EA028093B1

EA028093B1 - Индолкарбоксамидные производные и их применение

Info

Publication number: EA028093B1
Application number: EA201590504A
Authority: EA
Inventors: Ян Йирицек; Равиндер Редди Кондредди; Пол Уилльям Смит
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2012-09-07
Filing date: 2013-09-05
Publication date: 2017-10-31
Also published as: BR112015004666A2; JP6223452B2; EP2892880A1; WO2014037900A1; EP2892880B1; ES2660210T3; IN2015DN01163A; BR112015004666B1; AU2013311235B2; AU2013311235A1; KR20150048759A; CN104603106A; US20150175539A1; US20210032202A1; EA201590504A1; CN104603106B; CA2881351A1; JP2015527388A; US9447039B2; US20160355477A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), для которых показано, что они являются пригодными в лечении заболевания, расстройства или синдрома, которые опосредованы транспортировкой незаменимых молекул в mmpL3 пути, где R, R, R, R, Rи Rопределены в настоящем описании.

Description

Настоящее изобретение относится к индолкарбоксамидным производным, их фармацевтическим составам и их применению для лечения туберкулеза, в частности мультирезистентного (МЭК) туберкулеза и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ХЭК).

Уровень техники

До тех пор пока туберкулез не будут контролировать по всему миру, он будет оставаться основной причиной смерти в менее развитых странах и постоянной угрозой в большинстве более развитых стран. Сообщается, что 2 млрд людей заражены латентно и 1 из 10 латентных заражений будет прогрессировать до активного заболевания. МусоЪас1етшт 1иЪегси1о515, возбудители туберкулеза (ТВ) заражают одну треть населения земного шара, приводя в результате к 8-9 млн новых случаев активного ТВ и 2 млн смертей каждый год (Кгетег, е1 а1., Ехрег! Θρίη. БгуееОс]. Эгиде. 11, 1033-1049 (2002) и Рпейеп, Т.К., е1 а1., ТЬе Рапсе!. 362, 887-99 (2003); и Э1асоп, Апйтеае Н., е! а1., N. Епд. 1. Мей., 360(23), 2397-2405 (2009)). В настоящее время ТВ лечат комбинацией четырех лекарственных средств (изониазид, рифампин, пиразинамид, этамбутол), которая требует длительного 6-9 месячного курса лечения, часто под непосредственным наблюдением лечащего врача (Эау1е5, е! а1., Ехрег! Θρίη. Ιη\Ό5ΐίς. Эгиде. 12, 1297-1312 (2003)). Основным недостатком данного режима является большая продолжительность лечения (вплоть до 2 лет) и большое количество неудачных результатов лечения, что делает соблюдение пациентом режима и правильное его выполнение проблематичным. Более чем две трети пациентов с ТВ не подвергаются полному и подходящему лечению ТВ, что приводит в результате к большой частоте рецидивов и возникновению устойчивости к лекарственным средствам.

Приблизительно 4% случаев возникновения ТВ по всему миру являются мультирезистентными (МЭК), например устойчивыми и к изониазиду, и к рифампицину. ХЭК-ТВ, сокращение для туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ТВ), представляет собой форму ТВ, которая является устойчивой по меньшей мере к четырем основным анти-ТВ лекарственным средствам. ХЭК-ТВ включает устойчивость к двум наиболее мощным анти-ТВ лекарственным средствам, изониазиду и рифампицину (МЭКТВ), в добавление к устойчивости к любому из фторхинолонов (таким как офлоксацин или моксифлоксацин) и по меньшей мере к одному из трех инъецируемых лекарственных средств второй линии (амикацин, капреомицин или канамицин). Хотя ХЭК-ТВ является более редким, в 77 странах по всему миру к концу 2011 сообщается по меньшей мере об одном случае. Всемирная организация здравоохранения (\УНО) оценивает, что имеется приблизительно 650000 МЭК-ТВ случаев в мире одновременно. Количество случаев возникновения МЭК туберкулеза увеличивается по всему миру, вызывая тревогу, причем МЭК обнаруживают в 35% новых диагностированных случаев и у 76,5% пациентов, которые ранее подвергались лечению туберкулеза. ХЭК туберкулез обнаружен у 14% пациентов с МЭК, причем пациенты младше 35 лет показывают вероятность МЭК туберкулеза, которая является в два раза больше вероятности заражения у индивидов старше 35 лет. См. иЬйп, М., е! а1., 1. 1пГесС Ρΐ5., 205 (8ирр1 2), 8. 325-334 (2012).

И МЭК-ТВ, и ХЭК-ТВ требуют существенно более длительного лечения, чем обычный (чувствительный к стандартным лекарственным средствам) ТВ, и требуют применения анти-ТВ лекарственных средств второй линии, которые являются более дорогими и обладающими большими побочными эффектами, чем лекарственные средства первой линии, применяемые для ТВ, чувствительного к стандартным лекарственным средствам. Лечение является сложным и требует длительного применения более дорогих, менее эффективных и токсичных противотуберкулезных лекарственных средств, что приводит в результате к высокой частоте заболеваемости и смертности.

Все еще остается несколько задач, которые требуют решения, для стандартной ТВ терапии, а также для МЭК/ХЭК устойчивых терапий. Например, существует необходимость в сокращении продолжительности стандартного лечения ТВ, которое может улучшать соблюдение пациентом режима и, таким образом, снижать устойчивость. Для МЭК/ХЭК устойчивого ТВ существует неудовлетворенная потребность в обнаружении новых хемотипов, которые являются активными против МЭК и ХЭК ТВ, которые увеличивают скорость излечения, ослабляют побочные эффекты, сокращают продолжительность лечения и улучшают соблюдение пациентом режима, что снижает устойчивость.

- 1 028093

Сущность изобретения

Показано, что соединения, описанные в настоящем изобретении, являются пригодными в лечении туберкулеза, в частности мультирезистентного (МОК) туберкулеза и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ХЭК).

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)

где К¹ представляет собой Н;

К² представляет собой Н, метил, трифторметил, хлор, бром, фтор или циано;

К³ представляет собой Н;

К⁴ представляет собой Н, метил, трифторметил, хлор, бром, фтор, циано или (фенил)МН-;

К⁵ представляет собой Н или хлор;

при условии, что не все из К², К³, К⁴ и К⁵ представляют собой водород;

К⁶ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил или -СН₂-(циклогексил), где указанный (С₅-С₇)циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из галогена, метила, изопропила, фторзамещенного метила или этинила, при условии, что К⁶ не является незамещенным циклогексилом, когда оба К² и К⁴ представляют собой метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

Репрезентативные соединения формулы (I) включают

Ы-циклогептил-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-бром-Ы-циклогептил-6-(трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- диметил-Ы-(2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- диметил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- диметил-Ы-((1§,2К)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-((1К,2§,3§)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-((1К,2§,3К)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-(транс-4-изопропилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-((1§,2К,3§)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дифтор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-(4-метилциклогексил)-4,6-бис-(трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-((1§,2К,3К)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- диметил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклопентил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- диметил-Ы-(2-(трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-(4-изопропилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-(2-изопропилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(цис-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(4,4-диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(4 -(трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

Ы-(4,4-диметилциклогексил)-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(4-(фторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-( 1 -этинилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6- хлор-И-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6.7- дихлор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

7- хлор-И-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-хлор-И-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6-метил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-метил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-бром-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6-бром-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-циано-Н-((1К, 2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6-циано-Н-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6-бром-4-метил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-бром-6-метил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6-циано-4-метил-М-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

- 2 028093

4-циано-6-метил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-метил-Ы-((1К,2§)-2-метилциклогексил)-6-(фениламино)-1Н-индол-2-карбоксамид;

6-хлор-4-фтор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4-хлор-6-фтор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дициано-Ы-(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дифтор-Ы-(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

5.6- дихлор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дициано-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид; и 4,6-дихлор-Ы-( 1 -этинилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемые соли.

Представляющие особенный интерес соединения включают

4.6- дициано-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дихлор-Ы-(4-(трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид;

4.6- дифтор-П-(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемые соли.

Особый интерес представляют 4,6-дихлор-Ы-(4,4-диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид и Ы-(4,4-диметилциклогексил)-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоксамидтили их фармацевтически приемлемые соли.

Одно представляющее интерес соединение имеет следующую структуру:

Другое представляющее интерес соединение имеет следующую структуру:

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), согласно любому из вариантов осуществления, описанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный в настоящем изобретении ниже. Представляющие особенный интерес дополнительные фармацевтические агенты представляют собой противотуберкулезные агенты. Примеры противотуберкулезного агента включают изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, циклосерин, парааминосалициловую кислоту, этиоамид, протионамид, тиоацетазон, клофазинин, амоксицилин с клавуланатом, имипенем, линезолид, кларитромицин и тиоридазин.

В еще другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, расстройства или синдрома, опосредованного транспортировкой незаменимых молекул в шшрЬЗ пути, включающему стадию введения нуждающемуся в этом пациенту (в частности, человеку) соединения формулы (I), включая любой из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Представляющее особенный интерес заболевание, расстройство или синдром представляют собой туберкулез. Представляющая особенный интерес незаменимая молекула представляет собой мономиколат трегалозы. В конкретном подходящем варианте осуществления человек имеет (ί) туберкулез с бактериовыделениями, без бактериовыделений или внелегочный туберкулез; (ίί) тубер028093 кулез, вызванный устойчивыми организмами комплекса МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 (М.1иЬегси1о818); или (ίίί) туберкулез в сочетании с заражением вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (I) для применения в терапии (например, применение соединения формулы (I) для лечения заболевания, расстройства или синдрома, опосредованного транспортировкой незаменимых молекул (например, мономиколата трегалозы (ТММ)) в ттрЬЗ пути.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, расстройства или синдрома, опосредованного транспортировкой незаменимых молекул в ттрЬЗ пути, включающему стадию введения нуждающемуся в этом пациенту (в частности, человеку):

(ί) первой композиции, содержащей любое одно из соединений по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент; и (и) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Представляющее особенный интерес заболевание, расстройство или синдром представляют собой туберкулез. Представляющая особенный интерес незаменимая молекула представляет собой мономиколат трегалозы. В одном варианте осуществления человек имеет (ί) туберкулез с бактериовыделениями, без бактериовыделений или внелегочный туберкулез; (ϊϊ) туберкулез, вызванный устойчивыми организмами комплекса МусоЬасЮгшт 1иЬегси1о818 (М.1иЬегси1о818); или (ίίί) туберкулез в сочетании с заражением вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Первую и вторую композиции можно вводить одновременно; или последовательно в любом порядке.

Определения

Как используется в настоящем описании, термин алкил относится к углеводородному радикалу общей формулы С_пН_2п+₁. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным. Например, термин (С₁-С₆)алкил относится к моновалентной, прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, гексил, 2-метилпентил и подобные). Аналогично, алкильная часть (т.е. алкильная группа) алкокси, ацильной (например, алканоильной), алкиламино, диалкиламино и алкилтио группы имеет такое же определение, как указано выше.

Галоген-замещенный алкил относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной по меньшей мере одним атомом галогена. Например, когда атом галогена представляет собой фтор, обычные галогеналкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2,1,1-пентафторэтил и подобные. Смешанный галогеновый заместитель является также включенным (например, хлорфторметил).

Термин алкинил относится к моновалентной группе, полученной из углеводорода, имеющего по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь. Термин С2-С6-алкинил относится к моновалентной группе, полученной из углеводорода, содержащего от двух до шести атомов углерода и имеющего по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь. Алкинильная группа может быть разветвленной или неразветвленной. Репрезентативные примеры включают этинил (НС^С-), пропинил (например, СН₃-С С- и Н-С С-СН₂-). бутинил (например, Н-С С-СН(СН_;)-. Н-СС-СН-СН-. СН₃-С С-СН₃- и СН₃-СН;-С С-) и т.д.

Термин гидрокси-замещенный алкил относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одной или более гидроксильными (-ОН) группами (например, -СН₂ОН, -СН(ОН)-СН₂ОН, -СН(ОН)-СН₃ и т.д.). Предпочтительно алкильная группа замещена 1-2 гидроксильными группами, более предпочтительно одной гидроксильной группой.

Термин метокси-замещенный алкил относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одной или более метокси (-ОСН₃) группами (например, -СН₂ОСН₃, -СН(ОСН₃)₂, -СН(ОСН₃)-СН₂ОСН₃, -СН(ОСН₃)-СН₃ и т.д.). Предпочтительно алкильная группа замещена 1-2 метоксигруппами, более предпочтительно одной метоксигруппой.

Галоген или гало может представлять собой фтор, хлор, бром или йод (особенно пригодными галогенами в качестве заместителей являются фтор, бром и хлор, более конкретно, фтор и хлор).

Термин циклоалкил относится к неароматическому карбоциклическому кольцу, которое полностью гидрогенизировано и существует в виде моноциклического кольца. Если не указано иное, карбоциклическое кольцо обычно представляет собой 3-8-членное кольцо. Например, полностью насыщенный циклоалкил включает группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Термин спироциклоалкил относится к двум неароматическим карбоциклическим кольцам, которые соединены общим атомом углерода. Если не указано иное, отдельные карбоциклические кольца обычно представляют собой 3-6-членные кольца, или соединенные кольца обычно представляют собой

8-11-членную бициклическую кольцевую систему. Например, спиро(С₈-Сц)циклоалкильная группа

- 4 028093 включает группы, такие как спиро[2.5]октан-6-ил, спиро[3.5]нонан-7-ил, спиро[4.5]декан-8-ил и спиро[5.5]ундексан-3-ил. Особенно пригодная спироциклоалкильная группа представляет собой спиро[2.5]октан-6-ил.

Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения настоящего изобретения, которое (ί) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) ослабляет, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (ίίί) предотвращает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе.

Термин животное относится к людям (мужчинам или женщинам), домашним животным (например, собакам, кошкам и лошадям), животным из зоопарка, морским животным, птицам и другим аналогичным видам животных.

Как используется в настоящем описании, субъект является нуждающимся в лечении, если данный субъект будет получать пользу биологически, медицински или будет улучшаться качество его жизни в результате данного лечения (предпочтительно человека).

Фраза фармацевтически приемлемый обозначает то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, включая состав и/или животное, которое будут им лечить.

Термин соединения настоящего изобретения (если специально не указано иное) относится к соединениям формулы (I) и его солям, а также стереоизомерам (включая диастереомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и изотопно меченым соединениям (содержащим дейтериевые замещения), а также по определению образующиеся формы (например, полиморфы, сольваты и/или гидраты). Для целей настоящего изобретения сольваты и гидраты обычно считают композициями.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтическим составам, которые являются пригодными в лечении туберкулеза, в частности ΜΌΚ или ΧΌΚ устойчивого туберкулеза.

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать путями синтеза, которые включают способы, аналогичные способам, хорошо известным в данной области техники, в частности в свете описания, содержащегося в настоящем описании. Исходные соединения обычно являются доступными из коммерческих источников, таких как Αΐάπαΐι СкеппсаР (МПетаикее, Αίκ.) или их легко получить, применяя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники (например, полученные способами, в общем описанными в Ьошк Р. Нс5сг апб Магу Нс5сг, Кеадейк £ог Огдашс §уп1йе515, ν. 1-19, АПеу, №\ν Уогк (1967-1999 еб.) или ВеЙ51ет5 НапбЬисй бег огдатксйеп Сйет1е, 4, Аий. ей. §ргт§ег-Уег1ад, Вег1ш, включая вспомогательные материалы (также доступные через онлайн базу данных 1йе ВеНккегп)).

Для иллюстративных целей схемы реакций, показанные ниже, дают потенциальные пути синтеза соединений настоящего изобретения, а также ключевых промежуточных соединений. Что касается более подробного описания отдельных реакционных стадий, см. раздел Примеры ниже. Специалистам в данной области техники ясно, что другие пути синтеза можно применять для получения соединений настоящего изобретения. Хотя конкретные исходные соединения и реагенты показаны на схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменить на другие исходные соединения и реагенты, обеспечивая ряд производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, можно дополнительно модифицировать в свете данного раскрытия, применяя стандартную химию, хорошо известную специалисту в данной области техники.

При получении соединений настоящего изобретения может быть необходима защита боковых функциональных групп (например, первичной или вторичной амино- или карбоксильной групп) промежуточных соединений. Необходимость в данной защите будет изменяться в зависимости от природы боковых функциональных групп и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (ΝΗ-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и

9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Подходящие карбоксильные защитные группы (С(О)О-Рд) включают алкильные эфиры (например, метил, этил или трет-бутил), бензиловые эфиры, силильные эфиры и подобные. Необходимость в данной защите легко определит специалист в данной области техники. Что касается общего описания защитных групп и их применения, см. Т.А. Огеепе, Рго1есй\'е Огоирк ш Огдашс §уп1йе515, 1окп АПеу & §опк, Уогк, 1991.

Схема 1 (ниже) описывает потенциальный путь получения соединений формулы (I). Что касается более подробной информации, см. раздел Примеры ниже.

- 5 028093

Анилиновое исходное соединение (8М-1) обычно является коммерчески доступным или его можно получить способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, каждое из следующих соединений является коммерчески доступным у ряда поставщиков:

2- хлоранилин; 2-фторанилин; 2-броманилин; 3-хлоранилин; 3-фторанилин; 3-броманилин;

2,3-дихлоранилин; 2,3-дифторанилин; 2,5-дихлоранилин; 2,5-дифторанилин; 3,5-дихлоранилин;

3.5- дифторанилин; 2,3,5-трихлоранилин; 2,3,5-дифторанилин; 3-метиланилин;

3- трифторметиланилин; 3,4-диметиланилин; 3,5-диметиланилин; 3,5-бис-(трифторметил)анилин;

3.4.5- триметиланилин; 3 -аминобензонитрил; 5-амино-1,3-бензолдикарбонитрил;

3-трифторметиланилин; м-анизид; п-анизид; 3,4-диметоксианилин; 3,5-диметоксианилин;

3,4,5 -триметоксианилин; 3 -морфолин-4-иланилин; 3 -(пиперазин-1 -ил)анилин;

М-(м-аминофенил)анилин; N1 -метил- 1,3-бензолдиамин; N1 -этил- 1,3-бензолдиамин;

N1 -изопропил- 1,3-бензолдиамин; N1 -н-пропил- 1,3-бензолдиамин; ^(н-бутил)бензол- 1,3-диамин;

^(втор-бутил)бензол- 1,3-диамин; ^(изобутил)бензол- 1,3-диамин;

^(трет-бутил)бензол-1,3-диамин; 3,4-метилендиоксианилин; 3-бром-5-метиланилин;

-амино -5 -метилбензонитрил; 3 -хлор-5 -фторанилин; спиро [2.5]октан-6-амин; спиро[3.5]нонан-7-амин; спиро[4.5]декан-8-амин и спиро[5.5]ундекан-3-амин.

