BR112020013247A2 - amidas heterocíclicas como inibidores de quinase - Google Patents

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Philip Anthony Harris
Joerg Holenz
Mark Andrew Seefeld
Ding Zhou
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Abstract

São revelados compostos que têm a fórmula (I), em que R1, R2, e R3 são conforme definido no presente documento, e métodos de produção e uso dos mesmos.

Description

“AMIDAS HETEROCÍCLICAS COMO INIBIDORES DE QUINASE” CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a amidas heterocíclicas que inibem RIP1 quinase e a métodos de fabricação e ao uso do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A proteína 1 que interage com o receptor (RIP1) quinase, chamado originalmente de RIP, é uma proteína de serina/treonina da família TKL envolvida na sinalização imune inata. RIP1 quinase é uma proteína contendo domínio de RHIM com um domínio de quinase de terminal N e um domínio da morte de terminal C (Trends Biochem. Sci., 30, 151 a 159 (2005)). O domínio da morte de RIP1 media interação com outras proteínas contendo domínio da morte incluindo Fas e TNFR-1 (Cell, 81 513 a 523 (1995)), TRAIL-R1 e TRAIL-R2 (Immunity, 7, 821 a 830 (1997)) e TRADD (Immunity, 4, 387 a 396 (1996)), enquanto o domínio de RHIM é crucial para ligar outras proteínas contendo domínio de RHIM, como TRIF (Nat. Immunol., 5, 503 a 507 (2004)), DAI (EMBO Rep. 10, 916 a 922 (2009)) e RIP3 (J. Biol. Chem., 274, 16871 a 16875 (1999)); Curr. Biol., 9, 5389-542 (1999)) e exerce muitos dos seus efeitos através dessas interações. RIP1 é um regulador central de sinalização celular, e está envolvido na mediação tanto vias de sobrevivência quanto vias de morte celular programada que serão discutidas abaixo.
[003] O papel de RIP1 na sinalização celular foi avaliado sob várias condições [incluindo TLR3 (Nat Immunol., 5, 503 a 507 (2004)), TLR4 (J. Biol. Chem., 280, 36560 a 6566 (2005)), TRAIL (Cell Signal., 27(2), 306 a 314 (2015)), FAS (J. Biol. Chem., 279, 7925 a 7933 (2004))], mas é melhor entendido no contexto de mediação de sinais a jusante do receptor de morte TNFR1 (Cell, 114, 181 a 190 (2003)). O envolvimento do TNFR pelo TNF leva à sua oligomerização, e o recrutamento de múltiplas proteínas incluindo RIP1 poliubiquitinado ligado a K63 linear (Mol. Cell, 22, 245 a 257 (2006)), TRAF2/5 (J. Mol. Biol., 396, 528 a 539
(2010)), TRADD (Nat. Immunol., 9, 1037 a 1046 (2008)), e clAPs (Proc. Natl. Acad. Sci. EUA., 105, 11778 a 11783 (2008)) para a cauda citoplasmática do receptor. Esse complexo que é dependente da RIP1 como uma proteína de andaime (isto é, independente de quinase) denominado complexo | fornece uma plataforma para sinalização de sobrevivência através da ativação das vias de NFKB e MAP quinases (Sci. Signal., 115, re4 (2010)). Alternativamente, a ligação de TNF aos seu receptor sob condições que promovem a desubiquitinação de RIP1 (através de proteínas, como AZ20 e CYLD ou inibição dos clAPs) resulta na internalização de receptor e a formação de complexo Il ou DISC (complexo de sinalização indutor de morte) (Cell Death Dis., 2, e230 (2011)). A formação do DISC que contém RIP1, TRADD, FADD e caspase 8 resulta na ativação de caspase 8 e no início de morte celular apóptica programada também de uma maneira independente de RIP1 quinase (FEBS J, 278, 877 a 887 (2012)). A apoptose é uma forma amplamente quiescente de morte celular, e está envolvida em processos de rotinas, como desenvolvimento e homeostase celular.
[004] Sob condições em que o DISC se forma e RIP3 é expressada, mas a apoptose é inibida (como deleção de FADD/caspase 8, inibição de caspase ou infeção viral), existe uma terceira possibilidade dependente de RIP1 quinase. A RIP3 pode agora entrar nesse complexo, tornar-se fosforilado por RIP1 e inicia uma morte celular necrótica programada independente de caspase através da ativação de MLKL e PGAMS (Cell, 148, 213 a 227 (2012)); (Cell, 148, 228 a 243 (2012)); (Proc. Natl. Acad. Sci. EUA., 109, 5322 a 5327 (2012)). Em oposição à apoptose, a necrose programada (não deve ser confundida com necrose passiva que não é programada) resulta na liberação padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) da célula. Esses DAMPs têm capacidade de fornecer um “sinal de perigo” para células e tecidos circundantes, elicitando respostas pró-inflamatórias incluindo ativação de inflamassoma, produção de citocina e recrutamento celular (Nat. Rev. Immunol., 8, 279 a 289 (2008)).
[005] A desregulação de morte celular programada mediada por RIP1 quinase foi ligada a várias doenças inflamatórias, conforme demonstrado através de uso do camundongo knockout com RIP3 (em que a necrose programada mediada por RIP1é bloqueada completamente) e através de Necrostatina-1 (um inibidor de atividade de RIP1 quinase com pouca biodisponibilidade). O camundongo knockout com RIP3 foi mostrado sendo protetor na doença intestinal inflamatória (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn) (Nature, 477, 330 a 334 (2011)), psoríase (Immunity, 35, 572 a 582 (2011)), necrose fotorreceptor induzida por deslocamento retinal (PNAS, 107, 21695 a 21700, (2010)), retinite pigmentosa (Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598 a 14603 (2012)), pancreatite aguda induzida por ceruleína (Cell, 137, 1100 a 1111 (2009)), e sepse/síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) (Immunity, 35, 908 a 918 (2011)). A necrostatina-1 foi mostrada sendo eficaz no alívio da lesão cerebral isquêmica (Nat. Chem. Biol., 1, 112 a 119 (2005)), lesão de isquemia/reperfusão retinal (J. Neurosci. Res., 88, 1569 a 1576 (2010)), doença de Huntington (Cell Death Dis., 2 e115 (2011)), lesão de isquemia-reperfusão renal (Kidney Int., 81, 751 a 761 (2012)), lesão renal induzida por cisplatina (Ren. Fail., 34, 373 a 377 (2012)), e lesão cerebral traumática (Neurochem. Res., 37, 1849 a 1858 (2012)). Outras doenças ou transtornos regulados pelo menos em parte por apoptose, necrose ou produção de apoptose dependente de RIP1, incluem malignidades hematológicas e órgão sólido (Genes Dev., 27, 1640 a 1649 (2013)), infecções bacterianas e infecções virais (Cell Host & Microbe, 15, 23 a 35 (2014)) (incluindo, mas não se limita a, tuberculose e gripe (Cell, 153, 1 a 14 (2013)) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, Gaucher Disease, Nature Medicine Advance Online Publicação, 19 de janeiro de 2014, doi:10,1038/nm.3449).
[006] Um inibidor de atividade de RIP1 quinase potente, seletivo, de molécula pequena bloquearia necrose celular dependente de RIP1 e. desse modo, fornece um benefício terapêutico em doenças ou eventos associados às DAMPs, morte celular e/ou inflamação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A invenção é direcionada a compostos de acordo com a Fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma: Rê o W N 7 7 A,
R (1) em que: R' é -CO(C1-Ca)alquila, -CO2(C1-Ca)alquila ou grupo heteroarila de 5a 6 membros, em que o dito grupo heteroaria de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1-Ca)alquila), -CON((C1-Ca)alquila)((C1- Ca)alquila), -SO(C1-Ca)alquila, e -SO2(C1-Ca)alquila; R? é hidrogênio ou um halogênio; e R? é fenila ou grupo heteroarila de 5-6 membros, em que a dita fenila ou grupo heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halogênios.
[008] A invenção é direcionada ainda a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a Fórmula (Il):
Rô O Re *
TÁ O Nei (11) em que: R' é -CO(C1-Ca)alquila, -CO(C1-Ca)alquila ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros, em que o dito grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1-Ca)alquila), -CON((C1-Ca)alquila)((C1- Ca)alquila), -SO(C1-Ca)alquila, e -SO2(C1-Ca)alquila; R? é hidrogênio ou um halogênio; e R? é fenila ou grupo heteroarila de 5-6 membros, em que a dita fenila ou grupo heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halogênios.
[009] Os compostos de acordo com as Fórmulas (Il) e (ll) ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas inibem a atividade e/ou função de RIP1 quinase. Consequentemente, esses compostos podem ser particularmente úteis para o tratamento de doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados por ativação de RIP1 quinase, e, como tal, são doenças ou transtornos em que a inibição de RIP1 quinase forneceria benefício.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[010] Essa invenção se refere a compostos das Fórmulas (1) e (Il) conforme definido acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[011] Em uma modalidade, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R' é -CO(C1-Ca)alquila ou um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, em que o dito grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH>, -CONH((C1-Ca)alquila), -CON((C1-Ca)alquila)((C1-Ca)alquila), -SO(C1-Ca)alquila, e - SO2(C1-Ca)alquila.
Em uma outra modalidade, a invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R?º é -CO(C1-Ca)alquila.
Em uma modalidade específica, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R' é -COCH3, Em uma outra modalidade, a invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R' é furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-oxadiazolila, piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila ou triazinila, em que a dita furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo- oxadiazolila, piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1-Ca)alquila), -CON((C1-Ca)alquila)((C1- Ca)alquila), -SO(C1-Ca)alquila, e -SO2(C1-Ca)alquila.
Em uma modalidade adicional, a invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R' é tiadiazolila, oxadiazolila, ou pirimidinila, em que tiadiazolila, oxadiazolila, ou pirimidinila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1-Ca)alquila) e -CON((C1-Ca)alquila)((C1- Ca)alquila). Ainda em uma modalidade adicional, a invenção ser refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R' é tiadiazolila, oxadiazolila ou pirimidinila, em que tiadiazolila, oxadiazolila, ou pirimidinila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de ciano, metila, -CONH2, -CONHCH;3, e - CON(CH3)2, Em uma modalidade específica, a invenção se refere a compostos de
Fórmula (1) e (Il) em que R' é pirimidinila substituída por -CONH2, Em uma outra modalidade específica, a invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e (Il) em que R' é pirimidinila substituída por -CONHCH3, Em uma outra modalidade específica, a invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e (Il) em que R' é pirimidinila substituída por -CON(CH3)2
[012] Em uma modalidade, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (II) em que R? é hidrogênio ou flúor. Em uma modalidade específica, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R? é flúor. Em uma outra modalidade específica, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (11) em que R? é hidrogênio.
[013] Em uma modalidade, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (11) em que Rº é fenila ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros, em que a dita fenila ou grupo heteroarila de 5-6 membros é opcionalmente substituído por um, dois ou três flúor. Em uma outra modalidade, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que Rº é fenila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-oxadiazolila, piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila ou triazinila, em que a dita fenila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-oxadiazolila, piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila ou triazinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três flúor. Em uma outra modalidade, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R? é fenila ou piridinila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três flúor. Em uma modalidade específica, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que R? é fenila substituída por dois flúors. Ainda em uma outra modalidade específica, esta invenção se refere a compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) em que Rº é piridinila substituída por um flúor.
[014] Os compostos específicos desta invenção incluem: 1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona; (R)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona; (S)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina-4- carboxamida; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carboxamida; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carboxamida; (3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol|-2-il)piperidin- 4-il)]metanona; (R)-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(S-metil-1,3,4-o0xadiazol-2- iN)piperidin-4-il)metanona; (S)-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5-metil-1,3,4-0xadiazol|-2- il)piperidin-4-il)mnetanona; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina-4- carbonitrila; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carbonitrila; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carbonitrila; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida;
(R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida; 1-((3R,48 )-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)aetan-1-ona; 1-((38,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-((38,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-((3R,48)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona;
((8S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(1,3,4-0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3S ,4R)-3-fluoro-1-(1,3,4-oxadiazol- 2-il)piperidin-4-il)metanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(1,3,4-0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(1,3,4-0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)metanona; 6-((3R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((38,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((38,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)- N-metilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)- N-metilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)- N-metilpirimidina-4-carboxamida;
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N-metilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S8,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; 6-((S3R,4S )-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)netanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S ,4R)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il) metanona; ((8S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)mnetanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)mnetanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-i)((3S ,4R)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il )piperidin-4-il) metanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il )piperidin-4-il) metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S ,4R)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il )piperidin-4-il) metanona;
((8S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il )piperidin-4-il) metanona; 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil) de piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila; 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil) piperidina-1- carboxialto de trans-terc-butila; 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila; e 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de trans-terc-butila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[015] Deve ser entendido que as referências no presente documento a um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Assim, em uma modalidade, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II). Em uma outra modalidade, a invenção é direcionada a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il). Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[016] Devido ao seu uso em potencial na medicina, será observado que um sal de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) é, de preferência,
farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou base.
[017] Conforme usado no presente documento, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa um composto que é adequada para uso farmacêutico. Sais e solvatos (por exemplo, hidratos e hidratos de sais) dos compostos de Fórmulas (1) e (Il) que são adequados para uso na medicina são esses em que o contra-íon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável.
[018] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, dentre outros, os sais descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1977) ou os sais listados em P.H. Stahl e C.G. Wermuth, editors, Handbook de Pharmaceutical Salts; Properties, Seleção e Use, Segunda Edição Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA (2011) (consulte http://www. wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519, html).
[019] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou base.
[020] Tais sais de adição de base podem ser formados através de reação de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) (que, por exemplo, contém um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido) com a base apropriada, opcionalmente, em um solvente adequado, como um solvente orgânico, para produzir o sal que pode ser isolado através de uma variedade de métodos incluindo cristalização e filtração.
[021] Tais sais de adição de ácido podem ser formados através de reação de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) (que, por exemplo, contém uma amina básica ou outro grupo funcional básica) com o ácido apropriado, opcionalmente, em um solvente adequado, como um solvente orgânico, para produzir o sal que pode ser isolado através de uma variedade de métodos incluindo cristalização e filtração.
[022] Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il). Se um composto básico de Fórmula (1) ou Fórmula (II) for isolado como um sal, a forma de base livre correspondente desse composto pode ser preparada através de qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica, adequadamente, uma base inorgânica ou orgânica que tem um pKa superior à forma de base livre do composto. Similarmente, se um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido for isolado como um sal, a forma de ácida livre correspondente desse composto pode ser preparada através de qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento do sal com um ácido inorgânico ou orgânico. Esta invenção fornece também a conversão de um sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal cloridrato, em um outro sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal sulfato.
[023] Deverá ser entendido que, se um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) contiver duas ou mais frações básicas, a estequiometria de formação de sal pode incluir 1, 2 ou mais equivalentes de ácido. Tais sais conteriam 1, 2 ou mais contra- íons de ácido, por exemplo, um sal dicloridrato.
[024] As formas estequiométricas e não estequiométricas de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) são incluídas no escopo da invenção incluindo sais sub-estequiométricos, por exemplo, em que um contra-íon contém mais de um próton ácido.
[025] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não se limitam a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartrato, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforossulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-di-hidroxibenzoato, disuccinato, dodecilssulfato (estolato), edetato (etilenediaminetetraacetato), estolato (sulfato de lauril), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato — (mucato), — gentisato — (2,5-di-hidroxibenzoato), — gluco-heptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, — hipurato, —hdrabamina — (N,N-di(desidroabietil)-etilenodiamina), bromidrato, cloridrato, iodrato, hidroxinaptoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), metilssulfato, mucato, naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p- aminosaliciclato, “pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, —feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p- toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato, e valerato.
[026] Os sais de adição de base famaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não se limitam a, alumímio, 2-amino-2-(hidroximetil)- 1,3-propanodiol (TRIS), arginina, benetamina (N-benzilfenetilamina), benzatina (N,N*-dibenziletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, cálcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobenzil-2-pirrolidina-1"-ilmetilbenzimidazo!), ciclo-hexilamina, dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodiamina, L-histidina, ferro, isoquinolina, lepidina, lítio, lisina, magnésio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potássio, procaína, quinina, quinolinay sódio, estrôncio, tbutilaminay trometamina (tris(hidroximetil)aminometano) e zinco.
[027] Deverá ser entendido que, se um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) contiver duas ou mais frações básicas, a estequiometria de formação de sal pode incluir 1, 2 ou mais equivalentes de ácido. Tais sais contêm 1, 2 ou mais contra-íons de ácido, por exemplo, um sal diacetato ou um dicloridrato.
[028] Devido aos compostos de Fórmulas (Il) e (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo serem destinados ao uso em composições farmacêuticas, deverá ser entendido prontamente que os mesmos são, cada um, fornecidos, de preferência, na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente, pelo menos 75% pura e, de preferência, pelo menos 85%, especialmente, pelo menos 98% puro (% tem como base peso por peso). As preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.
[029] Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para o tratamento de doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados por ativação de RIP1 quinase, e, como tal, são doenças ou transtornos em que a inibição de RIP1 quinase forneceria benefício.
[030] Nesta invenção, doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são mediados por ativação de RIP1 quinase, e, como tal, são doenças ou transtornos em que a inibição de RIP1 quinase forneceria benefício. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças/transtornos que são prováveis de serem regulados pelo menos em parte por necrose, apoptose ou produção de citocinas inflamatórias, particularmente, doença intestinal inflamatória (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento retinall degeneração retinal, retinite pigmentosa, degeneração macular, degeneração macular relacionada à idade, pancreatites, dermatite atópica, artrite (incluindo artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA)),artrite psoriática), lúpus, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome antifosfolipídica (APS), vasculite, osteoartrite, danos/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (PSC), toxicidade de acetaminofeno, hepatotoxicidade), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), hepatite autoimune, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), danos/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicos, por exemplo, cisplatina, lesão renal aguda (AKI)), doença Celíaca, doença celíaca, doença idiopática auto-imune púrpura trombocitopênica (ITP auto-imune), rejeição de transplante (rejeição de órgãos, tecidos e células), lesão de isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio (MI), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica latoral (ALS), paralisia supranuclear progressiva (PSP), neonatal lesão cerebral, lesão cerebral hipóxica neonatal, lesão cerebral isquêmica, lesão cerebral traumática doenças alérgicas (incluindo asma e dermatite atópica), lesão nervosa periférica, queimaduras, esclerose múltipla, diabetes tipo |, diabetes tipo |l, obesidade, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, enzima de conversão da interleucina-1 (ICE, também conhecida como caspase-1) síndrome da febre associada, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), danos induzidos pela fumaça do cigarro, fibrose cística, fibrose cística, síndrome periódica do receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), um tumor neoplásico, peridontite, NEMO- mutações (gene modulador essencial de NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), particularmente, síndrome de deficiência de NEMO, deficiência de HOIL-1 (também conhecido como RBCK1) IRP2 deficiência de ubiquitina ligase-1 oxidada), síndrome da deficiência do complexo de cadeia linear da ubiquitina (LUBAC), neoplasias hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bacterianas e infecções virais (como queixa, estafilococos) occus, e micobactéria (tuberculose)) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, doença de Gaucher, e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, como glucosaminúria, doença de armazenamento de éster de colesterila, deficiência de hexosaminidase crônica, deficiência de hexosaminidase crônica, cistinose, doença de Fabon, doença de Fabry, doença de Farber), fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença infantil de armazenamento de ácido siálico livre, deficiência em hexosaminidase um juvenil, Krabbe doença, deficiência de lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, leucodistrofia metacromática, deficiência de mucopolissacaridoses, deficiência de múltiplas sulfatóides, deficiência de múltiplas sulfatóides, (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, glaucoma, lesão da medula espinhal, fibrose, citotoxicidade mediada por complemento, adenocarcinoma ductal pancreático), síndrome de Sandhoff, doença de Schindler, doença de armazenamento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman) carcinoma hepatocelular, mesotelioma, melanoma, metástase, bre câncer de ast, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), necrose induzida por reação, danos renais isquêmicos, isquemia oftalmológica, hemorragia intracerebral, — hemorragia — subaracnóidea, insuficiência hepática aguda e prevenção/mitigação, transtornos auditivos como perda auditiva induzida por ruído e medicamentos associado à ototoxicidade, como cisplatina, ou para tratamento de células ex vivo para conservar a vitalidade e a função.
[031] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser particularmente úteis para o tratamento das doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase a seguir: doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento de retina, degeneração retiniana, retinite pigmentosa, degeneração macular, degeneração macular relacionada à idade, pancreatite, dermatite atópica, artrite (incluindo artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, início sistêmico artrite idiopática juvenil (SoJIA), artrite psoriática), lúpus, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome antifosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, danos ao fígado / esteato- hepatite (álcool), esteato-hepatite do álcool (ASH), hepatite auto-imune, doenças hepatobiliares auto-imunes, colangite esclerosante primária (PSC), toxicidade do acetaminofeno, hepatotoxicidade), esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), esteato- hepatite alcoólica (ASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), hepatite auto-imune, doença gordurosa não alcoólica (NAFLD), lesão / lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de drogas nefrotóxicas, por exemplo cisplatina, lesão renal fofa (AKI)) doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune (ITP autoimune), rejeição de transplante (rejeição de órgãos de transplante, tecidos e células), lesão de isquemia e reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), cerebrovascular acidente (AVC, acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica latoral (ALS), paralisia progressiva supranuclear (PSP), lesão cerebral neonatal, lesão cerebral hipóxica neonatal, cérebro traumático lesão, doenças alérgicas (incluindo asma e dermatite atópica), lesão de nervo periférico, queimaduras, esclerose múltipla, diabetes tipo |, diabetes tipo Il, obesidade, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behçet, doença conversora de interleucina-1 (ICE, também conhecida síndrome da febre associativa da caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), danos induzidos pela fumaça do cigarro, fibrose cística, fator de necrose tumoral síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), um tumor neoplásico, melanoma, metástase, câncer de mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), necrose induzida por lesão, danos renais isquêmicos, isquemia oftalmológica, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnóidea, peridontite, NEMO-mutações (gene modulador essencial do NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), particularmente síndrome de deficiência de
NEMO, deficiência de HOIL-1 ((também conhecido como RBCK1) ubiquitina ligase-1 IRP2 oxidada por heme), síndrome da deficiência do complexo de cadeia linear da ubiquitina (LUBAC), doenças hematológicas e de órgãos sólidos, infeções bacterianas e infeções virais (como gripe, estafilococos, micobactéria (tuberculose)) e doenças de armazenamento lisossômico (particularmente, Gaucher doença, e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, como aspartilglucosaminária, doença de armazenamento de éster de colesterila, deficiência crônica de hexosaminidase um, cistinose, doença de Fabon, doença de Fabry, doença de Farber, fuco sidose, galactosialidose, gangliosidose “GM1, mucolipidose, doença infantil de armazenamento de ácido siálico livre, deficiência de hexosaminidase um juvenil, doença de Krabbe, deficiência de lipase ácida lisossomal, leucodistrofia metacromática, deficiência de mucopolissacaridoses, deficiência de sulfatase múltipla, neurofosfato de sulfato de neoplasia, (picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença de armazenamento de ácido siálico, doença de Tay- Sachs e Wolman), lesão medular, síndrome de Stevens-Johnson, fibrose, citotoxicidade mediada por complemento, necrólise epidérmica tóxica, e / ou para tratamento de células ex vivo para conservar a vitalidade e função.
[032] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser particularmente úteis para o tratamento das doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase a seguir, ou seja, doenças/transtornos que são prováveis de serem regulados pelo menos em parte por atividade de RIP1 quinase, particularmente, doença intestinal inflamatória (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, danos induzidos pela fumaça do cigarro, fibrose cística, psoríase, descolamento retinal, degeneração retinal, retinite pigmentosa, degeneração macular, dermatite atópica, queimadura, periodontite, um infecção bacteriana ou viral (um infeção com um patógeno incluindo, mas não se limita a gripe, estafilococo e/ou micobactérias (tuberculose), esclerodermia sistêmica (particularmente, tratamento tópico de áreas endurecidas e / ou endurecidas da pele) e / ou lesão de reperfusão por isquemia e repercussão de órgãos sólidos / rejeição de transplante (particularmente, tratamento tópico de órgão doador (principalmente transplante de rim, fígado e coração e / ou pulmão), infusão de receptores de órgãos) e tratamento tópico de intestinos.
[033] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser úteis para o tratamento de glaucoma.
[034] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser particularmente úteis para tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma hepatocelular, mesotelioma ou melanoma.
[035] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser particularmente úteis para o tratamento da doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase a seguir: artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e psoríase.
[036] O tratamento das doenças/transtornos observadas acima pode se relacionar, mais especificamente, à melhoria de lesão ou danos de órgão sofrida como um resultado das doenças/transtornos observados. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhoria de lesão ou danos no tecido cerebral após a lesão cerebral isquêmica ou lesão cerebral traumática, ou para a melhoria de lesão ou danos no tecido cardíaco após o infarto no miocárdio, ou para a melhoria de lesão ou danos no tecido cerebral associado à doença de Huntington, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson, ou para a melhoria de lesão ou danos no tecido hepático associado à esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes ou colangite esclerosante primária ou overdose de acetaminofeno.
[037] Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhoria de lesão ou danos de órgão sofrida como um resultado de terapia, ou para a melhoria de lesão ou danos no tecido espinhal após a lesão de medula espinhal ou para a melhoria de lesão ou danos no tecido hepático associado à falha hepática aguda. Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhoria de transtornos auditivos, como perda de audição induzida por ruído ou transtornos auditivos após a administração de fármacos ou substância ototóxicas, por exemplo, cisplatina.
