12 (72)発明者 フォルクマン，ロバート・アルフレッド アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ドッグウッド・レイン 135 (56)参考文献 国際公開96／018616（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/75 C07D 401/00 - 401/12 A61K 31/00 - 31/5377

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、R1およびR2は、独立して、水素、（C2−C6）ア
    ルケニル、（C1−C6）アルコキシ−（C1−C3）アルキ
    ル、ハロ、ヒドロキシ、（C1−C6）アルコキシ、（C1−
    C7）アルキルおよび（C2−C10）アルコキシアルキルよ
    り選択され；そして Ｇは、水素、アミノカルボニル−（C1−C3）アルキル
    −、（C1−C3）アルキルアミノカルボニル−（C1−C3）
    アルキル−、ジ−［（C1−C3）アルキル］アミノカルボ
    ニル−（C1−C3）アルキル−およびＮ（R3）（R4）（C0
    −C4）アルキル−より選択され、ここにおいて、R3およ
    びR4は、独立して、水素、（C1−C7）アルキル、テトラ
    ヒドロナフタレンおよびアラルキルより選択され、ここ
    においてこのアラルキルのアリール残基はフェニルまた
    はナフチルであり、このアルキル残基は直鎖または分岐
    状であり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、そしてここ
    においてこの（C1−C7）アルキルおよびテトラヒドロナ
    フタレン並びにこのアラルキルのアリール残基は、１〜
    ３個の置換基で置換されていてよく、その置換基は、独
    立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、
    （C1−C4）アルコキシおよび（C1−C4）アルキルアミノ
    より選択され、ただし、Ｇが水素である場合にはR1及び
    R2ともに水素ではなく； またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒
    になって、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、アゼ
    チジンまたはピロリジン環、または６〜14個の環員を含
    有するがその１〜３個は窒素であり、その０〜２個は酸
    素であり、そしてその残りは炭素である飽和若しくは不
    飽和のアザ二環式環系を形成し； そしてここにおいてこのピペラジン環、ピペリジン環、
    アゼチジン環およびピロリジン環並びにアザ二環式環系
    は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよ
    く、その置換基は、独立して、（C1−C6）アルキル、ア
    ミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、［ジ−（C1−C6）ア
    ルキル］アミノ、１〜４個の環窒素原子を含有する５〜
    ６員複素環式環で置換されたフェニル、ベンゾイル、ベ
    ンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノ
    カルボニル、フェニルエチルおよびフェノキシカルボニ
    ルより選択され、そしてここにおいて、前述の置換基の
    いずれのフェニル残基も、１個またはそれ以上の置換基
    で置換されていてよく、その置換基は、独立して、ハ
    ロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、ニト
    ロ、アミノ、シアノ、CF3およびOCF3より選択され； そしてここにおいて、このピペラジン環、ピペリジン
    環、アゼチジン環およびピロリジン環並びにアザ二環式
    環系は、−（C0−C4）アルキル−Ｏ−（式中、この−
    （C0−C4）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｉで示され
    ている酸素原子である）に、そのNR3R4環の窒素原子ま
    たは利用可能な結合部位を有する環のいずれか他の原子
    で結合していてよく； またはＧは、式Ａ 【化２】 （式中、Ｚは窒素またはCHであり、ｎは０または１であ
    り、ｑは０、１、２または３であり、そしてｐは０、１
    または２である） を有する基であり； そしてここにおいて、上の構造Ｉで示される２−アミノ
    ピリジン環は、下記の 【化３】 で示されるような２−アミノピペリジン環で置換されて
    いてよい］ を有する化合物； またはこのような化合物の薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】ＧがNR3R4（C0−C4）アルキルであり、そ
    してNR3R4がピペリジン環、ピペラジン環またはピロリ
    ジン環である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1およびR2が、水素および（C1−C2）アル
    キルより選択される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＧがNR3R4（C0−C4）アルキルであり、そ
    してR3R4が式 【化４】 を有する基である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｇが、式Ａを有する基であり、そしてＺが
    窒素である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｇが、式Ａを有する基であり、Ｚが窒素で
    あり、ｎおよびｐがそれぞれ１であり、そしてｑが２で
    ある請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】哺乳動物の、片頭痛炎症性疾患、発作、急
    性および慢性の痛み、循環血液量減少性ショック、外傷
    性ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、
    敗血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神
    経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学
    物質依存症および嗜癖、嘔吐、てんかん、不安、精神
    病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ
    誘発耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節
    症、慢性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急性脊髄
    損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑
    変性、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および癌
    から成る群より選択される状態を治療するまたは予防す
    るための医薬組成物であって、このような状態を治療す
    るまたは予防する場合に有効である量の請求項１に記載
    の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】哺乳動物の、片頭痛炎症性疾患、発作、急
    性および慢性の痛み、循環血液量減少性ショック、外傷
    性ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、
    敗血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神
    経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学
    物質依存症および嗜癖、嘔吐、てんかん、不安、精神
    病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、モルヒネ
    誘発耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形性関節
    症、慢性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急性脊髄
    損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑
    変性、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および癌