Другие анилиновые производные можно получить модификацией любого из соединений, представленных выше, применяя стандартную химию, хорошо известную специалистам в данной области техники, или применяя способ получения, описанный ниже в разделе Примеры.

Требуемое анилиновое производное (8М-1) превращают в его соответствующее производное, диазониевую соль, (1а), применяя условия и способы, хорошо известные специалисту в данной области техники. Например, требуемое анилиновое производное (8М-1) может реагировать с нитритом натрия в присутствии концентрированной хлористо-водородной кислоты при пониженных температурах (например, -10°С). Затем производное, диазониевую соль, (1а), можно восстановить до ее соответствующего гидразинового производного (1Ъ), применяя общепринятую химию. Например, диазониевую соль можно восстановить, применяя диоксид серы (или сульфит натрия) или хлорид олова в сильнокислых условиях (например, концентрированная водная хлористо-водородная кислота). Для введения К¹ группы и подготовке к циклизации до индольной кольцевой системы. Когда К¹ представляет собой водород, гидразиновое производное (1Ъ) реагирует с этилпуриватом, образуя пуриватгидразоновое производное (1с). Когда К¹ представляет собой метил, гидразиновое производное (1Ъ) кипятят с обратным холодильником в этаноле с 2-оксомасляной кислотой в присутствии п-толуолсульфокислоты (см., например, АО 2007/115315).

Затем требуемое индольное производное (16) можно получить из (1с), применяя способ получения индолов по Фишеру (например, добавляя кислоты Бренстеда или Льюиса или в присутствии полифосфорной кислоты (РРА) при повышенных температурах). Когда К¹ представляет собой метил, индольное

- 6 028093 производное (16) можно альтернативно получить, применяя способ получения, описанный Ьш, Кеуш С. е! а1., в Кеаггапдетеп! о£ 3,3-б18иЬ8Йи1е6 ш6о1етпе8 апб 8уп1йе818 о£ 2,3-8иЬ8Йи1е6 ш6о1е8 Огдашс ЬеИегк, 8(25), 5769-5771 (2008). Индольное производное (16) можно также получить, применяя способ получения, описанный на схеме II.

Требуемое бензальдегидное производное (8М-2) конденсируют с требуемым азидным эфиром (8М-3) в присутствии сильного основания (например, этоксида натрия в этаноле). Затем азидное промежуточное соединение (2а) циклизуют до индола при повышенных температурах в непротонном растворителе (например, ксилоле), получая требуемое индольное производное (16). Альтернативно, индольную циклизацию можно осуществлять, применяя катализатор на основе трифлата железа(11), как описано I. Воппатоиг, в Огд. Ьей, 13, 2012-2014 (2011). Затем эфирное производное (16) можно применять в способе синтеза, описанном выше, получая требуемое соединение настоящего изобретения (I).

Эфирную группу индольного производного (16) или из схемы I, или из схемы II можно гидролизовать, применяя общепринятую химию (например, обработку гидроксидом лития в водной среде при комнатной температуре), получая производное, индолкарбоновую кислоту (1е).

Несколько карбоксильных производных (1е) также являются коммерчески доступными. Подходящие коммерчески доступные производные карбоновой кислоты включают

4.6- диметил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

3.4- диметил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.6- дихлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6.7- дихлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.7- дихлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6- хлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4- хлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

5- хлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

7- хлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.6- дифтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4-фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6- фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6-хлор-4-фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6-бром-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4-бром-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.6- диметокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

5.6- диметокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

5Н-[1,3]диоксоло[4,5-Г|индол-6-карбоновую кислоту;

4.5- диметокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

6-метокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4- метокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и

5- метокси-1Н-индол-2-карбоновую кислоту.

Конечное соединение формулы (I) можно получить традиционной химии пептидной конденсации, применяя требуемое аминосоединение (Κ⁶-ΝΗ2). Например, производное индолкарбоновой кислоты, (1е), можно обрабатывать требуемым амином (Κ⁶-ΝΗ2) в присутствии гексафторфосфата

2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (НАТИ) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ΟΖΡΕΑ) в диметилформамиде (ΌΜΡ) при комнатной температуре. Можно применять другие реагенты и условия для пептидной конденсации, которые являются хорошо известными специалисту в данной области техники.

- 7 028093

Подходящие амины, которые являются коммерчески доступными, включают н-бутиламин; втор-бутиламин; изобутиламин; трет-бутиламин; пентиламин; изопентиламин; неопентиламин н-гексиламин; 4-метилпентиламин; 3-метилпентиламин; 2-метилпентиламин; 2,2-диметилбутиламин; 2,3-диметилбутиламин; 3,3-диметилбутиламин; циклогексиламин;

2- метилциклогексиламин; цис-2-метилциклогексиламин; транс-2-метилциклогексиламин;

3- метилциклогексиламин; 4-метилциклогексиламин; цис-4-метилциклогексиламин; гидрохлорид транс-4-метилциклогексиламин; 4-этилциклогексиламина;

2-изопропилциклогексиламин; 4-изопропилциклогексиламин; транс-4-изопропилциклогексиламин;

2-(трифторметил)циклогексан-1-амин; (1§,2К)-2-{трифторметил)циклогексан-1-амин;

4- (трифторметил)циклогексан-1-амин; 2-аминоциклогексанол; (1К,2§)-2-аминоциклогексанол;

(1К,2К)-2-аминоциклогексанол; 2-метоксициклогексиламин; (1§,2К)-2-метоксициклогексиламин;

(1К,2§)-2-метоксициклогексиламин; транс-2-метоксициклогексиламин;

гидрохлорид 4,4-диметилциклогексиламина; 2-аминоциклогексан-1-карбонитрил; транс-2-аминоциклогексан-1-карбонитрил; цис-2-аминоциклогексан-1-карбонитрил; (4-аминоциклогексил)метанол; транс-(4-аминоциклогексил)метанол;

гидрохлорид транс-4-(метоксиметил)циклогексанамина; гидрохлорид цис-4-(метоксиметил)циклогексанамина; гидрохлорид (1К,2§,3 §)-2,3-диметилциклогексан-1 -амина; гидрохлорид (1Κ,2δ,3Κ)-2,3 -диметилциклогексан-1 -амина;

(18.2Р.3 §)-2,3-диметилциклогексан-1 -амин; 1 -этинилциклогексиламин;

4,4-дифторциклогексиламин; (1К,2§)-2-метилциклопентан-1-амин; циклогептиламин; циклогексанметанамин; анилин; п-хлоранилин; п-фторанилин; п-изопропиланилин; о-метиланилин; м-метиланилин; п-метиланилин; бензиламин и 1-метил-3-фенилпропиламин.

Соединения и промежуточные соединения можно выделить и применять в виде соединения рег 8е или в виде его соли. Как используется в настоящем описании, термины соль или соли относятся к соли присоединения кислоты или основания соединения настоящего изобретения или промежуточного соединения. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения, и которые обычно не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать соли присоединения кислоты и/или основания в силу наличия амино- и/или карбоксильной групп или аналогичных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетатной, аспартатной, бензоатной, безилатной, бромидной/гидробромидной, бикарбонатной/карбонатной, бисульфатной/сульфатной, камфорсульфонатной, хлоридной/гидрохлоридной, хлортеофиллонатной, цитратной, этандисульфонатной, фумаратной, глюцептатной, глюконатной, глюкуронатной, гиппуратной, гидроиодидной/иодидной, изотионатной, лактатной, лактобионатной, лаурилсульфатной, малатной, малеатной, малонатной, манделатной, мезилатной, метилсульфатной, нафтоатной, напсилатной, никотинатной, нитратной, октадеканоатной, олеатной, оксалатной, пальмитатной, памоатной, фосфатной/гидрофосфатной/дигидрофосфатной, полигалактуронатной, пропионатной, стеаратной, сукцинатной, сульфосалииилатной, тартратной, тозилатной и трифторацетатной солью.

Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.

Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получить с неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, соли аммония и металлов из колонок Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Конкретные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

- 8 028093

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно получить из исходного соединения, основной или кислой группы, общепринятыми химическими способами получения. Обычно данные соли можно получить реакцией свободных кислых форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд или К или подобные) или реакцией свободных основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух. Обычно является желательным применение неводной среды, подобной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, при наличии возможности. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Кет1пд1оп'8 РЬаттасеийса1 Заспссх. 20-е изд., Маек РиЬйкЫпд Сотрапу, ЕакЮп Ра., (1985) и НапйЬоок оГ РЬагтасеийса1 8аЙ8: Ргорегйек, 8е1есйоп, апй Ике, 81аЫ апй ХУегтШН (Уйеу-УСН, ХУетНет! Оегтапу, 2002).

Предполагается, что любая форма, указанная в настоящем изобретении, представляет собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, показанные формулами, указанными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим указанные атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, С, Ν, Р, Р, ³²Р, ³⁵§, ³⁶С1, ¹²⁵1 соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно меченые соединения, как определено в настоящем изобретении, например изотопы, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие изотопно меченые соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), способах детекции или получения изображения, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы на распределение лекарственного средства или субстрата в тканях, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, ¹⁸Р меченое соединение может быть особенно востребованным для РЕТ или БРЕСТ исследований. Изотопно меченые соединения настоящего изобретения можно обычно получить, проводя способы, описанные на схемах или в примерах и способах получения, описанный ниже, заменяя изотопно немеченный реагент легкодоступным изотопно меченым реагентом.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²Н или И), может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада ш у1уо, пониженных требуемых доз, ослабленного сур ингибирования (конкурентного или зависящего от времени) или улучшенного терапевтического индекса. Например, замещение дейтерием может регулировать нежелательные побочные эффекты недейтерированного соединения, такие как конкурентное сур ингибирование, зависящее от времени сур ингибирование и т.д. Понятно, что дейтерий в данном контексте считают заместителем в соединениях настоящего изобретения (включая и мономерные, и линкерные фрагменты димера). Концентрация такого более тяжелого изотопа, особенно дейтерия, можно определить коэффициентом изотопного обогащения.

Термин коэффициент изотопного обогащения, как используется в настоящем описании, обозначает соотношение изотопной распространенности и природной распространенности конкретного изотопа. Если заместитель в соединении настоящего изобретения обозначен как дейтерий, данное соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия при каждом указанном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).

Изотопно меченые соединения настоящего изобретения можно обычно получить общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в сопроводительных примерах и способах получения, применяя подходящие изотопно меченые реагенты вместо немеченных реагентов, применяемых ранее.

Фармацевтически приемлемые сольваты согласно настоящему изобретению включают сольваты, в которых можно изотопно заменить растворитель кристаллизации, например И₂О, й₆-ацетон, й₆-ДМСО.

Специалистам в данной области техники понятно, что соединения настоящего изобретения могут содержать хиральные центры и как таковые могут существовать в различных изомерных формах. Как используется в настоящем описании, термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются расположением и конфигурацией атомов. Так же, как используется в настоящем описании, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для указанного соединения настоящего изобретения и включают геометрические изомеры, понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре атома углерода. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.

- 9 028093

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые представляют собой неналагающиеся зеркальные изображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, в случае необходимости.

Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимию указывают согласно К-δ системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимию при каждом хиральном атоме углерода можно указать или как К, или как δ. Выделенные соединения, чья абсолютная конфигурация является неизвестной, можно обозначить (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающий), в котором они поворачивают плоскополяризованный свет при длине волны Ό линии натрия. Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, содержат один или более асимметрических центров или осей и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить в терминах абсолютной стереохимии как (К)- или (δ)-.

Если не указано иное, предполагается, что соединения настоящего изобретения включают все возможные изомеры, включая рацемически смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически чистые (К)- и ^)-изомеры можно получить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты или разделяя их, применяя общепринятые способы. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильное замещение может иметь цис- или трансконфигурацию. Предполагается, что все таутомерные формы являются включенными.

Соединения настоящего изобретения, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими агентами, образующими сокристаллы. Данные сокристаллы можно получить из соединений настоящего изобретения известными способами получения сокристаллов. Данные способы включают измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместное плавление или контакт в растворе соединения настоящего изобретения с агентом, образующим сокристаллы, в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся посредством этого сокристаллов. Подходящие агенты, образующие сокристаллы, включают агенты, описанные в \УО 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к сокристаллам, содержащим соединение настоящего изобретения.

Хотя и не связанные любым конкретным механизмом действия, считают, что соединения настоящего изобретения направлены на тшрЬЗ (главный мембраносвязанный белок) и, в частности, вовлечены в транспортировку незаменимых молекул, подобных мономиколату трегалозы (ТММ). Неизвестно ни одного ТВ агента первой или второй линии, который ингибирует ттрЬЗ путь. ТММ является важным компонентом в биосинтезе микобактериальной клеточной стенки и, следовательно, является пригодным в лечении туберкулеза, в частности МОК и ХЭК устойчивого туберкулеза. Следовательно, соединение настоящего изобретения можно применять в получении лекарственного препарата для лечения туберкулеза.

Соединения настоящего изобретения обычно применяют в виде фармацевтической композиции (например, соединения настоящего изобретения и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя). Как используется в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемый носитель обычно включает известные в качестве безопасных (СКΑδ) растворители, диспергаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, буферные агенты (например, малеиновую кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бикарбонат натрия, фосфат натрия и подобные) и подобные и их комбинации, как известно специалисту в данной области техники (см., например, КетшдФп'к Рйагтасеийса1 δοίοηοοδ. 18-е изд. Маск Рппйпд Сотрапу, 1990, с. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях. Для целей настоящего изобретения сольваты и гидраты считают фармацевтическими композициями, содержащими соединение настоящего изобретения и растворитель (т.е. сольват) или воду (т.е. гидрат).

Составы можно получить, применяя общепринятые способы растворения и смешивания. Например, сыпучее лекарственное вещество (т.е. соединение настоящего изобретения или стабилизированную форму соединения (например, комплекс циклодекстринового производного или другого известного комплексообразующего агента)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанных выше. Соединение настоящего изобретения обычно формулируют в виде фармацевтических лекарственных форм, получая легко контролируемую дозу лекарственного соединения и обеспечивая пациента элегантным и простым в применении продуктом.

Фармацевтическую композицию (или состав) для применения можно упаковывать рядом способов, в зависимости от способа, применяемого для введения лекарственного средства. Обычно изделие для распространения включает контейнер, содержащий внесенный в него фармацевтический состав в подходящей форме. Подходящие контейнеры являются известными специалисту в данной области техники и

- 10 028093 включают материалы, такие как бутыли (пластиковые и стеклянные), ампулы, пластиковые коробки, металлические цилиндры и подобные. Контейнер может также содержать комплект с индикацией вскрытия, предотвращая непозволительный доступ к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер содержит на себе этикетку, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка может содержать подходящие предостережения.

В определенных случаях может быть предпочтительно вводить соединение настоящего изобретения в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим (или терапевтическим) агентом (например, противотуберкулезными лекарственными средствами первой линии или второй линии и для пациентов с ВИЧ или СПИДом ВИЧ/СПИД лекарственным средством). Соединение настоящего изобретения можно вводить или одновременно с, или перед или после одного или более других терапевтических агентов. Альтернативно, соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно, одинаковым или различным путем введения или вместе в той же фармацевтической композиции как другой агент(ы).

Подходящие дополнительные ТВ агенты включают лекарственные средства первой линии (такие как изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и их комбинации); лекарственные средства второй линии (такие как стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, циклосерин, пара-аминосалициловая кислота, этиоамид, протионамид, тиоацетазон и их комбинации); и другие противотуберкулезные лекарственные средства (такие как клофазинин, амоксицилин с клавуланатом, имипенем, линезолид, кларитромицин, тиоридазин и их комбинации).

Другие потенциальные дополнительные ТВ агенты включают соединения, такие как бициклические нитроимидазолы (например, (8)-6,7-дигидро-2-нитро-6-[[4-(трифторметокси)фенил]метокси]-5Нимидазо[2,1-Ь][1,3]оксазин (РА-824) и ТВА-354, имеющиеся у ТВ АШаисе), бедаквилин (ТМС-207), деламанид (ОРС67683), оксазолидинон, 2-[(2§)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]декан-8-ил]-8-нитро-6трифторметил-4Н-1,3-бензотиазин-4-он (ΒΤΖ043), имидазопиридины (например, 0201. имеющийся у Оиго ЗсЛеисе 1пс.) и их комбинации.

Подходящие терапевтические агенты для вспомогательной терапии включают лекарственные средства для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), иммунотерапевтические агенты, (например, антиинтерлейкин 4 нейтрализующие антитела, микобактериальные вакцины, высокие внутривенные дозы иммуноглобулина, 16а-бромоэпиандростерон (НЕ2000), КИТ1® вакцину, ДНК вакцину с Н8Р65, Ад85, МРТ-64 и МРТ-83, джерело (растительные экстракты из Украины), цитокины (такие как интерлейкин-2, интерлейкин-7, интёрлейкин-15, интерлейкин-27, интерлейкин-12, интерферон-γ), иммунодепрессивные агенты (такие как кортикостероиды, талидомид и этанерцепт)), стероиды, противовоспалительные средства (например, преднизон) и другие агенты, хорошо известные специалистам в данной области техники для применения в улучшении качестве жизни пациентов, подвергаемых лечению заболеваний, состояний или расстройств, описанных в настоящем документе.

Подходящие ВИЧ/СПИД лекарственные средства включают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ИЫКТ1), такие как эфавиренз (8и8Йуа), этравирин (1п1е1епсе) и навирапин (Уйашипе); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΠ), такие как абакавир ^Ладеп) и комбинированные лекарственные средства эмтрицитабин и тенофовир (Тгиуаба) и ламивудин и зидовудин (СошЫулг); ингибиторы протеазы (Р1), такие как атазанавир (КеуаЛа/), дарунавир (Рге/лкй), фозампренавир (Ьехлуа) и ритонавир (Νοτνίτ); ингибиторы проникновения в клетку или ингибиторы слияния, такие как энфувиртид (Ен/еоп) и маравирок (5>е1/еп1гу); и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Пепйекк).