[038] Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhoria de lesão ou danos no tecido de órgão sólido (particularmente, rim, fígado e coração e/ou pulmão) após o transplante ou a administração de fármacos ou substâncias nefrotóxicas, por exemplo, cisplatina. Deverá ser entendido que a melhoria de tal danos no tecido pode ser alcançado quando possível, através de pré- tratamento com um composto de Fórmula (Il) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; por exemplo, através de pré-tratamento de um paciente antes da administração de cisplatina ou pré-tratamento de um órgão ou de um receptor de órgão antes da cirurgia de transplante. A melhoria de tal danos no tecido pode ser alcançada através de tratamento com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo durante a cirurgia de transplante. A melhoria de tal danos no tecido pode ser alcançada também através de tratamento a curto prazo de um paciente com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após a cirurgia de transplante.
[039] Em uma modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de descolamento retinal, degeneração macular e retinite pigmentosa.
[040]EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de esclerose múltipla.
[041] Em uma modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de lesão cerebral traumática.
[042] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose latoral amiotrófica e doença de Niemann-Pick.
[043] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de esclerose latoral amiotrófica (ALS), paralisia supranuclear progressiva (PSP) e doença de Alzheimer.
[044] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade.
[045] O tratamento de descolamento retinal, degeneração macular, retinite pigmentosa, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose latoral amiotrófica e doença de Niemann-Pick pode se relacionar, mais especificamente, à melhoria de lesão ou danos de órgão sofrido como um resultado dessas doenças/transtornos. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para a melhoria de lesão ou danos no tecido cerebral após a lesão cerebral traumática, ou para a melhoria de lesão ou danos no tecido cerebral associado à Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose latoral amiotrófica e doença de Niemann-Pick.
[046] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de descolamento retinal, degeneração macular e retinite pigmentosa, e para a melhoria de lesão ou danos no tecido cerebral como um resultado de esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, Doença de Huntington, Doença de Alzheimer, esclerose latoral amiotrófica e doença de Niemann-Pick.
[047] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente os compostos de Fórmulas (1) e (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, artrite reumatoide, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA) e osteoartrite.
[048] Ainda em uma outra modalidade, os compostos desta invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de psoríase, artrite reumatoide e colite ulcerativa.
[049] EM uma outra modalidade, os compostos desta invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de lúpus, doença intestinal inflamatória (IBD), doença de Crohn, e colite ulcerativa.
[050]EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de acidente vascular cerebral (CVA, derrame), doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose latoral amiotrófica (ALS), lesão cerebral traumática, esclerose múltipla, doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick e lesão na medula espinhal.
[051]EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de esclerose latoral amiotrófica (ALS).
[052JEM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de esclerose múltipla.
[0585] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), metástase, melanoma, câncer de mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), e necrose induzida por radiação.
[054] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), metástase, melanoma, câncer de mama e carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC).
[055] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).
[056] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de hemorragia intracerebral e hemorragia subaracnóidea [057TEM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de diabetes tipo || e obesidade.
[058]lEM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser úteis para o tratamento de ateroesclerose.
[059]EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de vasculite.
[060]EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de queimaduras.
[061] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (ll) ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de danos renais isquêmicos, isquemia oftalmológica, hemorragia intracerebral e hemorragia subaracnóidea.
[062] EM uma outra modalidade, os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (|) e Fórmula (ll) ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser úteis para o tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), hepatite autoimune e doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
[063] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmulas (1) e (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser particularmente úteis para o tratamento das doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase a seguir. Em um aspecto, o ser humano tem um tumor sólido. Em um aspecto, o tumor é selecionado a partir de cabeça e pescoço, câncer gástrico, melanoma, carcinoma de células renais (RCC), câncer de esôfago, carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), câncer de próstata, câncer colorretal, câncer ovariano, câncer pancreático e adenocarcinoma ductal pancreático. Em um aspecto, o ser humano tem um ou mais dentre os seguintes: câncer colorretal (CRC), câncer de esôfago, câncer cervical, bexiga, de mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer ovariano, melanoma, carcinoma de células renais (RCC), carcinoma de células escamosas de EC, carcinoma pulmonar de células não pequenas, mesotelioma, câncer de próstata e adenocarcinoma ductal pancreático. Em um outro aspecto, o ser humano tem um tumor líquido, como linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica crônica (CLL), linfoma folicular, leucemia mieloide aguda e leucemia mielogênica crônica.
[064] A presente revelação se refere também a um método para tratar ou diminuir a gravidade de um câncer selecionado a partir de: cerebral (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de mama triplo inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de colo, câncer de cabeça e pescoço (incluindo carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço), câncer renal, câncer pulmonar (incluindo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas e carcinoma pulmonar de células não pequenas), câncer hepático (incluindo carcinoma hepatocelular), melanoma, câncer ovariano, câncer pancreático (incluindo câncer pancreático escamoso), câncer de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor ósseo de células gigantes, câncer de tireoide, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielogênica crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células cabeludas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogênica aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia de célula do manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiplo, mieloma múltiplo, leucemia megacariótica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma linfoblástica de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer pulmonar, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer do útero, câncer renal (incluindo câncer de células claras renais, câncer papilar renal, carcinoma de células renais), mesotelioma, câncer de esôfago, carcinoma de glândulas salivares, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
[065] Exemplos específicos de afecções clínicas com base nos tumores hematológicos incluem leucemias, como leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica aguda; malignidades de células plasmáticas, como mieloma múltiplo, MGUS e macroglobulinemia de Waldenstrom; linfomas, como linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin; e similares.
[066] O câncer pode ser qualquer câncer no qual um número anormal células blásticas ou de proliferação de células indesejadas está presente ou que é diagnosticado como um câncer hematológica, incluindo tanto malignidades linfoides quanto malignidades mieloides. As malignidades mieloides incluem, mas não se limitam a, leucemia mieloide aguda (ou mielocítica ou mielogênica ou mieloblástica) (não diferenciada ou diferenciada), leucemia promieloide aguda (ou promielocítica ou promielogênica ou promieloblástica), leucemia mielomonocítica aguda (ou mielomonoblástica), leucemia monocítica aguda (ou monoblástica), eritroleukemia e leucemia — mefacariótica(ou “megacarioblástica).. Essas leucemias podem ser chamadas juntamente de leucemia mieloide (ou mielocítica ou mielogênica) (AML). As malignidades mieloides incluem também transtornos mieloporoliferativos (MPD) que incluem, mas não se limitam a, leucemia mielogênica crônica (ou mieloide) (CML), leucemia mielomoncpitica crônica (CMML), trombocitemia essencial (ou trombocitose) e polcitemia vera (PCV). As malignidades mieloides incluem também mielodisplasia (ou síndrome mielodisplásica ou MDS) que pode ser chamada de anemia refratária (RA), anemia refratária com blastos em excesso (RAEB) e anemia refratária com blastos em excesso em transformação (RAEBT); assim como mielofibrose (MFS) com ou sem metaplasia mieloide agnogênica.
[067] Exemplos específicos de afecções clínicas com base nos tumores hematológicos incluem leucemias, como leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica aguda; malignidades de células plasmáticas, como mieloma múltiplo MGUS e macroglobulinemia de Waldenstrom; linfomas, como linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin; e similares.
[068] Os cânceres hematopoiéticos incluem também malignidades linfoides que podem afetar os linfonodos, baços, medula óssea, sangue periferiférico e/ou sítios extranodais. Os cânceres linfoides incluem malignidades de células B que podem incluir, mas não se limitam a, linfomas não Hodgkin de células B (B-NHLs). Os B-NHLs podem ser indolentes (ou de baixo grau), de grau intermediário (ou agressivo) ou de alto grau (muito agressivo). Os linfomas de células B indolentes incluem linfoma folicular (FL); linfoma linfócito pequeno (SLL); linfoma se zona marginal (MZL) incluindo MZL nodal, MZL extranodal e MZL esplênico com linfócitos vilososl; linfoma linfoplasmático (LPL); e linfoma de tecido linfoide associado à mucosa(MALT ou zona marginal extranodal). Os B-NHLs de grau intermediário incluem linfoma de células do manto (MCL) com ou sem envolvimento leucêmico, linfoma difuso de células grandes (DLBCL), linfoma de células grandes foliculares (ou grau 3 ou grau 3B) e linfoma primário do mediastino (PML). Os B-NHLs de alto grau incluem linfoma de Burkitt (BL), linfoma semelhante a Burkitt, linfoma de células não clivadas (SNCCL) e linfoma linfoblástico. Outros B-NHLs incluem linfoma imunoblástico (ou imunocitoma), linfoma de derrame primário, linfomas associados ao HIV (ou relacionados à AIDS), e transtorno ou linfoma linfoproliferarivo pós- transplante (PTLD). As malignidades de células B incluem também, mas não se limitam a, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), leucemia de células cabeludas (HCL), leucemia de linfócito granular grande (LGL), leucemia linfoide aguda (ou linfocítica ou linfoblástica) e doença de Castleman. O NHL pode incluir também linfoma não Hodgkin de células T (T-NHLs) que inclui, mas não se limita a, linfoma não Hodgkin de células T especificado de outro modo (NOS), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma anaplástico de células grandes (ALCL), transtorno linfoide angioimunoblástico (AILD), linfoma nasal de células exterminadoras naturais (NK)/ células T, linfoma gama/delta, linfoma cutâneo de células T, micose fungóides, e síndrome de Sezary.
[069] Os cânceres hematopoiéticos incluem também linfoma de Hodgkin (ou doença) incluindo linfoma clássico de Hodgkin, linfoma de Hodgkin esclerosante nodular, linfoma de Hodgkin de celularidade mista, linfoma de Hodgkin predominante de linfócito (LP), linfoma de Hodgkin LP nodular e linfoma de Hodgkin depletido de linfócito. OS cânceres hematopoiéticos incluem também doenças ou cânceres de células plasmáticas, como mieloma múltiplo (MM) incluindo MM latente, gamopatia monoclonal de significância indeterminada (MGUS) (ou desconhecida ou não clara), plasmacitoma — (ósseo, extramedular), linfoma linfoplasmacítico — (LPL), Macroglobulinemia de Waldenstrôm, leucemia de células plasmáticas e amiloidoses primárias (AL). Os cânceres hematopoiéticos podem incluir também outros cânceres de células hematopoiéticas adicionais, incluindo leucócitos (ou neutrófilos) polimorfonucleares, basófilos, eosinófilos, células dendríticas, plaquetas, eritrócitos e células exterminadoras naturais. Os tecidos que incluem células hematopoiéticas chamados de "tecidos de células hematopoiéticas" no presente documento incluem medula óssea; sangue periférico; timo; e tecidos linfoides periféricos, como baços, linfonodos, tecidos linfoides associados à mucosa (como os tecidos linfoides associados ao intestino), amígdalas, adesivos e apêndice de Peyer e tecidos linfoides associados a outra mucosa, por exemplo, os revestimentos brônquios.
[070] O tratamento de afecções de doença mediada por RIP1 pode ser alcançado com o uso de um composto da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como uma monoterapia, ou na terapia de combinação dupla ou múltipla, particularmente, para o tratamento de casos refratários, como em combinação com outros agentes anti-inflamatórios e/ou anti-TNF, que pode ser administrado em quantidades terapeuticamente eficazes conforme é conhecido na técnica.
[071] Os compostos da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser empregados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, compostos farmaceuticamente ativos ou produtos biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais). Assim, as terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente — ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.
[072] Por exemplo, a melhoria de danos no tecido pode ser alcançada através de tratamento com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo durante a cirurgia de transplante. A melhoria de danos no tecido pode ser alcançada também através de tratamento a curto prazo de um paciente com um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo após a cirurgia de transplante. A melhoria de danos no tecido ex vivo que é a preservação ex vivo de tecidos, órgãos e células pode ser alcançada através de tratamento a curto prazo de tecidos, órgãos e células com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (1I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo antes ou durante a cirurgia de transplante.
[073] O composto (ou compostos) da invenção, particularmente, os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (Il) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e o outro agente terapêutico (ou agente terapêuticos) podem ser administrados juntamente em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrada separadamente, pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do composto (ou compostos) da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e o outro agente terapêutico (ou agente terapêuticos) e as temporizações relativas de administração serão selecionados na ordem para alcançar o efeito terapêutico combinado desejado. Assim, em um aspecto adicional, é fornecida um combinação compreendendo um composto da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais outros agentes terapêuticos, especificamente, um ou dois agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.
[074] Assim, em um aspecto desta invenção, um composto da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente anti-inflamatório e/ou um agente anti-TNF.
[075] As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto da invenção. Entretanto, em certas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais de um composto da invenção. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas da invenção podem compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, especificamente, um ou dois outros agente terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.
[076] Um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em, combinação com outros agentes anti-inflamatórios para qualquer uma das indicações acima, incluindo corticosteroides orais ou tópicos, agentes anti-TNF, preparações de ácido 5-aminossalicíico e mesalamina,
hidroxicloroquina, tiopurinas, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores de calcineurina, ácido micofenólico, inibidores de mTOR, inibidores de JAK, inibidores de Syk, agentes biológicos anti-inflamátorios, incluindo produtos biológicos anti-IL6, agentes anti-IL1, produtos biológicos anti-IL17, anti-CD22, agentes anti-integrina, produtos biológicos anti-IFNa, anti-CD20 ou CD4 e outros inibidores ou produtos biológicos de citocina ou para receptores de células T ou células B ou interleucinas.
[077] No tratamento de CVA, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com antiplaquetas (por exemplo, aspirina, clopidogrel (PlavixO), dipiridamol (PersantinO), ticolpidina (Ticlid&); aspirina e omeprazol (Ysprala€)),
[078] Anticoagulantes (por exemplo, varfarina (CounadinO), heparinaO, dabigitrana (PradaxaO), apixabana (EliquisO), rivaroxabanaO), anti-hiperttensivos- diuréticos(por exemplo, HygrotonO, Diurilêo, Lasixo, Esidrixe, HydrodiurilO, MicrozideO, LozolO, MykroxO, ZaroxolynO, MidarmarO, AldactoneO, DyreniumO, BumexO, ModureticO, AldatazideO, DyazideO, MaxzideO), outros anti-hipertensivos— bloqueadores beta, inibidores de ace, bloqueadores de receptor de angiotensina Il, bloqueadores de canal de cálcio, bloqueadores alfa, agonista de receptor alfa2, bloqueadores alfa e beta combinados, agonistas centrais, inibidores adrenérgicos periféricos, vasodilatores sanguíneos ou ativador de plasminogênio de tecido (AlteplaseO).
[079] No tratamento de SIRS, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um antibiótico de espectro amplo (como vacomicina) ou outra terapia anti-MRSA (cefeprima (MaxipimeO), piperacilina/tazobactam(ZosynO), carbapenem (imipenem,
meropenem, doripenem), quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, etc.) ou esteroides de baixa dose, como hidrocortisonas.
[080] No tratamento de doença intestinal inflamatória (particularmente, doença de Crohn e/ou colite ulcerativa), um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com vedolizumab (EntyvioO), alicaforsen, remestemcel-L (ProchymalO), etrolizumab, eldelumab, ou bertilimumab.
[081] No tratamento de psoríase, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um
[082] composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com ixekizumab, tildrakizumab — (MK-3222), — secukinumab (AIN457), Alefacept (AmeviveO), calcipotriene e dipropionato de betametasona (Enstilar&), prednisona (RayosO), gel tópico tazorac, Metotrexato (Trexall6, RheumatrexO, Folex PFSO, OtrexupO, RasuvoO, Methotrexato LPF SodiumO), CyclosporineGO, ácido fumárico, acitretinO, TretinatoO, UVA, UVB, Psoralen, alcatrão de hulha, inibidores de TNF (Etanercept (EnbrelO), Infliimab (RemicadeO), adalimumab (HumiraGO); certolizumab pegol (Cimzia&6)), inibidores de PDE-4 (apremilast (Otezla&)), inibidores de JAK (Tofacitinib (XKelianz& CP-690550), IL 12/23 (ustekinumab (Stelara&)), IL17 (secukinumab (CoxentyxO), ixekizumab (Taltz&), brodalumab com AMG-827), 1L23 (tildrakizumab com MK-3222, guselkumab CNTO-1959, BI 655066, itolizumab (AlzumabO), biossimilares de infliimab (Remsima (Inflectra&), Sandoz GP 11111), biossimilares de rituximab (CT-P10 (Mabthera&), PF-05280586 (MabTheraO)), biossimilares de etanercept (CHS-2014), biossimilares de adalimumab (GP-2017), vitamina D tópica M-518101; Maruho GK-664 ou CT-327 (quinase de receptor de Tropomiosina tópica A), CF-101 ou fumarato de dimetila LAS-41008.
[083] No tratamento de periodonite, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um agente antimicrobiano, (como clorexidina (PeridexO, PerioChipO, PerioGardO, etc.)) ou um antibiótico (como doxiciclina (VibroxO, Periostat&, MonodoxO, OraceaO, DoryxG, etc.), ou minociclina (DynacinO, MinocinO, ArestinO, DynacinGO, etc.).
[084] No tratamento de asma, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um corticosteroide inalado (ICS), como proprionato de fluticasona (Flovent&), furoato de fluticasona (Veramyst&/AvamysO), dipropionato de beclometasona (QVARO), budesonida (Pulmicort), triancinolona acetonida (AzmacortO), flunisolida (AerobidO), fuorato de mometasona (Asmanex6 TwisthalerO) ou Ciclesonida (Alvesco€O), um agonista beta de atuação longa (LABA), c como fumarato de formoterol (ForadilO), xinafoato de salmeterol (SereventO), indacatorol (Arcapta&NeohalerO); um combinação de um ICS e LABA (como furoato fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta&/Relvar Ellipta&O), inalação de formoterol/budesonida inalação (SymbicortO), di-hidrato de furoato de mometasona/ fumarato de formotero! (Dulera&), dipropionato de —beclometasona/formoterol (InuvairO), di-hidrato de propionato de fluticasona/fumarato — de — eformoterol (Flutiform&O) e propionato — de fluticasona/salmeterol (Advair&), um agonista beta de atuação curta ((SABA) como inalação de pó seco desalbutamol, sulfato de albuterol (ProAirO, Proventil HFAQ, Ventolin HFAO, solução de inalação de AccuNebãO), tartrato de levalbuterol (XKopenextO HFA), um agnete antimuscarínico, como brometo de ipratrópio (Atrovent& HFA); um agente antimuscarínico em combinação com um agonista beta, como brometo de ipratrópio/albuterol (Combivent& Respimat&); um antagonista muscarínico de atuação longa ((LAMA), como brometo de umeclidínio (Incruse&) ou brometo de tiotrópio (Spiriva&HandiHaler; uma combinação de um LAMA e um LABA, como brometo de umeclidínio e vilanterol (Anoro6) um modificador de leucotrieno (como montelucaste sódico (Singulair&O), zafirlucaste (Accolato&),ou zileuton (ZyfloO), e anti-lgE (como omalizumab (Xolair&)), um broncodilatador de metilxantina (como teofilina (Accurbron&O, Aerolato&, Aquaphillin&, AsbronO, BronkodilO&, DuraphilO, ElixiconO, ElixominO, Elixophillino, LabidO, LanophillinO, Quibron-TO, Slo-BidO, Slo-Phillin&, SomophillinO, SustaireO, SynophilatoO, T-PhillO, Theo-240, Theo-Dur6, TheobidO, TheochronO, TheoclearO, TheolairO, TheolixirO, Theophil&, TheoventO, Uni-durO, Uniphilêo), um inibidor de mastócito (como cromulina sódica (NasalcromO) e nedocromil sódico (TiladeO)).
[085] Outros agentes que podem ser adequados para uso em terapia de combinação no tratamento de asma incluem um inibidor de proteína tirosina quinase (masitinib), antagonista receptor de prostanoide CRTH2/D (AMG 853), um aerosso| de inalação de epinefrina (EOO04), reslizumab, VR506 de Vectura, lebrikizumab (RG3637), uma combinação de fosfodiesterase (PDE)-3 e inibidor (PDE)-4 (RPL554).
[086] No tratamento de COPD, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (Il) ou Fórmula (Ill) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um LABA (como xinafoato de salmeterol (Serevent), tartrato de aformoterol (BrovanaO), pó de inalação de fumarato de formoterol (ForadilO), maleato de indacterol (Arcapta& NeohalerO), um anitcolinérgico inalado de atuação longa (ou antagonista muscarínico, como brometo de umeclidínio (Incruse Ellipta&), brometo de tiotrópio (Spiriva&O) e brometo de aclidínio (Tudorza& PressairO), um inibidor de fosfodiesterase (PDE-r) (como roflumilaste, Daliresp&), uma combinação ICS/LABA (como furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta&/Relvar Ellipta&), propionato de fluticasona /salmeterol (AdvairO), budesonide/formoterol (SymbicortO),
mometasone/formoterol! — (Dulera&), ou dihidrato de propionato de fluticasona/fumarato de eformoterol (Flutiform&); um agente antimuscarínico, como brometo de ipratrópio (Atrovent&); um agente antimuscarínico em combinação com um agonista beta, como brometo de ipratrópio/albuterol (CombiventO& RespimatO); um agente antimuscarínico de atuação longa, como brometo de umeclidínio (Incruse&) ou brometo de triotrópio (Spiriva&); umeclidínio/vilanterol (Anoro Ellipta&); uma combinação de um LAMA e um LABA, como brometo de umeclidínio e vilanterol (Anoro€O) .
[087] Outros agentes que podem ser adequados para uso na terapia de combinação no tratamento de COPD incluem SCH527123 (um antagonista CXCR2), brometo de glicopirrônio ((NVA237) Seebri& BreezhalerO), brometo de glicopirrônio e maleato de indacatorol ((QVA149) Ultibro& BreezhalerO), glicopirrolato e fumarato de formoterol (PTOO3), maleato de indacatorol (QVA149), olodatorol (StriverdiO& RespimatO), tiotrópio (Spiriva&)/olodatoro! (Striverdio RespimatO), e inalação de aclidínio/formoterol.
[088] No tratamento de uma infecção micobacteriana (tuberculose), um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um agente antimicobatceriano (como isoniazida (INH), ehambutol (MyambutolO), rifampina (RifadinO) e pirazinamida (PZA)) um antibiótico bactericida (como rifabutina (Mycobutin&O) ou rifapentina (Priftin&)), um aminoglicosídeo (CapreomycinO), um fluorquinolona (levofloxacina, moxifloxicina, ofloxacina), tioamida (ehionamida), ciclosporina (SandimmuneO), ácido para- aminossalicílico — (PaserO),cicloserina — (SeromycinO), - canamicina — (KantrexO), estreptomicina, viomicina, capreomicina (Capastat&)), fumarato de bedaquilina (SirturoO), oxazolidinona (Sutezolid&O) ou delamanida (OPC-67683).
[089] No tratamento de esclerodermia sistêmica, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um corticosteroide oral (como prednisolona (DelatsoneO, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), um agente imunossupressor (como metotrexato (RhuematrexO, TrexallO), ciclosporina (SandimmuneO), globulina antitimócita (AtgamO), micofenolato de mofetil (CellCept&), ciclofosfamida (Cytoxan&), FK506 (tacrolimus), talidomida (ThalomidO&), clorambucil (LeukeranO), azatioprina (ImuranO, AzasanO), um bloqueador dos canais de cálcio (como nif &, Adalat&O) ou nicardipina (CardeneO), um emoliente tópico (pomada de nitroglicerina), um inibidor da ECA (como lisinopril (Zestril&, Prinivil&O), diltaizem (CardizemO, Cardizem SRO, Cardizem CDG, CardiaO), DilacorO, TiazacO)), um inibidor da recaptação de serotonina (como fluoxetina (ProzacO)), um inibidor do receptor de endotelina-1 (como bosentan (Tracleer8O) ou epoprostenol (FlolanO, Veletrio, Prostacyclin&O)) um agente anti- fibrótico (como colchicina (Colcrys&), ácido para-aminobenzóico (PABA), sulfóxido de dimetila (KMSO) e D-penicilamina (CuprimineG&, DepenO), interferon alfa e interferon gama (INF-g)), um inibidor da bomba de prótons (como omeprazol (Prilosec&), metoclopramida (ReglanO), lansoprazol (PrevacidO), esomeprazol (NexiumO), pantoprazol (Protonix&), rabepra zole (AciphexO)) ou imatinibe (GleevecS) ARG201 (arGentis Pharmaceutical) belimumabe (BenlystaO), tocilizumabe (ActemaO).
[090] No tratamento de fibrose cística, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um potenciador regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) (ivacftor (KalydecoO)) um agente mucolítico (como dornase alfa (PulmozymeO)), enzimas pancreáticas (como Pancrelipase (CreonO, PancreazeO, UltresabO,
ZenpepO))), um broncodilatador (como albuterol (AccuNeb&O, ProAirO, Proventil HFAGO, VoSpire ERG, Ventolin HFAG)), um antibiótico (incluindo inalado, oral ou parenteral, como solução de tobramicina para inalação (TOBIG, Bethkis&, TOBI PodhalerO), inalação de aztreonam (AzactamO, CaystonO), colistimetato de sódio (Coly-MycinO), cefalosporinas (cefadroxil monohidratado (Duricef&), cefazolina (KefzolO), cefazolina (KeflexO), cefalexina (KeflexO), AncefO, etc.), fluoroquinolonas (moxifloxacina, levofloxacina, gemifloxacina, etc.), azitromicina (ZithromaxO), gentamicina (GaramycinO), piperacilina / tazobacam (ZosynO), cefalexina (Keflex), Ceftazid, ciprofloxina (Cipro XR, Proquin XR), trimetoprim / sulfametoxazolil (Bactrim DS, Septra DS), cloranfenicol)) ou ivacítor (Kalydeco6&) / lumacaftor (VX-809), atalureno (Translarna&O) ou com brometo de tioprópio (Spiriva& Handihaler&O) como complemento da terapia padrão.
