EA031485B1 - Способ получения хинолиновых производных - Google Patents

Способ получения хинолиновых производных Download PDF

Info

Publication number
EA031485B1
EA031485B1 EA201490831A EA201490831A EA031485B1 EA 031485 B1 EA031485 B1 EA 031485B1 EA 201490831 A EA201490831 A EA 201490831A EA 201490831 A EA201490831 A EA 201490831A EA 031485 B1 EA031485 B1 EA 031485B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
compound
formula
aprotic solvent
polar aprotic
Prior art date
Application number
EA201490831A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490831A1 (ru
Inventor
Джо Энн Уилсон
Срирам Наганатхан
Мэттью Пфайффер
Нил Г. Андерсен
Original Assignee
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Экселиксис, Инк. filed Critical Экселиксис, Инк.
Publication of EA201490831A1 publication Critical patent/EA201490831A1/ru
Publication of EA031485B1 publication Critical patent/EA031485B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описан способ получения соединения формулы I, где Rпредставляет собой галоген; Rпредставляет собой галоген; Rпредставляет собой (C-C)алкил; Rпредставляет собой (C-C)алкил и Q представляет собой CH или N; включающий: (a) взаимодействие 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты с тионилхлоридом в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, изопропилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила и диметилсульфоксида или их комбинаций, при температуре окружающей среды; (b) добавлениеи третичного аминного основания, которое представляет собой три(C-C)алкиламин, к смеси стадии (a) с образованием соединения формулы A и (c) связывание соединения формулы A с амином формулы B с получением соединения формулы I

Description

Настоящее изобретение далее иллюстрировано следующими примерами на схеме 1 и в ее описании, которые не следует толковать как ограничивающие настоящее изобретение в его рамках или общей идее до конкретных приемов, описанных в них. Специалистам в данной области понятно, что могут варьироваться исходные материалы и могут быть использованы дополнительные стадии для получения соединений, охваченных настоящим изобретением, как показано в следующих примерах. Специалистам в данной области понятно также, что может потребоваться использование других растворителей или реагентов для достижения некоторых из представленных выше преобразований.
Если не указано иное, все реагенты и растворители имели стандартную промышленную марку и были использованы без дополнительной очистки. Подходящая атмосфера для выполнения реакции, например, под воздухом, азотом, аргоном и тому подобные понятна специалистам в данной области.
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (соединение А-1)
Исходную 1,1-циклопропандикарбоновую кислоту обрабатывали тионилхлоридом (1,05 экв.) приблизительно в 8 об. изопропилацетата при 25°С в течение 5 ч. Полученную смесь затем обрабатывали раствором 4-фторанилина (1,1 экв.) и триэтиламина (1,1 экв.) в изопропилацетате (2 об.) в течение 1 ч. Суспензию продукта погасили 5н. раствором NaOH (5 об.) и отбросили водную фазу. Органическую фазу экстрагировали 0,5н. раствором NaOH (10 об.), а щелочной экстракт промывали гептаном (5 об.), а затем подкисляли 30% раствором HCl с получением суспензии. Соединение А-1 выделяли фильтрацией.
Соединение А-1 получали в масштабе 1,00 кг, используя 1,1-циклопропандикарбоновую кислоту в качестве лимитирующего реагента, с получением 1,32 кг соединения А-1 (выделенный выход 77%; материальный баланс 84%) с чистотой 99,92% (ВЭЖХ) и анализом 100,3%.
Получение N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси] фенил )-К-(4-фторфенил (циклопропан1,1-дикарбоксилата (соединение 1) и его (Ь)-малатной соли.
Синтетический путь, который может быть использован для получения N-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксилата и его (L)малатной соли, изображен на схеме 1.
- 12 031485
Другой синтетический путь, который может быть использован для получения N-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-Х'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксилата (соединение 1) и его (Ь)-малатной соли, изображен на схеме 2.