Соединение настоящего изобретения или его фармацевтическую композицию для применения на людях обычно вводят перорально при терапевтической дозе.

Диапазон типичных доз (эффективных количеств) обычно составляет от приблизительно 300 до приблизительно 1100 мг/день для взрослого, весящего 70 кг, в течение всей продолжительности лечения в подходящем составе. Эффективное количество соединения настоящего изобретения представляет собой количество, необходимое или достаточное для лечения или предотвращения заболевания, вызванного микобактериальными инфекциями, такими как инфекции, вызванные МусоЬасГегшш 1иЬегси1о818, МусоЬасГегшш Ьον^8, МусоЬасГегшш 1ергае, МусоЬасГегшш аГпсапиш, МусоЬасГегшш азаит, МусоЬасГегшш шюгой или любыми микобактериями, которые вызывают мультирезистентный (МИК) ТВ или расширенно резистентный (ХИК) ТВ, или любым другим видом микобактерий, о котором известно, что он вызывает заболевание у людей. Эффективное количество может изменяться в зависимости от применяемого соединения, пути введения, требуемого лечения и указанного заболевания, а также других факторов, таких как возраст, вес тела, общее состояние здоровья и пол пациента. Кроме того, несколько раздельных доз, а также отсроченное дозирование можно вводить ежедневно или последовательно, или дозу можно вливать непрерывно, или она может представлять собой болюсную инъекцию. Кроме того, дозы соединений настоящего изобретения можно пропорционально увеличивать или снижать, как определяется предписаниями терапевтической или профилактической ситуации.

- 11 028093

В общем, терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинации зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания или его тяжести, которое будут лечить. Лечащий врач, фармацевт, клиницист или ветеринар могут легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.

ТНе 1п1сгпаПопа1 §1апДатД8 Гот ТиЬегси1о818 Саге описывает общепризнанный уровень ухода, которому должны следовать все практикующие врачи, бюджетные и частные, при работе с людьми, которые страдают или подвержены туберкулезу. Предполагается, что стандарты облегчают эффективную вовлеченность всех поставщиков медицинских услуг в обеспечение высококачественного обслуживания пациентов всех возрастов, включая пациентов с туберкулезом с бактериовыделениями, без бактериовыделений и внелегочным туберкулезом; туберкулезом, вызванным устойчивыми организмами комплекса МусоЬасЮгшт шЬегсЫоЖ (М.!иЬегси1о818); и туберкулезом в сочетании с заражением вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой продукт, содержащий соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один другой терапевтический агент (или фармацевтический агент) в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии для лечения субъекта, имеющего туберкулез с бактериовыделениями, без бактериовыделений и внелегочный туберкулез; туберкулез, вызванный резистентными организмами комплекса МусоЬасЮгшт ГиЬегси1о818 (М.1иЬегси1о818); или туберкулез в сочетании с заражением вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В комбинированных терапиях настоящего изобретения один или различные производители могут получать и/или формулировать соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент. Более того, соединение настоящего изобретения и другой терапевтический (или фармацевтический) агент можно объединять в комбинационной терапии: (ί) перед выдачей комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение настоящего изобретения и другой терапевтический агент или композицию с фиксированной дозой); (ίί) самим лечащим врачом (под руководством лечащего врача) непосредственно перед введением; (ίίί) самим пациентом, например, в процессе последовательного введения соединения настоящего изобретения и другого терапевтического агента.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения для лечения туберкулеза, в частности МОК и ΧΌΚ устойчивого туберкулеза, в котором лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим агентом. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического агента, в котором лекарственное средство вводят в виде комбинации соединения настоящего изобретения с другим терапевтическим агентом.

Варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы следующими примерами. Однако ясно, что варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены конкретными подробностями данных примеров, поскольку другие их варианты будут известны или очевидны в свете настоящего описания, специалисту в данной области техники.

Примеры

Если не указано иное, исходные соединения обычно являются доступными из коммерческих источников, таких как ТС1 Рше СНенисаЕ (.Гараи), ЗНапдЬн СЬетЬеге Со., ПД. (ЯНапдНак СЫпа), Аигога Рше СЬетюаЛ ЬЬС (8ап Оледо, СА), РСН Огоир (Иктате), А1ДпсН СЬеткак Со. (МД^аикее, У18.), Б-апсаДег 8уп1йе518, 1пс. (УтДЬат, Ν.Η.), Асго8 Отдатс8 (ЕаШа^п, N.1), МауЬпДде СЬетка1 Сотрапу, ИД. (СоттаП, Епд1апД), Тудег ЗаепДПс (РппсеЮп, Ν.Ι), АхДтЖпеса РНагтасеиДсак (ЬопДоп, Епд1апД), СНетЬпДде СогрогаДоп (И8А), Ма1п\ ЗОепДПс (И8А), Сотег СЬет & РЬатт Со., ПД (СЫпа), Епатлпе ПД (Иктате), СотЫ-В1оск8, 1пс. (8ап Оледо, И8А), ОаПгооД РгоДис18, 1пс. (И8А), Аро11о ЗаепДПс ПД. (ϋΚ), АШсНет ББС. (И8А) и икгогдхуШе/ ПД (ЬаМа).

Следующие сокращения, применяемые в настоящем изобретении ниже, имеют соответствующие значения:

ч - час(ы); мин - минуты;

ЭСМ - дихлорметан;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ТЬС - тонкослойная хроматография;

М§ - масс-спектрометрия;

ЬС-М§ - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;

НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ТЕА - триэтиламин;

Εΐ₃Ν - триэтиламин;

ОМЕ - диметилформамид;

ТНЕ - тетрагидрофуран;

ТВАЕ - фторид тетра-н-бутиламмония;

- 12 028093

ΌΙΡΕΆ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

НАТи - гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;

ΝΗ.·|Ο - хлорид аммония;

Να₂8Ο.·ι - сульфат натрия;

ΝαΟΗ - гидроксид натрия;

ЫОН - гидроксид лития;

Н₂§О₄ - серная кислота;

№-1НСО₃ - бикарбонат натрия;

№-1₂СО₃ - карбонат натрия;

НС1 - хлористо-водородная кислота;

ΝΗ₂ΟΗ.ΗΟ - гидрохлорид гидроксиламина;

УОВН₃ - цианоборгидрид натрия;

ТРА - трифторуксусная кислота;

ΌΜΛΡ - 4-диметиламинопиридин;

ВОС₂О - ди-трет-бутилдикарбонат; ίοΙιηΡΙιοδ - 2-(ди- трет-бутилфосфино)бифенил.

Общие способы.

Следующие три способа (А, В или С) применяли для получения замещенных индол-2карбоксамидов, применяя замещенные индол-2-карбоновые кислоты и амины.

К индол-2-карбоновой кислоте (1е) (500 мкл, 0,2 М в безводном ΌΜΡ) добавляли НАТИ (250 мкл, 0,4 М в безводном ΌΜΡ) и Εΐ₃Ν (50 мкл, 2,0 М в безводном ΌΜΡ) и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Требуемый амин (Κ.⁶-ΝΉ2) растворяли в 520 мкл безводного ΌΜΡ и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 45°С, растворитель упаривали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая требуемый продукт, индол-2карбоксамид (Ι).

Способ очистки для соединений библиотеки.

Колонка: В18СНОРР С18 20x50 мм 10 мкм, А: вода (0,1% ТРА), В: метанол, ЕПйтай/и ВЭЖХ насос.

ОС способ для соединений библиотеки.

Колонка: 2ОКВЛХ 8В-С8 30x4,6 мм, 3,5 мкм.

Детектор: УФ и испарительный детектор светорассеяния.

Подвижная фаза: А: вода (0,03%ТРА), В: СН^ (0,05%ТРА).

Скорость потока: 2,000 мл/мин.

Давление газа: 3,3 бар.

Температура пролетной трубки: 35°С.

Длина волны: 214 нм.

Способ В.

К раствору замещенной индол-2-карбоновой кислоты (1е: 1 ммоль) в сухом ΌΜΕ (4 мл) добавляли НАТИ (1,5 экв.) и требуемый амин (Κ⁶-ΝΉ₂: 1,2 экв.) с последующим добавлением Э1РЕА (5,0 экв.) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение от 12 до 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, гексаном и сушили. В некоторых случаях реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили над безводным №-1₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенные соединения очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) или СотЫР1а8Й® системой очистки (Те1ейупе Нсо), применяя подходящие смеси этилацетата и гексана/петролейного эфира или препаративной ВЭЖХ, получая требуемый продукт, индол-2-карбоксамид (Ι).

Способ С.

К раствору индол-2-карбоновой кислоты (1е: 1 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) добавляли Э1РЕА (2 экв.) с последующим добавлением НАТИ (1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением требуемого амина (Κ⁶-ΝΉ₂). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-16 ч перед добавлением насыщенного раствора ΝΉ₄Ο. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором, сушили над безводным №-1₂8О₄. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали на СотЫР1а8Й® системе очистки (Те1ейупе Нсо), применяя подходящие смеси этилацетата и циклогексана, получая требуемый продукт

- 13 028093 индол-2-карбоксамид (I).

Получение ключевых промежуточных соединений.

Получение промежуточной 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты из 3,5-дихлоранилина (1-16):

Стадия 1. Получение промежуточного (3,5-хлорфенил)гидразина (1-1а):

К охлажденной суспензии 3,5-дихлоранилина (15,0 г, 92,58 ммоль х 4 порции) в концентрированной НС1 (45 мл для каждой порции) добавляли раствор ΝαΝΟ₂ (7 г, 101,44 ммоль для каждой порции) в воде (65 мл, для каждой порции) при -10°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли раствор 8пС1₄ (52,49 г, 277,7 ммоль для каждой порции) в концентрированной НС1 (45 мл для каждой порции). После завершения добавления образовывался белый осадок, который хранили при 4°С в течение 7 ч. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали гексаном и суспендировали в 10% водном растворе ΝαΟΗ (рН 13) и экстрагировали этилацетатом (4х200 мл). Органический слой промывали водой (250 мл), соляным раствором, сушили над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, полученные твердые вещества из 4 партий объединяли и промывали н-гексаном, получая 45 г (68,6%) (3,5-хлорфенил)гидразина (1-1а) в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 6,75 (с, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 5,30 (ушир.с, 1Н, -ΝΗ), 3,58 (ушир.с, 2Н, -ΝΗ2).

Ε8Ι М8: т/ζ 179,0 (М+2Н).

Стадия 2. Получение промежуточного этил 2-(2-(3,5-дихлорфенил)гидразоно)пропаноата (1-1Ъ):

К смеси (3,5-хлорфенил)гидразина (1-1а: 22 г, 124,27 ммоль х 2 партии) и этилового эфира 2-оксопропионовой кислоты (14,5 мл, 124,27 ммоль для каждой порции) в этаноле (120 мл для каждой порции) добавляли конц. Н₂8О₄ (2 мл для каждой порции) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этанол отгоняли и остаток растворяли в этилацетате и промывали 10% водным раствором №НСО₃. Объединенный органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая 52 г (76%) этил 2-(2-(3,5-дихлорфенил)гидразоно)пропаноата (1-1Ъ) в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 10,12 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 4,20 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Ε8Ι М8: 272,9 (М-Н) и 274,9 [(М+2)-Н].

Стадия 3. Получение промежуточного этил 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксилата (1-1с):

Смесь этил 2-(2-(3,5-дихлорфенил)гидразоно)пропионата (1-1 Ъ: 26 г, 94,50 ммоль х 2 партии) и полифосфорной кислоты (260 г, для каждой порции) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в измельченный лед и хорошо перемешивали, полученный в результате осадок собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество подщелачивали, применяя насыщенный водный ЫаНСО₃(рН 10) и экстрагировали в этилацетат (3х 150 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали. Неочищенное соединение очищали (на 100-200 силикагеля), применяя 30% этилацетат в гексанах в качестве элюента, получая 36 г (73,8%) этил 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксилата (1-1с) в виде не совсем белого твердого вещества.

- 14 028093 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 12,46 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,36 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

ΕδΙ Μδ: т/ζ 255,8 (М-Н).

Конечная стадия. Получение промежуточного 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (Ι-16).

К раствору этил 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксилата (1-1с: 50 г, 193,72 ммоль) в смеси растворителей, состоящей из ТНЕ и воды (1:1) (900 мл), добавляли Ь1ОН-Н₂О (24,41 г, 581,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель (ТНЕ) отгоняли, остаток разбавляли водой (400 мл) и подкисляли 2н. водной НС1 до рН 6,0. Остаток экстрагировали в этилацетат (4x150 мл), объединенный органический слой промывали соляным раствором (350 мл), сушили над безводным №₂δΟ₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая 39 г (87,5%) 4,6-дихлор-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (Ι-16) в виде светло-коричневого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 12,25 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н).

ΕδΙ Μδ: т/ζ 227,7 (М-Н).

Получение промежуточной 4,6-дициано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1-2Ъ):

Стадия 1. Получение промежуточного этил 4,6-дициано-1Н-индол-2-карбоксилата (1-2а):

К продутому аргоном раствору этил 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксилата (1-1с: 1 г, 3,89 ммоль) в БМЕ (8 мл) добавляли дицианоцинк (1,37 г, 11,67 ммоль), Р6₂(6Ъа)₃ (356 мг, 0,389 ммоль) с последующим добавлением Хр1ю5 (166 мг, 0,389 ммоль), затем смесь перемешивали в микроволновой печи при 160°С в течение 14 ч. Полученную в результате реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и раствором аммиака (2 мл; удельная плотность 0,91). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили над безводным №₂δΟ₄ и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 6% этилацетата в хлороформе в качестве элюента, получая 300 мг (32%) этил 4,6-дициано-1Н-индол-2-карбоксилата (1-2а) в виде коричневого твердого вещества.

ΕδΙ Μδ: т/ζ 237,9 (М-Н).

Конечная стадия. Получение 4,6-дициано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты ^-2Ъ).

К перемешиваемому раствору этил 4,6-дициано-1Н-индол-2-карбоксилата ^-2а: 500 мг, 2,09 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли ЬЮН-Н₂О (176 мг, 4,18 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол упаривали при пониженном давлении, и остаток промывали диэтиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество растворяли в воде (20 мл), подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты и фильтровали. Твердое вещество дополнительно промывали водой и сушили в вакууме, получая 250 мг (57%) 4,6-дициано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты ^-2Ъ) в виде светло-коричневого твердого вещества.

ΕδΙ Μδ: т/ζ 209,9 (М-Н).

Получение промежуточной 4-циано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты ^-3Ъ):

- 15 028093

Стадия 1. Получение промежуточного этил 4-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (1-3а):

К перемешиваемому раствору этил 4-бром-1Н-индол-2-карбоксилата (500 мг, 1,86 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли ί'.ϊι(Ι)ί'.’Ν (501 мг, 5,59 ммоль) и нагревали до 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (25 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4x50 мл). Органический слой промывали водой (25 мл), соляным раствором (25 мл), сушили над безводным №ь5О₄ и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 10% этилацетата в петролейном эфире, получая 330 мг (82%) этил 4-циано-1Ниндол-2-карбоксилата (1-3а) в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 9,14 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=6,56 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,38 (т, 1=8,41 Гц, 1Н), 4,45 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=7,32 Гц, 3Н).

Конечная стадия. Получение промежуточной 4-циано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1-3Ъ)

К раствору этил 4-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (1-3а: 330 мг, 1,542 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли ЫОН-Н₂О (129 мг, 3,08 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (10 мл). Водный слой подкисляли 10% водным раствором НС1 до рН 6,0 и выпавшее твердое вещество фильтровали. Остаток промывали водой и сушили в вакууме, получая 250 мг (87%) 4-циано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1-3Ъ) в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 13,44 (ушир.с, 1Н), 12,46 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,61 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=1,27 Гц, 1Н).

Ε8Ι М8: т/ζ 184,7 (М-Н).

Получение промежуточной 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-Т|индол-6-карбоновой кислоты (1-4с):

<1-4с)

Промежуточное соединение 1-4с получали, применяя способ, описанный в Эопд Х1аосЬип; е! а1., Мей. СЬет. Ьей., 16, 5913-5916 (2006).

Стадия 1. Получение промежуточного (2)-этил 2-азидо-3-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)акрилата (1-4а):

К перемешиваемому раствору этилбромацетата (20 г, 119,76 ммоль) в этаноле (52 мл) добавляли раствор NаNз (7,78 г, 119,76 ммоль) в воде (24 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Этанол упаривали при пониженном давлении и водный слой экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, соляным раствором, концентрировали и сушили, получая 3,4 г этилазидоацетата. Раствор бензо[й][1,3]диоксол-5-карбальдегида (1 г, 6,66 ммоль) и этилазидоацетата (3,4 г, 26,64 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли по каплям к этоксиду натрия (1,8 г, 26,64 ммоль) в этаноле (5 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором ΝΗ₄Ο и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили над безводным №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 4-6% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, получая 0,6 г (34%) (2)-этил 2-азидо-3-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)акрилата (1-4а) в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,58 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 4,39-4,23 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, 3Н).

- 16 028093

Стадия 2. Получение промежуточного этил 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-6-карбоксилата ^-4Ь):

осн₂сн₃ (1-4Ь)

Перемешиваемый раствор (2)-этил 2-азидо-3-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)акрилата (1-4а: 0,6 г, 1,532 ммоль) в ксилоле (20 мл) выдерживали при 150°С в течение 3 ч. Ксилол полностью отгоняли и неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 8-10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, получая 0,4 г (75%) этил 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-6-карбоксилата (^4Ь) в виде бледно-желтого твердого вещества.

'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,81 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,97 (с, 2Н), 4,37 (кв, 1=6,98 Гц, 2Н), 1,39 (т, 1=6,98 Гц, 3Н).

Конечная стадия. Получение промежуточного 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-6-карбоновой кислоты (С4с).

К раствору этил 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-6-карбоксилата ^-4Ь: 0,4 г, 1,716 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли ЫОН-Н₂О (0,144 г, 3,433 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (10 мл). Водный слой подкисляли 10% водным раствором НС1 до рН 6,0, выпавшее твердое вещество фильтровали, остаток промывали водой и сушили в вакууме, получая 0,3 г (86%) 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-6-карбоновой кислоты ^-4с) в виде не совсем белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 12,65 (с, 1Н), 11,58 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=2,05 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,98 (с, 2Н).

Ε8Σ Μδ: 203,9 (М-Н).

