BR112015004666B1 - Derivados de indol carboxamida, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de indol carboxamida, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112015004666B1
BR112015004666B1 BR112015004666-5A BR112015004666A BR112015004666B1 BR 112015004666 B1 BR112015004666 B1 BR 112015004666B1 BR 112015004666 A BR112015004666 A BR 112015004666A BR 112015004666 B1 BR112015004666 B1 BR 112015004666B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
indole
carboxamide
methylcyclohexyl
dichloro
dimethyl
Prior art date
Application number
BR112015004666-5A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015004666A2 (pt
Inventor
Jan Jiricek
Ravinder Reddy Kondreddi
Paul William Smith
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BR112015004666A2 publication Critical patent/BR112015004666A2/pt
Publication of BR112015004666B1 publication Critical patent/BR112015004666B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

DERIVADOS DE INDOL CARBOXAMIDA, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Um composto de Fórmula (I) é fornecido o qual mostrou ser útil para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome que é mediado pelo transporte de moléculas essenciais na série de reação de mmpL3: (I) em que R1 , R2 , R3 , R4 , R5 e R6 são como definidos aqui.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere aos derivados de indol carboxamida, formulações farmacêuticas dos mesmos, e seu uso para o tratamento da tuberculose, em particular tuberculose resistente a múltiplos fármacos (MDR) e extensivamente resistente ao fármaco (XDR).
ANTECEDENTES
[0002] Até a tuberculose ser controlada mundialmente, continuará a ser um exterminador principal nos países menos desenvolvidos e uma ameaça constante na maioria dos países mais desenvolvidos. Foi relatado que 2 bilhões de pessoas são latentemente infectadas e 1 em 10 infecções latentes progredirão para a doença ativa. Mycobacterium tuberculose, o agente causador para tuberculose (TB), infecta um terço da população mundial, resultando em oito a nove milhões de novos casos de TB ativa e dois milhões de mortes a cada ano (Kremer, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1033-1049 (2002); e Frieden, T.R., et al., The Lancet, 362, 887-99 (2003); e Diacon, Andreas H., et al., N Eng J Med, 360(23), 2397-2405 (2009)). TB é atualmente tratada com uma combinação de quatro fármacos (isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol) que impõe um curso de tratamento de 6-9 meses de duração, frequentemente sob a observação direta de um profissional de saúde (Davies, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12, 1297-1312 (2003)). A grande falha deste regime é o longo tempo de tratamento (até 2 anos) e alta taxa de fracasso, que torna a concordância do paciente e a própria implementação de um desafio. Mais de dois terços de pacientes com TB não recebem o tratamento próprio e completo do tratamento de TB, que resulta em uma elevada taxa de recaída e surgimento de resistência ao fármaco.
[0003] Cerca de 4% dos casos de TB no mundo são resistentes a múltiplos fármacos (MDR), por exemplo, resistente igualmente a isoniazida e Rifampicina. XDR-TB, uma abreviação para tuberculose extensivamente resistente ao fármaco (TB), é uma forma de TB que é resistente a pelo menos quatro dos fármacos anti-TB de núcleo. XDR- TB envolve resistência a dois fármacos anti-TB mais poderosos, isoniazida e Rifampicina (MDR-TB), além de resistência a quaisquer das fluoroquinolonas (tal como ofloxacino ou moxifloxacino) e pelo menos um dos três fármacos de segunda linha injetáveis (amicacina, capreomicina ou canamicina). Embora XDR-TB seja mais raro, 77 países do mundo relataram pelo menos um caso pelo fim de 2011. A Organização Mundial de Saúde (WHO) estima que existe cerca de 650.000 casos de MDR-TB no mundo em qualquer momento. O número de casos de Tuberculose MDR está alarmantemente aumentando mundialmente, com MDR detectada até 35% de casos recentemente diagnosticados e em 76,5% de pacientes que foram previamente tratados para tuberculose. Tuberculose XDR foi identificada em 14% de pacientes com MDR, com pacientes menores do que 35 anos de idade exibindo uma probabilidade de não ocorrência de tuberculose MDR que foi 2 vezes daquela para indivíduos acima de 35 anos de idade. Veja, Uhlin, M., et al., J Infect Dis, 205(Suppl 2), S325-334 (2012).
[0004] MDR-TB e XDR-TB ambas tomam substancialmente mais tempo para tratar do que a TB ordinária (suscetível ao fármaco), e requer o uso fármacos anti-TB de segunda linha, que são mais caros e têm mais efeitos colaterais do que os fármacos de primeira linha usados para TB suscetíveis ao fármaco. O tratamento é complexo e requer uso mais longo de fármacos antituberculose mais caros, menos eficazes e tóxicos, que resulta na morbidez e mortalidade elevadas.
[0005] Permanece ainda várias questões que necessitam ser discursadas em ambas as terapias de TB padrão bem como terapias resistentes MDR/XDR. Por exemplo, há ainda uma necessidade em encurtar a duração da terapia de TB padrão que poderia aumentar a concordância e desse modo reduzir a resistência. Para TB resistente à MDR/XDR, há uma necessidade imprópria para encontrar novos quimiotipos que são ativos junto a TB MDR e XDR que realça a taxa de cura, reduz efeitos adversos, encurtam o tempo de tratamento, e melhoram a concordância do paciente que reduz a resistência.
SUMÁRIO
[0006] Os compostos descritos aqui mostraram ser úteis no tratamento da tuberculose, em particular tuberculose resistente a múltiplos fármacos (MDR) e extensivamente resistente ao fármaco (XDR).
[0007] Um aspecto da presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)
Figure img0001
em que R1 é H ou metila; R2 é H, metila, halo, ciano, trifluorometila, ou metóxi; R3 é H, metila, ou metóxi; R4 é H, metila, halo, ciano, trifluorometila, metóxi, -(O(CH2)m)n- morfolinila, piperidinila, ((C1-C4)alquil)NH-, ou (fenil)NH-, onde m é 1 ou 2 e n é 0 ou 1; ou R3 e R4 empregados juntamente com os átomos de carbono aromáticos aos quais eles são ligados formam um grupo 1,3-dioxolo fundido; R5 é H ou halo; contanto que R2, R3, R4 e R5 não sejam todos hidrogênio; R6 é (i) (C4-C6)alquila, onde a referida (C4-C6)alquila é opcionalmente substituída com fenila que é opcionalmente substituída com um a dois substituintes cada qual independentemente selecionado dentre (C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila fluoro-substituída, metóxi, hidróxi(C1-C4)alquila, metóxi(C1-C4)alquila, etinila, ciano, halo, ou hidróxi; (ii) (C5-C7)cicloalquila, ou -CH2-(C5-C7)cicloalquila, onde as referidas (C5-C7)cicloalquilas são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes cada qual independentemente selecionado dentre (C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila fluoro-substituída, metóxi, hidróxi(C1- C4)alquila, metóxi(C1-C4)alquila, etinila, ciano, halo, ou hidróxi, contanto que R6 não seja uma cicloexila não substituída, quando R2 e R4 são ambos metila; (iii) espiral(C8-C11)cicloalquila; ou (iv) fenila, onde a referida fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes cada qual independentemente selecionado dentre (C1-C4)alquila, (C1-C4)alquila fluoro-substituída, metóxi, hidróxi(C1-C4)alquila, metóxi(C1-C4)alquila, etinila, ciano, halo, ou hidróxi, contanto que R6 não seja uma fenila não substituída, quando R2 e R4 são ambos metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0008] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é fornecido em que R1 é H; R2 é H, metila, trifluorometila, metóxi, cloro, bromo, fluoro, ou ciano; R3 é H ou metóxi; R4 é H, metila, trifluorometila, metóxi, cloro, bromo, fluoro, ciano, -(O(CH2)2)-morfolinila, ((C1-C4)alquil)NH-, ou (fenil)NH-; ou R3 e R4 empregados juntamente com os átomos de carbono aromáticos aos quais eles são ligados formam um grupo 1,3- dioxolo fundido; R5 é H ou cloro; contanto que R2, R3, R4 e R5 não sejam todos hidrogênio; R6 é (i) C5 alquila; (ii) (C5-C7)cicloalquila, ou -CH2- (cicloexil), onde a referida (C5-C7)cicloalquila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes cada qual independentemente selecionado dentre halo, metila, isopropila, metila fluoro-substituída, metóxi(C1-C4)alquila, etinila, ou ciano, contanto que R6 não seja uma cicloexila não substituída, quando R2 e R4 são ambos metila; (iii) espiro[2.5]octan-6-ila; ou (iv) fenila substituída com halo ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0009] Em outra modalidade, um composto de Fórmula (I) é fornecido em que R1 é H; R2 é H, metila, trifluorometila, cloro, bromo, fluoro, ou ciano; R3 é H; R4 é H, metila, trifluorometila, cloro, bromo, fluoro, ciano, ou (fenil)NH-; R5 é H ou cloro; contanto que R2, R3, R4 e R5 não sejam todos hidrogênio; R6 é (C5-C7)cicloalquila ou -CH2-(cicloexil), onde a referida (C5- C7)cicloalquila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes cada qual independentemente selecionado dentre halo, metila, isopropila, metila fluoro-substituída, ou etinila, contanto que R6 não seja uma cicloexila não substituída, quando R2 e R4 são ambos metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00010] Compostos representativos de Fórmula (I) incluem: N- cicloeptil-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-cicloeptil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dimetil-N-(2-metilcicloexil)- 1H-indol-2-carboxamida; N-(cicloexilmetil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1S,2R)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1R,2S,3S)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; N-((1R,2S,3R)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; N-(trans-4-isopropilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S,2R,3S)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-difluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4- metilcicloexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida; N- ((1S,2R,3R)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6- dimetil-N-((1R,2S)-2-metilciclopentil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6- dimetil-N-(2-(trifluorometil)cicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4- isopropilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; N-(2- isopropilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N- (4,4-difluorocicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(cis-4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(trans-4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4,4- dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4- (trifluorometil)cicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4,4- Dimetilcicloexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4- (fluorometil)cicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(1- etinilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-N-(4-metilcicloexil)-1H- indol-2-carboxamida; 6,7-dicloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 7-cloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4- cloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-bromo-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-ciano-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-ciano-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-bromo-4-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-6-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-ciano-4-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-ciano-6-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-6-(fenilamino)-1H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-4-fluoro- N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro-N-(4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-diciano-N-(trans-4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-difluoro-N-(trans-4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 5,6-dicloro-N-(4-metilcicloexil)- 1H-indol-2-carboxamida; 4,6-diciano-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; e 4,6-dicloro-N-(1-etinilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00011] Compostos de interesse particular incluem: 4,6-difluoro-N- (4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-metilcicloexil)-4,6- bis(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-cicloeptil-6- (trifluorometil)-1H-indol-2-carboxamida; 5,6-dicloro-N-(4-metilcicloexil)- 1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(cis-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dicloro-N-(trans-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-diciano-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-Dicloro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-4- fluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro-N- (4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4- (trifluorometil)cicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4,4- Dimetilcicloexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4- (fluorometil)cicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; e 4,6-difluoro-N-(trans-4- metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00012] De interesse particular são 4,6-Dicloro-N-(4,4- dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; e N-(4,4-Dimetilcicloexil)-4,6- difluoro-1H-indol-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00013] Um composto de interesse tem a seguinte fórmula:
Figure img0002
[00014] Outro composto de interesse tem a seguinte estrutura
Figure img0003
[00015] Outro aspecto da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) comprometendo qualquer uma dentre as modalidades descritas acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode também compreender pelo menos um agente farmacêutico adicional descrito aqui abaixo. Agentes farmacêuticos adicionais de interesse particular são agentes antituberculose. Exemplos de agente antituberculose incluem isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, ciclosserina, ácido para- aminossalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilina com clavulanato, imipenem, linezolida, claritromicina, e tioridazina.