[091] No tratamento de retinitis pigmentosa, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um fator de crescimento neurotrópico ciliar (NT-S01-CNTF) ou agente de transferência de gene, UshStatO.
[092] No tratamento de macular degeneração, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com injeções intravítreas oftalmológicas (afibercept (Eilea&)) ou com um inibidor de fator de crescimento endotelial anti-vascular (VEGF) (como ranibizumab (Lucentis&) ou pegaptanib sódico (MacugenO)), um agente de fator de crescimento neurotrópico ciliar (NT501), ISONEPGO ou bevacizumab (AvastinO).
[093] No tratamento de gripe, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com uma vacina contra gripe inativada trivalente (IIV3) (como AfluriaG&, FluarixO, FlucelvaxO, FluLavalO, FluvirinO, FluzoneO), uma vacina contra gripe inativada quadrivalente (IIV4) (como FluarixO Quadrivalente, FlulavalO Quadrivalente, Fluzone& Quadrivalente), uma vacina contra gripe recombinante trivalente (como FIuBlokO), uma vacina contra gripe atenuada viva quadrivalente (como FluMist& Quadrivalente) um agente antiviral (como oseltamivir (Tamiflu&), zanamivir (RelenzaO), rimantadina (FlumadineO) ou amantadina (SymmetrelO)) ou FluadO, Fludase, FluNhanceG&, Preflucel ou VaxiGripO.
[094] No tratamento de uma infecção por estafilococo, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um antibiótico (como um B-Lactama cefalosporina (Duricef6, KefzolO, Ancefé, BiocefoO, etc), nafciina (UnipenoO) uma sulfonamida (sulfametoxazolila e trimetoprim (BacrimO, SeptraO,) sulfassalazina (AzulfidineO), acetil sulfisoxazolila (GantrisinO, etc.) ou vancomicina (VancocinO)).
[095] No tratamento de rejeição de transplante, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um corticosteroide de alta dose (como prednisona (Deltasone6), metilprednisolona (SoluMedrolO) etc.) um inibidor de calcineurina (como ciclosporina (Sandimmune&O, NeoralO, Gengraf&), tacrolimus (Prograf&, Astragraf XLO)), um inibidor de mTor (como iosirolimus (RapamuneO) ou everolimus (Afinitorã)), um agente antiprofilerativo (como azatioprina (ImuranO, AzasanO), micofenolato de mofetila (CellCept&O) ou micofenolato de sódio (Myfortic&)), um anticorpo monoclonal (como muromonab-CD3 (Orthoclone OKT36)),um antagonista de receptor de interleucina-2 ((BasiliximabO, SimulectO&), daclizumab (ZenapaxO) ou rituximab (RituxanO)), um anticorpo anticélula T'policlonal (como anticorpo equino de globulina gama anti-
timócito-equino (AtgamO) ou globulina-coelho antitimócito (Thymoglobulin&)) um antagonista anti-CD40 (ASKP-1240), um inibidor de JAK (ASPO15K) ou um mAb murino anti-TCR (TOL101).
[096] No tratamento de dermatite atópica, um composto que inibe RIP1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina (como pimecrolimus (ElidelO) ou pomada de tacrolimus (Protopic&O)) um corticosteroide tópico (como hidrocortisona (Synacort&O, WestcortO&), betametasona (DiproleneO), flurandrenolida (CordanO), fluticasona (Cutivato&), triamcinolona (KenalogO), fluocinonida (LidexO) e clobetasol (TemovatoO)), um corticosteroide oral (como hidrocortisona (Cortef&), metilprednisolona (MedrolO) ou prednisolona (Pediapredo, PreloneO) um imunossupressor (como ciclosporina (Neoral&O) ou interferon gama (Alferon NO, InfergenO, Intron um, Roferon-onaO)), um agente anti-histamínico (para prurido, como AtaraxO, VistarilO, BenadrilO), um antibiótico (como derivados de penicilina, flucloxacilina (FloxapenO) ou dicloxacilina (DynapenO), eritromicina (ErycO, T-StatO, Erythra-DermO, etc.)), um agente imunossupressor não esteroide (como azatioprina (Imuran&, AzasanO), metotrexato (RhuematrexO, Trexall&O), ciclosporina (SandimmuneO) ou micofenolato de mofetila (CellCept&)).
[097] No tratamento de espondiloartrite, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com NSAIDs, DMARDs, como Sulfasalazine&, Methotrexato8& e corticosteroides; comprimidos de liberação retardada de prednisolona (RayosO), inibidores de TNF (EnbrelO&, RemicadeO, HumiraO e SimponiO) ou IL-17A (CosentyxO).
[098] No tratamento de artrite idiopática juvenil de início sistêmico (sJIA), um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou
Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administtado em combinação com NSAIDs, como CelebrexO, diclofenaco (VoltaranO), ibuprofeno (AdvilO, Motrind), naproxeno (Aleve, NaprosynO), corticosteroides (prednisona, glucocorticoides), Methotrexato& ou agentes biológicos (ankinra (Kineret&), tocilizumab (ActemraO), canakinumab (ILARISO)).
[099] No tratamento de osteoartrite, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com analgésicos e NSAIDs (acetaminofeno, narcóticos opióides (por exemplo, tramadolO, VicodinO, DarvonO, PercocetO); ibuprofeno e famotidina (DuexisO); EtadolacO; naproxeno sódico (NaprelanO), solução tópica de diclofenaco de sódio (PennditoO); hialuronato de sódio (Supartz&); meloxicam (VivlodexO, MobicO); acetaminofeno, ibuprofeno, aspirina, Celecoxibêt, COX-2 (Celebrex6O), valdecoxib (BextraO)), injeções de corticosteroide, injeção de ácido hialurônico (Gelsyn-30); hilan GF 20 (Synvisc, O Synvisc-onaO) ou cloridrato de duloxetina (Cymbalta&O).
[0100] No tratamento ou gerenciamento de medicação de doença de Huntington, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com tetrabenazine (XenazineO), fármacos antopsicóticos (haloperidol (Haldol&), clorpromazina HCL (ThorazineO), risperidona (RisperdalO) e quetiapina (SeroquelG)), fármacos para suprimir coreia (amantadina, levetiracetam (KeppraO), clonazepam (KlonopinO)), antidepressivos (citalopram (Celexa€6, LexaproO), fluoxetina (ProzacO, SarafemO), sertralina (ZoloftO)), antipsicóticos (quetiapina (SeroquelO), risperidona (RisperdalO), olanzapina (Zyprexa6O)) ou fármacos estabilizadores de humor (vaproato (DepaconO), carbamazepina (CarbatrolO, EpitolO, EquetroO), lamotrigina (LamictalO)).
[0101] No tratamento de doença de Alzheimer, um composto that inhibits RIP 1 quinase, particularmente um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com cloridrato de Donepzil (Aricept&), tartrato de Rivastigmina (ExelonO), caprilideno (AxonaO), nitrato de butoconazol a 2% (Femstat 30), bromidrato de Galantamina (RazadyneO, ReminilO), Memantina HCL (Namenda&O), liberação prolongada de cloridrato de memantina + cloridrato de donepezil (NamzaricO&), Solanezumab, beta secretase com Merck (MK-8931), beta secretase com Cerespir (CSP-1103) ou fármacos que alvejam a proteína tau (AADvac1).
[0102] No tratamento de esclerose latoral Amiotrófica (ALS), um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com um bloqueador de glutamato (Riluzole (Rilutek&)).
[0103] No tratamento de sintomas com ALS, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com quinidina (NuedextaO), anticolinérgicos (amitriptiine&, ArtaneG, adesivo de scopolamina (Transderm ScopO)), simpatomiméticos (pseudoefedrina), mucolíticos (guaifenesina) ou analgésicos (tramadol (UltramO); cetoralaco (ToradolO); morfina; adesivo de fentanila (DuragesicO)).
[0104] No tratamento de esclerose múltipla, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com corticosteroides (prednisona, metilprednisolona), Interferon Beta 1-A (AvonexO, Extavia6, Rebifo, BetaseronO), peginterferon beta-1A (Plegridy&), acetato de Glatirânero (Copaxone6); acetato de glatirânmero (Glatopa& - equivalente genérico de Copaxona); fumarato de Dimetila (Tecfidera&); Fingolimod (GilenyaO);
teriflunomida — (AubagioO); dalfampridina (Ampira&); daclizumab (Zinbryta); alemtuzumab (LemtradaO); natalizumab (Tysabri&); ou cloridrato de mitoxantrona (Novantrone€).
[0105] No tratamento de doença de gaucher, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com terapia de substituição de enzima (imiglucerase (CerezymeO), velaglucerase alfa (VPRIVO), taliglucerase alfa (Elelyso60)) ou terapia de redução de substrato (miglustat (ZavescaO), eliglustat (CerdelgaO)).
[0106] No tratamento de Doença de Niemann-Pick, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com transplante de medula óssea, terapia de subsituição de enzima, terapia de gene, miglustat (Zavesca€O), Arimoclomol (BRX-345), NCT02612129, Hydroxpropil- beta-ciclodexina (HPPCD), NCTO1747135, ou Hidroxipropil-B-ciclodextrina (VTS- 2702) (NCT02534844).
[0107] No tratamento de artrite reumatoide, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com Tocilizumab (ActemraO), Arava, comprimidos de liberação retardada de sulfassalazina (Azulfidine EN-tabsO, Bextra, certolizumab pegol (Cimzia&), ibuprofen e famotidine (Duexis&), naproxeno sódico (EtodolacO&O), adalimumab (HumiraO), Kineret; etodolac (LodineO), naproxeno sódico (Naprelan), abatacept (Orencia), prednisona (RayosO), inflimimab (RemicadeO), golimuma (SimponiO), rofecoxib (VioxxO), tofacitinib (XelianzO), metotrexato (Trexall&O, RheumatrexO, Folex PFSO, OtrexupO, RasuvoO, Methotrexato LPF SodiumGO, inibidor de JAK1I & JAK2 seletivo (baracitinib), oligonucleotídeo anti-sentido (alicafosen), biossimilares para inflióimab
(Remsima (Inflectra&O)), GS-071 infliimab (Aprogen), SB2 infliimab, PF-06438179 infliimab, GP 11111, biosimilars para rituximab (CT-P10 rituximab Celltrion), Bl- 695500, GP-2013, PF-05280586, biossimilares para etanercept (etanercept SB4 (Brenzys""), Benepalio; CHS-0214 etanercept, GP-2015, biossimilares para adalimumab (ABP-501 adalimumab, BI-695501, Samsung SB5, GP-2017, PF- 06410293, Momenta M923 ou biossimilar para abatacept (M834).
[0108] No tratamento de colite ulcerativa, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com alicaforsen, Mesalamina (AsacolO), balsalazida dissódica (ColazalO), vedolizumab (EntyvioO&), golimumab (SimponiO), budesonide (Uceris&), adalimumab (HumiraO), RG-7413 (integrina alfa4beta7), CNTO-1275 (ustekinumab), biosimilar de inflióimab (Remsima (Inflectra&G)), BMS eldelumab (CXCL 10) ou Immune Pharma bertilimumab (CCR3).
[0109] No tratamento de doença de Crohn, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com Remestemcel-L (ProchymalO), vedolizumab (EntyvioO), ustekinumab (StelaraO), certolizumab pegol (CimziaO), natalizumab (Tysabri&), budesonida (Entocort ECO), anti-inflamatórios (mesalamina(Lialda&, AprisoO, CanasaO, AsacolO, RowasaO), sulfassalazina(AzulfidineO)), esteroides (hidrocortisona, prednisona), imunossupressores (metotrexato (Trexall6, Rasuvo6, RheumatrexO), infliximab (RemicadeG), azatioprina (AzasanO, ImuranO) adalmumab (HumiraO), mercaptopurina (PurinetholO, PurixanO); ciclosporina (GengrafO, NeoralO, Sandimuune6); tacrolimus (Astagraf XLO, Hecoria&)) ou antibióticos (metronidazol (FlagilO, “MetrogelO, Noritato€, MetroCreamb, Rosadano, MetroLotionO); ciprofloxacina (CiproO)).
[0110] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um agente trombolítico, um ativador de plasmogênio de tecido, um anticoagulante e um inibidor de agregação de plaquetaa Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de heparina, coumadina, clopidrogel, dipiridamol, ticlopidina HCL, eptifibatida e aspirina. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é um acidente vascular cerebral.
[0111] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de antibiótico de espectro amplo, terapia de anti-MRSA e um esteroide de baixa dose. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de vacomicina, cefeprima, uma combinação de piperacilina e tazobactam, imipenem, meropenem, doripenem, ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina e hidrocortisona. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é síndrome de resposta inflamatório sistêmica.
[0112] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é alicaforsen ou remestemcel-L. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[0113] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é ixekizumab ou tildrakizumab. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é psoríase.
[0114] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é um agente antimicrobiano ou um antibiótico. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de clorexidina, doxiciclina e minociclina. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por quinase tratada com esses agentes é periodonite.
[0115] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um corticosteroide inalado, um agonista beta de atuação longa, uma combinação de um corticosteroide inalado e um agonista beta de atuação longa, um agonista beta de atuação curta, um modificador de leucotrieno, um anti-lgE, um broncodilatador de metilxantina, um inibidor de mastócito e um antagonista muscarínico de atuação longa. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetonida de trimcinolona, flunisolida, fuorato de mometasona ou ciclesonida, formoterol fumarato, xinafoato de salmeterol, uma combinação de furoato de fluticasona e vilanterol, uma combinação de inalação de formoterol e budesonide, uma combinação de dipropionato de beclometasona e formotero|, uma combinação de propionato de fluticasona e salmeterol, sulfato de albuterol, tartrato de levalbuterol, uma combinação de brometo de ipratrópio e albuterol, brometo de ipratrópio, montelucaste sódico, zafirlucaste, zileutonn omalizumab teofilina, cromulina sódica, nedocromil sódico e uma combinação de di-hidrato de furoato de mometasona e fumarato de formoterol. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de inibidor de proteína tirosina quinase, um antagonista de receptor de prostanoide CRTH2/D, um aerossol| de inalação epinefrina e uma combinação de um inibidor de fosfodiesterase-3 e um inibidor de fosfodiesterase-4. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de masitinib, AMG 853, indacatorol, EO04, uma combinação de furoato de fluticasona e proprionato de fluticasona, uma combinação de vinanterol e furoato de fluticasona, uma combinação de de-hidrato de propionato de fluticasona e fumarato de eformoterol, reslizumab,
salbutamol, brometo de triotrópio, uma combinação de formoterol e budesonida, furoato de fluticasona, VR506, lebrikizumab e RPL554, Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é asma.
[0116] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um agonista beta de atuação longa, um antagonista anticolinérgico ou muscarínico de atuação longa, um inibidor de fosfodiesterase, uma combinação de um agonista beta de atuação longa de corticosteroide inalado, um agonista beta de atuação curta e um corticosteroide inalado. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de xinafoato de salmeterol, uma combinação de umeclidínio e vilanterol, umeclidínio, tartrato de aformoterol, fumarato de formoterol, maleato de indacterol, uma combinação de de-hidrato de propionato de fluticasona e fumarato de eformoterol, brometo de triotrópio, brometo de aclidínio, roflumilaste, uma combinação de furoato de fluticasona e vilanterol, uma combinação de propionato de fluticasona e salmeterol, uma combinação de budesonida e formoterol, uma combinação de mometasona e formoterol, uma combinação de brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol, uma combinação de albuterol e ipratrópio, brometo de ipratrópio, sulfato de albuterol, budesonida, propionato de fluticasona e dipropionato de beclometasona. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de SCH527123, brometo de glicopirrônio, uma combinação de brometo de glicopirrônio e maleato de indacatorol, uma combinação de glicopirrolato e fumarato de formoterol, maleato de indacatorol, olodatorol, tiotrópio, olodatorol e uma combinação de aclidínio e formoterol. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é COPD.
[0117] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é um agente antimicobacteriano ou um antibiótico bactericida. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de isoniazida, ehambutol, rifampina, pirazinamida, rifabutina, rifapentina, capreomicina, levofloxacina, moxifloxicina, ofloxacina, ehionamida, cicloserina, canamicina, estreptomicina, viomicina, fumarato de bedaquilina, PNU-100480 e delamanid. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é uma infecção micobacteriana.
[0118] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um corticosteroide oral, globulina antitmócita, talidomida, clorambucil, um bloqueador de canal de cálcio, um emoliente tópico, um inibidor de ACE, um inibidor de recaptação de serotonina, um inibidor de receptor de endotelina 1, um agente antifibrótico, um inibidor de bomba de prótons ou imatinib, ARG201 e tocilizumab. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de prednisolona, globulina antitimócita, FK506 (tacrolimus), talidomida, clorambucil, nifedipina, nicardipina, pomada de nitroglicerina, lisinopril, diltaizem, fluoxetina, bosentan, epoprostenol, colchicinas, ácido para-aminobenzoico, sulfóxido de dimetila, D-penicillamina, interferon alfa, interferon gama (INF-g)), omeprazol, metoclopramida, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, imatinib, ARG201, e tocilizumab. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é esclerodermia sistêmica.
[0119] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um potenciador regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, um agente mucolítico, enzimas pancreáticas, um broncodilator, um antibiótico ou ivacftor/lumacaftor, ataluren e brometo de tiopróprio. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de ivacftor, dornase alfa, pancrelipase,
albuterol, tobramicina, aztreonam, colistimetato sódico, monoidrato de cefadroxil, cefazolin, cefalexina, cefazolinay moxifloxacina, levofloxacina, gemifloxacina, azitromicina, — gentamicina, — piperacillin/ftazobacam, — ceftazidime, — ciprofloxina, trimetoprim/sulfametoxazolil, cloramfenicol ou ivacftor/lumacaftor, ataluren e brometo de tiopróprio. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é fibrose cística.
[0120] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é um fator de crescimento neurotrófico ciliarou um agente de transferência de gene. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é NT-B01-CNTF ou um agente de transferência de gene que codifica miosina VIIA (MYO7A). Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é retinite pigmentosa.
[0121] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de injeções intravítreas oftamológicas, um inibidor de fator de crescimento endotelial anti-vascular e um agente de fator de crescimento neurotrófico ciliar. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de afibercept, ranibizumab, pegaptanib sódico, NT501, spingomab humanizado e bevacizumab. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é degeneração macular.
[0122] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um vacina contra gripe inativada trivalente (IIV3), uma vacina contra gripe inativada quadrivalente (IIV4), um vacina contra gripe recombinante trivalente, um vacina contra gripe viva atenuada, um agente antiviral ou vacina contra gripe inativada. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de oseltamivir,
zanamivir, rimantadina ou amantadina. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratado com esses agentes é gripe.
[0123] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um B-Lactama, nafcillina, sulfametoxazolilm, trimetoprim, sulfassalazina, acetil sulfisoxazolila e vancomicina. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é uma infecção por estafilococo.
[0124] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um anticorpo monocional, um anticorpo de anticélula T policlonal, um anticorpo equino de globulina gama antitimócita, um anticorpo de coelho de globulina antitimócito, um antagonista anti- CDA40, um inibidor de JAK inibidore um mAbn murino anti-TCR. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de muromonab-CD3, ASKP-1240, ASPO15K e TOL101, Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é rejeição de transplante.
[0125] Em uma modalidade desta invenção, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de um imunomodulator tópico ou inibidor de calcineurina, um corticosteroide tópico, um corticosteroide oral, um interferon gama, um anti-histamínico ou um antibiótico. Em uma outra modalidade, o pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de pimecrolimus, tacrolimus, hidrocortisona, betametasona, flurandrenolida, fluticasona, triamcinolona, fluocinonida, clobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, uma proteína de interferon alfa, um interferon do tipo | sintético recombinante, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, hidroxizina, difenidramina, flucloxacilina, dicloxacilina e eritromicina. Em uma modalidade, a doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase tratada com esses agentes é dermatite atópica.
[0126] Em uma outra modalidade, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um paciente em necessidade do mesmo em combinação com pelo menos uma outra terapia e/ou com pelo menos um outro agente terapêutico ativo que é considerado padrão de atendimento (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Agência para Pesquisa e Qualidade de Cuidados de Saúde, National Guideline Clearinghouse, https://www.guideline.gov/ e Organização Mundial de Saúde, http://www.who.int/management/quality/standards/en/) para quaisquer doenças e/ou transtornos mencioanos no presente documento.
[0127] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Formula (1) ou Formula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um paciente em necessidade do mesmo em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico ativo, em que o pelo menos um outro agente terapêutico ativo é: um corticosteroide oral e topicamente administrado por injeção, ou como um supositório; prednisona, metilprednisolona, prednisolona, budesonida, — betametasona, — dexametasona, hidrocortisona,y triamcinolona, fluticasona (furoato de fluticasona , propianato de fluticasona), fludroxicortide (flurandrenolida, flurandrenolona), fluocinonida, clobetaso! (propianto de clobetasol)], um agente biológico anti-TNF (etanecerpt, adalimumab, infliximab, certolizumab, golimumab), um outro agente biológico (vedolizumab, etrolizumab, eldelumab ou bertilimumab), biossimilares a qualquer um dos agentes biológicos acima, um inibidor PDE-4 inibidor (apremilast), ácido B5-aminossalicílico (mesalazina/mesalamina; sulfassalazina, balsalazida) um DMARD (um fármaco antirreumático modificador de doença: metotrexato, hidroxicloroquina, sulfassalazina,
leflunomida), uma tiopurina (azatioprina, mercaptopurina), um inibidor de JAK (tofacitinibe, Baracitinibe), um AINE (aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, ibuprofeno, naproxeno (naproxeno de sódio), etodolac, dicloridrato de celulose, etodolac Agente biológico -IL6 (tocilizumab), um agente biológico anti-IL1 (anakinra, canakinumab, rilonacept), um agente biológico anti-IL12 ou I1L23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab, tildrakizumab), um agente biológico anti-CD6 (itolizumab), um agente anti-integrina (natalizumabe (TysabriO), etrolizumabe), um agente biológico anti-IL17 (secukinumabe, ixekizumabe, brodalumabe), um agente biológico anti-CD22 (epratuzumab), um agente biológico anti-CD20 (rituximabe, ofatumumabe), um agente biológico anti-CD20 ou CD4 e outro inibidor de citocina ou biológico para receptores ou interleucinas de células T ou de células B, inibidores de células T (abatacept) um inibidor de calcineurina (ciclosporina, pimecrolimus, tacrolimus), acitretina, ácido fumárico, dimetil fumarato, ciclofosfamida, ciclosporina (ou ciclosporina), metotrexato, ácido micofenólico (ou micofenolato mofetil), vitamina D tópica (calcipotriol ou calcipotrieno) um inibidor de mTOR (temsirolimus, everolimus), um inibidor de Syk (fostamatinibe), um agente biológico anti-IFNa (s), um retinóide (tazaroteno), preparações de alcatrão de carvão, agonista do receptor de aril hidrocarboneto ou agente modulador (tapinarof), hidroxiureia, 6-tioguanina ou terapia de luz com ou sem psoraleno.
[0128] Exemplos de outros agentes terapêuticos ativos que podem ser usados em combinação com um composto desta invenção para o tratamento de colite ulcerativa e/ou doença de Crohn incluem vedolizumab, etrolizumab, eldelumab ou bertilimumab.
[0129] Exemplos de outros agentes biológicos adequados incluem abatacept, belimumab e alicafosen. Exemplos de outros agentes terapêuticos ativos que podem ser usados em combinação com um composto desta invenção incluem baracitinib e Remestemcel-L.
[0130] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um paciente pediátrico ou a um paciente adulto em necessidade do mesmo em combinação com pelo menos uma outra terapia, por exemplo, em combinação com fototerapia com UVA e/ou UVB conforme indicado para o tratamento de psoríase.
[0131] No tratamento de psoríase pediátrica e/ou adulta, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para reduzir os sinais e sintomas incluindo área de superfície corporal, prurido, doença das unhas envolvimento de couro cabeludo, e aprimorar a qualidade de vida em pacientes pediátricos e/ou adultos com psoríase moderada à grave.
[0132] No tratamento de psoríase pediátrica e/ou adulta, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado como tratamento inicial ou após o tratamento com um outro agente em pacientes pediátricos e/ou adultos com psoríase moderada a grave.
[0133] No tratamento de psoríase pediátrica e/ou adulta, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para manter reduções em sinais e sintomas e aprimoramentos na qualidade de vida após o tratamento com um outro agente em pacientes pediátricos e/ou adultos com psoríase moderada a grave.
[0134] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para o tratamento de artrite reumatoide moderada a gravemente ativa.
[0135] No tratamento de artrite reumatoide, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado patra reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica importante, inibir o progresso de danos estruturais ou aprimorar a função física em um paciente, particularmente, um paciente adulto com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa.
[0136] No tratamento de artrite reumatoide, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com metotrexato ou outros fármacos antirreumáticos modificadores de doença não biológicos (DMARDs). Em uma modalidade específica, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com metotrexato ou corticosteroides no tratamento de artrite reumatoide.
[0137] No tratamento de artrite idiopátrica juvenil (JIA), um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado patra reduzir os sinais e sintomas de artrite idiopárica juvenil poliarticular moderada a gravemente ativa em pacientes de 2 anos e mais.
[0138] No tratamento de artrite idiopática juvenil, particularmente, artrite idiopática juvenil poliarticular, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (|) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com metotrexato.