Схема 2
-да
Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
В реактор последовательно загружали 6,7-диметоксихинолин-4-ол (47,0 кг) и ацетонитрил (318,8 кг). Полученную смесь нагревали приблизительно до 60°С и добавляли оксихлорид фосфора (POCl3, 130,6 кг). После добавления POCl3 температуру реакционной смеси повышали до около 77°С. Реакцию считали завершенной (около 13 ч), когда оставалось менее 3% исходного материала (анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ] без остановки процесса). Реакционную смесь охладили до около 2-7°С, а затем погасили, вылив в охлажденный раствор дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26% NH4OH (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до около 20-25°С и разделяли фазы. Ор
- 13 031485 ганическую фазу отфильтровывали через слой AW hyflo super-cel NF (целит; 5,4 кг), а фильтрующий слой промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (282,9 кг) и смешивали с водой (120 л). Фазы разделяли, а органическую фазу концентрировали вакуумной дистилляцией, удаляя растворитель (остаточный объем около 95 л). В реактор, содержащий органическую фазу, загружали ДХМ (686,5 кг) и концентрировали вакуумной дистилляцией, удаляя растворитель (остаточный объем около 90 л). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ, 226,0 кг), а смесь доводили до температуры от -20 до -25°С и выдерживали в течение 2,5 ч., в результате чего получали твердый осадок, который затем отфильтровывали и промывали н-гептаном (92,0 кг) и высушивали на фильтре приблизительно при 25°С под азотом с получением указанного в заголовке соединения (35, 6 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина).
4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в N,N-диметилацетамиде (ДМА, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), трет-бутоксид натрия (21,4 кг) и ДМА (167,2 кг) при 20-25°С. Затем эту смесь нагревали до 100-105°С в течение около 13 ч. После завершения реакции определенного с помощью ВЭЖХ анализа без остановки процесса (осталось менее 2% исходного материала) содержимое реактора охлаждали при 15-20°С и загружали воду (предварительно охлажденную, 2-7°С, 587 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 15-30°С. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг), а в конце водой (214 л). Осадок на фильтре затем высушивали на фильтре при около 25°С с получением неочищенного 4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (59,4 кг влажного, 41,6 кг сухого, расчет на основании потерь при высушивании). Неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин нагревали с дефлегматором (около 75°С) в смеси тетрагидрофурана (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение около 1 ч, а затем охлаждали до 0-5°С и оставляли созревать в течение около 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровывали, промывали ТГФ (147,6 кг) и высушивали на фильтре под вакуумом при около 25°С с получением 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (34,0 кг).
Альтернативное получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
4-Хлор-6,7-диметоксихинолин (34,8 кг), 4-аминофенол (30,8 кг) и трет-пентоксид натрия (1,8 экв., 88,7 кг, 35 вес.% в ТГФ) загружали в реактор, затем добавляли N.N-диметилацетамид (ДМА, 293,3 кг). Затем эту смесь нагревали до 105-115°С в течение около 9 ч. После завершения реакции определенного с помощью ВЭЖХ анализа без остановки процесса (осталось менее 2% исходного материала) содержимое реактора охлаждали при 15-25°С и добавляли воду (315 кг) за период 2 ч, поддерживая температуру между 20 и 30°С. Затем реакционную смесь встряхивали в течение еще 1 ч при 20-25°С. Неочищенный продукт собирали фильтрацией и промывали смесью 88 кг воды и 82,1 кг ДМА, затем 175 кг воды. Продукт высушивали на осушителе фильтра в течение 53 ч. Анализ потерь при высушивании показал потери менее 1%.
В альтернативном способе использовали 1,6 экв. трет-пентоксида натрия, а температуру реакции повышали с 110 до 120°С. Кроме того, повышали температуру охлаждения до 35-40°С, а исходную температуру добавляемой воды доводили до 35-40°С с разрешенной экзотермой до 45°С.