[00016] Em ainda outro aspecto da presente invenção, um método é fornecido para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediada pelo transporte de moléculas essenciais na série de reação de mmpL3 compreendendo a etapa de administrar a um paciente (em particular, um humano) em necessidade do mesmo, um composto de Fórmula (I) incluindo quaisquer dentre as modalidades descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A doença, distúrbio ou síndrome de interesse particular é tuberculose. A molécula essencial de interesse é monomicolato de trealose. Em uma modalidade útil particular, o humano tem (i) uma tuberculose positiva em esfregaço de escarro, negativa em esfregaço de escarro, ou extrapulmonar; (ii) tuberculose causada por organismos do complexo de Mycobacterium tuberculose (M. tuberculose) resistente ao fármaco; ou (iii) tuberculose combinada com infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV). O composto pode ser administrada como uma composição farmacêutica descrita aqui.
[00017] Outro aspecto da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I), para uso em terapia (por exemplo, o uso de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, distúrbio ou síndrome mediado pelo transporte de moléculas essenciais (por exemplo, monomicolato de trealose (TMM)) na série de reação de mmpL3.
[00018] Em ainda outro aspecto da presente invenção, um método é fornecido para tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediado pelo transporte de moléculas essenciais na série de reação de mmpL3 compreendendo a etapa de administrar a um paciente (em particular, um humano) em necessidade do mesmo (i) uma primeira composição compreendendo qualquer um dos compostos de acordo com as Reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um agente farmacêutico adicional e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A doença, distúrbio ou síndrome de interesse particular é tuberculose. A molécula essencial de interesse particular é monomicolato de trealose. Em uma modalidade, o humano tem (i) uma tuberculose positiva em esfregaço de escarro, negativa em esfregaço de escarro, ou extrapulmonar; (ii) tuberculose causada por organismos do complexo de Mycobacterium tuberculose (M. tuberculose) resistente ao fármaco; ou (iii) tuberculose combinada com infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV). A primeira e segunda composições podem ser administradas simultaneamente; ou sequencialmente em qualquer ordem.
Definições
[00019] Quando aqui usado, os termos “alquila” se refere a um radical hidrocarboneto da fórmula geral C nH2n+1. O radical alcano pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o termo "(C1-C6)alquila” se refere a um grupo alifático monovalente, linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, neopentila, 3,3-dimetilpropila, hexila, 2-metilpentila, e similares). Similarmente, a porção alquila (isto é, porção alquila) de um grupo alcóxi, acila (por exemplo, alcanoíla), alquilamino, dialquilamino, e alquiltio tem a mesma definição como acima.
[00020] “Alquila halo-substituída alquila” se refere a um grupo alquila, como definido acima, substituído com pelo menos um átomo de halogênio. Por exemplo, quando o átomo de halogênio é flúor, grupos haloalquila comuns incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2,1,1-pentafluoroetila, e similares. A substituição de halogênio misturada é da mesma forma incluída (por exemplo, clorofluorometila).
[00021] O termo “alquinila” se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. O termo "C2-C6-alquinila” se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto tendo dois a seis átomos de carbono e compreendendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. O grupo alquinila pode ser não ramificado ou ramificado. Exemplos representativos incluem etinila (HCEC-), propinila (por exemplo, CH3-CEC- e H-CEC-CH2-), butinila (por exemplo, H-CEC- CH(CH)-, H-CEC-CH2CH2-, CH3-CEC-CH2-, e CH3-CH2-CEC-), e assim por diante.
[00022] O termo “alquila hidróxi-substituída” se refere a um grupo alquila, como definido acima, substituído com um ou mais grupos hidroxila (-OH) (por exemplo, -CH2OH, -CH(OH)-CH2OH, -CH(OH)-CH3, e assim por diante). Preferivelmente, o grupo alquila é substituído com 1 a 2 grupos hidroxila, mais preferivelmente um grupo hidroxila.
[00023] O termo “alquila metóxi-substituída” se refere a um grupo alquila, como definido acima, substituído com um ou mais grupos metóxi (-OCH3) (por exemplo, -CH2OCH3, -CH(OCH3)2, -CH(OCH3)-CH2OCH3, -CH(OCH3)-CH3, e assim por diante). Preferivelmente, o grupo alquila é substituído com 1 a 2 grupos metóxi, mais preferivelmente um grupo metóxi.
[00024] "Halogênio” ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo (halogênios particularmente úteis como substituintes são flúor, bromo, e cloro, mais particularmente flúor e cloro).
[00025] O termo “cicloalquila” se refere a um anel carbocíclico não aromático que é completamente hidrogenado e existes como um anel monocíclico. A menos que de outra maneira especificado, o anel carbocíclico é geralmente um anel de 3 a 8 membros. Por exemplo, uma cicloalquila completamente saturada inclui grupos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e similares.
[00026] O termo “espirocicloalquila” se refere a dois anéis carbocíclicos não aromáticos que são conectados por um átomo de carbono comum. A menos que de outra maneira especificado, os anéis carbocíclicos individuais são geralmente anéis de 3 a 6 membros ou os anéis unidos são geralmente um sistema de anel bicíclico de 8 a 11 membros. Por exemplo, um grupo espiral-(C8-C11)cicloalquila inclui grupos tais como espiro[2.5]octan-6-ila, espiro[3.5]nonan-7-ila, espiro[4.5]decan-8-ila, e espiro[5.5]undecan-3-ila. Um grupo espirocicloalquila particularmente útil é espiro[2.5]octan-6-ila.
[00027] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular, ou (iii) previne ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui. O termo "animal" se refere a humanos (machos ou fêmeas), animais de companhia (por exemplo, cachorros, gatos e cavalos), animais de zoológico, animais marinhos, pássaros e outras espécies de animais similares.
[00028] Quando aqui usado, um indivíduo está “em necessidade de” um tratamento de tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, sob o ponto de vista médico ou em qualidade de vida de tal tratamento (preferivelmente, um humano).
[00029] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, e/ou o mamífero que é tratado com esta.
[00030] O termo "composto da presente invenção" (a menos que especificamente identificado de outra maneira) se refere a compostos de Fórmula (I) e sais dos mesmos, bem como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente rotulados (incluindo substituições de deutério), bem como porções inerentemente formadas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta invenção, solvatos e hidratos são composições geralmente consideradas. DESCRIÇÃO DETALHADA
[00031] A presente invenção fornece compostos e formulações farmacêuticas dos mesmos que são úteis no tratamento da tuberculose, em particular tuberculose resistente MDR ou XDR.
[00032] Compostos da presente invenção podem ser sintetizados por rotinas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica, particularmente, levando em conta a descrição contida aqui. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) ou são facilmente preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo suplementos (da mesma forma disponíveis por meio do banco de dados on-line de Beilstein)).
[00033] Para propósitos ilustrativos, os esquemas de reação descritos abaixo fornecem rotinas potenciais para sintetizar os compostos da presente invenção bem como intermediários fundamentais. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, veja a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras rotinas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora os materiais e reagentes de partida específicos sejam descritos nos esquemas e discutidos abaixo, outros materiais e reagentes de partida podem ser substituídos facilmente para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições reacionais. Além disso, muitos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem também ser modificados levando em conta esta descrição usando a química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
[00034] Na preparação dos compostos da presente invenção, a proteção da funcionalidade remota (por exemplo, grupos amino primários ou secundários ou carboxila) de intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção variará, dependendo da natureza da funcionalidade remota, e das condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção amino adequados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). Grupos de proteção carboxila adequados (C(O)O-Pg) incluem alquil ésteres (por exemplo, metila, etila ou t-butila), benzil ésteres, silil ésteres, e similares. A necessidade para tal proteção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, veja T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[00035] Esquema 1 (abaixo) descreve uma rotina potencial para produzir compostos de Fórmula (I). Para uma descrição mais detalhada, veja a seção de Exemplo abaixo.
Figure img0004
Esquema I
[00036] O material de partida de anilina (SM-1) está geralmente disponível comercialmente ou pode ser preparado por métodos bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica. Por exemplo, cada dentre os seguintes compostos estão disponíveis comercialmente de uma variedade de fornecedores: 2-cloroanilina; 2-fluoroanilina; 2- bromoanilina; 3-cloroanilina; 3-fluoroanilina; 3-bromoanilina; 2,3- dicloroanilina; 2,3-difluoroanilina; 2,5-dicloroanilina; 2,5-difluoroanilina; 3,5-dicloroanilina; 3,5-difluoroanilina; 2,3,5-tricloroanilina; 2,3,5- difluoroanilina; 3-metilanilina; 3-trifluorometilanilina; 3,4-dimetilanilina; 3,5-dimetilanilina; 3,5-bis(trifluorometil)anilina; 3,4,5-trimetilanilina; 3- aminobenzonitrila; 5-amino-1,3-benzenodicarbonitrila; 3- trifluorometilanilina; m-anisidina; p-anisidina; 3,4-dimetoxianilina; 3,5- dimetoxianilina; 3,4,5-trimetoxianilina; 3-morfolin-4-ilanilina; 3- (piperazin-1-il)anilina; N-(m-aminofenil)anilina; N1-metil-1,3- benzenodiamina; N1-etil-1,3-benzenodiamina; N1-isopropil-1,3- benzenodiamina; N1-n-propil-1,3-benzenodiamina; N-(n-butil)benzeno- 1,3-diamina; N-(sec-butil)benzeno-1,3-diamina; N-(iso-butil)benzeno- 1,3-diamina; N-(t-butil)benzeno-1,3-diamina; 3,4-metilenedioxianilina; 3- bromo-5-metilanilina; 3-amino-5-metilbenzonitrila; 3-cloro-5- fluoroanilina; espiro[2.5]octan-6-amina; espiro[3.5]nonan-7-amina; espiro[4.5]decan-8-amina; e espiro[5.5]undecan-3-amina. Outros derivados de anilina podem ser feitos modificando-se qualquer dentre os compostos acima usando a química convencional bem conhecida por aqueles de experiência na técnica ou usando a síntese descrita abaixo na seção de Exemplo.
