CN111349045A - 乐伐替尼的合成方法及新的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乐伐替尼的合成方法及新的中间体，本方法第一步以4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐，4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑酰胺喹啉为起始原料，进行缩合反应后得到目标产物4‑(4‑氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉。将得到的产物与氯甲酸苯酯进行酰胺化反应得到4‑(4‑(苯氧羰基)氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉，再与环丙胺发生酰胺化反应成脲得到乐伐替尼，之后与甲磺酸发生成盐反应，得到乐伐替尼的甲磺酸盐。此合成方法步骤较少，操作简便，通过溶剂的选择省去Boc保护，脱保护步骤。且在研究过程中发现，对于第一步反应，通过更换溶剂高收率的得到一新化合物4‑(4‑羟基‑2‑氯‑苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺喹啉。
Description
技术领域
本发明为药物化学领域，具体涉及乐伐替尼的合成方法，工艺路线，及在合成过程中发现的新中间体。
背景技术
乐伐替尼(Lenvatinib)是由日本卫材公司研发的多种酪氨酸激酶RTKs抑制剂。对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRKIT、RET具有抑制作用，能够抑制肿瘤进展。适用于甲状腺癌和不可切除肝细胞癌。
乐伐替尼化学名为4-(4-(环丙基胺基羰基)氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺基喹啉，分子式：C21H19ClN4O4，CAS号:417716-92-8，结构式如下：
乐伐替尼的合成路线和制备方法已有报道：专利CN 104876864 A中提到的路线，其缺点是合成工艺路线长，涉及到Boc保护与脱保护步骤，该步骤在工业化生产时耗费时间，不易操作且降低了合成收率。其合成路线如下：
乐伐替尼的合成路线在专利：CN 101337930 B上也有报道。该路线中使用的4-氨基-3-氯苯酚在空气中不稳定，不易保存，不利于大规模工业生产，且在反应过程中生产的杂质通过重结晶不易除去。其合成路线如下：
乐伐替尼的合成路线在专利CN 107739335 A中亦有报道，但该路线中所使用的起始原料价格较为昂贵，增大了合成成本，且第一步反应需要在微波加热的条件下进行，不利于大规模工业生产。其合成路线如下：
乐伐替尼的合成路线在专利：CN 106660964 A中亦有报道，但该路线并未对中间体进行分离纯化，而是用一锅法直接进行了下一步反应，因而除去成盐步骤外，该路线只有两步。而我国企业在原料药生产时，应在企业内进行三步以上的化学反应，从而保证能够有效的对杂质进行分离纯化。其合成路线如下：
发明内容
本发明提供一种在工业上易于实施的乐伐替尼制备方法。该制备方法具有合成路线操作简便，易于分离提纯的优点。且在研究过程中发现一种新化合物，并对其进行了分离表征。
本发明所述的乐伐替尼的合成方法，具体合成路线如下：
具体过程如下：
(1)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(SM1)、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(SM2) 在碱性试剂存在的条件下加热反应生成化合物1；
(2)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(SM1)、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(SM2) 与碱加热反应生成化合物2；
(3)化合物1与氯甲酸苯酯在有机碱的作用下反应得到化合物3；
(4)化合物3与环丙胺在有机碱的作用下发生酰胺化反应得到化合物4；
(5)化合物4与甲磺酸发生成盐反应生成化合物5。
进一步的，步骤(1)的反应溶剂为DMSO，以DMSO作为溶剂能够高选择性的得到化合物1无需进行Boc保护。
进一步的，步骤(1)的碱性试剂为氢氧化钾。
进一步的，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6- 酰胺的摩尔比例为1.3:1到1.4:1之间，低于此比例时，反应难以进行完全，有少量4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺剩余，高于此比例时，则对物料4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐造成不必要的浪费，增加4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的残留，优选1.4:1。