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (12,6 кг) добавили к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 25°С. Этот раствор использовали на следующей стадии без дополнительной переработки.
Альтернативное получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
В реактор загружали 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (35 кг), 344 г ДМФ и 175 кг ТГФ. Реакционную смесь доводили до температуры 12-17°С, а затем к реакционной смеси загружали 19,9 кг оксалилхлорида за период 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 1217°С в течение 3-8 ч. Этот раствор использовали на следующей стадии без дополнительной переработки.
Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил] амида(4-фторфенил)амида.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 30°С. После завершения реакции (около 20 мин) добавляли воду (653 л). Смесь перемешивали при 20-25°С в течение около 10 ч, в результате чего продукт выпал в осадок. Продукт выделяли фильтрацией, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и воды (256 л) и высушивали сначала на фильтре под азотом при около 25°С, а затем при около 45°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (41,0 кг, 38,1 кг, расчет на основании потерь при высушивании).
Альтернативное получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]амида(4-фторфенил)амида.
В реактор загружали 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин (35,7 кг, 1 экв.), затем 412,9 кг
- 14 031485
ТГФ. В реакционную смесь загружали раствор 48,3 кг K2CO3 в 169 кг воды. Раствор хлорангидрида кислоты, описанный выше в пункте Альтернативное получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида, переносили в реактор, содержащий 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламин, поддерживая температуру между 20 и 30°С, за период не менее 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение не менее 3 ч. Затем температуру реакции доводили до 3025°С и встряхивали смесь. Встряхивание прекратили, а фазы смеси оставили разделяться. Нижнюю водную фазу удалили и отбросили. К оставшейся верхней органической фазе добавили 804 кг воды. Реакционную смесь оставили перемешиваться при 15-25°С не менее чем на 16 ч.
Продукт выпал в осадок. Продукт отфильтровывали и промывали смесью 179 кг воды и 157,9 кг ТГФ, двумя порциями. Неочищенный продукт высушивали под вакуумом в течение по меньшей мере 2
ч. Высушенный продукт затем поместили в 285,1 кг ТГФ. Полученную суспензию переносили в реакционный сосуд и встряхивали до тех пор, пока суспензия не стала прозрачным раствором (растворилась), для чего потребовалось нагревание до 30-35°С в течение около 30 мин. Затем к раствору добавляли 456 кг воды, а также 20 кг этанола SDAG-1 (этанол, денатурированный метанолом в течение 2 ч). Смесь встряхивали при 15-25°С в течение по меньшей мере 16 ч. Продукт отфильтровывали и промывали смесью 143 кг воды и 126,7 кг ТГФ, двумя порциями. Продукт высушивали при максимальной температуре, установленной на 40°С.
В альтернативном способе температуру реакции при образовании хлорангидрида кислоты доводили до 10-15°С. Температуру перекристаллизации изменяли с 15-25°С на 45-50°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до 15-25°С в течение 2 ч.
Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил] амида(4-фторфенил)амида, XL184 (Ь)-малатной соли.
Циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида(4фторфенил)амид (1-5; 13,3 кг), L-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загружали в реактор и нагревали смесь до дефлегмации (около 74°С) в течение около 2 ч. Температуру реактора понижали до 50-55°С и отфильтровывали содержимое реактора. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторили еще два раза, исходя из таких же количеств 1-5 (13,3 кг), Lяблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтрат высушивали азеотропной перегонкой под атмосферным давлением, используя МЭК (1133,2 кг) (приблизительный конечный объем 711 л; KF<0,5% вес./вес.) при около 74°С. Температуру содержимого реактора понижали до 20-25°С и выдерживали в течение около 4 ч, в результате чего получали твердый осадок, который отфильтровывали, промывали МЭК (448 кг) и высушивали под вакуумом при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (45,5 кг).
Альтернативное получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]амида(4-фторфенил)амида, (Ь)-малатной соли.
Циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида(4фторфенил)амид (47,9 кг), L-яблочную кислоту (17,2 кг), 658,2 кг метилэтилкетона и 129,1 кг воды (37,3 кг) загружали в реактор и нагревали смесь до 50-55°С в течение около 1-3 ч, а затем при 55-60°С еще 4-5 ч. Смесь осветляли фильтрацией через 1 мкм картридж. Температуру реакции доводили до 20-25°С и выполняли вакуумную дистилляцию под вакуумом при 150-200 мм рт. ст. с максимальной температурой рубашки 55°С до объема в диапазоне 558-731 л.
Вакуумную дистилляцию выполняли еще два раза, загружая 380 кг и 380,2 кг метилэтилкетона соответственно. После третьей дистилляции объем смеси доводили до 18 об./вес. циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида(4-фторфенил)амида, загрузив 159,9 кг метилэтилкетона, с получением общего объема 880 л. Выполняли дополнительную вакуумную дистилляцию, используя 245,7 метилэтилкетона. Реакционную смесь оставляли перемешиваться с умеренной скоростью при 20-25°С в течение по меньшей мере 24 ч. Продукт отфильтровывали и промывали 415,1 кг метилэтилкетона, тремя порциями. Продукт высушивали под вакуумом с температурой рубашки, установленной на 45°С.
В альтернативном способе изменяли порядок добавления, так что раствор 17,7 кг L-яблочной кислоты, растворенной в 129,9 кг воды, добавляли к циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида(4-фторфенил)амиду (48,7 кг) в метилэтилкетоне (673,3 кг).
Выполнили определение содержания воды по Карлу Фишеру, используя стандартный способ. Содержание воды измерили с помощью кулонометра Brinkmann KF1V4 Metrohm 756, оснащенного мешалкой 703 Ti, и используя реагент Hydranal Coulomat AG. Образцы вносили в сосуд в твердом виде. Для титрования использовали около 30-35 мг образца. Образец кристаллического соединения (I), полученного в примере 1.1.2, измеряли в двух экземплярах и обнаружили, что среднее содержание воды составляет 2,5% вес./вес. с согласованием экземпляров в пределах 0,1%.
Выполнили испытание гравиметрического поглощения паров (ГПП), используя стандартный способ. Образцы испытывали на динамическом анализаторе поглощения паров (Surface Measurement Systems), используя программу DVSCFR. Размер образцов составлял, как правило, 10 мг. Изотерма адсорбции-десорбции влаги представлена ниже. Стандартный изотермический эксперимент, выполненный при
- 15 031485
25°С, представляет собой двукратный прогон, начиная с 40% отн.вл., с повторным увеличением влажности до 90% отн.вл. и в конце с понижением влажности до 0% отн.вл. с интервалами 10% отн.вл. Кристаллическое соединение 1, полученное в примере 1.1.1, показало 2,5% увеличение веса при 25°С и 90% влажности. Кривые сорбции и десорбции ГНИ показали, что гидрат ведет себя как изоморфный десольват (Steohenson, G.A.; Groleau, E.G.; Kleeman, R.L.; Xu, W.; Rigsbee, D.R. J. Pharm. Sci. 1998, 87, 536-42).
Диаграмму порошковой рентгеновской дифракции кристаллического гидрата соединения 1, полученного выше, получили с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert Pro. Образец осторожно разгладили на кремниевом вкладыше держателя образца с нулевым фоном. Использовали непрерывный диапазон сканирования 2Θ от 2 до 50° с источником излучения CuKa и мощностью генератора 40 кВ и 45 мА. Использовали шаг 2Θ 0,017° шаг, с шаговым временем 40,7 с. Образцы вращали при 30 об/мин. Эксперименты выполняли при комнатной температуре и влажности окружающей среды.
