EA035534B1 - Соли ингибитора lsd1 - Google Patents

Соли ингибитора lsd1 Download PDF

Info

Publication number
EA035534B1
EA035534B1 EA201890469A EA201890469A EA035534B1 EA 035534 B1 EA035534 B1 EA 035534B1 EA 201890469 A EA201890469 A EA 201890469A EA 201890469 A EA201890469 A EA 201890469A EA 035534 B1 EA035534 B1 EA 035534B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
salt
methyl
theta
peak
Prior art date
Application number
EA201890469A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890469A1 (ru
Inventor
Цюнь Ли
Юнчунь Пань
Уэйн Хан
Ганьфэн Цао
Уилльям Фритце
Чжунцзян Цзя
Вакар Шариф
Цзячэн Чжоу
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201890469A1 publication Critical patent/EA201890469A1/ru
Publication of EA035534B1 publication Critical patent/EA035534B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к тозилатным солям 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, способам их получения и промежуточным соединениям при их получении, которые эффективны при лечении заболеваний, связанных с или опосредованных LSD1, таких как рак.

Description

Изобретение относится к тозилатным солям ингибитора лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1), включая способы их получения, и промежуточным соединениям при их получении, которые эффективны при лечении заболеваний, опосредованных LSD1, таких как рак.
Уровень техники
Сверхэкспрессия лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1) часто наблюдается при многих типах рака, в том числе при раке мочевого пузыря, НМРЛ, карциномах молочной железы, раке яичников, глиоме, колоректальном раке, саркоме, включая хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому и рабдомиосаркому, нейробластоме, раке предстательной железы, плоскоклеточной карциноме пищевода и папиллярной карциноме щитовидной железы. Следует отметить, что в исследованиях обнаружено, что сверхэкспрессия LSD1 в значительной степени связана с клинически агрессивными типами рака, например рецидивирующим раком предстательной железы, НМРЛ, глиомой, раком молочной железы, толстой кишки, раком яичников, плоскоклеточной карциномой пищевода и нейробластомой. В этих исследованиях как подавление экспрессии LSD1, так и лечение низкомолекулярными ингибиторами LSD1 приводило к уменьшению пролиферации раковых клеток и/или запуску апоптоза. См., например, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12:p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3):p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1):p. 75; Sareddy, G. R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1):p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J. Cancer, 2013. 109(4):p. 994-1003; Bennani-Baiti, I. M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8):p. 1300-7; Schulte, J. H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma:implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol. Cancer, 2012. 11:p. 52; Suikki, H. E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8):p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2):p. 192-8; Kong, L., et al., Lmmunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3):p. 499-503.
На данный момент разрабатываются ингибиторы LSD1 для лечения рака. Например, молекула 1{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота и другие низкомолекулярные ингибиторы LSD1 описаны, например, в публикациях США №2015-0225394, 2015-0225375, 2015-0225401, 2015-0225379, 2016-0009720, 2016-0009711, 20160009712 и 2016-0009721. Следовательно, в данной области техники существует необходимость в новых формах молекул, ингибирующих LSD1, для получения фармацевтически эффективных составов и лекарственных форм с пригодными свойствами, которые относятся, например, к облегчению производства безопасных, эффективных и высококачественных лекарственных препаратов.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложены соли п-толуолсульфоновой кислоты и 1-{[4(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты или их гидраты или сольваты. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена кристаллическая дитозилатная соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соль п-толуолсульфоновой кислоты и 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования LSD1 с использованием солей и кристаллических форм, описанных в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения с использованием солей и кристаллических форм, описанных в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения солей и кристаллических форм, описанных в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены промежуточные соединения, пригодные для получения солей и кристаллических форм, описанных в данном документе.
- 1 035534
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) для дитозилатной соли соединения I, формы I.
На фиг. 2 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы I.
На фиг. 3 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы I.
На фиг. 4 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 5 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 6 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 7 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 8 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 9 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 10 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы HIII.
На фиг. 11 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы HIII.
На фиг. 12 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы HIII.
На фиг. 13 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы DH.
На фиг. 14 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы DH.
На фиг. 15 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы DH.
На фиг. 16 показана изотерма сорбции/десорбции ДСП для дитозилатной соли соединения I, формы I.
На фиг. 17 показана изотерма сорбции/десорбции ДСП для дитозилатной соли соединения I, формы HI.
На фиг. 18 показана изотерма сорбции/десорбции ДСП для дитозилатной соли соединения I, формы DH.
На фиг. 19 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы II.
На фиг. 20 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы II.
На фиг. 21 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы II.
На фиг. 22 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы III.
На фиг. 23 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы III.
На фиг. 24 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы III.
На фиг. 25 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы IIIa.
На фиг. 26 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы IV.
На фиг. 27 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы IV.
На фиг. 28 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы IV.
На фиг. 29 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы IVa.
На фиг. 30 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы IVa.
На фиг. 31 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы IVa.
На фиг. 32 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы V.
На фиг. 33 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы V.
На фиг. 34 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы V.
На фиг. 35 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы VI.
На фиг. 36 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы VI.
На фиг. 37 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы VI.
На фиг. 38 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы VII.
На фиг. 39 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы VII.
На фиг. 40 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы VII.
На фиг. 41 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы VIII.
На фиг. 42 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы VIII.
На фиг. 43 показана термограмму ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы VIII.
На фиг. 44 показана дифрактограмму ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы IX.
На фиг. 45 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы IX.
На фиг. 46 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы IX.
На фиг. 47 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы X.
На фиг. 48 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы X.
На фиг. 49 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы X.
На фиг. 50 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы XI.
На фиг. 51 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы XI.
На фиг. 52 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы XI.
На фиг. 53 показана дифрактограмма ПРД для дитозилатной соли соединения I, формы XII.
На фиг. 54 показана термограмма ДСК для дитозилатной соли соединения I, формы XII.
На фиг. 55 показана термограмма ТГА для дитозилатной соли соединения I, формы XII.
На фиг. 56 показана дифрактограмма ПРД для аморфной дитозилатной соли соединения I.
- 2 035534
Подробное описание изобретения
Общее описание.
Настоящее изобретение относится к солям присоединения кислоты ингибитора LSD1 и их кристаллическим формам. Конкретнее, в данном документе представлены соли п-толуолсульфоновой кислоты (тозиловой кислоты) и ингибитора LSD1 и их кристаллические формы. Соли и кристаллические формы, описанные в данном документе, имеют много преимуществ, например, они обладают требуемыми свойствами, такими как легкость в обращении, простота обработки, стабильность при хранении и простота очистки. Кроме того, соли и кристаллические формы можно применять для улучшения характеристик эффективности фармацевтического препарата, таких как профиль растворения, срок годности и биодоступность.
Определения.
При использовании в данном документе термин c^km, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащей от i до j атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 4 атомов углерода, или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя, но не ограничиваясь ими, такие химические группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
При использовании в данном документе термин С^алкокси, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -O-алкил, в которой алкильная группа содержит от i до j атомов углерода. Иллюстративные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси и пропокси (например, н-пропокси и изопропокси). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.
При использовании в данном документе термин галогено или галоген, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к атому галогена, выбранному из F, Cl, I или Br. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогено или галоген относится к атому галогена, выбранному из F, Cl или Br. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенный заместитель представляет собой Cl или Br. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогенный заместитель представляет собой Cl.
При использовании в данном документе термин С^галогеналкил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей от одного атома галогена до 2s+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, где s представляет собой количество атомов углерода в алкильной группе, причем алкильная группа содержит от i до j атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкильная группа содержит только фтор. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкильная группа представляет собой фторметильную, дифторметильную или трифторметильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкильная группа представляет собой трифторметильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
При использовании в данном документе термин Ci-jгалогеналкокси, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -O-галогеналкил, содержащей от i до j атомов углерода. Иллюстративная галогеналкоксигруппа представляет собой OCF3. Дополнительный пример галогеналкоксигруппы представляет собой OCHF2. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкоксигруппа содержит только фтор. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкоксигруппа представляет собой Ci-далогеналкокси.
При использовании в данном документе защитная группа относится к группировке атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе в молекуле, маскирует, уменьшает или препятствует этой реакционноспособности. Примеры защитных групп можно найти в T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-23 1 1 (1992), и Harrison and Harrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Иллюстративные амино-защитные группы включают в себя формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ, КБЗ), трет-бутоксикарбонил (Boc, БОК), триметилсилил (TMS, ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC), триизопропилсилил (TIPS), фенилсульфонил и тому подобное (см., например, Boyle, A.L. (Editor)), карбаматы, амиды, N-сульфонил-производные, группы формулы C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, CH2=CHCH2- и тому подобное, группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и тому подобное, группы формулы SO2R, где R представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и тому подобное, и силанил-содержащие группы, такие как 2триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и тому подобное. Защитные группы для карбоксильной группы включают в себя фрагменты, которые способны образовывать слож
- 3 035534 ные эфиры с карбоксильной группой. Например, защитные группы для карбоксильной группы и карбоксильная группа могут образовывать замещенные метиловые сложные эфиры, 2-замещенные этиловые сложные эфиры, 2,6-диалкилфениловые сложные эфиры, силиловые сложные эфиры, замещенные бензиловые сложные эфиры и тому подобное. Иллюстративные защитные группы для карбоксильной группы включают в себя бензил, 9-фторенилметил, метоксиметил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2(триметилсилил)этил, тетрагидропиранил, бензоксиметил, пентафторфенил, трифенилметил, дифенилметил, нитробензил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил и тому подобное.
При использовании в данном документе TsOH относится к п-толуолсульфоновой кислоте, 4метилбензолсульфоновой кислоте или тозиловой кислоте.
При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин около, при использовании в сочетании с численной величиной или интервалом величин, который представлен для описания конкретной соли или твердой формы, например конкретной температурой или интервалом температур, как, например, описывающим плавление, дегидратацию или переход в стеклообразное состояние; изменением массы, как, например, изменением массы как функции температуры или влажности; содержанием растворителя или воды, в единицах, например, массы или процентной концентрации; или положением пика, как, например, при анализе с помощью, например, 13ЯМР, ДСК, ТГА и ПРД; указывает, что величина или интервал величин могут отклоняться в той степени, которая кажется приемлемой специалисту в данной области техники, но при этом все равно описывать конкретную твердую форму. Конкретнее, термин около, при использовании в этом контексте, указывает, что численная величина или интервал величин может изменяться на 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1% от указанной величины или интервала величин, при этом все равно описывая конкретную твердую форму. Термин около, при использовании в отношении величины градуса 2-тета, относится к ±0,3° 2-тета или ±0,2° 2-тета.
При использовании в данном документе термин пик или характеристический пик относится к отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность, составляющую по меньшей мере около 3% от максимальной высоты/интенсивности пика.
При использовании в данном документе термин кристаллический или кристаллическая форма относится к кристаллической твердой форме химического соединения, в том числе, но не ограничиваясь ими, однокомпонентной или многокомпонентной кристаллической форме, например, в том числе сольватам, гидратам, клатратам и сокристаллам. Подразумевается, что термин кристаллическая форма относится к определенной конфигурации решетки кристаллического вещества. Различные кристаллические формы одного и того же вещества, как правило, имеют различные кристаллические решетки (например, единичные ячейки), как правило, имеют различные физические свойства, которые возникают вследствие их различных кристаллических решеток, и в некоторых случаях, имеют различное содержание воды или растворителя. Различные кристаллические решетки могут быть идентифицированы с помощью методов исследования твердого состояния, таких как порошковая рентгеновская дифракция (ПРД). Другие методы исследования, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), динамическая сорбция паров (ДСП) и тому подобное, дополнительно помогают устанавливать кристаллическую форму, а также помогают определять стабильность и содержание растворителя/воды.
Различные кристаллические формы конкретного вещества, такие как соль по данному изобретению, могут включать в себя как безводные формы этого вещества, так и сольватированные/гидратированные формы этого вещества, при этом каждую из безводных форм и сольватированных/гидратированных форм отличают от других по различным дифрактограммам ПРД или с использованием других методов исследования твердого состояния, что указывает на различные кристаллические решетки. В некоторых случаях одна кристаллическая форма (например, идентифицируемая по единственной дифрактограмме ПРД) может иметь различное содержание воды или растворителя, при этом решетка остается практически неизменной (как и дифрактограмма ПРД), несмотря на изменение состава по отношению к воде и/или растворителю.
Набор отражений ПРД (пики), как правило, считают характерным признаком конкретной кристаллической формы. Хорошо известно, что относительные интенсивности пиков ПРД могут сильно изменяться в зависимости от, среди прочего, способа получения образца, распределения кристаллов по размерам, используемых фильтров, способа установки образца и конкретного применяемого прибора. В некоторых случаях можно наблюдать появление новых пиков или исчезновение существующих пиков в зависимости от типа прибора или параметров (например, в зависимости от того, используется Ni-фильтр или нет). При использовании в данном документе термин пик относится к отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность, составляющую по меньшей мере около 3% или по меньшей мере около 4% от максимальной высоты/интенсивности пика. Кроме того, смена оборудования и другие факторы могут повлиять на значения 2-тета. Таким образом, заданные значения пиков, как, например, представленные в данном документе, могут отличаться на плюс или минус около 0,2° (2-тета) или около 0,3° (2-тета), и термин практически, при использовании в связи с ПРД в данном документе, охватывает вышеуказанные колебания.
Таким же образом показания температуры применительно к ДСК, ТГА или другим термическим
- 4 035534 экспериментам могут изменяться на около ±3°C в зависимости от оборудования, конкретных параметров, пробоподготовки и т.д. Следовательно, понимают, что кристаллическая форма, описанная в данном документе, которая имеет термограмму ДСК практически такую же, как показано на любой из Фигур, учитывает такое отличие.
Кристаллические формы вещества могут быть получены с помощью ряда способов, как известно в данной области техники. Такие способы включают в себя, но не ограничиваясь ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителей, перекристаллизацию в ограниченном пространстве, таком как, например, нанопоры или капилляры, перекристаллизацию на поверхностях или матрицах, таких как, например, полимеры, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, сокристаллизующиеся противомолекулы, десольватацию, дегидратацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию паров, возгонку, воздействие влаги, измельчение и измельчение в капле растворителя.
При использовании в данном документе подразумевается, что термин аморфный или аморфная форма означает, что исследуемое вещество, компонент или продукт не является в значительной степени кристаллическим, что определено, например, с помощью ПРД, или что исследуемое вещество, компонент или продукт, например, не является двулучепреломляющим при рассмотрении под микроскопом. В некоторых вариантах осуществления изобретения образец, содержащий аморфную форму вещества, может практически не содержать другие аморфные формы и/или кристаллические формы. Например, аморфное вещество можно идентифицировать по дифрактограмме ПРД, на которой отсутствуют отражения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли (или их гидраты и сольваты) по данному изобретению получены порциями, которые называются порции, образцы или препараты. Порции, образцы или препараты могут включать в себя соли по данному изобретению в любой кристаллической или некристаллической формах, описанных в данном документе, включая гидратированную и негидратированную формы, и их смеси.
Подразумевается, что термин гидрат, при использовании в данном документе, относится к твердой форме дитозилатной соли соединения I, которая содержит воду. Вода в гидрате может присутствовать в стехиометрическом количестве по отношению к количеству соли в твердом веществе или может присутствовать в различных количествах, как, например, можно обнаружить в канальных гидратах.
При использовании в данном документе термин степень кристалличности означает процентное содержание кристаллической формы в препарате или образце, который может содержать другие формы, такие как аморфную форму того же соединения, или по меньшей мере одну другую кристаллическую форму соединения, или их смеси.
При использовании в данном документе термин кристаллический в значительной степени означает, что большая часть образца или препарата соли (или ее гидрата или сольвата) по данному изобретению является кристаллической, а оставшаяся часть образца представляет собой некристаллическую форму (например, аморфную форму) того же соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения в значительной степени кристаллический образец имеет степень кристалличности по меньшей мере около 95% (например, около 5% некристаллической формы того же соединения), предпочтительно степень кристалличности по меньшей мере около 96% (например, около 4% некристаллической формы того же соединения), более предпочтительно степень кристалличности по меньшей мере около 97% (например, около 3% некристаллической формы того же соединения), еще более предпочтительно степень кристалличности по меньшей мере около 98% (например, около 2% некристаллической формы того же соединения), и еще более предпочтительно степень кристалличности по меньшей мере около 99% (например, около 1% некристаллической формы того же соединения), и наиболее предпочтительно степень кристалличности около 100% (например, около 0% некристаллической формы того же соединения). В некоторых вариантах осуществления изобретения термин полностью кристаллический означает степень кристалличности по меньшей мере около 99% или около 100%.
Фразу фармацевтически приемлемый в данном документе используют для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением пользы/риска.
При использовании в данном документе, фраза фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или среде, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. Вспомогательные вещества или носители в общем случае являются безопасными, нетоксичными, и не является биологически или иным образом нежелательными, и включают в себя вспомогательные вещества или носители, которые приемлемы для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей. В одном варианте осуществления изобретения каждый компонент является фармацевтически приемлемым, как определено в данном документе. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia, Pa., 2005; Handbook
- 5 035534 of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3th ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press
LLC:Boca Raton, Fla., 2009.
При использовании в данном документе термин приведение в контакт относится к объединению указанных фрагментов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, приведение в контакт фермента LSD1 с соединением по данному изобретению включает в себя введение соединения по настоящему изобретению индивиду или пациенту, такому как человек, имеющему фермент LSD1, а также, например, введение соединения по данному изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент LSD1.
При использовании в данном документе, термины индивид или пациент, используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, в том числе млекопитающим, предпочтительно к мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, котам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и наиболее предпочтительно - к людям.
При использовании в данном документе, фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский отклик в ткани, системе, животном, индивиде или человеке, необходимый исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания, расстройства или патологического состояния и его тяжести, а также от возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению. В целом, указывают, что удовлетворительные результаты у субъектов получают в суточной дозировке, составляющей от около 0,1 до около 10 г/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения суточная доза изменяется от около 0,10 до 10,0 мг/кг массы тела, от около 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела, от около 3 до 10 мг/кг массы тела, от около 3 до 150 мг/кг массы тела, от около 3 до 100 мг/кг массы тела, от около 10 до 100 мг/кг массы тела, от около 10 до 150 мг/кг массы тела или от около 150 до 1000 мг/кг массы тела. Дозировку можно вводить удобным способом, например в виде дробных доз до четырех раз в сутки или в форме с замедленным высвобождением.
При использовании в данном документе термин лечить или лечение относится к ингибированию заболевания; например, ингибированию заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который ощущает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания, патологического состояния или расстройства (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или ослаблению заболевания; например, ослаблению заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который ощущает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания, патологического состояния или расстройства (т.е. обратное развитие патологии и/или симптоматологии), такому как уменьшение тяжести заболевания.
При использовании в данном документе термин приведение в контакт используется так, как это известно в данной области техники и он, как правило, относится к объединению химических реагентов таким образом, что обеспечивается возможность их взаимодействия на молекулярном уровне для достижения химического или физического преобразования. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт включает в себя по меньшей мере два реагента, причем используют один или большее количество эквивалентов второго реагента по отношению к первому реагенту. В некоторых вариантах осуществления изобретения стадия реакции процесса синтеза может включать в себя одно или большее количество веществ в дополнении к таким реагентам, как растворитель и/или катализатор. Стадии реакций способов, описанных в данном документе, могут быть осуществлены в течение времени и в условиях, пригодных для получения указанного продукта.
При использовании в данном документе, термины объединение и смешивание по отношению к реагентам химической реакции используются в данном документе взаимозаменяемо с термином приведение в контакт. Термин сочетание также может рассматриваться как взаимозаменяемый с приведением в контакт, но может использоваться в связи с реакционной стадией, которая включает в себя соединение двух органических фрагментов.
Соль п-толуолсульфоновой кислоты.
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены соли п-толуолсульфоновой кислоты (или тозиловой кислоты) и 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты или их гидраты или сольваты. Соединение I относится к 1{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоте, имеющей формулу
Соединение I
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен 1-{[4-(метоксиметил)4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты
- 6 035534 бис-(4-метилбензолсульфонат), который представлен ниже и именуется в данном документе как дитозилатная соль соединения I, соединение I бис-п-толуолсульфоновая кислота, соль соединения I и бисп-толуолсульфоновой кислоты, соединение I ди-п-толуолсульфоновая кислота, соль соединения I и ди-п-толуолсульфоновой кислоты, соединения I бис-(4-метилбензолсульфонат) или дитозилатная соль 1-{ [4-(метоксиметил)-4-( {[(^^)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
•2TsOH
Дитозилатная соль Соединения I
Понятно, что тозилатная соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты содержит катион 1-{[4-(метоксиметил)-4({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (например, в одном варианте осуществления изобретения протонированной по одному атомному положению или в других вариантах осуществления изобретения протонированной по более чем одному атомному положению) и по меньшей мере один анион п-толуолсульфоновой кислоты, при этом анион именуется в данном документе как тозилат в соответствии с соглашением. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые формы тозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты содержат 1{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту в молярном соотношении около 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые формы дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты содержат 1-{ [4-(метоксиметил)-4-( {[(^^)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту в молярном соотношении около 1:2.