[00037] O derivado de anilina desejado (SM-1) é convertido ao seu derivado de sal de diazônio correspondente (1a) usando as condições e procedimentos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, o derivado de anilina desejado (SM-1) pode ser reagido com nitrito de sódio na presença de cloreto de hidrogênio concentrado em temperaturas resfriadas (por exemplo, -10oC). O derivado de sal de diazônio (1a) pode em seguida ser reduzido ao seu derivado de hidrazina correspondente (1b) usando a química convencional. Por exemplo, o sal de diazônio pode ser reduzido usando dióxido de enxofre (ou sulfito de sódio) ou cloreto estanoso em um meio altamente ácido (por exemplo, cloreto de hidrogênio aquoso concentrado). Introduzir o grupo R1 e preparar para a ciclização ao sistema de anel de indol. Quando R1 é Hidrogênio, o derivado de hidrazina (1b) é reagido com piruvato de etila para formar o derivado de piruvato hidrazona (1c). Quando R1 é metila, o derivado de hidrazina (1b) é refluxado em etanol com ácido 2-oxo-butírico na presença de ácido p-toluenossulfônico (veja, por exemplo, WO 2007115315).
[00038] O derivado de indol desejado (1d) pode em seguida ser preparado de (1c) usando uma síntese de indol de Fischer (por exemplo, a adição de um Br0nsted ou ácidos de Lewis, ou na presença de ácido polifosfórico (PPA) em temperaturas elevadas). Quando R1 é metila, o derivado de indol (1d) pode alternativamente ser preparado usando a preparação descrita por Liu, Kevin G;, et al., em “Rearrangement of 3,3- disubstituted indolenines and synthesis of 2,3-substituted indoles” Organic Letters, 8(25), 5769-5771 (2006). O derivado de indol (1d) pode da mesma forma ser preparado usando a síntese descrita abaixo no Esquema II.
Figure img0005
Esquema II
[00039] O derivado de benzaldeído desejado (SM-2) é condensado com o éster de azida desejado (SM-3) na presença de uma base forte (por exemplo, etóxido de sódio em etanol). O intermediário de azida (2a) é em seguida ciclizado ao indol em temperaturas elevadas em um solvente não prótico (por exemplo, xileno) para produzir o éster de indol desejado (1d). Alternativamente, a ciclização de indol pode ser realizada usando um catalisador de triflato de ferro (II) como descrito por J. Bonnamour, em Org. Lett., 13, 2012-2014 (2011). O derivado de éster (1d) pode em seguida ser usado na síntese descritas acima para produzir o composto desejado da presente invenção (I).
[00040] O grupo éster do derivado de indol (1d) do Esquema I ou II pode ser hidrolisado usando a química convencional (por exemplo, tratamento com hidróxido de lítio em um meio aquoso em temperatura ambiente) para formar o derivado de ácido indol carboxílico (1e).
[00041] Vários derivados de ácido carboxílico (1e) estão da mesma forma disponíveis comercialmente. Derivados de ácido carboxílico comercialmente disponíveis adequados incluem: ácido 4,6-dimetil-1H- indol-2-carboxílico; ácido 6-metil-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-metil- 1H-indol-2-carboxílico; ácido 3,4-dimetil-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-1H-indol-2- carboxílico; ácido 4,7-dicloro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6-cloro-1H- indol-2-carboxílico; ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 5-cloro- 1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-cloro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4,6- difluoro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-cloro-6-fluoro-1H-indol-2- carboxílico; ácido 6-cloro-4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6- bromo-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4,6-dimetóxi-1H-indol-2-carboxílico; ácido 5,6-dimetóxi-1H-indol- 2-carboxílico; ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico; ácido 4,5- dimetóxi-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6-metóxi-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-metóxi-1H-indol-2-carboxílico; e ácido 5-metóxi-1H-indol-2- carboxílico.
[00042] O composto final de Fórmula (I) pode ser preparado por química de acoplamento de peptídeo tradicional usando o composto de amino desejado (R6-NH2). Por exemplo, o derivado de ácido indol carboxílico (1e) pode ser tratado com a amina desejada (R6-NH2) na presença de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) e N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) em dimetilformamida (DMF) em temperatura ambiente. Outras condições e reagentes de acoplamento de peptídeo podem ser usados os quais são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00043] Aminas adequadas que estão comercialmente disponíveis incluem: n-butilamina; sec-butilamina; iso-butilamina; t-butilamina; pentilamina; iso-pentilamina; neo-pentilamina; n-hexilamina; 4- metilpentilamina; 3-metilpentilamina; 2-metilpentilamina; 2,2- dimetilbutilamina; 2,3-dimetilbutilamina; 3,3-dimetilbutilamina; cicloexilamina; 2-metilcicloexilamina; cis-2-metilcicloexilamina; trans-2- metilcicloexilamina; 3-metilcicloexilamina; 4-metilcicloexilamina; cis-4- metilcicloexilamina; cloridrato de trans-4-metil cicloexilamina ; 4- etilcicloexilamina; 2-isopropilcicloexilamina; 4-isopropilcicloexilamina; trans-4-isopropilcicloexilamina; 2-(trifluorometil)cicloexan-1-amina; (1S,2R)-2-(trifluorometil)cicloexan-1-amina; 4-(trifluorometil)cicloexan- 1-amina; 2-aminocicloexanol; (1R,2S)-2-aminocicloexanol; (1R,2R)-2- aminocicloexanol; 2-metoxicicloexilamina; (1S,2R)-2- metoxicicloexilamina; (1R,2S)-2-metoxicicloexilamina; trans-2- metoxicicloexilamina; cloridrato de 4,4-dimetilcicloexilamina; 2- aminocicloexano-1-carbonitrila; trans-2-aminocicloexano-1-carbonitrila; cis-2-aminocicloexano-1-carbonitrila; (4-aminocicloexil)metanol; trans- (4-aminocicloexil)metanol; cloridrato de trans-4- (Metoximetil)cicloexanamina; cis-4-(Metoximetil)cicloexanamina; cloridrato de (1R,2S,3S)-2,3-dimetilcicloexan-1-amina; cloridrato de (1R,2S,3R)-2,3-dimetilcicloexan-1-amina; (1S,2R,3S)-2,3- dimetilcicloexan-1-amina; 1-etinilcicloexilamina; 4,4- difluorocicloexilamina; (1R,2S)-2-metilciclopentan-1-amina; cicloeptilamina; cicloexanemetanamina; anilina; p-cloroanilina; p- fluoroanilina; p-isopropilanilina; o-metilanilina; m-metilanilina; p- metilanilina; benzilamina; e 1-metil-3-fenilpropilamina.
[00044] Os compostos e intermediários podem ser isolados e usados como o composto per se ou como seu sal. Quando aqui usado, os termos “sal” ou “sais” referem-se a um sal de adição de ácido ou de adição de base de um composto da invenção ou intermediário. “Sais” incluem em particular “sais farmacêuticos aceitáveis”. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base devido à presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.
[00045] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato,canforsulfornato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato,etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato,poligalacturonato, propionato, estearato, sucinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[00046] Ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[00047] Ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[00048] Bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00049] Bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00050] Sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou similares), ou reagindo-se formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são realizadas tipicamente em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[00051] Qualquer fórmula produzida aqui é da mesma forma pretendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas fórmulas produzidas aqui a não ser que, um ou mais, átomos sejam substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente rotulados como definido aqui, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (como, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, tal como tomografia de emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou tecido de substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado ou de 18F pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção geralmente podem ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado.
[00052] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que são o resultado da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada, exigências de dosagem reduzida, inibição de cyp reduzida (dependente de tempo ou competitiva) ou uma melhoria no índice terapêutico. Por exemplo, a substituição com deutério pode modular os efeitos colaterais indesejáveis do composto não (deuterado, tal como inibição de cyp competitiva, inativação de cyp dependente de tempo, etc.. É compreendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte em compostos da presente invenção (incluindo, igualmente as porções de ligador e monoméricas do dímero). A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" quando aqui usado significa a relação entre a abundância isotópica, e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333.3 (95% deincorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[00053] Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
[00054] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[00055] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os compostos da presente invenção podem conter centros quirais e como tais podem existir em formas isoméricas diferentes. Quando aqui usado, o termo "isômeros" se refere a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem-se em arranjo e configuração dos átomos. Da mesma forma quando aqui usado, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer dentre as várias configurações estereoisomêricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e podem incluir isômeros geométricos. É compreendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto.
[00056] "Enantiômeros" é um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma “mistura racêmica”. O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado.
[00057] "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens refletidas entre si. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-lngold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecido podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levogiratória) em que eles giram o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm, um ou mais, centros assimétricos ou eixos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[00058] A menos que especificado de outra maneira, os compostos da presente invenção são pretendidos incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. É pretendido da mesma forma que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.
[00059] Compostos da invenção que contém grupos capazes de agir como doadores e/ou aceptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar co-cristais com formadores co-cristalinos adequados. Estes co-cristais podem ser preparados a partir de compostos da presente invenção por procedimentos de formação de co- cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, co-sublimação, co-fusão, ou contatação em compostos de solução da presente invenção com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolamento de co-cristais desse modo formados. Formadores de co-cristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Consequentemente, a invenção também fornece co- cristais compreendendo um composto da presente invenção.
[00060] Embora não ligados a qualquer mecanismo particular de ação, acredita-se que os compostos da presente invenção alvejem mmpL3 (uma proteína ligada à membrana essencial, em particular, a estar envolvida no transporte de moléculas essenciais como monomicolato de trehalose (TMM). Nenhum dos agentes de TB de primeira linha ou segunda linha conhecidos são conhecidos por inibirem a série de reação de mmpL3. TMM é um componente essencial na biossíntese de parede celular micobacteriana e portanto útil no tratamento de tuberculose, em particular tuberculose resistente MDR e XDR. Por conseguinte, um composto da presente invenção pode ser usado na manufatura de um medicamento para o tratamento de tuberculose.
[00061] Os compostos da presente invenção são tipicamente usados como uma composição farmacêutica (por exemplo, um composto da presente invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável). Quando aqui usado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui geralmente reconhecido solventes seguros (GRAS), meios de dispersão, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, sais, preservativos, estabilizadores de fármaco, agentes de tamponamento (por exemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, e similares), e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18° Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado. Para propósitos desta invenção, solvatos e hidratos são considerados composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um solvente (isto é, solvato) ou água (isto é, hidrato).