Термограммы ДСК получили с помощью дифференциального сканирующего калориметра ТА Instruments Q2000. Образец кристаллического гидрата соединения 1 массой 2,1500 мг взвесили непосредственно в алюминиевой кювете для ДСК. Кювету закрыли, надавив рукой и сжав все части кюветы вместе (этот прием известен также как конфигурация с ослабленной крышкой). Температуру повышали с 25 до 225°С при 10°С/мин. Для эндотермы плавления измерили пиковую температуру плавления 137,4°С и тепловой поток 44,2 Дж/г. Носле плавления произошла перекристаллизация в безводную форму, которая затем расплавилась при 194,1°С.
Термограммы ТГА записали с помощью термогравиметрического анализатора ТА Instruments Q500. Тарировали кювету для образца и поместили в кювету 9,9760 мг кристаллического гидрата соединения (I). Температуру повышали с 25 до 300°С при 10°С/мин. Наблюдали потерю веса 2,97% до 160°С с последующей потерей веса после 200°С в результате разложения.
Нредставленное выше описание было описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и примера для целей наглядности и понимания. Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и приемы. Однако следует понимать, что могут быть сделаны многочисленные вариации и модификации, без отклонения от общей идеи и рамок настоящего изобретения. Специалистам в данной области понятно, что на практике могут быть осуществлены изменения и модификации в рамках приложенной формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что представленное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Ноэтому рамки настоящего изобретения следует определять не со ссылкой на представленное выше описание, а следует определять со ссылкой на представленную ниже приложенную формулу изобретения вместе с полным охватом эквивалентов, к которым относится указанная формула изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы А
    Λ где R2 представляет собой Н, F, Cl или Br;
    включающий:
    (a) взаимодействие 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты с тионилхлоридом в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, изопропилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила и диметилсульфоксида или их комбинаций, при температуре окружающей среды и (b) добавление и третичного аминного основания, которое представляет собой три(C1-C6)алкиламин, к смеси стадии (а) для получения соединения А.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель представляет собой изопропилацетат.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют от около 5 до 10 объемов полярного апротонного растворителя относительно объема используемой 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют около 8 объемов полярного апротонного растворителя относительно объема используемой 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют от около 1,01 до 1,2 мол.экв. тионилхлорида.
    - 16 031485
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют около 1,05 мол.экв. тионилхлорида.
  7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь стадии (а) перемешивают при температуре окружающей среды в течение от 2 до 24 ч.
  8. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь стадии (а) перемешивают при около 24-26°С в течение от 6 до 16 ч.
  9. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что и третичное аминное основание добавляют к смеси стадии (а) в виде смеси в полярном апротонном растворителе.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что представляет собой 4-фторанилин, а третичное аминное основание представляет собой триэтиламин.
  11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что представляет собой 4-фторанилин.
  12. 12. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют от около 1,01 до 1,5 мол.экв.
    относительно количества молей используемой 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты и используют от около 1,01 до 1,5 мол.экв. третичного аминного основания относительно количества молей используемой 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты.
  13. 13. Способ по п.9, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель на стадии (b) выбран из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, изопропилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила и диметилсульфоксида или их комбинаций.
  14. 14. Способ по п.9, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель на стадии (b) представляет собой изопропилацетат.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что используют около 2 объемов изопропилацетата.
  16. 16. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (b), оставляют перемешиваться в течение от около 0,75 до 4 ч при температуре окружающей среды.
  17. 17. Способ по п.1, дополнительно включающий гашение смеси стадии (b) с помощью концентрированного водного раствора основания, где водный раствор основания выбран из группы, состоящей из NaOH, KOH или K3PO4.
  18. 18. Способ получения соединения формулы А 2 А где R2 представляет собой Н, F, Cl или Br; включающий:
    (a) взаимодействие 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты с тионилхлоридом в изопропилацетате при температуре окружающей среды;
    (b) добавление и триэтиламина к смеси стадии (а);
    (c) гашение смеси концентрированным водным раствором гидроксида натрия;
    (d) экстракцию соединения А в разбавленный водный раствор основания;
    - 17 031485 (e) подкисление смеси с помощью HCl и (f) выделение соединения А фильтрацией.