В одном варианте осуществления изобретения молярное отношение соединения I к птолуолсульфоновой кислоте в соли составляет около 1:2. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение соединения I к п-толуолсульфоновой кислоте в соли составляет около 1:1. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение соединения I к п-толуолсульфоновой кислоте в соли составляет около 1:1,5. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение соединения I к п-толуолсульфоновой кислоте в соли составляет около 1:0,5. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение соединения I к п-толуолсульфоновой кислоте в соли составляет около 1:2,5. В другом варианте осуществления изобретения молярное отношение соединения I к птолуолсульфоновой кислоте в соли составляет от около 1:0,5 до около 1:2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соль п-толуолсульфоновой кислоты и соединения I представляет собой гидрат. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль птолуолсульфоновой кислоты и соединения I является безводной. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль п-толуолсульфоновой кислоты и соединения I представляет собой моногидрат (например, молярное отношение соли к воде составляет около 1:1). В некоторых вариантах осуществления изобретения соль п-толуолсульфоновой кислоты и соединения I представляет собой дигидрат (например, молярное отношение соли к воде составляет около 1:2). В некоторых вариантах осуществления изобретения соль п-толуолсульфоновой кислоты и соединения I представляет собой гемигидрат (например, молярное отношение соли к воде составляет около 2:1). В некоторых вариантах осуществления изобретения соль п-толуолсульфоновой кислоты и соединения I содержит одну или большее количество молекул воды на молекулу соли.
Тозилатные соли соединения I представляют собой ингибиторы LSD1, пригодные при лечении заболеваний. Преимущества тозилатной соли соединения I включают в себя высокую степень кристалличности, высокую температуру плавления, стабильную кристаллическую форму и негигроскопичные свойства, каждое из которых облегчает очистку, воспроизводимость, масштабирование, производство лекарственного соединения и приготовление лекарственных средств из него.
Соль соединения I и п-толуолсульфоновой кислоты может быть получена в виде аморфного твердого вещества, кристаллического твердого вещества или их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль соединения I и п-толуолсульфоновой кислоты представляет собой дитозилатную соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения дитозилатная соль соединения I является в значительной степени кристаллической. В некоторых вариантах осуществления изобретения дитозилатная соль соединения I обладает степенью кристалличности, составляющей по меньшей мере около 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%. В некоторых вариантах осуществления изобретения дитозилатная соль соединения I является кристаллической со степенью кристалличности около 100%.
Форма I дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическое твердое вещество имеет форму I, которая описана ниже в примерах. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I
- 7 035534 имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 3,6° (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 4,9° (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 6,2° (например, 6,2±0,3 или 6,2±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 7,7° (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 22,7° (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2) или около 6,2° (например, 6,2±0,3 или 6,2±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет по меньшей мере один характеристический пик ПРД в единицах 2-тета при около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2) или около 6,2° (например, 6,2±0,3 или 6,2±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет два или большее количество характеристических пиков ПРД, в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2), около 6,2 (например, 6,2±0,3 или 6,2±0,2), около 7,7 (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2) и около 22,7° (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет два или большее количество характеристических пиков ПРД, в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2), около 6,2 (6,2 ±0,3 или 6,2±0,2), около 7,7 (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2), около 22,7 (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2), около 8,9 (например, 8,9±0,3 или 8,9±0,2), около 10,0 (например, 10,0±0,3 или 10,0±0,2), около 11,5 (например, 11,5±0,3 или 11,5±0,2), около 14,3 (например, 14,3±0,3 или 14,3±0,2), около 15,0 (например, 15,0±0,3 или 15,0±0,2), около 15,5 (например, 15,5±0,3 или 15,5±0,2), около 16,3 (например, 16,3±0,3 или 16,3±0,2), около 17,8 (например, 17,8±0,3 или 17,8±0,2), около 19,1 (например, 19,1±0,3 или 19,1±0,2), около 19,8 (например, 19,8±0,3 или 19,8±0,2), около 20,9 (например, 20,9±0,3 или 20,9±0,2) и около 22,2° (например, 22,2±0,3 или 22,2±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет три или большее количество характеристических пиков ПРД, в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2), около 6,2 (6,2±0,3 или 6,2±0,2), около 7,7 (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2), около 22,7 (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2), около 8,9 (например, 8,9±0,3 или 8,9±0,2), около 10,0 (например, 10,0±0,3 или 10,0±0,2), около 11,5 (например, 11,5±0,3 или 11,5±0,2), около 14,3 (например, 14,3±0,3 или 14,3±0,2), около 15,0 (например, 15,0±0,3 или 15,0±0,2), около 15,5 (например, 15,5±0,3 или 15,5±0,2), около 16,3 (например, 16,3±0,3 или 16,3±0,2), около 17,8 (например, 17,8±0,3 или 17,8±0,2), около 19,1 (например, 19,1±0,3 или 19,1±0,2), около 19,8 (например, 19,8 ±0,3 или 19,8±0,2), около 20,9 (например, 20,9±0,3 или 20,9±0,2) и около 22,2° (например, 22,2±0,3 или 22,2±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет четыре или большее количество характеристических пиков ПРД, в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2), около 6,2 (6,2±0,3 или 6,2±0,2), около 7,7 (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2), около 22,7 (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2), около 8,9 (например, 8,9±0,3 или 8,9±0,2), около 10,0 (например, 10,0±0,3 или 10,0±0,2), около 11,5 (например, 11,5±0,3 или 11,5±0,2), около 14,3 (например, 14,3±0,3 или 14,3±0,2), около 15,0 (например, 15,0±0,3 или 15,0±0,2), около 15,5 (например, 15,5±0,3 или 15,5±0,2), около 16,3 (например, 16,3±0,3 или 16,3±0,2), около 17,8 (например, 17,8±0,3 или 17,8±0,2), около 19,1 (например, 19,1±0,3 или 19,1±0,2), около 19,8 (например, 19,8±0,3 или 19,8±0,2), около 20,9 (например, 20,9±0,3 или 20,9±0,2) и около 22,2° (например, 22,2±0,3 или 22,2±0,2°). В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или большее количество характеристических пиков, выбранных из около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2), около 6,2 (6,2±0,3 или 6,2±0,2), около 7,7 (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2), около 22,7 (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2), около 8,9 (например, 8,9±0,3 или 8,9±0,2), около 10,0 (например, 10,0±0,3 или 10,0±0,2), около 11,5 (например, 11,5±0,3 или 11,5±0,2), около 14,3 (например, 14,3±0,3 или 14,3±0,2), около 15,0 (например, 15,0±0,3 или 15,0±0,2), около 15,5 (например, 15,5±0,3 или 15,5±0,2), около 16,3 (например, 16,3±0,3 или 16,3±0,2), около 17,8 (например, 17,8±0,3 или 17,8±0,2), около 19,1 (например, 19,1±0,3 или 19,1±0,2), около 19,8 (например, 19,8±0,3 или 19,8±0,2), около 20,9 (например, 20,9±0,3 или 20,9±0,2) и около 22,2° (например, 22,2±0,3 или 22,2±0,2°) 2-тета и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 95°C и температурой пика около 103°C. В некоторых вариантах осуществления
- 8 035534 изобретения форма I демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 94,6°C и температурой пика около 103,1°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет эндотермический пик (например, точку плавления) при температуре около 103°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет экзотермический пик при температуре около 187°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет точку плавления около 103,1°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I демонстрирует термограмму ДСК, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 95°C и температурой пика около 103°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или большее количество характеристических пиков при около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7° 2-тета. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I демонстрирует термограмму ДСК, содержащую эндотермический пик при около 103°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или большее количество характеристических пиков при около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7° 2-тета. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 94,6°C и температурой пика около 103,1°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик при около 3,6 (например, 3,6±0,3 или 3,6±0,2), около 4,9 (например, 4,9±0,3 или 4,9±0,2), около 6,2 (например, 6,2±0,3 или 6,2±0,2), около 7,7 (например, 7,7±0,3 или 7,7±0,2) или около 22,7° (например, 22,7±0,3 или 22,7±0,2°) 2-тета. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I демонстрирует термограмму ДСК, содержащую эндотермический пик при около 187°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или большее количество характеристических пиков при около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма I имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 1, и термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 2.
Форма HI дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма HI, которая описана ниже и в примерах. Экспериментально полученные данные указывают на то, что форма HI представляет собой гидратированную форму дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 7,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 10,4°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 13,6°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 15,5°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 17,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 22,2°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 24,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 23,1, около 24,0 и около 28,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 23,1, около 24,0 и около 28,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около
- 9 035534
7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около
20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 23,1, около 24,0 и около 28,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 23,1, около 24,0 и около 28,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 74°C и температурой пика около 80°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет эндотермический пик (например, явление дегидратации) при температуре около 80°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 6.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 80°C; и дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, выбранный из около 7,0, около 15,5 и около 17,3° 2-тета. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 74°C и температурой пика около 80°C; и дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, выбранный из около 7,0, около 15,5 и около 17,3° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 80°C; и дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, выбранный из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 74°C и температурой пика около 80°C; и дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, выбранный из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HI имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 4, и термограмму ДСК практически такую, как изображено на фиг. 5.
Форма HII дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма HII, которая описана ниже и в примерах. Экспериментально полученные данные указывают на то, что форма HII представляет собой гидратированную форму дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 8,7 градуса. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 10,1°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 14,8°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 21,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 22,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 22,7°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 24,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 8,7, около 10,1, около 14,8, около 21,3, около 22,0, около 22,7 и около 24,3° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 8,7, около 10,1, около 14,8, около 21,3, около 22,0, около 22,7 и около 24,3° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму практически такую, как изображена на фиг. 7.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 52°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 8.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет термограмму ТГА практиче- 10 035534 ски такую, как изображена на фиг. 9.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около
52°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из около 8,7, около 10,1, около 14,8, около 21,3, около 22,0, около 22,7 и около 24,3° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HII имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 7, и термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 8.
Форма HIII дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма HIII, которая описана ниже и в примерах. Экспериментально полученные данные указывают на то, что форма HIII представляет собой гидратированную форму дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 7,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 9,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 9,2°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 10,2°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 17,9°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 20,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 22,0°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 23,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 9,0, около 9,2, около 10,2, около 17,9, около 20,3, около 22,0 и около 23,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 9,0, около 9,2, около 10,2, около 17,9, около 20,3, около 22,0 и около 23,8° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму практически такую, как показана на фиг. 10.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 67°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII дополнительно демонстрирует эндотермический пик при температуре около 98°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 11.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 12.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермические пики при температурах около 67°C и около 98°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из около 7,0, около 9,0, около 9,2, около 10,2, около 17,9, около 20,3, около 22,0 и около 23,8° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма HIII имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 10, и термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 11.
Форма DH дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма DH, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 7,5°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 9,6°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 10,7°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 14,8°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 20,1°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 20,7°. В некоторых вариантах осуществления изобретения Форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в
- 11 035534 единицах 2-тета при около 21,6°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 22,9°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 24,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,5, около 9,6, около 10,7, около 14,8, около 20,1, около 20,7, около 21,6, около 22,9 и около 24,7° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,5, около 9,6, около 10,7, около 14,8, около 20,1, около 20,7, около 21,6, около 22,9 и около 24,7° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму практически такую, как показана на фиг. 13.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 98°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 14.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет термограмму ТГ А практически такую, как изображена на фиг. 15.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 98°C; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из около 7,5, около 9,6, около 10,7, около 14,8, около 20,1, около 20,7, около 21,6, около 22,9 и около 24,7° 2-тета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма DH имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 13, и термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 14.
Форма II дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма II, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 6,8°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,1, около 6,8 и около 10,2°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,3, около 15,8, около 17,7 и около 23,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,3, около 15,8, около 17,7 и около 23,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,3, около 15,8, около 17,7 и около 23,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,2, около 15,8, около 17,7, около 20,4, около 23,3, около 24,3 и около 26,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,2, около 15,8, около 17,7, около 20,4, около 23,3, около 24,3 и около 26,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,2, около 15,8, около 17,7, около 20,4, около 23,3, около 24,3 и около 26,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 10,2, около 14,2, около 15,8, около 17,7, около 20,4, около 23,3, около 24,3 и около 26,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 19.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 78°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет экзотермический пик при тем- 12 035534 пературе около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 78°C и экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 20. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма II имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 21.
Форма III дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма III, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 4,6°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 4,6 и около 5,2°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 14,0, около 16,3, около 18,4, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 14,0, около 16,3, около 18,4, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 14,0, около 16,3, около 18,4, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,6, около 5,2, около 6,4, около 9,2, около 14,0, около 16,3, около 18,4, около 22,8 и около 24,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 22.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 80°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет экзотермический пик при температуре около 181°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 80°C и экзотермический пик при температуре около 181°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 23. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма III имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 24.
Форма IIIa дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма IIIa, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 4,5, около 5,1 и около 6,9°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 4,5, около 5,1, около 6,9, около 8,1, около 10,1, около 22,7 и около 24,1°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,5, около 5,1, около 6,9, около 8,1, около 10,1, около 22,7 и около 24,1°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 4,5, около 5,1, около 6,9, около 8,1, около 10,1, около 22,7 и около 24,1°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 4,5, около 5,1, около 6,9, около 8,1, около 10,1, около 16,3, около 20,8, около 22,7 и около 24,1°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет дифрактограмму ПРД, содер- 13 035534 жащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около
4,5, около 5,1, около 6,9, около 8,1, около 10,1, около 16,3, около 20,8, около 22,7 и около 24,1°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 4,5, около 5,1, около 6,9, около 8,1, около 10,1, около 16,3, около 20,8, около 22,7 и около 24,1°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IIIa имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 25.
Форма IV дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма IV, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 7,1°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 7,1, около 8,9 и около 10,5°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2тета выбранный из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6 и около 18,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6 и около 18,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6 и около 18,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6, около 18,0, около 20,1, около 23,1 и около 24,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6, около 18,0, около 20,1, около 23,1 и около 24,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6, около 18,0, около 20,1, около 23,1 и около 24,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,1, около 8,9, около 10,5, около 14,6, около 18,0, около 20,1, около 23,1 и около 24,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 26.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 54°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет эндотермический пик при температуре около 125°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет экзотермический пик при температуре около 171°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет эндотермические пики при температурах около 54°C и около 125°C и экзотермический пик при температуре около 171°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 27. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IV имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 28.
Форма IVa дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма IVa, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 6,9°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 6,4, около 6,9 и около 10,5°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2тета выбранный из около 6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1 и около 14,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1 и около 14,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1 и около 14,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содер- 14 035534 жащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около
6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1, около 14,4, около 22,1, около 22,8, около 24,4, около 24,7 и около
28,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1, около 14,4, около 22,1, около 22,8, около 24,4, около 24,7 и около 28,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1, около 14,4, около 22,1, около 22,8, около 24,4, около 24,7 и около 28,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 6,4, около 6,9, около 8,7, около 10,1, около 14,4, около 22,1, около 22,8, около 24,4, около 24,7 и около 28,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 29.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 53°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет экзотермический пик при температуре около 183°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 53°C и экзотермический пик при температуре около 183°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 30. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IVa имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 31.
Форма V дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма V, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 7,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,6, около 7,3 и около 10,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6 и около 21,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6 и около 21,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6 и около 21,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6, около 20,1, около 21,2, около 23,3 и около 24,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6, около 20,1, около 21,2, около 23,3 и около 24,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6, около 20,1, около 21,2, около 23,3 и около 24,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,6, около 7,3, около 10,8, около 16,7, около 17,6, около 20,1, около 21,2, около 23,3 и около 24,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 32.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 53°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 83°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермические пики при
- 15 035534 температурах около 53°C и около 83°C и экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 33. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма V имеет термограмму
ТГА практически такую, как изображена на фиг. 34.
Форма VI дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма VI, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 7,4, около 10,9 и около 14,1°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1 и около 17,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1 и около 17,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1 и около 17,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1, около 17,4, около 22,8, около 23,5 и около 24,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1, около 17,4, около 22,8, около 23,5 и около 24,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1, около 17,4, около 22,8, около 23,5 и около 24,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,4, около 10,9, около 14,1, около 16,0, около 17,1, около 17,4, около 22,8, около 23,5 и около 24,5°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 35.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 82°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет экзотермический пик при температуре около 185°C.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 82°C и экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 36. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VI имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 37.
Форма VII дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма VII, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 17,2, около 21,6, около 23,0, около 23,8, около 24,8 и около 26,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 17,2, около 21,6, около 23,0, около 23,8, около 24,8 и около 26,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 17,2, около 21,6, около 23,0, около 23,8, около 24,8 и около 26,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 17,2, около 21,6, около 23,0, около 23,8, около 24,8 и около 26,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 38.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 90°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет экзотермический пик при
- 16 035534 температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 90°C и экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 39. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VII имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 40.
Форма VIII дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма VIII, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 7,2°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 7,2, около 10,6, около 14,7 и около 16,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3 и около 23,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3 и около 23,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3 и около 23,8°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3, около 17,5, около 18,1, около 20,7, около 21,5, около 22,9, около 23,8, около 24,8 и около 2 7,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3, около 17,5, около 18,1, около 20,7, около 21,5, около 22,9, около 23,8, около 24,8 и около 2 7,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3, около 17,5, около 18,1, около 20,7, около 21,5, около 22,9, около 23,8, около 24,8 и около 2 7,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 7,2, около 10,6, около 14,7, около 16,3, около 17,5, около 18,1, около 20,7, около 21,5, около 22,9, около 23,8, около 24,8 и около 2 7,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 41.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 75°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 75°C и экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 42. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма VIII имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 43.
Форма IX дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма IX, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 5,3°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,3, около 10,5, около 15,7 и около 16,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 10,5, около 15,7 и около 16,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 5,3, около 10,5, около 15,7 и около 16,3°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содер- 17 035534 жащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около
5,3, около 10,5, около 15,7, около 16,3, около 21,0, около 21,4 и около 26,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около
5,3, около 10,5, около 15,7, около 16,3, около 21,0, около 21,4 и около 26,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 10,5, около 15,7, около 16,3, около 21,0, около 21,4 и около 26,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 10,5, около 15,7, около 16,3, около 21,0, около 21,4 и около 26,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 44.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 82°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 82°C и экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 45. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма IX имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 46.
Форма X дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма X, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,3, около 6,9, около 10,4 и около 14,5°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,3, около 6,9, около 10,4, около 14,5, около 16,4 и около 18,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 6,9, около 10,4, около 14,5, около 16,4 и около 18,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 5,3, около 6,9, около 10,4, около 14,5, около 16,4 и около 18,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 6,9, около 10,4, около 14,5, около 16,4, около 18,0, около 20,8 и около 24,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 6,9, около 10,4, около 14,5, около 16,4, около 18,0, около 20,8 и около 24,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 6,9, около 10,4, около 14,5, около 16,4, около 18,0, около 20,8 и около 24,0°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,3, около 10,5, около 15,7, около 16,3, около 21,0, около 21,4 и около 26,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 47.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 79°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 79°C и экзотермический пик при температуре около 185°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 48. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма X имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 49.
Форма XI дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма XI, которая описана ниже и в примерах.
- 18 035534
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик в единицах 2-тета при около 5,4°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1 и около 20,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1 и около 20,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1 и около 20,7°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1, около 20,7, около 21,1, около 22,5 и около 23,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1, около 20,7, около 21,1, около 22,5 и около 23,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1, около 20,7, около 21,1, около 22,5 и около 23,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,4, около 6,7, около 15,5, около 16,1, около 20,7, около 21,1, около 22,5 и около 23,4°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 50.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 82°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 82°C и экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 51. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет термограмму ТГ А практически такую, как изображена на фиг. 52.
Форма XII дитозилатной соли соединения I.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме дитозилатной соли соединения I, именуемой как форма XII, которая описана ниже и в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,1 и около 6,8°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 10,2, около 9,2 и около 13,5°. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую характеристический пик, в единицах 2-тета выбранный из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5 и около 17,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5 и около 17,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5 и около 17,2°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую один или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5, около 17,2, около 20,8, около 22,1 и около 23,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую два или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5, около 17,2, около 20,8, около 22,1 и около 23,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую три или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5, около 17,2, около 20,8, около 22,1 и около 23,9°.
- 19 035534
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД, содержащую четыре или большее количество характеристических пиков, в единицах 2-тета, выбранных из около 5,1, около 6,8, около 8,8, около 9,2, около 10,2, около 13,5, около 15,4, около 16,5, около 17,2, около
20,8, около 22,1 и около 23,9°.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII имеет дифрактограмму ПРД практически такую, как изображена на фиг. 53.
В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 81°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XII демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотермический пик при температуре около 81°C и экзотермический пик при температуре около 186°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет термограмму ДСК практически такую, как изображена на фиг. 54. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма XI имеет термограмму ТГА практически такую, как изображена на фиг. 55.