Получение промежуточной 6-(бензилокси)-4-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты ^-5а):

Промежуточное соединение С5а получали, применяя способы, аналогичные способам, описанным выше для получения 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-6-карбоновой кислоты ^-4с), применяя 4-(бензилокси)-2-метилбензальдегид ^-4с) в качестве исходного соединения вместо бензо[6][1,3]диоксол-5-карбальдегида.ΕδI Μδ: т/ζ 282,24 (М+Н).

Получение промежуточного 4,4-диметилциклогексиламина ^-6Ь):

ЫН₂НС1

Стадия 1. Получение промежуточного 4,4-диметилциклогексаноноксима ^-6а) „ОН

Н₃С СН₃ (1-ба)

К 4,4-диметилциклогексанону (50 г, 396,19 ммоль), ΝΗ^Η-ΗΟ (35,84 г, 515,75 ммоль) в Н₂О (190 мл) и этаноле (250 мл) добавляли раствор №-ьСО₃ (54,16 г, 510,99 ммоль) в воде (170 мл) по каплям в течение 20 мин. После завершения добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол упаривали и остаток экстрагировали в этилацетат (4x120 мл). Объединенный органический слой промывали водой (150 мл), соляным раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 45 г (80,4%) 4,4-диметилциклогексаноноксима ^-6а) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 10,1 (с, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,38-1,28 (м, 4Н), 0,95 (с, 6Н).

- 17 028093

Конечная стадия. Гидрохлорид 4,4-диметилциклогексанамина (1-6Ь).

4,4-Диметилциклогексаноноксим (1-6а: 80 г, 566,5 ммоль) в этаноле (650 мл) помещали в автоклав и добавляли никель Ренея (30 г). Реакционную смесь выдерживали в атмосфере Н₂ при 80 ρδί (551,6 кПа) в течение 16 ч. Водород удаляли и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат перемешивали 1 М НС1 в эфире (850 мл) и концентрировали, получая не совсем белый твердый остаток. Его снова растирали с эфиром (1 л), пслучая 82 г (88,4%) гидрохлорида 4,4-диметилциклогексанамина (1-6Ь) в виде белого кристаллического твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ь₆): δ 8,01 (ушир.с, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,60-1,4 (м, 2Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 1,25-1,15 (м, 2Н), 0,9 (с, 6Н).

Получение промежуточного 2-аминоциклогексанкарбонитрила (1-7Ь):

Стадия 1. Получение 2-аминоциклогекс-1-енкарбонитрила (1-7а):

(1-7Ь)

К холодному толуолу (20 мл) медленно добавляли 60% ΝαΗ (720 мг, 18,0 ммоль) с последующим медленным добавлением раствора 1,5-дицианопентана (2,1 мл, 16,37 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили этанолом (2 мл), водой (20 мл) и уксусной кислотой (2 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным Να₂δΘ₄ и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к неочищенному остатку воду, затем фильтровали и промывали гексаном, получая 850 мг (42%) 2-аминоциклогекс-1-енкарбонитрила (1-7а) в виде бледнокоричневого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,21 (с, 2Н), 2,2-2,12 (м, 4Н), 1,75-1,55 (м, 4Н).

Конечная стадия. Получение 2-аминоциклогексанкарбонитрила (1-7Ь).

К охлажденному раствору 2-аминоциклогекс-1-енкарбонитрила (1-7а: 50 мг, 0,41 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли NаСNΒН₃ (103 мг, 1,64 ммоль) и уксусную кислоту (5 капель) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным NаНСΟ₃, соляным раствором, сушили над безводным №₂8О₄ и концентрировали, получая 40 мг (78%) диастереомерной смеси 2аминоциклогексанкарбонитрила (1-7Ь) в виде смолы.

Ε8Ι М8: т/ζ 125,3 (М+Н).

Получение промежуточного (1К,28)-2-метилциклогексанамина (1-8с):

ΝΗ₂

Н₃С„.^ (1-8с)

Промежуточное соединение 1-8с получали, применяя способы, описанные в РСТ публикации № \\'О 2011/14 817 А1.

Стадия 1. Получение промежуточного (1К, Е)-^(2-метилциклогексилиден)-1-фенилэтанамина (1-8а):

Перемешиваемый раствор 2-метилциклогексанона (5г, 44,64 ммоль) и (К)-1-фенилэтанамина (5,4 г, 44,64 ммоль) в толуоле (50 мл) выдерживали при 140-145°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 8 г (84%) диастереомерной смеси (1К,Е)-^(2-метилциклогексилиден)-1фенилэтанамина (1-8а) в виде бледно-желтого масла.

- 18 028093

Стадия 2. Получение промежуточного 2-метил-Ы-((К)-1-фенилэтил)циклогексанамина (1-8Ь): СН₃

(1-8Ь)

Суспензию (1К,Е)-Ы-(2-метилциклогексилиден)-1-фенилэтанамина (1-8а: 25 г, 116,27 ммоль) и Νί Ренея (3,75 г) в этаноле (250 мл) выдерживали в атмосфере водорода в Парр автоклаве для гидрирования, применяя давление 5 бар в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение обрабатывали эфирным НС1 и выпавшую соль фильтровали, промывали холодным эфиром и сушили, получая 20 г (80%) 2-метил-№((К)-1фенилэтил)циклогексанамина (1-8Ь) в виде белого твердого вещества.

ΕδΙ Μδ: т/ζ 218,19 (М+Н).

Конечная стадия. Получение промежуточного (1К^)-2-метилциклогексанамина (1-8с).

Раствор 2-метил-№((К)-1-фенилэтил)циклогексанамина (1-8Ь: 30 г, 178,57 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (160 мл) обрабатывали 10% Ρά-С (0,820 мг). Смесь выдерживали в атмосфере водорода (45 ρδί (310,3 кПа)) в Парр автоклаве для гидрирования при 50°С в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат доводили до рН 12 6н. раствором ΝαΟΗ (500 мл). Соединение экстрагировали хлороформом (3x500 мл), сушили над безводным Να₂δΟ₄ и упаривали, получая 7,5 г (35%) (1К^)-2-метилциклогексанамина (1-8с) в виде желтого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,32 (ушир.с, 2Н), 3,4-3,35 (м, 1Н), 2,02-1,25 (м, 9Н), 1,1 (д, 1=7,03 Гц,

3Н).

Следующие хиральные амины получали, применяя способы, описанные в δρескеηЬасЬ, В., е1 а1., 1325-1330 (1997).

Пример 1.

Получение 4,6-дихлор-№(4,4-диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида (1А):

Смесь 4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (Ι-Ш: 205 г, 891,1 ммоль в 9 партиях) и

4,4-диметилциклогексиламин.НС1 (1-6Ь: 160,4 г, 980,2 ммоль) в сухом ΌΜΡ (2290 мл) охлаждали до 0°С и добавляли НАТи (406,3 г, 1070 ммоль) с последующим добавлением по каплям ΌΙΡΕΑ (775,5 мл, 4450 ммоль) и смесь перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли к реакционной смеси охлажденную льдом воду (7000 мл) и энергично перемешивали и выпавшее твердое вещество собирали фильтрованием и тщательно сушили. Объединенные неочищенные остатки из всех партий очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 30-40% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая 213 г светлокоричневого твердого вещества. Его растирали со смесью эфир/гексаны (3:7) в пяти циклах, получая не совсем белое твердое вещество. Твердое вещество обрабатывали активированным углем в смеси этилацетат/метанол (4:1) при 70°С в течение 3 ч и фильтровали, получая 207 г (68,5%) 4,6-дихлор-№(4,4диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида (1А) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 12,06 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 3,80-3,65 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 1,35-1,20 (м, 2Н), 0,95 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).

¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-а₆): δ 159,3, 136,7, 133,7, 127,5, 126,2, 124,8, 119,3, 111,1, 100,6, 48,1, 37,6 (2С), 32,1, 29,3 (2С), 28,1 (2С).

ΕδΙ Μδ: т/ζ 339,01 [(М+Н] и 341,03 [(М+2)+Н].

Чистота по ВЭЖХ: 99,7%.

- 19 028093

Пример 2.

Получение Ы-(4,4-диметилциклогексил)-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоксамида (2А):

Смесь 4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5 г, 25,36 ммоль х 4 партии) и

4,4-диметилциклогексиламин-НС1 (1-6Ь: 4,6 г, 28,10 ммоль для каждой порции) в сухом ΌΜΡ (75 мл) охлаждали до 0°С и добавляли НАТи (11,62 г, 30,57 ммоль для каждой порции) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (22 мл, 127,9 ммоль для каждой порции) по каплям и смесь перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли к реакционной смеси охлажденную льдом воду (50 мл) при энергичном перемешивании. Выпавший осадок собирали фильтрованием и тщательно сушили. Неочищенное соединение, полученное в результате объединения всех партий, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 30-40% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая 23 г не совсем белого твердого вещества. Его растирали со смесью эфир/гексаны (3:7) в пяти циклах, получая 20,6 г (66,2%) 4,6-дифтор-Ы-(4,4диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида (2А) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,97 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,80-3,65 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 1,351,20 (м, 2Н), 0,95 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).

ΕδΙ Μδ: т/ζ 307,11 (М+Н) и 308,12 [(Μ+Ό+Н].

Чистота по ВЭЖХ: 98,6%.

Пример 3.

Соединения в табл. 1 получали, применяя общие способы, описанные в способе А выше с подходящими исходными соединениями. Соединение 3Ν не включено в объем притязаний.

Таблица 1

Пример №	Структура/наэвание	Аналитические данные
ЗА	сы₃ XXV//=\/^снз НзС^-Ν НМ^К_сНз Ν-(4-изопропилфенил)-4,6-диметилΙΗ-индол-2 -карбоксамид	ЖХ-МС: т/ζ 307,67 (М+Н)
ЗВ	СН₃ _/=\ ΗΝ—С1 Ν-(4-хлорфенил)-4,6-диметил-1Ниндол-2-карбоксамид	ЖХ-МС: т/ζ 299,53 (М+Н)

- 20 028093

зс	сн₃ ΧΧν4°__/=\ Η₃Ο^Χ%·'''^Ν ΗΝ—4 β—Ρ Ν-(4-Фторфенил)-4,6-диметил-1Ηиндол-2-карбоксамид	ЖХ-МС: τη/ζ 283,58 (М+Н)
	СН₃

3ϋ	НзС^^Н НМ^СНз СНз	ЖХ-МС: т/ζ 259,63 (М+Н)
	Ы-изопентил-4,6-диметил-1Н-индол2-карбоксамид
	СНз
ЗЕ	О	ЖХ-МС: т/ζ 321,65 (М+Н)
	4,6-диметил-Ы-(4-фенилбутан-2ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
	СН₃
ЗР	ХТМ° /-СНз НзС^^И ΗΝ—< ^н А	ЖХ-МС: т/ζ 259,64 (М+Н)
	4, 6-диметил-Ы-(пентан-3-ил)-1Ниндол-2 -карбоксамид
	СН₃
зе	ХХУч°	ЖХ-МС: т/ζ 285,64 (М+Н)
	Ы-циклогептил-4,6-диметил-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид

- 21 028093

зн	СН₃ АгуХ НзсЛ-^Ν Н₃С 4,6-диметил-N-(2метилциклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	ЖХ-МС: т/ζ 285,64 (М+Н) (Диастереомерная смесь)
31	СН₃ гГУ	О Н₃с СНз	ЖХ-МС: т/ζ 259,64 (М+Н)
	4,6-диметил-Ν-(2-метилбутил)-1Ниндол- 2 -карбоксамид
зл	СН₃ χχν/ НзС^Й _СН1 н₃с Ы-изоСутил-4,6-диметил-1Н-индол2-карбоксамид	ЖХ-МС: т/ζ 245,61 (М+Н)
зк	сн₃ χχν- НзС'^^-Ν	^ΗΝ А_?“^снз	ЖХ-МС: т/ζ 279,62 (М+Н)
	4,6-диметил-К-(п-толил)-1Н-индол2-карбоксамид
зь	СН₃ мП н₃с^Х'	н₃с	ЖХ-МС: т/ζ 279,60 (М+Н)
	4,6-диметил-Ы-(о-толил)-1Н-индол2-карбоксамид

ЗМ	СНз ΧΧνΧ /СНз '—СН₃ Ν-(втор-бутил)-4,6-диметил-1Ниндол-2 - карбоксамид	ЖХ-МС: т/ζ 245,64 (М+Н)
3Ν	СНз	ЖХ-МС: т/ζ 285,68
О Ν-(циклогексилметил)-4,6-диметил1Н-индол-2 -карбоксамид	(М+Н)

- 22 028093

Пример 4.

Соединения в табл. 2 получали, применяя общие способы, описанные в способе В выше с подходящими исходными соединениями.

Таблица 2

Пример №	Структура/наэвание	Аналитические данные
	СН₃ ιίπνΑ	!Н ЯМР (400 МГц, СЛС1з) : δ 11,34 (С, 1Н), 7,77 (д, с7=8, 35 Гц, 1Н) ,
	7,28 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,66 (С, 1Н) , 4,1
		(ушир.с, 1Н), 2,45 (с,
	ΗΝ-( )	ЗН), 2,34 (с, ЗН), 1,95
4А		(ушир.с, 1Н), 1,69-1,50
	НзС	(м, 8Н), 0,87 (д, <7=7,0
	4,6-диметил-Ν-((ΙΕ,25)-2 -	Гц, ЗН).
	метилциклогексил)-1Н-индол-	Ε5Ι М3: т/ζ 285,28
	2-карбоксамид	(М+Н).
		Чистота по ВЭЖХ: 97,95%.

	Н₃С сн₃	1Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : δ 9,06 (с, 1Н), 7,05 (С, 1Н), 6,78 (С, 1Н), 6,77 (с, 1Н) , 6,06 (д, <7=8,3
	сн₃ ³ V/ ³	Гц, 1Н), 4,14-4,13 (м,
	ΗΝ—( >	1Н), 2,52 (С, ЗН), 2,42
	уЛ ц \ /	(С, ЗН), 2,17-2,16 (м,
4В	НзсАА/ъ	1Н), 1,78-1,67 (м, ЗН), 1,47-1,35 (м, ЗН), 1,30
	Ν-(1Е,23,35)-2,3диметилциклогексил)-4,6диметил-1Н-индол-2 -	(ушир.с, 1Н), 0,92 (д, σ=6,8 Гц, ЗН), 0,83 (д, <7=7,3 Гц, ЗН).
	карбоксамид	ЕЗГ М3: т/ζ 299,28 (М+Н).
		Чистота по ВЭЖХ: 98,96%.
	сн₃ АА	Ш ЯМР (4 00 МГц, СЦС1₃) : δ 9,03 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,79 (С, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,20 (д, <7=9,27 Гц, 1Н), 4,374,34 (м, 1Н), 2,53 (С, ЗН), 2,42 (С, ЗН),
4С	1,93-1,90 (м, 1Н), 1,76-1,62 (м, ЗН), 1,55-1,31 (м, ЗН),
Η₃Ο^^Ν О
	Ν-((1Е,23,ЗЕ)-2,3-	1,07-1,03 (м, 1Н), 0,99
	диметилциклогексил)-4,6-	(д, <7=4,88 Гц, ЗН) ,
	диметил-1Н-ИНДОЛ-2-	0,97 (д, .7=3,9 Гц, ЗН).
	карбоксамид	Ε3Ι М3: ια/ζ 29 9,21 (М+Н).
		Чистота по ВЭЖХ: 98,70%.

- 23 028093

4ϋ	СН₃ НзсА^-Ν ΗΝΗ.θ-ς^ Ν- (транс-4~ изопропилциклогексил)-4,6диметил-1Н-индол- 2 карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО<3е) : δ 11,32 (с, 1Н) , 8.12 (д, 7=7,9 Гц, 1Н) , 7.13 (с, 1Н>, 7,01 (с, 1Н), 6,66 (С, 1Н), 3,7 <М, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,74-1,72 (м, 2Н), 1,45 (м, 1Н), 1,41,24 (м, 2Н) , 1,09-1,04 (м, ЗН), 0,87 (д, <7=6,6 Гц, 6Н). Ε3Ι М3: Д\|/г 313,26 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 95,63%.
4Ε	сн₃ ^НзСо^сНз ^хо Ν-((18,2Н,35)-2,3диметилциклогексил)-4,6диметил -1Н-индол- 2 карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : δ 9,02 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,76 (д, <7=1,27 Гц, 1Н) , 6,20 (я, <7=8,88 Гц, 1Н), 4,37-4,34 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 1,92-1,91 (м, 1Н), 1,77-1,62 (м, ЗН), 1,49-1,31 (м, ЗН), 1,10-1,07 (м, 1Н), 0,99 (д, 7-5,1 Гц, ЗН) , 0,97 (д, <7-3,81 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: го/г 299,21 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,98%.