进一步的，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱性试剂摩尔比例为1～ 4:1，优选2.5:1。
进一步的，步骤(1)的加热反应温度在70～85℃之间，优选80℃。在此温度范围内反应刚好进行完全，副产物较少，低于此温度时反应难以进行完全，高于此温度时，则可能发生其他副反应。
进一步的，步骤(2)的反应溶剂为DMF，以DMF作为溶剂能够高选择性的得到新化合物2。
进一步的，步骤(2)碱为氢氧化钾、碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯。
进一步的，步骤(2)所用碱和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比例为1～ 3:1，优选2:1。
进一步的，步骤(2)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6- 酰胺的摩尔比例为1～3:1。
进一步的，步骤(2)加热反应的温度为65～75℃。在此温度范围内反应刚好进行完全，副产物较少，低于此温度时反应难以进行完全，高于此温度时，则可能发生其他副反应。
进一步的，步骤(3)的反应溶剂为DMF、二氯甲烷、四氢呋喃，水中的一种或多种，优选DMF。
进一步的，步骤(3)的有机碱为吡啶或三乙胺中的一种或多种，优选吡啶。
进一步的，步骤(3)在有机碱的作用下碱的用量和化合物1的用量摩尔比为1.2:1到3:1之间，优选2:1。
进一步的，步骤(3)氯甲酸苯酯和化合物1的摩尔比例为1.2:1到3:1之间，优选2:1。
进一步的，步骤(3)反应温度在0～70℃之间。在此温度范围内反应刚好进行完全，副产物较少，低于此温度时反应难以进行完全，高于此温度时，则可能发生其他副反应。
进一步的，步骤(4)的反应溶剂为DMF或四氢呋喃。
进一步的，步骤(4)的有机碱为吡啶或三乙胺。
进一步的，步骤(4)在有机碱的作用下碱的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到3:1之间。
进一步的，步骤(4)环丙胺的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到6:1 之间。
进一步的，步骤(4)反应温度在0～28℃之间，优选25℃。
进一步的，步骤(5)中所用的溶剂是醋酸或四氢呋喃，水中的一种或多种，优选四氢呋喃水的混合溶液。
进一步的，步骤(5)中化合物4和甲磺酸的用量质量比为1:2到2:1之间，在此范围内反应进行较快，低于此比例时则对甲磺酸造成浪费，且在酸性过强时，可能伴有副反应发生，高于此比例时反应时间过长。
本发明还提供一种新的中间体，结构式如下：
本发明提供所述新的中间体在医药领域中的用途，尤其是在制备乐伐替尼中的用途。
本发明的有益效果：本发明提供了一种简便易于操作，起始原料廉价易得，且适合大规模生产的乐伐替尼合成路线。
具体实施方式
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。
实施例1:
化合物1的制备：
称取化合物SM2(2.00g，8.45mmol)，SM1(2.13g，11.83mmol)于100mL 三口瓶中，加入18mL DMSO，搅拌均匀。称取氢氧化钾(1.19g，21.13mmol)于小烧杯中，加入2.4mL水，搅拌溶解后，加入到上述100mL反应瓶中。反应在80℃条件下，反应24小时后，加入丙酮和水混合溶液，至有大量棕色固体沉出后，抽滤，所得固体，在鼓风干燥箱中干燥后称重，得到粗产品2.75g，将所得粗产物在DMSO中重结晶后得到红色固体。鼓风干燥箱中干燥后，称重得到化合物1：2.20g，产率76％。
化合物2的制备：
称取化合物SM2(30.00g，126.76mmol)，SM1(27.36g，151.97mmol)和碳酸铯(83.34g，255.94mmol)于500mL三口瓶中，反应在70℃条件下进行，在反应过程中，用TLC对反应进行跟踪，待反应完全后，停止加热，并在搅拌下将反应液加入到1500mL水中，发现有大量黄色固体沉出，抽滤后，继续将滤饼倒入2000mL水中，室温下搅拌30min后，抽滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，鼓风干燥箱中干燥后，称重得到化合物1：43.33g，产率98％。1H NMR(400MHz, d-DMSO):δ10.025(bs,1H),9.011(s,1H),8.837(s,1H),8.829(d,1H),7.782(s,1H),7.646(s,1H),7.317(s,2H),7.243(s,1H),7.222(s,1H),6.995(s,1H), 6.863-6.842(m,1H),5.919(d,1H),3.063(s,3H)。
化合物3的制备
称取化合物1(5.00g，14.54mmol)于100mL三口中。加入DMF 50mL，吡啶(2.3mL，29.09mmol)体系用氮气气球保护，并置于冰浴中，向体系中缓慢滴加氯甲酸苯酯(3.6mL，29.09mmol)。滴加完毕后，除去冰浴，室温下反应，反应用TLC跟踪，待反应完全后，停止反应，向反应液中加入水175mL，体系中用大量固体沉出，抽滤后，滤饼用水淋洗，再用少量丙酮淋洗，所得固体在鼓风干燥箱中干燥后，称重得到化合物3：5.58g，产率83％。