Соли и соединения, описанные в данном документе, могут также содержать все изотопы атомов, которые встречаются в промежуточных или конечных соединениях или солях. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Один или большее количество атомов солей и соединений по данному изобретению могут быть заменены или замещены на изотопы атомов в соответствии или не в соответствии с природным распространением. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль или соединение включает в себя по меньшей мере один атом дейтерия. Например, один или большее количество атомов водорода в соли или соединении по настоящему изобретению могут быть заменены или замещены атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль или соединение содержит два или большее количество атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения соль или соединение содержит 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 или 8 атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомы водорода в дитозилатной соли или соединении I, описанном в данном документе, могут быть заменены или замещены 1-32 атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомы водорода в циклопропильной группе в соединении I могут быть заменены или замещены 1, 2, 3 или 4 атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения все атомы водорода в фенильной группе в соединении I могут быть заменены или замещены атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомы водорода в соединительном звене CH2- между пиперидином и фрагментами NH в соединении I могут быть заменены или замещены 1 или 2 атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомы водорода в метоксиметильной группе в соединении I могут быть заменены или замещены от 1 до 5 атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения атомы водорода в циклобутильном и/или пиперидиновом кольце в соединении I могут быть заменены или замещены от 1 до 14 атомами дейтерия. Синтетические способы включения изотопов в органические соединения известны в данной области техники.
Все соли и соединения, описанные в данном документе, могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены. В твердом состоянии соли и соединения, описанные в данном документе, могут существовать в различных формах и могут, например, принимать форму сольватов, в том числе гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли или кристаллические формы по данному изобретению в значительной степени выделены. Под выделены в значительной степени подразумевается, что соль или кристаллическая форма по меньшей мере частично или в значительной степени отделена от среды, в которой она была получена или обнаружена. Частичное отделение может включать в себя, например, композицию, обогащенную солями или кристаллическими формами по данному изобретению. Отделение в значительной степени может включать в себя композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97%, по меньшей мере около 99% по массе солей или кристаллических форм по данному изобретению.
Синтетическое получение.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены способы получения дитозилатной соли соединения I, т.е. 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната). Способ включает в себя приведение в контакт 1-{[4-({(трет-бутоксикарбонил)[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (11), имеющей формулу
- 20 035534 с п-толуолсульфоновой кислотой (TsOH) в растворителе в условиях, необходимых для образования {[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната). В некоторых вариантах осуществления изобретения в реакции используют по меньшей мере около 2 молярных эквивалентов п-толуолсульфоновой кислоты по отношению к количеству соединения (11). Пригодные растворители для проведения реакции включают в себя, но не ограничиваясь ими, ТГФ, диоксан, диметилформамид, 2-метил-ТГФ, ацетон, метил-трет-бутиловый эфир, воду, 2-бутанон и их комбинации. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в ТГФ. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ может включать в себя дополнительную стадию перекристаллизации 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4метилбензолсульфоната). Пригодные растворители для перекристаллизации включают в себя, но не ограничиваясь ими, ТГФ, 2-метил-ТГФ, гексан/2-бутанон, гептан/2-бутанон, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил и их комбинации. В одном варианте осуществления изобретения перекристаллизацию проводят в смешанных растворителях на основе гептана и 2-бутанона. Реакцию, как правило, проводят в температурном интервале от около 50 до 60°C или от 55 до 60°C. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят при около 55°C.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложен способ получения соединения (11). Способ включает в себя приведение в контакт соединения (10) бензил-1-{[4-({(третбутоксикарбонил) [(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоксилата, имеющего формулу
с таким основанием, как KOH, NaOH, LiOH или CsOH, в растворителе, таком как этанол или смесь вода/этанол. В некоторых вариантах осуществления изобретения основание используют для гидролиза бензилэфирного фрагмента в соединении 10. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят при 40°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения после завершения гидролиза к реакционной смеси добавляют кислоту (такую как HCl, например, водный раствор HCl) для нейтрализации смеси.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ получения соединения (10). Способ включает в себя приведение в контакт бензил-1-((4-(метоксиметил)-4-(((^^)-2фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1 -ил)метил)циклобутанкарбоксилата (9)
с ди-трет-бутилдикарбонатом в таком растворителе, как дихлорметан, чтобы получить 1-{[4({(трет-бутоксикарбонил)[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1ил] метил} циклобутанкарбоновую кислоту.
Соединение (10) можно очищать. Например, очистка включает в себя приведение соединения (10) в контакт с L-винной кислотой с образованием L-тартрата соединения (10)
ОН θ (L-тартрат соединения 10) необязательно в присутствии одного или большего количества растворителей (например, изопропанола, метанола и н-гептана); и приведение L-тартрата соединения (10) в контакт с NaHCO3 с образованием очищенного соединения (10) необязательно в присутствии растворителя (например, дихлорметана). Lвинная кислота может образовывать кристаллическую соль с соединением 10, что эффективно для удаления примесей в соединении 10. В некоторых вариантах осуществления изобретения после указанного процесса очистки чистота соединения 10 выше чем около 99% по сравнению с чистотой соединения 10, не подвергшегося указанному процессу очистки, которая может варьироваться от около 90% до около 95%.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ получения соединения (9). Способ включает в себя растворение бензил-1-{[4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоксилата (7), имеющего формулу
- 21 035534
и (4R,2S)-2-(|)eiiujiiuKJoiipoiiaiiaMuiia (8) в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием смеси; и приведение указанной смеси в контакт с восстанавливающим агентом в растворителе в условиях, необходимых для получения соединения (9). Пригодные восстанавливающие агенты включают в себя, но не ограничиваясь ими, NaBH(OAC)3, NaBH4, LiAlH4, гидрид диизобутилалюминия, триэтилборгидрид лития, бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Пригодные растворители включают в себя, но не ограничиваясь ими, дихлорметан, ТГФ, гексан, бензол, диэтиловый эфир, метанол, уксусную кислоту, ацетонитрил или их комбинации. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорметан или смесь дихлорметана и уксусной кислоты.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены синтетические промежуточные вещества, которые пригодны для синтеза тозилатных солей соединения I. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено синтетическое промежуточное соединение, имеющее формулу (II) <3 r1 (II) где R1 представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеналкил; R2 представляет собой галоген, CN, C16алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси; R3 представляет собой H или лабильную группу; и нижний индекс n равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (II), R1 представляет собой CH3. В других вариантах осуществления соединений формулы (II), n равен 0. В других вариантах осуществления соединений формулы (II), R3 представляет собой H, птолуолсульфонил, метансульфонил или трифторметансульфонил. В других вариантах осуществления соединений формулы (II), R3 представляет собой H. В одном варианте осуществления соединений формулы (II), R1 представляет собой CH3, n равен 0, a R3 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено синтетическое промежуточное соединение, имеющее формулу (III)
О
R4 (in) где R4 представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеналкил; R5 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси; R6 представляет собой H или галоген; и нижний индекс m равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), R4 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), m равен 0. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), R6 представляет собой H, Cl или Br. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (III), R6 представляет собой H. В одном варианте осуществления соединений формулы (III), R4 представляет собой CH3, R6 представляет собой H, и m равен 0.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено синтетическое промежуточное соединение, имеющее формулу (IV)
где R7 представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеналкил; R8 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси; R9 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси; нижний индекс p равен 0, 1, 2 или 3 и нижний индекс q равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV), R7 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV), p равен 0. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV), q равен 0. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IV), R7 представляет собой CH3, p равен 0 и q равен 0.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено синтетическое промежуточное соединение, имеющее формулу (V)
- 22 035534
где R7 представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеналкил; R8 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси; R10 представляет собой аминозащитную группу; R11 представляет собой защитную группу для карбоксильной или гидроксильной группы и нижний индекс p равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), R7 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), R10 представляет собой трет-бутоксикарбонил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), p равен 0. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), R11 представляет собой бензильную группу, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями R9. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), R11 представляет собой бензильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), R7 представляет собой СН3, R10 представляет собой трет-бутоксикарбонил, R11 представляет собой бензил, и p равен 0.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено синтетическое промежуточное соединение, имеющее формулу (VI)
где R7 представляет собой С1-6алкил или C1-6галогеналкил; R8 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси; R10 представляет собой аминозащитную группу; нижний индекс p равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (VI), R7 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (VI), R10 представляет собой трет-бутоксикарбонил. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (VI), p равен 0. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (V), R7 представляет собой CH3, R10 представляет собой трет-бутоксикарбонил и p равен 0. Промежуточные соединения формул (II), (III), (IV), (V) или (VI) можно получать с использованием методик синтеза, приве денных в примере 1.
Способы, описанные в данном документе, можно контролировать в соответствии с любым подходящим методом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать с помощью спектроскопии, такой как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ видимой области) или масс-спектрометрия; или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография. Соединения, полученные по реакциям, могут быть очищены любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, можно использовать хроматографию (среднего давления) на подходящем адсорбенте (например, силикагеле, оксиде алюминия и тому подобном), ВЭЖХ или препаративную тонкослойную хроматографию; дистилляцию; возгонку, растирание или перекристаллизацию. Чистоту соединений, в целом, определяют физическими методами, такими как измерение температуры плавления (в случае твердого вещества), получение спектра ЯМР или выполнение разделения методом ВЭЖХ. При снижении температуры плавления, при снижении нежелательных сигналов в спектре ЯМР или при исчезновении посторонних пиков на хроматограмме ВЭЖХ можно считать, что соединение было очищено. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения являются очищенными в значительной степени.
Получение соединений может включать в себя защиту и снятие защиты с различных химических групп. Специалистом в данной области техники без труда может быть установлена необходимость в защите или снятии защиты, а также осуществлен выбор подходящих защитных групп. Химию защитных групп можно найти, например, в Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons:New York, 2006, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Реакции способов, описанных в данном документе, могут быть проведены при подходящих температурах, которые легко могут быть определены специалистом в данной области техники. Температуры проведения реакций зависят, например, от температур плавления и кипения реагентов и растворителя, при его наличии; термодинамики реакции (например, для проведения бурных экзотермических реакций могут потребоваться пониженные температуры); и кинетики реакции (например, при высоком активационном энергетическом барьере могут потребоваться повышенные температуры). Повышенная температура относится к температурам выше комнатной температуры (около 22°C).
Реакции способов, описанных в данном документе, могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые легко могут быть подобраны специалистом в области органического синтеза. Под
- 23 035534 ходящие растворители должны быть практически инертными по отношению к исходным веществам (реагентам), промежуточным соединениям или продуктам при температурах проведения реакций, т.е. при температурах, которые могут быть в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от стадии реакции может быть выбран подходящий растворитель(и) для этой определенной стадии реакции. Подходящие растворители включают в себя воду, алканы (такие как пентаны, гексаны, гептаны, циклогексан и т.д. или их смесь), ароматические растворители (такие как бензол, толуол, ксилол и т.д.), спирты (такие как метанол, этанол, изопропанол и т.д.), простые эфиры (такие как диалкилэфиры, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и т.д.), сложные эфиры (такие как этилацетат, бутилацетат и т.д.), галогенированные углеводородные растворители (такие как дихлорметан (ДХМ), хлороформ, дихлорэтан, тетрахлорэтан), диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, ацетонитрил (ACN), гексаметилфосфорамид (ГМФА) и N-метилпирролидон (НМП). Такие растворители могут быть использованы либо во влажной, либо в безводной форме.
Разделение рацемических смесей соединений может быть проведено любым из многочисленных способов, известных в данной области техники. Иллюстративный способ включает в себя фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации включают в себя, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфокислот. Разделение рацемических смесей также может быть проведено элюированием на колонке, содержащей оптически активный разделяющий агент (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящий состав растворителей для элюирования может быть определен специалистом в данной области техники.
Способы применения.
Тозилатные соли соединения I, описанные в данном документе, в том числе дитозилатные соли, могут ингибировать активность LSD1, и следовательно быть эффективными для лечения заболеваний и расстройств, связанных с активностью LSD1. Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения заболевания или расстройства, связанного с или опосредованного LSD1, у индивида (например, пациента) путем введения индивиду, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы тозилатной соли соединения I или любого из ее вариантов осуществления или фармацевтической композиции на ее основе. Также согласно настоящему изобретению предложена дитозилатная соль соединения I или любой из ее вариантов осуществления или фармацевтическая композиция на ее основе для использования при лечении заболевания или расстройства, связанного с или опосредованного LSD1. Также предложено применение соли п-толуолсульфоновой кислоты и соединения I или любого из ее вариантов осуществления или фармацевтической композиции на ее основе для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства, связанного с или опосредованного LSD1.
Заболевание, связанное с или опосредованное LSD1, относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, в котором участвует LSD1, или когда заболевание или патологическое состояние связано с экспрессией или активностью LSD1. Заболевание, связанное с LSD1, может включать в себя любое заболевание, расстройство или патологическое состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью LSD1, в том числе сверхэкспрессией и/или аномальными уровнями активности. Аномальные уровни активности можно определить, сравнивая уровень активности в непораженной, здоровой ткани или клетках с уровнем активности в пораженных клетках. Заболевание, связанное с LSD1, может также включать в себя любое заболевание, расстройство или патологическое состояние, которое можно предотвратить, ослабить, ингибировать или вылечить модулированием активности LSD1. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание характеризуется аномальной активностью или экспрессией (например, сверхэкспрессией) LSD1. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание характеризуется мутантной LSD1. Заболевание, связанное с LSD1, также может относиться к любому заболеванию, расстройству или патологическому состоянию, в котором модулирование экспрессии или активности LSD1 приносит пользу. Тозилатные соли по настоящему изобретению, следовательно, можно использовать для лечения или уменьшения тяжести заболеваний и патологических состояний, в которых, как известно, участвует LSD1.
Заболевания и патологические состояния, которые можно лечить с использованием тозилатных солей по настоящему изобретению, как правило, включают в себя различные типы рака, воспаление, аутоиммунные заболевания, патогенез, вызванный вирусом, бета-глобинопатии и другие заболевания, связанные с активностью LSD1.
Типы рака, которые можно лечить с использованием тозилатных солей по настоящему изобретению, включают в себя, например, гемобластозы, саркомы, различные типы рака легких, различные типы рака желудочно-кишечного тракта, различные типы рака мочеполовой системы, различные типы рака печени, различные типы рака костей, различные типы рака нервной системы, различные типы гинеколо
- 24 035534 гического рака и различные типы рака кожи.
Иллюстративные гемобластозы включают в себя лимфомы и лейкозы, такие как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), диффузная Bкрупноклеточная лимфома (ДВККЛ), лимфома из клеток мантийной зоны, неходжкинская лимфома (в том числе рецидивирующая или рефракторная НХЛ и вторичная фолликулярная), лимфома Ходжкина, миелопролиферативные заболевания (например, первичный миелофиброз (ПМФ), истинную полицитемию (ИП), эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ)), миелодиспластический синдром (МДС), T-клеточную острую лимфобластную лимфому (T-ОЛЛ) и множественную миелому.
Иллюстративные саркомы включают в себя хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому, рабдомиосаркому, ангиосаркому, фибросаркому, липосаркому, миксому, рабдомиому, рабдосаркому, фиброму, липому, гамартому и тератому.
Иллюстративные типы рака легких включают в себя немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого, бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, хондроматозную гамартому и мезотелиому.
Иллюстративные типы рака желудочно-кишечного тракта включают в себя различные типы рака пищевода (например, плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (дуктальную аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкого кишечника (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстого кишечника (аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому) и колоректальный рак.
Иллюстративные типы рака мочеполового тракта включают в себя различные типы рака почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому]), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточную карциному, переходно-клеточную карциному, аденокарциному), предстательной железы (аденокарциному, саркому) и яичек (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому).
Иллюстративные типы рака печени включают в себя гепатому (гепатоцеллюлярную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюлярную аденому и гемангиому.
Иллюстративные типы рака костей включают в себя, например, остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухоль, хордому, остеохондрому (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли.
Иллюстративные типы рака нервной системы включают в себя различные типы рака черепа (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), головного мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), глиобластому, мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли) и спинного мозга (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому), а также нейробластому и болезнь Лермитт-Дуклос.
Иллюстративные типы гинекологического рака включают в себя различные типы рака матки (например, карциному эндометрия), шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичников (серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному), гранулезо-текальноклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), наружных женских половых органов (плоскоклеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалища (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботриоидную саркому (эмбриональную рабдомиосаркому)) и фаллопиевых труб (карциному).
Иллюстративные типы рака кожи включают в себя меланому, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, родинки, диспластические невусы, липому, ангиому, дерматофиброму и келоиды.
Тозилатные соли по настоящему изобретению можно дополнительно использовать для лечения тех типов рака, где может сверхэкспрессироваться LSD1, в том числе, например, рака молочной железы, предстательной железы, головы и шеи, гортани, ротовой полости и щитовидной железы (например, папиллярной карциномы щитовидной железы).
Тозилатные соли по настоящему изобретению можно дополнительно использовать для лечения генетических расстройств, таких как синдром Коудена и синдром Банаяна-Зонана.
Тозилатные соли по настоящему изобретению можно дополнительно использовать для лечения вирусных заболеваний, таких как вирус простого герпеса (ВПГ), вирус ветряной оспы (ВВО), цитомегаловирус человека, вирус гепатита B (ВГВ) и аденовирус.
- 25 035534
Тозилатные соли по настоящему изобретению можно дополнительно использовать для лечения бета-глобинопатий, в том числе, например, бета-талассемии и серповидноклеточной анемии.
Тозилатные соли по настоящему изобретению можно использовать для лечения трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ, TNBC), миелодиспластических синдромов, рака яичка, рака желчных протоков, рака пищевода и уротелиальной карциномы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли по настоящему изобретению можно использовать для предотвращения или снижения риска развития заболевания; например, предотвращения или снижения риска развития заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который может быть предрасположен к заболеванию, патологическому состоянию или расстройству, но еще пока не ощущает или не демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания.
Комбинированная терапия.
На рост и выживаемость клеток рака могут влиять многочисленные сигнальные пути. Таким образом, эффективным является объединение различных ингибиторов киназ, которые изменяют активность различных киназ, для лечения таких патологических состояний. Нацеливание на более чем один сигнальный путь (или более чем одну биологическую молекулу, вовлеченную в данный сигнальный путь) может уменьшать вероятность возникновения устойчивости к лекарственному средству в клеточной популяции и/или уменьшать токсичность лечения.
Соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или большим количеством других ингибиторов киназ для лечения заболеваний, таких как рак, на которые влияют многочисленные сигнальные пути. Например, комбинация может включать в себя один или большее количество ингибиторов следующих киназ для лечения рака: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-eR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-киназа, киназа фосфорилазы, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFeR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK и B-Raf Дополнительно, соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно объединять с ингибиторами киназ, связанных с сигнальным путем PIK3/Akt/mTOR, таких как киназы PI3K, Akt (в том числе Akt1, Akt2 и Akt3) и mTOR.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно использовать в комбинации с терапевтическим агентом, который нацелен на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают в себя ингибиторы бромодомена, метилтрансферазы лизинов гистонов, метилтрансферазы аргининов гистонов, деметилазы гистонов, деацетилазы гистонов, ацетилазы гистонов и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы деацетилазы гистонов включают в себя, например, вориностат.
Для лечения рака и других пролиферативных заболеваний соли ингибитора LSD1, описанного в данном документе, можно использовать в комбинации с химиотерапевтическими агентами, агонистами или антагонистами ядерных рецепторов или другими анти-пролиферативными агентами. Соединения по данному изобретению также можно использовать в комбинации с медицинской терапией, такой как хирургическое вмешательство или радиотерапия, например, радиотерапия с использованием гаммаизлучения, нейтронного пучка, радиотерапия с использованием электронного пучка, протонная терапия, близкофокусная лучевая терапия и системное введение радиоактивных изотопов. Примеры пригодных химиотерапевтических агентов включают в себя любой из следующих:абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеомицин, бортезомиб, бортезомиб, бусульфан внутривенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дальтепарин натрия, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, денилейкин, денилейкин дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дромостанолона пропионат, экулизумаб, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, эксеместан, фентанила цитрат, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа2a, иринотекан, лапатиниба дитозилат, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролида ацетат, левамизол, ломустин, хлорметин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митомицин C, митотан, митоксантрон, нандролона фенилпропионат, неларабин, нофетумомаб, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, панобиностат, панитумумаб, пэгаспаргаза, пэгфилграстим, пеметрексед динатрия, пентостатин, пипоброман, пликамицин, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолитиниб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сунитиниба малеат, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, урацил мустард, валрубицин, винбластин, винкристин, винорелбин, вориностат и золедронат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения биологические противораковые лекарственные средства, такие как антитела и цитокины, можно объединять с солями ингибитора LSD1, описанного в
- 26 035534 данном документе. Дополнительно, лекарственные средства, модулирующие микроокружение или иммунные ответы, можно объединять с соединениями по данному изобретению. Примеры таких лекарственных средств включают в себя антитела к Her2, антитела к CD20, анти-CTLA1, анти-PD-l, анти-PDLl и другие иммунотерапевтические лекарственные средства.