[00062] As formulações podem ser preparadas usando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco de carga (isto é, composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dissolvida em um solvente adequado na presença de, um ou mais, dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é formulado tipicamente em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e dar ao paciente um produto elegante e facilmente manuseável.
[00063] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser acondicionada em uma variedade de modos dependendo do método usado para administrar o fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente que tem depositado nele a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como frascos (plástico e vidro), ampolas, sacolas plásticas, cilindros de metal, e similares. O recipiente pode incluir da mesma forma um dispositivo à prova de violação para prevenir o acesso indiscreto aos conteúdos do pacote. Além disso, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo pode incluir da mesma forma advertências apropriadas.
[00064] Em certos exemplos, pode ser vantajoso administrar o composto da presente invenção em combinação com pelo menos um agente farmacêutico adicional (ou terapêutico) (por exemplo, fármacos antituberculose de primeira linha ou de segunda linha, e para pacientes com HIV ou AIDS, um fármaco para HIV/AIDS). O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes de ou depois de, um ou mais, outro(s) agente(s) terapêutico(s). Alternativamente, o composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma ou por uma diferente rotina de administração, ou junto na mesma composição farmacêutica como o(s) outro(s) agente(s).
[00065] Agentes de TB adicionais adequados incluem fármaco de primeiro-linha (tal como isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol e combinações dos mesmos); fármaco de segunda-linha (tais como estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, ciclosserina, ácido para-aminossalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona e combinações dos mesmos); e outro fármaco antituberculose (tais como clofazimina, amoxicilina com clavulanato, imipenem, linezolida, claritromicina, tioridazina e combinações dos mesmos).
[00066] Outros agentes de TB adicionais potenciais incluem compostos tais como nitroimidazóis bicíclicos (por exemplo, (S)-6,7-di- hidro-2-nitro-6-[[4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]-5H-imidazo[2,1- b][1,3]oxazina (PA-824) e TBA-354, disponível de TB Alliance), bedaquilina (TMC-207), delamanida (OPC67683), oxazolidinona, 2- [(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il]-8-nitro-6- trifluorometil-4H-1,3-benzotiazin-4-ona (BTZ043), imidazopiridinas (por exemplo, Q201, disponível a partir de Quro Science Inc.), e combinações dos mesmos.
[00067] Agentes terapêuticos adequados para terapia auxiliar incluem fármacos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), agentes immunoterapêuticos, (por exemplo, anticorpos neutralizadores de anti-interleucina 4, micobaterium vaccae, imunoglobulina intravenosa de dose elevada, 16a-bromoepiandosterona (HE2000), vacina de RUTI®, vacina de DNA com HSP65, Ag85, MPT-64, e MPT-83, dzherelo (extratos de planta de Ukraine), citocinas (tais como Interleucina 2, Interleucina 7, Interleucina 15, Interleucina 27, Interleucina 12, Interferona Y), agentes imunossupressores (tais como corticosteroides, talidomida, e etanercepte)), esteroides, agentes anti-inflamatórios (por exemplo, prednisona), e outros agentes conhecidos por aqueles de experiência na técnica para uso na melhoria da qualidade de cuidado para pacientes que são tratados das doenças, condições, ou distúrbios descritos aqui.
[00068] Fármaco para HIV/AIDS adequados incluem inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs), tais como efavirenz (Sustiva), etravirina (Intelence) e nevirapina (Viramune);
[00069] Inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), tal como Abacavir (Ziagen), e os fármacos de combinação emtricitabina e tenofovir (Truvada), e lamivudina e zidovudina (Combivir); inibidores de Protease (Pi), tais como atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Lexiva) e ritonavir (Norvir); Inibidores de entrada ou fusão, tal enfuvirtide (Fuzeon) e maraviroc (Selzentri); e Inibidores de integrase, tal como Raltegravir (Isentress).
[00070] O composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo para uso em humanos é tipicamente administrado oralmente em uma dose terapêutica.
[00071] A faixa de dose típica (quantidade de efeito) é geralmente de cerca de 300 mg a cerca de 1100 mg/dia a um adulto com peso corporal de 70 kg durante toda a duração de tratamento em uma formulação aceitável. A "quantidade eficaz" de um composto da invenção é a quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir uma doença causada por infecções microbacterianas tais como aquelas causadas por Mycobacterium tuberculose, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium africanum, Mycobacterium avium, Mycobacterium microti, ou qualquer micobactéria que cause TB resistente a múltiplos fármacos (MDR) ou TB extensivamente resistente (XDR), ou qualquer outra espécie de microbactéria conhecida por causar doença em humanos. A quantidade eficaz pode variar, dependendo do composto empregado, do modo de administração, do tratamento desejado, e da doença indicada, bem como outros fatores tal como a idade de um paciente, peso corporal, saúde geral e sexo. Além disso, várias dosagens divididas, bem como dosagens alternadas, podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser infundida continuamente, ou pode ser uma injeção de bolo. Além disso, as dosagens dos compostos da invenção podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas como indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.
[00072] Em geral, a dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações das mesmas, é dependente das espécies do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a severidade do mesmo a ser tratado. Médico, farmacêutico, clínico ou veterinário de experiência ordinária pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada dentre os ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[00073] As International Standards for Tuberculosis Care descrevem um nível amplamente aceito de cuidado que todos os médicos, públicos e privados, deveriam seguir lidando com pessoas que têm, ou são suspeitas de terem, tuberculose. Pretende-se que Standards facilite o compromisso eficaz de todos os fornecedores de cuidado na liberação de cuidado de alta qualidade para pacientes de todas as idades, incluindo aqueles com tuberculose positiva em esfregaço de escarro, negativa em esfregaço de escarro, e extrapulmonar; tuberculose causada por organismos do complexo de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculose); e tuberculose combinada com infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV).
[00074] Outro aspecto da invenção é um produto que compreende um composto da presente invenção e pelo menos um outro agente terapêutico (ou agente farmacêutico) como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia para tratar um indivíduo tendo tuberculose positiva em esfregaço de escarro, negativa em esfregaço de escarro, e extrapulmonar; tuberculose causada por organismos do complexo de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculose); ou tuberculose combinada com infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV).
[00075] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da presente invenção, e o outro agente terapêutico pode ser fabricado e/ou formulado pelos mesmos ou diferentes fabricantes. Além disso, o composto da presente invenção, e o outro terapêutico (ou agente farmacêutico) podem ser reunidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação aos médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção, e o outro agente terapêutico ou composição de dose fixa); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção, e do outro agente terapêutico.
[00076] Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para tratar tuberculose, em particular tuberculose resistente MDR e XDR, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico, em que o medicamento é administrado como uma combinação de um composto da presente invenção com o outro agente terapêutico.
[00077] Modalidades da presente invenção são ilustradas pelos seguintes Exemplos. Entretanto, deve ser entendido que as modalidades da invenção não estão limitadas aos detalhes específicos destes Exemplos, visto que outras variações dos mesmos serão conhecidas, ou evidentes levando em conta a presente descrição, a alguém de experiência ordinária na técnica.
EXEMPLOS
[00078] A menos que de outro modo especificado, os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como, TCI Fine Chemicals (Japan), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shanghai, China), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ukraine), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, N.J.), AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England), Chembridge Corporation (USA), Matrix Scientific (USA), Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China), Enamine Ltd (Ukraine), Combi- Blocks, Inc. (San Diego, USA), Oakwood Products, Inc. (USA), Apollo Scientific Ltd. (UK), Allichem LLC. (USA) e Ukrorgsyntez Ltd (Latvia).
[00079] As abreviações seguintes aqui usadas abaixo têm os significados correspondentes: H hora(s) DCM diclorometano NMR ressonância magnética nuclear TLC cromatografia em camada fina MS espectrometria de massa LC-MS cromatografia líquida-espectrometria de massa HPLC cromatografia líquida de alto desempenho DMSO dimetilsulfóxido TEA trietilamina Et3N trietilamina DMF dimetilformamida THF tetrahidrofurano TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio DIPEA N,N-di-isopropiletilamina HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio NH4Cl cloreto de amônio Na2SO4 sulfato de sódio NaOH hidróxido de sódio LiOH hidróxido de lítio H2SO4 ácido sulfúrico NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio HCl ácido clorídrico NH2OH.HCl hidroxilamina cloridrato NaCNBH3 cianoboroidrato de sódio TFA ácido trifluoroacético DMAP 4-dimetilaminopiridina Boc2O di-terc-butildicarbonato JohnPhos 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila
Procedimentos gerais
[00080] Os três métodos (A, B ou C) seguintes foram usados para sintetizar as indol-2-carboxamidas substituídas usando ácidos indol-2- carboxílicos substituídos e aminas.