[0139] No tratamento de artrite psoriática, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para reduzir os sinais e sintomas inibindo o progresso de danos estruturais, de artrite ativa e/ou para aprimorar a função física em pacientes adultos com artrite psoriática.
[0140] No tratamento de artrite psoriática, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com metotrexato, corticosteroides ou outros fármacos antirreumáticos modificadores de doença não biológicos (DMARDs).
[0141] EM uma modalidade específica, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com metotrexato para o tratamento de artrite psoriática.
[0142] No tratamento de artrite psoriática, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um paciente, particularmente, um paciente adulto com psoríase em placas crônica moderada a grave, que é um candidato para terapia sistêmica ou fototerapia.
[0143] No tratamento de Espondiloartrite axial e espondilite anquilosante, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para reduzir os sinais e sintomas de espondilite anquilosante ativa em um paciente, um paciente adulto ou um paciente pediátrico em necessidade do mesmo.
[0144] No tratamento de Espondiloartrite axial e espondilite anquilosante, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com metotrexato, corticosteroides ou outros fármacos antirreumáticos modificadores de doença não biológicos (DMARDs).
[0145] No tratamento de Doença de Crohn, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para reduzir os sinais e sintomas de doença de Crohn. Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para induzir ou manter uma resposta clínica (remissão clínica) em um paciente, particularmente, um paciente adulto com doença de Crohn moderada a gravemente ativa.
[0146] No tratamento de Doença de Crohn, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para reduzir os sinais e sintomas de doença de Crohn. Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para induzir ou manter uma resposta clínica (remissão clínica) em um paciente, particularmente, um paciente pediátrico de 6 anos e mais com doença de Crohn moderada a gravemente ativa.
[0147] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para reduzir os sinais e sintomas de doença de Crohn, particularmente, doença de Crohn moderada a gravemente ativa em um paciente que teve uma resposta inadequada a corticosteroides ou imunomoduladores, como azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato.
[0148] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para tratar um paciente, particularmente, um paciente adulto ou um paciente pediátrico de 6 anos e mais com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa.
[0149] No tratamento de colite ulcerativa, um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para induzir e/ou sustentar remissão clínica em um paciente, particularmente, um paciente adulto ou um paciente pediátrico de 6 anos e mais com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa.
[0150] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para induzir e/ou sustentar uma resposta clínica (remissão clínica) em um paciente, particularmente um paciente com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa que teve uma resposta inadequada a imunossupressores, como aminosalicilatos, corticosteroides, azatioprina ou 6- mercaptopurina (6-MP).
[0151] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para o tratamento de hidradenite supurativa moderada a grave.
[0152] Um composto que inibe RIP 1 quinase, particularmente, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado para o tratamento de uveite, particularmente, intermediária não infecciosa, posterior e panuveiíte em um paciente, particularmente, um paciente adulto em necessidade do mesmo.
[0153] Consequentemente, uma modalidade desta invenção é direcionada a um método de inibir RIP1 quinase compreendendo estar em contato com uma célula com um composto da invenção. Uma outra modalidade desta invenção consiste em um método de inibir RIP1 quinase compreendendo estar em contato com uma célula com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade particular desta invenção consiste em um método de inibir RIP1 quinase compreendendo estar em contato com uma célula com um composto de Fórmula (Il) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0154] Em uma outra modalidade, a invenção é direcionada a um método de tratar uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um ser humano em necessidade do mesmo. Em uma modalidade particular, a invenção é direcionada a um método de tratar uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um ser humano em necessidade do mesmo.
[0155] Esta invenção fornece também um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia. Esta invenção fornece um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento). Especificamente, esta invenção fornece um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia.
[0156] Em uma outra modalidade, esta invenção fornece um composto da invenção para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento. Esta invenção fornece um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento.
[0157] Esta invenção fornece especificamente o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como uma substância terapêutica ativa. Mais especificamente, esta invenção fornece o uso dos compostos descritos no presente documento para o tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento. Consequentemente, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) como uma substância terapêutica ativa no tratamento de um ser humano em necessidade do mesmo com uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase, especificamente, uma doença ou transtorno mencionada no presente documento.
[0158] A invenção fornece ainda o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos mencionadas no presente documento. Especificamente, a invenção fornece também o uso de um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos mencionadas no presente documento.
[0159] Pretende-se que uma "quantidade terapeuticamente eficaz" signifique que a quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento é suficiente para efetuar o tratamento conforme definido no presente documento. Assim, por exemplo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um quantidade de um agente inventivo que, quando administrado a um ser humano em necessidade do mesmo é suficiente para modular e/ou inibir a atividade de RIP1 quinase de modo que uma afecção de doença que é mediada por essa atividade seja reduzida, aliviada ou prevenida. À quantidade de um determinado composto que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores, como o composto particular (por exemplo, a potência (PIC50o), eficácia (EC50) e a meia vida biológica do composto particular), afecção de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente em necessidade de tratamento, mas, no entanto, pode ser determinada rotineiramente por um elemento versado na técnica. De modo similar, a duração de tratamento e o período de tempo de administração (período de tempo entre as dosagens e a temporização das dosagens, por exemplo, antes/durante/após as refeições) do composto variará de acordo com a identidade dos mamíferos em necessidade de tratamento (por exemplo, peso), o composto particular e suas propriedades (por exemplo, propriedades farmacocinéticas), doença ou transtorno e sua gravidade e a composição e método específicos que são usados, mas, no entanto, pode ser determinada por um elemento versado na técnica.
[0160] Pretende-se que "tratar" ou "tratamento" signifique pelo menos a mitigação de uma doença ou transtorno em um paciente. Os métodos de tratamento para mitigação de uma doença ou transtorno incluem o uso dos compostos nesta invenção de qualquer maneira convencionalmente aceitável, por exemplo, para prevenção, retardamento, profilaxia, terapia ou cura de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase conforme descrito acima no presente documento.
[0161] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rota de administração incluindo administração sistêmica e administração tópica. À administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica, administração retal e administração por inalação. À administração parenteral se refere a rotas de administração diferentes da administração enteral, transdérmica ou por inalação, e ocorre tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea. A inalação se refere à administração aos pulmões de paciente se inalado através da boca ou através das passagens nasais. À administração tópica inclui aplicação na pele.
[0162] Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que diversas doses são administradas em intervalos variados de tempo por um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. As doses podem ser administradas até o efeito terapêutico desejado ser alcançado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, como absorção, distribuição e vida útil que pode ser determinado pelo elemento versado. Além disso, os regimes de dosagem adequados incluindo tais regimes são administrados para um composto da invenção dependem da doença ou transtorno que são tratadas, a gravidade da doença ou transtorno que é tratada, da idade e da condição física do paciente que é tratado, do histórico médico do paciente a ser tratado, da natureza da terapia concomitante, do efeito terapêutico desejado e de fatores semelhantes com o conhecimento e a experiência do elemento versado na técnica. Deverá ser entendido pelos elementos versados na técnica que os regimes de dosagem adequados podem exigir ajuste de uma determinada resposta de um paciente individual ao regime de dosagem ou, ao longo do tempo, conforme as necessidades do paciente individual se alteram. As dosagens diárias totais se situam na faixa de 1 mg a 2000 mg.
[0163] Para uso na terapia, os compostos da invenção serão formulados normalmente, mas não necessariamente em uma composição farmacêutica antes da administração a um paciente. Consequentemente, a invenção é direcionada também a composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0164] A invenção é direcionada ainda a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (Il) ou Fórmula (ll) ou um sal farmaceuticamente — aceitável! do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo, especificamente, um ou dois outros agentes terapeuticamente ativos, mais especificamente, um outro agente terapeuticamente ativo.
[0165] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma de granel em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e, então, dada ao paciente, como pós, xaropes e soluções para injeção. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de dosagem unitária. Uma dose da composição farmacêutica contém menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção (isto é, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Quando preparadas na forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas podem conter de 1 mg a 1000 mg de um composto desta invenção.
[0166] Conforme fornecido no presente documento, as formas de dosagem unitárias (composições farmacêuticas) contendo de 1 mg a 1000 mg de um composto da invenção podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes ao dia, de preferência, uma, duas ou três vezes ao dia, e com mais preferência, uma ou duas vezes ao dia, para efetuar o tratamento de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase.
[0167] Conforme usado no presente documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo envolvido na forma ou composição da composição. Cada excipiente precisa ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados de modo que as interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrados a um paciente e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitados. Além disso, cada excipiente precisa ter obviamente pureza suficientemente alta para tornar o mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0168] Os compostos da invenção e o excipiente excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão formulados tipicamente em uma forma de dosagem adaptada para administração ao paciente através da rota de administração desejada. As formas de dosagem convencionais adequadas para uso com os compostos desta invenção incluem essas formas adaptadas para (1) administração oral como comprimidos, cápsulas, caplets***, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensão, soluções, emulsões, sachês e caches; (2) administração parenteral, como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica, como adesivos transdérmicos; (4) administração retal, como supositórios (5) inalação, como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica, como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, aspersões, espumas e géis.
[0169] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão da dosagem particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que os mesmos “servem na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar o porte ou transporte do composto ou dos compostos da invenção uma vez administrado ao paciente a partir de um órgão ou porção do corpo para um outro órgão ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de melhorar a aderência de paciente.
[0170] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os tipos de excipientes a seguir: diluentes, cargas, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umidificantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes saborizantes, agentes mascaramento de sabor, agentes de coloração, agentes de antiformação de torta, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes de tamponamento. O elemento versado observará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais de uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[0171] Elementos versados na técnica possuem o conhecimento e a habilidade na técnica para melhorar os mesmos para selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há diversos recursos que estão disponíveis para o elemento versado que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Ciências Farmacêuticas de Remington (Mack Publishing Company), o Manual de Aditivos Farmacêuticos (Gower Publishing Limited) e o Manual de Excipientes Farmacêuticos (American Pharmaceutical Association e Pharmaceutical Press).
[0172] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas com o uso de técnicas e métodos conhecidos pelos elementos versados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Ciências Farmacêuticas de Remington (Mack Publishing Company).] Consequentemente, uma outra modalidade desta invenção é um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende a etapa de misturar por adição um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0173] Em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem tópica, como um creme, pomada, loção, pasta ou gel que compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As formulações lipofílicas, como cremes e pomadas anidros, têm, em geral, uma base derivada de álcoois graxos e polietileno glicóis. Os aditivos adicionais incluem álcoois, tensoativos não iônicos e antioxidantes. Para pomadas, a base será normalmente um óleo ou mistura de óleo e cera, por exemplo, petrolato. Ademais, um antioxidante será incluído normalmente em quantidades menores. Devido às composições serem aplicadas topicamente e a dosagem eficaz pode ser controlada pela composição total aplicada, a porcentagem de ingrediente ativo na composição pode variar amplamente. As concentrações convenientes se situam na faixa de 0,5% a 20%.
[0174] Os géis topicamente aplicados podem ser também um gel de suspensão espumante que compreende um composto da invenção, como um agente ativo, um ou mais agentes espessantes, e opcionalmente, um agente dispersante/umidificante, um agente de ajuste de pH, um tensoativo, um propulsor, um antioxidante, um agente espumante adicional, um agente quelante/sequestrante, um solvente, uma fragrância, um agente de coloração, um conservante, em que o gel é aquoso e forma uma espuma homogênea.
[0175] Em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem tópica que pode ser administrada através de inalação, ou seja, através de administração de inalação intranasal e oral. As formas de dosagem para tal administração, como uma formulação de aerossol ou um inalador de dose calibrada, pode ser preparado através de técnicas convencionais. As aspersões intranasais podem ser formuladas com veículos aquosos ou não aquosos com a adição de agentes, como agentes espessantes, sais de tampão ou ácido ou álcali para ajustar o pH, agentes de ajuste isotonicidade ou antioxidantes. As soluções para inalação através de nebulização podem ser formuladas com um veículo aquoso com a adição de agentes, como ácido ou álcali, sais de tampão, agentes de ajuste de isotonicidades ou antimicrobianos.
[0176] As formulações para administração através de inalação ou gel espumante exigem frequentemente o uso de um propulsor adequada. As cápsulas ou os cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados com o uso de um base em pó adequada, como lactose ou amido.
[0177] Em um outro aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral sólida, como um comprimido ou cápsula que compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou carga. Os diluentes e cargas adequadas incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um ligante. Os ligantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um desintegrante. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilceulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
DEFINIÇÕES
[0178] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila" representa um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem o número especificado de átomos de carbono. O termo "(C1-Ca)alquila" se refere a uma fração alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilas exemplificativas incluem, mas não se limitam a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila e t-butil.
[0179] Conforme usado no presente documento, "heteroarila de 5 a 6 membros" representa um grupo monocíclico aromático contendo 5 ou 6 atómos no anel incluindo pelo menos um átomo de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heteroarila de 5 membros selecionados contêm um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel, e contêm opcionalmente 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio adicioanais no anel. Os grupos heteroarila de 6 membros selecionados contêm 1, 2, ou 3 heteroátomos de nitrogênio no anel. Exemplos de grupos heteroarila de 5 membros incluem furila (furanil), tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e oxo-oxadiazolila. Os grupos heteroarila de 6 membros selecionados incluem piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinil.
[0180] O termo "halogênio" representa os substituintes cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0181] Conforme usado no presente documento, o termo “ciano” se refere ao grupo -CN.
[0182] O termo "independentemente" significa que, quando mais de um substituinte é selecionado a partir de diversos possíveis substituintes, esses substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0183] Conforme usado no presente documento, o termo "opcionalmente" significa que o evento (ou eventos) subsequentemente descritos podem ocorrer ou não, e includes tanto o evento (ou eventos) que ocorre quando o evento (ou eventos) que não ocorre.
[0184] O termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a esses compostos (incluindo sais), materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação outro problema ou complicação proporcional a uma razão de benefício/risco razoável.
[0185] Os compostos desta invenção contêm um ou mais centros assimétricos (chamados também de centro quiral), como um carbono quiral ou uma fração de SO quiral. A estereoquímica do centro de carbono quiral presente em compostos desta invenção é, em geral, representada nos nomes de composto e/ou nas estruturas químicas ilustradas no presente documento. Os compostos desta invenção contendo um ou mais centros quirais podem estar presentes em misturas racêmicas, misturas diastoméricas, mistura enantiomericamente enriquecidas, misturas diastomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros individuais enantiomérica ou diastomericamente puros.
[0186] Nesses casos em que a estereoquímica do centro de carbono quiral presente em compostos desta invenção não é representada no nome de composto ou na estrutura química anexa, será entendido que o composto está presente como uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros. Deve ser entendido que um elemento versado na técnica pode obter tanto o isômero (R) quanto o isômero (S) de qualquer mistura estereoisomérica descrita no presente documento com o uso das técnicas de resolução descritas no presente documento ou com o uso de outras técnicas convencionais.
[0187] Os estereoisômeros individuais de um composto descrito no presente documento podem ser resolvidos (ou misturas de estereoisômeros podem ser enriquecidas) com o uso de métodos conhecidos por esses elementos versados na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser executada (1) através de formação de sais diastoméricos, complexos ou seus derivados; (2) através de reação seletiva com reagente específico de estereisômero, por exemplo, através de oxidação ou redução enzimática; ou (3) através de cromatografia líquida ou gás-líquido em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, como sílica com ligante quiral de ligação ou na presença de um solvente quiral. O elemento versado observará que, quando o estereoisômero desejado é convertido em uma outra entidade química através de um dos procedimentos de separação descritos acima, exige-se que uma etapa adicional libere a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados através de síntese assimétrica com o uso de reagentes, substratos, catalisadores ou solventes oticamente ativos, ou ao converter um enantiômero no outro enantiômero através de transformação simétrica.
[0188] Pretende-se que as definições alternativas para os vários grupos e grupos substituintes da Fórmula (ou Fórmulas) (1) e/ou (II) fornecidas ao longo do relatório descritivo descrevam particularmente cada espécie de composto revelada individualmente no presente documento assim como grupos de uma ou mais espécies de composto. O escopo desta invenção inclui qualquer combinação dessas definições de grupo e grupo substituinte. Os compostos da invenção são apenas os compostos que são contemplados como sendo “quimicamente estável” conforme será observado por esses elementos versados na técnica.
[0189] Conforme usado no presente documento, os termos "composto (ou compostos) da invenção" ou "composto (ou compostos) desta invenção" significam um composto da Fórmula (ou Fórmulas) (1) e/ou (Il) conforme definido no presente documento, em qualquer forma, isto é, qualquer forma de sal ou não sal (por exemplo, como uma forma de ácido ou base livre, ou como um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e qualquer forma física do mesmo (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, forma líquidas ou semi- sólidas), e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluindo formas de hidrato (por exemplo, mono-, di- e hemi- hidratos)) e misturas de várias formas.
[0190] Consequentemente, são incluídos na presente invenção os compostos de Fórmulas (I) e (Il), conforme definido no presente documento, em, qualquer forma de sal ou não sal e qualquer forma física dos mesmos e misturas de várias formas. Embora os tais compostos sejam incluídos na presente invenção, deverá ser entendido que os compostos de Fórmulas (1) e (Il), conforme definido no presente documento, em qualquer forma de sal ou não sal e em qualquer forma física dos mesmos podem ter níveis variados de atividade, diferentes biodisponibilidades e diferentes propriedades de manuseio para propósitos de formulação.
[0191] Pretende-se que "tratar" ou "tratamento" signifique pelo menos a mitigação de uma doença ou transtorno em um paciente. Os métodos de tratamento para mitigação de uma doença ou transtorno incluem o uso dos compostos nesta invenção de qualquer maneira convencionalmente aceitável, por exemplo, para prevenção, retardamento, profilaxia, terapia ou cura de uma doença ou transtorno mediada por RIP1 quinase conforme descrito acima no presente documento.
[0192] Conforme usado no presente documento, o termo "câncer" se refere a células que sofreram uma transformação maligna que torna as mesmas patológicas para o organismo hospedeiro. As células cancerígenas primárias podem ser distinguidas prontamente de células não cancerígenas através de técnicas bem estabelecidas, particularmente, exame histológico. A definição de uma célula cancerígena, conforme usado no presente documento, inclui não apenas uma célula cancerígena primária, mas qualquer célula derivada de um ancestral de célula cancerígena. Isso inclui células cancerígenas metastizadas, e culturas in vitro e linhagens celulares derivadas de células cancerígenas. Ao se referir a um tipo de câncer que se manifesta normalmente como um tumor sólido, um tumor "clinicamente detectável" tumor é um tumor que é detectével com base na massa de tumor; por exemplo, através de procedimentos, como varredura por tomografia computadorizada (CT), imageamento por ressonância magnética (MRI), raio X, ultrassom ou palpação no exame físico, e/ou que é detectável devido à expressão de um ou mais antígenos específicos de câncer em uma amostra obtenível a partir de um paciente. Os tumores podem ser um câncer hematopoiéticos (ou hematológico ou relacionados ao sangue), por exemplo, cânceres derivados de células sanguíneas ou células imunes que podem ser chamados de “tumores líquidos”.
[0193] Pretende-se que uma "quantidade terapeuticamente eficaz" signifique que a quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento é suficiente para efetuar o tratamento conforme definido no presente documento. Assim, por exemplo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um quantidade de um agente inventivo que, quando administrado a um ser humano em necessidade do mesmo é suficiente para modular e/ou inibir a atividade de RIP1 quinase de modo que uma afecção de doença que é mediada por essa atividade seja reduzida, aliviada ou prevenida. À quantidade de um determinado composto que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores, como o composto particular (por exemplo, a potência (PIC50o), eficácia (EC50) e a meia vida biológica do composto particular), afecção de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente em necessidade de tratamento, mas, no entanto, pode ser determinada rotineiramente por um elemento versado na técnica. De modo similar, a duração de tratamento e o período de tempo de administração (período de tempo entre as dosagens e a temporização das dosagens, por exemplo, antes/durante/após as refeições) do composto variará de acordo com a identidade dos mamíferos em necessidade de tratamento (por exemplo, peso), o composto particular e suas propriedades (por exemplo, propriedades farmacocinéticas), doença ou transtorno e sua gravidade e a composição e método específicos que são usados, mas, no entanto, pode ser determinada por um elemento versado na técnica.
[0194] Conforme usado no presente documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo envolvido na forma ou composição da composição. Cada excipiente precisa ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados de modo que as interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrados a um paciente e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitados. Além disso, cada excipiente precisa ter obviamente pureza suficientemente alta para tornar o mesmo farmaceuticamente aceitável.
Preparação de Composto Esquemas de síntese genéricos
[0195] Os compostos desta invenção podem ser fabricados através de uma variedade de métodos incluindo métodos sintético padrão bem conhecidos. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e, então, os compostos específicos da invenção são preparados em exemplos funcionais. O elemento versado observará que, se um substituinte descrito no presente documento não for compatível com os métodos sintéticos descritos no presente documento, o substituinte pode ser protegido com um grupo protetor adequado que é estável às condições de reação. O grupo protetor pode ser removido em um momento adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário desejado ou composto alvo. Em todos os esquemas descritos abaixo, os grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário de acordo com os princípios gerais de química sintética. Os grupos protetores são manipulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Green e P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1991) incorporado a título de referência em relação a grupos protetores). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que estão prontamente evidentes para esses elementos versados na técnica. A seleção de processos assim como as condições de reação e a ordem de sua execução deve ser consistente com a preparação de compostos da presente invenção. Os materiais iniciais estão comercialmente disponíveis ou são fabricadas a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis com o uso de métodos conhecidos por esses elementos na técnica.
[0196] Conforme será entendido por um químico versado, as referências a preparações executadas de uma maneira, ou através do método geral de, outras preparações podem abranger variações nos parâmetros de rotina, como tempo, temperatura, condições funcionais, pequenas alterações nas quantidades de reagente, etc. As sínteses de intermediários fornecidas nos Exemplos no presente documento são aplicáveis para produzir intermediário da invenção que tem uma variedade de grupos R que empregam precursores apropriados que são protegidos caso necessário para alcançar compatibilidade com as reações descritas.
[0197] Os compostos de Fórmula | podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Pode-se reagir um aldeído de
[0198] Fórmula A com 2,2-dimetil-1,3-dioxano4,6-didona e N hidroxicarbamato de terc-butila na presença de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]Joctano para produzir uma isoxazolidinona de Fórmula B. O tratamento de um composto de Fórmula B com boro-hidreto de lítio gera um álcool de Fórmula C. Um composto de Fórmula C pode ser ciclizado sob condições de Mitsunobu, e o grupo Boc da isoxazolidina (D) resultante pode ser removido subsequentemente após o tratamento com ácido para produzir um composto de Fórmula E. Uma isoxazolidina de Fórmula E pode ser acoplada a um ácido carboxílico ou cloreto de ácido apropriadamente substituído para produzir um composto de Fórmula |.
Esquema 1 ff >
7. Boc OH = e o A H &) Fo Lex. THE PessneoH RO o — EtOAs, ta era oo Son A B Cc Boc OH DIAD.PPh THE Px o HolaaNemdioxano pyp-O AS — df — dO Rº oH nor RR c D E
FE A o “RW RR o , HN-%, —DIEA DOM O DAE —, O n R 7 o Ló LA R 9 nº no A Fórmula!
LE HATU, DIEA, DCM
[0199] Alternativamente, os compostos de Fórmula | podem ser preparados de acordo com o Esquema 2. Uma
[0200] isoxazolidina de Fórmula E preparada de acordo com o Esquema 1 pode ser acoplada a um ácido piperidina-4-carboxílico protegido por Boc para gerar um composto de Fórmula F. O grupo Boc de um composto de Fórmula F pode ser removido após o tratamento com ácido, e pode-se reagir o sal de amina resultante (G) com um haloide heteroarila na presença de base para produzir um composto de Fórmula |. Esquema 2
CN o .oo o Bos A À Rº —HCla4Nemdioxano À 48 —— E ça GS noA 2? / Ló Ls ” Ló ANHÍOI E HATU, DIEA, DCM Bac
F G Ro Rox Ro . ne DA Dean ona 4d A nor DIEA, DMF vó [3 G . R Fórmula!
[0201] Os compostos de Fórmula Il podem ser preparados de acordo o com Esquema 3, em que um
[0202] composto de Fórmula | pode ser submetido a métodos de separação quirais para produzir um composto de Fórmula Il.
Esquema 3 Ro Ro ANA gn — separaçõoquiral eu AR tó [À > Dá —N.. —"...
Fórmula | 8 Fórmula 1! R
[0203] Alternativamente, os compostos de Fórmula Il podem ser preparados de acordo com o Esquema 4,
[0204] Um aldeído de Fórmula A pode ser condensado com acetaldeído para produzir um aldeído l-insaturado de Fórmula H. pode-se reagir um composto de Fórmula H com hidroxilamina protegida por Boc e reduzida subsequentemente para produzir um composto de Fórmula J. Um composto de Fórmula J pode ser ciclizado sob condições de Mitsunobu, e o Boc grupo da isoxazolidina resultante pode ser removido subsequentemente após o tratamento com ácido para produzir um composto de Fórmula M. Um composto de Fórmula M pode ser transformado ainda de acordo com os métodos destacados no Esquema 1 ou no Esquema 2 para produzir um composto de Fórmula Il.
