MX2014004583A - Proceso para la preparación de derivados de quinolina. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para preparar un compuesto de formula I, que comprende las etapas: En donde R1 es halo R2 es halo; R3 es alquilo (c1 - C6) o alquilo C1 -C6) opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo; R4 es alquilo (C1 - C6); y Q es CH o N Que comprende: (a) Poner en contacto el ácido 1,1- cicloppropanodicabolxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) (b) añadir H2N (r2)n y una base de amina terciasria a la mezcla de la ewtapa (a) para formar un compuesto de fórmula A; y.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE QUINOLINA Campo de la Invención La presente descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos útiles para modular la actividad enzimática de cinasas de proteínas. Más específicamente, la presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de compuestos útiles para modular actividades celulares tales como la proliferación, la diferenciación, la muerte celular programada, la migración y la quimioinvasion.

Antecedentes de la Invención La modulación (particularmente la inhibición) de la proliferación celular y de la angiogénesis , dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumorales (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005 - 1024) es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña. Una terapia antiangiogénica representa una metodología potencxalmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y de otras enfermedades asociadas a una vascularización desregulada, incluyendo la enfermedad arterial isquémica coronaria, la retinopatía diabética, la psoriasis y la artritis reumatoide. Asimismo, son deseables agentes antiproliferativos para ralentizar o detener el crecimiento de los tumores.

Uno de los objetivos para la modulación con moléculas REF: 248017 pequeñas de la actividad antiangiogénica y antiproliferativa es la c-Met. La cinasa c-Met es el miembro prototipo de una subfamilia de cinasas de tirosina de receptor heterodimérico (RTKs) que incluyen Met, Ron y Sea. La expresión de la c-Met se produce en una gran diversidad de tipos celulares que incluyen células epiteliales, endoteliales y mesenquimatosas , donde la activación del receptor induce la migración, la invasión, la proliferación celular y otras y actividades biológicas asociadas con "el crecimiento celular invasivo" . Como tal, la traducción de señales a través de la activación del receptor c-Met es responsable de muchas de las características de las células tumorales.

La N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) quinolin-4 -il] oxi } fenil) - ' -(4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida y la N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3 -morfolin-4 -ilpropil) oxi] quinolin-4-il}oxi) fenil] -N 1 - (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida son dos inhibidores de molécula pequeña de la c-Met que actualmente están en investigación clínica como tratamientos para un intervalo de cánceres. Consecuentemente existe una necesidad actual de nuevos y eficientes procesos para la elaboración de estas dos prometedoras terapias oncológicas .

Sumario de la Invención Estas y otras necesidades son cubiertas por esta invención, que se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A: en la que R2 es H, F, Cl o Br; que comprende (a) poner en contacto el ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; y (b) añadir JQ( z e <^e amina terciaria a la mezcla de la etapa (a) .

El compuesto de Fórmula A se usa para formar un compuesto de Fórmula I : en donde : R1 es halo; R2 es halo; R3 es alquilo (C -Ce) o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo ; R4 es alquilo (Ci-C6) ; y Q es CH ó N.

En una modalidad, el compuesto de Fórmula compuesto 1 : Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El Compuesto 1 se conoce como N- (4 -{ [6 , 7 -bis (metiloxi ) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N' - (4 - fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida . El documento WO 2005/030140 describe la síntesis de la N- (4 -{ [6 , 7 -bis (metiloxi ) quinolin-4 -il] oxi}fenil) -N1 - (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida (Ejemplo 12, 37, 38 y 48) y también describe la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la traducción de señales de las cinasas, (Assays, Tabla 4, entrada 289) . El Ejemplo 48 es como en el párrafo

[0353] del documento WO 2005/030140, cuyo contenido se incorpora como referencia en su totalidad.

En otra modalidad, el compuesto de Fórmula I es el compuesto 2 Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El Compuesto 2 se conoce como N- [3-fluoro-4- ({6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4 ilpropil) oxi] quinolin-4-il}oxi) fenil] -N1- (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida. El documento WO 2005-030140 describe la síntesis del Compuesto (I) (Ejemplos 25, 30, 36, 42, 43 y 44) y también describe la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la traducción de señales de las cinasas, (Assays, Tabla 4, entrada 312) . Se ha medido el valor de la CI50 de la c-Met del Compuesto 2 en aproximadamente 0.6 nanomolar (nM) . El documento PCT/US09/064341, que reivindica prioridad frente a la solicitud provisional de EE.UU. 61/199.088, presentada el 13 de noviembre de 2008, describe una síntesis de escala ampliada del compuesto 2.

Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente : I que comprende las etapas de: (a) poner en contacto el ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) añadir y una base de amina terciaria a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de fórmula A; (c) acoplar un compuesto de Fórmula A con una amina Fórmula B para formar un compuesto de Fórmula I El compuesto de Fórmula B puede prepararse según se describe en el documento WO 2005/030140, como se ha mencionado previamente, cuyo contenido se incorpora como referencia en su totalidad. Algunas metodologías alternativas para la síntesis del compuesto de Fórmula I, del compuesto A, compuesto B, y de los Compuestos 1 y 2 se describen en las solicitudes adicionales PCT/2009/643411 y PCT/US2010/021194 , y los contenidos de cada una se describen en este documento como referencia en su totalidad.

El proceso de monoamidación descrito y reivindicado en este documento presenta varias ventajas de procesado significativas. Las metodologías previas para la elaboración del Compuesto A requerían la mezcla del ácido 1,1- ciclopropanodicarboxílico con trietil amina, y después la adición de cloruro de tionilo seguido de la anilina. La reacción era típica e indeseablemente exotérmica. Los inventores han averiguado que la exotermia era eliminada mediante la reordenación de la secuencia de adición de los reactivos. Los tiempos de reacción se reducen significativamente, y el producto resultante no requiere ninguna purificación adicional. Además, el proceso de la invención según se describe en este documento es altamente selectivo para la formación del producto de monoamidación del Compuesto A.

La bis-amida, si estuviera presente, es fácilmente eliminada mediante el uso de las condiciones de tratamiento desarrolladas por los inventores.

El proceso reivindicado en este documento es generalizable para la monoamidación selectiva de ácidos de dicarboxílicos simétricos mediante el uso de un conjunto de aminas primarias o secundarias. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la elaboración de una mono-amida a partir del correspondiente ácido dicarboxílico, que comprende: (a) poner en contacto una ácido dicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; y (b) añadir una base de amina primaria y de amina terciaria a la mezcla resultante.

Hay muchos aspectos y modalidades diferentes de la presente que se describen a continuación, y cada aspecto y cada modalidad no es limitante con respecto al ámbito de la descripción. Los términos "aspectos" y "modalidades" no pretenden ser limitantes independientemente de donde aparezcan los términos "aspecto" o "modalidad" en esta descripción. El término de transición "que comprende", según se usa en este documento, que es sinónimo de "que incluye", "que contiene", o "caracterizado por", es inclusivo o abierto y no excluye ningún elemento no citado adicional.

Descripción Detallada de la Invención Abreviaturas y definiciones Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en toda su extensión: El símbolo "-" significa un enlace simple; "=" significa un enlace doble.

Cuando se representan o describen estructuras químicas, salvo que explícitamente se indique de otro modo, se asume que todo los carbonos tienen hidrógenos sustituidos para conformar una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura de la izquierda del siguiente esquema de reacción hay nueve hidrógenos implícitos. Los nueve hidrógenos están representados en la estructura de la derecha. A veces, un átomo en particular de una estructura es descrito en una fórmula textual como portador de hidrógeno o hidrógenos como una sustitución (hidrógeno definido expresamente) , por ejemplo, -CH2CH2-- El experto habitual en la técnica comprenderá que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en el arte químico para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras de otro modo complejas.

Si un grupo "R" está representado como "flotando" en un sistema anular, como por ejemplo en la fórmula: entonces, salvo que se defina de otro modo, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema anular, asumiendo la sustitución de un hidrógeno representado, implícito o definido expresamente de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable.