Figure img0006
Método A
[00081] Em ácido indol-2-carboxílico (1e) (500 μL, 0,2 M em DMF anidrosa) foram adicionados HATU (250 μL, 0,4 M em DMF anidrosa) e Et3N (50 μL, 2,0 M em DMF anidrosa) e agitados durante 5 minutos em temperatura ambiente. A amina desejada (R6-NH2) foi dissolvida em 520 μL de DMF anidrosa e adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante duas horas a 45°C, e o solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para obter o produto desejado indol-2-carboxamida (I). Método de purificação para compostos de biblioteca: Coluna: BISCHOFF C18 20*50 mm 10 μm, A: Água (0,1% de TFA) B: Metanol, Bomba de HPLC Shimadzu. Método de QC para compostos de biblioteca: Coluna: ZORBAX SB-C8 30*4,6 mm, 3,5 μm Detector: UV e ELSD Fase móvel: A: Água (0,03% de TFA), B: CH3CN (0,05% de TFA), Taxa de fluxo: 2,000 mL/minuto Pressão do gás: 3,3 bar Temperatura do tubo de vento: 35°C Comprimento de ondas: 214 nm Método B
[00082] Em uma solução de ácido indol-2-carboxílico substituído (1e: 1 mmol) em DMF seca (4 mL) foi adicionado HATU (1,5 eq.), e a amina desejada (R6-NH2: 1,2 eq.) seguido por DIPEA (5,0 eq.) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h durante 24 h. À mistura reacional, água (10 mL) foi adicionada e agitada durante 10 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água, hexano e secado. Em alguns exemplos, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. Os compostos crus foram purificados por cromatografia de coluna em sílica- gel (malha 100-200) ou sistema de purificação CombiFlash® (Teledyne Isco) usando misturas apropriadas de acetato de etila e hexanos/éter de petróleo ou HPLC preparativa para obter o produto desejado indol-2- carboxamida (I).Método C
[00083] Em uma solução de ácido indol-2-carboxílico (1e: 1 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado DIPEA (2 eq.) seguido por HATU (1,2 eq.). A mistura foi agitada durante 15 minutos antes da amina desejada (R6-NH2) ter sido adicionada. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 5-16 hrs antes da solução de NH4Cl saturada ter sido adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados em vácuo. O material cru foi purificado no sistema de purificação CombiFlash® (Teledyne Isco) usando misturas apropriadas de acetato de etila e cicloexanos para obter o produto desejado indol-2- carboxamida (I).Preparação de Intermediários Fundamentais Preparação de Intermediário ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico a partir de 3,5-dicloroanilina (I-1d):
Figure img0007
Etapa 1: Preparação do Intermediário (3,5-clorofenil)hidrazina (I-1a)
Figure img0008
[00084] Em uma suspensão fria de 3,5-dicloroanilina (15,0 g, 92,58 mmol, x 4 bateladas) em HCl conc. (45 mL, para cada batelada) foi adicionada uma solução de NaNO2 (7 g, 101,44 mmol, para cada batelada) em água (65 mL, para cada batelada) a -10°C e agitada durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de SnCl2 (52,49 g, 277,7 mmol, para cada batelada) em HCl conc. (45 mL, para cada batelada) foi adicionado lentamente. Depois que a adição foi concluída, um precipitado branco foi formado, o qual foi armazenado a 4°C durante 7 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com hexano e suspenso em solução de NaOH aq. a 10% (pH = 13) e extraída com Acetato de etila (4 x 200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos desse modo obtidos a partir de 4 bateladas foram combinados e lavados com n-hexano para proporcionar 45 g (68,6%) de (3,5-clorofenil)hidrazina (I-1a) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,75 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,30 (br s, 1H, -NH), 3,58 (br s, 2H, -NH2). ESI MS: m/z 179,0 (M+2H). Etapa 2: Preparação do Intermediário Etil 2-(2-(3,5- diclorofenil)hidrazono)-propanoato (I-1b)
Figure img0009
[00085] Em uma mistura de (3,5-clorofenil)hidrazina (I-1a: 22 g, 124,27 mmol, x 2 bateladas) e etil éster de ácido 2-oxo-propiônico (14,5 mL, 124,27 mmol, para cada batelada) em etanol (120 mL, para cada batelada) foi adicionado H2SO4 conc. (2 mL, para cada batelada), e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Etanol foi destilado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de NaHCO3 aquosa a 10%. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 52 g (76%) de etil 2-(2-(3,5- diclorofenil)hidrazono)propanoato (I-1b) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ESI MS: m/z 272,9 (M-H) & 274,9 [(M+2)-H].Etapa 3: Preparação do Intermediário Etil 4,6-dicloro-1H-indol-2- carboxilato (I-1c)
Figure img0010
[00086] Uma mistura de etil 2-(2-(3, 5-diclorofenil)hidrazono)propionato (I-1b: 26 g, 94,50 mmol, x 2 bateladas) e ácido polifosfórico (260 g, para cada batelada) foi agitada a 110°C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em gelo moído e bem agitada, e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido obtido foi basificado usando NaHCO3 aquoso saturado (pH = 10) e extraído em acetato de etila (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. O composto cru foi purificado (em sílica 100-200) usando 30% de acetato de etila em hexanos como eluente para proporcionar 36 g (73,8%) de etil 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato (I-1c) como um sólido quase branco.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,46 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ESI MS: m/z 255,8 (M-H).Etapa final: Preparação do Intermediário Ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2- carboxílico (I-1d)
[00087] Em uma solução de etil 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxilato (I- 1c: 50 g, 193,72 mmol) em uma mistura de solvente que consiste em THF & água (1:1) (900 mL) foi adicionado LiOH.H2O (24,41 g, 581,7 mmol), e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O solvente (THF) foi destilado, o resíduo foi diluído com água (400 mL) e acidificado com HCl aquoso a 2N em pH 6,0. O resíduo foi extraído em acetato de etila (4 x 150 mL), a camada orgânica combinada lavada com salmoura (350 ml), secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter 39 g (87,5%) de ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico (I-1d) como sólido marrom claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H). ESI MS: m/z 227,7 (M-H). Preparação do Intermediário Ácido 4,6-diciano-1H-indol-2-carboxílico (I-2b):
Figure img0011
Etapa 1: Preparação do Intermediário Etil 4,6-diciano-1H-indol-2- carboxilato (I-2a)
Figure img0012
[00088] Em uma solução purgada de argônio de etil 4,6-dicloro-1H- indol-2-carboxilato (I-1c: 1 g, 3,89 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado dicianozinco (1,37 g, 11,67 mmol), Pd2(dba)3 (356 mg, 0,389 mmol) seguido por Xphos (166 mg. 0,389 mmol), a mistura foi em seguida agitada em micro-ondas a 160°C durante 14 h. A mistura reacional resultante foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e solução de amônia (2 mL; Gravidade Específica 0,91). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada em solução de Na2SO4 anidrosa e concentrada. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 6% de acetato de etila em clorofórmio como eluente para proporcionar 300 mg (32%) de etil 4,6- diciano-1H-indol-2-carboxilato (I-2a) como um sólido marrom.ESI MS: m/z 237,9 (M-H).Etapa final: Preparação de Ácido 4,6-diciano-1H-indol-2-carboxílico (I- 2b)
[00089] Em uma solução agitada de etil 4,6-diciano-1H-indol-2- carboxilato (I-2a: 500 mg, 2,09 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado LiOH.H2O (176 mg, 4,18 mmol) e aquecido em refluxo durante 6 h. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com dietil éter. O sólido formado foi dissolvido em água (20 mL), acidificado com solução de ácido cítrico saturada e filtrado. O sólido também foi lavado com água e secado sob vácuo para proporcionar 250 mg (57%) de ácido 4,6-diciano-1H-indol-2-carboxílico (I-2b) como um sólido marrom claro. ESI MS: m/z 209,9 (M-H). Preparação do Intermediário ácido 4-ciano-1H-indol-2-carboxílico (I-3b)
Figure img0013
Etapa 1: Preparação do Intermediário Etil 4-ciano-1H-indol-2-carboxilato (1-3a)
Figure img0014
[00090] Em uma solução agitada de etil 4-bromo-1H-indol-2- carboxilato (500 mg, 1,86 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cu(I)CN (501 mg, 5,59 mmol) e aquecido a 150°C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água (25 mL) foi adicionado, e a mistura reacional extraída com acetato de etila (4 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (25 mL), salmoura (25 mL), secada em Na2SO4 anidroso e evaporada sob pressão reduzida para adquirir o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 10% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar 330 mg (82%) de etil 4-ciano-1H-indol-2-carboxilato (I-3a) como um sólido quase branco.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,14 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,32 Hz, 3H).Etapa final: 4-Preparação do Intermediário Ácido ciano-1H-indol-2- carboxílico (I-3b)
[00091] Em uma solução de etil 4-ciano-1H-indol-2-carboxilato (I-3a: 330 mg, 1,542 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado LiOH.H2O (129 mg, 3,08 mmol), e a mistura foi refluxada durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo diluído com água (10 mL). A camada aquosa foi acidificada com solução de HCl aq. a 10% em pH 6,0, e o sólido precipitado foi filtrado. O resíduo foi lavado com água e secado sob vácuo para proporcionar 250 mg (87%) de ácido 4-ciano- 1H-indol-2-carboxílico (I-3b) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,44 (br s, 1H), 12,46 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,61 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,12 (d, J = 1,27 Hz, 1H). ESI MS: m/z 184,7 (M-H). Preparação do Intermediário ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6- carboxílico (I-4c)
Figure img0015
[00092] O intermediário I-4c foi sintetizado usando o procedimento descrito em Dong, Xiaochun; et al., Med. Chem. Lett., 16, 5913 - 5916 (2006). Etapa 1: Preparação do Intermediário (Z)-Etil 2-azido-3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acrilato (I-4a)
Figure img0016
[00093] Em uma solução agitada de etil bromo acetato (20 g, 119,76 mmol) em etanol (52 mL) foi adicionado solução de NaN3 (7,78 g, 119,76 mmol) em água (24 mL) e aquecida em refluxo durante 4 h. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e a camada aquosa extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, concentrada e secada para proporcionar 3,4 g de etil azido acetato.