Для лечения рака и других пролиферативных заболеваний соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно использовать в комбинации с направленными терапиями, в том числе ингибиторами FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4), ингибиторами киназ JAK (руксолитиниб, дополнительно селективные к JAK1/2 и JAK1, барицитиниб или INCB39110), ингибиторами киназ Pim, ингибиторами киназ PI3, в том числе селективными к РПК-дельта и ингибиторами PI3K широкого спектра, ингибиторами PI3K-гамма, такими как ингибиторы селективные к Р13К-гамма, ингибиторами MEK, ингибиторами CSF1R, ингибиторами рецепторных тирозинкиназ ТАМ (Tyro-3, Axl и Mer), ингибиторами ангиогенеза, ингибиторами рецепторов интерлейкина, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами BRAF, ингибиторами mTOR, ингибиторами протеасом (бортезомиб, карфилзомиб), ингибиторами HDAC (панобиностат, вориностат), ингибиторами ДНК-метилтрансфераз, дексаметазоном, ингибиторами членов семейства, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (например, ингибиторами бромодомена или ингибиторами BET) и ингибиторами индоламин-2,3-диоксигеназы (эпакадостат и NLG919).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно использовать в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек. Иллюстративные ингибиторы иммунных контрольных точек включают в себя ингибиторы, направленные на молекулы таких иммунных контрольных точек, как CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, ОХ40, GITR, CSF1R, JAK, Р13К-дельта, Р13К-гамма, ТАМ, аргиназа, CD137 (также известный как 41BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу стимулирующей контрольной точки, выбранной из CD2 7, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR и CD137. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу ингибирующей контрольной точки, выбранной из A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 и VISTA. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, представленные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или большим количеством агентов, выбранных из ингибиторов KIR, ингибиторов TIGIT, ингибиторов LAIR1, ингибиторов CD160, ингибиторов 2B4 и ингибиторов TGFR-бета.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой антитело к PD1, антитело к PD-L1 или антитело к CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1, например моноклональное антитело к PD-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известный как МК-3475), пидилизумаб, SHR-1210, PDR001, ипилимумаб или АМР-224. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к PD1 представляет собой пембролизумаб.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L1, например моноклональное антитело к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой BMS935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известный как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или MEDI4736.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4, например антитело к CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор LAG3, например антитело к LAG3. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к LAG3 представляет собой BMS-986016 или LAG525.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор GITR, например антитело к GITR. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к GITR представляет собой TRX518 или МК-4166.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор OX40, например антитело к OX40 или слитый белок OX40L. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к OX40 представляет собой MEDI0562. В некоторых вариантах осуществления изобретения слитый белок OX40L представляет собой MEDI6383.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или большим количеством агентов для лечения таких заболеваний, как рак. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент представляет со- 27 035534 бой алкилирующий агент, ингибитор протеасомы, кортикостероид или иммуномодулирующий агент. Примеры алкилирующих агентов включают в себя циклофосфамид (CY), мелфалан (MEL) и бендамустин. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероид представляет собой дексаметазон (DEX). В некоторых вариантах осуществления изобретения иммуномодулирующий агент представляет собой леналидомид (LEN) или помалидомид (POM).
Для лечения аутоиммунных или воспалительных патологических состояний соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации с кортикостероидом, таким как триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднизолон или флуметолон.
Для лечения аутоиммунных или воспалительных патологических состояний соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации с иммунодепрессантом, таким как флуоцинолона ацетонид (Retisert®), римексолон (AL-2178, вексол, Alcon) или циклоспорин (Restasis®).
Для лечения аутоиммунных или воспалительных патологических состояний соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации с одним или большим количеством дополнительных агентов, выбранных из Dehydrex™ (Holies Labs), цивамида (Opko), гиалуроната натрия (Визмед, Lantibio/TRB Chemedia), циклоспорина (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG1O1(T) (тестостерон, Argentis), AGR1O12(P) (Argentis), экабета натрия (Senju-Ista), гефарната (Santen), 15-(s)гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S)-HETE), цевилемина, доксициклина (ALTY-0501, Alacrity), миноциклина, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), циклоспорина A (Nova22007, Novagali), окситетрациклина (дурамицин, MOLI1901, Lantibio), CF101 ((^.3^.4Р.5Р)-3.4-дигидрокси-5-|6-|(3йодфенил)метиламино]пурин-9-ил]-Ы-метилоксолан-2-карбамил, Can-Fite Biopharma), воклоспорина (LX212 или LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (синтетический аналог резолвина, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), ривоглитазона (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), лакритина (Senju), ребамипида (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Пенсильванский университет и Темпльский университет), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (AMS981, Novartis), лотепреднола этабоната, ритуксимаба, диквафосола тетранатрия (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), дегидроэпиандростерона, анакинры, эфализумаба, микофенолата натрия, этанерцепта (Embrel®), гидроксихлорохина, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) или талидомида.
Для лечения бета-талассемии или серповидно-клеточной болезни (серповидноклеточной анемии) соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных агентов, описанных в данном документе, таких как Hydrea® (гидроксимочевина).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соли ингибитора LSD1, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации с одним или большим количеством агентов, выбранных из антибиотиков, противовирусных, противогрибковых, анестезирующих, противовоспалительных агентов, в том числе стероидных и нестероидных противовоспалительных агентов, и противоаллергических агентов. Примеры пригодных лекарственных препаратов включают в себя аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин и эноксацин; нафтиридин; сульфонамиды; полимиксин; хлорамфеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампин и его производные (рифампины); циклосерин; бета-лактамы; цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак; флурбипрофен; кеторолак; супрофен; кромолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антазолин; фенирамин; или антибиотик азалид.
Другие примеры агентов, которые можно объединять с солями ингибитора LSD1, описанными в данном документе, включают в себя:агенты, используемые для лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезил и ривастигмин; агенты, используемые для лечения болезни Паркинсона, такие как LДОФА/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; агент для лечения рассеянного склероза (PC), такой как бета-интерферон (например, Avonex® и Rebif®), глатирамера ацетат и митоксантрон; агент для лечения астмы, такой как альбутерол и монтелукаст; агент для лечения шизофрении, такой как зипрекса, риспердал, сероквель и галоперидол; противовоспалительный агент, такой как кортикостероид, например дексаметазон или преднизон, блокатор ФНО, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующий агент, в том числе иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, мофетила микофенолат, интерферон, кортикостероид, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофический фактор, такой как ингибитор ацетилхолинэстеразы, ингибитор МАО, интерферон, антисудорожное средство, блокатор ионных каналов, рилузол или антипаркинсоническое средство; агент для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, такой как бета-блокатор, ингибитор АПФ, диуретическое средство, нитрат, блокатор кальциевых каналов или статин; агент для лечения заболевания печени, такой как кортикостероид, холестирамин, интерферон и противовирусный агент; агент для лечения заболеваний крови,
- 28 035534 такой как кортикостероид, противолейкемический агент или фактор роста; или агент для лечения иммунодефицитных состояний, такой как гамма-глобулин.
Когда пациенту вводят более чем один фармацевтический агент, их можно вводить одновременно, последовательно или в комбинации (например, для более чем двух агентов).
Составы, лекарственные формы и введение.
Соли по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтической композиции. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая соли по данному изобретению или любые из их вариантов осуществления и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Эти композиции можно получить при помощи способов, хорошо известных в области фармации, и можно вводить различными способами, в зависимости от того, необходимо местное или системное лечение, и от области, подвергаемой лечению. Введение может быть местным (в том числе трансдермальным, эпидермальным, через глаз и слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в частности с помощью распылителя; интратрахеальным или интраназальным), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает в себя внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например интратекальное или интравентрикулярное, введение. Парентеральное введение может осуществляться в виде единичной болюсной дозы или, например, непрерывно с помощью перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и составы для местного введения могут включать в себя трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Необходимыми или желательными могут быть традиционные фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основы, загустители и тому подобное.
Данное изобретение также включает в себя фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соль по данному изобретению в сочетании с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей (вспомогательных веществ). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция пригодна для местного введения. Для приготовления композиций по данному изобретению активный ингредиент, как правило, смешивают со вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или включают в носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. Когда вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое служит наполнителем, носителем или средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, драже, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, настоев, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков.
Для получения составов активное соединение можно размалывать, чтобы обеспечить подходящий размер частиц, до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, его можно размалывать до получения частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение хорошо растворяется в воде, размер частиц можно регулировать размалыванием, чтобы обеспечить практически однородное распределение в составе, например, около 40 меш.
Соли по данному изобретению можно размалывать, используя известные способы помола, такие как мокрый помол, для получения частиц с размером, подходящим для формирования таблеток и для составов другого типа. Мелкоизмельченные (в форме наночастиц) препараты соединений по данному изобретению можно получать с использованием процессов, известных в данной области техники, см., например, WO 2002/000196.
Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, патоку и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать:смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоат; подсластители; и ароматизаторы. Композиции по данному изобретению могут быть разработаны так, что будут обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием способов, известных в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (СМКЦ) и по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления изобретения силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза содержит около 98% микрокристаллической целлюлозы и около 2% диоксида кремния по массе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере соль, описанную в данном документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления
- 29 035534 изобретения композиция содержит соль, описанную в данном документе, и по меньшей мере один компонент, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит соль, описанную в данном документе, и микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и полиэтиленоксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит стеарат магния или диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления изобретения микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Avicel PH102™. В некоторых вариантах осуществления изобретения моногидрат лактозы представляет собой Fast-flo 316™. В некоторых вариантах осуществления изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 K4M (например, Methocel К4М Premier™) и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 K100LV (например, Methocel K00LV™). В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэтиленоксид представляет собой полиэтиленоксид WSR 1105 (например, Polyox WSR 1105™).
В некоторых вариантах осуществления изобретения для получения композиции используют способ влажной грануляции. В некоторых вариантах осуществления изобретения для получения композиции используется способ сухой грануляции.
Композиции могут быть разработаны в виде единичной лекарственной формы, причем каждая доза содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), как правило от около 100 мг до около 500 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая доза содержит около 10 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая доза содержит около 50 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая доза содержит около 25 мг активного ингредиента. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным объектам, пригодным в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждый единичный объект содержит заранее заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы оно производило желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя, например, таблетки, капсулы и драже.
Компоненты, используемые для получения фармацевтических композиций, имеют высокую чистоту и практически не содержат потенциально опасных примесей (например, по меньшей мере степень чистоты для пищевых продуктов, как правило, по меньшей мере аналитическая степень чистоты, а в основном по меньшей мере фармацевтическая степень чистоты). В частности, для потребления людьми композицию предпочтительно производят или разрабатывают согласно стандартам Надлежащей производственной практики, как определено в соответствующих нормах Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Например, пригодные составы могут быть стерильными, и/или в значительной степени изотоничными, и/или находиться в полном соответствии с нормами Надлежащей производственной практики Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Активное соединение может быть эффективным в широком интервале дозировок, и его, как правило, вводят в терапевтически эффективном количестве. Однако понятно, что количество соединения, которое фактически вводится, обычно определяется врачом в соответствии с имеющимися обстоятельствами, в том числе патологическим состоянием, которое подвергается лечению, выбранным путем введения, конкретным вводимым соединением, возрастом, весом и откликом конкретного пациента, тяжестью симптомов пациента и тому подобным.
Терапевтическая дозировка соединения по настоящему изобретению может изменяться в соответствии с, например, конкретной целью, для которой осуществляется лечение, способом введения соединения, состоянием здоровья и заболеванием пациента и заключением лечащего врача. Доля или концентрация соединения по данному изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, в том числе дозировки, химических характеристик (например, гидрофобность) и способа введения. Например, соединения по данному изобретению могут находиться в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% (мас./об.) соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в интервалах от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения доза находится в интервале от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка может зависеть от таких факторов, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательных веществ и способ введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости дозаэффект, полученных in vitro или из тестовых модельных систем на животных.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, капсулы, драже или другие лекарственные формы для перорального введения, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим
- 30 035534 вспомогательным веществом, чтобы получить твердую композицию предварительного состава, содержащую гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Когда указывают, что эти композиции предварительных составов гомогенные, то понимают, что активный ингредиент, как правило, диспергирован равномерно по всей композиции, так что композицию легко можно разделить на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, драже и капсулы. Этот твердый предварительный состав затем разделяют на единичные лекарственные формы представленных выше типов, содержащие от, например, около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
Таблетки или драже по настоящему изобретению могут быть покрыты или модифицированы другим способом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или драже может содержать внутренний компонент дозировки и внешний компонент дозировки, причем последний в форме оболочки для первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который препятствует разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неизменном виде попасть в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться отсрочено. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные вещества, такие вещества включают в себя ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт или ацетилцеллюлоза.
Жидкие формы, в состав которых могут быть включены соединения или композиции по настоящему изобретению, для перорального введения или введения путем инъекции включают в себя водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также настои и подобные фармацевтические среды.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции вводят перорально или в дыхательные пути через нос для местного или системного эффекта. Композиции можно распылять, используя инертные газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из устройства для распыления, или устройство для распыления можно присоединить к маске для лица, кислородной палатке или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Растворы, суспензии или порошковые композиции можно вводить перорально или через нос, используя устройства, которые доставляют состав соответствующим образом.
Составы для местного применения могут содержать один или большее количество традиционных носителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения мази могут содержать воду и один или большее количество гидрофобных носителей, выбранных из, например, жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина Vaseline® (вазелинового масла) и тому подобного. Носители для композиций кремов могут быть на основе воды в сочетании с глицерином и одним или большим количеством других компонентов, например, глицерилмоностеаратом, ПЭГ глицерилмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели можно приготовить, используя изопропиловый спирт и воду, в сочетании с другими подходящими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения составы для местного применения содержат по меньшей мере около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 мас.% соединения по данному изобретению. Составы для местного применения могут быть упакованы в подходящие тюбики, например, вместимостью 100 г, которые необязательно могут содержать инструкцию для лечения выбранного симптома, например, псориаза или другого патологического состояния кожи.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет изменяться в зависимости от того, что вводят, цели введения, как, например, профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и тому подобного. Для терапевтических целей композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере частичного ослабления симптомов заболевания или его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от патологического состояния, подвергаемого лечению, а также от заключения лечащего врача, исходя из таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и тому подобное.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции можно стерилизовать, используя традиционные способы стерилизации или используя стерилизующее фильтрование. Водные растворы можно упаковывать для применения в неизменном виде или лиофилизировать, причем лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем до введения. Значения pH препаратов с соединениями, как правило, должны составлять от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Понятно, что использование некоторых из вышеупомянутых вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединения по настоящему изобретению может изменяться в соответст
- 31 035534 вии с, например, конкретной целью, для которой осуществляется лечение, способом введения соединения, состоянием здоровья и заболеванием пациента и заключением лечащего врача. Доля или концентрация соединения по данному изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, в том числе дозировки, химических характеристик (например, гидрофобность) и способа введения. Например, соединения по данному изобретению могут находиться в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% (мас./об.) соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в интервалах от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения доза находится в интервале от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка может зависеть от таких факторов, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательных веществ и способ введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости доза-эффект, полученных in vitro или из тестовых модельных систем на животных.
Ценно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в различных вариантах осуществления изобретения, также могут быть объединены в один вариант осуществления изобретения (хотя предполагается, что варианты осуществления объединены, как если бы были записаны в многозависимой форме). С другой стороны, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в одном варианте осуществления изобретения, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Изобретение будет более подробно описано на конкретных примерах. Следующие примеры служат для иллюстративных целей и никоим образом не предназначены для ограничения данного изобретения. Специалисты в данной области техники легко найдут множество некритичных параметров, которые можно изменить или модифицировать, чтобы получить точно такие же результаты.
Примеры
Пример 1.
Синтез 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната) (12) (дитозилатная соль соединения (I))
Схема 1
- 32 035534
дитозилатная соль соединения I
Стадия 1. Синтез 1-трет-бутил-4-(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2)
К раствору Ν,Ν-диизопропиламина (165,0 мл, 1180 ммоль) в ТГФ добавляли 2,5 М раствор нбутиллития в гексане (0,46 л, 1150 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и нагревали до 0°C в течение 20 мин.
Приготовленный ранее раствор ЛДА добавляли в колбу, содержащую 1-трет-бутил-4метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (200,0 г, 822,03 ммоль) в ТГФ (2,4 л) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, а затем нагревали до -40°C в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли хлорметилметиловый эфир (93,6 мл, 1230 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч, давая реакционной смеси остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (2x1,5 л). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, что давало маслянистый продукт (2). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (количественный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,85 (д, J=13,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,39 (с, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,02-2,90 (м, 2H), 2,13-2,03 (м, 2H), 1,40-1,46 (м, 11H).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (3)
В сухую 5-горлую круглодонную колбу вместимостью 22 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой для механического перемешивания, термопарой, входным отверстием для N2, трубкой для добавления реагентов и желтой крышкой для сброса давления, загружали 3225 мл сухого ТГФ. Раствор охлаждали до -15°C с использованием бани из сухого льда/ИПС, и в реактор с помощью иглы непосредственно из бутылок поставщика добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1180 мл, 1180 ммоль) (дополнительное количество ЛАГ использовали для EtOAc, который присутствует в веществе в соответствии с ЯМР). Смеси давали нагреться до -5°C. Готовили раствор 1-трет-бутил-4(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (429,50 г, 1494,7 ммоль) в ТГФ (4000 мл) и переносили его в круглодонную колбу вместимостью 12 л. Сложный эфир медленно добавляли к раствору ЛАГ с использованием избыточного давления N2 для доставки раствора через трубку для введения реагентов (такую как пластиковая игла). В процессе добавления внутреннюю температуру поддерживали ниже 8°C, регулируя скорость добавления. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч.
Реакционную смесь гасили, используя водн. 1,0н. NaOH (260 мл). Первые 21 мл добавляли медленно под атмосферой N2. Во время этой стадии гашения наблюдалось интенсивное выделение H2 и увеличение температуры. Температуре не давали повышаться выше 8°C. Начинали образовываться твердые вещества, и добавление водного раствора можно было выполнять быстрее без заметного выделения газа и повышения температуры. Общее время гашения составляло 20 мин. Смеси давали перемешиваться в течение 15 мин для размельчения твердых веществ. Добавляли целит (500 г) и перемешивали в течение 45 мин. Смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (EtOAc) (2000 мл). Фильтрат помещали в делительную воронку и распределяли между EtOAc (6000 мл) и водой (1000 мл). Слои медленно разделялись. Наблюдалось образование эмульсии. Вещество очищали с помощью системы Biotage (0-30% EtOAc в гексане), чтобы получить чистый продукт (3) (369,5 г, 95,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,62 (с, 2H), 3,45 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 3,41-3,32 (м, 7H), 2,33 (с, 2H), 1,551,42 (м, 13Н).
- 33 035534
Стадия 3. Синтез [4-(метоксиметил)пиперидинил]метанола гидрохлорида (4)
К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (113,70 г, 438,42 ммоль) в ДХМ (0,667 л) добавляли 4,0 М раствор HCl в диоксане (0,767 мл, 3070 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Фильтрование реакционной смеси давало чистый продукт (4) (77,0 г, 89,8%). ЖХ-МС, рассчитанное для C24H18ClNO2 [M+H]+ m/z: 196,1; найденное 196,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,02 (с, 1Н), 3,31-3,18 (м, 7H), 2,98 (д, J=6,0 Гц, 4H), 1,61-1,53 (м, 4H).
Стадия 4. Синтез дибензилциклобутан-1,1-дикарбоксилата (5b) бензилбромид , Et3N о с СЪчЯ-оэЭ
0оС до кг, в течение ночи [| |J
О О 5Ь н
он
5а
О О
К раствору 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (50,00 г, 346,9 ммоль) в ДМФА (180 мл) добавляли триметиламин (102 мл, 728 ммоль) при 0°C (поддерживая температуры ниже 15°C в процессе добавления). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем добавляли бензилбромид (144 мл, 1210 ммоль) (поддерживая температуру ниже 30°C). Через 10 мин баню со льдом убирали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
К реакционной смеси добавляли воду (300 мл). Смесь распределяли между ДХМ (300 мл) и водным раствором. Органическую фазу промывали 1,0н. раствором HCl (200 мл), 10%-ым раствором NaHCO3 (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), затем сушили над MgSO4 и концентрировали, что давало неочищенное вещество (5b) (111,10 г), которое использовали на следующей ста дии.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,24 (м, 10H), 5,17 (с, 4H), 2,64-2,55 (т, J=8,0 Гц, 4H), 2,02 (п, J=8,0 Гц, 2H).
Стадия 5. Синтез бензил-1-формилциклобутанкарбоксилата (5)
CL°^°jO dibal .
о о о о
5Ь 5
К раствору дибензилциклобутан-1,1-дикарбоксилата (30,00 г, 92,49 ммоль) в ДХМ (200,00 мл) при -75°C по каплям добавляли 1,0 М раствор гидрида диизобутилалюминия в ДХМ (185 мл). Температуру поддерживали между -70 и -60°C. Реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 1 ч.
Реакционную смесь гасили путем медленного добавления 1,0 М раствора хлороводорода в воде (200,0 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь распределяли между ДХМ и водным раствором. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Система Biotage (0-10% EtOAc в гексане) давала чистый продукт (5), 11,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,82 (с, 1Н), 7,37 (п, J=4,3 Гц, 5H), 5,25 (с, 2H), 2,51 (т, J=8,0 Гц, 4H), 2,11-1,89 (п, J=8,0 Гц, 2Н).