- 24 028093

4Р	ΗΝ-ς_γ-ϋΗ₃ 4,6-дифтор-Ν-(4 метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 11,97 (с, 1Н) , 8,29 (д, 7=8,0 Гц, 0,41Н), 8,14 (д, 7=7,7 Гц, 0,59Н), 7,36 (д, 7=2,2 Гц, 0,59Н), 7,26 (д, 7=2,2 Гц, 0,41Н), 7,01 (д, 7=Гц, 1Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 3,96-3,90 (м, 0,59Н), 3,78-3,67 (м, 0,41Н), 1,87-1,82 (м, 1Н), 1,75-1,30 (м, 7Н>, 1,08-1,0 (м, 1Н>, 0,95 (д, 7=6,9 Гц, 1,77Н), 0,99 (д, 7=6,6 Гц, 1,23Н) . Ε3Ι М3: т/ζ 293,2 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,88%. (Смесь цис- и трансизомеров)
4(3	Ду/ ГЛ ΟΙ^Υ'Ν ΗΝ—\_у~ СНз 4,6-дихлор-Ы-(4метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, СОС1э) : δ 9,62 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,17 (с, 0,61Н), 7,16 (с, 0,39), 6,89 (т, 7=1,0 Гц, 061Н), 6,86 (т, 7=1, 0 Гц, 0,39Н), 6,26 (д, 7=7,5 Гц, 0,61Н), 5,99 (Д, 7=8,0 Гц, 0,39Н), 4,304,20 (м, 0,61Н), 4,03,9 (м, 0,39Н), 2,14-206 (м, 1Н), 1,86-1,08 (м, 8Н), 0,99 (д, й=6,4 Гц, 1,83Н), 0,93 (д, 7=6,7 Гц, 1,17Н). Ε3Ι М3: т/ζ 325,1 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,94%. (Смесь цис- и трансизомеров)

- 25 028093

4Н	СР₃ Гн_М_^^_сн₃ И-(4-метилциклогексил)-4,6бис(трифторметил)-1Н-индол2-карбоксамид	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 12,63 (с, 1Н) , е,бб (д, а=8,2 гц, 0,40Н), 8,53 (д, σ=7,0 Гц, 0,60Н), 8,03 (с, 1Н), 7,68 (С, 1Н), 7,59 (с, 0,60Н), 7,53 (с, 0,40Н), 3,97-3,90 {м, 0,60Н), 3,82-3,75 (м, 0,40Н), 1,90-1,30 (м, 8Н), 1,1-1,02 (м, 1Н) , 0,97 (д, <7=7,0 Гц, 1,8Н), 0,90 (д, <7=6,3 Гц, 1,2Н). Ε3Ι М3: т/ζ 393,2 (М+Н), Чистота по ВЭЖХ: 99,92%. (Смесь цис- и трансизомеров)
41	н₃с, рн₃ Хут-О О Ν-((18,2Е,ЗЕ)-2,3- диметилциклогексил)-4,6диметил-ΙΗ-индол-2 карбоксамид	Ж ЯМР (400 МГц, СЦС1з) : δ 8,98 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,78 (С, 1Н), 6,77 (С, 1Н), 6,04 (д, Л=7,5 Гц, 1Н), 4,13-4,11 (м, 1Н), 2,51 (С, ЗН), 2,42 (С, ЗН), 2,16-2,15 (м, 1Н), 1,76 (ушир.С, 2Н), 1,67 (ушир.с, 1Н), 1,49-1,30 (м, ЗН), 1,20-1,14 (м, 1Н), 0,92 (д, Д=6, 8 Гц, ЗН) , 0,83 (д, σ-7, 52 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: т/ζ 299,21 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 97,39%.

- 26 028093

4Д	С1 Δγμ° /-х ΟΙ'^^^Ν ΗΝ··γ^ н₃б 4,б-дихлОр-Ν-((ΙΕ,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол2 -карбоксамид	Щ ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : б 10,14 (С, 1Н) , 7, 39 (с, 1Н) , 7,17 (д, П-1,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, П=1,6 Гц, 1Н), 6,25 (д, П=8,88 Гц, 1Н) , 4,384,28 (м, 1Н), 2,08-2,0 (м, 1Н), 1,85-1,79 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, ЗН), 1,58-1,48 (м, 2Н), 1,45-1,33 (м, 2Н), 0,98 (д, 7=6,98 Гц, ЗН). Ε3Ι МС: га/г 325,17 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 96,99%.
4К	СН₃ χχν/ НэС^⁴^*} ^ΗΝ\2) н₃<5 4,б-диметил-Н-((1Е,23)-2метилциклопентил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (4 00 МГц, С0С1з) : 5 9,02 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н>, 5,97 {д, 7=7,92 Гц, 1Н), 4,514,45 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,42 (С, ЗН), 2,31-2,24 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 1,95-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,77 (м, 1Н), 1,68-1,59 (м, 2Н), 1,38-1,31 (С, 1Н), 0,97 (д, 7=7,30 Гц, ЗН), Ε3Ι М3: га/г 271,22 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 96,62%.

- 27 028093

41«	СН₃ но⁷ Ы-(2-гидроксициклогексил)4,б-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆): δ 11,30 (С, 1Н) , 8,04 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (С, 1Н), 7,02 (С, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,64 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 3,63-3,43 (м, 2Н), 2,43 (С, ЗН), 2,33 (м, ЗН), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 2Н), 1,24-1,22 (м, 4Н). ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСОά₆): δ 161,28, 136,58, 132,45, 130,52, 129,80, 125,20, 121,63, 109,40, 101,01, 66,73, 44,38, 34,94, 30,48, 21,45, 18,36. ΕΘΙ М3: т/ζ 287,2 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: >99,0%. (Диастереомерная смесь)
4М	СН₃ ХЫ_П ην—(у СРз 4,б-диметил-Ы-(2(трифторметил)циклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	1Д ЯМР (400 МГц, ДМСОά₆): δ 11,37 (с, 1Н), 7,90 (д, 7=9, 6 Гц, 1Н) , 7,32 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,67 (С, 1Н), 4,72 (дд, 7=3,33 Гц, 9,10 Гц, 1Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,83-1,35 (м, 7Н). ^1ЭС ЯМР (100 МГц, дмсойб): б 161,12, 137,20, 133,21, 130,60, 130,53, 125,65, 122,19, 109,84, 102,81, 43,09, 42,80, 30,91, 24,13, 21,98, 18,96. Ε0Ι М3: т/ζ 339,4 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: >99,0%, (Диастереомерная смесь)

- 28 028093

		Щ ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆): δ 11,32 (с, 1Н), 8,15 (д, Э=8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,26 (С, ЗН), 3,23-3,16 (м,
	СН,	1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,33
	1 _	(м, ЗН), 2,12-2,09 (м,
		1Н), 1,84-1,82 (м, 1Н),
	„Α+λχ}	1,78-1,71 (м, 2Н), 1,40-1,09 (м, 4Н).
4Ν	) ч	^1ЭС ЯМР (100 МГц, ДМСО-
	СПз	а₆): δ 160,56, 136,52,
	Ν-(2-метоксициклогексил)4,6-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	132,34, 130,85, 129,77, 125,19, 121,59, 109,39, 100,89, 80,41, 55,74, 52,04, 31,64, 29,81, 24,17, 21,44, 18,40.
		Ε3Ι М3: т/ζ 301,4 [М+Н].
		Чистота по ВЭЖХ: >99,0%. (Диастереомерная смесь)
		1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 11,36 (с, 1Н) , 7,50 (д, Ц=9,2 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,01 (с,
	СН, 1 °	1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,45-4,53 (м, 1Н), 3,56-3,68 (м, 1Н), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,45
	нГ'УУ г-	(с, ЗН), 2,34 (с, ЗН) , 1,76-1,40 (м, 4Н) ,
	Н₃С^^ Ν ΗνΎ^)	1,26-1,12 (м, 6Н), 0,89-0,83 (м, ЗН).
40	Н₃С—(	¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-
	СНз	а₆): δ 161,17, 137,03,
		132,95, 130,79, 130,39,
	Ν-(2-изопропилциклогексил)-	125,63, 122,03, 109,69,
	4,6-диметил-ΙΗ-индол-2-	102,53, 54,00, 32,12,
	карбоксамид	29,56, 24,50, 21,89, 21,14, 20,98, 18,86.
		Ε3Ι М3: т/ζ 313,4 [М+Н].
		Чистота по ВЭЖХ: >96,1%. (Диастереомерная смесь)

- 29 028093

4Р	4,6-ДИХЛОр-Ы-(4,4дифторциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Ж ЯМР (400 МГц, ДМСО<а«) : δ 12,0Э (С, 1Н) , 8,51 (д, <7=7,50 Гц, 1Н), 7,42 (С, 1Н), 7,32 (д, <7=1,3 Гц, 1Н) , 7,23 (д, σ-ι,3 гц, ίη), 4,04-4,02 (м, 1Н), 2,07-1,90 (м, 6Н), 1,69-1,61 (м, 2Н) , Ε3Ι М3; го/г 347,0 (М+Н) и 349,0 [(М+2)+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 98,84%.
	СН₃ Ххм° гл ΗΝ-/}	Ж ЯМР (400 МГц, ДМСО<3б) : δ 11,43 (с, 0,4 9Н) , 11,38 (С, 0,51Н), 8,58,48 (м, 1Н), 7,31 (с, 0,51Н), 7,11 (с, 0,49Н), 7,04 (с, 1Н), 6,68 (С, 1Н), 4,07-4,02 (м, 0,51Н>, 3,97-3,91 (м, 0,49Н), 3,54-3,58
40	(м, 0,49Н), 2,82-2,76 (м, 0,51Н), 2,45 (с, ЗН), 4,34 (С, ЗН), 2,14-1,62 (м, 6Н), 1,41-1,35 (м, 2Н).
/{ N
Ν-(2-цианоциклогексил)-4,6-
	диметил-1Н-индол-2-
	карбоксамид	Ε3Ι М3: т/ζ 296,31 (М+Н).
		Чистота по ВЭЖХ; 99,81%. (Диастереомерная смесь)
		Ж ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 12,03 (с, 1Н) , 8,26 (д, <7=7,48 Гц,
	С1	1Н), 7,42 (С, 1Н), 7,37
	О	(Д, <7=1,32 Гц, 1Н) ,
	РТУч г-\	7,21 (д, <7=1,81 ГЦ,
4Е	ΟΙ-^^Ν ΗΝ—( )— СНз	1Н), 3,94-3,92 (м, 1Н),
	1,70-1,43 (м, 9Н), 0,95
	4,6-дихлор-Ы- (цис-4-	(Д, <7=6, 8 Гц, ЗН) .
	метилциклогексил)-1Н-индол-	Ε3Ι М3: л/г 325,23
	2 -карбоксамид	(М+Н) и 327,15 [(М+2) +Н] .
		Чистота по ВЭЖХ: 98,05%.

- 30 028093

	С1	+Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά₆) : δ 12,01 (с, 1Н), 8,40 (д, 4=7,88 Гц, 1Н) , 7,41 (С, 1Н) , 7,29 (С, 1Н), 7,21 (С, 1Н) ,
		3,76-3,72 (м, 1Н) , 1,86-1,83 (м, 2Н),
42	ΟΙ^Λ^'~·Ν ΗΝγγ-СНз	1,72-1,69 (м, 2Н), 1,40-1,31 (м, ЗН), 1,07-1,01 (м, 2Н), 0,89
	4,6-дихлор-Ы-(транс-4-	(д, 4=6,4 Гц, ЗН).
	метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	ЕЗГ М3: т/ζ 325,17 (М+Н) и 327,15 [ (М+2)+Н].

		Чистота по ВЭЖХ: 98,99%.
4Т		1н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 12,09 (с, 1Н> , 8,51 (д, 4=7,5 Гц, 1Н) , 7,42 (С, 1Н), 7,32 (д, 4=1,3 Гц, 1Н) , 7, 23 (д, 4=1,3 Гц, 1Н), 4,044,02 (м, 1Н), 2,07-1,90 (м, 6Н), 1,69-1,61 (м,
	4,6-ДИХЛОр-И-(4,4-	2Н) .
	дифторциклогексил)-1Н-индол-	ЕЗГ М2: т/Ζ 347,0 (М+Н)
	2 - карбоксамид	и 349,0 [ (М+2)+Н] . Чистота по ВЭЖХ: 98,84%.
		1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 12,09 (с, 0,63Н) , 12,01 (С, 0,37Н), 7,677,57 (м, 2Н), 7,48 (с,
	С1	1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,03-4,12 (м, 0,63Н),
		3,77-3,73 (м, 0,37Н),
		1,92-1,54 (м, 6Н>,
	ΗΝ—< У-СН₃	1,42-1,25 (м, 2Н),
4и	Т Н \_/ ³	1,08-1,02 (м, 1Н), 0,91
	С1	(д, 4=6,8 Гц, 1,89Н),
	4,7-дихлор-Ы-(4-	0,89 (Д, 4=6,8 Гц,
	метилциклогексил)-1Н-индол-	1,11Н).
	2-карбоксамид	Ε2Ι М3: 324,9 (М+Н) и 327,0 [(М+2)+Н].
		Чистота по ВЭЖХ: 97,05%. (Смесь цис- и транс-изомеров)

- 31 028093

			»Н ЯМР (400 МГц, ДМСОац : δ 11,65-11,63 (м, 1Н), 8,23 (Д, Д=8,0 Гц, 0,25Н), 8,08 (д, Д=7,6 Гц, 0,75Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н) , 7,24 (с, 0,75Н), 7,16
		СПА ΛΛ	(С, 0,25Н), 7,05-7,03 (м, 1Н), 3,94-3,92 (м,
	сХ	^ΗΝ_\ / ^СНз	0,75Н), 3,74-3,72 (м,
4ν		0,25Н), 1,86-1,31 (м,
		б-ХЛОр-Ν-(4-	8Н), 1,07-1,01 <м, 1Н),
	метилциклогексил)-1Н-индол-	0,95 (Д, Д=6,8 Гц,
		2-карбоксамид	2,25Н) ,0,89 (д, Д-6, 8 Гц, 0,75Н).
			Ε3Ι М8: т/ζ 291,11 (М+Н).
			Чистота по ВЭЖХ: 99,96%. (Смесь цис- и транс-изомеров)
			¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа«): δ 11,81 (С, о,ззн), 11,74 (с, 0,б7Н), 8,30 (д, Д=7,2 Гц, 0,67Н), 8,17 (Д, Д=7,2 Гц, 0,ЗЗН), 7,64-7,6) (м,
		О	1Н) , 7,26-7,23 (м, 1Н),
		—	7,2 (с, 1Н), 3,94 (м,
	сХ	^ΗΝ~( >-СНз	0,ЗЗН), 3,75-3,69 (м, 0,67Н), 1,90-1,51 (м,
4Η		С1 —	5Н), 1,44-1,23 (м, ЗН),
		б,7-дихлОр-Ы-(4-	1,08-1,02 (м, 1Н), 0,96
	метилциклогексил)-1Н-индол-	(Д, Д-6,8 Гц, 0,99Н),
		2-карбоксамид	0,90 (д, Д-6, 8 Гц, 2,01Н).
			Ε3Ι М3: 325,04 (М+Н) и 327,02 [(М+2)+Н].
			Чистота по ВЭЖХ: 98,53%. (Смесь цис- и транс-изомеров)

- 32 028093

	О	А°	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆): δ 11,64 (С, 0,57Н), 11,56 (С, 0,43Н), 8,29 (д, <7=7, 2 Гц, 0,43Н), 8,16 (д, <7=6,8 Гц, 0,57Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,18 (Μ, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н),
		Ν ΗΝ—( V- СН₃	3,95-3,94 (м, 0,57Н),
4Х	С!	н \_/	3,76-3,72 (м, 0,43Н>, 1,91-1,51 (м, 6Н),
		7-хлор-Ы-(4-	1,44-1,29 (м, 2Н),
	метилциклогексил)-1Н-индол-	1,08-1,02 (м, 1Н), 0,96
		2-карбоксамид	(д, <7=6,8 Гц, 1,71Н), 0,90 (д, <7=6,4 Гц, 1,29Н).
			Ε3Ι М3: 291,11 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,98%. (Смесь цис- и транс-изомеров)
			’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО(3.6) : δ 12,0 (ушир .с, 1Н) , 3, 42 (д, <7=8,4 Гц, 0,45Н), 8,28 (д, <7=7,2 ГЦ, 0,55Н), 7,41-7,38 (Μ, 1Н), 7,33 (С,
	С1	0	0,55Н), 7,26 (с, 0,45Н), 7,18-7,10 (м,
	ίι^		2Н), 3,94 (м, 0,55Н),
4Υ		г~\ Д ΗΝ-ς^-СНз	3,75-3,73 (м, 0,45Н), 1,86-1,32 (м, 8Н), 1,07-1,02 (м, 1Н>, 0,96
		4-хлор-И-(4-	(д, <7=6,8 Гц, 1,65Н) ,
	метилциклогексил)-1Н~индол-	0,89 (д, <7=6,4 Гц,
		2-карбоксамид	1,35Н).
			Ε3Ι М3: ш/ζ 2 91,11 (М+Н).
			Чистота по ВЭЖХ: 99,80%. (Смесь цис- и транс-изомеров)

- 33 028093

4Ζ	н₃й' б-метил-Ν-((ΙΕ,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 11,39 (С, 1Н) , 7,78 (д, 7=8,35 Гц, 1Н) , 7,47 (д, 7=7,90 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н) , б, 86 (д, 7=7, 91 Гц, 1Н) , 4,10 (ушир.с, 1Н) , 2,38 (С, ЗН), 1,94 (ушир.с, 1Н), 1,68-1,43 (м, 6Н), 1,38-1,33 (м, 2Н), 0,87 (д, 7=6,60 Гц, ЗН). ЕЗХ М3: т/ζ 271,2 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,34%.
4ΑΑ	сн₃ М?М⁰ ΛΑ ΗΝΥ У н₃<5 4-метил-Ы-((1К,25) -2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, СОС1з) : δ 9,14 (ушир.с, 1Н>, 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,94 (д, 7=7,03 Гц, 1Н) , 6,83 (д, 7=0,90 Гц, 1Н), 6,19 (Д, 7=8,79 Гц, 1Н), 4,31-4,28 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН) , 1,99 (ушир,с, 1Н), 1,8 (ушир.с, 1Н), 1,79-1,61 (м, ЗН), 1,53-1,32 (м, 4Н> , 0,97 (д, 7=6,60 Гц, ЗН). Ε5Ι М3: т/ζ 271,2 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 96,60%.

- 34 028093

4АВ	07ί.·ο Нзб 4-бром-Н-((1Е,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, СЛС1з) : δ 9,53 (ушир.С, 1Н), 7,3 9 (Д, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,15 (Т, σ=7,86 Гц, 1Н), 6,86 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,24 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 1,99 (ушир.с, 1Н) , 1,82-1,62 (Μ, 4Н), 1,51-1,32 (м, 4Н), 0,97 (д, 7=7,03 Гц, ЗН), Е5Г М5: т/ζ 335,08 (М+Н) и 337,12 [(М+2)+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 98,04%.
4 АС	ССМ° ΛΛ Βγ-^^^Ν ΗΝ··/ \ н₃е б-бром-Ν-((ΙΕ,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Ж ЯМР (400 МГц, СЛС1з) : δ 9,45 (ушир.С, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (д, 7=8,35 Гц, 1Н), 7,23 (Д, 7=1,3 Гц, 1Н), 6,80 (С, 1Н), 6,17 (д, 7=7,91 Гц, 1Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 1,99 (ушир.С, 1Н), 1,79-1,62 (м, 4Н), 1,51-1,25 (м, 4Н) , 0,95 (д, 7=6,59 Гц, ЗН). Ε5Ι М5: т/ζ 335,08 (М+Н) и 337,12 [(М+2)+Н], Чистота по ВЭЖХ: 98,66%.
4АЛ	ΟΝ ύθ/£.0 н₃б 4-циано-Н-((ΙΕ,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЙв) : δ 12,2 (с, 1Н) , 8,18 (Д, 7=7,93 Гц, 1Н) , 7,76 (д, 7=8,25 Гц, 1Н), 7,63-7,59 (м, 2Н>, 7,35-7,32 (Μ, 1Н), 4,14 (ушир.С, 1Н), 1,97 (ушир.с, 1Н), 1,69 (ушир.с, 2Н), 1,6-1,3 (м, 6Н) , 0,88 (д, σ=6,98 Гц, ЗН).