[00094] Uma solução de benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído (1 g, 6,66 mmol) e etil azido acetato (3,4 g, 26,64 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionada gota a gota ao etóxido de sódio (1,8 g, 26,64 mmol) em etanol (5 mL) a 0°C e agitada durante 4 h. A mistura reacional foi extinguida com solução de NH4Cl aq. e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada em solução de Na2SO4 anidrosa e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 4-6% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para proporcionar 0,6 g (34%) de (Z)-etil 2-azido-3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acrilato (I-4a) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 3H). Etapa 2: Preparação do Intermediário Etil 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6- carboxilato (I-4b)
Figure img0017
[00095] Uma solução agitada de (Z)-etil 2-azido-3- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acrilato (I-4a: 0,6 g, 1,532 mmol) em xileno (20 mL) foi mantida a 150 °C durante 3 h. Xileno foi destilado completamente, e o composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 8-10% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para proporcionar 0,4 g (75%) de etil 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxilato (I-4b) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,81 (s, 1H), 7,10 (d, J =1,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,37 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,98 Hz, 3H).Etapa final: Preparação do Intermediário ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5- f]indol-6-carboxílico (I-4c)
[00096] Em uma solução de etil 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6- carboxilato (I-4b: 0,4 g, 1,716 mmol) em etanol (8 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,144 g, 3,433 mmol) e refluxada durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (10 mL). A camada aquosa foi acidificada com solução de HCl aq. a 10% em pH 6,0, o sólido precipitado foi filtrado, o resíduo foi lavado com água e secado sob vácuo para proporcionar 0,3 g (86%) de ácido 5H- [1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico (I-4c) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,65 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,98 (s, 2H). ESI MS: 203,9 (M-H). Preparação do Intermediário Ácido 6-(benzilóxi)-4-metil-1H-indol-2- carboxílico (I-5a)
Figure img0018
[00097] O Intermediário I-5a foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos acima para a síntese de ácido 5H- [1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico (I-4c) usando 4-(benzilóxi)-2- metilbenzaldeído (I-4c) como o material de partida em vez de benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído. ESI MS: m/z 282,24 (M+H). Preparação do Intermediário 4,4-dimetilcicloexilamina (I-6b)
Figure img0019
Etapa 1: Preparação do Intermediário 4,4-dimetilcicloexanona oxima (I- 6a)
Figure img0020
[00098] Em 4,4-Dimetilcicloexanona (50 g, 396,19 mmol), NH2OH.HCl (35,84 g, 515,75 mmol) em H2O (190 mL) e etanol (250 mL) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (54,16 g, 510,99 mmol) em água (170 mL) gota a gota durante um período de 20 minutos. Depois da adição completa, a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3 h. O etanol foi evaporado, e o resíduo extraído em acetato de etila (4 x 120 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (150 mL), salmoura (150 mL), secada em sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 45 g (80,4%) de 4,4-dimetilcicloexanona oxima (I-6a) como sólido branco.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,1 (s, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). Etapa final: cloridrato de 4,4-dimetilcicloexanamina (I-6b)
[00099] 4,4-dimetilcicloexanona oxima (I-6a: 80 g, 566,5 mmol) em etanol (650 ml) foi apreendido em autoclave e Ni de Raney (30 g) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida sob atmosfera de H2 em 5,62 kg/cm2 (80 psi) durante 16 h. A atmosfera de hidrogênio foi removida, e a mistura reacional foi filtrada por uma almofada de celite. O filtrado foi agitado com HCl a 1M em éter (850 mL) e concentrado para produzir um resíduo quase branco. Foi novamente triturado com éter (1L) para obter 82 g (88,4%) de cloridrato de 4,4-dimetilcicloexanamina (I-6b) como sólido cristalino branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (br s, 2H), 2,88 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,60-1,4 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 2H), 0,9 (s, 6H). Preparação do Intermediário 2-Aminocicloexanocarbonitrila (I-7b)
Figure img0021
Etapa 1: Preparação de 2-Aminocicloex-1-enocarbonitrila (I-7a)
Figure img0022
[000100] Em tolueno frio (20 mL) foi adicionado NaH a 60% (720 mg, 18,0 mmol) lentamente e seguido por uma solução de 1,5- dicianopentano (2,1 mL, 16,37 mmol) em tolueno (5 mL) lentamente a 0°C. A mistura resultante foi refluxada durante 4 h e resfriada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com etanol (2 mL), água (20 mL) e ácido acético (2 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo cru, em seguida filtrada e lavada com hexano para proporcionar 850 mg (42%) de 2-aminocicloex-1- enocarbonitrila (I-7a) como um sólido marrom pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,21 (s, 2H), 2,2-2,12 (m, 4H), 1,75-1,55 (m, 4H). Etapa final: Preparação de 2-Aminocicloexanocarbonitrila (I-7b)
[000101] Em uma solução fria de 2-aminocicloex-1-enocarbonitrila (I- 7a: 50 mg, 0,41 mmol) em metanol (3 mL) foram adicionados NaCNBHβ (103 mg, 1,64 mmol) e ácido acético (5 gotas) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para proporcionar 40 mg (78%) de mistura diastereomérica de 2-aminocicloexanocarbonitrila (I-7b) como uma goma. ESI MS: m/z 125,3 (M+H) Preparação do Intermediário (1R,2S)-2-metilcicloexanamina (I-8c)
Figure img0023
[000102] O Intermediário I-8c foram preparados usando os procedimentos descritos na Publicação PCT No. WO2011/14817 A1. Etapa 1: Preparação do Intermediário (1R,E)-N-(2-Metilcicloexilideno)- 1-feniletanamina (I-8a)
Figure img0024
[000103] Uma solução agitada de 2-metilcicloexanona (5 g, 44,64 mmol) e (R)-1-feniletanamina (5,4 g, 44,64 mmol) em tolueno (50 mL) foi mantida a 140-145°C durante 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 8 g (84%) de uma mistura diastereomérica de (1R,E)-N-(2-metilcicloexilideno)-1-feniletanamina (I- 8a) como um óleo amarelo pálido.Etapa 2: Preparação do Intermediário 2-metil-N-((R)-1- feniletil)cicloexanamina (I-8b)
Figure img0025
[000104] Uma suspensão de (1R,E)-N-(2-metilcicloexilideno)-1- feniletanamina (I-8a: 25 g, 116,27 mmol) e Ni de Raney (3,75 g) em etanol (250 mL) foi mantida sob atmosfera de hidrogênio em um hidrogenador de Parr usando pressão de 5 bar durante 2 dias. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O composto cru foi tratado com HCl etéreo, e o sal precipitado foi filtrado, lavado com éter frio e secado para proporcionar 20 g (80%) de 2-metil- N-((R)-1-feniletil)-cicloexanamina (I-8b) como um sólido branco. ESI MS: m/z 218,19 (M+H). Etapa final: Preparação do Intermediário (1R,2S)-2-metilcicloexanamina (-80.
[000105] Uma solução de 2-metil-N-((R)-1-feniletil)cicloexanamina (I- 8b: 30 g, 178,57 mmol) em ácido acético glacial (160 mL) foi tratada com Pd-C a 10% (0,820 mg). A mistura mantida sob uma atmosfera de hidrogênio (3,16 kg/cm2 (45 psi)) em um hidrogenador de Parr a 50°C durante 19 h. A mistura reacional foi filtrada por uma almofada de celite, e o filtrado foi ajustado em pH 12 com solução de NaOH a 6N (500 mL). O composto foi extraído com clorofórmio (3 x 500 mL), secado em Na2SO4 anidroso e evaporado para proporcionar 7,5 g (35%) de (1R,2S)-2-metilcicloexanamina (I-8c) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (br s, 2H), 3,4-3,35 (m, 1H), 2,021,25 (m, 9H), 1,1 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
[000106] As aminas quirais seguintes foram preparadas usando procedimentos descritos em Speckenbach, B., et al., Synthesis, 1325 - 1330 (1997).
Figure img0026
Exemplo 1 Preparação de 4,6-dicloro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida (1A):
Figure img0027
[000107] Uma mistura de ácido 4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico (I- 1d: 205 g, 891,1 mmol em 9 bateladas) e 4,4-dimetilcicloexilamina.HCl (I-6b: 160,4 g, 980,2 mmol) em DMF seca (2290 mL) foi resfriada a 0°C e adicionado HATU (406,3 g, 1070 mmol) seguido por DIPEA (775,5 mL, 4450 mmol) gota a gota, e a mistura foi agitada sob atmosfera inerte em temperatura ambiente durante 17 h. Água gelada (7000 mL) foi adicionada à mistura reacional e agitada vigorosamente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado completamente. Os sólidos crus combinados de todas as bateladas foram purificados por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 30%-40% de acetato de etila em hexanos como eluente para proporcionar 213 g de sólido marrom claro. Foi triturado com éter/hexanos (3:7) em cinco ciclos para produzir um sólido quase branco. O sólido foi tratado com carvão em acetato de etila/metanol (4:1) a 70°C durante 3 h e filtrado para proporcionar 207 g (68,5%) de 4,6-dicloro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida (1A) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,06 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159,3, 136,7, 133,7, 127,5, 126,2, 124,8, 119,3, 111,1, 100,6, 48,1, 37,6 (2C), 32,1, 29,3 (2C), 28,1 (2C). ESI MS: m/z 339,01 [(M+H] & 341,03 [(M+2)+H]. Pureza de HPLC: 99,7%. Exemplo 2 Preparação de N-(4,4-Dimetilcicloexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida (2A):
Figure img0028
[000108] Uma mistura de ácido 4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico (5 g, 25,36 mmol x 4 bateladas) e 4,4-dimetilcicloexilamina.HCl (I-6b: 4,6 g, 28,10 mmol, para cada batelada) em DMF seca (75 mL) foi resfriada a 0°C e HATU (11,62 g, 30,57 mmol, para cada batelada) foi adicionado seguido por DIPEA (22 mL, 127,9 mmol, para cada batelada) gota a gota, e a mistura foi agitada sob atmosfera inerte em temperatura ambiente durante 17 h. Água gelada (50 mL) foi adicionada à mistura reacional com agitação vigorosa. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado completamente. O composto cru obtido a partir da combinação de todas as bateladas foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 30%-40% de acetato de etila em hexanos como eluente para proporcionar 23 g de sólido quase branco. Foi triturado com éter/hexanos (3:7) em cinco ciclos para proporcionar 20,6 g (66,2%) de 4,6-difluoro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida (2A) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,97 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,351,20 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). ESI MS: m/z 307,11 (M+H) & 308,12 [(M+1)+H]. Pureza de HPLC: 98,6%.
Exemplo 3
[000109] Os compostos na Tabela 1 abaixo foram preparados usando os procedimentos gerais descritos no Método A anterior com os materiais de partida apropriados.Tabela 1
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Exemplo 4
[000110] Os compostos na Tabela 2 abaixo foram preparados usando os procedimentos gerais descritos no Método B acima com os materiais de partida apropriados.Tabela 2
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Exemplo 5
[000111] Os compostos na Tabela 3 abaixo foram preparados usando os procedimentos gerais descritos no Método C acima com os materiais de partida apropriados. Tabela 3
Figure img0056
Exemplo 6 Preparação de 4-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-6-(fenilamino)-1H- indol-2-carboxamida (6A):
Figure img0057
[000112] Em uma solução agitada de 6-bromo-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida (4AH: 500 mg, 1,43 mmol) em xileno (7,5 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (58 mg, 0,26 mmol), JohnPhos (51 mg, 0,17 mmol), tBuOK (644 mg, 5,74 mmol) e anilina (802 mg, 8,62 mmol). A mistura resultante foi purgada com argônio durante 10 minutos, e em seguida aquecida a 100°C durante 3 h em tubo selado. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica separada e lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna seguido por HPLC preparativa para obter 160 mg de 4-metil-N-((1R,2S)-2- metilcicloexil)-6-(fenilamino)-1H-indol-2-carboxamida (6A: 30%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,98 (s, 1H), 7,3-7,27 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,11 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 5,75 (br s, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,97 (br s, 1H), 1,8-1,72 (m, 1H), 1,7-1,6 (m, 3H), 1,42-1,25 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,97 Hz, 3H). ESI MS: m/z 362,19 (M+H). Pureza de HPLC: 99,39%.