Esquema 4
PN [ —<orms >N Ph o ni N Boc nº Rô ue kk BocNHOH, CHCIs R$ONL PPh3, DIAD A da o o oe So aa Pao AO So — NaOH. H;O kk então NaBH, MeOH Q oH Dem o
A H J K Rº nº Transformação de acordo com R o
1. ne. 1 o Esquema 1 ouo Esquemai| AA ( NDE La AONHO di] || NEN Lo DEM te e 1 )
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EXPERIMENTOS
[0205] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Não se pretende que esses exemplos limitem o escopo da presente invenção, mas, em vez disso, forneçam diretrizes para o elemento versado para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora as modalidades particulares da presente invenção sejam descritas, o elemento versado observará que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
[0206] As reações descritas no presente documento são aplicáveis para produzir compostos de Fórmulas (1) e (Il) que tem uma variedade de diferentes grupos substituintes (por exemplo R', R?, etc.) conforme definido no presente documento. O elemento versado observará que, se um substituinte particular não for compatível com os métodos sintéticos descritos no presente documento, o substituinte pode ser protegido com um grupo protetor adequado que é estável às condições de reação. O grupo protetor pode ser removido em um momento adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário desejado ou composto alvo. Os grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes com o uso de tais grupo protetores adequados são bem conhecidos por esses elementos versados na técnica; cujos exemplos podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3º edição), John Wiley & Sons, NI, 1999.
[0207] Nomes para os compostos intermediários e finais descritos no presente documento foram gerados com o uso do programa de nomeação em ChembDraw, Struct=-Name Pro 12,0, como parte de ChemBioDraw Ultra, disponível a partir de CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 EUA (www.cambridgesoft.com).
[0208] Será observado por esses elementos versados na técnica que, em certos casos, esses programas podem nomear um composto estruturalmente retratado como um tautômero desse composto. Deve ser entendido que se pretende que qualquer referência a um composto nomeado ou a um composto estruturalmente retratado abranja todos os tautômeros de tais compostos e quaisquer misturas de tautômeros dos mesmos.
[0209] Os es pectros de *H RMN foram registrados em CDCl3, CD3OD-da ou DMSO-ds em um Bruker Advance Ill 400 MHz, Bruker Fourier 300 MHz, Bruker Mercury Plus 300 RMN a 400 MHz, ou Espectrômetro 400 RMN equipado com uma sonda Bruker 400 BBO. O padrão interna usada foi tetrametilssilano ou o solvente protonado residual a 7,26 ppm para CDCI3, 3,31 ppm para CD3OD-da, ou 2,50 ppm para DMSO-d6s, As mudanças químicas são relatadas em partes por milhão (ppm). As abreviações para dados de RMN data são conforme a seguir : s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, m = multipleto, br s = singleto amplo, dd = dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos, tt = tripleto de tripletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, sextupleto de d = sextupleto de dupletos. J indica a constante de acoplamento de *H RMN medida em Hertz.
[0210] O espectro de massa foi registrado em espectrômetro de massa Wators ZQ com o uso de ionização por eletroaspersão de modo positivo e negativo de varredura alternativa. Tensão de cone: 30V.
Tabela 1. Método Analítico de LC/MS Método de LC/MS A coluna usada foi um Kinetex EVO, 2,6 um, 3,0 x 1 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado partindo de A a 90% (A: NH3H2O a 0,03% em água) e terminando em B a 95% (B: MeCN) por 2,6 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min Método de LC/MS A coluna usada foi um Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 2 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MEeCN) por 1,7 min com um tempo de execução total de 2,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min Método de LC/MS A coluna usada foi um Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado partindo de A a 95 % (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MEeCN) por 2,7 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min Método de LC/MS A colunas usada foi um Ascentis Express C18, 2,7 4 pm, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 95% (B: TFA a 0,05% em MEeCN) por 1,7 min com um tempo de execução total de 2,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min Método de LC/MS A colunas usada foi um Ascentis Express C18, 2,7 pm, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 95% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 2,10 min com um tempo de execução total de 2,6 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min Método de LC/MS A coluna usada foi um CORTECS C18, 2,7 um, 2,1 6 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: FA a 0,09% em água) e terminando em B a 100% (B: FA a 0,1% em MeCN) por 1,6 min com um tempo de execução total de 1,8 min À temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 mi/min Método de LC/MS A coluna usada foi um CORTECS C18, 2,7 um, 2,1 7 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: FA a 0,09% em água) e terminando em B a 95% (B: FA a 0,1% em MeCN) por 2,6 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 mi/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Agilent Poroshell HPH-C18,
8 2,7 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 90% (A: 6,5 mM de NHaHCO;3 + NH3,H20 em água) e terminando em B a 95% (B: MeCN) por 2,7 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um CORTECS C18, 2,7 um, 2,1
9 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 2,8 min com um tempo de execução total de 3,0 min À temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Shim-pack XR-ODS, 2,2 um,
3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 95% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 2,7 min com um tempo de execução total de 3 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min
Método de LC/MS A colunas usada foi um Ascentis Express C18, 2,7
1 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 2,8 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Kinelex 2,6 um XB-C18, 2,6
12 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MEeCN) por 2,8 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 45 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Agilent Poroshell HPH-C18,
13 2,7 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 90% (A: 6,5 mM de NHaHCO;3 + NH3,H20 em água) e terminando em B a 95% (B: MeCN) por 1,7 min com um tempo de execução total de 2,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Kinelex XB-C18, 2,6 um, 3,0
14 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 1,8 min com um tempo de execução total de 2,0 min À temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min
Método de LC/MS A colunas usada foi um Ascentis Express C18, 2,7 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 95% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 1,8 min com um tempo de execução total de 2,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min
Método de LC/MS A colunas usada foi um Ascentis Express C18, 2,7
16 pm, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95 % (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 95% (B: TFA a 0,05% em MeCN) por 2,8 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Kinetex 2,6um EVO C18
17 100A, 2,6 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 90% (A: 5 mmol de NHaHCO;3 em água) e terminando em B a 95% (B: MEeCN) por 4,9 min com um tempo de execução total de 5,3 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Kinetex 2,6um EVO C18
18 100A, 2,6 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 90% (A: 5 mmol de NHaHCO;3 em água) e terminando em B a 95% (B: MEeCN) por 2,75 min com um tempo de execução total de 3,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Kinelex 2,6 um XB-C18, 2,6
19 um, 3,0 x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95% (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MEeCN) por 4,5 min com um tempo de execução total de 5,0 min A temperatura de coluna foi 45 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min
Método de LC/MS A coluna usada foi um Ascientis Express C18, 2,7 um, 2Imm x 50 mm.
Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 90% (A: FA a 0,1% em água) e terminando em B a 100% (B: FA a 0,1% em ACN) por 1,1 min com um tempo de execução total de 2,0 min A temperatura de coluna foi 40 ºC com a taxa de fluxo de 1,0 ml/min
21 3,0 mm x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 90% (A 65 mM de NHaHCO3+NH3H20 em água) e terminando em B a 95% (B: MeCN) por 4,8 min com um tempo de execução total de 5,1 min A temperatura de coluna foi 45 ºC com a taxa de fluxo de 1,2 ml/min Método de LC/MS A coluna usada foi um CORTECS C18, 2,7 um, 2,1 22 x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, partindo de A a 95 % (A: TFA a 0,05% em água) e terminando em B a 100% (B: TFA a 0,05% em MEeCN) por 4,50 min com um tempo de execução total de 5 min A temperatura de coluna foi 45 ºC com a taxa de fluxo de 1,5 ml/min Método de LC/MS (x a 95%-4min) HPLC (AGILENT1260/6120B) foi 23 conduzida em uma coluna Dikma C18 (5um 30 x 4,6 mm id) eluindo com (NHa4OAc a 0,02% + acetonitrila a 5% em água) (solvente A) e acetonitrila (solvente B) com o uso do de eluição 04 min a seguir: O a 0,2min.: B a x%, 0,2 a 2,0 min.: B a x% a 95%, 2,0 a 3,5 min.: B a 95%, 3,5 a 3,6 min.: B a 95% a x%, 3,6 a 4,0 min.: B a x% em uma taxa de fluxo de 1,5 ml/ min a 40 ºC.
Método de LC/MS (x a 95%-6,5min) HPLC (AGILENT1260/6120B ou 24 SHIMADZU LCMS2020) foi conduzida em uma coluna Wators XBridge C18 (5um 50 x 4,6 mm id) eluindo com (NH.OAc a 0,02% em água) (solvente A) e acetonitrila (solvente B) com o uso de do gradiente de eluição a seguir: O a 0,5 min.: B a x%, 0,5 a 4,5 min: B a x% a 95%, 4,5 a 6,0 min: B a 95%, 6,0 a 6,1 min.: B a 95% a x%, 6,1 a 6,5 min.: B a x% em uma taxa de fluxo de 1,5 ml/ min a 40 ºC Método de LC/MS (x a y%-6,5min) HPLC (AGILENT1260/6120B ou SHIMADZU LCMS2020) foi conduzida em uma coluna Phenomenex C18 (5um 50 x 4,6 mm id) eluindo com (NH40Ac a 0,02% em água) (solvente A) e acetonitrila (solvente B) com o uso do gradiente de eluição a seguir: O a 0,5 min.: B a x%, 0,5 a 4,5 min.: B a x% a y%, 4,5 a 5,0 min.: B a y% a 95%, 5,0 a 6,0 min.: B a 95%, 6,0 a 6,1 min.: Ba 95% a x%, 6,1 a 6,5 min.: B a x% em uma taxa de fluxo de 1,5 ml/ min a 40 ºC.
Tabela 2. Método Analítico de UPLC-MS Método de (x a 95%-25 min) UPLC (Wators H-class/SQD) foi UPLC-MS 1 conduzida em uma coluna BEH C18 (1,7 um 50 x 2,1 mm id) eluindo com (NH40Ac a0,02% + acetonitrila a 5% em água) (solvente A) e acetonitrila (solvente B) com o uso do gradiente de eluição O a 0,1 min a seguir: B a x%, 0,1 a 1,0 min: x% a B a 95%, 1,0 a 2,1 min.: B a 95%, 2,1 a 2,2 min.: B a 95% a x%, 2,2 a 2,5 min.: B a x% em uma taxa de fluxo de 0,5 ml/ min a 40 ºC 0211] Tabela 3. Método Analítico de HPLC Quiral Método Em CHIRALPAKO 1G-3, foi usada uma coluna de 0,46 x 5 Analítico — de | cm, 3 um, (hexano: DCM=3:1) com IPA 0,2% /EtOH 80/20 a HPLC Quiral 1 | 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC.
Método Em CHIRALPAKO 1IC-3, foi usada uma coluna de 0,46 x 5 Analítico — de | cm, 3 um coluna, hexano com IPA a 0,2% /EtoH 50/50 a HPLC Quiral 2 | 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC.
Método Em CHIRALPAKO IA-3, foi usada uma coluna de 0,46 x 5 Analítico — de | em, 3 um, MeOH a 100% com DEA a 0,1% a 254 nm, em HPLC Quiral 3 | uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC.
Método Em SB de Celulose Quiral, foi usada uma coluna de 0,46 x Analítico — de | 10 cm; 3um, (Hex:DCM=3:1)(DEA a 0,1%):EtoH=70:30 a HPLC Quiral 4 | 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 mi/min a 25 ºC.
Método Em SB de Celulose Quiral, foi usada uma coluna de 0,46 x Analítico — de | 10 em; 3um, (Hex:DCM=5:1)(DEA a 0,1%):EtoH=70:30 a HPLC Quiral 5 | 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC.
Método Em SB de Celulose Quiral, foi usada uma coluna de 0,46 x Analítico — de | 10 cm; 3um, (Hex:DCM=3:1)(DEA a 0,1%):IPA=70:30 a 254 HPLC Quiral 6 | nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC.
Método Em CHIRALPAKO 1IC-3, foi usada uma coluna de 0,46 x 5 Analítico — de | cm, 3 um, (Hex:DCM=5:1)(DEA a 0,1%):EtoH=50:50 a 254 HPLC Quiral 7 | nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC Método Em CHIRALPAKO IA-3, foi usada uma coluna de 0,46 x 5 Analítico — de cm, 3 um coluna, (Hexano: DCM=5:1) com (DEA a HPLC Quiral 8 | 0,1%)/EtoH= 50/50 a 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 mil/min a 25 ºC.
Método Em SB de Celulose Quiral, foi usada uma coluna de 0,46 x Analítico — de | 10 cm; 3um, (Hex:DCM=3:1)(DEA a 0,1%):IPA=70:30 a 254 HPLC Quiral 9 | nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC.
Método Em CHIRALPAKO IF-3, foi usada uma coluna de 0,46 x 5 Analítico — de | cm; 3 um, (Hexano:DCM=5:1)(DEA a 0,1%):EtoH=70:30 a HPLC Quiral| 254 nm, em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 "ºC.
Analítico — de | cm, 3 um, (Hex:DCM=3:1)(DEA a 0,1%):EtoH=70:30 a 254 HPLC Quiral|nm,em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min a 25 ºC n Método Em CHIRALPAKO IC, foi usada uma coluna de 4,6 x 150 Analítico — de | mm, Heptano a x% (ou hexano, ou acetonitrila) em EtoH HPLC Quiral|(ou MeOH) com ou sem dietilamina a 0,2% a 254 nm, em 12 uma taxa de fluxo de 0,5 ml/min a 25 ºC. Método Em CHIRALPAKO IE, foi usada uma coluna de 4,6 x 150 Analítico — de | mm, DCM a x% em MeOH com ou sem dietilamina a 0,2% HPLC Quiral|a254nm,em uma taxa de fluxo de 0,5 ml/min a 25 ºC. 13 Método Em CHIRALPAKO IG, foi usada uma coluna de 4,6 x 150 Analítico — de | mm, DCM a x% (ou hexano) em MeOH (ou EtoH) com ou HPLC Quiral| sem dietilamina a 0,2% a 254 nm, em uma taxa de fluxo de 14 0,5 ml/min a 25 ºC. Tabela 4. Método Analítico de SFC Quiral Método Em CHIRALPAKO 1IF-3, foi usada uma coluna de 3,0 x 50 Analítico — de | mm, 3 um, CO/MeOH com DEA a 0,1%, Ba 10% a Ba SFC Quiral 1 50% em 4,0 min, mantido em 2,0 min a 50% a 220nm, em uma taxa de fluxo de 2,0 mi/min a 35 ºC. Nas descrições a seguir, as abreviações a seguir podem ser usadas: [abreviação Acao ACN acetonitrila [ag faguoso Boc CH3CN ou a Cs2COs CuBr2
DCM DIAD
BA |
DIPEA DMAP
DMF EtoH EA ou EtOAc tetrametilurônio LiHDMS hexametildisilazida de lítio Me metila | MeOH ou min NaBHa NaH
NHCI PCIs
POC Pr proa hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio ta temperatura ambiente t-BuoOH terc-butano!l TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano UPLC Cromatografia líquida de alto desempenho ultravioleta
INTERMEDIÁRIOS Intermediário 1 A o AN Bos o. Boc. OH ESA As Bos. OH <€) Nm V T J ? of A Y LS FA o LiBHa THF FAR Axe H T EtOAc.ta 18h : LX e.TA 4 »P
É F Boca, Ot — NO. o Ss Rd on Ae a à o. MEAN Casas, ACI” *T E 4 T
F F F 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina Etapa 1:
[0212] A uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (1,42 g, 10 mmol) agitada em EA (20 ml) foram adicionados 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,44 g, 10 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (112 mg, 1 mmol) e N-hidroxicarbamato de terc- butila (1,33 g, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta por 16 horas, diluída com H2O (50 ml), e extraída com EA (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO:, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 3-(3,5-difluorofenil)-5- oxoisoxazolidina-2-carboxilato de terc- butila (1,3 g bruto) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) sem sinal de massa, tempo de retenção: 1,083 min, Método de LC/MS 6 Etapa 2:
[0213] Foi adicionado LiBHa (284 mg, 12,9 mmol) em uma mistura agitada de 3-(3,5-difluorofenil)-5-oxoisoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 4,3 mmol) em THF (30 ml) em porções. A mistura de reação foi agitada à ta por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (50 ml), e extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO;. anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir (1-(3,5- difluorofenil)-3-hidroxipropil)(hidroxi)carbamato de terc-butila (1,3 g bruto) como sólido amarelo claro. LC/MS (m/z) 204 (M+H-100)*, tempo de retenção: 1,390 min, Método de LC/MS 5 Etapa 3:
[0214] DIAD (1,3 g, 6,5 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de (1- (3,5- difluorofenil)-3-hidroxipropil )(hidroxi)carbamato de terc-butila (1,3 g, 4,3 mmol) e PPh;3 (1,7 g, 6,5 mmol) em THF (30 ml) de gota em gota sob atmosfera de nitrogênio a 5 ºC. A mistura resultante foi agitada a 5 ºC por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (50 ml), e extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO. anidro, fittadas e concentradas a vácuo para produzir 3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (2,2 g bruto) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) 186 (M+H-100)*, tempo de retenção: 1,540 min, Método de LC/MS 5 Etapa 4:
[0215] 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 7,7 mmol) foi adicionado a uma solução de HCI em dioxano (4 N, 30 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 3 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (20 ml). A mistura resultante foi ajustada para o PH = 8 a 9 com NaHCO;3 aquoso (10%, 100 ml), e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Naz2S0Os, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 40%) para produzir 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina (1,1 g bruto) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 186 (M+H)*, tempo de retenção: 1,306 min, Método de LC/MS 5 Intermediário 2
[0216] Cloridrato de (3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(piperidin-4- i))metanona . õ F F > HATU. E se ? Dx Rs o & N A o F t2h Lo SNgo o NHHE! Etapa 1:
[0217] 3-(3,5-Difluorofenil)isoxazolidina (700 mg, 3,78 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (866 mg, 3,78 mmol), HATU (1,44 g, 3,78 mmol) e DIEA (1,46 g, 11,3 mmol) em DMF (20 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 horas à ta, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Naz2S0Os, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 50%) para produzir 4-(3-(3,5-difluorofenil) isoxazolidina-2- carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, rendimento de 80%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 341 (M+H-56)*, tempo de retenção: 1,216 min, Método de LC/MS 4 Etapa 2:
[0218] 4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de HCl in em dioxano
(4 N, 20 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 4 horas e concentrada a vácuo para produzir cloridrdato de (3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(piperidin-4- il)metanona (900 mg bruto) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 297 (M+H-36)*, tempo de retenção: 0,699 min, Método de LC/MS 4 Intermediário 3
[0219] cloridrato de cis-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(3-fluoropiperidin- 4-il)]metanona e cloriddato de trans- (3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-i1)(3- fluoropiperidin-4-il)metanona FS FA = ó F [ S& 6 “ noise liaagiarens.. . i x Ú / HATU, DIEA DOME os F | CEO SÁ, Td À nHno Etapa 1:
[0220] 3-(3,5-Difluorofenil)isoxazolidina (7,5 g, 40,5 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de cis-1-ácido (terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidina-4- carboxílico (10 g, 40,5 mmol), HATU (15,4 g, 121,5 mmol), e DIEA (15,7 g, 121,5 mmol) in DMF (60 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora à ta, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (100 ml) e extraída com DCM (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 80%) para produzir 4-(3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato — de cis-terc- butila (2,8, rendimento de 33%) como um sólido branco, LC/MS (m/z) 359 (M+H- 56), tempo de retenção: 1,202 min, Método de LC/MS 22 e 4-(3-(3,5-
difluorofenil)isoxazolidina-2-carboni!)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de trans-terc- butila (2,7, rendimento de 32%) como um sólido branco. LC/MS (m/z) 359 (M+H- 56)*, tempo de retenção: 1,137 min, Método de LC/MS 20 Etapa 2:
[0221] 4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3-fluoropiperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila (2,8 g, 6,76 mmol) foi adicionado a uma solução de HCI em dioxano (4 N, 60 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 2 horas e concentrada a vácuo para produzir cloridrato de cis-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin- 2-il)(3-fluoropiperidin-4-il)netanona (2,68 g bruto) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 315 (M+H-37)*, tempo de retenção: 0,655 min, Método de LC/MS 20 Etapa 3:
[0222] 4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3-fluoropiperidina-1- carboxilato de trans-terc-butila (2,7 g, 6,52 mmol) foi adicionado a uma solução de HCI em dioxano (4 N, 60 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 2 horas e concentrada — a “vácuo para produzir cloriddato de trans-(3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(3-fluoropiperidin-4-il)metanona (2,2 g bruto) como um sólido branco. LC/MS (m/z) 315 (M+H-37)*, tempo de retenção: 0,905 min, Método de LC/MS 13, Intermediário 4
[0223] 2-bromo-5-metil-1,3,4-0xadiazol HaN-ÇO 2 — tercbutilnitrita, CUBR2 Br. o o N-N MECN, 0-65 ºC, 3h N-N
[0224] Terc-butil nitrila (4,7 g, 40,4 mmol) foi adicionada em uma mistura agitada de 5-metil-1,3,4-0xadiazol-2-amina (2 g, 20,2 mmol) e CuBr2 (6,7 g, 30,3 mmol) em MeCN a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 65 “C e agitada por 3 horas. Após ser resfriada à ta, a mistura de reação foi diluída com H2O (100 ml) e extraída com EA (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO. anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 50%) para produzir 2-bromo-S5-metil-1,3,4-oxadiazol (1 9, rendimento de 31%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 163 (M+H*), tempo de retenção: 0,390 min, Método de LC/MS 13 Intermediário 5
[0225] 6-cloro-N-metilpirimidina-4-carboxamida HO À PCls, POCIK CI À CH;NHzemTHF , DIEA Cl À / des * 1o02c 18h S e “e ORE AN É À N Etapa 1:
[0226] A uma solução de ácido 6-hidroxipirimidina-4-carboxílico (4,5 g, 32,1 mmol) em POCIz (80 ml) foi adicionado PCls (6,69, 32,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 18 horas. Após ser resfriada à ta, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir cloreto de 6-cloropirimidina-4-carbonila (15,0 g bruto) como um óleo preto. LC/MS (m/z) 169 (M+H*), tempo de retenção: 0,532 min, Método de LC/MS 14 Etapa 2:
[0227] Uma solução de metanamina em THF (2 M in THF, 6,7 ml, 13,4 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de 6-cloropirimidina-4-carbonila (2,39, 13,1 mmol) em DCM (40 ml) a O “C sob atmosfera de N2 seguido pela adição de DIEA (6,3 g, 49,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a O ºC por uma hora, então, agitada à ta por mais uma hora. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0 % a 30 %) para gerar o composto do título (2,0 9, rendimento de 89%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 172 (M+H)*, tempo de retenção: 0,487 min, Método de LC/MS 14
Intermediário 6
[0228] 6-cloro-N N-dimetilpirimidina-4-carboxamida o o CA A er dimeciamina sa Mempir,.. cr hd Ja Nº NoN DIEA, 0 ºC àta, 2h NoN
[0229] Uma solução de dimetilamina em THF (2 M in THF, 6,4 ml, 12,8 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de 6-cloropirimidina-4-carbonila (2,2 g, 12,5 mmol) em DCM (40 ml) seguido pela adição de DIEA (6,0 g, 46,8 mmol) a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a O ºC por uma hora e à rt por mais uma hora. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 30%) para gerar 6-cloro- N N-dimetilpirimidina-4-carboxamida (2,0 g, rendimento de 86%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 186 (M+H)*, tempo de retenção: 0,457 min, Método de LC/MS 14 Intermediário 7
[0230] 2-cloro-5-(metilsulfonil)pirimidina e Ss CN Br -78ºC 2h W 87 tílomin do Etapa 1:
[0231] Uma solução de n-Buli em hexano (2,5 M, 4 ml, 10 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (1,93 g, 10 mmol) e 1,2-dimetildissulfano (1,13 g, 12 mmol) em THF (50 ml) de gota em gota a -78 ºC. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a -78 ºC, arrefecida bruscamente através da adição de NHaCI aquoso saturado (50 ml) e extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO2 anidro, filradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 7%) para produzir 2-cloro-5-(metiltio) pirimidina (380 mg, rendimento de 24%) como um sólido branco. LC/MS (m/z) 161 (M+H)*, tempo de retenção: 0,79 min, Método de LC/MS 9 Etapa 2:
[0232] m-CPBA (545 mg, 3,15 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (340 mg, 2,1 mmol) em DCM (20 ml). A mistura resultante foi agitada por 10 minutos à ta, arrefecida bruscamente através da adição de NaHCO; aquoso (10%, 40 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO. anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 30%) para produzir 2-cloro-5- (metilssulfonil)pirimidina (120 mg, rendimento de 30%) como um sólido branco. LC/MS (m/z) 193 (M+H)*, tempo de retenção: 0,56 min, Método de LC/MS 9 Intermediário 8
[0233] 4-cloro-6-(metilsulfinil)pirimidina NSN & NON PRA DO NEN Etapa 1:
[0234] NaSCH; (4,6 g, 66 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-6- (metiltio) pirimidina (9,8 g, 88 mmol) em THF (60 ml). A mistura resultante foi agitada por 4 horas a 60 “ºC, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (50 ml) e extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO3. anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 4-cloro-6-(metiltio)pirimidina (8,2 g bruto) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) 161 (M+H)*, tempo de retenção: 0,857 min, Método de LC/MS 20 Etapa 2:
[0235] mCPBA (5,6 g, 32,6 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4- cloro-6-(metiltio)pirimidina (3,5 g, 21,7 mmol) em DCM (100 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora à ta, arrefecida bruscamente através da adição de NaHCO;z aquoso (10%, 100 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO; anidro, filradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 20%) para produzir 4-cloro-6-(metilssulfonil)pirimidina (2,8 9, rendimento de 73%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 177 (M+H)', tempo de retenção: 0,345 min, Método de LC/MS 20
EXEMPLOS Exemplo 1 e Exemplo 2
[0236] (R)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- iNetan-1-ona; e (S)1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- i)etan-1-ona; Ú sho à Ed BN Lao Ep. TD se OO,
F Fr = ã F O F E F “. Q A separação quira! “Tl x ; AA ” . Lis ve NE O. Li, o Etapa 1:
[0237] Cloreto de 1-acetilpiperidina-4-carbonila (338 mg, 1,78 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina (300 mg, 1,62 mmol) e DIEA (627 mg, 4,86 mmol) em DCM (20 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora à ta, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (60 ml) e extraída com DCM (3 x 20 ml). foram lavadas com salmoura (40 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 100%) para produzir 1-(4-(3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona (280 mg, rendimento de 52%) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) 339 (M+H)*, tempo de retenção: 2,040 min, Método de LC/MS 10 Etapa 2:
[0238] O racemato de 1-(4-(3-(3,5-difluorofenil )isoxazolidina-2- carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona(280 mg, 0,83 mmol) foi separado através de SFC Quiral Prep com as condições a seguir: Coluna: CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, 5 um; Fase Móvel A: CO2:65%, Fase Móvel B: MeOH: 35%; Taxa de fluxo: 40 mL/min; UV 220 nm; Rt1: 3,95 min; Rt2: 5,55 min para produzir dois compostos do título: Exemplo 1:
[0239] (R)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- il)etan-1-ona foi obtida como um óleo amarelo (87,3 mg, rendimento de 62%). LC/MS (m/z) 339 (M+H)*, tempo de retenção: 1,077 min, Método de LC/MS 7 Método de SFC Analógico 1, tempo de retenção: 1,618 min, % ee = 100,0 %. '*H RMN (400 MHz, CD3OD-da) ppm 6,98-6,80 (m, 3H), 5,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,29-3,00 (m, 2H), 2,99-2,87 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1 H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 1H), 1,70- 1,48 (m, 2H).