Si un grupo "R" está representado como flotando en un sistema anular fusionado, como por ejemplo en las fórmulas: entonces, salvo que se defina de otro modo, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema anular fusionado, asumiendo la sustitución de un hidrógeno representado (por ejemplo, el -NH- en la fórmula anterior) , de un hidrógeno implícito (por ejemplo, como la fórmula anterior, donde los hidrógenos no se muestran pero se entiende que están presentes) , o un hidrógeno definido expresamente (por ejemplo, cuando en la fórmula anterior, "Z" equivale a =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede residir en cualquiera de los anillos de 5 miembros o de 6 miembros del sistema anular fusionado. Cuando se representa que un grupo "R" existe sobre un sistema anular que contiene carbonos saturados, como por ejemplo, en la fórmula : donde, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, asumiendo que cada uno sustituye a un hidrógeno actualmente representado, implícito o definido expresamente del anillo; entonces, salvo que se defina de otro modo, cuando la estructura resultante sea estable, dos "R's" pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo; puede existir un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular")- En otro ejemplo, dos R's en el mismo carbono, incluyendo ese carbono, pueden formar un anillo, creando así una estructura de un anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo" ) con el anillo representado como, por ejemplo, en la fórmula.

"Alquilo (Ci-C6) " o "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado con entre uno y seis átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, y similares. "Alquilo C6" se refiere, por ejemplo, a n-hexilo, iso-hexilo, y similares.

"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo, o un grupo bicíclico fusionado monovalente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 12 átomos en el anillo, en el que uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de entre -O-, -S(0)n- (n es 0, 1 ó 2) , -N=, -N (RY) - (en la que Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo) , siendo el resto de los átomos del anillo un carbono. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar reemplazados por un grupo -C(0)-, -C(S)- o -C(=NH)-. El radical bicíclico fusionado incluye sistemas anulares de puente. Salvo que se indique de otro modo, la valencia del grupo puede estar ubicada en cualquier átomo de cualquier anillo del radical, permitiendo las normas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia está ubicado en un átomo de nitrógeno, Ry está ausente. En otra modalidad el término heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2.5-dihidro-lH-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo, y los derivados de estos, y un derivado N-óxido o protegido de estos .

"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo .

"Rendimiento" , para cada una de las reacciones descritas en este documento, se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.

"Paciente", para los propósitos de esta invención, incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Por lo tanto, los procesos son aplicables tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias. En otra modalidad, el paciente es un mamífero, y en otra modalidad el paciente es un ser humano.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental . Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Puede encontrarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora al presente documento como referencia, o en S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1 - 19, incorporándose ambos a este documento como referencia.

Algunos ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; así como con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1.2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4 -toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilen bis- (3 -hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3 - fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicílico, y similares .

"Profármaco" se refiere a compuestos que son transformados (típicamente rápidamente) in vivo para producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Algunos ejemplos habituales incluyen, pero no se limitan a, las formas éster y amida de un compuesto con una forma activa portadora de una fracción ácido carboxílico. Algunos ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos) el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Algunos ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo tales como, pero no se limitan a, bencilo. Algunos ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, amidas primarias y alquil amidas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos) . Las amidas y los ésteres de los compuestos de esta invención pueden prepararse de acuerdo con procesos convencionales. Un análisis exhaustivo de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol . 14 del A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos a este documento como referencia para todos los propósitos.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz pretende incluir una cantidad de un compuesto solo o junto con otros principios activos eficaces para modular la c-Met y/o el VEGFR2 , o eficaz para tratar o prevenir el cáncer. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, del estado patológico y de su gravedad, de la edad del paciente que se va a tratar, y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada por el experto habitual en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y este informe.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, un trastorno o un síndrome, según se usa en el presente documento, incluye (i) prevenir que la enfermedad, el trastorno o el síndrome aparezca en un ser humano, es decir, que haga que los síntomas clínicos de la enfermedad, el trastorno o el síndrome no se desarrollen en un animal que pueda ser expuesto o esté predispuesto a la enfermedad, el trastorno o el síndrome, pero que aún no haya experimentado ni muestre los síntomas de la enfermedad, el trastorno o el síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, el trastorno o el síndrome, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, el trastorno o el síndrome, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, el trastorno o el síndrome. Como es conocido en la técnica, puede ser necesarios ajustes para una administración sistémica frente a localizada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, las interacciones farmacológicas y la gravedad de la afección, y puede ser averiguados con la experiencia rutinaria.

Proceso En un aspecto, la presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A: en la que 2 es H, F, Cl o Br; que comprende (a) poner en contacto ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar: y (b) añadliirr Y una base de amina terciaria a la mezcla de la etapa (a) .

En el proceso, el ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico se combina con un solvente aprótico polar para formar una mezcla. En una modalidad, el solvente aprótico polar se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo y dimetilsulfóxido, o combinaciones de estos. En otra modalidad, el solvente aprotico polar se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, dimetilformamida y acetonitrilo, o combinaciones de estos. En otra modalidad, el solvente aprotico polar se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y acetato de isopropilo, o combinaciones de estos. En una modalidad, el solvente aprotico polar es acetato de isopropilo.

El volumen del solvente aprotico polar usado variará dependiendo de la escala de la reacción. Típicamente se usan entre aproximadamente 5 y 10 volúmenes de ácido aprotico polar con respecto al volumen de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico que se usa. Más típicamente, se usan entre 6 y 9 volúmenes de ácido aprotico polar. Más típicamente, se usan entre 7.5 y 8.5 volúmenes de ácido aprotico polar. Preferiblemente, se usan aproximadamente 8 volúmenes de ácido aprotico polar.

Después se añade cloruro de tionilo a la mezcla que comprende el ácido 1, 1-ciclopropanodicarboxílico y el ácido aprotico polar. Se usa un exceso molar de cloruro de tionilo con respecto al número de moles de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico que se usa. Típicamente, se usan aproximadamente entre 1.01 y 1.5 equivalentes molares de cloruro de tionilo con respecto al número de moles de ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico que se usan. Mas típicamente, se usan aproximadamente entre 1.01 y 1.2 equivalentes molares de cloruro de tionilo. Más típicamente, se usan aproximadamente entre 1.01 y 1.1 equivalentes molares de cloruro de tionilo. Más típicamente, se usan aproximadamente 1.05 equivalentes molares de cloruro de tionilo.

La mezcla que comprende el ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico, el cloruro de tionilo y el solvente aprótico polar se agita durante entre 2 y 24 horas. La "temperatura ambiente" significa generalmente que no se emplea ningún dispositivo de calentamiento externo, tal como una funda calefactora, un revestimiento calefactor o similares para aumentar la temperatura de la mezcla. Típicamente, la temperatura es de entre aproximadamente 23 y 27°C. Más típicamente, la temperatura es de entre aproximadamente 24 y 26 °C. Típicamente, la temperatura es de aproximadamente 25°C. La agitación a temperatura ambiente típicamente continua durante entre aproximadamente 6 y 16 horas. Más típicamente, la agitación continua durante entre aproximadamente 13 y 15 horas a aproximadamente 25°C.

A continuación se añade a la mezcla una mezcla de una anilina opcionalmente sustituida y una base de amina terciaria en un solvente aprótico polar. Típicamente, la anilina opcionalmente sustituida es 4 -fluoroanilin .

Se usa un exceso molar de anilina con respecto al número de moles de ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico. Típicamente, se usan entre aproximadamente 1.01 y 1.5 equivalentes molares de anilina con respecto al número de moles de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico que se usan. Más típicamente, se usan entre aproximadamente 1.01 y 1.2 equivalentes molares de anilina. Más típicamente, se usan aproximadamente entre 1.05 y 1.15 equivalentes molares de anilina. Más típicamente, se usan aproximadamente 1.1 equivalentes molares de anilina.