Стадия 6. Синтез бензил-1-((4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксилата (6) о
гЖш.НС! УК Na(OAc)3BH, ТЭА h°~V · ww 4> <> u ? ° 0 I 6
5
К раствору [4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метанола гидрохлорида (10,8 г, 55,4 ммоль) и бензил1-формилциклобутанкарбоксилата (14,40 г, 52,78 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли триметиламин (18,4 мл, 132 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Порциями на водяной бане добавляли триацетоксиборгидрид натрия (22,4 г, 106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (200 мл). Смесь распределяли между ДХМ и раствором NaHCO3. Органический слой сушили и концентрировали, чтобы получить неочищенный маслянистый продукт. Система Biotage (EtOAc/гексан: 0-45%) давала чистый продукт (6) (16,6 г, 87%). ЖХ-МС, рассчитанное для C21H31NO4 [M+H]+ m/z: 362,2; найденное 362,2.
- 34 035534
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,47-7,30 (м, 5H), 5,16 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,24 (с, 2H),
2,71 (с, 2H), 2,43 (ддд, J=12,l, 9,4, 7,2 Гц, 2H), 2,36-2,28 (м, 4H), 2,09-1,82 (м, 4H), 1,39-1,31 (м, 4H).
Стадия 7. Синтез бензил-1-{[4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата(7)
К раствору оксалилхлорида (226 мл, 339 г, 2,67 моль) в дихлорметане (1,1 л) в течение одного часа добавляли раствор диметилсульфоксида (378 мл, 416 г, 5,32 моль) в дихлорметане (500 мл), при этом поддерживая внутреннюю температуру ниже -55°C. После перемешивания при -50°C в течение 30 мин, добавляли раствор бензил-1-((4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутан-1карбоксилата (475 г, 1,315 моль) в дихлорметане (1,1 л) в течение 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -50°C. После перемешивания при -50°C в течение 30 мин добавляли триэтиламин (1480 мл, 10,62 моль). В процессе добавления температура реакции возрастала до 15°C. После перемешивания в течение 20 мин добавляли ледяную воду (5 л) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (2 л) и 10%-ым раствором гидрокарбоната натрия (6,2 л). Каждый водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (3,5 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (5 кг), элюируя в градиенте от 0 до 100% этилацетата в гептане, что давало соединение (7) (402 г, выход 85%, чистота 98%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС, рассчитанное для C2iH29NO4 [M+H]+ m/z: 361,2; найденное 361,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 9,47 (с, 1Н), 7,47-7,33 (м, 5H), 5,16 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 3,26 (с, 3H), 2,67 (с, 2H), 2,54-2,38 (м, 4H), 2,16-1,93 (м, 4H), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,38 (ддд, J=13,9, 10,3, 4,0 Гц, 2Н).
Стадия 8. Синтез бензил-1-((4-(метоксиметил)-4-(((^^)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилата (9) и бензил-1-{[4-({(трет-бутоксикарбонил)[(1R,2S)-2фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата (10) о о
Бензил-1-{[4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоксилат (7) (136,10 г, 378,62 ммоль) и (^^)-2-фенилциклопропанамин (8) (61,0 г, 458,0 ммоль) смешивали в метиленхлориде (1225 мл). Затем смесь концентрировали под вакуумом при температуре бани 40°C. Маслянистый остаток повторно растворяли в метиленхлориде (1225 мл). Затем раствор концентрировали под вакуумом при температуре бани 40°C. Образование имина было подтверждено с помощью ЖХ-МС при рН 10.
Остаток растворяли в метиленхлориде (1225 мл) и добавляли уксусную кислоту (45,1 мл, 793,0 ммоль), а затем триацетоксиборгидрид натрия (79,4 г, 793,0 ммоль). Смесь перемешивали течение 1,5 ч. ВЭЖХ показала завершение реакции. Для разбавления реакционной смеси добавляли метиленхлорид (1225 мл). К смеси добавляли 7%-ый водный раствор гидрокарбоната натрия (2449,6 г), смесь перемешивали в течение 30 мин и собирали фазу, содержащую ДХМ. Органическую фазу промывали 7%-ым водным раствором гидрокарбоната натрия (2449,б г), затем концентрировали под вакуумом до объема около 1300-1500 мл и использовали непосредственно на следующей стадии.
К вышеуказанному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (180,0 г, 377,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 7%-ый водный раствор гидрокарбоната натрия и после перемешивания в течение 30 мин органическую фазу собирали, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (0-20% этилацетата в гексане, проверено с помощью анисового альдегида в качестве окрашивающего вещества), что давало соединение (10) (190,0 г, 87,2%). Соединение (9): ЖХ-МС, рассчитанное для C30H40N2O3 [M+H]+ m/z: 477,3; найденное 477,3.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,49-7,23 (м, 8H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,23 (с, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,01 (с, 2H), 2,48 (дт, J=11,2, 8,1 Гц, 3H), 2,17-1,93 (м, 4H), 1,55-1,49 (м, 5H),
- 35 035534
1,37 (к, J=7,2 Гц, 1Н).
Соединение (10): ЖХ-МС, рассчитанное для C35H48N2O5 [M+H]+ m/z: 577,3; найденное: 577,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,46-7,23 (м, 8Н), 7,15 (дд, J=28,9, 7,3 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,44 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,31-3,07 (м, 5H), 2,78-2,67 (м, 3H), 2,43 (дд, J=11,l, 5,8 Гц, 4H), 2,26 (ддд, J=24,0, 11,7, 4,7 Гц, 4H), 2,08-1,95 (м, 4H), 1,86 (п, J=7,3, 6,6 Гц, 2H), 1,55-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,28 (м, 13H), 1,21 (дк, J=13,5, 6,8 Гц, 1Н).
Соединение (10) также можно очищать путем приведения в контакт соединения (10) с L-винной кислотой в присутствии изопропанола, метанола и н-гептана с образованием L-тартрата соединения (10) и приведения в контакт L-тартрата соединения (10) с NaHCO3 в дихлорметане, чтобы получить очищенное соединение (10). Соответствующие методики образования солей и нейтрализации приведены ниже.
Неочищенное соединение 10 и 2-пропанол перемешивают при 15-30°C в течение около 15 мин до получения раствора. L-Винную кислоту и метанол перемешивают при 15-30°C в течение около 1 ч до получения раствора. Затем раствор L-винной кислоты добавляют к раствору неочищенного соединения 10 и реакционную смесь перемешивают при 15-30°C в течение около 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют н-гептан и полученную смесь перемешивают при 15-30°C в течение около 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и влажный осадок на фильтре промывают н-гептаном и сушат, что дает соответствующую соль L-винной кислоты и соединения 10.
В реактор при температуре окружающей среды загружают дихлорметан (ДХМ) и соль L-винной кислоты и соединения 10, и в реактор загружают водный раствор NaHCO3, поддерживая температуру реакционной смеси не выше чем 30°C. Реакционную смесь перемешивают при 15-30°C в течение около 30 мин и фазы разделяют. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении до прекращения перегонки. Остаток после перегонки затем обрабатывают этанолом (EtOH) и полученный раствор соединения 10 в этаноле (EtOH) используют непосредственно на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Стадия 9. Синтез 1-{[4-({(трет-бутоксикарбонил)[(^^)-2-фенилцикпопропил]амино}метил)-4(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (11)
Бензил-1-{ [4-({(трет-бутоксикарбонил)[( 1 R,2S)-2-фенилциkлопропил]амино } метил)-4(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилат (10) (449,10 г, 778,65 ммоль) растворяли в этаноле (1570 мл). Раствор концентрировали в вакууме при температуре бани 40°C. Остаток снова растворяли в этаноле (1570 мл) и раствор концентрировали с использованием вакуума при температуре бани 40°C. К остатку добавляли раствор гидроксида калия (89,9 г, 1604 ммоль) в этаноле (1570 мл) и воде (224,6 мл). Затем смесь нагревали на бане при 40°C. ВЭЖХ показала, что реакция была завершена через 8 ч (PCT 0,5%).
Для удаления этанола прилагали вакуум, затем добавляли воду (2000 мл), смесь концентрировали, а затем данный процесс повторяли еще раз, чтобы получить неочищенный продукт. К неочищенному продукту добавляли воду (1570 мл), 2-метокси-2-метилпропан (2246 мл) и хлорид натрия (200,0 мл). Затем органический слой собирали и концентрировали. Остаток снова растворяли в воде (2000 мл), а затем концентрировали досуха.
Остаток снова растворяли в воде (2000 мл) и раствор снова промывали 2-метокси-2-метилпропаном (2246 мл). Выполняли многократное промывание с использованием МТБЭ до того, пока содержание бензилового спирта составляло менее 0,5% в водном слое. Затем водный раствор охлаждали на ледяной бане до обработки по каплям водным раствором HCl, приготовленным из концентрированной соляной кислоты (конц. HCl, 95,0 г, 951 ммоль) и воды (450,0 г) до pH 5.
Смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом (3000 мл х2). Объединенные слои ДХМ концентрировали, что давало требуемый продукт (11) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС, рассчитанное для C28H42N2O5 [M+H]+ m/z: 487,3; найденное 487,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,29 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,17 (дд, J=24,1, 7,3 Гц, 3H), 3,53 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,34-3,14 (м, 5H), 3,01-2,73 (м, 7H), 2,43-2,36 (м, 2H), 2,21-1,82 (м, 7H), 1,79-1,58 (м, 4H), 1,38 (с, 9Н), 1,23 (к, J=6,5 Гц, 1Н).
Стадия 10. Синтез 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилцикпопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната) (12)
- 36 035534
дитозилатная соль соединения (I)
1-{[4-({(трет-Бутоксикарбонил)[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту (11) (370,0 г, 722,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2000,0 мл). К раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (300,0 г, 1577 ммоль). Смесь нагревали до 55-60°C. Через 14 ч ВЭЖХ показала, что реакция завершена (SM<1%). К смеси при нагревании добавляли 2-метокси-2-метилпропан (4000 мл) с помощью капельной воронки. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 55-60°C до отключения нагревания. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердый продукт собирали с помощью фильтрования и осадок дважды промывали 2-метокси-2-метилпропаном (1000 мл) и сушили на фильтре в течение ночи. Вещество 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат) (12), также известный как дитозилатная соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, использовали непосредственно для перекристаллизации.
Стадия 11. Кристаллическая форма I 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1К^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната) (дитозилатная соль соединения I, форма I).
1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1R,2 S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат) (12) (532,9 г, 729,1 ммоль) смешивали с 2-бутаноном (7223 мл). Смесь нагревали до 55°C (установка внутренней температуры), чтобы она превратилась в прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали через проточный мелкопористый фильтр и прозрачный раствор отгоняли под вакуумом до объема около 4 л, нагревая при этом до 55°C (установка внутренней температуры). К раствору при перемешивании добавляли гептан (4676 мл). После добавления смесь выдерживали при 55°C (установка внутренней температуры) в течение 4 ч, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью гептана (1000,0 мл) и 2-бутанона (1000,0 мл). Перекристаллизованный продукт 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат) (12) сушили на фильтре в течение ночи, в затем под высоким вакуумом при 50°C в течение ночи, что давало чистый продукт. ЖХ-МС, рассчитанное для C37H50N2O9S2 [M+H]+ m/z: 387,2; найденное 387,2.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,73 (д, J=8,2 Гц, 4H), 7,34-7,19 (м, 7H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,70-3,51 (м, 4H), 3,43 (д, J=18,4 Гц, 7H), 3,36-3,22 (м, 3H), 3,13-2,97 (м, 1Н), 2,67-2,50 (м, 3H), 2,38 (с, 6Н), 2,21 (к, J=9,5, 8,6 Гц, 2H), 2,05 (дт, J=28,5, 11,6 Гц, 2H), 1,94-1,78 (м, 1Н), 1,66-1,55 (м, 1Н), 1,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 0,92 (т, J=6, 8 Гц, 1Н).
Пример 2.
Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД) формы I.
Форма I была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) была получена с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра (ПРД) Rigaku MiniFlex. Общие экспериментальные условия для ПРД были следующими:(1) рентгеновское излучение от меди при 1,054056 А с Квфильтром; (2) мощность рентгеновского излучения при 30 кВ, 15 мА; и (3) образец в виде порошка был распределен по прободержателю с нулевым фоном. Общие условия измерений для ПРД были следующими: начальный угол - 3°; предельный угол - 45°; шаг - 0,02° и скорость сканирования - 2°/мин. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 1, и данные ПРД представлены в табл. 1.
- 37 035534
Таблица 1
2-тета (°) Высота Н%
3,6 460 70
4,9 608 92,5
6,2 658 100
7,7 326 49,6
8,9 116 17,6
10,0 128 19,5
11,5 132 20,1
13,8 42 6, 3
14,3 51 7,8
15,0 98 14,9
15,5 105 15,9
16, 3 123 18,7
17,1 49 7,4
17,8 170 25,8
19,1 163 24,8
19,8 108 16, 4
20,9 202 30,8
22,2 170 25,9
22,7 408 62
23,1 133 20,3
23,9 49 7,5
24,4 94 14,3
24,9 73 11
25,8 65 9,9
27,2 55 8,4
28,7 43 6, 5
29,1 53 8,1
30,6 47 7,1
31,2 70 10,6
32,8 59 9
38,4 39 5,9
39,6 35 5,4
43,9 36 5,5
Пример 3.
Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы I.
Форма I была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена с использованием прибора для дифференциальной сканирующей калориметрии TA Instrument, модель Q200 с автоматическим пробоотборником. Параметры оборудования для ДСК были следующими:30-300°C при 10°С/мин; алюминиевый тигель для образцов с крышкой Tzero; и поток газообразного азота со скоростью 50 мл/мин. Термограмма ДСК показана на фиг. 2. На термограмме ДСК наблюдался основной эндотермический процесс с началом при температуре 94,6°C и температурой пика 103,1°C, который, как полагают, представляет собой плавление соединения.
Пример 4.
Термогравиметрический анализ (ТГА) формы I.
Форма I была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена с использованием термогравиметрического анализатора ТА Instrument, модель Q500. Общие экспериментальные условия для ТГА были следующими: диапазон температур от 20 до 600°C при 20°С/мин; продувка азотом, поток газа со скоростью 40 мл/мин с последующим уравновешиванием продувочного потока; продувочный поток для образца со скоростью 60 мл/мин; платиновый тигель для образцов. Термограмма ТГА показана на фиг. 3. Наблюдалась потеря массы около 3,5% до 150°C, и полагают, что она связана с потерей влаги и остаточных количеств растворителей. Соединение начинало разлагаться при температуре, которая значительно выше 200°C.
Пример 5.
Анализ формы I с использованием динамической сорбции паров (ДСП).
Форма I была охарактеризована с использованием ДСП. Анализ ДСП выполняли с использованием анализатора сорбции паров TA Instruments, модель VTI-SA+. Образец предварительно высушивали на VTI при 50°C и относительной влажности (ОВ) 0% в атмосфере N2 в течение 1 ч. Кривую влагопоглощения получали за один цикл: адсорбция с шагом 5% ОВ от 0% ОВ до 95% ОВ, а затем десорбция с шагом 5% от 95 до 5% ОВ. Критерии равновесия представляли собой 0,0050 мас.% за 5 мин и максимальное
- 38 035534 время установления равновесия 180 мин. Все процессы адсорбции и десорбции осуществляли при 25°C.
Изотерма адсорбции/десорбции показана на фиг. 16. Форма I является гигроскопичной и может превращаться в различные гидраты в различных условиях.
Пример 6.
Получение и определение характеристик формы HI.
Форму HI дитозилатной соли соединения I получали при высушивании влажного образца дитозилатной соли соединения I, формы I, в условиях окружающей среды. Форма I медленно поглощала атмосферную влагу и в итоге превращалась в кристаллическую форму HI. В условиях хранения: 25°C/60% ОВ и 40°C/75% ОВ, форма I также превращалась в форму HI. Форму HI также можно получить при продувании увлажненного воздуха (например, 60-85% ОВ) через твердую форму I.
Форма HI была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) была получена с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра (ПРД) Bruker D2 PHASER. Общие экспериментальные условия для ПРД были следующими:(1) рентгеновское излучение от меди при 1,054056 А с Крфильтром и детектор LYNXEYE™; (2) мощность рентгеновского излучения при 30 кВ, 10 мА; и (3) образец порошка был распределен по прободержателю с нулевым фоном. Общие условия измерений для ПРД были следующими: начальный угол - 5°; предельный угол - 30°; шаг 0,015° и скорость сканирования - 2°/мин. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 4, и данные ПРД представлены в табл. 2.
Таблица 2
2-тета (°) Высота Н%
7,0 4354 77,6
8,9 886 15,8
9,3 1185 21,1
10,4 3139 55,9
10,7 660 11,8
11,5 51 0,9
12,0 151 2,7
13,6 2036 36, 3
14,1 491 8,7
14,4 124 2,2
15,5 4512 80,4
16,2 857 15,3
16, 6 2374 42,3
17,3 4304 76, 7
17,9 1242 22,1
18,7 2547 45,4
19,8 3854 68,7
20,2 3439 61,3
20,5 2144 38,2
20,8 4164 74,2
21,4 1389 24,8
21,7 2735 48,7
22,2 4344 77,4
23,1 2229 39,7
24,0 5611 100
24,7 126 2,2
25,3 786 14,0
25,5 1072 19,1
26, 0 379 6, 8
26, 7 730 13,0
27,3 340 6, 1
28,2 1649 29,4
28,8 246 4,4
29,2 144 2,6
Форма HI была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена с использованием прибора для дифференциальной сканирующей калориметрии ТА Instrument, модель Q2000 с автоматическим пробоотборником. Параметры оборудования для ДСК были следующими: 25-150°C при 10°С/мин; алюминиевый тигель для образцов с крышкой Tzero; и поток газообразного азота со скоростью 50 мл/мин. Термограмма ДСК показана на фиг. 5. На термограмме ДСК наблюдался основной эндотермический процесс с началом при температуре 73,5°C и температурой пика 79,8°C, который, как полагают, представляет собой процесс дегидратации.
Форма HI была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена с использованием термогравиметрического анализатора PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие эксперименталь- 39 035534 ные условия для ТГА были следующими: диапазон от 25 до 200°C со скоростью 10°С/мин; поток газообразного азота для продувки со скоростью 60 мл/мин; керамический тигель для образцов. Термограмма
ТГА показана на фиг. 6. Наблюдалась потеря массы около 5,3% до 110°C, и полагают, что она в основном связана с потерей воды.
Форма HI была охарактеризована с использованием ДСП. Анализ ДСП выполняли с использованием анализатора сорбции паров TA Instruments, модель VTI-SA+. Кривую влагопоглощения получали за один цикл: адсорбция с шагом 5% ОВ от 35% ОВ до 95% ОВ, а затем десорбция с шагом 5% от 95% до 5% ОВ. Критерии равновесия представляли собой 0,0010 мас.% за 5 мин и максимальное время установления равновесия 180 мин. Все процессы адсорбции и десорбции осуществляли при 25°C. Для образца не использовали стадию предварительной сушки.
Изотерма адсорбции/десорбции показана на фиг. 17. Форма HI является немного гигроскопичной. Она может поглощать больше воды при высокой влажности и может быть дегидратированной при низкой влажности.
Пример 7.
Получение и определение характеристик формы HIII.
Форму HII получали путем суспендирования формы I в воде в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали. Оставшееся твердое вещество собирали и сушили на воздухе в течение 5-7 дней в условиях окружающей среды.
Форма HII была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker D2 PHASER. Общие экспериментальные методики для ПРД были подобны описанным для формы HI. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 7, и данные ПРД представлены в табл. 3.
Таблица 3
2-тета (°) Высота Н%
6, 5 902 21,6
6, 9 1739 43,0
8,0 74,7 1,8
8,7 2372 56, 9
10,1 4023 96, 5
10,9 212 5,1
12,8 103 2,5
13,7 717 17,2
14,3 2944 70,6
14,8 3399 81,5
15,5 699 16, 8
15,6 662 15,9
15,9 873 20,9
16, 0 808 19,4
16, 5 526 12,6
16, 9 1215 29,1
17,4 2487 59,6
17,7 2644 63,4
18,2 2023 48,5
19,3 195 4,7
20,0 1888 45,3
20,5 3037 72,8
20,6 2694 64,6
21,3 3226 77,4
22,1 2317 55,6
22,0 3129 75,0
22,7 4170 100
23,2 1453 34,8
23,5 1263 30,3
24,3 3560 85,4
24,6 2153 51,6
25,1 804 19,3
25,4 792 19,0
26, 1 594 14,2
27,1 817 19,6
27,6 184 4,4
28,4 2374 56, 9
29,5 290 7,0
Форма HII была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена с ис- 40 035534 пользованием прибора для дифференциальной сканирующей калориметрии ТА Instrument, модель Q2000 с автоматическим пробоотборником. Параметры оборудования для ДСК аналогичны параметрам для формы HI. Термограмма ДСК показана на фиг. 8. На термограмме ДСК наблюдался основной эндотермический процесс с началом при температуре 49,0°C и температурой пика 52,3°C, который, как полагают, представляет собой дегидратацию соединения.
Форма HII была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена с использованием термогравиметрического анализатора PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА были подобны описанным для формы HI. Термограмма ТГА показана на фиг. 9. Наблюдалась потеря массы около 11,3% до 120°C, и полагают, что она в основном связана с потерей воды.
Пример 8.
Получение и определение характеристик формы HIII.