Exemplo 2:
[0240] (S)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- il)etan-1-ona foi obtida como um óleo amarelo (95,7 mg, remdimento de 68%). LC/MS (m/z) 339 (M+H)', tempo de retenção: 1,077 min, Método de LC/MS 7 Método de SFC Analógico 1, tempo de retenção: 2,246 min, % ee = 99,4 %. *H RMN (400 MHz, CD3OD-da) ppm 6,96-6,80 (m, 3H), 5,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,52-4,40 (m,
1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,28-3,00 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H), 1,70-1,48 (m, 2H).
Exemplo 3 e Exemplo 4
[0241] (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- il)pirimidina-4-carboxamida e (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- carbonil)piperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida F aÃ, PAC EA Y TN: 1 UA o Se" Tt ds X mm DIEADVF m2h * rs o Cê [dure YY As
NON - F F F A . AS PÁ » Ss ht separação quiral Ad a. AU A ; 4 À À e [LA À 3 Lidos AN fr e o SO NH; A A NZN No Z8N NZN Etapa 1:
[0242] DIEA (522 mg, 4,05 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de (3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(piperidin-4-il)|metanona (450 mg, 1,35 mmol) e 6-cloropirimidina-4-carboxamida (213 mg, 1,35 mmol) em DMF (10 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 horas à ta, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (60 ml) e extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 100%) para produzir 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil) isoxazolidina-2- carbonil)piperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida (370 mg, rendimento de 66%) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 418 (M+H)*, tempo de retenção: 0,929 min, Método de LC/MS 2 Etapa 2:
[0243] O racemato de 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- carbonil)piperidin-1-il) pirimidina-4-carboxamida (370 mg, 0,89 mmol) foi separado através HPLC Quiral Prep com as condições a seguir: Coluna: CHIRALPAK IC, 2 x cm, 5 um; Fase Móvel A: Hexano, Fase Móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 15 mL/min; Gradiente: 50 B a 50 B em 18 min; UV 254 & 220 nm; Rt1: 11,88 min; Rt2: 14,48 min para produzir dois compostos do título: Exemplo 3:
[0244] (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- il)pirimidina-4-carboxamida foi obtida com um sólido branco (125,2 mg, rendimento de 68%). LC/MS (m/z) 418 (M+H)*, tempo de retenção: 1,346 min, Método de LC/MS 1 Método de HPLC Quiral 2, tempo de retenção: 2,246 min, % ee = 100,0 %. 'H RMN (300 MHz, CD3OD-da) ppm 8,51 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,98-6,80 (m, 3H), 5,42- 5,30 (m, 1H), 4,65-4,45 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 3,28-3,02 (m, 3H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,98-1,60 (m, 3H).
Exemplo 4:
[0245] (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- il)pirimidina-4-carboxamida foi obtained as um sólido branco (113 mg, rendimento de 61%). LC/MS (m/z) 418 (M+H)*, tempo de retenção: 1,346 min, Método de LC/MS 1 Método de HPLC Quiral 2, tempo de retenção: 2,653 min, % ee = 95,0 %. *H RMN (300 MHz, CD3OD-da) ppm 8,51 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,98-6,80 (m, 3H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,62-4,40 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 3,28-3,02 (m, 3H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,98-1,58 (m, 3H).
[0246] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga.
[0247] O Exemplo 5 e o Exemplo 6 foram sintetizados com o uso da mesma condição. Para os Exemplos 7 e 8, o deslocamento foi executado com o uso de NaHCO;3 como uma base e DMF como o solvente enquanto aquece a 80 ºC por 3 horas.
HPLC/ ; LC: Tempo de tempo de retenção retenção ; (min); 1] (mi Ex Nome Estrutura 1H RMN Método n NS + Analítico Método (M+H) de de HPLC/SFC | análise quiral LC/MS (S-(3- | H RMN | 2,154 min, | 1,321 379,2 (3,5- tt, (300 MHz, | Método de | min, difluorof ss CD3O0D-da) | HPLC Método enil)isox é Uno ppm 7,00-|Quiral1 de azolidin- RR 6,80 (m, LC/MS 1 2-i)(1- 3H), — 5,37 (5-metil- (dd, J=8,4, 1,3,4- 6,6 Hz, 1H), oxadiaz 4,36-4,23 ol-2- (m, 1H), il)piperid 4,05-3,88 in4- (m, 3H), il)]metan 3,22-3,00 ona (m, 3H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,90-1,66 (m, 3H) (R-(3- | H RMN | 2,623 min, | 1,133 379,2 (3,5- “O o (300 MHz, [2] Mét |min, difluorof AN CD30D-da) | odo de | Método enil)isox CG Uno ppm 7,00-|] HPLC de azolidin- RW 6,80 (m, | Quiral 1 LC/MS 7 2-i)(1- 3H), — 5,37 (5-metil- (dd, J=84, 1,3,4- 6,3 Hz, 1H), oxadiaz 4,38-4,28 ol-2- (m, 1H), iN)piperid 4,02-3,88 in-4- m, 3H),
il)]metan 3,22-3,00 ona; (m, 3H),
3,00-2,88
(m 1H)
2,40-2,22
(m, 4H),
2,08-1,96
(m, 1H),
1,90-1,64 m, 3H
7 (R)-6- EO H RMN | 1,540 min, | 1,703 400,2
(4-(3- 7. (400 MHz, | Método de | min, (3,5- CEO CDCI3-d) HPLC Método difluorof - "Sr" | ppm 8,59 (s, | Quiral 3 de enil)isox “e 1H), 6,88 LC/MS 3 azolidin 6,76 (m, a-2- 3H), 6,76- carbonil 6,68 (m, )piperidi 1H), 5,35 n-1- (dd, J=8,8, iDpirimid 6,4 Hz, 1H), ina-4- 4,60-4,26 carbonit (m, 3H), rila 3,98-3,88
(m, 1H),
3,26-3,06
(m, 3H),
2,92-2,80
(m, 1H),
2,40-2,28
(m, 1H),
2,12-2,04
(m 1H)
1,90-1,70 m, 3H (S)-6-(4- | É H RMN | 3,416 min, | 1,703 400,2 (3-(3,5- W o (400 MHz, | Método de | min, difluorof so CDCI3-d) HPLC Método enil)isox O SANS ES | ppm 8,59 (s, | Quiral 3 de azolidin Net [|1H) 6,88- LC/MS 3 a-2- 6,76 (m, carbonil 3H), 6,76 )piperidi 6,66 (m, n-1- 1H), 5,36 iDpirimid (dd, J=8,8, ina-4- 6,0 Hz, 1H), carbonit 4,70-4,02 rila (m, 3H),
3,96-3,88 (m, 1H), 3,26-3,06 (m, 3H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,40-2,28 (mM, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,90-1,68 m, 3H
[0248] Alternativamente, os compostos do topo anterior podem ser preparados com o únicos enantiômeros
[0249] sem a utilização de cromatografia quiral. Por exemplo, o Exemplo 5 pode ser preparado de acordo com as condições destacadas abaixo. Síntese alternativa do Exemplo 5
[0250] (S)-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5-metil-1,3,4-0xadiazo|-2- il)piperidin-4-il)metanona 3 RA ” Ft : : o O —— Fry .&A DU SecNHOH He ão eesouo — UA O de CC EEE E, EE [QL Non então NaBH, MeOH PS I O CN n-Bo0 ] So == ed [> TFA Ú ne AA L ps Sor DOM Ta ATU, DIEA, DOM Cs ny o - " To Etapa 1
[0251] A uma suspensão de 3, 5-difluorobenzaldeído (286 g, 2,01 mol) em água (2,5 L) foi adicionado acetaldeído (35% em água, 380 9, 3,01 mol) a 0 ºC. Então, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 2,1 L, 2,11 mol) foi adicionada de gota em gota por 30 minutos. A mistura foi agitada à ta por 48 horas. À mistura resultante foi diluída com água (1,0 L), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 L x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de fase normal (EtOAc a 10% em éter de petróleo) para produzir 3-(3,5-difluorofenil)acrilaldeído (230,0 g, 1367,9 mmol, rendimento de 68%) como um sólido amarelo pálido. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 9,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,73 (dd, J=7,2 Hz, 16,2 Hz, 1H).
Etapa 2
[0252] A uma suspensão de (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)Metil)pirrolidina (11,7 g, 358 mmol) em CHCls (600 ml) foram adicionados 3-(3,5- difluorofenil)acrilaldeído (20,0 g, 119,1 mmol) e hidroxicarbamato de terc-butila (31,7 g, 238,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a O ºC por 3 horas. Então, MeOH (60 ml) foi adicionado à mistura a O ºC, seguido por NaBHa (9,1 g, 238,2 mmol) e a mistura foi agitada à ta por 16 horas. Concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel com PE/ EA=7/1 a 2/1 para obter o produto bruto como um óleo amarelo. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,47-7,36 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,75-6,69 (m, 1H), 5,17 (dd, J=5,1,10,5 Hz, 1H), 3,86-3,73 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); MS (m/z) 204,2 (M+H-Boc)', tempo de retenção: 1,50 min, Método de UPLC/MS 1 com o uso de ACN a 5% . Tempo de retenção de HPLC quiral: 7,446 min; Método Analítico de HPLC Quiral 14, eluente: hexano a 90% (v) + EtOH a 10% + DEA a 0,2% (v).
Etapa 3
[0253] A uma solução de (1-(3,5-difluorofenil)-3- hidroxipropil)(hidroxi)carbamato de (S)-terc-butila (3,7 g, 1221 mmol) e trifenilfosphina (6,4 g, 24,42 mmol) em DCM (850 ml) foi adicionada uma solução de DIAD (4,94 g, 24,42 mmol) em DCM (50 ml) de gota em gota a 0 ºC sob N2. À mistura foi agitada à ta por 16 horas. Concentrado, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica com o uso de EtOAc a O a 20% em éter de petróleo para produzir 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de (S)-terc- butila (2,0 g, 7,0 mmol, rendimento: 57%) como óleo amarelo claro. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,92-6,85 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 1H), 5,17 (dd, J=7,2, 11,6 Hz, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); MS (m/z) 229,9 (M+H-56)*, tempo de retenção: 2,27 min, Método de LC/MS 23 com o uso de ACN a 20%.
Etapa 4
[0254] TFA (5 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de (3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de S)-terc-butila (2 g, 7,02 mmol) em DCM (20 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada à ta por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir a (S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina bruta como sal de TFA (3 9, pureza:70%), que foi usada para a próxima etapa sem outra purificação adicional. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,97-6,83 (m, 3H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 3,00-2,873 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H); MS (m/z) 186,3 (M+H)*, tempo de retenção: 1,35 min, Método de UPLC/MS 1 com o uso de ACN à 5% .
Etapa 5
[0255] Uma mistura de sal de TFA de (S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina bruta (3,0 g, 7,02 mmol, pureza:70%), ácido 1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina- 4-carboxílico (1,78 g, 8,42 mmol), HATU (4,0 g, 10,53 mmol) e DIEA (4,56 9, 35,1 mmol) em DCM (50 ml) foi agitada à ta por 16 horas. Após a conclusão, foram adicionados 50 ml! de água. A fase orgânica foi lavada com solução de NHaCI aquosa saturada (60 ml x 3), seca em Na2SO3. anidro, o filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado através de C18 (ACN a 5% a 95% em H2O) para produzir o produto bruto que foi purificado ainda através de cromatografia de coluna de sílica com o uso de MeOH a O a 8% em DCM para produzir (S)-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona (1,8 g, 4,76 mmol, rendimento: 67%) como sólido branco. LC/MS (m/z) 379,2 (M+H)*, tempo de retenção: 3,275 min (Método de LC/MS 25, ACN a 20% a 70%), *H RMN (400 MHz, CDCIs) 5 6,82-6,80 (m, 2H), 6,72-6,67 (m, 1H), 5,36 (dd, J=6,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,03- 3,87 (m, 3H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 3H).
[0256] Os Exemplos 2, 4, e 8 foram sintetizados também alternativamente de uma maneira análoga. Exemp | Nome Estrutura 1H RMN LC: MS: lo retenção (M+H)* Time (min); Qc Método de análise, eluente 2 (S)-1-(4- TC 1H RMN (400 3,253 min; | 339,2 (3-(3,5- Á e MHz, CDCI3) à | Método 24, difluorofen AT 6,82-6,80/ (m, | ACNa 5% iNisoxazol|i e | 2H), 6,72-6,67 dina-2- (m, 1H), 5,36 carbonil)pi (t, J= 7,6 Hz, peridin-1- 1H), 4,60-4,51 i)etanona (m, 1H), 4,29- 4,25 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 3,02- 2,98 (m, 1H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02- 1,98 (m, 1H), 1,76-1,688 (m, 3H). 4 (S)-6-(4- W 1H RMN (400 3,355 min; [418,2 (3-(3,5- E MHz, CDCI3) à | Método 25, difluorofen | Mt [855 (s, 1H), ACN a iDisoxazoli o 7,80 (s, 1H), | 20% a dina-2- 7,38 (s, 1H), 70% carbonil)pi 6,85-6,73 (m, peridin-1- 3H), 6,82-6,80 iDpirimidin (m, 2H), 6,72- a-4s 6,67 (m, 1H), carboxami 5,62 (s, 1H), da 5,37 (t J= 8 Hz, 1H), 4,52- 4,49 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,19- 3,07 (m, 3H), 2,87-283 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,08- 2,04 (m, 1H), 1,86-1,77/ (Mm, 3H). (S)-6-(4- o 1H RMN (400 3,498 min; | 400,2 (3-(3,5- Ai MHz, CDCI3) à | Método 25, difluorofen | * NNW, 8,58 (s, 1H),|ACN a iNisoxazoli No 6,85-6,73 — (m, | 30% a dina-2- 3H), 6,71-6,68 | 70% carbonil)pi (m, 1H), 5,36 peridin-1- (dd, J= 6 Hz, iDpirimidin 88 Hz 1H), a-4- 4,324,27 (Mm, carbonitril 3H), 3,95-3,89 a (m, 1H), 3,24- 3,09 (m, 3H), 2,89-285 (m, 1H), 3,37-2,31 (m, 1H), 2,11- 2,07 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 3H). Exemplo 9
[0257] (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida;
o! ERA Lg F Fat TS th V SocNHOH, CH. O or mis LJ & NaOH, H,O então NaBH,. MeOH ss T Dom Ç Ly so: W Wi > Etapa 1
[0258] A uma suspensão de 3, 5-difluorobenzaldeído (286 g, 2,01 mol) em água (2,5 L) foi adicionado acetaldeído (35% em água, 380 9, 3,01 mol) a 0 ºC. Então, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 2,1 L, 2,11 mol) foi adicionada de gota em gota por 30 minutos. A mistura foi agitada à ta por 48 horas. À mistura resultante foi diluída com água (1,0 L), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 L x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de fase normal (EtOAc a 10% em éter de petróleo) para produzir 3-(3,5-difluorofenil)acrilaldeído (230,0 g, 1367,9 mmol, rendimento de 68%) como um sólido amarelo pálido. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 9,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,73 (dd, J=7,2 Hz, 16,2 Hz, 1H).
Etapa 2
[0259] A uma suspensão de (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)Metil)pirrolidina (11,7 g, 358 mmol) em CHCls (600 ml) foram adicionados 3-(3,5- difluorofenil)acrilaldeído (20,0 g, 119,1 mmol) e hidroxicarbamato de terc-butila (31,7 g, 238,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a O ºC por 3 horas. Então, MeOH (60 ml) foi adicionado à mistura a O ºC, seguido por NaBHa (9,1 g, 238,2 mmol) e a mistura foi agitada à ta por 16 horas. Concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel com PE/ EA=7/1 a 2/1 para obter o produto bruto como um óleo amarelo. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,47-7,36 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,75-6,69 (m, 1H), 5,17 (dd, J=5,1,10,5 Hz, 1H), 3,86-3,73 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); MS (m/z) 204,2 (M+H-Boc)', tempo de retenção: 1,50 min, Método de UPLC/MS 1 com o uso de ACN a 5% . Tempo de retenção de HPLC quiral: 7,446 min; Método Analítico de HPLC Quiral 14, eluente: hexano a 90% (v) + EtOH a 10% + DEA a 0,2% (v).
Etapa 3
[0260] A uma solução de (1-(3,5-difluorofenil)-3- hidroxipropil)(hidroxi)carbamato de (S)-terc-butila (3,7 g, 1221 mmol) e trifenilfosphina (6,4 g, 24,42 mmol) em DCM (850 ml) foi adicionada uma solução de DIAD (4,94 g, 24,42 mmol) em DCM (50 ml) de gota em gota a 0 ºC sob N2. À mistura foi agitada à ta por 16 horas. Concentrado, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica com o uso de EtOAc a O a 20% em éter de petróleo para produzir 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de (S)-terc- butila (2,0 g, 7,0 mmol, rendimento: 57%) como óleo amarelo claro. *H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 6,92-6,85 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 1H), 5,17 (dd, J=7,2, 11,6 Hz, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); MS (m/z) 229,9 (M+H-56)*, tempo de retenção: 2,27 min, Método de LC/MS 23 com o uso de ACN a 20%.
Etapa 4
[0261] TFA (5 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de (3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de S)-terc-butila (2 g, 7,02 mmol) em DCM (20 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada à ta por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir a (S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina bruta como sal de TFA (3 9, pureza:70%), que foi usada para a próxima etapa sem outra purificação adicional. *H
RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,97-6,83 (m, 3H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 3,00-2,873 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H); MS (m/z) 186,3 (M+H)', tempo de retenção: 1,35 min, Método de UPLC/MS 1 com o uso de ACN a 5% .
Etapa 5
[0262] Uma mistura de sal de TFA de (S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina bruta (1,25 g, 4,2 mmol, pureza:58%), ácido 1-(6-(methoxycarbonil)pirimidin-4- il)piperidina-4-carboxílico (1,34 g, 5,04 mmol), HATU (2,40 g, 6,3 mmol) e DIEA (2,71 g, 21,0 mmol) em DCM (21 ml) foi agitada à ta por 16 horas. Após a conclusão, foram adicionados 50 ml de água. A fase orgânica foi lavada com solução de NHaCI aquosa saturada (60 ml! x 3), seca em Na2SO: anidro, O filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado através de C18 (ACN a 5% a 95% em H2O) para produzir o produto bruto 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- iN)pirimidina-4-carboxilato de (S)-metila (1,5 g, bruto) como sólido amarelo.
[0263] 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,82- 6,80 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 1H), 5,37 (dd, J= 6,0 Hz, 8,7 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 3H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,3,7-2,30 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 3H); MS (m/z) 433,2 (M+H)*, tempo de retenção: 1,54 min, Método de LC/MS 24 com o uso de ACN a 5%.
Etapa 6
[0264] Uma solução de 6-(4- (3-(3,5- difluorofenil) isoxazolidina-2-carbonil) piperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de (S)-metila (700 mg, 1,62 mmol) e metilamina em EtOH (2 N em EtOH, 15 ml) foi agitada à ta por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado através de C18 (ACN a 5% a 95% em H2O) para produzir o produto (S)-6-(4-(3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)- N-metilpirimidina-4-carboxamida (600 mg, 1,39 mmol, rendimento de 86%) como sólido branco. *H RMN (400 MHz,
CDCI3) 5 8,51 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 1H), 5,37 (dd, J= 6,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 4,59-4,43 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,95- 3,86 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 3H), 3,00 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,3,7- 2,29 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,86-1,62 (m, 3H); MS (m/z) 432,2 (M+H)*, tempo de retenção: 3,58 min, Método de UPLC/MS 3 com o uso de ACN a 5% . Exemplo 10
[0265] (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)- N N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; TRL Cpm F PP. A bo O eee, Or mes, ks NaOH, H;O LL então NaBH, MeOH ETA CT > DOM CI tia k Foto E mm LX AT Y o TD «. USOS 1 emm E Aus mar "Lo mueenD e TT "WD ., a e A “ad. Na eNo Etapa 1
[0266] A uma suspensão de 3, 5-difluorobenzaldeído (286 g, 2,01 mol) em água (2,5 L) foi adicionado acetaldeído (35% em água, 380 g, 3,01 mol) a 0 ºC. Então, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 2,1 L, 2,11 mol) foi adicionada de gota em gota por 30 minutos. A mistura foi agitada à ta por 48 horas. À mistura resultante foi diluída com água (1,0 L), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 L x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de fase normal (EtOAc a 10% em éter de petróleo) para produzir 3-(3,5-difluorofenil)acrilaldeído (230,0 9, 1367,9 mmol, rendimento de 68%) como um sólido amarelo pálido. 'H RMN (300 MHz, CDCI3)
9,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,73 (dd, J=7,2 Hz, 16,2 Hz, 1H).
Etapa 2
[0267] A uma suspensão de (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)Metil)pirrolidina (11,7 g, 358 mmol) em CHCls (600 ml) foram adicionados 3-(3,5- difluorofenil)acrilaldeído (20,0 g, 119,1 mmol) e hidroxicarbamato de terc-butila (31,7 g, 238,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a O ºC por 3 horas. Então, MeOH (60 ml) foi adicionado à mistura a O ºC, seguido por NaBHa (9,1 g, 238,2 mmol) e a mistura foi agitada à ta por 16 horas. Concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel com PE/ EA=7/1 a 2/1 para obter o produto bruto como um óleo amarelo. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,47-7,36 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,75-6,69 (m, 1H), 5,17 (dd, J=5,1,10,5 Hz, 1H), 3,86-3,73 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); MS (m/z) 204,2 (M+H-Boc)', tempo de retenção: 1,50 min, Método de UPLC/MS 1 com o uso de ACN a 5% . Tempo de retenção de HPLC quiral: 7,446 min; Método Analítico de HPLC Quiral 14, eluente: hexano a 90% (v) + EtOH a 10% + DEA a 0,2% (v).
Etapa 3
[0268] A uma solução de (1-(3,5-difluorofeni!)-3- hidroxipropil)(hidroxi)carbamato de (S)-terc-butila (3,7 g, 1221 mmol) e trifenilfosphina (6,4 g, 24,42 mmol) em DCM (850 ml) foi adicionada uma solução de DIAD (4,94 g, 24,42 mmol) em DCM (50 ml) de gota em gota a 0 ºC sob N2. À mistura foi agitada à ta por 16 horas. Concentrado, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica com o uso de EtOAc a O a 20% em éter de petróleo para produzir 3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de (S)-terc- butila (2,0 g, 7,0 mmol, rendimento: 57%) como óleo amarelo claro. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,92-6,85 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 1H), 5,17 (dd, J=7,2, 11,6 Hz, 1H),
4,19-4,12 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); MS (m/z) 229,9 (M+H-56)*, tempo de retenção: 2,27 min, Método de LC/MS 23 com o uso de ACN a 20%.
Etapa 4
[0269] TFA (5 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de (3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de S)-terc-butila (2 9, 7,02 mmol) em DCM (20 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada à ta por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir a (S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina bruta como sal de TFA (3 9, pureza:70%), que foi usada para a próxima etapa sem outra purificação adicional. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,97-6,83 (m, 3H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 3,00-2,873 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H); MS (m/z) 186,3 (M+H)', tempo de retenção: 1,35 min, Método de UPLC/MS 1 com o uso de ACN a 5% .
Etapa 5
[0270] Uma mistura de sal de TFA de (S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina bruta (1,25 g, 4,2 mmol, pureza:58%), ácido 1-(6-(methoxycarbonil)pirimidin-4- iN)piperidina-4-carboxílico (1,34 g, 5,04 mmol), HATU (2,40 9, 6,3 mmol) e DIEA (2,71 g, 21,0 mmol) em DCM (21 ml) foi agitada à ta por 16 horas. Após a conclusão, foram adicionados 50 ml! de água. A fase orgânica foi lavada com solução de NHaCI aquosa saturada (60 ml x 3), seca em Na2SO. anidro, O filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado através de C18 (ACN a 5% a 95% em H2O) para produzir o produto bruto 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1- iN)pirimidina-4-carboxilato de (S)-metila (1,5 g, bruto) como sólido amarelo.