  19. 19. Способ по пп.1-18, отличающийся тем, что продукт, соединение А, содержит около 5% или менее примеси бис-амида где R1 представляет собой галоген;
    R2 представляет собой галоген;
    R3 представляет собой (C1-C6)алкил;
    R4 представляет собой (C1-C6)алкил и
    Q представляет собой СН или N;
    включающий:
    (а) взаимодействие 1,1-циклопропандикрабоновой кислоты с тионилхлоридом в полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, этилацетата, изопропилацетата, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила и диметилсульфоксида или их комбина- и третичного аминнного основания, которое представляет собой три(C1-C6)алкиламин, к смеси стадии (а) с получением соединения формулы А
    А (с) связывание соединения формулы А с амином формулы В с получением соединения формулы I
    - 18 031485
  20. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой соединение
EA201490831A 2011-10-20 2012-10-22 Способ получения хинолиновых производных EA031485B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161549312P 2011-10-20 2011-10-20
PCT/US2012/061320 WO2013059788A1 (en) 2011-10-20 2012-10-22 Process for preparing quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490831A1 EA201490831A1 (ru) 2014-09-30
EA031485B1 true EA031485B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=47146705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490831A EA031485B1 (ru) 2011-10-20 2012-10-22 Способ получения хинолиновых производных

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9365516B2 (ru)
EP (1) EP2768796B1 (ru)
JP (2) JP6208140B2 (ru)
KR (1) KR102075371B1 (ru)
CN (2) CN110511158A (ru)
AR (1) AR088483A1 (ru)
AU (2) AU2012325768B2 (ru)
BR (1) BR112014009302B1 (ru)
CA (1) CA2852771C (ru)
DK (1) DK2768796T3 (ru)
EA (1) EA031485B1 (ru)
ES (1) ES2765013T3 (ru)
GE (1) GEP20207110B (ru)
HK (1) HK1201517A1 (ru)
HU (1) HUE048023T2 (ru)
IL (1) IL232139A (ru)
IN (1) IN2014CN02971A (ru)
MX (1) MX343288B (ru)
PL (1) PL2768796T3 (ru)
PT (1) PT2768796T (ru)
TW (2) TWI642650B (ru)
UA (1) UA116876C2 (ru)
WO (1) WO2013059788A1 (ru)
ZA (1) ZA201402579B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9724342B2 (en) 2010-07-16 2017-08-08 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
EP2621481B2 (en) 2010-09-27 2022-10-19 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration-resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
KR20230158644A (ko) 2011-02-10 2023-11-20 엑셀리시스, 인코포레이티드 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
MX2013012695A (es) 2011-05-02 2014-03-27 Exelixis Inc Metodo para el tratamiento del cancer y el dolor por cancer de hueso.