化合物4的制备。
称取化合物3(1.00g，2.16mmol)于100mL三口中。加入DMF 10mL，吡啶(0.3mL，4.32mmol)体系用氮气气球保护，并置于冰浴中，向体系中滴加环丙胺(0.3mL，4.32mmol)。滴加完毕后，除去冰浴，室温下反应，反应用TLC跟踪，待反应完全后，停止反应，向反应液中加入水20mL，体系中用大量固体沉出，抽滤后，滤饼用水淋洗，再将滤饼加入到30mL异丙醇中打浆，10min后抽滤，得到粉白色固体，将所得固体在鼓风干燥箱中干燥后，称重得到化合物4：0.58g，产率63％。
化合物5的制备。
称取化合物4(0.33g，0.77mmol)于50mL茄形瓶中。加入THF 7mL，水 3mL，搅拌均匀。配制甲磺酸与水的混合溶液(0.4mL甲磺酸，1.6mL水)，将 0.5mL配置好的甲磺酸水溶液滴加到茄形瓶中，室温下搅拌十分钟后，继续滴加0.4mL甲磺酸水溶液，搅拌30min后，继续补加0.1mL甲磺酸水溶液，室温下搅拌2h后，补加甲磺酸水溶液1mL反应1h后，抽滤后，鼓风干燥箱中干燥，得到化合物5：0.40g，产率99％。
Claims (10)
1.乐伐替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
具体过程如下：
(1)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺在碱性试剂存在的条件下加热反应生成化合物1；
(2)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺与碱加热反应生成化合物2；
(3)化合物1与氯甲酸苯酯在有机碱的作用下反应得到化合物3；
(4)化合物3与环丙胺在有机碱的作用下发生酰胺化反应得到化合物4；
(5)化合物4与甲磺酸发生成盐反应生成化合物5。
2.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为DMSO。
3.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的碱性试剂为氢氧化钾；4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱性试剂摩尔比例为1～4:1，优选2.5:1。
4.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1.3:1到1.4:1之间，优选1.4:1；步骤(2)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1～3:1；步骤(1)的加热反应温度在70～85℃之间，优选80℃；步骤(2)加热反应的温度为65～75℃。
5.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂为DMF。
6.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)碱为氢氧化钾、碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯；步骤(2)所用碱和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比例为1～3:1，优选2:1。
7.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为DMF、二氯甲烷、四氢呋喃，水中的一种或多种，优选DMF；反应温度在0～70℃之间；步骤(4)的反应溶剂为DMF或四氢呋喃；反应温度在0～28℃之间，优选25℃；步骤(5)中所用的溶剂是醋酸或四氢呋喃，水中的一种或多种，优选四氢呋喃水的混合溶液。
8.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)或步骤(4)的有机碱为吡啶或三乙胺中的一种或多种，优选吡啶；步骤(3)有机碱的用量和化合物1的用量摩尔比为1.2:1到3:1之间，优选2:1；步骤(4)有机碱的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到3:1之间。
9.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)氯甲酸苯酯和化合物1的摩尔比例为1.2:1到3:1之间，优选2:1；步骤(4)环丙胺的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到6:1之间；步骤(5)中化合物4和甲磺酸的用量质量比为1:2到2:1之间。
10.一种新的中间体，结构式如下：
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|---|---|---|---|---|
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