[0271] 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,82- 6,80 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 1H), 5,37 (dd, J= 6,0 Hz, 8,7 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 3H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,3,7-2,30 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 3H); MS (m/z) 433,2
(M+H)*, tempo de retenção: 1,54 min, Método de LC/MS 24 com o uso de ACN a 5%.
Etapa 6
[0272] uma solução de 6-(4- (3-(3,5- difluorofenil) isoxazolidina-2-carbonil) piperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de (S)-metila (700 mg, 1,62 mmol) e dietilamina in EtoH (2 N in EtoH, 15 ml) foi agitada à ta por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado através de C18 (ACN 5% a 95% em H2O) para produzir o produto (S)-6-(4-(3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4- carboxamida (533 mg, 1,20 mmol, rendimento de 65%) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,56 (s, 1H), 6,84-6,79 (m, 3H), 6,73-6,67 (m, 1H), 5,36 (dd, J= 6,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 4,52-4,34 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,17- 3,04 (m, 9H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 3H); MS (m/z) 446,0 (M+H)*, tempo de retenção: 3,14 min, Método de UPLC/MS 3 com o uso de ACN a 5%.
Exemplo 11 e Exemplo 12
[0273] 1-((8R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; e 1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- carbonil)-3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; A f eo & oa AAA dA, Vó à Niro! - Y E Fr F s = EA F o A O O O " Etapa 1:
[0274] Ac2O (80 mg, 0,78 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de cloridrato de cis-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(3-fluoropiperidin-4-il)mnetanona (250 mg, 0,71 mmol) e EtaN (215 mg, 2,13 mmol) em DCM (7 ml) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada à ta por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (30 ml) e extraída com EA (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em NazSO. anidro, filradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep com a condição: Coluna: Coluna XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NHaHCOs3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: B a 15% a B a 55% em 7 min; 254 nm; Rt: 5,83 min para produzir cis 1- (4-(3-(3,5-difluorofenil )isoxazolidina-2-carbonil)-3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona / (200 mg, rendimento de 78%) como um sólido esbranquiçado. LC/MS (m/z) 357 (M+H)*, tempo de retenção: 0,721 min, Método de LC/MS 14 Etapa 2:
[0275] O racemato de cis-1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina- 2-carbonil)-3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (200 mg, 0,568 mmol) foi separado através de HPLC Quiral Prep com as condições a seguir: Coluna: SB de Celulose QUIRAL ART S-5um 50 x 250 mm, 50 mm x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Hexano: DCM = 5:1, Fase Móvel B: IPA; Taxa de fluxo: 20 mi/min; Gradiente: B a 30% a Ba 30% em 15 min; UV254 & 220 nm ; Rt1: 8,943 min ; Rt2: 12,188 min para produzir dois compostos do título: Exemplo 11:
[0276] 1-((S8R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)aetan-1-ona foi obtida como um sólido esbranquiçado (43,4 mg, rendimento de 43%). LC/MS (m/z) 357 (M+H) *, tempo de retenção: 2,170 min, Método de LC/MS 17 Método de HPLC Quiral 4, tempo de retenção: 3,154 min, % ee = 100%. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) pom 7,10-6,87 (m, 3H), 5,38 (dd, J=9,0,
6,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J=48 Hz, 1H), 4,65-3,72 (m, 4H), 3,53-3,10(m, 2H), 2,97-2,60 (m, 2H), 2,35-2,22 (m,1H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,75-1,59 (m, 1H).
Exemplo 12:
[0277] 1-((3S8,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona foi obtida como um sólido esbranquiçado (43,3 mg, rendimento de 43%). LC/MS (m/z) 357 (M+H) *, tempo de retenção: 1,249 min, Método de LC/MS 18 Método de HPLC Quiral 4, tempo de retenção: 4,722 min, % ee=100%. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ppm 7,10-6,95 (m, 3H), 5,48-5,28 (m, 1H), 5,02(d, J=48 Hz, 1H), 4,62-3,73(m, 4H), 3,73-3,07(m, 2H), 2,98-2,60(m, 2H), 2,35- 2,13(m,1H), 2,09-1,80(m, 4H), 1,80-1,60 (m,1H).
Exemplo 13 e Exemplo 14
[0278] 1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)aetan-1-ona; e 1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- carbonil)-3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; E É : “IS ! Sá E tuto O Õ. Vó «L NHHo! “Y EA F O | Esp CÁLAA, cerrado AA + ke AA & CA Y CC CA Y OX A Y Etapa 1:
[0279] Ac2O (64 mg, 0,62 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de cloridrato de trans-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(3-fluoropiperidin-4- i)metanona (200 mg, 0,57 mmol) e EtaN (173 mg, 1,71 mmol) em DCM (5 ml) a O ºC. A mistura resultante foi agitada à ta por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (30 ml) e extraída com EA (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO; anidro, filradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC Prep com a coluna: Coluna: Coluna XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 mmol/L NH HCOs), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mil/min; Gradiente: B a 15% a B a 58% em 7 min; 254 nm; Rt: 5,88 min para produzir trans 1- (4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (150 mg, rendimento de 73%) como sólido esbraquiçado. LC/MS (m/z) 357 (M+H) *, tempo de retenção: 0,726 min, Método de LC/MS 14 Etapa 2:
[0280] O racemato de trans-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- carbonil)-3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (150 mg, 0,42 mmol) foi separado através de HPLC Quiral Prep com as condições a seguir: Coluna: CHIRALPAK IF, 2 x 25cm, um; Fase Móvel A: Hexano: DCM=5:1, Fase Móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: B a 30% a B a 30% em 15 min; 254/220 nm; Rt1: 8,995 min; Rt2: 10,763 min para produzir dois compostos do título: Exemplo 13:
[0281] 1-((38,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carboni!)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-o0na; (436 mg, rendimento de 57%) como sólido esbranquiçado. LC/MS (m/z) 357 (M+H)*, tempo de retenção: 1,255 min, Método de LC/MS 18, Método de HPLC Quiral 4, tempo de retenção: 1,723 min, % ee=100 %. 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ppm 7,10-6,85 (m, 3H), 5,38 (dd, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J=48 Hz, 1H), 4,81-3,63 (m, 4H), 3,63-3,08 (m, 2H), 2,95-2,55 (m, 2H), 2,32- 2,12 (m,1H), 2,09-1,70 (m, 1H), 1,70-1,46 (m, 1H).
Exemplo 14:
[0282] 1-((38R,4S)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; (491 mg, rendimento de 65%) como sólido esbranquiçado. LC/MS (m/z) 357 (M+H)*, tempo de retenção: 1,253 min, Método de
LC/MS 18, Método de HPLC Quiral 4, tempo de retenção: 2,153 min, % ee=100 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ppm 7,11-6,82 (m, 3H), 5,49-5,35 (m, 1H), 5,2 (d, J=48 Hz, 1H), 4,91-3,68 (m, 4H), 3,68-3,08 (m, 2H), 2,95-2,60 (m, 2H), 2,35-2,12 (m,1H), 2,05-1,70(m, 1H), 1,70-1,47(m, 1H).
[0283] Os compostos a seguir (Exemplos 15 a 48) foram sintetizados a partir de cloriddato de cis-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(3-fluoropiperidin-4- ilmetanona e cloriddato de trans-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(3- fluoropiperidin-4-il)metanona (Intermediário 3) de uma maneira análoga à síntese dos Exemplos 3 a 8. Para todos os exemplos, o deslocamento ocorreu primeiramente seguido pela separação quiral.
HPLC/ SFC quiral: | LC: tempo de |tempo de retenção retenção 1 (min); (min); MS Ex Nome Estrutura H RMN Método Método (M+H)* Analítico de de análise HPLC/SFC | LC/MS quiral ((S)-3- LX H RMN | 3,081 min, | 1,203 397 (3,5- WWW o E (300 MHz, | Método de | min, difluorof ANA CDCI3-d) HPLC Método enil)isox O ANN ppm Quiral 9 de azolidin- NÃ |6,86-6,83 LC/MS 2- (m, 2H), 16 IDI(SRA 6,76-6,70 S)-3- (m, 1H), fluoro-1- 5,44-5,39 (5-metil- (m, 1H), 1,3,4- 5,19-5,04 oxadiaz (m, 1H), ol-2- 4,35-4,27 il)piperid (m, 2H), in4- 4,12-3,97 iN)metan (m, 2H), ona; 3,49-3,20 (m, 3H), 2,93-2,90
(m, 1H), 2,42-2,31 (m, 5H), 1,92-1,86 (m, 1H).
16 ((R)-3- [2 H RMN | 3,870 min, | 1,202 397 (3,5- WWW eo E (300 MHz, | Método de | min, difluorof ) NÓ CDCI3-d) HPLC Método enil)isox Cê Oro | ppm Quiral 9 de azolidin- a 6,86-6,83 LC/MS 2- (m, 2H), 16 i((38S,4 6,76-6,70 R)-3- (m, 1H), fluoro-1- 5,44-5,39 (5-metil- (m, 1H), 1,3,4- 5,19-5,03 oxadiaz (m, 1H), ol-2- 4,35-4,27 il)piperid (m, 2H), in4- 4,12-3,97 il)]metan (m, 2H), ona; 3,49-3,20 (mm 3H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 5H), 1,92-1,86 m, 1H).
17 ((S)-3- | H RMN | 1,847 min, | 1,216 397 (3,5- WWW o = (300 MHz, | Método de | min, difluorof VÁ CDCI3-d) HPLC Método enil)isox -6 NUNO — | ppm Quiral 10º | de azolidin- a 6,84-6,80 LC/MS 2- (m, 2H), 16 i((38S,4 6,73-6,68 R)-3- (m, 1H), fluoro-1- 5,46-5,23 (5-metil- (m, 2H), 1,3,4- 4,31-4,14 oxadiaz (m, 3H), ol-2- 3,97-3,89 il)piperid (m, 1H), in4- 3,40-2,86 i)metan (m, 4H), ona; 2,40-2,33 (mm, 5H), 1,78-1,72 o mA DD 18 ((R)-3- EZX H RMN | 2,549 min, | 1,211 397 (3,5- = o «e (300 MHz, | Método de | min, difluorof O CDCI3-d) HPLC Método enil)isox CG toa | ppm Quiral 10º | de azolidin- a 6,84-6,81 LC/MS 2- (my 2H), 16 I((38R4 6,75-6,69 s)-3- (mM, 1H), fluoro-1- 5,47-5,24 (5-metil- (my 2H), 1,3,4- 4,32-4,15 oxadiaz (m, 3H), ol-2- 3,98-3,90 il)piperid (m, 1H), in-4- 3,40-2,87 i)metan (m, 4H), ona; 2,42-2,32 (m, 5H), 1,79-1,73 m, 1H).
19 (6) Te 1H —RMN [2,353 min, 2,537 413 (3,5- WWW o = (300 MHz, | Método de | min, difluorof VA CDCI3-d) HPLC Método enil)isox -o UN os | ppm Quiral 10º | de azolidin- IR | 6,84-6,82 LC/MS 2- (m, 2H), 16 i((3S,4 6,76-6,69 R)-3- (my 1H), fluoro-1- 5,47-5,27 (5-metil- (m, 2H), 1,3,4- 4,33-3,91 tiadiazol (m, 4H), -2- 3,50-2,87 il)piperid (m, 4H), in4- 2,60 (s, 3H), i)metan 2,45-2,33 ona; (m, 2H), 1,81-1,78 m, 1H).
((R)-3- EZX H RMN | 2,928 min, | 1,252 413 (3,5- W q = (300 MHz, | Método de | min, difluorof ) AA CDCI3-d) HPLC Método enil)isox CG rs | ppm Quiral 10º | de azolidin- NR | 6,84-6,82 LC/MS 2- (my 2H), 16 IDIGSRA 6,76-6,69 S)-3- m, 1H),
fluoro-1- 5,47-5,27 (5-metil- (m, 2H), 1,3,4- 4,33-3,91 tiadiazol (m, 4H), -2- 3,51-2,87 il)piperid (m, 4H), in4- 2,60 (s, 3H), il)metan 2,45-2,33 ona; (m, 2H), 1,82-1,78 m, 1H).
21 ((S)-3- | F H RMN | 2,833 min, | 2,256 383 (3,5- o E (300 MHz, | Método de | min, difluorof CDCI3-d) HPLC Método enil)isox ao o, | Ppm 7,92 (s, | Quiral 6 de azolidin- DA 1H), 6,84- LC/MS 2- Nji6e74 (m 12 IND((3R,4 2H), 6,72- S)-3- 6,68 (m, fluoro-1- 1H), 5,42- (1,3,4- 5,37 (m, oxadiaz 1H), 5,18 ol-2- 5,02(d, il)piperid J=47,7Hz, in-4- 1H), 4,34- il)metan 4,26 (m, ona; 2H), 4,16 4,11 (m, 1H), 4,03- 3,95 (m, 1H), 3,52- 3,24 (m, 3H), 2,90- 2,87 (m, 1H), 2,41- 2,29(m, 2H), 1,92- 1,85(m, 1H 22 (R)-3- |. F H RMN | 3,692 min, | 2,267 383 (3,5- O o E (300 MHz, | Método de | min, difluorof Ad A CDCI3-d) HPLC Método eniisox | CX (CX o |Ppm792(s | Quirars | de azolidin- É 2 1H), 6,83- LC/MS 2- Nje74 (m 12 iN((38S,4 2H), 6,73- R)-3- 6,68 (m, fluoro-1- 1H), 5,42- (1,3,4- 5,37 (m,
oxadiaz 1H), 5,19- ol-2- 5,03(d, il)piperid J=47,7Hz, in4- 1H), 4,38 il)metan 4,26 (m, ona; 2H), 4,18
4,11 (m,
1H), 4,03-
3,95 (m,
1H), 3,53-
3,20 (m,
3H), 2,91-
2,84 (m,
1H), 2,41-
2,30(m, 2H),
1,92-
1,86(m, 1H
23 (S)-3- |. F H RMN | 3,920 min, | 2,300 383
(3,5- o E (3800 MHz, | Método de | min, difluorof NÃ CDCI3-d) HPLC Método enil)isox 3 o o, | Ppm 7,92 (s, | Quiral 6 de azolidin- TZ 1H), 6,82 LC/MS 2- Nie7z4 (m, 12 i((3S,4 2H), 6,73- R)-3- 6,67 (m, fluoro-1- 1H), 5,45- (1,3,4- 5,24 (m, oxadiaz 2H), 437- ol-2- 4,22 (m, iNpiperid 3H), 3,97- in4- 389 (m, il)metan 1H), 3,48- ona; 3,12 (m,
3H), 2,90-
2,84 (m,
1H), 241-
2,32(m, 2H),
1,80-
1,74(m, 1H
24 ((R)-3- H RMN | 4,345 min, | 2,306 383
(3,5- (300 MHz, | Método de | min, difluorof CDCI3-d) HPLC Método enil)isox ppm 7,92 (s, | Quiral 6 de azolidin- 1H), 6,82- LC/MS 2- 6,74 (m, 12 IND((SRA4 2H), 6,73- S)-3- 6,67 (m, fluoro-1- 1H), 5,45-
(1,3,4- 5,23(m, 2H), oxadiaz 4,41-4,21 ol-2- (m, 3H), il)piperid 3,97-3,89 inA4- (m, 1H), i)metan 3,44-3,11 ona; (m, 3H),
3,02-2,82
(mm, 1H)
2,41-
2,32(m, 2H),
1,79-
1,74(m, 1H
6- F.
F H RMN | 3,056 min, | 2,427 436
(BR4S) O o e (300 MHz, | Método de | min, -4-((S)- t CDCI3) ppm | HPLC Método 3-(3,5- OO e |8,60(s, 1H), | Quiral4 — | de difluorof T2 |7,92 (s, 1H), LC/MS enil)isox * |7,46 (s, 1H), 21 azolidin 6,86-6,84 a-2- (m, 2H), carbonil 6,76-6,67 -3- (mm 1H), fluoropi 5,67 (s, 1H), peridin- 5,45-5,40 1- (m, 1H), i)pirimid 5,14 (d, ina-4- J=474 Hz, carboxa 1H), 4,80 (s, mida; 1H), 4,50 (s,
1H), 4,35
4,29 (m,
1H), 4,06-
398 (m
1H), 3,57
3,31 (m,
3H), 2,93-
2,90 (m,
1H), 241-
229 (m
2H), 1,94
1,87 (m, 1H
26 6- EX H RMN | 6,294 min, | 1,317 436
(BSA4R)| SW or (300 MHz, | Método de | min, -4-((R)- DO o | CDCIs) pom | HPLC Método 3-(3,5- YO |8,60(s, 1H), | Quira 4 | de difluorof É 7,92 (s, 1H), LC/MS 8 enil)isox 7,47 (s, 1H),
azolidin 6,87-6,84 a-2- (m, 2H), carbonil 6,76-6,68 -3- (mm 1H), fluoropi 5,68 (s, 1H), peridin- 5,45-5,40 1- (m, 1H), iNpirimid 5,15 (d, ina-4- J=474 Hz, carboxa 1H), 4,80 (s, mida; 1H), 4,50 (s, 1H), 4,36- 4,29 (m, 1H), 4,06- 3,98 (m, 1H), 3,57- 3,31 (m, 3H), 2,93- 2,90 (m, 1H), 2,41- 2,28 (m, 2H), 1,94- 1,88 (m, 1H 27 6- LE H RMN | 2,470 min, | 1,273 436 ((3S,4R) É 4 (300 MHz, | Método de | min, -4-((S)- no 9 CDCI3) ppm | HPLC Método 3-(3,5- - e 8,60 (s, 1H), | Quiral 11 de difluorof É 7,94 (s, 1H), LC/MS 8 enil)isox 7,48 (s, 1H), azolidin 6,84-6,82 a-2- (m, 2H), carbonil 6,75-6,69 3 (mm 1H), fluoropi 5,68 (s, 1H), peridin- 5,48-5,43 1- (m, 1H), il)pirimid 5,38 (d, ina-4- J=474 Hz, carboxa 1H), 5,00 (s, mida; 1H), 4,65 (s, 1H), 4,34- 4,28 (m, 1H), 401- 3,93 (m, 1H), 3,39- 3,08 (m, 3H), 2,91- 2,88 m,
1H), 2,41- 2,29 (m, 2H), 1,85 1,79 (m, 1H 28 6- ELA H RMN | 3,414 min, | 1,290 436 ((8R,4S) TA (300 MHz, | Método de | min, -4-((R)- x 5 CDCI3) ppm | HPLC Método 3-(3,5- & My | 8,60 (s, 1H), | Quiral 11 | de difluorof É 7,90 (s, 1H), LC/MS 8 enil)isox 7,47 (s, 1H), azolidin 6,84-6,82 a-2- (m, 2H), carbonil 6,75-6,69 3 (mm 1H), fluoropi 5,70 (s, 1H), peridin- 5,48-5,43 1- (m, 1H), il)pirimid 5,38 (d, ina-4- J=474 Hz, carboxa 1H), 5,00 (s, mida; 1H), 4,65 (s, 1H), 4,34 4,28 (m, 1H), 4,00- 3,93 (m, 1H), 3,39- 3,08 (m, 3H), 2,91- 2,88 (m, 1H), 2,41- 2,29 (m, 2H), 1,85 1,79 (m, 1H 29 6- Ne H RMN | 2,235 min, | 0,969 450 ((8R,4S) A : (300 MHz, | Método de | min, -4-((S)- LA do CDCIs-d) — | HPLC Método 3-(3,5- - (Dr X | ppm 8,58 (s, | Quiral 8 — | de difluorof É” 1H), 8,16 (s, LC/MS enil)isox 1H), 7,48 (s, 12 azolidin 1H), 6,90- a-2- 6,82 (m, carbonil 2H), 6,80- )-3- 6,69 (m, fluoropi 1H), 5,46- peridin- 5,40 (m, 1-il)-N- 1H), 5,24- metilpiri 5,07 (m, midina- 1H), 4,91
4- 4,72 (brs, carboxa 1H), 4,62- mida; 443 (brs, 1H), 437- 4,30 (m, 1H), 4,07- 3,99 (m, 1H), 3,59- 3,26 (m, 3H), 3,04 (d, JI=51 Hz, 3H), 2,99- 2,87 (m, 1H), 2,45- 2,23 (m, 2H), 1,97- 1,87 (m, 1H).
6- EIA H RMN | 5,334 min, | 0,973 450 ((3S,4R) A : (300 MHz, | Método de | min, -4-((R)- O ç CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- * Nr ppm 8,57 (s, | Quiral 8 — | de difluorof | Dá 1H), 8,10 (s, LC/MS enil)isox DE. - 1H), 7,47 (s, 12 azolidin EAD 1H), 6,90- a-2- O eos 682 (m carbonil sa 2H), 6,78- )3- 6,70 (m, fluoropi 1H), 5,46- peridin- 5,40 (m, 1-il)-N- 1H), 5,23- metilpiri 5,07 (m, midina- 1H), 4,90- 4- 4,70 (brs, carboxa 1H), 461- mida; 441 (brs, 1H), 437- 4,30 (m, 1H), 407- 3,99 (m, 1H), 3,58- 3,26 (m, 3H), 3,04 (d, JI51 Hz, 3H), 3,00- 2,88 (m, 1H), 2,45- 2,23 m,
2H), 1,97- 1,87 (m, 1H).
31 6- FI H RMN | 1,516 min, | 0,970 450 ((3S,4R) De z (300 MHz, | Método de | min, -4-((S)- DN CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- + NÃo ppm 8,57 (s, | Quiral 7 — | de difluorof É 1H), 8,07 (s, LC/MS enil)isox 1H), 7,47 (s, 12 azolidin 1H), 6,87- a-2- 6,79 (m, carbonil 2H), 6,76- )-3- 6,67 (m, fluoropi 1H), 5,48- peridin- 5,27 (m, 1-il)-N- 2H), 5,13- metilpiri 4,89 (brs, midina- 1H), 4,/75- 4- 4,56 (brs, carboxa 1H), 4,34 mida; 4,27 (m, 1H), 401 3,92 (m, 1H), 3,39- 3,06 (m, 3H), 3,03 (d, 151 Hz, 3H), 2,95- 2,84 (m, 1H), 2,44 2,22 (m, 2H), 1,86 1,78 (m, 1H).
32 6- OA H RMN | 1,782 min, [2,167 450 (GRAS)|)| 7 «c (300 MHz, | Método de | min, -4-((R)- Y o CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- CO ppm 8,57 (s, | Quiral7 — | de difluorof É 1H), 8,15 (s, LC/MS enil)isox 1H), 7,48 (s, 19 azolidin 1H), 6,87- a-2- 6,79 (m, carbonil 2H), 6,76 )-3- 6,68 (m, fluoropi 1H), 5,48 peridin- 5,29 (m, 1-il)-N- 2H), 5,14 metilpiri 4,89 (brs,
midina- 1H), 4,75- 4- 4,55 (brs, carboxa 1H), 4,35- mida; 4,27 (m, 1H), 401- 3,92 (m, 1H), 3,40- 3,08 (m, 3H), 3,03 (d, JI51 Hz, 3H), 2,95- 2,84 (m, 1H), 244 2,22 (m, 2H), 1,87- 1,78 (m, 1H).
33 6- O H RMN | 3,436 min, | 1,077 464 ((8RAS)| 4 F (300 MHz, | Método de | min, -4-((S)- Pa CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- ss “ DP Y | ppm 8,61 (s, | Quiral 6 de difluorof É 1H), 6,90- LC/MS enil)isox 6,81 (m, 16 azolidin 3H), 6,77- a-2- 6,69 (m, carbonil 1H), 5,45- )3- 5,39 (m, fluoropi 1H), 5,23- peridin- 5,05 (m, 1-il)- 1H), 487- N,N- 4,66 (brs, dimetilpi 1H), 4,48- rimidina 4,29 (m, 4 2H), 4,06 carboxa 3,98 (m, mida; 1H), 3,54- 3,22 (m, 3H), 3,11 (d, J=5,7/ Hz, 6H), 2,98- 2,86 (m, 1H), 2,44 2,22 (m, 2H), 1,95 1,85 (m, 1H).
34 6- FIO H RMN | 4,575 min, | 1,074 464 (BSA4R)| 7 FE (300 MHz, | Método de | min, -4-((R)- CX CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- ' Ny ppm 8,61 (s, | Quiral 6 — | de difluorof Dá 1H), 6,89 LC/MS enil)isox 6,82 (m, 16 azolidin 3H), 6,77- a-2- 6,69 (m, carbonil 1H), 5,44 )3- 5,39 (m, fluoropi 1H), 5,23- peridin- 5,04 (m, 1-il)- 1H), 4,84 N,N- 4,66 (brs, dimetilpi 1H), 4,46- rimidina 4,29 (m, 4 2H), 4,06 carboxa 3,98 (m, mida; 1H), 3,53- 3,21 (m, 3H), 3,11 (d, J=6,3 Hz, 6H), 2,98- 2,86 (m, 1H), 2,44- 2,22 (m, 2H), 1,95 1,85 (m, 1H).
6- EIS H RMN | 3,871 min, | 1,065 464 ((3S,4R) As E (300 MHz, | Método de | min, -4-((S)- Ns CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- ? Ny ppm 8,61 (s, | Quiral 6 — | de difluorof Dá 1H), 6,87- LC/MS enil)isox 6,79 (m, 16 azolidin 3H), 6,76- a-2- 6,67 (m, carbonil 1H), 5,48- )3- 5,28 (m, fluoropi 2H), 5,03- peridin- 4,79 (brs, 1-il)- 1H), 4,69- N,N- 4,46 (brs, dimetilpi 1H), 4,34 rimidina 4,27 (m, 4- 1H), 401 carboxa 3,92 (m, mida; 1H), 3,36-
3,03 (m, 9H), 2,95- 2,84 (m, 1H), 2,44 2,21 (m, 2H), 1,85- 1,76 (m, 1H).