BR112014006702A2 (pt) 2011-09-22 2017-06-13 Exelixis Inc método para tratar osteoporose
AU2012325768B2 (en) * 2011-10-20 2017-08-10 Exelixis, Inc. Process for preparing quinoline derivatives
WO2013166296A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Exelixis, Inc. A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases
ES2729626T3 (es) 2013-03-15 2019-11-05 Exelixis Inc Metabolitos de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fuorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
WO2014165786A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Exelixis, Inc. Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer
CN104649969B (zh) * 2013-11-22 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 一种替尼类药物的盐及其制备方法
JP6756617B2 (ja) 2014-02-14 2020-09-16 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法
JP6666849B2 (ja) 2014-03-17 2020-03-18 エグゼリクシス， インコーポレイテッド カボザンチニブ製剤の投与
CN104788372B (zh) * 2014-07-25 2018-01-30 上海圣考医药科技有限公司 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体
JP6789923B2 (ja) 2014-07-31 2020-11-25 エグゼリクシス， インコーポレイテッド フッ素１８標識化カボザンチニブ及びその類似体の調製方法
MA40457A (fr) 2014-08-05 2017-06-14 Exelixis Inc Combinaison de médicaments pour traiter le myélome multiple
WO2017036405A1 (zh) * 2015-09-02 2017-03-09 陈昆锋 具有蛋白酪氨酸磷酸酶shp-1激动剂活性的化合物
CN109069499A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 埃克塞里艾克西斯公司 使用 n-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2s)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法
CN109836382B (zh) * 2017-11-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法
KR20200115582A (ko) 2018-01-26 2020-10-07 엑셀리시스, 인코포레이티드 키나제-의존성 장애의 치료용 화합물
CN112142619B (zh) * 2020-10-20 2023-01-10 浙江工业大学 一种1,1-环丙烷二羧酸酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2024111001A1 (en) * 2022-11-25 2024-05-30 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Crystalline forms of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide fumarate and process for its preparation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056960A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Exelixis Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
WO2010083414A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2213661T1 (sl) 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
EP1773826A4 (en) * 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
JP2008537748A (ja) 2005-04-06 2008-09-25 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
UY31800A (es) 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
US8445509B2 (en) * 2008-05-08 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivatives and use thereof
UY32142A (es) * 2008-09-26 2010-05-31 Smithkline Beckman Corp Preparación de una quinoliniloxidifenilciclopropanodicarboxamida
WO2010065838A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
MX2012000809A (es) 2009-07-17 2012-03-14 Exelixis Inc Formas cristalinas de n-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin- 4-ilpropil)oxi]-quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclop ropan-1,1-dicarboxamida.
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102933551A (zh) 2010-03-12 2013-02-13 埃克塞里艾克西斯公司 N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式
US20120070368A1 (en) 2010-04-16 2012-03-22 Exelixis, Inc. Methods of Using C-Met Modulators
US9724342B2 (en) 2010-07-16 2017-08-08 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
US20140186407A9 (en) 2010-07-16 2014-07-03 Exelixis Inc. C-Met Modulator Pharmaceutical Compositions
EP2621481B2 (en) 2010-09-27 2022-10-19 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration-resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
CA2812753A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
CN103391773A (zh) 2010-09-27 2013-11-13 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗去势抵抗性***癌和成骨性骨转移的met和vegf的双重抑制剂
US20130252956A1 (en) 2010-11-22 2013-09-26 Howard Kallender Methods of treating cancer
KR20230158644A (ko) 2011-02-10 2023-11-20 엑셀리시스, 인코포레이티드 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
MX2013012695A (es) 2011-05-02 2014-03-27 Exelixis Inc Metodo para el tratamiento del cancer y el dolor por cancer de hueso.