Форму HIII получали путем высушивания формы HI с использованием анализатора сорбции паров (TA Instruments VTI-SA+) при 40°C с 0% ОВ в атмосфере N2 в течение 3 ч, а затем воздействия влаги при около 30-50% ОВ при 25°C в течение 1 дня. Форма HIII может превращаться в форму HI, когда ее дополнительно подвергают действию высокой влажности, около 60-85% ОВ.
Форма HIII была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра (ПРД) Bruker D2 PHASER. Общие экспериментальные методики для ПРД были подобны описанным для формы HI. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 10, и данные ПРД представлены в табл. 4.
Таблица 4
2-тета (°) Высота Н%
7,0 1719 31,2
8,6 86, 6 1,6
9,0 2232 40,5
9,2 2435 44,1
10,2 3550 64,4
10,6 110 2,0
11,7 481 8,7
13,1 1671 30,3
13,5 99,6 1,8
13,9 150 2,7
14,3 269 4,9
15,0 1698 30,8
15,6 1398 25,3
16,2 742 13,4
16, 3 443 8,0
17,1 1989 36, 1
17,4 2147 38,9
17,9 2597 47,1
18,4 519 9,4
18,9 1756 31,8
19,8 475 8,6
20,3 4956 89,8
20,9 842 15,3
22,0 4791 86, 9
22,5 736 13,3
22,9 635 11,5
23,4 603 10,9
23,5 826 15,0
23,8 5517 100
24,0 1063 19,3
24,6 453 8,2
25,2 849 15,4
25,5 580 10,5
26,2 778 14,1
26, 5 854 15,5
27,5 603 10,9
28,1 515 9,3
28,9 2297 43,5
29,1 210 3,8
29,8 101 1,8
Форма HIII была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена с использованием прибора для дифференциальной сканирующей калориметрии ТА Instrument, модель Q2000
- 41 035534 с автоматическим пробоотборником. Параметры оборудования для ДСК аналогичны параметрам для формы HI. Термограмма ДСК показана на фиг. 11. На термограмме ДСК наблюдалось два основных эндотермических процесса. Первый процесс наблюдался при температуре начала 54,3°C и температуре пика 66,8°C, он, как полагают, представляет собой дегидратацию соединения. Второй процесс наблюдался при температуре начала 92,6°C и температуре пика 98,4°C, он, как полагают, представляет собой плавление соединения.
Форма HIII была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена с использованием термогравиметрического анализатора PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА были подобны описанным для формы HI. Термограмма ТГА показана на фиг. 12. Наблюдалась потеря массы около 4,8% до 120°C, и полагают, что она в основном связана с потерей воды.
Пример 9.
Получение и определение характеристик формы DH.
Форму DH получали путем высушивания формы HI с использованием анализатора сорбции паров (TA Instruments VTI-SA+) при 25°C с 0% ОВ в атмосфере N2 в течение 2 дней. Когда форму DH подвергают действию влаги, она может поглощать воду и превращаться в форму HIII при около 30-50% ОВ или в форму HI при высокой влажности, около 60-85% ОВ.
Форма DH была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра (ПРД) Bruker D2 PHASER. Общие экспериментальные методики для ПРД были подобны описанным для формы HI. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 13, и данные ПРД представлены в табл. 5.
Таблица 5
2-тета (°) Высота Н%
5,6 57,5 1,о
6, 1 69,2 1,2
6, 6 62,7 1,1
7,4 2956 50,0
7,5 3560 60,2
9,6 2326 39,4
10,0 534 9,0
10,7 4068 68,8
12,0 128 2,2
12,6 95,4 1,6
13,6 217 3,7
13,9 1487 25,2
14,8 1943 32,9
15,5 780 13,2
16, 0 533 9,0
16, 1 311 5,3
16, 6 450 7,6
17,2 1437 24,3
17,3 1675 28,3
18,1 1061 18,0
18,3 1500 25,4
18,9 282 4,8
19,5 61,7 1,0
20,1 1482 25,1
20,7 1423 24,1
21,6 1585 26, 8
22,1 936 15,8
22,9 5909 100
23,4 588 10,0
24,0 955 16,2
24,7 3283 55,6
25,3 94,8 1,6
25,8 754 12,7
26,7 721 12,2
27,1 433 7,3
28,0 335 5,7
28,2 322 5,4
29,5 200 3,4
Форма DH была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена с использованием прибора для дифференциальной сканирующей калориметрии ТА Instrument, модель Q2000 с автоматическим пробоотборником. Параметры оборудования для ДСК аналогичны параметрам для формы HI. Термограмма ДСК показана на фиг. 14. На термограмме ДСК наблюдался один основной эндотермический процесс с началом при температуре 93,8°C и температурой пика 97,5°C, который, как полагают, представляет собой плавление соединения.
- 42 035534
Форма DH была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена с использованием термогравиметрического анализатора PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА были подобны описанным для формы HI. Термограмма ТГА показана на фиг. 15.
Наблюдалась потеря массы около 2,3% до 120°C, и полагают, что она в основном связана с потерей воды.
Форма DH была охарактеризована с использованием ДСП. Анализ ДСП выполняли с использованием анализатора сорбции паров TA Instruments, модель VTI-SA+. Форму DH получали путем предварительного высушивания формы HI на VTI при 40°C и 0% ОВ в атмосфере N2 в течение 3 ч. Кривую влагопоглощения получали за один цикл: адсорбция с шагом 5% ОВ от 0% ОВ до 95% ОВ, а затем десорбция с шагом 5% ОВ от 95% до 85% ОВ. Критерии равновесия представляли собой 0,0010 мас.% за 5 мин и максимальное время установления равновесия 180 мин. Все процессы адсорбции и десорбции осуществляли при 25°C.
Изотерма адсорбции/десорбции показана на фиг. 18. Форма DH гигроскопична и будет постепенно поглощать воду с образованием различных гидратов. Твердое вещество, собранное после ДСП при 85% ОВ, охарактеризовано как форма HI.
Пример 10.
Физическая стабильность формы HI.
Физическая стабильность формы HI изучена в условиях с различной влажностью. Влажность контролировали при 25°C с использованием анализатора сорбции паров (TA Instruments, модель VTI-SA+). Приблизительно 20 мг формы HI в прободержателе помещали внутрь камеры с изменяемой влажностью прибора и выдерживали при постоянной влажности. Образец в открытом стеклянном флаконе также выдерживали в условиях окружающей среды. После определенного периода времени образец вынимали и характеризовали с помощью ПРД, ДСК и ТГА. Потеря массы при ТГА в основном была связана с потерей воды. Экспериментальные параметры для ПРД, ДСК и ТГА аналогичны представленным в примере 6 для формы HI.
Форма HI была стабильна в течение 10 дней при влажности 10-85% ОВ и была стабильна в течение 60 дней в условиях окружающей среды. Форма HI была дегидратирована ниже 10% ОВ и поглощала воду, превращаясь в форму HII при 90% ОВ. В таблице ниже приведены данные о физической стабильности формы HI при 25°C (открытый флакон).
Таблица 6
Влажность (% ОВ) Время (дни) ДСК (°C) (температура пика) Потеря массы при ТГА (25-120°С) , % ПРД
0 2 97,5 2,30 Форма DH
5 7 81,2 2,93 Форма HI
10 10 82,4 5,05 Форма HI
30 5 80,7 5,38 Форма HI
75 10 79,8 5,30 Форма HI
85 10 79,9 5,35 Форма HI
90 4 80,0 6, 04 Форма HI +Форма НИ (незначительное количество)
10 55,7; 79,1 9,4 Форма HI +Форма НИ
условия окружающей среды 60 79,8 4,77 Форма HI
Пример 11.
Уравновешивание фаз при 25 и 50°C.
К такому растворителю, как хлороформ, диметилформамид (ДМФА), 1,4-диоксан, метилизобутилкетон (МИБК), тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, н-BuOH, изобутилацетат, изопропилацетат (ИПА), изопропиловый спирт (ИПС), вода, метилэтилкетон (МЭК), метанол, 2-метоксиэтанол, EtOH, этилацетат (EtOAc), этилформиат, изобутилацетат, гептан или 1-пропанол, добавляли дитозилат соединения I до получения мутного раствора, затем к мутному раствору добавляли около 30 мг дитозилата соединения I. Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 дней и при 50°C в течение 2 дней. Твердое вещество отфильтровывали, и анализировали с помощью ПРД, и характеризовали с использованием ДСК и ТГА. Уравновешивание фаз при 25°C дало форму II (н-BuOH), форму III (ИПС), форму IV (вода) и аморфное вещество (1,4-диоксан).
Пример 12.
Испарение при 25 и 50°C.
Исследования испарения растворов дитозилата соединения I проводили в различных растворителях, таких как ацетонитрил (MeCN), хлороформ, дихлорметан, ДМФА, 1,4-диоксан, метанол, 2метоксиэтанол, МИБК, ТГФ, ацетон, н-BuOH, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), диметилсульфоксид (ДМСО), EtOH, EtOAc, этилформиат, изобутилацетат, ИПА, 1-пропанол, вода и МЭК при 25±1°C. Были обнаружены форма IV (вода), форма V (MeCN, 1-пропанол), форма VI (CH2Cl2) и форма VII (EtOH). Ис- 43 035534 парение при 50±1°C в вышеуказанных растворителях дало форму V (MeCN, EtOH и 1-пропанол), форму
VI (2-метоксиэтанол и ИПС) и форму VIII (н-BuOH).
Пример 13.
Добавление антирастворителя.
Насыщенные или практически насыщенные растворы дитозилата соединения I получали путем добавления дитозилата соединения I к растворителям, приведенным в табл. 7 ниже. Для того чтобы вызвать осаждение, добавляли антирастворитель, такой как МТБЭ, ИПА, гептан и гексан. Результаты представлены в табл. 7. Добавление антирастворителя приводило к форме II (h-BuOH/ИПА), форме III (ИПС/гексан, ИПС/МТБЭ и ИПС/гептан), форме IIIa (EtOH/ИПА), форме V (MeCN/МТБЭ и MeCN/ИПА), форме IX (h-BuOH/МТБЭ и H-BuOH/гептан), форме X (EtOH/гептан) и аморфному веществу (ТГФ/МТБЭ, ТГФ/гептан, ТГФ/гексан, МЭК/гептан и МЭК/гексан).
Таблица 7
Осаждение при добавлении антирастворителя
Растворитель (мл) Антирастворитель (мл) Форма
MeCN (0,3) МТБЭ (2,0) V
MeCN (0,3) ИПА (2,0) V
ТГФ* (1,5) МТБЭ (3,0) аморфная
ТГФ* (1,0) Гептан (1,8) аморфная
ТГФ* (1,0) Гексан (1,5) аморфная
н-ВиОН (0,4) МТБЭ (3,5) IX
н-ВиОН (0,4) Гептан (3,0) IX
н-ВиОН * (0,4) ИПА (3,0)
EtOH** * (0,3) Гептан (2,5) X
EtOH** * (0,4) ИПА (3,0) IIIa
ИПС (1,0) Гексан (6,0) III
ИПС (1,0) МТБЭ (9,0) III
ИПС (1,0) Гептан (6,0) III
МЭК* (1,5) Гептан (1,8) аморфная
МЭК* (1,5) Гексан (1,8) аморфная
* насыщенный раствор при около 45°;
* * раствор в н-BuOH с концентрацией около 50 мг/мл;
* ** раствор в этаноле с концентрацией около 60 мг/мл;
* *** перемешивание в течение 25 мин с образованием взвеси.
Пример 14.
Обратное добавление.
Насыщенные растворы дитозилата соединения I получали в растворителях, перечисленных в табл. 8, и их добавляли к большему объему смешивающегося антирастворителя. Обратное добавление приводило к форме II (h-BuOH/ИПА), форме III (ИПС/гексан, ИПС/МТБЭ и ИПС/гептан), форме IIIa (EtOH/ИПА), форме V (MeCN/МТБЭ и MeCN/ИПА), форме IX (h-BuOH/МТБЭ и H-BuOH/гептан) и форме X (EtOH/гептан).
Таблица 8
Осаждение при обратном добавлении
Растворитель (мл) Антирастворитель (мл) Форма
MeCN (0,5) МТБЭ (3,0) V
MeCN (0,5) ИПА (0,5) ν
н-BuOH** (0,3) МТБЭ (2,0) IX
н-BuOH** (0,3) Гептан (2,0) IX
н-BuOH** (0,3) ИПА (3,5) II****
EtOH*** (0,3) Гептан (2,5) X
EtOH*** (0,4) ИПА (3,0) IIIa
ИПС (0,6) Гексан (3,0) III
ИПС (0,6) МТБЭ (3,0) III
ИПС (0,6) Гептан (3,0) III
* насыщенный раствор при около 45°C;
** раствор в н-BuOH с концентрацией около 50 мг/мл;
** раствор в этаноле с концентрацией около 60 мг/мл;
**** перемешивание в течение 25 мин с образованием взвеси.
- 44 035534
Пример 15.
Резкое охлаждение насыщенного раствора.
Насыщенные растворы, полученные при 35°C, резко охлаждали до от около -20 до -25°C. Результаты представлены в табл. 9. Резкое охлаждение приводило к форме II (н-BuOH), форме III (ИПС), форме
V (MeCN) и форме XI (1-пропанол).
Таблица 9
Установление полиморфизма при резком охлаждении
Растворитель Форма твердого состояния
MeCN V
н-BuOH II
1-Пропанол XI
ИПС III
Пример 16.
Кристаллизация из насыщенного раствора при циклическом нагревании и охлаждении.
Насыщенные растворы дитозилата соединения I готовили при 50°C и медленно охлаждали на бане с использованием программируемой бани с циркуляцией. К прозрачному раствору дитозилата соединения I добавляли около 20-30 мг формы I дитозилата соединения I для получения взвеси. Полученную взвесь затем нагревали до 50°C в течение 2 ч, после чего охлаждали до 5°C в течение 2 ч. Этот процесс повторяли в течение 3 дней, и полученное твердое вещество отфильтровывали для дальнейшего анализа. Результаты приведены в табл. 10. Нагревание и охлаждение приводило к форме I (EtOAc, МЭК и МЭК/гептан), форме IV (вода) и форме XII (ацетон и ИПС).
Таблица 10 Кристаллизация из насыщенного раствора
Растворитель Форма твердого состояния
Ацетон XII
Этилацетат I
ИПС XII
Вода IV
МЭК I
МЭК/гептан (2:1) I
Пример 17.
Получение и определение характеристик формы II.
В одном эксперименте форма II была получена путем добавления около 60 мг формы I к 3 мл насыщенного или мутного раствора формы I в н-бутаноле. Полученную смесь перемешивали при 25±1°C в течение 3 дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Форму II также получали в соответствии с методиками, представленными в примерах 13, 14 и 15, в h-BuOH/ИПА, h-BuOH/ИПА и н-BuOH, соответственно.
Форма II была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 19, и данные ПРД представлены в табл. 11.
Таблица 11
2-тета Высота Н%
5,1 265 17,3
6, 8 930 60,5
9,0 46 3,0
10,2 207 13,5
14,2 229 14,9
15,8 213 13,9
17,7 219 14,3
20,4 477 31,1
22,0 220 14,3
23,3 1536 100
24,3 301 19,6
26, 9 564 36,7
28,5 54 3,5
29,3 69 4,5
30,1 205 13,3
30,8 86 5,6
33,6 88 5,7
35,6 79 5,1
39,0 61 4,0
41,5 81 5,3
44,2 45 2,9
- 45 035534
Форма II была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 20. На термограмме
ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 74,0°C и температурой пика
77,8°C и экзотермический процесс с началом при температуре 149,3°C и температурой пика 185,0°C.
Форма II была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 21.
Пример 18.
Получение и определение характеристик формы III.
В одном эксперименте форма III была получена путем добавления около 50 мг формы I к около 3 мл насыщенного или мутного раствора формы I в ИПС с последующим перемешиванием при 25±1°C в течение 3 дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Форму III также получали в соответствии с методиками, представленными в примерах 13, 14 и 15, с использованием ИПС/гексана, ИПС/гептана или ИПС/МТБЭ в качестве пары растворителей при добавлении антирастворителя; ИПС/гексана, ИПС/МТБЭ или ИПС/гептана в качестве пары растворителей при обратном добавлении; и ИПС при резком охлаждении.
Форма III была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 22, и данные ПРД представлены в табл. 12.
Таблица 12
2-тета Высота н%
4,6 2943 70,2
5,2 4194 100
6, 5 203 4,8
8,2 141 3,4
9,2 299 7,1
10,3 234 5,6
11,4 32 0,8
14,0 304 7,2
15,4 160 3,8
16, 3 287 6, 8
18,4 390 9,3
18,9 59 1,4
19,6 183 4,4
20,2 46 1,1
20,7 188 4,5
22,2 222 5,3
22,8 1027 24,5
24,2 565 13,5
26, 4 110 2,6
27,4 94 2,2
28,0 40 1,0
29,2 54 1,3
30,9 118 2,8
32,7 44 1,0
33,1 60 1,4
37,5 33 0,8
42,5 31 0,7
Форма III была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 23. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 73,5°C и температурой пика 79,6°C, и экзотермический процесс с началом при температуре 152,5°C и температурой пика 181,0°C.
Форма III была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 24.
Пример 19.
Получение и определение характеристик формы IIIa.
В одном эксперименте форма IIIa была получена путем добавления около 0,4 мл насыщенного раствора формы I в этаноле (60 мг/мл) к 3,0 мл ИПА. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Форму IIIa также получали в соответствии с методикой, представленной в примере 13, с использованием EtOH/ИПА в качестве пары растворителей.
Форма IIIa была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 25, и данные ПРД представлены в табл. 13.
- 46 035534
Таблица 13
2-тета Высота Н%
4,5 1206 56, 7
5,1 2128 100
6, 9 856 40,2
8,1 400 18,8
9,2 138 6, 5
10,1 537 25,2
11,3 88 4,1
13,5 183 8,6
14,1 140 6, 6
14,6 59 2,8
15,2 144 6, 8
16, 3 359 16, 9
17,8 229 10,8
18,3 185 8,7
19,4 132 6, 2
20,8 484 22,7
21,4 230 10,8
22,2 559 26, 3
22,7 1493 70,2
24,1 756 35,5
25,2 81 3, 8
25,7 58 2,7
26, 4 140 6, 6
27,3 125 5, 9
29,1 91 4,3
30,7 70 3,3
31,4 48 2,3
32,9 57 2,7
Пример 20.
Получение и определение характеристик формы IV.
В одном эксперименте форма IV была получена путем добавления около 50 мг формы I к около 3 мл насыщенного или мутного раствора формы I в воде с последующим перемешиванием при 25±1°C в течение 3 дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе под вытяжным колпаком в течение 4 дней. Форму IV также получали в соответствии с методиками, представленными в примерах 12 и 16, с использованием воды в качестве растворителя.
Форма IV была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 26, и данные ПРД представлены в табл. 14.
Таблица 14
2-тета Высота Н%
7,1 186 93,5
8,9 63 31,7
10,5 70 35,2
14,6 100 50,3
15,2 55 27,6
18, 0 107 53,8
18,5 63 31,7
20, 6 102 51,3
20, 9 123 61,8
21,7 68 34,2
22,3 61 30,7
23, 1 199 100
24,8 191 96, 0
27,5 76 38,2
28,8 146 73,4
30,4 50 25,1
32,5 43 21,6
Форма IV была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 27. На термограмме ДСК наблюдались эндотермические процессы с началом при температуре 49,1°C и температурой пика 53,6°C и при температуре пика 125,1. На термограмме ДСК также наблюдался экзотермический процесс
- 47 035534 с началом при температуре 153,5°C и температурой пика 171,1°C.
Форма IV была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 28.
Пример 21.
Получение и определение характеристик формы IVa.
Форму IVa получали путем высушивания формы IV под вакуумом при 45-50°C в течение ночи и на воздухе в течение 28 дней.
Форма IVa была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 29, и данные ПРД представлены в табл. 15.
Таблица 15
17,8 80 4,6
18,3 47 2,7
20,1 63 3,6
20,7 328 19,0
20,9 175 10,1
21,6 239 13,8
22,1 547 31,7
22,8 1373 79,5
23,3 83 4,8
23,7 68 3,9
24,4 1657 95,9
24,7 554 32,1
25,1 53 3,1
25,6 69 4,0
26,2 79 4,6
27,2 130 7,5
27,8 111 6, 4
28,5 630 36, 5
29,0 68 3,9
29,6 40 2,3
30,2 147 8,5
31,2 62 3,6
31,4 168 9,7
32,1 136 7,9
32,6 97 5,6
33,3 58 3,4
34,6 98 5,7
35,9 138 8,0
36, 6 64 3,7
38,0 39 2,3
39,0 84 4,9
39,6 53 3,1
40,9 75 4,3
41,3 64 3,7
42,2 68 3,9
42,7 75 4,3
44,1 44 2,5
Форма IVa была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 30. На термограмме
- 48 035534
ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 50,1°C и температурой пика
53,3°C и экзотермический процесс с температурой пика 182,9°C.
Форма IVa была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 31.
Пример 22.
Получение и определение характеристик формы V.