36 6- PIO H RMN | 4,338 min, | 1,076 464 (BRAS)| “cr (300 MHz, | Método de | min, -4-((R)- dA CDCI3-d) HPLC Método 3-(3,5- < tr ppm 8,61 (s, | Quiral 6 — | de difluorof Dá 1H), 6,87- LC/MS enil)isox 6,79 (m, 16 azolidin 3H), 6,76- a-2- 6,67 (m, carbonil 1H), 5,48- )3- 5,28 (m, fluoropi 2H), 5,02- peridin- 4,80 (brs, 1-il)- 1H), 4,66- N,N- 449 (brs, dimetilpi 1H), 4,35- rimidina 4,27 (m, -4- 1H), 401- carboxa 3,92 (m, mida; 1H), 3,37- 3,03 (m, 9H), 2,96- 2,84 (m, 1H), 244 2,22 (m, 2H), 1,85- 177 (m, 1H).
37 ((S)-3- AOS H RMN | 2,257 min, | 2,398 471 (3,5- oa (300 MHz, | Método de | min, difluorof FRA CDCI3-d) HPLC Método enil)isox o O. ppm 8,73 (s, | Quiral 7 de azolidin- Nes | 2H), 6,97- LC/MS 2- 9º | 6,81 (m, 19 ID((3R,4 2H), 6,81- S)-3- 6,49 (m, fluoro-1- 1H), 5,42 (5- (dd, (metilsul J=9,0,6,0 fonil)piri Hz, 1H), midin-2- 5,29-5,02 il)piperid (m, 2H), in-4- 5,02-4,80 i)metan (m, 1H), ona; 4,43-4,23 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,65-3,22 (mm, 3H) 3,09 (s, 3H), 3,01-2,81 (m, 1H), 2,51-2,19 (my 2H), 2,00- 1,87(m, 1H 38 ((R)-3- AOS H RMN | 4,014 min, | 2,399 471 (3,5- Wo «E (300 MHz, | Método de | min, difluorof Ox Q CDCI3-d) HPLC Método enil)isox o RO ppm 8,73 (s, | Quiral 7 de azolidin- Wes 12H), 6,97- LC/MS 2- “ºi679 (m 22 i((3S,4 2H), 6,79 R)-3- 6,62 (m, fluoro-1- 1H), 5,42 (5- (dd, (metilsul J=9,0,6,0 fonil)piri Hz, 1H), midin-2- 5,28-5,01 il)piperid (m, 2H), in4- 5,01-4,75 il)metan (m, 1H), ona; 4,45-4,20 (m, 1H), 4,15-3,86 (m, 1H), 3,63-3,21 (mm, 3H) 3,09 (s, 3H), 3,02-2,78 (m, 1H), 2,52-2,21 (m, 2H), 2,10- 1,87(m, 1H
39 ((S)-3- FO H RMN | 1,873 min, | 2,392 471 (3,5- 2, «e (300 MHz, | Método de | min, difluorof SS Ô CDCI3-d) HPLC Método enil)isox o O ppm 8,71 (s, | Quiral 7 de azolidin- Ns" |2H), 6,89- LC/MS 2- SP i677 (m 22 ID((3S,4 2H), 6,77- R)-3- 663 (m fluoro-1- 1H), 5,51- (5- 5,25(m, 3H), (metilsul 5,01 (dd, fonil)piri J=15,0 Hz, midin-2- 1H), 4,38- il)piperid 4,23 (m, in4- 1H), 4,03- il)]metan 3,89 (m, ona; 1H), 3,41-2,99 (m, 6H), 2,96-2,80 (m, 1H), 2,45-2,18 (mm 2H), 1,88- 1,72(m, 1H (R-3-- Tn H RMN/2/434 min, [2,383 471 (3,5- 6 (300 MHz, | Método de | min, difluorof as CDCls-d) HPLC Método enil)isox o Nes ppm 8,70 (s, | Quiral 7 de o.
A azolidin- s 2H), 6,85- LC/MS 2- 1675 (m, 22 I((38R4 2H), 6,73- S)-3- 6,61 (m, fluoro-1- 1H), 5,50- (5- 525. (m (metilsul 3H), 5,10 fonil)piri (dd, J=12,0 midin-2- Hz, 1H), iN)piperid 4,35-4,22 in-4- (my 1H), il)metan 4,05-3,89 ona; (m, 1H), 3,41-2,99 (m, 6H), 2,97-2,80 (m, 1H), 2,45-2,18 m, 2H),
eo EE ada da m, 1H 41 (83 Te 1H —RMN/ 2,406 min, |1,328 455 (3,5- Né o E (400 MHz, | Método de | min, difluorof SA « |CDCI-d) —|HPLC Método enil)isox o Nr *> | ppm 8,53 (s, | Quiral 5 de azolidin- Se [1H),7,24(s, LC/MS 2- 1H), 18 I(3RA 6,88-6,80 s)-3- (my 2H), fluoro-1- 6,76- (6-((S)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,44-5,36 inil)pirim (m, 1H), idin-4- 5,14 (d, il)piperid J=47,2 Hz, in-4- 1H), 5,00- iN)metan 4,12 (m, ona; 3H), 4,04- 39 (m 1H), 3,54 320 (m, 3H), 2,96- 286 (m 4H), 2,42- 222 (mM 2H), 1,96 1,86 (m, 1H 42 ((R)-3- EO H RMN | 2,846 min, | 1,336 455 (3,5- tt o E (400 MHz, | Método de | min, difluorof CX Gi 2 | EPA) HPLC Método enil)isox o Sr" | ppm 8,53 (s, | Quiral 5 de azolidin- at 1H), 7,24 (s, LC/MS 2- 1H), 18 i((3S,4 6,88-6,80 R)-3- (my 2H), fluoro-1- 6,76- (6-((S)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,48-5,38 inil)pirim (m, 1H), idin-4- 5,14 (d, il)piperid J=47,6 Hz, in-4- 1H), 5,00- i)metan 4,12 (m, ona; 3H), 4,08- 398 (m 1H), 3,54 320 (mM
3H), 3,00-
278 (Mm
4H), 2/42
220 (Mm,
2H), 1,94
1,86 (m, 1H
43 (SB e 1H —RMN 3,375 min,|1,336 455
(3,5- Wa (400 MHz, | Método de | min, difluorof LA q |CDCI-d) —|HPLC Método enil)isox o NS" | ppm 8,53 (s, | Quiral 5 de azolidin- a 1H), 7,24 (s, LC/MS 2- 1H), 18 I(3RA 6,88-6,80 s)-3- (mM, 2H), fluoro-1- 6,78- (6-((R)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,46-5,38 inil)pirim (m, 1H), idin-4- 5,14 (d, il)piperid J=47,6 Hz, in4- 1H), 5,00- il)metan 4,14 (m, ona; 3H), 4/10-
394 (m
1H), 3,56-
320 (m
3H), 3,00-
278 (m,
4H), 2,42
222 (Mm
2H), 1,94
1,84 (m, 1H
44 [(R3 1H —RMN|4/175 min, [2,459 455
(3,5- tt O E (400 MHz, | Método de | min, difluorof O Gi 2, | PERA HPLC Método enil)isox — NS" | ppm 8,53 (s, | Quiral 5 de azolidin- Ns 1H), 7,25 (s, LC/MS 2- 1H), 17 i(3S,4 6,88-6,80 R)-3- (my 2H), fluoro-1- 6,78- (6-((R)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,46-5,38 inil)pirim (m, 1H), idin-4- 5,14 (d, il)piperid J=47,6 Hz, in-4- 1H), 5,00- i)metan 4,22 (m,
3H), 4,12
396 (m
1H), 3,54
3,20 (m,
3H), 2,96
284 (m
4H), 2,42
2,22 (m,
2H), 1,94
1,84 (m, 1H
45 ((S)-3- EA H RMN | 3,029 min, | 1,336 455
(3,5- o E (400 MHz, | Método de | min, difluorof D Giu 2 | Ped) HPLC Método enil)isox o NES" | ppm 8,53 (s, | Quiral 6 de azolidin- sa 1H), 7,25 (s, LC/MS 2- 1H), 18 iI((3S,4 6,86-6,78 R)-3- (m, 2H), fluoro-1- 6,74- (6-((S)- 6,66(m, 1H), metilsulf 5,48-5,28 inil)pirim (m, 2H), idin-4- 5,28-4,24 il)piperid (m, 3H), in-4- 4,02-3,96 i)metan (m, 1H), ona; 3,40-3,00
(m 3H),
2,98-2,76
(m, 4H),
2,40-2,20
(m, 2H),
1,84-1,76 m, 1H ((R)-3- EO H RMN | 3,302 min, | 1,336 455 (3,5- tor (400 MHz, | Método de | min, difluorof FO o | CDCI-d) — | HPLC Método enil)isox Po "Sr" | ppm 8,53 (s, | Quiral 6 de azolidin- SA 1H), 7,25 (s, LC/MS 2- 1H), 18 ID((SRA 6,86-6,78 s)-3- (m, 2H), fluoro-1- 6,74- (6-((S)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,46-5,28 inil)pirim (m, 2H), idin-4- 5,24-4,10 il)piperid (m, 3H),
in-4- 4,02-3,82 i)metan (m, 1H), ona; 3,44-3,00
(m 3H),
2,98-2,74
(m, 4H),
2,40-2,20
(m, 2H),
1,84-1,76 m, 1H
47 ((S)-3- FAO H RMN | 3,551 min, | 1,336 455
(3,5- Wo e (400 MHz, | Método de | min, difluorof Dº Giu 2, | EPA) | HPLC Método enil)isox Po NES" | ppm 8,53 (s, | Quiral 6 de azolidin- sa 1H), 7,25 (s, LC/MS 2- 1H), 18 iI((3S,4 6,86-6,78 R)-3- (m, 2H), fluoro-1- 6,74- (6-((R)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,46-5,28 inil)pirim (m, 2H), idin-4- 5,28-4,22 il)piperid (m, 3H), in-4- 4,00-3,90 i)metan (m, 1H), ona; 3,40-3,00
(m 3H),
2,92-2,80
(m, 4H),
2,40-2,20
(m, 2H),
1,84-1,76 m, 1H ((R)-3- EO H RMN | 3,844 min, | 1,345 455 (3,5- tor (400 MHz, | Método de | min, difluorof TO o | CDCI-d) — | HPLC Método enil)isox Po "Sr" | ppm 8,53 (s, | Quiral 6 de azolidin- SA 1H), 7,25 (s, LC/MS 2- 1H), 18 I((SRA 6,86-6,78 s)-3- (m, 2H), fluoro-1- 6,74- (6-((R)- 6,68(m, 1H), metilsulf 5,46-5,28 inil)pirim (m, 2H), idin-4- 5,28-4,12 il)piperid (m, 3H),
in4- 4,00-3,90 i)metan (m, 1H), ona; 3,40-3,00 (m, 3H), 2,92-2,80 (m, 4H), 2,40-2,20 (my 2H), 1,84-1,76 m, 1H
[0284] Exemplo 49 e Exemplo 50
[0285] 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil) piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila; e 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2- carbonil) piperidina-1--carboxilato de trans-terc-butila; Ú À o Êo Fr Ox e FA AO vier, THE, Px esa, ss EtOActa, 16 h á > tath EL F í Í Bac., OH Bos. o HI Hm o Ena, DID EPA THE Exch? Hola âNemdioxano PNR T e Bh ” o a,0h T AÀ, Ç QE e NO ) >). 4, . “ Y > “Boo - o nã 2 o A Etapa 1:
[0286] A uma solução agitada de 2,3,5-trifluorobenzaldeído (9 g, 56 mmol) em EA (100 ml) foram adicionados 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8,06 g, 56 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (627 mg, 5,6 mmol), e N-hidroxicarbamato de terc-butila (7,45 g, 56 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h, diluída com H2O (150 ml) e extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 5-0x0-3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de terc- butila (17 g bruto) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) sem sinal de massa, tempo de retenção: 1,208 min, Método de LC/MS 13 Etapa 2:
[0287] LiBHa (3,5 g, 161 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 5- o0x0-3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (17 g, 53,6 mmol) em THF (80 ml) em porções. A mistura de reação foi agitada à ta por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (50 ml), e extraída com EA (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas em Na2SO; anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir hidroxi(3- hidroxi-1-(2,3,5-trifluorofenil)propil)carbamato de terc-butila (17 g bruto) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z) 222 (M+H-100)', tempo de retenção: 1,000 min, Método de LC/MS 13 Etapa 3:
[0288] DIAD (16 g, 80 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de hidroxi(3-hidroxi-1-(2,3,5-trifluorofenil)propil)carbamato de terc-butila (17 g, 53 mmol) e PPh3 (21 g, 80 mmol) em THF (80 ml) de gota em gota sob atmosfera de nitrogênio a 5 ºC. A mistura resultante foi agitada a 5 ºC por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (150 ml) e extraída com EA (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas em Na2SO. anidro, fittadas e concentradas a vácuo para produzir 3-(2,3,5- trifluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (15 g, rendimento de 88% para as 3 etapas) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) 248 (M+H-56)*, tempo de retenção: 1,207 min, Método de LC/MS 13
[0289] Etapa 4:
[0290] 3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (15 9, 50 mmol) foi adicionado a uma solução de HCI em dioxano (4 N, 100 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 3 horas e concentrada a vácuo para produzir cloridrato de 3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina (8,4 g bruto) como um sólido branco. LC/MS (m/z) 204 (M+H-37)*, tempo de retenção: 0,933 min, Método de LC/MS 13 Etapa 5:
[0291] Cloridrato de 3-(2,3,5-Trifluorofenil)isoxazolidina (8 g, 33,3 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3- fluoropiperidina-4-carboxílico (8,2 g, 33,3 mmol), Pybrop (15,5 g, 33,3 mmol) e DIEA (8,6 g, 66,6 mmol) em DMF (60 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 horas à ta, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (300 ml) e extraída com DCM (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 0% a 50%) para produzir dois compostos do título: Exemplo 49:
[0292] 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila (2,3039 g, rendimento de 32%) foi obtido como um sólido branco, LC/MS (m/z) 377 (M+H-56)*, tempo de retenção: 3,097 min, Método de LC/MS 17 'H RMN (300 MHz, CDCI3-d) ppm 6,90-6,74 (m, 2H), 5,70-5,60 (m, 1H), 5,12-4,82 (m, 1H), 4,44-3,92 (m, 4H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,84-1,66 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Exemplo 50:
[0293] 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de trans-terc-butila (3,7681 g, rendimento de 52%) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (m/z) 377 (M+H-56)*, tempo de retenção: 1,773 min, Método de LC/MS 18 *H RMN (300 MHz, CDCI3-d) ppm 6,88-6,74 (m, 2H), 5,70-5,60 (m,
1H), 5,40-5,00 (m, 1H), 4,60-4,10 (m, 3H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,20-2,70 (m, 4H), 2,38-2,10 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) Exemplo 51 e Exemplo 52
[0294] 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila e 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2- carbonil)piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila; - es Bor. 0H É) "eo eo y e OC meeç S7 EREE o O Bos. OH F HO HN-O e. Era DIAD Ph THE (Do tansgegçess ne o «e So Nos EL E tZ o VS" EEE o ra, Etapa 1:
[0295] A uma solução agitada de 5-fluoronicotinaldeído (10 g, 80 mmol) em EA (200 ml) foram adicionados 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (11,52 g, 80 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,896 g, 8 mmol) e N-hidroxicarbamato de terc-butila (10,64 g, 80 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta por 16 horas, diluída com H2O (200 ml) e extraída com EA (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas em Na2SO. anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 3-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxoisoxazolidina-2- carboxilato de terc-butila (18 g bruto) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) 283 (M+H)*, tempo de retenção: 0,941 min, Método de LC/MS 15 Etapa 2:
[0296] LiBHa (4,21 g, 191,5 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 3-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxoisoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (18 g, 63,8 mmol) em THF (300 ml) em porções. A mistura de reação foi agitada à ta por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (200 ml) e extraída com EA (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 L), secas em Naz2SO. anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 1-(5- fluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropil(hidroxi)carbamato de terc-butila (18 g bruto) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z) 287 (M+H)*, tempo de retenção: 0,867 min, Método de LC/MS 20 Etapa 3:
[0297] DIAD (19 g, 94,4 mmol) foi adicionado em uma mistura agitada de 1- (5-fluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropil(hidroxi)carbamato de terc-butila (18 g, 62,9 mmol) e PPh3 (24,7 g, 94,4 mmol) em THF (80 ml) de gota em gota sob atmosfera de nitrogênio a 5 ºC. A mistura resultante foi agitada a 5 ºC por 1 hora, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (150 ml) e extraída com EA (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO. anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna (EA em PE de 30% a 50%) para produzir 3-(5-fluoropiridin- 3-il)isoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (5 g, rendimento de 30%) como um óleo marrom. LC/MS (m/z) 269 (M+H)*, tempo de retenção: 2,340 min, Método de LC/MS 21 7H RMN (300 MHz, CDCI3-d) pom 8,45-8,41 (m, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 1H), 5,34- 5,29(m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 4:
[0298] 3-(5-fluoropiridin-3-il)iIsoxazolidina-2-carboxilato de terc-butila (1 9, 3,73 mmol) foi adicionado a uma solução de HCl em dioxano (4 N, 10 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 3 horas e concentrada a vácuo para produzir cloridrato de 3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina (800 g bruto) como um sólido branco. LC/MS (m/z) 169 (M+H)*, tempo de retenção: 0,524 min, Método de LC/MS 13 Etapa 5:
[0299] DIEA (1,01 g, 7,84 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidina-4-carboxílico (9688 mg, 3,92 mmol) e Pybrop (1,83 g, 3,92 mmol) em DMF (10 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 10 minutos, seguido pela adição de cloridrato de 3-(5-fluoropiridin-3- iNisoxazolidina (800 mg, 3,92 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 horas à ta, arrefecida bruscamente através da adição de H2O (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO. anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EA em PE de 30% a 70%) para produzir dois compostos do título: Exemplo 51:
[0300] O 3-fluoro-4-(3-(S-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina- 1-carboxilato de cis-terc-butila bruto foi purificado através de HPLC Prep com a condição: Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel A:Água (10 mmol/L NHaHCO;), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mi/min; Gradiente: B a 25% a B a 50% em 12 min; UV 254 nm; Rt: 11,70 min para produzir 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1-carboxilato — de cis-terc-butila (236,2 mg, rendimento de 15%) como um sólido branco, LC/MS (m/z) 398 (M+H)*, tempo de retenção: 1,175 min, Método de LC/MS 11 *H RMN (300 MHz, CDCI3-d) ppm 8,43-8,41 (m, 2H), 7,36 (d, J=9 Hz, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 4,96 (d, J=47,4 Hz, 1H), 4,35-4,25(m, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Exemplo 52:
[0301] 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-i)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de trans-terc-butila (371,4 mg, rendimento de 24%) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (m/z) 398 (M+H)*, tempo de retenção: 1,405 min, Método de LC/MS 8 '*H RMN (300 MHz, CDCI3-d) ppm 8,41-8,37 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 5,20 (d, J=47,4 Hz, 1H), 4,39-4,10 (m, 2H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 3H), 2,87-2,70 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,28-2,13(m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Composições Farmacêuticas
[0302] EXEMPLO A - uma pomada é preparada ao combinar 20% (p/p) de qualquer composto dos Exemplos 1 a 52; e 80% (p/p) de petrolato. A mistura é passada pelo moinho de rolo até uma consistência uniforme ser obtida.
[0303] EXEMPLO B - Aspersão de Aerossol: Uma solução é preparada a partir dos componentes a seguir: [Ingrediente (Quantidade (p/p))]: Um composto dos Exemplos 1 a 52 (1,00); propileno glicol (5,00); polissorbato 80 (1,00); etanol (78,00); e água purificada (15,00). A solução é colocada em recipiente de aerossol convencional, um mecanismo de válvula é fixado, e o recipiente é carregado com nitrogênio a 100 psig.
[0304] EXEMPLO C - Os comprimidos são preparados com uso de métodos convencionais e são formulados conforme a seguir: [Ingrediente (Quantidade por comprimido)]: Um composto dos Exemplos 1 a 52 (5mg); celulose microcristalina (100 mg); lactose (100 mg); glicolato de amido sódico (30mg); e estearato de magnésio (2 mg).
[0305] EXEMPLO D - As cápsulas são preparadas com o uso de métodos convencionais e são formulados conforme a seguir: [Ingrediente (Quantidade por comprimido)]: Um composto dos Exemplos 1 a 52 (15 mg); amido seco (178 mg); e estearato de magnésio (2 mg).
Ensaios Biológicos
Ensaio celular in vitro biológico
[0306] A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vitro com o uso de uma leucemia monocítica humana U937 em um ensaio de necroptose. Conforme determinado com o uso do método descrito em S. He et al., Cell, 137(6):1100-1111 (2009) e no Pedido de Patente Internacional nº PCT/IB2014/059004, agora, na Publicação de Pedido de Patente Internacional nº WO2014/125444, os compostos dos Exemplos 1 a 52 exibiram um plCso entre aproximadamente 5,0 e 9,0,
[0307] Por exemplo, os compostos dos Exemplos 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12,14, 16,18, 22, 23, 26, 30, 32, 34, 35, 38, 40, 44 e 46 inibiram a necrose em células U937 no método acima com um plCso entre aproximadamente 6,0 e 9,0,
[0308] Por exemplo, os compostos do Exemplos 2, 4, 5, 8, 9, 10, 16, 18, 22, 26, 30, 32, 34, 35, 44, e 46 inibiram a necrose em células U937 no método acima com um plCrso entre aproximadamente 7,0 e 9,0.
A viabilidade foi medida ao quantificar níveis celulares de ATP com o uso do Kit Cell Titer-Glo. Todos os dados são médias + desvio padrão da média.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (1) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rô Q ,
R
TC ó No (1) em que: R' é -CO(C1-Ca)alquila, -CO2(C1-Ca)alquila ou grupo heteroarila de 5a 6 membros, em que o dito grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1-Ca)alquila), -CON((C1-Ca)alquila)((C1-Ca)alquila), -SO(C1-C4)alquila e -SO2(C1-Ca)alquila; R? é hidrogênio ou um halogênio; e R3 é fenila ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros, em que a dita fenila ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 halogênios.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R' é furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-oxadiazolila, piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila ou triazinila, em que a dita furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-oxadiazolila, piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de ciano,
(C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1-C4)alquila), -CON((C1-Ca)alquila)((C1-Ca)alquila), -SO(C1-C4)alquila, e -SO2(C1-Ca)alquila.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R' é tiadiazolila, oxadiazolila ou pirimidinila, em que tiadiazolila, oxadiazolila ou pirimidinila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de ciano, (C1-Ca)alquila, -CONH2, -CONH((C1- Ca)alquila) e -CON((C1-C4)alquila)((C1-Ca)alquila).
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: R' é tiadiazolila, oxadiazolila ou pirimidinila, em que tiadiazolila, oxadiazolila ou pirimidinila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de ciano, metila, -CONH2, -CONHCH; e - CON(CH3)2.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é hidrogênio ou flúor.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é fenila ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros, em que a dita fenila ou grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída por um, dois ou três flúores.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é fenila ou piridila, em que a dita fenila ou piridinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três flúores.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (Il):
Rô O x * N S 7 & A, (11).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: 1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona; (R)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona; (S)-1-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)etan-1-ona; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina-4- carboxamida; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carboxamida; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carboxamida; (3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin- 4-il)]metanona; (R)-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol|-2- iNpiperidin-4-il)metanona; (S)-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)(1-(5-metil-1,3,4-0xadiazol-2- il)piperidin-4-il)netanona; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina-4- carbonitrila; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carbonitrila; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)pirimidina- 4-carbonitrila;
6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida; 6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida; (R)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N N- dimetilpirimidina-4-carboxamida; (S)-6-(4-(3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida; 1-((8R,4S )-4-((S )-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-((3S8,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-((3S8,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; 1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(S-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona;
((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(S5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S ,4R)-3-fluoro-1-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperidin-4-il) metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il((3R,4S)-3-fluoro-1-(S-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperidin-4-il) metanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(1,3,4-0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3S ,4R)-3-fluoro-1-(1,3,4-0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)mnetanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(1,3,4-o0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(1,3,4-0xadiazol- 2-il)piperidin-4-il)netanona; 6-((3R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N-metilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil )isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
6-((3S8,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)- N-metilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)- N-metilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; 6-((3R,48)-4-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-1-il)-N, N-dimetilpirimidina-4-carboxamida; ((8S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona; ((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il) metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il) ((3R,4S)-3-fluoro-1-(5- (metilsulfonil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il) metanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il) metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S ,4R)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il) metanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((SR,4S)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il) metanona;
((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; ((8S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-i((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((S)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-i )metanona; ((8)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3S,4R)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-i)metanona; ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidin-2-il)((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-((R)- metilsulfinil)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanona; 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila; 3-fluoro-4-(3-(2,3,5-trifluorofenil)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de trans-terc-butila; 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de cis-terc-butila; e 3-fluoro-4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)isoxazolidina-2-carbonil)piperidina-1- carboxilato de trans-terc-butila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações | a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de colite ulcerativa.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de psoríase.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de artrite reumatoide.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de esclerose lateral amiotrófica.
18. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou transtorno é colite ulcerativa.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou transtorno é psoríase.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou transtorno é artrite reumatoide.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou transtorno é esclerose lateral amiotrófica.
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