- 35 028093

4АЕ	СИ 6- метил	ΧΧΜν...0 н₃Е циано-Ы-((1К,23)-2циклогексил)-1Н-индол2 - карбоксамид	ΙΗ ЯМР (4 00 МГц, СВС1з) : δ 10,01 (ушир.с, ΙΗ), 7,81 (с, ΙΗ), 7,72 (д, 7=7, 93 Гц, ΙΗ) , 7,417,32 (μ, ΙΗ), δ,89 (с, ΙΗ), 6, 26 (д, , 3 Гц, ΙΗ), 4,33 (ушир.с, ΙΗ), 2,02 (ушир.с, ΙΗ), 1,81,66 (τ, 4Η), 1,46-1,2 (μ, 4Η), 0,97 (д, 7=6,98 Гц, 3Η) .
			²Η ЯМР (400 МГц, ДМСОάί) : 5 12,08 (с, ΙΗ) , 8,42 (д, 07-7,61 Гц, ΙΗ), 7,84 (С, ΙΗ), 7,81 (Д, 7=8,56 Гц, 2Η) ,
		Г^ГУч⁰ /-\	7,36 (Д, 7=8,24 Гц, ΙΗ), 7,28 (С, ΙΗ), 3,79
	0Ν	-Ά^ν ην-Ύ >	(ушир.с, ΙΗ), 1,85-1,74
4 АР	н \_/	(μ, 4Η), 1,61 (Д, 7=11,73 Гц, ΙΗ), 1,37-

	6-циано-И-циклогексил-1Н-	1,27 (μ, 4Η), 1,23-1,15
	индол-2-карбоксамид	(μ, ΙΗ).
			Ε3Ι ΜΕ: т/ζ 268,19 (Μ+Η).
			Чистота по ВЭЖХ: 98,94%.
			Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-
		ιΓΎΑ _π	ά₆) : δ 12,16 (С, 1Н) , 8,54 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,37 (д, 7=8,4 Гц,
		ην—< χΝ Η \_/ г	1Н), 7,29 (с, 1Н),
4 АО		4,09-3,96 (м, 1Н),
		б-циано-Ν-(4,4-	2,06-1,63 (м, 8Н).
	дифторциклогексил)-1Н-индол-	Ε3Ι М3: т/ζ 304,14
		2-карбоксамид	(М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 97,47%,

- 36 028093

ЧАН	сн₃ Η₃0 б-бром-4-метил-Ы-((ΙΕ,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Ш ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : δ 9,69 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,06 (С, 1Н>, 6,79 (С, 1Н) , 6,20 (д, 7=8,78 Гц, 1Н>, 4,404,25 (м, 1Н>, 2,54 (с, ЗН), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,83-1,62 (м, 4Н), 1,58-1,30 (м, 4Н), 0,97 (д, 7=6,83 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/ζ 349,14 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 97,03%.
4ΑΙ	ώκ η НзСГ^^-Ν ΗΝ-'·<^> Η₃6 4-бром-б-метил-Ы-((ΙΕ,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол2 -карбоксамид	¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) : δ 9,24(с, 1Н), 7,18 (С, 1Н), 7,16 (с, 1Н>, 6,79 (С, 1Н), 6,19 (Д, 7=8,78 Гц, 1Н), 4,354,25 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 1,98 (ушир.с, 1Н), 1,82-1,59 (м, 4Н>, 1,55-1,31 (м, 4Н>, 0,96 (Д, 7=6,83 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/ζ 349,14 (М+Н), Чистота по ВЭЖХ: 98,69%.
4А7	СН₃ ίΎΜ° λλ η₃6 6-циано-4-метил-Ы-((ΙΕ,23)2-метилциклогексил)-1Ηиндол-2-карбоксамид	+Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) : δ 9,43 (ушир.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н>, 7,37 (С, 1Н), 6,97 (с, 1Н>, 6,24 (д, 7=8,25 Гц, 1Н), 4,29-4,28 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,0 (ушир.с, 1Н), 1,79-1,64 (м, 4Н), 1,53-1,24 (м, 4Н>, 0,9 (д, 7=6,98 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/ζ 296,21 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,33%,

- 37 028093

4АК	ΟΝ к₃е 4-циано-б-метил-Ы-((1К,23)2-метилциклогексил)-1Ниндол-2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, СБС1з): δ 9,81 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,86 (д, 7-1,37 Гц, 1Н), 6,26 (д, 7=8,21 Гц, 1Н), 4,34-4,32 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,02 (ушир.с, 1Н), 1,82-1,65 (м, 5Н), 1,45-1,25 (м, ЗН) , 0,98 (д, 7=6,84 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/г 296,21 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 96,47%.
4АЬ	ОСН₃ Шд£,0 н₃е 4-метокси-Ы- ( (1К., 25) - 2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОά₆) : δ 11,53 (С, 1Н) , 7,83 (д, 7=8,25 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н) , 7,16,99 (м, 2Н), 6,50 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 4,1 (ушир.с, 1Н), 3,87 (С, ЗН), 1,93 (ушир.с, 1Н), 1,67-1,33 (м, 8Н>, 0,86 (д, 7=6,98 Гц, ЗН). Ε5Ι М5: т/г 287,19 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,01%.
4АМ	ГТУч° л н₃со'^^Хг^'){ ΗΝ·ς н₃б' 6-метокси-Ы-((1Е,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОсЗе) : δ 9,11 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 7=8,88 Гц, 1Н>, 6,86 (с, 1Н), 6,82-6,77 (м, 2Н), 6,1 (Д, 7=8,2 Гц, 1Н) , 4,29-4,25 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,64-1,59 (м, ЗН), 1,54-1,25 (м, 4Н>, 0,94 (д, 7=6, 83 Гц, ЗН) , Ε3Ι М3: т/ζ 287,19 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 98,63%.

- 38 028093

4ΑΝ	осн₃ ¹ ΤΧλί.θ Η₃ό' 4,5-диметокси-Ы-((ΙΕ,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОά«) : δ 11,4 (с, 1Н) , 7,88 (д, 7=6,98 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н>, 4,11-4,10 (м, 1Н>, 3,93 (С, ЗН), 3,78 (С, ЗН), 1,95 (ушир.с, 1Н), 1,69-1,66 (м, 2Н), 1,54-146 (м, 4Н), 1,371,23 (м, 2Н), 0,87 (д, 7=6,98 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/д 317,11 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,82%.
4А0	осн₃ ΓΎΜ⁰ Ζ-Χ НзСО'А^Ы ΗΝ·^_ Н₃Й 4,б-диметокси-Ν-((1Е, 23)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОа«) : δ 11, 36 (с, 1Н) , 7,70 (д, 7=8,25 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,08 (ушир.с, 1Н), 3,84 (С, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 1, 91 (ушир.с, 1Н), 1,64-1,52 (м, 2Н), 1,48-1,32 (м, 6Н), 0,85 (д, 7=6,98 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/ζ 317,11 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,04%.
4АР	^<ХХН°,.0 н₃б Ы-((1Е,23)-2метилциклогексил)-5Н[1,3]диоксоло [4,5-£]индол-бкарбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 9,08 (С, 1Н) , 6,96 (С, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,71 (д, 7=1,9 Гц, 1Н) , 6,04 (д, 7=8,88 Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 1,95 (ушир.с, 1Н), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,64-1,59 (м, ЗН), 1,53-1,27 (Μ, 4Н), 0,94 (д, 7=7,0 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: т/ζ 301,09 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,08%.

- 39 028093

4А0	^Н!С°ХГА гл НзСО'^⁴^'^ ΗΝη.^_ Н₃<?' 5,б-диметокси-Ν-((1К,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	’Н ЯМР (400 МГц, СЦС1з) : δ 9,03 (ушир.с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,73 (д, 7=1,59 Гц, 1Н) , 6,07 (д, 7=8,25 Гц, 1Н), 4,28-4,25 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 1,97 (ушир.с, 1Н), 1,6-1,76 (м, 1Н), 1,65-1,59 (м, ЗН), 1,51-1,25 (Μ, 4Н), 0,95 (д, 7=6,98 Гц, ЗН). Ε3Ι М3: Л/г 317,2 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,14%.
4АН	^На0Тф:.о Н_зе 5-метокси-Ы-((1Н,23) -2метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : б 11,40 (С, 1Н) , 7,80 (д, 7=3,56 Гц, 1Н) , 7,31 (Д, 7=8,88 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,05 (д, 7=1,90 Гц, 1Н) , 6,82 (дд, 7=1,59 Гц и 7,3 Гц, 1Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 1,95 (ушир.с, 1Н), 1,69-1,66 (м, 2Н), 1,52-1,34 (м, 6Н), 0,87 (д, 7=6, 66 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: т/ζ 287,9 (М+Н), Чистота по ВЭЖХ: 98,79%.

- 40 028093

4 АЗ	Δύ/ γ\ ΟΙ'^^Ν ΗΝ-^у-СНз б-хлор-4-фтор-Ы-(4метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Щ ЯМР (400 МГц, ДМСОά₆) : δ 12,01 (с, 1Н) , 8,33 (д, 7=8,0 Гц, 0,39Н), 8,18 (д, 7=7,2 Гц, 0,б1Н>, 7,37-7,27 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 3,94-3,93 (м, 0,61Н), 3,80-3,70 (м, 0,39Н), 1,86-1,30 (м, ЗН), 1,04-0,88 (м, 4Н) . Ε3Ι М3: лг/д 309,2 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: >99,0%. (смесь цис- и транс-изомеров
4 АТ	χ5χν#>\ ΗΝ—ί У-СН₃ 4-хлор-б-фтор-Ы-(4метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Щ ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 11, 96 (С, 1Н) , 8,36 (д, 7=8, 0 Гц, 0,39Н), 8,22 (д, 7=7,2 Гц, 0,61Н), 7,35 (с, 0,61Н), 7,27 (с, 0,39Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 3,94-3,93 (м, 0,61Н), 3,80-3,70 (м, 0,39Н), 1,89-1,28 (м, 8Н), 1,09-0,85 (м, 4Н). Ε3Ι М3: т/ζ 309,2 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: >99,0%, (Смесь цис- и транс-изомеров)
4Αϋ	/ту/ ла ΗΝ-ς Усн₃ 4,б-дифтор-Ν-(транс-4 метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	з-Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО<3е) : δ 12,8 (С, 1Н) , 8,28 (д, 7-7,91 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,02-7,0 (м, 1Н), 6,896,84 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 1,86-1,83 (м, 2Н), 1,72-1,69 (м, 2Н), 1,38-1,30 (м, ЗН), 1,07-0,98 (м, 2Н), 0,89 (Д, 7=6, 6 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: т/ζ 293,18 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,53%.

- 41 028093

4Αν	ΟΝ х5гм° ΗΝ—ς /‘СНз 4,б-дициано-Ν-(транс-4метилциклогексил)-ΙΗ-индол2-карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО<3е> : δ 12,79 (с, 1Н) , 8,68 {д, 7=8, 30 Гц, 1Н), 8,13-8,20 (м, 2Н) , 7,57 (σ, 1Н) , 3,+8-3,72 (м, 1Н), 1,88-1,70 (м, 4Н), 1,40-1,32 (М, ЗН), 1,08-0,99 (м, 2Н), 0,90-0,89 (д, 7=6,34 Гц, ЗН). Ε8Ι М3: 307,15 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,38%.
4ΑΗ	ΟΝ ΟΝ-^Α^Ν ^ην~\__/-°^η3 4,б-дициано-Ν-(цис-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 12,76 (с, 1Н) , 8,49 (д, 7=7,32 Гц, 1Н) , 8,15 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,97-3, 95 (м, 1Н) , 1,72-1,51 (м, 7Н) , 1,46-1,43 (м, 2Н), 0,96 (д, 7=6, 83 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: 307,15 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,71%.
4ΑΧ	хЬХгл ΟΙ'^^'Ν ΗΝ—ς Υ- СН₂ОН 4,6-дихлор-Ν-(4 {гидроксиметил)циклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	^ХН ЯМР (400 МГц, дмсоЙб) : δ 12,08 (с, 1Н) , 8,46 (д, 7=8,0 Гц, 0,41Н), 8,29 (д, 7=7,2 Гц, 0,59Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35 (С, 0,59Н), 7,29 (С, 0,41Н), 7,21 (С, 1Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 3,95 (м, 0,59Н>, 3,75-3,73 (м, 0,41Н), 3.37- 3,33 (м, 1Н), 3,25-3,22 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,63-1,50 (м, 5Н>, 1.37- 1,23 (м, 1Н>, 1,04-0,94 (м, 1Н). Ε3Ι-Μ3: т/ζ 341,06 (М+Н) и 343,14 [(М+2)+Н] . Чистота по ВЭЖХ: 96,12%. (Смесь цис- и транс-изомеров)

- 42 028093

	Р Ί	!Н ЯМР (400 МГц, ЦМСОйб) : δ 11,88 (с, 1Н) , 7,96 (д, <7=8,4, Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,25
		(Д, <7=8,4 Гц, 1Н) , 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,81
	ΗΝ-Π	(т, <7=8,0 Гц, 1Н) , 4,11
4ΑΥ	Η \_/ н₃е	(ушир.с, 1Н), 1,95 (ушир.с, 1Н), 1,67-1,34 (м, 8Н), 0,87 (д,
	4-φτορ-Ν-((1Κ,23)-2-	<7=6,8Н, ЗН) .
	метилциклогексил)-1Н-индол-	Ε5Ι-Μ5: т/ζ 275,11
	2-карбоксамид	(М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 97,59%.
4ΑΖ	_гХХ^°..0	!Н ЯМР (400 МГц, аЭС1з) : δ 9,56 (ушир.с, 1Н), 7,57 (кв, <7=5,07 Гц, 1Н) , 7,12 (д, ,7=9,52 Гц, 1Н), 6,95-6,89 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н) , 6,16 (Д, <7=8,25 Гц, 1Н) , 4,35-4,25 (м, 1Н), 1,99 (ушир.с, 1Н>, 1,82-1,75
н₃с'	(м, 1Н), 1,70-1,67 (м, ЗН), 1,63-1,27 (м, 4Н),

	6-φτορ-Ν-{(1Е,23)-2-	0,96 (д, <7=6,98 Гц,
	метилциклогексил)-1Н-индол-	ЗН) .
	2 -карбоксамид	Ε5Ι-Μ3: Π1/Ζ 275,18 (М+Н).
		Чистота по ВЭЖХ: 96,88%.
	ΗΙΨ0 2	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 11,98 (С, 1Н) , 7,97 (д, <7=8,25 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,02 (Д, <7=8,25 Гц, 1Н) , 6,89 (т, <7=10,15 Гц, 1Н), 4,2-4,05 (м, 1Н),
4ВА	2,0-1,9 (с, 1Н), 1,7-
	Н₃С'	1,25 (м, 8Н), 0,87 (д, <7=6,98 Гц, ЗН) .
	4,б-дифтор-Ν-((1Н,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол-	Ε5Ι-Μ3: т/ζ 293,16
	2-карбоксамид	(М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 96,87%.

- 43 028093

	Ρ	1н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) : 6 7,17 (с, 1Н), 6,96 (д, Д=9,5 Гц, 1Н), 6,68-
		о	6,60 (м, 1Н), 3,87-3,82
	ίΓτν		(м, 1Н), 2,02-1,78 (м,
4ВВ	^г Η	_к ^ΗΝ0>	4Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,45-1,18 (ы, 5Н).
	М-циклогексил-4	,б-дифтор-1Н-	Ε31-Μ3: т/з 279,13 (М+Н),
	индол- 2 -карбоксамид
			Чистота по ВЭЖХ: 99,71%.
			^ХН ЯМР (400 МГц, ООС1₃) :
	СР₃		б 10,63 (С, 1Н), 7,99
	1		(С, 1Н) , 7,69 (С, 1Н> ,
	χΧ)		7,01 (с, 1Н), 6,34 (д,
	ΗΝ·( \	Д=8,4 Гц, 1Н), 4,384,36 (м, 1Н), 2,06

4ВС		(ушир.с, 1Н), 1,86-1,37
	н₃с'	(м, 8Н), 1,00 (д, Д=6,8
	Ы-((1Е,28)-2-	Гц, ЗН),
	метилциклогексил)-4,6-	Ε3Ι-Μ3: т/ζ 393,2
	бис(трифторметил)-1Н-индол-	(М+Н).
	2-карбоксамид	Чистота по ВЭЖХ:
			97,89%.
	СН·,	ЕСЗ-МЗ: т/г 270,99
	^ΗΎΜ		(М+Н),
	—λ /—\	Чистота по ВЭЖХ:
4ΒΌ	н	^ΗΝ0>	99,19%.
	Ν-циклогексил-	3,5-диметил-
	1Н-индол-2-карбоксамид
			^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОЙб): δ 12,05 (ушир.с,
	С)		1Н), 8,29 (с, 1Н),
		0	7,33-7,51 (м, 2Н), 7,23 (Д, Д=1,76 ГЦ, 1Н),
	0¾	^ΗΝ у )	3,22 (С, 1Н), 2,18 (д, Д=12,55 Гц, 2Н), 1,76-
4ВЕ		/	1,91 (м, 2Н), 1,47-1,68 (Μ, 5Н), 1,19-1,41 (м, 1Н) .
	4,б-дихлОр-Ν-{2-	Ε3Ι-ΜΞ: т/г 334,84
	этинилциклогексил)-1Н-индол-	(М+Н).
	2-карбоксамид
			Чистота по ВЭЖХ: 97%.
			(Диастереомерная смесь)

- 44 028093

4ВР	ΓχΜ° лл ην-/5—οη₃ 6-φτορ-Ν-(4 - метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Щ ЯМР (4 00 МГц, СЭС1₃) : δ 9,31 (С, 1Н), 7,607,50 (м, 1Н), 7,10 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,956,87 (м, 1Н), 6,81 (д, 7=1,27 Гц, 0,65Н), 6,77 (д, 7=1,27 Гц, 0,35Н), 6,19 (д, 7=7,29 Гц, 0,65Н), 5,89 (д, 7=8,25 Гц, 0,3514), 4,25-4,20 (м, 0,б5Н), 3,97-3,85 (м, 0,35Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,82-1,62 (м, 4Н), 1,45-1,15 (м, 4Н), 0,97 {д, 7=6,66 Гц, 1,95Н), 0,93 (д, σ=6,34 Гц, 1,05Н). Ε3Ι М3: т/г 275,31 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,68%. (Смесь цис- и транс-изомеров)
4ΒΘ	0ΤΜ° ^ΗΝ-γ_/ ^СНэ 4-φΤΟρ-Ν-(4- метилциклогексил)-ΙΗ-индол2-карбоксамид	44 ЯМР (400 МГц, ДМСОά«) : δ 11,88 (с, 1Н) , 8,28 (д, <7=7,61 Гц, 0,43Н), 8,14 (д, 7=6,66 Гц, 0,57Н), 7,35-7,12 (м, ЗН), 6,85-6,75 См, 1Н) , 3,94 (ушир.с, 0,57Н), 3,85-3,75 (м, 0,43Н), 1,9-1,8 См, 1Н), 1,72-1,28 (м, 7Н), 1,09-1,0 (м, 1Н), 0,970,87 (м, ЗН). Ε8Ι-Μ8: т/ζ 275,18 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 98,5%. (Смесь цис- и трансизомеров)

4ВН

ΟΝ /Ум⁰ лл ΝΟ^χ4^'Ν ΗΝ-(^>-СН₃ 4-циано-б-изоциано-14- (4метил-циклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид)

44 ЯМР (400 МГц, ДМСОа₆) : δ 12,76 (С, 1Н) , 8.65 (д, 7=7,91 Гц, 0,45Н), 8,49 (д, 7=7,03 Гц, 0,55Н), 8,15 (д, 7=3,07 Гц, 1Н), 8,11 (д, 7=1,32 Гц, 1Н), 7.65 (с, 0,55Н), 7,57 (с, 0,45Н), 4,03-3,94 (м, 0,55Н), 3,78-3,72 (м, 0,45Н), 1,87-1,82 (м, 1Н), 1,74-1,28 (м, 7Н), 1,08-1,0 (м, 1Н), 0, 96 (д, 7=6,59 Гц, 1,65Н), 0,9 (д, 7=6,59 Гц, 1,35Н). Чистота по ВЭЖХ: 99,9%. (Смесь цис- и трансизомеров )

- 45 028093

Пример 5.