[000113] Os compostos na Tabela 4 abaixo foram preparados usando os procedimentos descritos acima para o Exemplo 6A usando os materiais de partida apropriados.Tabela 4
Figure img0058
Figure img0059
Exemplo 7 Preparação de 4-metil-N-(( 1R,2S)-2-metilcicloexil)-6-morfolino-1H- indol-2-carboxamida (7A):
Figure img0060
Etapa 1: Preparação do Intermediário (4-(4,6-Dicloro-1H-indol-2- carboxamido)-cicloexil)metil 4-metilbenzenossulfonato (I-7A-a)
Figure img0061
[000114] À solução agitada de 4,6-dicloro-N-(4-(hidroximatil)cicloexil)- 1H-indol-2-carboxamida (4AX: 100 mg, 0,29 mmol) em tolueno (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,08 mL, 0,58 mmol) e DMAP (3,6 mg, 0,03 mmol). A mistura reacional foi resfriada a 0°C, em seguida cloreto de p-tosila (112 mg, 0,58 mmol) foi adicionado em porções. A solução turva branca resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 50% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para proporcionar 70 mg (48%) de mistura isomérica cis e trans de (4-(4,6- dicloro-1H-indol-2-carboxamido)cicloexil)-metil 4- metilbenzenossulfonato (I-7A-a) como um sólido quase branco. ESI MS: m/z 494,9 (M+H) & 496,9 [(M+2)+H].Etapa final: Preparação de 4,6-Dicloro-N-(4-(fluorometil)cicloexil)-1H- indol-2-carboxamida (7A):
[000115] Uma solução agitada de (4-(4,6-dicloro-1H-indol-2- carboxamido)-cicloexil)metil 4-metilbenzenossulfonato (I-7A-a: 60 mg, 0,12 mmol) em THF seco (10 mL) foi resfriada a 0°C seguido pela adição de TBAF a 1M (190 mg, 0,72 mmol) em THF lentamente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 16 h e resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida extinguida com água fria, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 10% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para proporcionar 20 mg (50%) de mistura isomérica cis e trans de 4,6-dicloro-N-(4-(fluorometil)cicloexil)-1H-indol- 2-carboxamida (7A) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,08 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 0,36H), 8,29 (d, J = 6,8 Hz, 0,64H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (s, 0,64H), 7,31 (s, 0,36H), 7,23 (s, 1H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 0,64H), 4,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 0,36H), 4,0 (m, 0,64H), 3,77-3,75 (m, 0,36H), 1,92-1,57 (m, 7H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,17 - 1,08 (m, 1H). ESI MS: m/z 343,01 (M+H) & 344,96 [(M+2)+H]. Pureza de HPLC: 98,12%. Exemplo 8 Preparação de 4,6-Dicloro-N-(4-(metoximatil)cicloexil)-1H-indol-2-carboxamida (8A):
Figure img0062
[000116] Em uma suspensão agitada de metóxido de sódio (54,6 mg, 1,01 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado (4-(4,6-dicloro-1H-indol- 2-carboxamido)cicloexil)metil 4-metilbenzenossulfonato (I-7A-a: 100 mg, 0,20 mmol). A mistura reacional resultante foi aquecida em refluxo durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, evaporada até a secura e diluída com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secada em solução de Na2SO4 anidrosa e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100-200) usando um gradiente de solvente de 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para proporcionar 35 mg (49%) de mistura isomérica cis e trans de 4,6-dicloro-N-(4-(metoximatil)cicloexil)-1H-indol-2- carboxamida (8A) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 0,52H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 0,48H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (s, 0,48H), 7,30 (s, 0,52H), 7,21 (s, 1H), 3,97 (m, 0,52H), 3,76-3,74 (m, 0,48H), 3,26-3,15 (m, 5H), 1,89-1,76 (m, 3H), 1,66-1,54 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,08 - 1,0 (m, 1H). ESI MS: m/z 355,08 (M+H) & 357,06 [(M+2)+H]. Pureza de HPLC: 98,11%. Exemplo 9 Preparação de N-Cicloexil-4-metil-6-(2-morfolinoetóxi)-1H-indol-2-carboxamida (9A):
Figure img0063
Etapa 1: Preparação do Intermediário 6-(benzilóxi)-N-cicloexil-4-metil- 1H-indol-2-carboxamida (I-9A-a)
Figure img0064
[000117] O Intermediário I-9A-a foi preparado de acordo com o método B no procedimento geral. ESI MS: m/z 363,23 (M+H) Etapa 2: Preparação do Intermediário N-cicloexil-6-hidróxi-4-metil-1H- indol-2-carboxamida (I-9A-b)
Figure img0065
[000118] Em uma solução de 6-(benzilóxi)-N-cicloexil-4-metil-1H- indol-2-carboxamida (I-9A-a: 1,5 g, 4,14 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (300 mg), e a mistura colocada em um hidrogenador de Parr (3,51 kg/cm2 (50 psi)) em temperatura ambiente durante 6 h. A mistura reacional foi filtrada por almofada de celite, lavada com etanol (30 mL) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 1,2 g (90%) de N-cicloexil-6-hidróxi-4-metil-1H-indol-2- carboxamida (I-9A-b) como um sólido quase branco. ESI MS: m/z 273,28 (M+H). Etapa 3: Preparação do Intermediário 6-(2-bromoetóxi)-N-cicloexil-4- metil-1H-indol-2-carboxamida (I-9A-c)
Figure img0066
[000119] Em uma solução agitada de N-cicloexil-6-hidróxi-4-metil-1H- indol-2-carboxamida (I-9A-b: 0,7 g, 2,57 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,67 g, 5,14 mmol) resfriado a 0°C, seguido por 1,2-dibromoetano (1,1 mL, 12,86 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (malha 100200) usando um gradiente de solvente de 50% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para proporcionar 200 mg (21%) de 6-(2- bromoetóxi)-N-cicloexil-4-metil-1H-indol-2-carboxamida (I-9A-c) como um sólido quase branco.ESI MS: m/z 379,12 (M+H).Etapa final: Preparação de N-cicloexil-4-metil-6-(2-morfolinoetóxi)-1H- indol-2-carboxamida (9A)
[000120] Em uma solução agitada de 6-(2-bromoetóxi)-N-cicloexil-4- metil-1H-indol-2-carboxamida (I-9A-c: 0,1 g, 0,26 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0°C foi adicionado Cs2CO3 (172,7 mg, 0,53 mmol) seguido por morfolina (46,12 mg, 0,53 mmol) gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2x 20 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 70 mg (70%) de N-cicloexil-4-metil-6-(2-morfolinoetóxi)- 1H-indol-2-carboxamida (9A) como um sólido branco.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,10 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,95 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,993,97 (m, 1H), 3,75 (t, J = 4,84 Hz, 4H), 2,83 (t, J = 5,71 Hz, 2H), 2,602,49 (m, 7H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,79-1,63 (m, 3H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,39-1,20 (m, 3H). ESI MS: m/z 386,26 (M+H). Pureza de HPLC: 99,62%.
DADOS FARMACOLÓGICOS
[000121] A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser comprovada usando qualquer um dos ensaios aqui descritos abaixo.
[000122] As abreviações seguintes usadas aqui abaixo têm os significados correspondentes: Mtb: Mycobacterium tuberculosis TB: Tuberculose H37Rv: Cepa de laboratório de Mtb de ATCC (catálogo #27294) ATCC: Coleção de cultura tipo Americana ADS: Albumina: Dextrose: Cloreto de sódio DMSO: Dimetil sulfóxido MoA: Mecanismo de ação MIC: Concentração Inibidora Mínima
Cepa bacteriana, meios de cultura e substâncias químicas
[000123] A cepa mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC #27294) (Mtb) foi mantida em meio de caldo Middlebrook 7H9 suplementado com Tween 80 a 0,05% e suplemento de ADS a 10%. O suplemento de ADS contém fração V de albumina de soro bovina a 5%. D-dextrose a 2% e cloreto de sódio a 0,8%. O meio de ágar Middlebrook 7H11 suplementado com OADC a 10% (ácido oleico, albumina, dextrose e catalase) foi usado como meios sólidos para cultivar Mtb. As soluções de matéria-prima dos compostos foram preparadas usando DMSO a 90%.
Determinação da Concentração Inibidora Mínima (MIC50)
[000124] Na Tabela 5 abaixo, MIC50 é definida como a concentração mais baixa do composto que inibiu 50% do crescimento da cepa tipo selvagem comparado aos controles não tratados. Os compostos-teste foram duas ou três vezes serialmente diluídos em duplicatas e manchados por HTS de mosquito em placas claras de 384 cavidades, resultando em 10 diluições de cada composto. Um volume de 50 μl de cultura de Mtb (OD600 final de 0,02) foi adicionado a cada cavidade, e as placas de ensaio foram incubadas a 37°C durante 5 dias. A cultura de bactérias foi medida por leitura da absorvência a 600 nM usando um espectrofotômetro Spectramax M2. Os valores de MIC50 foram determinados usando o software Activity Base.Tabela 5
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
[000125] Vários ensaios in vitro e in vivo podem ser usados para mostrar a utilidade dos compostos da presente invenção, tais como atividade bactericida, atividade contra privação ou bactérias de não replicação hipóxicas, atividade contra macrófago-bactérias intracelulares, estudos sobre a eficácia animal estabelecida e aguda em diversas espécies como camundongo, rato, cobaias, coelhos, macaco, etc. Veja, Pete K, et. al., “A Chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy” Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010); e Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001).
Mecanismo de ação (MoA): Modo de estudos de ação.
[000126] Para avaliar o modo de ação dos compostos de indolcarboxamida, foram gerados mutantes resistentes espontâneos de Mtb contra compostos de indolcarboxamida selecionados (Exemplos 4R e 4AU). Resumidamente, 109 unidades de formação de colônia de Mtb H37Rv foram semeadas em placas 7H11 contendo concentração 2,5, 5 e 10 μM dos Exemplos 4R e 4AU. Estas placas foram incubadas em incubadora a 37°C durante 3 semanas. As colônias formadas nas placas também foram sub-cultivadas na ausência de antibióticos e resistência aos Exemplos 1A, 2A, 4R, 4S e 4AU foi confirmada por determinação de MIC. O DNA genômico de seis isolados resistentes espontâneo selecionados foi isolado e submetido ao sequenciamento de genoma total usando o sistema Solexa como relatado anteriormente por Pethe. Veja, Pethe K, et. al., “A Chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy”, Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010). A análise computacional e também os resultados de sequência capilar revelaram que as mutações em todos os mutantes resistentes espontâneos são traçadas para o gene Rv0206c. Cinco dos mutantes mostraram polimorfismo de nucleotídeo isolado que resulta em uma das seguintes alterações de aminoácido em Rv0206c isto é V684G, L189R, T311I, S591I e G253E. Um dos mutantes mostraram duas alterações de nucleotídeo resultando em alterações de V683G e V684G.