La base de amina terciaria es típicamente una trialquil amina, en la que los grupos alquilo son iguales o diferentes y pueden ser lineales o ramificados. El uso de bases de trialquil amina es bien conocido por el artesano experto, y muchas están disponibles en el mercado, tales como trietilamina, di-isopropiletil amina, o similares. Típicamente, la base de amina terciaria es trietil amina. Se usa un exceso molar de la base de amina terciaria con respecto al número de moles de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico . Típicamente, se usan entre aproximadamente 1.01 y 1.5 equivalentes molares de base de amina terciaria con respecto al número de moles de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico que se usan. Más típicamente, aproximadamente se usan entre 1.01 y 1.2 equivalentes molares de base de amina terciaria. Más típicamente, se usan entre aproximadamente 1.05 y 1.15 equivalentes molares de anilina. Más típicamente, se usan aproximadamente 1.1 equivalentes molares de base de amina terciaria.

La anilina opcionalmente sustituida y la base de amina terciaria se combinan típicamente en un solvente aprótico polar antes de ser añadidas a la mezcla de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico/cloruro de tionilo/acetato de isopropilo. El solvente aprótico polar que se usa es típicamente el mismo solvente que se usó para formar la mezcla del ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico, y se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano , acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo y dimetilsulfóxido, o combinaciones de estos. En otra modalidad, el solvente aprótico polar se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, dimetilformamida y acetonitrilo, o combinaciones de estos. En otra modalidad, el solvente aprótico polar se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y acetato de isopropilo, o combinaciones de estos. En una modalidad, el solvente aprótico polar es acetato de isopropilo.

El volumen de solvente aprótico polar usado para formar la mezcla de anilina/base de amina terciaria variará dependiendo de la escala de la reacción. Típicamente, se usan entre aproximadamente 1 y 5 volúmenes de ácido acético polar con respecto al volumen de la anilina opcionalmente sustituida que se usan. Más típicamente, se usan entre 1.5 y 3 volúmenes de ácido acético polar. Más típicamente, aproximadamente se usan 2 volúmenes de ácido acético polar.

La mezcla combinada resultante se deja mezclar a temperatura ambiente durante entre 0.5 y 5 horas y más preferiblemente entre 1 y 3 horas. Más típicamente la mezcla se deja mezclar durante 2 horas.

La mezcla, que en este punto es típicamente una suspensión que comprende el Compuesto A, es inactivada entonces mediante el tratamiento con una base acuosa concentrada tal como NaOH, KOH o K3P04 acuoso 5 N, o similares. En una modalidad, la base es NaOH. La cantidad de base acuosa empleada para inactivar la reacción variará dependiendo de la escala de la reacción. Para la escala descrita anteriormente, se usan típicamente aproximadamente entre 4 y 6 volúmenes de NaOH 5 N. La fase orgánica de la mezcla bifásica resultante se extrae subsiguientemente con múltiples lavados de NaOH 0.5 N y las fases acuosas se combinan. Los extractos básicos combinados se retroextraen con un solvente aprótico tal como heptano. Entonces las bases acuosas combinadas se acidifican subsiguientemente con un ácido mineral acuoso tal como HCl, H2S04; o similares. Típicamente el ácido usado es un 30 por ciento de HCl en agua. El ácido se añade a las fases acuosas combinadas para formar una suspensión. Entonces se aisla el Compuesto A mediante filtración.

En una modalidad adicional, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A: A en donde R2 es H, F, Cl o Br; que comprende (a) poner en contacto ácido 1 , l-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente : y (b) añadir una mezcla que comprende y trietil amina en acetato de isopropilo a la mezcla resultante.

En una modalidad adicional, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A: en donde R2 es H, F, Cl o Br; que comprende (a) poner en contacto ácido 1 , l-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente: y (b) añadir y una trietil amina a la mezcla; (c) inactivar la mezcla de la etapa (b) con hidróxido sódico acuoso concentrado; extraer el compuesto A con una base acuosa diluida acidificar la mezcla con HCl ; (f) aislar el Compuesto A mediante filtración.

En una modalidad adicional, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A-1 que comprende (a) poner en contacto ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente; y (b) añadir una mezcla que comprende 4 -fluoroanilina y una trietil amina en acetato de isopropilo a la mezcla resultante .

En una modalidad adicional, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A-1: A-1 que comprende (a) poner en contacto ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente ; (b) añadir una mezcla que comprende 4 -fluoroanilina y una trietil amina en acetato de isopropilo a la mezcla resultante ; (c) inactivar la mezcla con hidróxido sódico acuoso concentrado; (d) extraer el compuesto A-l con una base acuosa diluida; (e) acidificar la mezcla con HC1 ; y (f) aislar el Compuesto A mediante filtración.

En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la preparación del Compuesto 1: Compuesto 1 que comprende las etapas de : (a) poner en contacto ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) añadir 4 -fluoranilina y trietil amina a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de Fórmula A; y A-l (c) acoplar un compuesto de Fórmula A-l con una amina de Fórmula B-l para formar el Compuesto 1.

B-1 En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la preparación del Compuesto 1 : Compuesto 1 que comprende las etapas de : (a) poner en contacto ácido 1, 1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) añadir 4-fluoranilina y trietil amina a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de Fórmula A; A-1 (c) inactivar la mezcla con hidróxido sódico acuoso concentrado; (d) extraer el compuesto A-1 con una base acuosa diluida; (e) acidificar la mezcla con HCl; (f) aislar el compuesto de Fórmula A-1 mediante filtración; y (g) acoplar un compuesto de Fórmula A-1 con una amina de Fórmula B-l para formar el Compuesto 1.

En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la preparación del Compuesto 2 : Compuesto 2 que comprende las etapas de: (a) poner en contacto ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) añadir 4 -fluoranilina y trietil amina a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de Fórmula A; y A-1 (c) acoplar un compuesto de Fórmula A-1 con una amina Fórmula B-2 para formar el Compuesto 1.

B-2 En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la preparación del Compuesto 1: Compuesto 2 que comprende las etapas de : (a) poner en contacto ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar,- (b) añadir 4-fluoranilina y trietil amina a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de Fórmula A; A-I inactivar la mezcla con hidróxido sódico acuoso concentrado; (d) extraer el compuesto A-1 con una base acuosa diluida; (e) acidificar la mezcla con HCl; (f) aislar el compuesto de Fórmula A-1 mediante filtración; y (g) acoplar un compuesto de Fórmula A-1 con una amina de Fórmula B-1 para formar el Compuesto 1.

Según se ha descrito en la presente descripción, la reacción del cloruro de tionilo con el ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico en un solvente aprótico polar según se ha descrito en la presente ofrece una ventaja significativa con respecto a los procesos previos, en los que la reacción no es exotérmica. Una variante previa de la reacción en la que se añadió SOCl2 a una mezcla de ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico y Et3N en tetrahidrofurano fue muy exotérmica. El proceso de la invención según se describe en este documento es digno de atención ya que los ácidos carboxílicos no se convierten normalmente en el correspondiente cloruro de acilo cuando se tratan con S0C12 a temperatura ambiente.

El proceso de la invención según se desvela en este documento es muy selectivo para la formación del producto de monoamidación del Compuesto A con respecto a la bis-amida.

(R2)o-2 H ? H (R2)o.2 o H ? H Típicamente, se forma menos del 5 por ciento, o más típicamente menos del 1 por ciento, de la bis-amida a través del proceso reivindicado en este documento, según se evidencia mediante un análisis por HPLC de las muestras de control durante el proceso. Además, la bis-amida, si está presente, normalmente es completamente eliminada mediante el uso de las condiciones de aislamiento.

Ventajosamente, el proceso descrito también acorta considerablemente el tiempo necesario para la producción de un lote del Compuesto A. Actualmente, el proceso para la producción a gran escala del Compuesto A requiere varios días y una subsiguiente purificación mediante recristalización. Mediante el uso del proceso mejorado se espera que el tiempo de producción típico sea de uno o dos días, y no requiera una recristalización adicional.

Procedimientos experimentales La invención se ilustra ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos del Esquema de reacción 1 y la descripción de estos, y no debe interpretarse que el ámbito o el espíritu de la invención se limitan a los procedimientos específicos descritos. Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida pueden modificarse y que pueden emplearse etapas adicionales para producir los compuestos englobados por la invención, según se demuestra mediante los siguientes ejemplos. Los expertos en la técnica reconocerán también que puede ser necesario utilizar diferentes solventes o reactivos para conseguir algunas de las transformaciones anteriores.

Salvo que se especifique de otro modo, todos los reactivos y los solventes son de calidad comercial estándar y se usan sin purificación adicional. La atmósfera apropiada para llevar a cabo la reacción, por ejemplo, en aire, nitrógeno, argón, y similares, será evidente para los expertos en la técnica.

Preparación de ácido 1- (4 - fluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico (Compuesto A-l) El ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico de partida se trató con cloruro de tionilo (1.05 equivalentes) en aproximadamente 8 volúmenes de acetato de isopropilo a 25°C durante 5 horas. La mezcla resultante se trató después con una solución de 4-fluoroanilina (1.1 equivalentes) y trietilamina (1,1 equivalentes) en acetato de isopropilo (2 volúmenes) durante 1 hora. El producto en suspensión se inactivo con una solución de NaOH 5 N (5 volúmenes) y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se extrajo con una solución de NaOH 0.5 N (10 volúmenes) y el extracto básico se lavó con heptano (5 volúmenes) y subsiguientemente se acidificó con una solución de HCl al 30% para dar una suspensión. El Compuesto A-1 se aisló mediante filtración.

El Compuesto A-1 se preparó a una escala de 1.00 kg mediante el uso de ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico como reactivo limitante para formar 1.32 kg del Compuesto A-1 (77% de rendimiento aislado; 84% de balance de masa) con una pureza del 99.92% (HPLC) y un ensayo del 100.3%.

Preparación de N- (4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 - fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida (Compuesto 1) y de la sal de (L) -malato de esta.

Una ruta sintética que puede usarse para la preparación de la N- (4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) - 1 - (4-fluorofenil) ciclopropan-1 , 1-dicarboxamida y la sal de (L) -malato sal de esta se representa en el Esquema de reacción 1. sguema de reacción Otra ruta sintética que puede usarse para la preparación de la N- (4-{ [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) - 1 - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida y la sal de (L) -malato sal de esta se representa en el Esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 Preparación de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina Se cargó un reactor secuencialmente con 6,7-dimetoxiquinolina-4 -ol (47.0 kg) y acetonitrilo (318.8 kg) . La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 60°C y oxicloruro se añadió de fósforo (P0C13, 130.6 kg) . Después de la adición del POCl3, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta aproximadamente 77°C. La reacción se consideró completa (aproximadamente 13 horas) cuando quedaba menos del 3% del material de partida (análisis mediante cromatografía líquida de alta resolución [HPLC] durante el proceso) . La mezcla de reacción se enfrió hasta entre aproximadamente 2 y 7°C y después se inactivo con una solución enfriada de diclorometano (DCM, 482.8 kg) , NH4OH al 26% (251.3 kg) y agua (900 1) . La mezcla resultante se calentó aproximadamente a entre 20 y 25°C y se separaron las fases. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de AW hyflo super-cel NF (Celita; 5.4 kg) y el lecho del filtro se lavó con DCM (118.9 kg) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (282.9 kg) y se mezcló con agua (120 1) . Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró mediante una destilación a vacío con la eliminación del solvente (volumen residual de aproximadamente 95 1) . Se cargó DCM (686.5 kg) en el reactor que contenía la fase orgánica y se concentró mediante una destilación a vacío con la eliminación del solvente (volumen residual de aproximadamente 90 1) .

Entonces se cargó metil t-butil éter (MTBE, 226.0 kg) y la temperatura de la mezcla se ajustó a entre -20 y -25°C y se mantuvo durante 2.5 horas, dando como resultado un precipitado sólido, que después se filtró y se lavó con n-heptano (92.0 kg) , y se secó en un filtro a aproximadamente 25°C bajo nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (35.6 kg) .

Preparación de 4- (6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) - fenilamina Se cargó 4-aminofenol (24.4 kg) de disuelto en N,N-dimetilacetamida (DMA, 184.3 kg) en un reactor que contenía 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (35.3 kg) , t-butóxido sódico (21.4 kg) y DMA (167.2 kg) a entre 20 y 25°C. Esta mezcla se calentó después a entre 100 y 105°C durante aproximadamente 13 horas. Después de que la reacción se considerara completa, según se determinó mediante el uso de un análisis de HPLC durante el proceso (menos del 2% del material de partida restante) , el contenido del reactor se enfrió hasta entre 15 y 20°C y se cargó agua (previamente enfriada a entre 2 y 7°C, 587 1) a una velocidad tal que se mantuviera una temperatura de entre 15 y 30°C. El sólido precipitado resultante se filtró, se lavó con una mezcla de agua (47 1) y DMA (89.1 kg) y finalmente con agua (214 1) . La torta del filtro se secó después a aproximadamente 25 °C en un filtro para producir 4-(6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina bruta (59.4 kg en húmedo, 41.6 kg en seco calculado basándose en la LOD) . La 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina en bruto se calentó a reflujo (aproximadamente 75 °C) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 211.4 kg) y DMA (108.8 kg) durante aproximadamente 1 hora y después se enfrió hasta entre 0 y 5°C y se envejeció durante aproximadamente 1 hora, tiempo tras el cual el sólido se filtró, se lavó con THF (147.6 kg) y se secó en un filtro a vacío a aproximadamente 25°C para producir 4 - (6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 - iloxi) -fenilamina (34.0 kg) .

Preparación alternativa de 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina Se cargaron 4-cloro-6 , 7-dimetoxiquinolina (34.8 kg) y 4-aminofenol (30.8 kg) y terc-pentóxido sódico (1.8 equivalentes) 88.7 kg, 35 por ciento en peso en THF) en un reactor, seguido de N, -dimetilacetamida (DMA, 293.3 kg) . Esta mezcla se calentó después a entre 105 y 115 °C durante aproximadamente 9 horas. Después de que la reacción se considerara completa, según se determinó mediante el uso de un análisis de HPLC durante el proceso (menos del 2 % del material de partida restante) , el contenido del reactor se enfrió hasta entre 15 y 25°C y se añadió agua (315 kg) durante un periodo de dos horas, mientras se mantenía la temperatura a entre 20 y 30°C. La mezcla de reacción se agitó entonces durante una hora adicional a entre 20 y 25°C. El producto en bruto se recogió mediante filtración y se lavó con una mezcla de 88 kg de agua y 82.1 kg de DMA, seguido de 175 kg de agua. El producto se secó en un secador de filtro durante 53 horas. La LOD mostró menos de un 1% p/p.

En un procedimiento alternativo se usaron 1.6 equivalentes de terc-pentóxido sódico y la temperatura de la reacción se aumentó desde 110 hasta 120°C. Además, la temperatura de enfriamiento se aumentó desde 35 hasta 40°C y la temperatura de partida del agua añadida se ajustó a entre 35 y 40°C, con una exotermia permitida hasta 45°C.

Preparación de cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo Se añadió cloruro de oxalilo (12.6 kg) a una solución de ácido 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico (22.8 kg) en una mezcla de THF (96.1 kg) y N,N-dimetilformamida (DMF; 0.23 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 25°C. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin procesado adicional.

Preparación alternativa de cloruro de l-(4-fluoro-fenilcarbamoi1) -ciclopropanocarbonilo Se cargó un reactor con ácido 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil ) -ciclopropanocarboxílico (35 kg) , 344 g de DMF y 175 kg de THF. La mezcla de reacción se ajustó a entre 12 y 17°C y después la mezcla de reacción se cargó con 19.9 kg de cloruro de oxalilo durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación a entre 12 y 17°C durante entre 3 y 8 horas. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin procesado adicional.

Preparación de la [4- (6, 7-dimetoxi-quinoIin-4-iloxi) -fenil] -amida (4- fluoro- fenil) -amida del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico La solución de la etapa previa, que contenía cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo se añadió a una mezcla del compuesto 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina (23.5 kg) y carbonato potásico (31.9 kg) en THF (245.7 kg) y agua (116 1) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 30°C. Cuando se completó la reacción (en aproximadamente 20 minutos) se añadió agua (653 1) . La mezcla se agitó a entre 20 y 25°C durante aproximadamente 10 horas, que dio como resultado la precipitación del producto. El producto se recuperó mediante filtración, se lavó con una solución elaborada previamente de THF (68.6 kg) y agua (256 1), y se secó en primer lugar en un filtro bajo nitrógeno a aproximadamente 25 °C y después aproximadamente a 45 °C a vacío, para proporcionar el compuesto del título (41.0 kg, 38.1 kg, calculado basándose en la LOD) .

Preparación alternativa de la [4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico Se cargó un reactor con 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4- iloxi) -fenilamina (35.7 kg, 1 equivalente), seguido de 412.9 kg de THF. La mezcla de reacción se cargó con una solución de 48.3 K2C03 en 169 kg de agua. Se transfirió la solución del cloruro de ácido descrita en la Preparación Alternativa del cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo anterior al reactor que contenía la 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina mientras se mantenía la temperatura a entre 20 y 30°C durante un mínimo de dos horas. La mezcla de reacción se agitó a entre 20 y 25°C durante un mínimo de tres horas. La temperatura de la reacción se ajustó entonces a entre 30 y 25°C, y la mezcla se agitó. Se detuvo la agitación y las fases de la mezcla se dejaron separar. La fase inferior acuosa se eliminó y se desechó. Al resto de la fase orgánica superior se añadieron 804 kg de agua. La reacción se dejó en agitación a entre 15 y 25°C durante un mínimo de 16 horas .

El producto precipitó. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de 179 kg de agua y 157.9 de THF en dos porciones. El producto en bruto se secó a vacío durante al menos dos horas. El producto seco se recogió entonces en 285.1 kg de THF. La suspensión resultante se transfirió a un recipiente de reacción y se agitó hasta que la suspensión se transformó en una solución transparente (se disolvió) , lo que requirió un calentamiento a entre 30 y 35°C durante aproximadamente 30 minutos. Entonces se añadieron a la solución 456 kg de agua, así como 20 kg de SDAG-1 etanol (etanol desnaturalizado con metanol durante dos horas) . La mezcla se agitó a entre 15 y 25°C durante al menos 16 horas. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de 143 kg de agua y 126.7 de THF en dos porciones. El producto se secó a un punto establecido de temperatura máxima a 40°C.

En un procedimiento alternativo, la temperatura de la reacción durante la formación del cloruro de ácido se ajustó a entre 10 y 15°C. La temperatura de recristalización se modificó desde entre 15 y 25°C hasta entre 45 y 50°C durante 1 hora, y después se enfrió hasta entre 15 y 25°C durante 2 horas.

Preparación de la sal de (L) malato de la [4 - ( 6 , 7 -dimetoxi-quinoIin-4-iloxi) -fenil] -amida (4 - fluoro- fenil) -amida del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxilico, XL184 Se cargaron la [4- (6 , 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida (4 - fluoro- fenil ) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (1 - 5; 13.3 kg) , ácido L-málico (4.96 kg) , metil etil cetona (MEK; 188.6 kg) y agua (37.3 kg) en un reactor y la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 74 °C) durante aproximadamente 2 h. La temperatura del reactor se redujo hasta entre 50 y 55°C y el contenido del reactor se filtró. Se repitieron las etapas secuenciales descritas anteriormente dos veces más partiendo de unas cantidades similares de 1 - 5 (13.3 kg) , ácido L-málico (4.96 kg) , MEK (198.6 kg) y agua (37.2 kg) . El combinado se secó azeotrópicamente a presión atmosférica mediante el uso de MEK (1.133.2 kg) (volumen residual aproximado de 711 1; KF < 0.5% p/p) a aproximadamente 74 °C. La temperatura del contenido del reactor se redujo hasta entre 20 y 25°C y se mantuvo durante aproximadamente 4 horas, dando como resultado un precipitado sólido que se filtró, se lavó con MEK (448 kg) y se secó a vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título (45.5 kg) .

Preparación alternativa de la sal de (L) malato de la [4-(6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico Se cargaron [4- (6 , 7-dimetoxi- quinolina-4-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (47.9 kg) , ácido L-málico (17.2), 658.2 kg de metil etil cetona y 129.1 kg de agua (37.3 kg) en un reactor y la mezcla se calentó a entre 50 y 55°C durante aproximadamente 1 a 3 horas y después entre 55 y 60°C durante de 4 a 5 horas adicionales. La mezcla se clarificó mediante filtración a través de un cartucho de 1 µp?. La temperatura del reactor se ajustó a entre 20 y 25°C y se destiló a vacío con un vacío de entre 150 y 200 mm de Hg con una temperatura máxima de la funda de 55 °C a un intervalo de volumen de entre 558 y 731 1.

La destilación al vacío se realizó dos veces más con la carga 380 kg y 380.2 kg de metil etil cetona, respectivamente. Después de la tercera destilación, el volumen del lote se ajustó a 18 v/p de [4 - ( 6 , 7 -dimetox -quinolina-4 -iloxi ) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano- 1 , 1-dicarboxílico cargando 159.9 kg de metil etil cetona para dar un volumen total de 880 1. Se realizó una destilación a vacío adicional ajustando 245.7 de metil etil cetona. La mezcla de reacción se dejó con una agitación moderada a entre 20 y 25°C durante al menos 24 horas. El producto se filtró y se lavó con 415.1 kg de metil etil cetona en tres porciones. El producto se secó a vacío a un punto establecido de temperatura de la funda a 45°C.

En un procedimiento alternativo, se cambió el orden de adición, de forma que se añadió una solución de 17.7 kg de ácido L-málico disuelto en 129.9 kg de agua a la [4- (6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenil] -amida (4 - fluoro- fenil ) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (48.7 kg) en metil etil cetona (673.3 kg) .

Preparación del Compuesto 2 El Compuesto 2 se preparó según se proporciona en el Esquema de reacción 3 y en los ejemplos experimentales anexos .

Esquema de reacción En el Esquema de reacción 3, Xb es Br o Cl . Con respecto a los nombres de los intermedios descritos en la descripción del Esquema de reacción 3, a continuación, Xb se denomina halo, donde se entiende que el grupo halo para estos intermedios significa Br o Cl .

Preparación de 1- [5 metoxi-4 (3-halopropoxi) -2 nitro- fenil] -etanona Se cargó agua (70 1) en la solución de l-[4-(3-halo propoxi) - 3-metoxi fenil] etanona (tanto el compuesto de bromo como el de cloro están disponibles en el mercado) . La solución se enfrió hasta aproximadamente 4°C. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (129.5 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara aproximadamente los 18°C. La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 5°C y se añadió un 70 por ciento de ácido nítrico (75.8 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara aproximadamente los 10°C. Se cargaron cloruro de metileno, agua y hielo en un reactor por separado. La mezcla de reacción ácida se añadió entonces a esta mezcla. Se separó la capa de cloruro de metileno, y la capa acuosa se retroextrajo con cloruro de metileno. Las capas combinadas de cloruro de metileno se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato potásico y se concentraron mediante una destilación a vacío. Se añadió 1-butanol y la mezcla se concentró de nuevo mediante una destilación a vacío. La solución resultante se agitó a aproximadamente 20°C, tiempo durante el cual el producto cristalizó. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con 1-butanol para proporcionar el compuesto el compuesto del título, que se aisló en forma de una torta humedecida con solvente y se usó directamente en la siguiente etapa. RMN-1!! (400 Hz, DMSO-d6) : d 7.69 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) ; 4.23 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.78 (t) - 3.65 (t) (2H), 2.51 (s, 3H) , 2.30 - 2.08 (m, 2H) LC/MS calculado para [M (Cl) + H] + 288.1, encontrado 288.0; calculado para [M (Br) + H] + 332.0, 334.0, encontrado 331.9, 334.0.

Preparación de 1- [5-metoxi-4- (3 -morfolin-4 -il-propoxi) -2-nitro-fenil] -etanona La torta humedecida con solvente aislada en la etapa previa se disolvió en tolueno. Se añadió una solución de yoduro sódico (67.9 kg) y carbonato potásico (83.4 kg) a esta solución, seguido de bromuro de tetrabutilamonio (9.92 kg) y morfolina (83.4 kg) . La mezcla bifásica resultante se calentó a aproximadamente 85 °C durante aproximadamente 9 horas. La mezcla se enfrió después hasta la temperatura ambiente. La capa orgánica se eliminó. La capa acuosa se retroextrajo con tolueno. Las capas combinadas de tolueno se lavaron secuencialmente con dos porciones de tiosulfato sódico acuoso saturado seguido de dos porciones de agua. La solución resultante del compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin procesado adicional. RMN-1!. (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.64 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.57 (t, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.44 - 2.30 (m, 6H) , 1.90 (quin, 2H) ; LC/MS calculado para [M + H] + 339.2, encontrado 339.2.

Preparación de 1- [2-amino-5-metoxi-4- (3-morfolin-4-il-propoxl) -fenil] -etanona La solución de la etapa previa se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Se añadieron etanol y un 10 por ciento de Pd/C (al 50 por ciento de humedad acuosa, 5.02 kg) ; la suspensión resultante se calentó a aproximadamente 48°C, y se añadió una solución acuosa de ácido fórmico (22.0 kg) y formiato potásico (37.0 kg) . Cuando se completó la adición y la reacción se consideró completa mediante cromatografía en capa fina (TLC) , se añadió agua para disolver el subproducto salino. La mezcla se filtró para eliminar el catalizador insoluble. El filtrado se concentró a presión reducida y se añadió tolueno. La mezcla se basificó (pH de aproximadamente 10) mediante la adición de carbonato potásico acuoso. La capa de tolueno se separó y la capa acuosa se retroextrajo con tolueno. Las fases combinadas de tolueno se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El agente desecante se eliminó mediante filtración y la solución resultante se usó en la siguiente etapa sin procesado adicional. RMN-^ (400 MHz , DMS0-d6) : d 7.11 (s, 1H)„ 7.01 (s a, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.57 (t, 4H) , 2.42 (s, 3H) , 2.44 - 2.30 (m, 6H) , 1.91 (quin, 2H LC/MS calculado para [M + H] + 309.2, encontrado 309.1.

Preparación de la sal sódica de 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin- 4-ol Se añadió una solución de etóxido sódico (85.0 kg) en etanol y formiato de etilo (70.0 kg) a la solución de la etapa previa. La mezcla se calentó a aproximadamente 44 °C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 25°C. Se añadió metil t-butil éter (MTBE) , lo que provocó la precipitación del producto. El producto se recogió mediante filtración y la torta se lavó con MTBE y se secó a presión reducida a temperatura ambiente. El producto secó se molió a través de una criba de malla para proporcionar 60.2 kg del compuesto del título. R N-1!! (400 MHz , DMSO-d6) : d 11.22 (s a, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 4.29 (t, 2 H) , 3.99 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.84 (t, 2H) , 3.50 (d, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , LC/MS calculado para [M + H] + 319.2, encontrado 319.1.

Preparación de 4-cIoro-6-metoxi-7- (3 morfolin-4-il) -quinolina Se añadió oxicloruro de fósforo (26.32 kg) a una solución de 6 -metoxi - 7 - ( 3 -morfolin-4 -il -propoxi ) -quinolin-4-ol (5.00 kg) en acetonitrilo que se calentó a entre 50 y 55°C. Cuando se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 82°C) y se mantuvo a esa temperatura, con agitación durante aproximadamente 18 horas, tiempo tras el cual se tomó una muestra para un análisis en proceso mediante HPLC . La reacción se consideró completa cuando no quedaba más del 5 por ciento del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta entre 20 y 25°C y se filtró para eliminar los sólidos. Después, el filtrado se concentró hasta un residuo. Se añadió acetronitrilo y la solución resultante se concentró hasta un residuo. Se añadió cloruro de metileno al residuo y la solución resultante se inactivo con una mezcla de cloruro de metileno e hidróxido de amonio acuoso. La mezcla bifásica resultante se separó, y la capa acuosa se retroextrajo con cloruro de metileno. Las disoluciones combinadas de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. Los sólidos se secaron a entre 30 y 40°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (1.480 kg) . M -^ (400 MHz, DMS0-d6): d 8.61 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.21 (t, 2 H) , 3.97 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 2.50 - 2.30 (m, 6H) , 1.97 (quin, 2H) LC/ S calculado para [M + H] + 458.2, encontrado 458.0.

Preparación de 4- (2-fluoro-4 -nitro- fenoxi) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il propoxi) quinolina Una solución de 4-cloro-6-metoxi-7- (3 morfolin-4-il) -quinolina (2.005 kg, 5.95 mol) y 2 fluoro-4 -nitrofenol (1.169 kg, 7.44 mol) en 2.6-lutidina se calentó a entre 140 y 145 °C, con agitación, durante aproximadamente 2 horas, tiempo tras el cual se tomó una muestra para un análisis en proceso mediante HPLC. La reacción se consideró completa cuando no quedaba más del 5 por ciento del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta aproximadamente 75 °C y se añadió agua. Se añadió carbonato potásico a la mezcla, que después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos que precipitaron se recogieron mediante filtración, se lavaron con carbonato potásico acuoso y se secaron a entre 55 y 60°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.7 kg) . RM - ""? (400 MHz, D S0-d6) : d 8.54 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.19 (t, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.56 (t, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 2.36 (m, 4H) , 1.96 (m, 2H) , LC/MS calculado para [M + H] + 337.1, 339.1, encontrado 337.0, 339.0.

Preparación de 3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3 -morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenilamina Un reactor que contenía 4- (2-fluoro-4-nitro-fenoxi) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il propoxi) quinolina (2.5 kg) y un 10 por ciento de paladio sobre carbono (al 50 por ciento de humedad acuosa, 250 g) en una mezcla de etanol y agua que contenía ácido clorhídrico concentrado (1.5 1) se presurizó con gas hidrógeno (aproximadamente 40 psi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción (típicamente 2 horas) , según se evidenció un por análisis en proceso mediante HPLC, se insufló hidrógeno y el reactor se hizo inerte con argón. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® para eliminar el catalizador. Se añadió carbonato potásico al filtrado hasta que el pH de la solución era de aproximadamente 10. La suspensión resultante se agitó a entre 20 y 25 °C durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron a entre 50 y 60°C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.164 kg) . RMN-1!! (400 MHZ , DMSO-d6): d 8.45 (d, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 6.55 (dd, 1H) , 6.46 (dd, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 5.51 (s a, 2H) , 4.19 (t, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.59 (t, 4H) , 2.47 (t, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.98 (m, 2H) , LC/MS calculado para [M + H] + 428.2, encontrado 428.1.

Preparación de cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (291 mi) a una solución enfriada (aproximadamente 5°C) de ácido l-(4-fluoro-fenilcarbamoil ) -ciclopropanocarboxílico en THF a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 10°C. Cuando se completó la adición, el lote se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se mantuvo con agitación durante aproximadamente 2 horas, tiempo tras el cual un análisis en proceso mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. La solución se usó en la siguiente etapa sin procesado adicional.

Preparación de la {3 - fluoro-4 - [6 -metoxi -7 - (3 -morfolin-4- il-propoxi) -quinolin-4-ilamino] fenil} -amida- (4 fiuorofenil) -amida del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico La solución de la etapa previa se añadió a una mezcla de 3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4 - iloxi] -fenilamina (1.160 kg) y carbonato potásico (412.25 g) en THF y agua a una velocidad tal que la temperatura del lote se mantuviera aproximadamente entre 15 y 21°C. Cuando se completó la adición, el lote se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo con agitación durante aproximadamente 1 hora, tiempo tras el cual un análisis en proceso mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. Al lote se añadieron una solución de carbonato potásico acuoso y acetato de isopropilo. La mezcla bifásica resultante se agitó y después se dejaron separar las fases. La fase acuosa se retroextrajo con acetato de isopropilo. Las capas combinadas de acetato de isopropilo se lavaron con agua, seguida de cloruro sódico acuoso, y después se suspendieron con una mezcla de sulfato de magnesio y carbón activo. La suspensión se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró hasta un aceite a aproximadamente 30°C a vacío para proporcionar el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin procesado adicional. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.41 (s, 1H) , 10.03 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H) , 6.41 (d, 1H) , 4.20 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.59 (t, 4H) , 2.47 (t, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.98 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H) , LC/MS calculado para [M + H] + 633.2, encontrado 633.1.

Preparación de la sal de bisfosfato de la {3 - fluoro-4 - [6 -metoxi-7- (3 -morfolin- -il-propoxi) -quinolin-4-ilamino] fenil}- mida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano- 1, 1-dicarboxílico Se disolvió la { 3 - fluoro-4 - [6 -metoxi -7 - (3 -morfolin-4 -il-propoxi ) -quinolin-4 - ilamino] fenil } -amida- (4 fluoro fenil) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico de la etapa previa en acetona y agua. Se añadió ácido fosfórico (85 %, 372.48 g) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superara los 30 °C. El lote se mantuvo a entre aproximadamente 15 y 30 °C con agitación durante 1 hora, tiempo durante el cual el producto precipitó. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con acetona y se secaron aproximadamente a 60°C a vacío para proporcionar el compuesto del título (1.533 kg) . El compuesto del título tenía un valor de CI50 de la c-Met de menos de 50 nM. La sal de bisfosfato no se muestra en el esquema de reacción 3.

R N-1H (400 MHz, DMSO-d6): (difosfato) 5 10.41 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 6.48 (d, 1H) , 5.6 (s a, 6H) , 4.24 (t, 2H) , 3.95 (s( 3H) , 3.69 (s a, 4H) , 2.73 (s a, 6H) , 2.09 (t, 2H) , 1.48 (d,4H).

Procedimiento para el acoplamiento directo Se añadió terc-butóxido sódico sólido (1.20 g; 12.5 mmol) a una suspensión de la cloroquinolina (3.37 g; 10 mmol) en dimetilacetamida (35 mi), seguido de 2-fluoro-4-hidroxianilina sólida. La mezcla de reacción de color verde oscuro se calentó a entre 95 y 100°C durante 18 horas. Un análisis mediante HPLC demostró que quedaba aproximadamente un 18 por ciento del material de partida y aproximadamente un 79 por ciento de producto. La mezcla de reacción se enfrió hasta por debajo de 50°C, se añadieron terc-butóxido sódico (300 mg; 3.125 mmol) y anilina (300 mg; 2.36 mmol) adicionales y se finalizó el calentamiento a entre 95 y 100°C. Un análisis mediante HPLC después de 18 horas reveló que quedaba menos del 3 por ciento del material de partida. La reacción se enfrió hasta por debajo de 30°C, y se añadió agua helada (50 mi) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el producto se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 x 10 mi) y se secó a vacío en el embudo de filtro, para producir 4.11 g del producto acoplado en forma de un sólido de color castaño (96% de rendimiento; 89%, corregido según el contenido en agua). RMN-1H y EM: coherentes con el producto; 97.8% de LCAP; aproximadamente 7 por ciento en peso de agua mediante KF.

Preparación del Compuesto 2 en forma hidratada Se preparó el hidrato del Compuesto 2 mediante la adición de 4.9614 g del Compuesto 1 y 50 mi de n-propanol a un vaso de precipitados de 250 mi. La suspensión se calentó a 90°C con agitación mediante una barra de agitación magnética a 200 rpm. Después de 2 horas, los sólidos se disolvieron completamente en una solución de color ámbar. En los puntos temporales de 1 hora y 2 horas se añadieron 10 mi de n-propanol para compensar los efectos de la evaporación, y el volumen de la solución se devolvió a 50 mi. La solución se filtró después en caliente a través de un filtro de fibra de vidrio de 1.6 µp?. La solución se dejó secar entonces durante una noche en el vaso de precipitados hasta un polvo, que después se redisolvió en 150 mi de una mezcla 1:1 de acetona y agua y se suspendió durante una noche (16 horas) con una tapa de aluminio para evitar la evaporación. Los sólidos suspendidos se recogieron después mediante filtración a vacío. El peso final recuperado era de 3.7324 g (75% de rendimiento) . Este lote se almacenó en condiciones ambientales durante varios días antes de su análisis.

Las determinaciones del contenido en agua mediante Karl Fisher se realizaron mediante el uso de un procedimiento estándar. El contenido en agua se midió con un coulómetro Brinkmann KF1V4 Metrohm 756 equipado con un agitador 703 Ti y mediante el uso del reactivo Hidranal Coulomat AG. Las muestras se introdujeron el recipiente en forma de sólido. Se usaron aproximadamente entre 30 y 35 mg de muestra por valoración. Una muestra cristalina del Compuesto (I) preparado en el Ejemplo 1.1.2 se midió por duplicado, y se encontró que tenía un contenido medio de agua del 2.5% p/p, concordando cada duplicado en un 0.1%.

Se llevó a cabo un estudio de sorción gravimétrica de vapor (GVS) mediante el uso de un procedimiento estándar. Las muestras se analizaron en un analizador dinámico de sorción de vapor (Surface Measurement Systems) con un programa informático DVSCFR. El tamaño de las muestras era típicamente de 10 mg. Se realizó una isoterma de desorción-absorción de humedad, según se esquema de reacción tiza a continuación. El experimento de isoterma estándar, realizado a 25°C, es un análisis de dos ciclos, que comienza con un 40% de HR (humedad relativa) , aumentando la humedad hasta un 90% de HR, disminuyendo la humedad hasta un 0% de HR, aumentando de nuevo la humedad hasta un 90% de HR y finalmente disminuyendo la humedad hasta un 0% de HR a intervalos del 10% de HR. El Compuesto 1 cristalino preparado en el Ejemplo 1.1.1 mostró una ganancia de peso del 2.5% a 25°C y una humedad del 90%. Las curvas de sorción y desorción de GVS mostraron signos de que el hidrato se comporta como un desolvato isomorfo (Stephenson, G. A.; Groleau, E. G. ; Kleeman, R. L . ; Xu, W. ; Rigsbee, D. R. J. Pharm. Sci . 1998, 87, 536 - 42).

El patrón de difracción en polvo por rayos X del hidrato cristalino del Compuesto 1 preparado anteriormente se adquirió mediante el uso de un difractrómetro PA alytical X'Pert Pro. La muestra se aplanó suavemente en un soporte de muestras con inserto de silicio con fondo cero. Se usó un barrido continuo a 2? desde 2 ° hasta 50° con una fuente de radiación de CuKOC y una potencia del generador de 40 kV y 45 mA. Se usó un tamaño de salto de 2T de 0.017 grados/salto con un tiempo de salto de 40.7 segundos. Las muestras se rotaron a 30 rpm. Los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente y a la humedad ambiental . El documento WO 2011/112896, la totalidad de cuyo contenido se incorpora en este documento como referencia, muestra el patrón de XRPD del hidrato cristalino de la N- [3-fluoro-4- ( {6- (metiloxi) -7- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] quinolin-4-il}oxi) fenil] - 1 - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida. Se identificaron los siguientes picos en un experimental °2? + 0.1 °2? en el patrón de XRPD: 6.6, 9.0, 10.2, 12.0, 12.2, 13.1, 13.3, 14.6, 15.6, 16.2, 17.0, 17.1, 17.4, 18.2, 18.4, 18.7, 20.0, 20.3, 20.8, 21.7, 22.1, 23.1, 23.4, 23.8, 24.2, 24.5, 25.0. Únicamente se proporcionan los picos por debajo de 25 °2?, ya que se prefieren estos generalmente para la identificación de las formas farmacéuticas cristalinas. La lista completa de picos, o un subconjunto de estos, puede ser suficiente para caracterizar el hidrato del Compuesto 1.

Se adquirieron termogramas de DSC mediante el uso de un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000. Se pesó una masa de muestra de 2.1500 mg del hidrato cristalino del Compuesto 1 directamente en un crisol de aluminio para DSC. El crisol se cerró herméticamente aplicando presión con la mano y empujando cada parte del crisol contra la otra (también conocida como configuración de tapa suelta) . La temperatura se incrementó desde 25°C hasta 225°C a 10°C/minuto. Se midió un pico de temperatura de fusión de 137. °C y un flujo de calor de 44.2 J/g para la endotermia de fusión. Después del evento de fusión, se produce una recristalización a una forma anhidra, que a continuación funde a 194.1°C.

Se adquirieron termogramas de TGA mediante el uso de un analizador termogravimétrico TA Instruments Q500. El crisol de muestra se taró y se pusieron sobre el crisol 9.9760 miligramos del hidrato cristalino del Compuesto (I) . La temperatura se incrementó desde 25 °C hasta 300 °C a 10°C/minuto. Se observó una pérdida de peso del 2.97 % hasta los 160°C, con una pérdida de peso adicional más allá de los 200°C debida a la descomposición.

Preparación del hidrato de cristalino del Compuesto 2 con diferentes estados de hidratación.

Se tomaron cinco alícuotas de 150 mg del lote de hidrato cristalino preparado anteriormente, y se colocaron en viales con tapón de rosca de 10 mi. Con los tapones de los viales quitados, estas alícuotas se almacenaron cada una en cámaras con desecante (Dri-Rite®, silicato tricálcico, HR del 2 al 3%) , bromuro de litio saturado (6% de HR) , cloruro de litio saturado (11 % de HR) , cloruro de magnesio saturado (33 % de HR) y cloruro sódico saturado (75% de HR) . Las muestras se extrajeron después de 2 semanas y se precintaron inmediatamente con un tapón para su análisis, y se caracterizaron.

La descripción anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con propósitos de claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debería entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones permaneciendo en el espíritu y el ámbito de la invención. Para el experto en la técnica será obvio que pueden realizarse cambios y modificaciones en el ámbito de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de la invención no debería determinarse, por lo tanto, con referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar debería determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el ámbito completo de equivalentes a los que las reivindicaciones tienen derecho.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito invención como antecede, se reclama como propiedad contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para preparación de un compuesto de Fórmula A: A en donde R2 es H, F, Cl o Br; caracterizado porque comprende (a) poner en contacto ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; y (b) añadir y una base de amina terciaria a la mezcla de la etapa (a) .

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente aprótico polar se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo y dimetilsulfóxido, o combinaciones de estos.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente aprótico polar es acetato de isopropilo .

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan aproximadamente entre 5 y 10 volúmenes de ácido acético aprótico con respecto al volumen de ácido 1 , 1-ciclopropanodicarboxílico que se usa.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan aproximadamente 8 volúmenes de ácido aprótico polar con respecto al volumen de ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico que se usa.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan aproximadamente entre 1.01 y 1.2 equivalentes molares de cloruro de tionilo.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan aproximadamente 1.05 equivalentes molares de cloruro de tionilo.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de la etapa (a) se agita a temperatura ambiente durante entre 2 y 24 horas .

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de la etapa (a) se agita a aproximadamente entre 24 y 26°C durante entre 6 y 16 horas.

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la anilina opcionalmente sustituida y la base de amina terciaria se añaden en forma de una mezcla en un solvente aprótico polar a la mezcla de la etapa (a) .

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la anilina es 4-fluoroanilina y la base de amina terciaria es trietil amina.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se usan aproximadamente entre 1.01 y 1.5 equivalentes molares de anilina con respecto al número de moles de ácido 1, 1-ciclopropanodicarboxílico que se usan, y se usan aproximadamente entre 1.01 y 1.5 equivalentes molares de base de amina terciaria con respecto al número de moles de ácido 1, 1-ciclopropanodicarboxílico que se usan.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente aprótico polar de la etapa (b) se elige de entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo y dimetilsulfóxido, o combinaciones de estos.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente aprótico polar de la etapa (b) es acetato de isopropilo.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se usan aproximadamente 2 volúmenes de acetato de isopropilo.

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla resultante de la mezcla de la etapa (b) se deja en agitación durante aproximadamente entre 0.75 y 4 horas a temperatura ambiente.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende adicionalmente la inactivación de la mezcla de la etapa (b) con una base acuosa concentrada.

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la base acuosa se elige de entre el grupo que consiste en NaOH, KOH ó K3P04.

19. Un proceso de un compuesto de Fórmula A A en la que R2 es H, F, Cl o Br; caracterizado porque comprende (a) poner en contacto ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente: y (b) añadliirr ttrriieettiill amina a la mezcla de la etapa (a) ; (c) inactivar la mezcla con hidróxido sódico acuoso concentrado; (d) extraer el compuesto A con una base acuosa diluida; (e) acidificar la mezcla con HCl ; y (f) aislar el Compuesto A mediante filtración.

20. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A- 1 : A-l caracterizado porque comprende (a) poner en contacto ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente; y (b) añadir una mezcla que comprende 4-fluoroanilina y una trietil amina en acetato de isopropilo a la mezcla de la etapa (a) .

21. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A- 1 : A-l caracterizado porque comprende (a) poner en contacto ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en acetato de isopropilo a temperatura ambiente; (b) añadir una mezcla que comprende 4-fluoroanilina y una trietil amina en acetato de isopropilo a la mezcla de la etapa (a) ; (c) inactivar la mezcla de la etapa (b) con hidróxido sódico acuoso concentrado; (d) extraer el compuesto A-l con una base acuosa diluida; (e) acidificar la mezcla de la etapa (d) con HC1; y (f) aislar el Compuesto A mediante filtración.

22. El proceso para las reivindicaciones 1 - 21, caracterizado porque el producto Compuesto A o A-l está contaminado con aproximadamente un 5 por ciento o menos de la bisamida .

23. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende las etapas : en donde : R1 es halo; R2 es halo; R3 es alquilo (Ci-C6> o alquilo (Ci-Ce) opcionalmente tuido con heterocicloalquilo; R4 es alquilo (Ci-C6) ; y Q es CH ó N; que comprende : (a) poner en contacto ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) Y una base de amina terciaria a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de Fórmula (c) acoplar un compuesto de Fórmula A con una amina Fórmula B para formar un compuesto de Fórmula I B

24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto de Fórmula I es el compuesto 1 Compuesto 1

25. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto de Fórmula I es el compuesto 2. Compuesto 2

26. Un proceso para la monoamidación de un dicarboxílico, caracterizado porque comprende (a) poner en contacto un ácido dicarboxílic cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; y (b) añadir una amina primaria y una base de terciaria a la mezcla de la etapa (a) . RESUMEN DE LA INVENCION Se describe un proceso para preparar un compuesto Fórmula I, que comprende las etapas: I en donde : R1 es halo; R2 es halo; R3 es alquilo (Ci-C6) o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo; R4 es alquilo (Ci-C6) ; y Q es CH o N; que comprende : (a) poner en contacto el ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico con cloruro de tionilo en un solvente aprótico polar; (b) y una base de amina terciaria a la mezcla de la etapa (a) para formar un compuesto de Fórmula A; y (c) acoplar un compuesto de Fórmula A con una amina Fórmula B para formar un compuesto de Fórmula I .