Соединения в табл. 3 получали, применяя общие способы, описанные в способе С выше, с подходящими исходными соединениями.

Таблица 3

Пример №	Структура/название	Аналитические данные
5А	/рА нн-(^)-сРз 4,б-диклор-Ν-(4 (трифторметил)циклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	Щ ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 7,35 (С, 1Н), 7,18 (д, <7=1,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 7=1, 6 Гц, 1Н), 6,21 (д, 7=7,2 Гц, 1Н>, 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,96-2,00 (м, 2Н) , 1,88-1,92 (м, 2Н), 1,73-1,81 (Μ, 2Н), 1,611, 71 (м, ЗН) . Ε5Ι М3: т/ζ 379 [М+Н] (Смесь цис- и трансизомеров)

5В

Р Ρ'^'-'^Ν ΗΝ—/5—СР₃ 4,6-дифтор-Ы-(4(трифторметил)циклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид)

^ХН ЯМР (400 МГц, СЮС1₃) δ 6,93 (дд, 7=9,2 Гц, 1, 6 Гц, 1Н) , 6, 90 (д, 7=2 Гц, 1Н), 6,65 (тд, 7=10 Гц, 2 Гц, 1Н), 6,17 {д, 7=6,8 Гц, ЗН), 2,142,23 (м, 1Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 1,87-1,92 (м, 2Н> , 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,62-1,69 (м, ЗН). Ε3Ι М3: т/ζ 347 [М+Н]⁺. (Смесь цис- и трансизомеров)

Пример 6.

Получение 4-метил^-((1К^)-2-метилциклогексил)-6-(фениламино)-1Н-индол-2-карбоксамид (6А):

К перемешиваемому раствору 6-бром-4-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2карбоксамида (4АН: 500 мг, 1,43 ммоль) в ксилоле (7,5 мл) добавляли Ρά(ΟΑο)₂ (58 мг, 0,26 ммоль), ΙοΙιηΡΙιοδ (51 мг, 0,17 ммоль), ΒιιΟΚ (644 мг, 5,74 ммоль) и анилин (802 мг, 8,62 ммоль). Полученную в результате смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем нагревали при 100°С в течение 3 ч в герметичной пробирке. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором и сушили над Να₂δΟ₄, концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с последующей препаративной ВЭЖХ, получая 160 мг 4-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-6-(фениламино)-1Н-индол-2-карбоксамида (6А: 30%) в виде не совсем белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,98 (с, 1Н), 7,3-7,27 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,956,90 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,11 (д, 1=8,87 Гц, 1Н), 5,75 (ушир.с, 1Н), 4,28-4,25 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,97 (ушир.с, 1Н), 1,8-1,72 (м, 1Н), 1,7-1,6 (м, 3Н), 1,42-1,25 (м, 4Н), 0,96 (д, 1=6,97 Гц, 3Н).

ΕδΙ Μδ: т/ζ 362,19 (М+Н).

Чистота по ВЭЖХ: 99,39%.

Соединения в табл. 4 получали, применяя способы, описанные выше для примера 6А, применяя подходящие исходные соединения.

- 46 028093

Таблица 4

Пример №	Структура/название	Аналитические данные
6В	СН₃ х5см° /-\ ΗΝη.0	1Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,95 (С, 1Н), 6,74 (д, 4=1,27 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,68 (С, 1Н), 6,09 (д, 4=8,56 Гц, 1Н) , 4,34,22 (м, 1Н), 3,89 (т, 4=4,75 Гц, 4Н), 3,18 (т, 4=4,754 Гц, 4Н), 2,52 (с, ЗН), 1,97 (ушир.с,
	4-метил-Ы-((1Е,23)-2-	1Н> , 1,82-1,50 (м, 5Н) ,
	метилциклогексил)-6-	1,42-1,25 (м, ЗН), 0,95
	морфоли н о-1Н-и ндол-2 -	(д, 4=6,97 Гц, ЗН).
	карбоксамид	Ε3Ι М3: т/ζ 356,27 (М+Н).
		Чистота по ВЭЖХ: 98,36%.
		1н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 8,95 (С, 1Н), 6,73 (с,
	СНп	2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,09
		(д, 4=8,24 Гц, 1Н), 4,3-
6С	/-_νΛΑνΥ.,0 н₃с'	4,22 (м, 1Н), 3,15 (т, 4=5,7 Гц, 4Н), 2,5 (с, ЗН), 1,97 (ушир.с, 1Н), 1,82-1,71 (м, 5Н), 1,661,59 (м, 4Н), 1,55-1,48
	4-метил-Ν-((1Е,23)-2-	(м, 2Н), 1,44-1,25 (м,
	метилциклогексил)-6-	ЗН), 0,95 (д, 4=6, 97 Гц,
	(пиперидин-1-ил)-1Н-индол-2-	ЗН) .
	карбоксамид	Ε3Ι М3: т/ζ 354,26 (М+Н),
		Чистота по ВЭЖХ: 97,07%.

- 47 028093

60	СН₃ ΗΝΐ<^2/ н₃е' 6- (этиламино) -4-метил-ЬГ- ((1К,25)-2- метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	Ж ЯМР (400 МГц, СОС1з) б 8, 81 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,05 (д, 7=8,24, 1Н), 4,27 (ушир.с, 1Н), 3,22-3,15 (Μ, 2Н) , 2,46 (с, ЗН) , 1,95 (ушир.с, 1Н), 1,81,20 (м, 11Н), 0,95 (д, 7=6,97 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: т/ζ 314,3 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 98,82%.
6Е	СН₃ ρχΫνγ н₃с?' 6-(изопропиламино)-4-метилΝ-((1К,23)-2- метилциклогексил)-1Н-индол2 - карбоксамид)	Ж ЯМР (400 МГц, СЭС1з) б 8,83 (с, 1Н), 6,70 (д, 7=1,58, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,05 (д, <7=8,87 Гц, 1Н) , 4,34,22 (м, 1Н), 3,7-3,6 (м, 1Н), 3,5 (ушир.с, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,ΟΙ,95 (м, 1Н), 1,82-1,74 (м, 1Н), 1,66-1,61 (м, ЗН), 1,56-1,48 (м, 2Н), 1,43-1,29 (м, 2Н), 1,23 (д, 7=6, 34 Гц, бН) , 0, 95 (д, <7=6,97 Гц, ЗН) . Ε3Ι М3: ια/ζ 328,21 (М+Н). Чистота по ВЭЖХ: 97,26%.

Пример 7

Получение 4-метил-^((1К,28)-2-метилциклогексил)-6-морфолино-1Н-индол-2-карбоксамида (7А):

Стадия 1. Получение промежуточного (4-(4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксамидо)циклогексил)метил-4 -метилбенсульфоната (Ι-7 А-а):

К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-^(4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-индол-2карбоксамида (4АХ: 100 мг, 0,29 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,08 мл, 0,58 ммоль) и ЭМАР (3,6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли порциями п-тозилхлорид (112 мг, 0,58 ммоль). Полученный в результате белый мутный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над безводным №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, получая 70 мг (48%) цис- и транс-изомерной смеси (4-(4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксамидо)циклогексил)метил 4-метилбенсульфоната (1-7А-а) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ε8Ι М8: т/ζ 494,9 (М+Н) и 496,9 [(М+2)+Н].

Конечная стадия. Получение 4,6-дихлор-^(4-(фторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида (7А).

Перемешиваемый раствор (4-(4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксамидо)циклогексил)метил-4метилбенсульфоната (1-7А-а: 60 мг, 0,12 ммоль) в сухом ТНР (10 мл) охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением 1 М ТВАР (190 мг, 0,72 ммоль) в ТНР. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь гасили охлаж- 48 028093 денной водой и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над безводным №₂δΟ₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, получая 20 мг (50%) цис- и транс-изомерной смеси 4,6-дихлор-^(4-(фторметил)циклогексил)-1Н-индол-2карбоксамида (7А) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 12,08 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=8,0 Гц, 0,36Н), 8,29 (д, 1=6,8 Гц, 0,64Н), 7,41 (с, 1Н), 7,38 (с, 0,64Н), 7,31 (с, 0,36Н), 7,23 (с, 1Н), 4,46 (д, 1=6,4 Гц, 0,64Н), 4,34 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=6,0 Гц, 0,36Н), 4,0 (м, 0,64Н), 3,77-3,75 (м, 0,36Н), 1,92-1,57 (м, 7Н), 1,41-1,33 (м, 1Н), 1,17-1,08 (м, 1Н).

ΕδΙ Мδ: т/ζ 343,01 (М+Н) и 344,96 [(М+2)+Н].

Чистота по ВЭЖХ: 98,12%.

Пример 8.

Получение 4,6-дихлор-^(4-(метоксиметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида (8А):

К перемешиваемой суспензии метоксида натрия (54,6 мг, 1,01 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли (4-(4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоксамидо)циклогексил)метил-4-метилбенсульфонат (1-7А-а: 100 мг,

0,20 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха и разбавляли водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили над безводным Νη₂δΟ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, получая 35 мг (49%) цис- и транс-изомерной смеси 4,6-дихлор-^(4-(метоксиметил)циклогексил)-1Н-индол-2карбоксамида (8А) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 12,02 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=8,0 Гц, 0,52Н), 8,26 (д, 1=7,2 Гц, 0,48Н), 7,41 (с, 1Н), 7,36 (с, 0,48Н), 7,30 (С, 0,52Н), 7,21 (с, 1Н), 3,97 (м, 0,52Н), 3,76-3,74 (м, 0,48Н), 3,26-3,15 (м, 5Н), 1,89-1,76 (м, 3Н), 1,66-1,54 (м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 1Н), 1,08-1,0 (м, 1Н).

ΕδΙ Мδ: т/ζ 355,08 (М+Н) и 357,06 [(М+2)+Н].

Чистота по ВЭЖХ: 98,11%.

Пример 9.

Получение ^циклогексил-4-метил-6-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида (9А):

Стадия 1. Получение промежуточного 6-(бензилокси)-^циклогексил-4-метил-1Н-индол-2карбоксамида (1-9А-а):

Промежуточное соединение 1-9А-а получали согласно способу В в общем способе.

ΕδΙ Мδ: т/ζ 363,23 (М+Н).

Стадия 2. Получение промежуточного ^циклогексил-6-гидрокси-4-метил-1Н-индол-2карбоксамида (1-9А-Ь):

- 49 028093

К раствору 6-(бензилокси)-^циклогексил-4-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1-9А-а: 1,5 г,

4,14 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли 10% Ρά-С (300 мг) и смесь помещали в Парр автоклав для гидрирования (50 ρδΐ (344,7 КПа)) при комнатной температуре на 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом (30 мл), концентрировали при пониженном давлении, получая 1,2 г (90%) ^циклогексил-6-гидрокси-4-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1-9А-Ь) в виде не совсем белого твердого вещества.

ΕδΙ Μδ: т/ζ 273,28 (М+Н).

Стадия 3. Получение промежуточного карбоксамида (1-9А-с):

6-(2-бромэтокси)^-циклогексил-4-метил-1Н-индол-2-

К перемешиваемому раствору ^циклогексил-6-гидрокси-4-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1-9А-Ь: 0,7 г, 2,57 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли С§₂СО₃ (1,67 г, 5,14 ммоль), охлажденный до 0°С, с последующим добавлением по каплям 1,2-дибромэтана (1,1 мл, 12,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 100 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным №₂δΟ₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), применяя градиент растворителей 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента, получая 200 мг (21%) 6-(2-бромэтокси)-^циклогексил-4-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1-9А-с) в виде не совсем белого твердого вещества.

ΕδΙ Μδ: т/ζ 379,12 (М+Н).

Конечная стадия. Получение ^циклогексил-4-метил-6-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида (9А).

К перемешиваемому раствору 6-(2-бромэтокси)^-циклогексил-4-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (1-9А-с; 0,1 г, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С добавляли С§₂СО₃ (172,7 мг, 0,53 ммоль) с последующим добавлением по каплям морфолина (46,12 мг, 0,53 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали соляным раствором (20 мл), сушили над безводным №₂δΟ₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ, получая 70 мг (70%) ^циклогексил-4-метил-6-(2морфолиноэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида (9А) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,10 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 4,13 (т, 1=5,67 Гц, 2Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,75 (т, 1=4,84 Гц, 4Н), 2,83 (т, 1=5,71 Гц, 2Н), 2,60-2,49 (м, 7Н), 2,06-2,03 (м, 2Н), 1,79-1,63 (м, 3Н), 1,45-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,20 (м, 3Н).

ΕδΙ Μδ: т/ζ 386,26 (М+Н).

Чистота по ВЭЖХ: 99,62%.

Фармакологические данные

Применимость соединений настоящего изобретения можно показать, используя любой из анализов, описанных в настоящем документе ниже.

М1Ь: туберкулезные микобактерии.

ТВ: туберкулез.

Н37Ку: лабораторный штамм М1Ь от АТСС (# в каталоге 27294).

АТСС: американская коллекция типовых культур.

ΑΌδ: альбумин:декстроза:хлорид натрия.

ДМСО: диметилсульфоксид.

МоА: механизм действия.

МПС': минимальная бактериостатическая концентрация.

Бактериальный штамм, культуральная среда и химические реагенты.

Штамм Н37Ку МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 (АТСС #27294) (М1Ь) выдерживали в ММЛеЬгоок 7Н9 бульонной питательной среде, дополненной 0,05% Т\\ееп 80 и 10% ΑΌδ добавкой. ΑΌδ добавка содержит 5% фракцию V бычьего сывороточного альбумина, 2% Ό-декстрозу и 0,8% хлорид натрия. ММЛеЬгоок 7Н11 агаровую среду, дополненную 10% ОАОС (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза), применяли в качестве твердой среды для выращивания М1Ь. Исходные растворы соединений получали, применяя 90% ДМСО.

- 50 028093

Определение минимальной бактериостатической концентрации (М^о).

В табл. 5 МЮ50 определяют как наименьшую концентрацию соединения, которая ингибирует на 50% рост штамма дикого типа по сравнению с необработанными контролями. Испытуемые соединения двух- или трехкратно последовательно разбавляли в двух экземплярах и распределяли с помощью то5С|иПо НТδ на 384-луночные, получая в результате 10 разбавлений каждого соединения. Объем 50 мкл М(Ь среды (конечная ОБ₆₀₀ 0,02) добавляли к каждой лунке и планшеты для анализа выдерживали при 37°С в течение 5 дней. Рост бактерий измеряли регистрацией поглощения при 600 нм, применяя δροαίπιιηαχ М2 спектрофотометр. Величины МК.Ч, определяли, применяя программное обеспечение ΑοΙίνίΙν Ваке. Соединение 3N не включено в объем притязаний.