В одном эксперименте форма V была получена путем испарения около 2 мл насыщенного раствора формы I в ацетонитриле на воздухе без перемешивания при 25±1°C. Форму V также получали в соответствии с методикой, представленной в примере 11, путем испарения раствора соединения I в MeCN, EtOH или 1-пропаноле при 50°C. В других экспериментах форму V получали в соответствии с методиками, представленными в примерах 13, 14 и 15, с использованием MeCN/МТБЭ или MeCN/ИПА в качестве пары растворителей при добавлении антирастворителя; MeCN/МТБЭ, MeCN/ИПА в качестве пары растворителей при обратном добавлении; и MeCN при резком охлаждении.
Форма V была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 32, и данные ПРД представлены в табл. 16.
Таблица 16
2-тета Высота Н%
5, 6 772 43,5
7,3 1773 100
9, 4 147 8,3
10, 8 464 26,2
14,1 71 4,0
14,8 261 14,7
15, 9 259 14,6
16, 7 484 27,3
17, 6 501 28,3
18,3 187 10,5
19, 3 201 11,3
20, 1 368 20,8
21,2 1293 72,9
21, 6 6 96 39,3
23,3 383 21,6
24,3 870 49,1
25,4 324 18,3
25, 9 69 3, 9
26,9 323 18,2
27, 9 190 10,7
29,8 191 10,8
30, 6 105 5, 9
31,3 109 6, 1
31,7 97 5,5
32,5 142 8,0
33,3 78 4, 4
34,0 60 3, 4
37,0 89 5,0
38,2 93 5,2
39, 8 167 9, 4
41, 9 56 3,2
42,6 83 4,7
44,0 79 4,5
Форма V была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 33. На термограмме ДСК наблюдались эндотермические процессы с началом при температуре 47,4°C и температурой пика 52,9°C и с началом при температуре 72,3°C и температурой пика 82,9°C. На термограмме ДСК также наблюдался экзотермический процесс с началом при температуре 176. 7°C и температурой пика 184. 8°C.
Форма V была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 34.
Пример 23.
Получение и определение характеристик формы VI.
В одном эксперименте форма VI была получена путем испарения около 2 мл насыщенного раствора формы I в дихлорметане на воздухе без перемешивания при 25±1°C. Форму VI также получали в соответствии с методикой, представленной в примере 11, путем испарения раствора соединения I в 2метоксиэтаноле или ИПС при 50°C.
- 49 035534
Форма VI была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 35, и данные
ПРД представлены в табл. 17.
Таблица 17
2-тета Высота Н%
5,6 63 3,0
7,4 308 14,5
9,4 75 3,5
9,7 84 3,9
10,9 280 13,2
14,1 310 14,6
14,6 78 3,7
16, 0 268 12,6
17,1 386 18,1
17,7 262 12,3
18,3 179 8,4
19,1 222 10,4
20,4 579 27,2
21,3 1059 49,7
22,0 228 10,7
22,8 1291 60,6
23,5 542 25,5
24,5 2129 100
25,7 423 19,9
27,2 166 7,8
27,8 119 5,6
28,6 400 18,8
30,3 446 20,9
31,8 313 14,7
32,8 206 9,7
33,8 120 5,6
35,1 203 9,5
36, 8 207 9,7
38,5 237 11,1
41,5 107 5,0
42,7 251 11,8
Форма VI была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 36. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 66,5°C и температурой пика 82,1°C и экзотермический процесс с началом при температуре 148,5°C и температурой пика 184,9°C.
Форма VI была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 37.
Пример 24.
Получение и определение характеристик формы VII.
Форма VII была получена путем испарения около 2 мл насыщенного раствора формы I в этаноле на воздухе без перемешивания при 25±1°C.
Форма VII была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 38, и данные ПРД представлены в табл. 18.
- 50 035534
Таблица 18
2-тета Высота Н%
11,0 65 4,1
14,4 145 9,2
16, 3 71 4,5
17,2 255 16, 1
18,0 78 4,9
18,5 124 7,8
19,3 102 6, 4
21,6 786 49,7
23,0 802 50,7
23,8 256 16,2
24,8 1582 100
25,6 229 14,5
26, 0 366 23,1
26, 4 251 15,9
27,5 95 6, 0
28,9 142 9,0
30,1 190 12,0
30,5 334 21,1
32,1 190 12,0
33,0 143 9,0
34,2 77 4,9
34,9 102 6, 4
35,4 226 14,3
37,2 170 10,7
38,9 144 9,1
40,2 96 6, 1
40,9 69 4,4
41,6 82 5,2
42,6 115 7,3
43,0 177 11,2
Форма VII была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 39. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 81,2°C и температурой пика 90,3°C и экзотермический процесс с началом при температуре 148,8°C и температурой пика 184,9°C.
Форма VII была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 40.
Пример 25.
Получение и определение характеристик формы VIII.
Форма VIII была получена путем испарения около 2 мл насыщенного раствора формы I в нбутаноле на воздухе без перемешивания при 50±1°C.
Форма VIII была охарактеризована с использованием ПРД.
Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 41, и данные ПРД представлены в табл. 19.
- 51 035534
Таблица 19
2-тета Высота Н%
7,2 646 24,4
9,4 49 1,8
10,6 186 7,0
14,7 252 9,5
15,8 163 6,2
16, 3 924 34,9
17,5 380 14,3
18,1 340 12,8
19,0 83 3,1
20,7 986 37,2
21,5 919 34,7
22,6 777 29,3
23,8 2650 100
24,8 1020 38,5
25,7 185 7,0
27,4 1366 51,5
29,4 452 17,1
30,4 487 18,4
31,2 163 6,2
32,2 279 10,5
33,1 112 4,2
33,8 321 12,1
36, 1 215 8,1
37,2 143 5,4
39,4 216 8,2
40,5 143 5,4
41,9 297 11,2
43,2 159 6, 0
Форма VIII была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 42. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 69,7°C и температурой пика 74,7°C и экзотермический процесс с началом при температуре 157,0°C и температурой пика 185,9°C.
Форма VIII была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 43.
Пример 26.
Получение и определение характеристик формы IX.
В одном эксперименте форма IX была получена путем добавления 0,3 мл раствора формы I в нбутаноле (50 мг/мл) к 2,0 мл гептана с последующим перемешиванием в течение около 5 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Форму IX также получали в соответствии с методикой, представленной в примере 13, с использованием h-BuOH/МТБЭ или н-BuOH/гептан в качестве пары растворителей.
Форма IX была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 44, и данные ПРД представлены в табл. 20.
- 52 035534
Таблица 20
2-тета Высота Н%
3,3 36 1,1
5,3 3233 100
6, 9 73 2,3
10,5 498 15,4
15,7 252 7,8
16, 3 612 18,9
21,0 309 9,6
21,4 366 11,3
22,8 118 3,6
25,0 29 0,9
26, 7 454 14,0
27,8 50 1,5
32,0 156 4,8
33,0 27 0,8
37,1 25 0,8
38,3 31 1,0
Форма IX была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 45. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 76,6°C и температурой пика 81,9°C и экзотермический процесс с началом при температуре 154,4°C и температурой пика 185,9°C.
Форма IX была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 46.
Пример 27.
Получение и определение характеристик формы X.
В одном эксперименте форма X была получена путем добавления 0,3 мл насыщенного раствора формы I в этаноле (60 мг/мл) к 2,5 мл гептана. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Форму X также получали в соответствии с методикой, представленной в примере 13, с использованием EtOH/гептана в качестве пары растворителей.
Форма X была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 47, и данные ПРД представлены в табл. 21.
Таблица 21
2-тета Высота Н%
5,3 2417 45,7
6, 9 5290 100
9,0 289 5,5
10,4 1236 23,4
11,4 96 1,8
13,8 148 2,8
14,5 782 14,8
15,7 179 3,4
16, 4 1610 30,4
18,0 677 12,8
18,8 137 2,6
20,8 3645 68,9
21,5 551 10,4
22,9 991 18,7
23,2 254 4,8
24,0 2250 42,5
25,0 978 18,5
26, 7 618 11,7
27,6 291 5,5
29,7 65 1,2
31,0 176 3,3
31,5 288 5,4
32,1 471 8,9
33,0 85 1,6
34,6 80 1,5
36, 7 200 3,8
38,4 55 1,0
39,7 152 2,9
41,7 125 2,4
- 53 035534
Форма X была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 48. На термограмме
ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 73,8°C и температурой пика
79,2°C и экзотермический процесс с началом при температуре 149,7°C и температурой пика 185,1°C.
Форма X была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 49.
Пример 28.
Получение и определение характеристик формы XI.
Форму XI получали следующим образом. Около 2,0 мл насыщенного раствора формы I в нпропаноле охлаждали до -20°C и выдерживали при -20°C в течение 1 ч, чтобы получить взвесь. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе в течение 1 ч.
Форма XI была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 50, и данные ПРД представлены в табл. 22.
Таблица 22
2-тета Высота Н%
5,1 5949 100
6, 7 2049 34,4
10,1 104 1,7
11,2 49 0,8
14,1 69 1,2
15,5 466 7,8
16, 1 1975 33,2
17,0 238 4,0
17,4 46 0,8
17,8 255 4,3
18,7 59 1,0
19,6 99 1,7
20,3 448 7,5
20,7 2654 44,6
21,1 1098 18,5
22,5 1000 16, 8
22,8 90 1,5
23,4 892 15,0
24,6 388 6, 5
24,9 95 1,6
25,9 491 8,3
26, 3 226 3,8
26, 8 63 1,1
27,4 631 10,6
29,2 168 2,8
30,3 152 2,6
30,7 45 0,8
31,2 91 1,5
31,6 473 8,0
32,3 90 1,5
32,6 96 1,6
34,0 172 2,9
36, 0 45 0,8
36, 6 416 7,0
37,7 101 1,7
39,1 71 1,2
40,9 115 1,9
43,2 62 1,0
44,3 115 1,9
Форма XI была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 51. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 77,3°C и температурой пика 82,1°C и экзотермический процесс с началом при температуре 153,7°C и температурой пика 185,7°C.
Форма XI была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 52.
- 54 035534
Пример 29.
Получение и определение характеристик формы XII.
Форму XII получали следующим образом. Около 7 мл насыщенного раствора формы I в ацетоне готовили при около 30°C и медленно охлаждали до 25°C на бане с использованием программируемой бани с циркуляцией. Полученный раствор нагревали до 50°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до 5°C в течение 2 ч, этот процесс повторяли в течение 80 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе.
Форма XII была охарактеризована с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг. 53, и данные ПРД представлены в табл. 23.
Таблица 23
2-тета Высота Н%
5,1 956 80,3
6, 8 1190 100
8,8 120 10,1
9,2 140 11,8
10,3 345 29,0
13,5 264 22,2
14,0 74 6,2
15,4 331 27,8
16, 5 262 22,0
17,2 260 21,8
17,8 115 9,7
18,6 155 13,0
19,7 267 22,4
20,1 231 19,4
20,8 633 53,2
21,3 69 5,8
21,7 192 16, 1
22,2 750 63,0
23,0 243 20,4
23,9 1072 90,1
25,2 140 11,8
25,5 105 8,8
25,9 81 6, 8
26, 7 83 7,0
27,2 55 4,6
28,1 180 15,1
28,7 45 3,8
29,2 47 3,9
29,8 156 13,1
31,2 120 10,1
32,3 61 5,1
34,6 65 5,5
36, 3 70 5,9
37,5 45 3,8
38,1 70 5,9
41,0 41 3,4
42,2 56 4,7
Форма XII была охарактеризована с использованием ДСК. Термограмма ДСК была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ДСК показана на фиг. 54. На термограмме ДСК наблюдался эндотермический процесс с началом при температуре 73,9°C и температурой пика 80,5°C и экзотермический процесс с началом при температуре 153,8°C и температурой пика 185,2°C.
Форма XII была охарактеризована с использованием ТГА. Термограмма ТГА была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Термограмма ТГА показана на фиг. 55.
Пример 30.
Получение и определение характеристик аморфного твердого вещества.
В одном эксперименте аморфную твердую форму дитозилатной соли соединения I получали следующим образом. К около 3 мл насыщенного или мутного раствора формы I в 1,4-диоксане добавляли около 30 мг формы I с последующим перемешиванием при 25±1°C в течение 2 дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Аморфную форму дитозилатной соли соединения I также получали в соответствии с методикой, представленной в примере 13, с использованием ТГФ/гептана, ТГФ/МТБЭ, ТГФ/гексана, МЭК/гептана или МЭК/гексана в качестве пары растворителей.
- 55 035534
Аморфное твердое вещество было охарактеризовано с использованием ПРД. Дифрактограмма ПРД была получена в условиях, аналогичных описанным для формы I. Дифрактограмма ПРД показана на фиг.
56.
Пример 31.
Стабильность полиморфных форм.
Для того чтобы оценить относительную устойчивость различных полиморфных форм дитозилата соединения I, был проведен сравнительный эксперимент со взвесью смеси форм I, II, III и IIIa-XII в бутаноне-гептане при 50°C в соответствии с Методикой 1 ниже и в бутаноне при 25°C в соответствии с методикой 2 ниже. Смесь тринадцати полиморфных форм превращали в форму I после перемешивания в бутаноне/гептане (1:1) при 50°C в течение 6-18 ч и после перемешивания в бутаноне при 25°C в течение 618 ч. Эти результаты указывают на то, что форма I является наиболее стабильной полиморфной формой в бутаноне и бутаноне/гептане (1:1).
Методика 1 сравнительного эксперимента в бутаноне-гептане при 50°C:
№ Действие
1 Во флакон вместимостью 4 мл помещали 2,5 мл насыщенного раствора дитозилата Соединения I в бутаноне-гептане (1:1).
2 К раствору, полученному на стадии 1, добавляли 3 мг Формы I дитозилата Соединения I и перемешивали полученную смесь, чтобы получить мутный раствор.
3 К мутному раствору, полученному на стадии 2, добавляли смесь, содержащую по 3 мг каждой полиморфной формы соединения I (Форма II, III, Illa, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI и XII).
4 Взвесь, полученную на стадии 3, перемешивали в течение 6 ч при 50 °С:часть взвеси отфильтровывали и анализировали с использованием ПРД, которая указала на Форму I.
5 Взвесь, полученную на стадии 3, перемешивали в течение 18 ч при 50 °C:часть взвеси отфильтровывали и анализировали с использованием ПРД, которая указала на Форму I.
Методика 2 сравнительного эксперимента в бутаноне при 25°C:
№ Действие
1 Во флакон вместимостью 4 мл помещали 2,5 мл насыщенного раствора дитозилата Соединения I в бутаноне.
2 К раствору, полученному на стадии 1, добавляли 3 мг формы I дитозилата Соединения I и перемешивали полученную смесь, чтобы получить мутный раствор.
3 К мутному раствору, полученному на стадии 2, добавляли смесь, содержащую по 3 мг каждой полиморфной формы соединения I (Форма II, III, Illa, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI и XII) .
4 Взвесь, полученную на стадии 3, перемешивали в течение 6 ч при 2 5 °C:часть взвеси отфильтровывали и анализировали с использованием ПРД, которая указала на Форму I.
5 Взвесь, полученную на стадии 3, перемешивали в течение 18 ч при 25 °C:часть взвеси отфильтровывали и анализировали с использованием ПРД, которая указала на Форму I.
Пример A. Биохимический анализ деметилазы гистонов LSD1.
Анализ деметилазы LANCE LSD1/KDM1A. 10 мкл 1 нМ фермента LSD-1 (ENZO BML-SE544-0050) в буферном растворе для анализа (50 мМ Трис, pH 7,5, 0,01% Твин-20, 25 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ) предварительно инкубировали в течение 1 ч при 25°C с 0,8 мкл соединения/ДМСО, точечно нанесенного на черные 384-луночные полистирольные планшеты. Реакции запускали путем добавления 10 мкл буферного раствора для анализа, содержащего 0,4 мкМ пептидного субстрата для гистона H3, меченного биотином: ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(биотин) SEQ ID № 1 (AnaSpec 64355), и инкубировали в течение 1 ч при 25°C. Реакции останавливали путем добавления 10 мкл буферного раствора для обнаружения LANCE, 1X (PerkinElmer CR97-100), дополненного 1,5 нМ антитела к немодифицированному H3K4, меченного Eu (PerkinElmer TRF0404), и 225 нМ стрептавидина LANCE Ultra (PerkinElmer TRF102) вместе с 0,9 мМ транилципромина гидрохлорида (Millipore 616431). После прекращения реакций планшеты инкубировали в течение 30 мин и считывали на планшет-ридере PHERAstar FS (BMG Labtech). Соли по настоящему изобретению были протестированы, и установлено, что они активны по отношению к LSD1, при этом IC50 составляют менее 100 нМ.
Для специалистов в данной области техники из предыдущего описания будут очевидны различные модификации изобретения, в дополнение к описанным в данном документе. Предполагается, что такие модификации также попадают в рамки прилагаемой формулы изобретения. Каждое упоминание, включая, без ограничения, все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем изобретении, включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((1К^)-2- фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4метилбензолсульфонат), имеющая форму I, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик при 3,6±0,3, 4,9±0,3, 6,2±0,3, 7,7±0,3 или 22,7±0,3° 2-тета.
  2. 2. Соль по п.1, которая демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 94,6±3°C и температурой пика около 103,1±3°C.
  3. 3. Соль по п.1 или 2, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, дополнительно содержащую один или большее количество характеристических пиков в положениях, выбранных из 8,9±0,3, 10,0±0,3, 11,5±0,3, 14,3±0,3, 15,0±0,3, 15,5±0,3, 16,3±0,3, 17,8±0,3, 19,1±0,3, 19,8±0,3, 20,9±0,3, 22,2±0,3° 2-тета.
  4. 4. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((^^)-2фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4метилбензолсульфонат), имеющая форму HI, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 7,0±0,3, 10,4±0,3, 13,6±0,3, 15,5±0,3, 17,3±0,3, 22,2±0,3 и 24,0±0,3° 2-тета.
  5. 5. Соль по п.4, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 80±3°C.
  6. 6. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((^^)-2фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4метилбензолсульфонат), имеющая форму HII, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 8,7±0,3, 10,1±0,3, 14,8±0,3, 21,3±0,3, 22,0±0,3, 22,7±0,3 и 24,3±0,3° 2-тета.
  7. 7. Соль по п.6, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 52±3°C.
  8. 8. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((^^)-2фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4метилбензолсульфонат), имеющая форму HIII, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 7,0±0,3, 9,0±0,3, 9,2±0,3, 10,2±0,3, 17,9±0,3, 20,3±0,3, 22,0±0,3 и 23,8±0,3° 2-тета.
  9. 9. Соль по п.8, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 67±3°C и 98±3°C.
  10. 10. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((^^)-2фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4метилбензолсульфонат), имеющая форму DH, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 7,5±0,3, 9,6±0,3, 10,7±0,3, 14,8±0,3, 20,1±0,3, 20,7±0,3, 21,6±0,3, 22,9±0,3 и 24,7±0,3° 2-тета.
  11. 11. Соль по п.10, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 98±3°C.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
  13. 13. Твердая лекарственная форма для перорального применения для лечения заболевания, опосредованного лизин-специфической деметилазой 1 (LSD1), содержащая фармацевтическую композицию по п.12.
  14. 14. Способ ингибирования лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1), включающий приведение LSD1 в контакт с солью по любому из пп.1-11.
  15. 15. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-11 или композиции по п.12, где рак выбирают из миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, недифференцированного мелкоклеточного рака легкого, первичного миелофиброза и саркомы Юинга.
  16. 16. Способ по п.15, где рак представляет собой миелодиспластический синдром.
  17. 17. Способ по п.15, где рак представляет собой острый миелоидный лейкоз.
  18. 18. Способ по п.15, где рак представляет собой недифференцированный мелкоклеточный рак легкого.
  19. 19. Способ по п.15, где рак представляет собой первичный миелофиброз.
  20. 20. Способ по п.15, где рак представляет собой саркому Юинга.
  21. 21. Соединение, имеющее формулу (II)
    - 57 035534
    О r1 (II) где R1 представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеналкил;
    R2 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси;
    R3 представляет собой H, п-толуолсульфонил, метансульфонил или трифторметансульфонил; и n равен 0, 1, 2 или 3.
  22. 22. Соединение по п.21, где R1 представляет собой CH3.
  23. 23. Соединение по п.21 или 22, где n равен 0.
  24. 24. Соединение по п.21, где R1 представляет собой CH3, R3 представляет собой H и n равен 0.
  25. 25. Соединение, имеющее формулу (III)
    R4 (III) где R4 представляет собой С1-6алкил или C1-6гαлогеналкил;
    R5 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси;
    R6 представляет собой H или галоген и m равен 0, 1, 2 или 3.
  26. 26. Соединение по п.25, где R4 представляет собой CH3.
  27. 27. Соединение по п.25 или 26, где m равен 0.
  28. 28. Соединение по любому из пп.25-27, где R6 представляет собой H, Cl или Br.
  29. 29. Соединение по п.25, где R4 представляет собой CH3, R6 представляет собой H и m равен 0.
  30. 30. Способ получения 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната), включающий контактирование 1-{[4-({(трет-бутоксикарбонил)[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4- (метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, имеющей формулу
    с п-толуолсульфоновой кислотой (TsOH) в растворителе.
  31. 31. Способ по п.30, дополнительно включающий перекристаллизацию 1-{[4-(метоксиметил)-4({[(^^)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната).
  32. 32. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что контактирование осуществляют при температуре от 50 до 60°C.