    から成る群より選択される状態を治療するまたは予防す
    るために請求項１に記載の化合物を、前記状態を治療す
    るまたは予防する場合に有効である量含む医薬組成物を
    製造するための前記化合物の使用。
  9. 【請求項９】哺乳動物において一酸化窒素シンターゼ
    （NOS）を阻害するための医薬組成物であって、NOS阻害
    有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容し
    うる担体を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】哺乳動物においてNOSを阻害するために
    請求項１に記載の化合物を、NOS阻害有効量含む医薬組
    成物を製造するための前記化合物の使用。
  11. 【請求項１１】哺乳動物の、片頭痛、炎症性疾患、発
    作、急性および慢性の痛み、循環血液量減少性ショッ
    ク、外傷性ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性
    大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連
    痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー
    病、化学物質依存症および嗜癖、嘔吐、てんかん、不
    安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、
    モルヒネ誘発耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形
    性関節症、慢性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急
    性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内
    障、黄斑変性、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症
    および癌から成る群より選択される状態を治療するまた
    は予防するための医薬組成物であって、NOS阻害有効量
    の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担
    体を含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】哺乳動物の、片頭痛、炎症性疾患、発
    作、急性および慢性の痛み、循環血液量減少性ショッ
    ク、外傷性ショック、再灌流障害、クローン病、潰瘍性
    大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、エイズ関連
    痴呆、神経変性疾患、ニューロン毒性、アルツハイマー
    病、化学物質依存症および嗜癖、嘔吐、てんかん、不
    安、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群（ARDS）、
    モルヒネ誘発耐性および禁断症状、炎症性腸疾患、変形
    性関節症、慢性関節リウマチ、***、拡張型心筋症、急
    性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内
    障、黄斑変性、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症
    および癌から成る群より選択される状態を治療するまた
    は予防するために請求項１に記載の化合物を、NOS阻害
    有効量含む医薬組成物を製造するための前記化合物の使
    用。
  13. 【請求項１３】式VII A 【化５】 ［式中、R1およびR2は、独立して、水素、ハロ、ヒドロ
    キシ、（C1−C6）アルコキシ、（C1−C7）アルキル、
    （C2−C6）アルケニルおよび（C2−C10）アルコキシア
    ルキルより選択され；そして Ｇは、水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
    シ−（C1−C3）アルキル、アミノカルボニル−（C1−
    C3）アルキル、（C1−C3）アルキルアミノカルボニル−
    （C1−C3）アルキル−、ジ−［（C1−C3）アルキル］ア
    ミノカルボニル−（C1−C3）アルキル−およびＮ（R3）
    （R4）（C0−C4）アルキル−より選択され、ここにおい
    て、R3およびR4は、独立して、水素、（C1−C7）アルキ
    ル、テトラヒドロナフタレンおよびアラルキルより選択
    され、ここにおいてこのアラルキルのアリール残基はフ
    ェニルまたはナフチルであり、このアルキル残基は直鎖
    または分岐状であり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、
    そしてここにおいてこの（C1−C7）アルキルおよびテト
    ラヒドロナフタレン並びにこのアラルキルのアリール残
    基は、１〜３個の置換基で置換されていてよく、その置
    換基は、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シア
    ノ、アミノ、（C1−C4）アルコキシおよび（C1−C4）ア
    ルキルアミノより選択され； またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒
    になって、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジンまたは
    ピリミジン環、または６〜14個の環員を含有するがその
    １〜３個は窒素であり、その０〜２個は酸素であり、そ
    してその残りは炭素である飽和若しくは不飽和のアザ二
    環式環系を形成し； そしてここにおいてこのピペラジン環、ピペリジン環、
    アゼチジン環およびピロリジン環並びに該アザ二環式環
    系は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよ
    く、その置換基は、独立して、（C1−C6）アルキル、ア
    ミノ、（C1−C6）アルキルアミノ、［ジ−（C1−C6）ア
    ルキル］アミノ、１〜４個の環窒素原子を含有する５〜
    ６員複素環式環で置換されたフェニル、ベンゾイル、ベ
    ンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノ
    カルボニル、フェニルエチルおよびフェノキシカルボニ
    ルより選択され、そしてここにおいて、前述の置換基の
    いずれのフェニル残基も、１個またはそれ以上の置換基
    で置換されていてよく、その置換基は、独立して、ハ
    ロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ、ニト
    ロ、アミノ、シアノ、CF3およびOCF3より選択され； そしてここにおいて、このピペラジン環、ピペリジン
    環、アゼチジン環およびピロリジン環並びに該アザ二環
    式環系は、−（C0−C4）アルキル−Ｏ−（式中、該−
    （C0−C4）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｉで示され
    ている酸素原子である）に、そのNR3R4環の窒素原子で
    または利用可能な結合部位を有する環のいずれか他の原
    子で結合していてよく； またはＧは、式Ａ 【化６】 （式中、Ｚは窒素またはCHであり、ｎは０または１であ
    り、ｑは０、１、２または３であり、そしてｐは０、１
    または２である） を有する基であり； そしてここにおいて、上の構造Ｉで示される２−アミノ
    ピリジン環は、下記の 【化７】 で示されるような２−アミノピペリジン環で置換されて
    いてよく、そして Ｐは、トリチル、アセチル、ベンゾイル、トリメチルア
    セチル、ｔ−ブトキシカルボニル、及びベンジルオキシ
    カルボニルから成る群より選択される窒素保護基であ
    る］ を有する化合物。
  14. 【請求項１４】式 【化８】 （式中、Ｙは、フルオロまたはベンジルオキシであり； R1およびR2は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、
    （C1−C6）アルコキシ、（C1−C7）アルキル、（C2−
    C6）アルケニルおよび（C2−C10）アルコキシアルキル
    より選択され；そして Ｐは、トリチル、アセチル、ベンゾイル、トリメチルア
    セチル、ｔ−ブトキシカルボニル、及びベンジルオキシ
    カルボニルから成る群より選択される窒素保護基であ
    る） を有する化合物。
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