- 51 028093

Таблица 5

Пример №	Название	МХСэо (мкмоль 1-1)
1А	4,6-дихлор-Ν-(4,4-диметилциклогексил)-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид	0,015
2А	Ν- (4,4-Диметилциклогексил)-4,6 -дифтор-1Ниндол-2-карбоксамид (2А)	0,023
ЗА	Ν-{4-изопропилфенил)-4,б-диметил-1Н-индол2-карбоксамид	8,67
ЗВ	Ν-(4-хлорфенил)-4,б-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	2,95
зс	Ν-(4-фторфенил)-4,б-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	2,45

30	И-изопентил-4,6 -диметил-1Н-индол-2карбоксамид	3,26
ЗЕ	4,б-диметил-Ν-(4-фенилбутан-2-ил)-1Н-индол2-карбоксамид	5,74
ЗГ	4,б-диметил-Ν-(пентан-3-ил)-1Н-индол-2карбоксамид	4,33
зс	И-циклогептил-4,6-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	0,098
зн	4,б-диметил-Ν-(2-метилциклогексил)-ΙΗиндол -2- карбоксамид	0,32
31	4,б-диметил-Ν-(2-метилбутил)-1Н-индол-2карбоксамид	2,48
30	Ы-изобутил-4,б-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	11,85
зк	4,б-диметил-Ν-(п-ТОЛИЛ)-1Н-ИНДОЛ-2карбоксамид	5,64
ЗЬ	4,б-диметил-Ν-(о-толил)-1Н-индол-2карбоксамид	3,12
зм	Ν-(втор-бутил)-4,б-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	9,33
зи	Ν-(циклогексилметил)-4,б-диметил-1Н-индол2-карбоксамид	0,87
4А	4,б-Диметил-Ν-((1Е,25)-2-метилциклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	0,07
4В	Ν-((1К,28,35)-2,3-диметилциклогексил)-4,6диметил-1Н-индол-2 -карбоксамид	0,01
4С	Ν-((1Е,25,ЗЕ)-2,3-диметилциклогексил)-4,6диметил-1Н-индол-2-карбоксамид	0,03
40	Ν-{гранс-4-изопропилииклогексил)-4,6диметил-1Н-индол-2-карбоксамид	0,03
4Е	Ν-((18,2Е,35)-2,3-диметилциклогексил)-4,6диметил-1Н-индол-2-карбоксамид	0,08
4Р	4,б-дифтор-Ν-(4-метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	0,37
4С	4,б-дихлор-Ν-(4-метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	0,057

- 52 028093

4Н	Ν-(4-метилциклогексил)-4,6- бис (трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамид	0,32
41	Ν-((13,2Κ,3Κ)-2,3-диметилциклогексил)-4,6диметил-1Н-индол-2-карбоксамид	0,02
4σ	4,б-дихлор-Ν-((1К,23)-2-метилциклогексил)1Н-индол- 2 -карбоксамид	0,035
4К	4,б-диметил-Ν-((1К,23)-2-метилциклопентил)1Н-индол- 2 -карбоксамид	0,69
4Ь	Ν-(2-гидроксициклогексил)-4,б-диметил-1Ниндол-2 - карбоксамид	2,924
4М	4,б-диметил-Ν-(2- (трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	0,585
4Ν	Ν-(2-метоксициклогексил)-4,6-диметил-ΙΗиндол -2 -карбоксамид	5,78
40	Ν-(2-изопролилциклогексил)-4,б-диметил-1Ниндол-2-карбоксамид	0,765
4Р	4,б-дихлор-Ν-(4,4-дифторциклогексил)-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид	0,565
4ф	Ν-(2-цианоциклогексил)-4,б-диметил-1Ниндол-2-карбоксамид	2,06
4Е	4,б-дихлор-Ν-(цис-4-метилциклогексил)-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид	0,14
43	4, б-дихлор-Ν-(транс-4-метилциклогексил)-ΙΗиндол-2-карбоксамид	0,14
4Т	4, б-дихлор-Ν-(4,4-дифторциклогексил)-ΙΗиндол- 2 -карбоксамид	0,565
4П	4,7-дихлор-И-(4-метилциклогексил,-1Н-индол2-карбоксамид	8,42
4У	б-хлор-Ν-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	0,20
4Н	6,7-дихлор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	0,72
4Х	7-хлор-1Я- (4-метилциклогексил) -1Н-индол-2карбоксамид	0,9
4Υ	4-хлор-Ы-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	0,22

- 53 028093

4Ζ	б-метил-Ν-({1Κ,25)-2-метилциклогексил)-ΙΗиндол- 2 - карбоксамид	0,36
4ΑΑ	Ч-метил-И-((1Κ,25)-2-метилциклогексил)-1Ηиндол-2-карбоксамид	0,25
4 АВ	4-6ροΜ-Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)-ΙΗиндол -2-карбоксамид	0,29
4АС	б-бром-Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)-ΙΗин дол™ 2 -карбоксамид	0,5
4 АО	4-циано-И-((1Е,25)-2-метилциклогексил)-1Ниндол-2-карбоксамид	0,76
4ΑΕ	б-циано-Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)-ΙΗиндол -2 -карбоксамид	0,27
4ΑΡ	б-циано-Ν-циклогексил-1Н-индол-2карбоксамид	2,275
4АС	б-циано-Ν-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-индол2-карбоксамид	3,36
4ΑΗ	б-бром-4-метил-Ы-((1Е,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	0,01
4ΑΙ	Ч-бром-б-метил-Ν-((1К,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	0,06
4Ασ	6-циано-4-метил-Ы-((1К,25)-2- метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	0,15
4ΑΚ	4-циано-6-метил-Ν-({1К,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	0,02
4АЬ	4-метокси-14- { {1К, 25) -2-метилциклогексил) 1Н-индол-2-карбоксамид	1,59
4ΑΜ	б-метокси-Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	6,19
4 ΑΝ	4,5-диметокси-Ν-((1К,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	1,02
4Α<2	4/6-диметокси-Ν-((1Н,25)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	1,46
4ΑΡ	Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)-5Н[1,3)диоксоло[4,5-£)индол-б-карбоксамид	2,13
4Αζ>	5,б-диметокси-Ν-((1Н,28)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	19,5

- 54 028093

4АЕ	5-метокси-Ы-((1Κ,25)-2-метилциклогексил)ΙΗ-индол- 2 -карбоксамид	7,53
4АЗ	6-хлор-4-φτορ-Ν-(4-метилциклогексил)-1Ниндол-2-карбоксамид	0,23
4АТ	4-хлор-б-фтор-И-(4-метилциклогексил)-ΙΗиндол- 2-карбоксамид	0,165
4Аи	4,б-дифтор-Ν-(транс-4-метилциклогексил)-ХНиндол-2 -карбоксамид	0,56
4АУ	4,б-дициано-Ν-(гранс-4-метилциклогексил)1Н-индол- 2 -карбоксамид	0,225
4 ΑΝ	4,б-дициано-Ν-(цис-4-метил-циклогексил)-1Ниндол-2-карбоксамид	>20
4ΑΧ	4,б-дихлор-Ν-(4- (гидроксиметил)циклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	13,485
4ΑΥ	4-φτορ-Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)-1Ниндол- 2 -карбоксамид	1,83
4ΑΖ	б-фтор-Ν-((1К,23)-2-метилциклогексил)-1Ниндол-2-карбоксамид	1,35
4ΒΑ	4, б-дифтор-Ν-((1К,23)-2-метилциклогексил)1Н-индол- 2- карбоксамид	0,28
4 ВБ	И-циклогексил-4,б-дифтор-1Н-индол-2карбоксамид	>20
4ВС	Ν-((1К,25)-2-метилциклогексил)-4,6бис (трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамид	1,6
4Βϋ	Ν-циклогексил-З,5-диметил-1Н-индол-2карбоксамид	3,51
4ΒΕ	4, б-дихлор-Ν-(2-этинилциклогексил)-1Ниндол-2-карбоксамид	0,22
4ΒΡ	б-фтор-Ν-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2карбоксамид	1,62
4ВС	4-φτορ-Ν-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2кэрбоксамид	2,13
4ΒΗ	4-циано-б-изоциано-Ы-(4-метилциклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	0,235
5Α	4, б-дихлор-Ν-(4-(трифторметил)циклогексил)1Н-индол-2 -карбоксамид	0,305

5В	4,6-дифтор-Ν-(4 -(трифторметил)циклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	1,185
6А	4-метил-И-({1Е,23)-2-метилциклогексил)-б(фениламино)-1Н-индол-2-карбоксамид	0,145
6В	4-μθτηπ-Ν-{(1Н,23)-2-метилциклогексил)-бморфолино-1Н-индол-2 -карбоксамид	14,25
6С	4-метил-Ы-((1Е,23)-2-метилциклогексил)-б(пиперидин-1-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид	5,115
6В	б-(этиламино)-4-метил-М-{(1Е,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	4,855
6Е	б-(изопропиламино)-4-метил-И-((1К,23)-2метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамид	2,924
7А	4-метил-И-((1К,23)-2-метилциклогексил)-бморфолино-ХН-индол-2-карбоксамид	0,14
8А	4,б-дихлор-Ν-(4-{метоксиметил)циклогексил)1Н-индол-2-карбоксамид	1,51
ЭА	и-циклогексил-4-метил-6-(2- морфолиноэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид)	4,94

- 55 028093

Различные ш уйго и ш νί\Ό анализы можно применять для того, чтобы показать полезные свойства соединений настоящего изобретения, такие как бактерицидная активность, активность против бактерий, не реплицирующихся при голодании или недостатке кислорода, активность против внутримакрофаговых бактерий, исследования непосредственных эффектов препаратов и разработанные исследования эффективности препаратов на животных различных видов, подобных мышам, крысам, морским свинкам, кроликам, обезьянам и подобным. См. Ре1Не К., е( а1., А сНет1са1 депейс ксгееп т МусоЬас(ейит 1иЬегси1ок15 1йеппЛе8 сагЬоп-8оигсе-йерепйеп( дго\\(Н тЫЬЬогк йеуой оГ ш νί\Ό еГПсасу, Ыа(. Соттип, 1 (57), 1-8 (2010) и Уаупе, Ь.С. в МусоЬас(ейит ТиЬегси1о818 Рго(осо18, РапзЬ, Т., 8(окег, Ν.Ο., Ей8., Нитапа Рге88, ТоЮ\уа, Ν.Ι, р. 247-270 (2001).

Механизм действия (МоА).

Исследования способа действия.

Для оценки механизма действия индолкарбоксамидных соединений мутанты со спонтанной устойчивостью М(Ь получали относительно отобранных индолкарбоксамидных соединений (примеры 4К и 4Αϋ). Вкратце, 10⁹ колониеобразующих единиц М(Ь Н37Ку помещали на 7Н11 планшеты, содержащие 2,5, 5 и 10 мкМ концентрацию примеров 4К и 4Аи. Данные планшеты выдерживали при 37°С в инкубаторе в течение 3 недель. Колонии, образовавшиеся на планшетах, дополнительно пересевали в отсутствие антибиотиков и устойчивость к примерам 1А, 2А, 4К, 48 и 4АИ подтверждали определением М1С. Геномную ДНК из отобранных шести изолятов со спонтанной устойчивостью выделяли и подвергали определению последовательности полного генома, применяя систему 8о1еха, как сообщалось ранее Ре(Не. См., Ре(Не К., е( а1., А сНет1са1 депейс ксгееп ш МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 Мепййек сагЬоп-коигсейерепйеп( дго\\(Н 1пЙ1Ьйог8 йеуой оГ ш У1уо еГйсасу, Ыа(. Соттип, 1 (57), 1-8 (2010). Компьютерный анализ и результаты дополнительного сиквенса в капилляре показали, что мутации у всех мутантов со спонтанной устойчивостью находятся в гене Ку0206с. Пять из мутантов показали полиморфизм единичного нуклеотида, приводя в результате к одной из следующих аминокислотных замен в Ку0206с, а именно У684С, Й189Р, Т3111, 85911 и С253Е. Одна из мутаций показала замену двух нуклеотидов, приводя в результате к заменам У683С и У684С.

Ку0206с кодирует МтрЬ3 белок, который принадлежит к группе больших мембранных микобактериальных белков, члену семейства белков, придающих устойчивость к лекарственному средству, белков нодуляции и деления. У М(Ь имеется 14 МтрЬ белков, из которых МтрЬ3 является важным для жизнеспособности М(Ь, и он также сохраняется для микобактериальных видов, включая М.1ергае. См. БогаепесН Р., е( а1., СоййЬийоп оГ (Не МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 МтрЬ рго(еш Гатйу Ю У1ги1епсе апй йгид ге8181апсе, 1пГес(. 1ттип, 73(6), р. 3492-3501 (2005). Считают, что он вовлечен в транспорт незаменимых молекул. См., БотепесН Р., е( а1., СоййЬийоп оГ (Не МусоЬасЮпит (иЬегси1о818 МтрЬ рго(еш Гатйу (о У1ги1епсе апй йгид ге818(апсе, 1пГес(.1ттип, 73(6), р. 3492-3501 (2005); Сг/едог/е\У1с/ А.Е. е( а1., 1пйЬ1Йоп оГ тусоНс атй 1гап8рог( асго88 (Не МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 р1а8та тетЬгапе, Ыа(. СЬет. Бю1. 8(4), р. 334-341 (2012) и ТаН1ап К., е( а1., 80109 (агде(8 МтрЬ3, а тетЬгапе (гап8рог(ег оГ (геНа1о8е топотусо1а(е туокей ш тусоНс атй йопайоп (о (Не се11 теа11 соге оГ МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 АпйтюгоЬ.Адеп(8 СНето(Нег, 56(4), р. 1797-1809 (2012). МтрЬ3 действует как транспортер мономиколата трегалозы (ТММ), важного для переноса миколовых кислот в клеточную оболочку. См., Сг/едог/е\У1с/ А.Е., е( а1., 1пН1Ьйюп оГ тусоНс атй (гап8рог( асго88 (Не МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 р1а8та тетЬгапе, Ыа(. СНет. Бю1. 8(4), р. 334-341 (2012). Недавно, ТиШи8 и сотрудники также показали связь МтрЬ3 & МтрЬ11 с поглощением гемма в качестве источника железа. См., Уаупе, Ь.С. в МусоЬас(ейит ТиЬегси1о818 Рго(осо18, Рап8Н, Т., 8(окег, Ν.Ο., Ей8., Нитапа Рге88, То(ота, N1 р. 247-270 (2001). Недавно было показано, что мутанты со спонтанной устойчивостью, возникшие относительно некоторых новых химических ингибиторов, содержат мутации в гене ттрЬ3. См., Сг/едог/е\У1с/ А.Е., е( а1., 1пН1Ьйюп оГ тусоНс атй (гап8рог( асго88 (Не МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 р1а8та тетЬгапе, Ыа(. СНет. Бю1. 8(4), р. 334341 (2012); Ьа К..У., е( а1., МтрЬ3 18 (Не се11и1аг (агде( оГ (Не апй(иЬегси1аг ругго1е йейуайуе ВМ212, АпйтюгоЬ.Адеп(8 СНето(Нег, 56(1), р. 324-3 31 (2012); 8сНегтап М.8., е( а1., 8сгеейпд а НЬгагу оГ 1600 айатап(у1 игеа8 Гог апй-МусоЬас(ейит (иЬегси1о818 асйуйу ш уйго апй Гог Ье((ег рНу8юа1 сНетюа1 ргорегйе8 Гог ЬюауаПаЬййу: Вюогд. Мей. СНет. 20(10), р . 3255-3262 (2012); 8(ап1еу, 8.А., е( а1., Иепййсайоп оГ Ыоуе1 1пйЫЮг8 оГ М.(иЬегси1о818 Сго\\(Н И8шд \УНо1е Се11 Ва8ей ШдН-ТНгоидНрй 8сгеетпд, АС8 СНет.Вю1. (2012) и ТаН1ап, К., е( а1., 80109 (агде(8 МтрЬ3, а тетЬгапе йап8ройег оГ (геНа1о8е топотусо1а(е шуокей ш тусоНс атй йопайоп (о (Не се11 теа11 соге оГ МусоЬас(ейит (иЬегсйо818, АпйтюгоЬ.Адеп(8 СНето(Нег, 56(4), р. 1797-1809 (2012).

- 56 028093

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой Н;

К² представляет собой Н, метил, трифторметил, хлор, бром, фтор или циано;

К³ представляет собой Н;

К⁴ представляет собой Н, метил, трифторметил, хлор, бром, фтор, циано или (фенил)NΗ-;

К⁵ представляет собой Н или хлор, при условии, что не все из К², К³, К⁴ и К⁵ представляют собой водород;

К⁶ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил или -СН₂-(циклогексил), где указанный (С₅С₇)циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбран из галогена, метила, изопропила, фторзамещенного метила или этинила, при условии, что К⁶ не является незамещенным циклогексилом, когда оба К² и К⁴ представляют собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из ^циклогептил-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-бром-^циклогептил-6-(трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- диметил-^(2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- диметил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- диметил-^((Ш,2К)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

^((1К^^)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

^((1К^,3К)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

^(транс-4-изопропилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

^((Ш,2К^)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дифтор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

^(4-метилциклогексил)-4,6-бис-(трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

^((Ш,2К,3К)-2,3-диметилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- диметил-^((1К^)-2-метилциклопентил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- диметил-^(2-(трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

^(4-изопропилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

^(2-изопропилциклогексил)-4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4,4-дифторциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(цис-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4,4-диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4-(трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

^(4,4-диметилциклогексил)-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4-(фторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^( 1 -этинилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6- хлор^-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6.7- дихлор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

7- хлор^-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-хлор^-(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-бром-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6-бром-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-циано^-((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6-циано^-((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6-бром-4-метил^-((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-бром-6-метил^-((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

6-циано-4-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-циано-6-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-метил-^((1К^)-2-метилциклогексил)-6-(фениламино)-1Н-индол-2-карбоксамида;

- 57 028093

6-хлор-4-фтор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-хлор-6-фтор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дициано-^(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дифтор-^(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

5.6- дихлор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дициано-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида и

4.6- ди.\лорА-( 1 -этинилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
4.6- дифтор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

^(4-метилциклогексил)-4,6-бис-(трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^((1К^)-2-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида; 4-бром-^циклогептил-6-(трифторметил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
5.6- дихлор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(цис-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дициано-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4,4-диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-хлор-4-фтор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4-хлор-6-фтор-^(4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4-(трифторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида; ^(4,4-диметилциклогексил)-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоксамида;

4.6- дихлор-^(4-(фторметил)циклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида и

4.6- дифтор-^(транс-4-метилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

4.6- дихлор-^(4,4-диметилциклогексил)-1Н-индол-2-карбоксамида и ^(4,4-диметилциклогексил)-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет следующую структуру:

6. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет следующую структуру:

Е
7. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой указанный по меньшей мере один фармацевтический агент представляет собой противотуберкулезный агент.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой указанный противотуберкулезный агент выбран из группы, состоящей из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, стрептомицина, канамицина, амикацина, капреомицина, офлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, циклосерина, парааминосалициловой кислоты, этиоамида, протионамида, тиоацетазона, клофазинина, амоксицилина с клавуланатом, имипенема, линезолида, кларитромицина и тиоридазина.
11. Применение соединения по пп.1-6 в лечении заболевания, расстройства или синдрома, опосредованных транспортировкой незаменимых молекул в ттрЬ3 пути.
12. Применение по п.11, где указанное заболевание, расстройство или синдром представляют собой туберкулез.
13. Применение по п.11, где указанные незаменимые молекулы представляют собой мономиколат трегалозы.