  33. 33. Способ по любому из пп.30-32, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).
EA201890469A 2015-08-12 2016-08-11 Соли ингибитора lsd1 EA035534B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562204105P 2015-08-12 2015-08-12
US201662326246P 2016-04-22 2016-04-22
PCT/US2016/046497 WO2017027678A1 (en) 2015-08-12 2016-08-11 Salts of an lsd1 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890469A1 EA201890469A1 (ru) 2018-11-30
EA035534B1 true EA035534B1 (ru) 2020-06-30

Family

ID=56740526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890469A EA035534B1 (ru) 2015-08-12 2016-08-11 Соли ингибитора lsd1

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10329255B2 (ru)
EP (1) EP3334709A1 (ru)
JP (1) JP7427363B2 (ru)
KR (1) KR20180051523A (ru)
CN (1) CN110402244B (ru)
AU (1) AU2016306555B2 (ru)
BR (1) BR112018002553A8 (ru)
CA (1) CA2995361A1 (ru)
CL (1) CL2018000374A1 (ru)
CO (1) CO2018002354A2 (ru)
CR (1) CR20180152A (ru)
EA (1) EA035534B1 (ru)
EC (1) ECSP18018869A (ru)
HK (1) HK1255427A1 (ru)
IL (1) IL257390B (ru)
MA (1) MA42606A (ru)
MX (1) MX2018001706A (ru)
MY (1) MY189367A (ru)
PE (1) PE20181175A1 (ru)
PH (1) PH12018500317A1 (ru)
SG (1) SG10202001219UA (ru)
TW (1) TWI765860B (ru)
UA (1) UA126277C2 (ru)
WO (1) WO2017027678A1 (ru)
ZA (1) ZA201801417B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
CN107660205B (zh) 2015-04-03 2021-08-27 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的杂环化合物
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
JP7158023B2 (ja) 2016-03-15 2022-10-21 オリソン ヘノミクス エセ． アー． 固形腫瘍の治療における使用のための、ｌｓｄ１阻害剤の組合せ
JP2019512546A (ja) 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
CA3021678A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2018083189A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
MA51507A (fr) 2016-12-09 2020-11-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Marqueurs pour un traitement personnalisé du cancer avec des inhibiteurs de lsd1
AU2018309372A1 (en) 2017-08-03 2020-01-30 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating behavior alterations
WO2019083971A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Children's Medical Center Corporation METHODS OF TREATING CANCER USING LSD1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH IMMUNOTHERAPY
AU2019303777B2 (en) * 2018-07-20 2023-01-19 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Salt of LSD1 inhibitor and a polymorph thereof
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
JP7233523B2 (ja) 2018-09-13 2023-03-06 ヒーリオイースト ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用
KR20210141933A (ko) 2019-03-20 2021-11-23 오리존 지노믹스 에스.에이. 경계성 인격 장애의 치료 방법
CN113631164A (zh) 2019-03-20 2021-11-09 奥莱松基因组股份有限公司 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法
WO2021004610A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
WO2022214303A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
GB202115017D0 (en) 2021-10-20 2021-12-01 Univ London Queen Mary Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023067058A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Queen Mary University Of London Sequential treatments and biomarkers to reverse resistance to kinase inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060194842A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Chikara Uchida Oxyindole derivatives
WO2009047563A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
WO2012135113A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Family Cites Families (315)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7013068A (ru) 1969-09-17 1971-03-19
US4537889A (en) 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4625040A (en) 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
US4614810A (en) 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1993025553A1 (en) 1992-06-17 1993-12-23 The Upjohn Company Pyridino-, pyrrolidino- and azepino-substituted oximes useful as anti-atherosclerosis and anti-hypercholesterolemic agents
JP2923139B2 (ja) 1992-10-05 1999-07-26 三井化学株式会社 製 剤
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US5932223A (en) 1996-09-26 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
CN1285834A (zh) 1997-11-11 2001-02-28 小野药品工业株式会社 稠合吡嗪化合物
JP2000319278A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
EP1218889B1 (en) 1999-09-28 2009-12-02 Panacea Biotec Limited Controlled release compositions comprising nimesulide
SE9903611D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP4409680B2 (ja) 1999-10-18 2010-02-03 株式会社ヤクルト本社 三環性縮合イミダゾール誘導体
ES2244613T3 (es) 2000-04-27 2005-12-16 Astellas Pharma Inc. Derivados de imidazopiridina.
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
HUP0301801A2 (hu) 2000-07-14 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pirazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
JP4302980B2 (ja) 2000-11-10 2009-07-29 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
CA2502148A1 (en) 2002-10-16 2005-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
EP1572682A4 (en) 2002-12-20 2008-01-23 Pharmacia Corp ACYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS
WO2004072080A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
WO2004089380A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
CA2522431A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
ATE551997T1 (de) 2003-09-12 2012-04-15 Merck Serono Sa Sulfonamid-derivate zur behandlung von diabetes
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
MXPA06004043A (es) 2003-10-10 2006-06-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la glucogeno sintetasa cinasa 3.
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
WO2005044793A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
US20080249154A1 (en) 2003-12-26 2008-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or Therapeutic Agent For Disease In Which Mitochondrial Benzodiazephine Receptor Participates
EP1717238A4 (en) 2004-02-16 2008-03-05 Daiichi Seiyaku Co FUNGICIDES HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
DK1758557T3 (da) 2004-05-11 2011-10-24 Egalet Ltd Kvældbar doseringsform omfattende gellangummi
WO2006131003A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
WO2006015263A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
JP2008511669A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US7524860B2 (en) 2004-10-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Antibacterial agents
AU2005309761A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
ES2330872T3 (es) 2004-12-01 2009-12-16 Merck Serono Sa Derivados de (1,2,4)triazolo(4,3-a)piridina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
US20070293456A9 (en) 2004-12-30 2007-12-20 Anthony Hayford Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
TW200716594A (en) 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
DE602006016455D1 (de) 2005-09-09 2010-10-07 Schering Corp Neue 4-cyano-, 4-amino-, und 4-aminomethylderivative von pyrazoloä1,5-aüpyridinen, pyrazoloä1,5-cüpyrimidinen und 2h-indazolverbindungen und 5-cyano-, 5-amino- und 5-aminomethylderivative von imidazoä1,2-aüpyridinen, und imidazoä1,5-aüpyrazinverbindungen als inhibitoren der cyclinabhänggen kinase
JP5031760B2 (ja) 2005-11-10 2012-09-26 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン
MX2008006888A (es) 2005-11-28 2008-09-30 Marinus Pharmaceuticals Formulas y metodos para la manufactura y uso de la ganaxolona.
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
ES2376357T3 (es) 2005-12-27 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina.
WO2007074491A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Universita Degli Studi Di Siena HETEROTRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS NEUROKININ-l (NKl) RECEPTOR LIGANDS
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AU2007233709A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CA2654202A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
EP2038261A2 (en) 2006-06-22 2009-03-25 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
CA2628661A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof in renal monitoring
CA2655720A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
WO2008005423A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Cambrex Charles City, Inc. Improved method of making sufentanil
US7501438B2 (en) 2006-07-07 2009-03-10 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoimidazole derivatives
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
DE102006041292A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Henkel Kgaa Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen
WO2008037607A1 (de) 2006-09-25 2008-04-03 Basf Se Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
CA2665195C (en) 2006-10-11 2011-08-09 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof
EA018378B1 (ru) 2006-11-08 2013-07-30 Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ
JP2010509363A (ja) 2006-11-08 2010-03-25 ノババックス，インコーポレイテッド 固体剤形の多相医薬組成物の製造方法
WO2008056176A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
JP2010511018A (ja) 2006-12-01 2010-04-08 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピリジン化合物
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
WO2008110523A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Probiodrug Ag Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
CN101679428A (zh) 2007-04-16 2010-03-24 利奥制药有限公司 用于治疗皮肤疾病的作为磷酸二酯酶抑制剂的***并吡啶类
JP2010524953A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 縮合ヘテロ環１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
ES2395583T3 (es) 2007-05-10 2013-02-13 Ge Healthcare Limited IMIDAZOL (1,2-A)PIRIDINAS y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2
EP2168579B1 (en) 2007-05-21 2017-10-11 Toray Industries, Inc. Oral preparation comprising specific organic acid, and method for improvement in dissolution property and chemical stability of oral preparation
AU2008262038A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
CA2690557A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
KR20100049073A (ko) 2007-07-18 2010-05-11 노파르티스 아게 비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 키나제 억제제로서의 그의 용도
MX2010001340A (es) 2007-07-31 2010-06-02 Schering Corp Combianacion de agente antimitotico e inhibidor de aurora quinasa como tratamiento anticancerigeno.
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
BRPI0814939A2 (pt) 2007-08-10 2015-01-27 Glaxosmithkline Llc Entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma infecção viral em um mamífero.
US20090047336A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Hong Kong Baptist University novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation
FR2920090A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine particuliere, un coupleur et un tensioactif particulier.
FR2920091A1 (fr) 2007-08-24 2009-02-27 Oreal Composition tinctoriale comprenant une base d'oxydation aminopyrazolopyridine, un coupleur et un polyol particulier.
KR20090022616A (ko) 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP2952177B1 (en) 2007-10-12 2021-01-20 Novartis AG Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
PL2231662T3 (pl) 2007-12-19 2011-11-30 Genentech Inc 8-anilinoimidazopirydyny oraz ich zastosowanie jako czynników przeciwnowotworowych i/lub przeciwzapalnych
EP2231661A1 (en) 2007-12-19 2010-09-29 Amgen, Inc. Inhibitors of pi3 kinase
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제
CN102026999B (zh) 2008-03-11 2014-03-05 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
CN105237536A (zh) 2008-03-12 2016-01-13 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉固体
WO2009114180A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 The General Hospital Corporation Inhibitors of the bmp signaling pathway
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
EP2277881A4 (en) 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
US8349210B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Transitions Optical, Inc. Mesogenic stabilizers
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
JP2010070503A (ja) 2008-09-19 2010-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd 抗真菌作用２−アミノトリアゾロピリジン誘導体
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
ES2403633T3 (es) 2008-12-04 2013-05-20 Proximagen Limited Compuestos de imidazopiridina
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CA2750517A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20100209489A1 (en) 2009-02-04 2010-08-19 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
TR200900879A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif maddelerin tek bir dozaj formunda kombine edildiği farmasötik bileşimler
TR200900878A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik formülasyonlar
ES2435804T3 (es) 2009-02-13 2013-12-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirimidinas condensadas como inhibidores de Akt
KR20100101056A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
WO2010108059A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Incyte Corporation Substituted pyrimidine derivatives as antagonists of the histamine h4 receptor
PL2415771T3 (pl) 2009-03-31 2014-01-31 Kissei Pharmaceutical Pochodna indolizyny i jej zastosowanie do celów medycznych
KR101792837B1 (ko) 2009-04-16 2017-11-02 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진
TWI461426B (zh) 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
RU2011153723A (ru) 2009-06-10 2013-07-20 Суновион Фармасьютикалз Инк. Обратные агонисты и антагонисты н3 рецепторов гистамина и способы их применения
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2467359A4 (en) 2009-08-18 2013-01-09 Univ Johns Hopkins (BIS-) UREA- AND (BIS-) THIOMINE COMPOUNDS AS EPIGENE MODULATORS OF THE LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 AND METHODS OF DISEASE TREATMENT THEREWITH
WO2011033265A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2547680B1 (en) 2010-03-18 2015-08-05 Bayer Intellectual Property GmbH Imidazopyrazines
MX345762B (es) 2010-03-18 2017-02-15 Pasteur Institut Korea Compuestos antiinfecciosos.
KR101878888B1 (ko) 2010-04-02 2018-08-17 오게다 에스.에이. 신규한 ｎｋ-3 수용체 선택적 길항제 화합물, ｎｋ-3 수용체 매개형 질환에 사용되기 위한 의약 조성물 및 방법
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
CN102985402B (zh) 2010-04-20 2015-04-29 罗马大学 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
RU2012136643A (ru) 2010-04-28 2014-06-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед [5,6]- гетероциклическое соединение
US20130131057A1 (en) 2010-05-13 2013-05-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
EP2569300A1 (en) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
CN102247321A (zh) 2010-05-20 2011-11-23 上海亚盛医药科技有限公司 一种阿朴棉子酚酮自乳化药物传递***及其制备方法
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
CA2802288C (en) 2010-07-02 2018-08-21 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone compounds as ion channel modulators
EP2593451B1 (en) 2010-07-12 2015-08-19 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines
WO2012009475A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
JP6054868B2 (ja) 2010-07-29 2016-12-27 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US9527805B2 (en) 2010-09-10 2016-12-27 Robert A. Casero Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
CN102397552B (zh) 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CN103221412B (zh) 2010-09-29 2015-08-19 橘生药品工业株式会社 (氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012047852A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for modulating immunodeficiency virus transcription
JP5815720B2 (ja) 2010-10-18 2015-11-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 殺線虫性スルホンアミド
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012080727A2 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
ES2544609T3 (es) 2010-12-17 2015-09-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopirazinas 2-sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TTK en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
CN103443100B (zh) 2010-12-17 2016-03-23 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的取代的6-咪唑并吡嗪
WO2012080236A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
CA2821834A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
EP2665726A4 (en) 2011-01-21 2014-09-03 Gen Hospital Corp COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2012107499A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
BRPI1101013A2 (pt) 2011-03-03 2013-06-04 Luciano Rabinowicz composiÇço para preparo de bebida energÉtica e bebida energÉtica
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
CA2838311A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
EP2721028B1 (en) 2011-06-20 2015-11-04 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201311149A (zh) 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
SG2014009161A (en) 2011-08-09 2014-04-28 Takeda Pharmaceutical Cyclopropaneamine compound
AU2012296639B2 (en) 2011-08-15 2016-06-09 University Of Utah Research Foundation Substituted (E)-N'-(1-phenylethylidene) benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
US9289415B2 (en) 2011-09-01 2016-03-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancer
US9273343B2 (en) 2011-09-02 2016-03-01 Promega Corporation Compounds and methods for assaying redox state of metabolically active cells and methods for measuring NAD(P)/NAD(P)H
EP3121178B1 (en) 2011-10-10 2018-09-19 H. Lundbeck A/S 6-[4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7h-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one as pde9 inhibitor
CL2014000988A1 (es) 2011-10-20 2014-11-03 Oryzon Genomics Sa Compuestos derivados de (aril o heteroaril) ciclopropilamida, inhibidores de lsd1; procedimiento para prepararlos; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar o prevenir cancer, una enfermedad neurologica, una infeccion viral y la reactivacion viral despues de la latencia.
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
ITMI20111971A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
EP2785183B1 (en) 2011-11-14 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
EP2787990A4 (en) 2011-12-05 2015-09-02 Univ Brandeis TREATMENT OF AMYLOID DOSE BY MEANS OF COMPOUNDS THAT REGULATE THE STABILIZATION OF RETROMERS
ES2579981T3 (es) 2012-03-07 2016-08-18 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolopirazina
CN102579381B (zh) 2012-03-30 2013-07-10 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
CN102772444A (zh) 2012-07-06 2012-11-14 周明千 中药超微破壁口服片剂饮片的加工方法
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2013324396B2 (en) 2012-09-28 2018-10-04 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
SG11201502527UA (en) 2012-10-05 2015-04-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Gdf-8 inhibitors
US9751885B2 (en) 2012-10-12 2017-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
WO2014078479A2 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System INHIBITION OF HIF-2α HETERODIMERIZATION WITH HIF1β (ARNT)
JP6238908B2 (ja) 2012-11-28 2017-11-29 京都府公立大学法人 リシン構造を有するｌｓｄ１選択的阻害薬
CA2892375A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Darlene E. MCCORD Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
CA2889165A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Wockhardt Limited A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
CN103054869A (zh) 2013-01-18 2013-04-24 郑州大学 含***基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
CA2901577A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
WO2014164867A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Imago Biosciences Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
CN105283552A (zh) 2013-03-13 2016-01-27 澳大利亚核科学和技术组织 具有非功能性tspo基因的转基因非人类生物体
US20140343118A1 (en) 2013-03-14 2014-11-20 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
JP2016517434A (ja) 2013-03-14 2016-06-16 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するための併用療法
EP3003301B1 (en) 2013-05-30 2021-02-24 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
CA2915817C (en) 2013-06-19 2022-12-13 University Of Utah Research Foundation Substituted (e)-n'-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
AU2014281408B2 (en) 2013-06-21 2018-08-16 MyoKardia, Inc. Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
US9790195B2 (en) 2013-08-06 2017-10-17 Imago Biosciences, Inc. KDM1A inhibitors for the treatment of disease
US9186391B2 (en) 2013-08-29 2015-11-17 Musc Foundation For Research Development Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1
WO2015031564A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015036512A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
KR101568724B1 (ko) 2013-11-13 2015-11-12 서울대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 생산 방법, 및 히스톤 디메틸라제 저해제로서 이의 용도
LT3080100T (lt) 2013-12-11 2023-02-27 Celgene Quanticel Research, Inc. Lizinui specifinės demetilazės-1 inhibitoriai
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
SG10201806849WA (en) * 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015145145A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising lapatinib
CN103893163B (zh) 2014-03-28 2016-02-03 中国药科大学 2-([1，1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用
JP6411541B2 (ja) 2014-04-02 2018-10-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ビアリールキナーゼ阻害剤
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
UA122205C2 (uk) 2014-04-11 2020-10-12 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Сполука циклопропанаміну та її застосування
CN103961340B (zh) 2014-04-30 2019-06-25 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 一类lsd1抑制剂及其应用
WO2015181380A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
CN104119280B (zh) 2014-06-27 2016-03-16 郑州大学 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
CN104173313B (zh) 2014-08-25 2017-05-17 杭州朱养心药业有限公司 利伐沙班片剂药物组合物
JP6653116B2 (ja) 2014-08-27 2020-02-26 日本ケミファ株式会社 オルメサルタンのプロドラッグ製剤
UA122061C2 (uk) 2014-10-08 2020-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні спіродіаміну як інгібітори альдостеронсинтази
CN107438614B (zh) 2015-04-03 2020-01-31 拜欧蒂姆公司 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用
CN107660205B (zh) 2015-04-03 2021-08-27 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的杂环化合物
KR20170134981A (ko) 2015-04-03 2017-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제의 억제제
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
CN112656772B (zh) 2015-10-15 2022-05-20 浙江东日药业有限公司 利伐沙班药物组合物
AU2016382463B2 (en) 2015-12-29 2021-05-27 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
WO2017130933A1 (ja) 2016-01-25 2017-08-03 国立大学法人熊本大学 神経変性疾患治療剤
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
JP2020511424A (ja) 2017-01-18 2020-04-16 ヴァンダービルト ユニバーシティーＶａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 選択的ｂｍｐ阻害としての縮合複素環式化合物
EP3575301A4 (en) 2017-03-16 2020-08-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. HETEROARYL [4,3-C] PYRIMIDINE-5-AMINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION AND MEDICAL USES
AU2019297361A1 (en) 2018-07-05 2021-02-25 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060194842A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Chikara Uchida Oxyindole derivatives
WO2009047563A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
WO2012135113A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2018000374A1 (es) 2018-07-06
PH12018500317A1 (en) 2018-08-13
SG10202001219UA (en) 2020-03-30
IL257390A (en) 2018-04-30
MY189367A (en) 2022-02-08
CA2995361A1 (en) 2017-02-16
AU2016306555A1 (en) 2018-03-15
AU2016306555B2 (en) 2021-01-28
KR20180051523A (ko) 2018-05-16
US10329255B2 (en) 2019-06-25
ZA201801417B (en) 2018-12-19
US20210032203A1 (en) 2021-02-04
US10723700B2 (en) 2020-07-28
EA201890469A1 (ru) 2018-11-30
MA42606A (fr) 2018-06-20
CO2018002354A2 (es) 2018-08-31
US20190345106A1 (en) 2019-11-14
MX2018001706A (es) 2018-09-06
JP2018527339A (ja) 2018-09-20
TWI765860B (zh) 2022-06-01
TW201718490A (zh) 2017-06-01
CN110402244B (zh) 2023-02-03
EP3334709A1 (en) 2018-06-20
JP7427363B2 (ja) 2024-02-05
PE20181175A1 (es) 2018-07-20
BR112018002553A2 (pt) 2018-09-18
WO2017027678A1 (en) 2017-02-16
US11498900B2 (en) 2022-11-15
IL257390B (en) 2022-06-01
CN110402244A (zh) 2019-11-01
CR20180152A (es) 2018-08-09
BR112018002553A8 (pt) 2023-01-24
UA126277C2 (uk) 2022-09-14
ECSP18018869A (es) 2018-06-30
US20170044101A1 (en) 2017-02-16
HK1255427A1 (zh) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11498900B2 (en) Salts of an LSD1 inhibitor
AU2019204244B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
IL282644A (en) Bipirazole or medicinal salt derivatives are acceptable for use in the treatment of JAK-related diseases
US10968200B2 (en) Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2017213210A1 (ja) 複素環化合物
EA042621B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
NZ753637B2 (en) Bipyrazole derivatives as jak inhibitors
NZ753638B2 (en) Bipyrazole derivatives as jak inhibitors
NZ753639B2 (en) Bipyrazole derivatives as jak inhibitors
NZ753636B2 (en) Bipyrazole derivatives as jak inhibitors