[000127] Rv0206c codifica para proteína MmpL3 que pertence ao grupo "Mycobacterial membrane protein Large”, um membro da família de proteína de resistência, nodulação e divisão. Há 14 proteínas MmpL em Mtb das quais 'MmpL3’ é uma essencial para a viabilidade de Mtb e é da mesma forma conservada por várias espécies de Micobactéria incluindo M. leprae. Veja, “Contribution of the Mycobacterium tuberculose MmpL protein family to virulence and drug resistance”, Infect.Immun, 73(6) pp 3492-3501 (2005). Acredita-se que esteja envolvida no transporte de moléculas essenciais. Veja, Domenech P., et. al., “Contribution of the Mycobacterium tuberculose MmpL protein family to virulence and drug resistance”, Infect.Immun, 73(6) pp 3492-3501 (2005); Grzegorzewicz AE et al., “Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculose plasma membrane”, Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012); e Tahlan K., et al., “SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of monomicolato de trealose involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculose” Antimicrob.Agents Chemother 56(4), pp1797-1809 (2012). Mmpl3 age como um transportador de monomicolato de trealose (TMM), essencial para translocação de ácidos micólicos no envelope de célula. Veja, Grzegorzewicz AE, et, al., Grzegorzewicz AE, et, al., “Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculose plasma membrane” Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012). Recentemente, Tullius e colegas de trabalho também mostraram a associação de MmpL3 & MmpL11 com a captação de heme como uma fonte de ferro. Veja, Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001). Recentemente,mutantes de resistência espontâneos construídos junto aos vários novos inibidores químicos mostraram ter suas mutações traçadas para mmpL3. Veja, Grzegorzewicz AE, et, al., “Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculose plasma membrane” Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012); La R, V., et, al., “MmpL3 is the cellular target of the antitubercular pyrrole derivative BM212” Antimicrob.Agents Chemother 56(1) pp 324-331 (2012);
[000128] Scherman M.S., et. al., “Screening a library of 1600 adamantila ureas for anti-Mycobacterium tuberculose activity in vitro and for better physical chemical properties for bioavailability: Bioorg.Med.Chem 20(10) pp 3255-3262 (2012); Stanley, S.A., et. al., “Identification of Novel Inhibitors of M. tuberculose Growth Using Whole Cell Based High-Throughput Screening” ACS Chem.Biol. (2012); e Tahlan, K., et. al., “SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of monomicolato de trealose involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculose” Antimicrob.Agents Chemother 56(4) pp 1797-1809 (2012).

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: N-cicloeptil-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-cicloeptil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dimetil-N-(2-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(cicloexilmetil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1S,2R)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1R,2S,3S)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; N-((1R,2S,3R)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; N-(trans-4-isopropilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S,2R,3S)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-difluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-metilcicloexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2- carboxamida; N-((1S,2R,3R)-2,3-dimetilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dicloro-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dimetil-N-((1R,2S)-2-metilciclopentil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dimetil-N-(2-(trifluorometil)cicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; N-(4-isopropilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; N-(2-isopropilcicloexil)-4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4,4-difluorocicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(cis-4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(trans-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(trifluorometil)cicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; N-(4,4-Dimetilcicloexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(fluorometil)cicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4.6- dicloro-N-(1-etinilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4.7- dicloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 7-cloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-bromo-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 6-bromo-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4-ciano-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 6-ciano-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 6-bromo-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4-bromo-6-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 6-ciano-4-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4-ciano-6-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4-metil-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-6-(fenilamino)-1H-indol- 2-carboxamida; 6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4.8- diciano-N-(trans-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4.9- difluoro-N-(trans-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4.10- icloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4.11- iciano-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; e 4.12- icloro-N-(1-etinilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4.6- difluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4.7- dicloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-metilcicloexil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-indol-2- carboxamida; 4,6-dicloro-N-((1R,2S)-2-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 4-bromo-N-cicloeptil-6-(trifluorometil)-1H-indol-2- carboxamida; 5.6- dicloro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 5.7- dicloro-N-(cis-4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 5.8- dicloro-N-(trans-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; 5.9- diciano-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 1. 6-Dicloro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 6-cloro-4-fluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4-cloro-6-fluoro-N-(4-metilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(trifluorometil)cicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; N-(4,4-Dimetilcicloexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; 4,6-dicloro-N-(4-(fluorometil)cicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; e 4,6-difluoro-N-(trans-4-metilcicloexil)-1H-indol-2- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4,6-Dicloro-N-(4,4-dimetilcicloexil)-1H-indol-2-carboxamida; e N-(4,4-Dimetilcicloexil)-4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0072
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0073
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de tuberculose, a qual é selecionada a partir de: (i) uma tuberculose de baciloscopia positiva, uma baciloscopia negativa ou extrapulmonar; (ii) tuberculose causada por organismos do complexo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) resistentes a medicamentos; ou (iii) tuberculose combinada com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
BR112015004666-5A 2012-09-07 2013-09-05 Derivados de indol carboxamida, seu uso, e composição farmacêutica BR112015004666B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261698033P 2012-09-07 2012-09-07
US61/698,033 2012-09-07
PCT/IB2013/058318 WO2014037900A1 (en) 2012-09-07 2013-09-05 Indole carboxamide derivatives and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112015004666A2 BR112015004666A2 (pt) 2017-07-04
BR112015004666B1 true BR112015004666B1 (pt) 2022-04-26

Family

ID=49585451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015004666-5A BR112015004666B1 (pt) 2012-09-07 2013-09-05 Derivados de indol carboxamida, seu uso, e composição farmacêutica

Country Status (11)

Country Link
US (3) US9447039B2 (pt)
EP (1) EP2892880B1 (pt)
JP (1) JP6223452B2 (pt)
KR (1) KR20150048759A (pt)
CN (1) CN104603106B (pt)
BR (1) BR112015004666B1 (pt)
CA (1) CA2881351A1 (pt)
EA (1) EA028093B1 (pt)
ES (1) ES2660210T3 (pt)
IN (1) IN2015DN01163A (pt)
WO (1) WO2014037900A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA121386C2 (uk) * 2014-04-04 2020-05-25 Айомет Фарма Лтд Похідні індолу, фармацевтична композиція, яка їх містить, та способи їх застосування
US20170044100A1 (en) * 2014-04-22 2017-02-16 The Johns Hopkins University Inhibitors of drug-resistant mycobacterium tuberculosis
DK3209656T3 (da) * 2014-10-24 2020-07-13 Bristol Myers Squibb Co Indolcarboxamidforbindelser, der er anvendelige som kinasehæmmere
CN107298650B (zh) * 2016-04-15 2022-11-15 浙江中科创越药业有限公司 杂环羧酸酰胺配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途
CN106085868B (zh) * 2016-06-15 2019-07-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 一株曲霉菌及其应用
US10383848B2 (en) * 2016-08-04 2019-08-20 Creighton University Indole-based therapeutics
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
US11938114B2 (en) 2017-03-10 2024-03-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
US11180459B2 (en) 2017-03-10 2021-11-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
EP3630109A4 (en) * 2017-05-26 2021-03-17 Rutgers, the State University of New Jersey BACTERIAL DRAIN PUMP INHIBITORS
WO2019005841A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Rutgers, The State University Of New Jersey THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING INFECTION
EP3793976A4 (en) 2018-05-17 2022-04-20 Council of Scientific & Industrial Research INDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
KR102219563B1 (ko) * 2019-02-15 2021-02-24 에스티팜 주식회사 페나진 유도체 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
US20230002372A1 (en) * 2019-09-26 2023-01-05 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Azaindole carboxamide compounds for the treatment of mycobacterial infections
CN110577483B (zh) * 2019-09-26 2020-05-12 海南医学院 一种3,3-二取代-2-吲哚酮的绿色合成方法
CN114746089A (zh) * 2019-09-26 2022-07-12 结核病药物开发全球联盟公司 噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途
CN114746088A (zh) * 2019-09-26 2022-07-12 结核病药物开发全球联盟公司 吲哚甲酰胺化合物和其用于治疗分枝杆菌感染的用途
RU2767542C1 (ru) * 2021-05-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов
CN115583908A (zh) * 2021-07-05 2023-01-10 西北农林科技大学 一种吲哚甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US20230039586A1 (en) * 2021-07-12 2023-02-09 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US883049A (en) * 1907-09-12 1908-03-24 John W Piver Tongue-and-groove joint for flooring.
FR2705095B1 (fr) * 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU227197B1 (en) * 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
WO2003035621A1 (en) 2001-10-22 2003-05-01 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
US6759428B2 (en) 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
DE60219068T2 (de) 2001-12-04 2007-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 2-amino-cykloalkankarboxamide und ihre verwendung als cysteinprotease-inhibitoren
WO2003091213A1 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amide ou sels de ces derives
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
GB0428173D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Compounds
EP1945209B1 (en) * 2005-08-12 2018-05-30 United States Government As Represented By The Secretary of The United States Army And The U.S. Army Medical Research & Materiel Command Broad spectrum antibacterial compounds
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
WO2009063495A2 (en) 2007-09-20 2009-05-22 Cadila Healthcare Limited Substituted indole and its derivatives as cannabinoid modulators
ES2443948T3 (es) * 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
KR20110136819A (ko) 2009-02-27 2011-12-21 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 티에노피리딘 유도체
KR20120085738A (ko) 2009-07-31 2012-08-01 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 야누스 키나제 억제제로서의 피롤로 ［1,2-ｂ］ 피리다진 유도체
WO2011072275A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
JP2012107001A (ja) * 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
US9200046B2 (en) * 2011-06-29 2015-12-01 Cornell University Reporter system for high throughput screening of compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014037900A1 (en) 2014-03-13
EP2892880A1 (en) 2015-07-15
US20160355477A1 (en) 2016-12-08
EA201590504A1 (ru) 2015-07-30
US9447039B2 (en) 2016-09-20
JP6223452B2 (ja) 2017-11-01
AU2013311235B2 (en) 2016-03-24
US20150175539A1 (en) 2015-06-25
JP2015527388A (ja) 2015-09-17
AU2013311235A1 (en) 2015-02-26
CA2881351A1 (en) 2014-03-13
CN104603106A (zh) 2015-05-06
IN2015DN01163A (pt) 2015-06-26
KR20150048759A (ko) 2015-05-07
ES2660210T3 (es) 2018-03-21
CN104603106B (zh) 2017-05-10
EP2892880B1 (en) 2017-11-22
US20210032202A1 (en) 2021-02-04
EA028093B1 (ru) 2017-10-31
BR112015004666A2 (pt) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6223452B2 (ja) インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
CA2938280C (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds
TW201835070A (zh) 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
US20210017165A1 (en) Antibiotics effective for gram-negative pathogens
WO2014137723A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TW200845975A (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20220251097A1 (en) Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
US10456394B2 (en) Tetrahydroquinoline substituted hydroxamic acids as selective histone deacetylase 6 inhibitors
JP2020524148A (ja) 置換５−シアノインドール化合物及びその使用
TWI688565B (zh) 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物
CN114007652A (zh) 小分子靶向溴/乙酰蛋白及其用途
WO2013182070A1 (zh) 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
JP6298071B2 (ja) ピリドン誘導体および結核の処置におけるその使用
AU2013311235B9 (en) Indole carboxamide derivatives and uses thereof
CN113773251A (zh) 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物
TW201016699A (en) Novel derivatives
BR112018072255B1 (pt) Azasteroides para tratamento de tuberculose
WO2023154758A1 (en) A1h-benzo[c][1,2]thiadiazine-2,2-dioxides bearing heterocyclic linkers as selective histone deacetylase 6 inhibitors
CN113943274A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法
TW201028416A (en) 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/09/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.