TW201306842A (zh) 2011-06-15 2013-02-16 Exelixis Inc 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
BR112014006702A2 (pt) 2011-09-22 2017-06-13 Exelixis Inc método para tratar osteoporose
AU2012325768B2 (en) 2011-10-20 2017-08-10 Exelixis, Inc. Process for preparing quinoline derivatives
JP2014532766A (ja) 2011-11-08 2014-12-08 エクセリクシス， インク． 癌を治療する、ｍｅｔ及びｖｅｇｆの二重阻害剤
WO2013166296A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Exelixis, Inc. A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases
JP6513567B2 (ja) 2012-09-07 2019-05-15 エクセリクシス， インク． 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056960A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Exelixis Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
WO2010083414A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAAVEDRA, O. ; CLARIDGE, S. ; ZHAN, L. ; RAEPPEL, F. ; GRANGER, M.C. ; RAEPPEL, S. ; MANNION, M. ; GAUDETTE, F. ; ZHOU, N. ; ISAKO: "N^3-Arylmalonamides: A new series of thieno[3,2-b]pyridine based inhibitors of c-Met and VEGFR2 tyrosine kinases", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 19, no. 24, 15 December 2009 (2009-12-15), AMSTERDAM, NL, pages 6836 - 6839, XP026754130, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.10.095 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014530880A (ja) 2014-11-20
TW201731812A (zh) 2017-09-16
WO2013059788A1 (en) 2013-04-25
CA2852771C (en) 2019-11-26
PL2768796T3 (pl) 2020-05-18
TW201321342A (zh) 2013-06-01
CA2852771A1 (en) 2013-04-25
ZA201402579B (en) 2015-03-25
US20140256938A1 (en) 2014-09-11
NZ723880A (en) 2018-03-23
IN2014CN02971A (ru) 2015-07-03
JP2017222648A (ja) 2017-12-21
GEP20207110B (en) 2020-05-25
AU2012325768B2 (en) 2017-08-10
AR088483A1 (es) 2014-06-11
US20180230100A1 (en) 2018-08-16
AU2012325768A1 (en) 2014-05-22
NZ624328A (en) 2016-10-28
AU2017254982A1 (en) 2017-11-23
IL232139A0 (en) 2014-05-28
US9365516B2 (en) 2016-06-14
JP6208140B2 (ja) 2017-10-04
KR102075371B1 (ko) 2020-02-10
PT2768796T (pt) 2020-02-21
TWI642650B (zh) 2018-12-01
HK1201517A1 (en) 2015-09-04
BR112014009302B1 (pt) 2020-04-28
BR112014009302A2 (pt) 2017-05-23
ES2765013T3 (es) 2020-06-05
HUE048023T2 (hu) 2020-05-28
GEAP201913471A (en) 2019-10-25
EA201490831A1 (ru) 2014-09-30
MX343288B (es) 2016-11-01
MX2014004583A (es) 2014-10-06
CN104395284A (zh) 2015-03-04
CN110511158A (zh) 2019-11-29
EP2768796A1 (en) 2014-08-27
UA116876C2 (uk) 2018-05-25
IL232139A (en) 2017-11-30
US9969692B2 (en) 2018-05-15
US20160229805A1 (en) 2016-08-11
TWI619694B (zh) 2018-04-01
KR20140088874A (ko) 2014-07-11
DK2768796T3 (da) 2020-02-24
EP2768796B1 (en) 2019-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031485B1 (ru) Способ получения хинолиновых производных
CA2583920C (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
EP2951158B1 (en) Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
JP5881691B2 (ja) キノリン−３−カルボキサミドの製造方法
MXPA06012220A (es) Procesos para preparar sodio de montelukast.
EP2077996A1 (en) Purification process of montelukast and its amine salts
JP2010503694A (ja) インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
JP2013532164A (ja) トロンビン特異的インヒビターを調製する方法
CN109824590B (zh) 仑伐替尼及其盐的制备方法
JPS6058750B2 (ja) Ｎ−（１−ベンジルピロリジニル−２−メチル）置換ベンズアミド誘導体またはその塩類の製造法
EP3455210A1 (en) Process for preparing boscalid
IL195622A (en) Process for the purification of montelukast
TWI729662B (zh) 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程
TWI756173B (zh) 製備啶醯菌胺之方法
JP5745050B2 (ja) 新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩およびこれを用いたモンテルカストナトリウム塩の製造方法
CN111349045A (zh) 乐伐替尼的合成方法及新的中间体
KR101469015B1 (ko) 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
TW202210486A (zh) 一種製備ｇｌｐ—１受體激動劑的方法
JP2015010049A (ja) モンテルカストアルキルエステルを製造する方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
KR101525296B1 (ko) 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법
KR100920314B1 (ko) 몬테루카스트 신규한 염 및 그의 제조방법
WO2009098271A1 (en) Process for the purification of montelukast by the preparation of acid addition salts and tert-amylamine salt
WO2001004094A1 (fr) Procedes de preparation d&#39;ipidacrine ou d&#39;hydrochlorure d&#39;ipidacrine hydrate
EP2867214B1 (en) Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof