CN104649969B - 一种替尼类药物的盐及其制备方法 - Google Patents

一种替尼类药物的盐及其制备方法 Download PDF

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    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4

Abstract

本发明涉及抗癌药物N‑(4‑{[6,7‑双(甲氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑N'‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的L‑苹果酸盐和氢溴酸盐的新晶型及其制备方法，所述苹果酸盐新晶型的X‑射线粉末衍射图中在2θ为9.33,11.75,13.44,15.16,19.72,23.14,25.92度的位置有峰，氢溴酸盐的新晶型的X‑射线粉末衍射图中在2θ为8.68,13.01,17.45,19.52,20.05,21.71,23.29,26.28度的位置有峰；所述新晶型具备较好的理化性质，有利于生产中操作，可用于药物制剂。

Description

一种替尼类药物的盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替尼类药物的盐、晶型及其制备方法。
背景技术
Cabozantinib(本发明将其中文名译为卡布替尼)，化学名为N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，其结构如式(01)所示，其L-苹果酸盐的结构如式(I)所示；2012年11月，美国FDA批准卡布替尼L-苹果酸盐用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌(MTC)：
PCT申请WO2005030140公开了卡布替尼的制备方法和其具有调节激酶信号转导的活性作用；中国申请CN201080012656.5中公开了卡布替尼苹果酸盐的不同晶型，提示卡布替尼的溶解性较差，卡布替尼的不同盐具有不同理化性质，卡布替尼苹果酸盐相对于列举的其它盐，具有更好的用于制备药物组合物的性质。因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性等方面可能会有显著不同，会对药物的储存转移、应用、稳定性、生物利用度、疗效等产生不同的影响；不同盐和/或晶型的理化性质等可能存在极大差异；为了得到更有效的盐和/或晶型，仍然需要对卡布替尼的盐和卡布替尼苹果酸盐的结晶行为进行全面的考察，以得到满足制剂等生产要求的有利盐和/或晶型。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了卡布替尼苹果酸盐的晶型A1，A2。
本发明第二方面提供了卡布替尼的氢溴酸盐。
本发明第三方面提供了卡布替尼氢溴酸盐基本上纯净的新晶型，本发明命名为晶型I。
本发明第四方面提供了所述卡布替尼苹果酸盐晶型A1，A2及卡布替尼氢溴酸盐及氢溴酸盐晶型I的制备方法。
术语定义
“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。
“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
在本发明中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
在本发明中，所述晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
在本发明中，所述晶型的差示扫描量热图(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是+/-5个单位，+/-4个单位，+/-3个单位，+/-2个单位，+/-1个单位，+/-0.5个单位，或+/-0.1个单位，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明中，所述晶型的热重分析(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或者+/-0.1个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。
发明详述
第一方面，发明人通过研究开发了卡布替尼苹果酸盐的晶型A1，A2。
卡布替尼苹果酸盐的晶型A1，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为13.47度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的X-射线粉末衍射图中在2θ为13.47,15.23,26.10度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.44,13.47,15.23,22.79,26.10,27.08度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.44,10.99,11.79,13.47,15.23,18.94,19.72,21.12,22.79,23.37,26.10,27.08度的位置多处有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.70,7.79,9.44,10.99,11.79,13.47,15.23,17.30,18.94,19.72,21.12,22.79,23.37,26.10,27.08度的位置的多处有峰。
晶型A1的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为13.47度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
晶型A1的差示扫描量热测定(DSC)在120℃-130℃处和170℃-180℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其吸热峰峰顶值分别在127℃和176℃；在一些实施例中，其DSC如图2所示。
晶型A1的热重分析(TGA)在35℃-130℃间有失重，失重4％-5％；在一些实施例中，其TGA如图3所示，失重4.85％。
晶型A1经过高温长时间干燥，可以获得晶型A2。
卡布替尼苹果酸盐的晶型A2，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为13.44度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为13.44,15.16,25.92度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.33,13.44,15.16,19.72,25.92度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.33,11.75,13.44,15.16,19.72,23.14,25.92度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.70,7.73,9.33,10.97,11.75,13.44,15.16,17.27,18.86,19.72,20.97,23.14,25.92,26.90度的位置的多处有峰。
在一些实施例中，晶型A2的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为13.44度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，晶型A2的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中衍射角2θ为13.44度的峰的相对强度大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
晶型A2具有和晶型A1基本相同的XRPD图，但其差示扫描量热测定(DSC)仅在120℃-130℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其吸热峰峰顶值在123.8℃；在一些实施例中，其DSC如图5所示。
晶型A2样品105℃干燥至恒重后立即检测，其含水量为1.4％，为一分子卡布替尼苹果酸盐与0.5分子水的结晶；晶型A2样品放置空气中，有吸湿性；在一些情况中，空气中放置后检测其热重分析(TGA)在35℃-150℃间有失重，失重1.5％-2.5％；在一些情况中，其TGA如图6所示，失重2.39％。
第二方面，本发明提供了卡布替尼的氢溴酸盐，其结构如式(2)所示；卡布替尼氢溴酸盐与卡布替尼苹果酸盐具有相同的游离碱基，同样具有抑制多种与肿瘤的发生，进展，转移有关的激酶的活性的作用，
第三方面，本发明提供了卡布替尼氢溴酸盐基本上纯净的新晶型，本发明命名为晶型I。卡布替尼氢溴酸盐的基本上纯净的晶型I，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为23.29度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼氢溴酸盐的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为13.01,17.45,23.29,26.28度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼氢溴酸盐的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.68,13.01,17.45,19.52,20.05,21.71,23.29,26.28度的位置有峰。
一些实施例中，卡布替尼氢溴酸盐的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.68,12.17,13.01,16.71,17.45,19.52,20.05,21.71,23.29,23.86,24.52,26.28,27.49,29.95,32.13度的位置的多处有峰。
一些实施例中，卡布替尼氢溴酸盐的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.48,8.68,9.33,11.89,12.17,13.01,13.55,16.28,16.71,17.45,19.13,19.52,20.05,20.68,21.71,23.29,23.53,23.86,24.52,25.22,26.28,27.49,27.81,29.95,31.00,32.13,32.85度的位置的多处有峰。
一些实施例中，卡布替尼氢溴酸盐的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.48,8.68,9.33,11.89,12.17,13.01,13.55,16.28,16.71,17.45,19.13,19.52,20.05,20.68,21.25,21.71,22.47,22.64,23.29,23.53,23.86,24.52,25.22,25.45,26.28,27.21,27.49,27.81,29.69,29.95,30.25,30.76,31.00,31.36,32.13,32.85度的位置的多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为23.29度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示，其中衍射角2θ为23.29度的峰的相对强度大于99％。
基本上纯净的晶型I还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在215℃-240℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在220℃-235℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其吸热峰峰顶值在235℃；在一些实施例中，其DSC如图8所示。
基本上纯净的晶型I还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其热重分析(TGA)在40℃-150℃间有失重，失重0.75％；在一些实施例中，其TGA如图9所示。
基本上纯净的晶型I还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，使用卡尔-费休法(KF法)测定其水分含量，含水量为0.81％。
第四方面，本发明还提供了所述卡布替尼苹果酸盐晶型及卡布替尼氢溴酸盐及氢溴酸盐晶型I的制备方法。
一种制备卡布替尼苹果酸盐晶型A1或A2，或氢溴酸盐及其晶型I的方法，其以乙醇/水混合溶剂进行重结晶。
卡布替尼苹果酸盐晶型A1，A2的制备方法包括：卡布替尼与乙醇水溶液加热到温度T1，加入L-苹果酸，加热反应一段时间；然后缓慢降温到温度T2析出固体；搅拌析晶，去除溶剂，收集固体；所得固体在一定温度下干燥，得到晶体。
卡布替尼氢溴酸盐的制备方法包括：卡布替尼与乙醇水溶液加热到温度T1，加入氢溴酸，加热反应一段时间；然后缓慢降温到温度T2析出固体；搅拌析晶，去除溶剂，收集固体；所得固体在一定温度下干燥，得到晶体。
所述温度T1为50℃至溶剂回流温度，在一些实施方式中，所述温度T1为50℃-80℃；在一些实施方式中，所述温度T1为55℃-70℃。
所述加热反应的时间为0.5小时-3小时；在一些实施方式中，所述反应时间为0.5小时-1.5小时。
所述缓慢降温是指在一段时间内将体系温度降低至析出固体；在一些实施方式中，在0.1小时-4小时内将体系温度降低至析出固体；在一些实施方式中，在0.5小时-2小时内将体系温度降低至析出固体。
所述析出固体的温度T2为30℃-60℃；在一些实施方式中，温度T2为30℃-50℃；在一些实施方式中，温度T2为30℃-40℃。
所述搅拌析晶的温度为-10℃-10℃；在一些实施方式中，所述搅拌析晶的温度为-5℃-5℃；在一些实施方式中，所述搅拌析晶温度为0℃。
所述搅拌析晶的时间为0.5小时-3小时；在一些实施方式中，所述搅拌析晶的时间为1小时-2小时。
制备卡布替尼苹果酸盐的晶体时，所述乙醇水溶液中乙醇的含量不超过85％(体积比)；在一些实施方式中，所述乙醇水溶液中乙醇的含量不超过80％(体积比)。
制备卡布替尼氢溴酸盐的晶体时，所述乙醇水溶液中乙醇的含量不超过95％(体积比)；在一些实施方式中，所述乙醇水溶液中乙醇的含量不超过90％(体积比)。
所述干燥温度为65℃，干燥时间为24小时时，得到晶型A1。
所述干燥温度为90℃或者105℃，干燥至恒重，得到晶型A2；在一些实施方式中，干燥时间为24或者48小时。
所述干燥温度为65℃，干燥时间为24小时，得到晶型I。
在一些实施方式中，制备晶型A2的方法包括：卡布替尼，即N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，与乙醇水溶液加热到50℃-80℃，加入L-苹果酸，加热反应0.5小时-1.5小时；然后在0.5小时-2小时内降温到30℃-40℃析出固体；然后在-5℃-5℃搅拌析晶1小时-2小时；去除溶剂，收集固体；所得固体在90℃或者105℃干燥至恒重，得到A2晶体。
在一些实施方式中，制备氢溴酸盐晶型I的方法包括：卡布替尼，即N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，与乙醇水溶液加热到50℃-80℃，加入氢溴酸，加热反应0.5小时-1.5小时；然后在0.5小时-2小时内降温到30℃-40℃析出固体；然后在-5℃-5℃搅拌析晶1小时-2小时；去除溶剂，收集固体；所得固体在65℃干燥24小时，得到I晶体。
本发明所述卡布替尼苹果酸盐的晶型A2和卡布替尼氢溴酸盐的晶型I在稳定性、溶解性、流动性或者生物利用度等方面具有良好的性能，有利于储存、生产工艺中操作、有利于用于制备成各种盐，用于制备治疗进行性转移性甲状腺髓样癌等疾病的药物。
本发明所述的卡布替尼苹果酸盐的晶型A2和卡布替尼氢溴酸盐的晶型I可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制备成固体分散体等，然后制备成各种固体制剂。
附图说明
图1示卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的X-射线粉末衍射图(XRPD)；
图2示卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的DSC图；
图3示卡布替尼苹果酸盐的晶型A1的TGA图；
图4示卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的X-射线粉末衍射图；
图5示卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的DSC图；
图6示卡布替尼苹果酸盐的晶型A2的TGA图；
图7示卡布替尼氢溴酸盐的晶型I的X-射线粉末衍射图；
图8示卡布替尼氢溴酸盐的晶型I的DSC图；
图9示卡布替尼氢溴酸盐的晶型I的TGA图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，mL表示毫升。
本发明中，X-射线粉末衍射检测条件为：Cu靶kα，波长在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ(2Theta)。
晶型A1的差示扫描量热测定(DSC)的检测条件为氮气氛下，以10℃/分钟升温，温度范围为40℃-300℃。
晶型A2的差示扫描量热测定(DSC)的检测条件为氮气氛下，以10℃/分钟升温，温度范围为25℃-300℃。
晶型I的差示扫描量热测定(DSC)的检测条件为氮气氛下，以10℃/分钟升温，温度范围为25℃-300℃。
热重分析(TGA)检测条件为氮气氛下，以10℃/分钟升温，温度范围为室温至300℃。
卡尔-费休法(KF法)测定水分含量的条件为：仪器和试剂：水分测定仪、十万分之一天平，卡尔费休滴定液(5mg/mL)、无水甲醇(分析纯)；测定方法：标定卡尔费休滴定液浓度：待仪器预滴定完成后，用微量注射器取超纯水约10μL(相当于10μL标准水样)，精密称重，迅速注入滴定杯中，输入重量(g)，开始标定，连续标定三份，求平均值及相对标准偏差(RSD，不得超过1.0％)；样品水分测定：往滴定杯中泵入适量的无水甲醇，淹没电极(约50mL)，取供试品约0.2g，精密称重至滴定杯中，搅拌使溶解，照水分测定法测定水分；平行操作两份，以平均值为水分含量结果。
实施例1
4.00g卡布替尼与60mL 70％(体积比)的乙醇混合，加热到75℃，加入20mL含有1.6g L-苹果酸的70％乙醇水溶液(体积比)，滴完后补加20mL 70％的乙醇，加热，回流1小时，1小时内缓慢降温到40℃析出固体，再降温到0℃保温搅拌2小时，过滤，所得固体65℃真空干燥24小时，得到3.71g固体；检测XRPD，DSC，TGA，为晶型A1；将所得晶型A1在105℃继续干燥24小时，得到晶型A2。
实施例2
4.00g卡布替尼与75％(体积比)的乙醇60mL混合，加热至75℃，溶清，加入20mL含有1.6g L-苹果酸的75％(体积比)的乙醇水溶液，加热，回流1小时；1.5小时内缓慢降温到38℃，析出固体；再降温到0℃保温搅拌2小时，过滤，105℃干燥24小时，得到3.77g固体，检测XRPD，DSC，TGA，为晶型A2。
实施例3
4.00g卡布替尼与100mL 80％(体积比)的乙醇混合，加热到80℃，加入含有1.6gL-苹果酸的80％(体积比)的乙醇水溶液，加热回流1小时，1.5小时内缓慢降温到38℃析出固体，再降温到0℃保温搅拌2小时，过滤，所得固体105℃真空干燥24小时，得到3.78g固体；检测XRPD，DSC，TGA，为晶型A2。
实施例4
4.00g卡布替尼与100mL 60％(体积比)的乙醇混合，加热到80℃，加入含有1.6gL-苹果酸的60％(体积比)的乙醇水溶液，加热回流1.5小时，1.5小时内缓慢降温到35℃析出固体，再降温到-5℃-0℃保温搅拌2.5小时，过滤，所得固体90℃真空干燥48小时，得到3.75g固体；检测XRPD，DSC，TGA，为晶型A2。
实施例5
5.00g卡布替尼与95％(体积比)的乙醇75mL混合，加热至78℃，加入40％的氢溴酸水溶液3.00g，加完后固体溶清，加热回流0.5小时，2小时内缓慢降温到40℃析出固体，然后降温到30℃，加入25mL水，再降温到0℃保温搅拌2小时，过滤，65℃真空干燥，得到5.05g固体；检测XRPD，DSC，TGA，为晶型I，KF法检测含水0.81％。
实施例6溶解度测试
1.5mL离心管中加入足够的各晶型样品，37℃水浴，振摇24小时，然后冷却到25℃，恒温4小时，然后离心5分钟，取上清液稀释，高效液相检测；测得各晶型的溶解度结果如下：
晶型样品 溶解度(ug/mL)
晶型A1 2.82
晶型A2 43.58
晶型N-1 10.58
氢溴酸盐晶型I 3.04
晶型N-1是指专利申请CN201080012656.5中公开的N-1晶型。
实施例7稳定性测试
将晶型A2和氢溴酸盐晶型I样品用单层聚乙烯袋扎口封装，室温放置3个月后X-射线粉末衍射检测，发现晶型无变化。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (5)

1.N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺L-苹果酸盐的晶型A2；所述晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.33,11.75,13.44,15.16,19.72,23.14,25.92度的位置有峰。
2.权利要求1所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射图中在2θ为6.70,7.73,9.33,10.97,11.75,13.44,15.16,17.27,18.86,19.72,20.97,23.14,25.92,26.90度的位置有峰。
3.权利要求1所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为13.44度的峰的相对强度大于80％。
4.权利要求1-3任一所述的晶型A2的制备方法，包括：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺与乙醇水溶液加热到50℃-80℃，加入L-苹果酸，加热反应0.5小时-1.5小时；然后0.5小时-2小时内降温到30℃-40℃析出固体；然后在-5℃-5℃搅拌析晶1小时-2小时，去除溶剂，收集固体；所得固体在90℃或者105℃干燥至恒重，得到晶体。
5.权利要求4所述的制备方法，所述乙醇水溶液中乙醇的含量不超过85％。
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