BR112015004161B1 - derivado bicíclico fusionado de sulfamoíla e seu uso no tratamento e prevenção de infecção por vírus da hepatite b, bem como composição farmacêutica e produto que o compreende - Google Patents
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Abstract
DERIVADO BICÍCLICO FUSIONADO DE SULFAMOÍLA E SEU USO NO TRATAMENTO E PREVENÇÃO, DE INFECÇÃO, POR VÍRUS DA HEPATITE B, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PRODUTO QUE O COMPREENDE. A presente invenção refere-se aos inibidores da replicação do HBV da Formula (1): incluindo suas formas estereoquimicamente isoméricas, e seus sais, hidratos, solvatos, em que A-E, Ri, R2, Rs e Rs tém o significado como definido no presente documento. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas e produtos contendo os mesmos e seu uso, sozinhos ou em combinação com outros inibidores do HBV, na terapia contra o HBV.
Description
[001] O vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus envelopado de DNA parcialmente de dupla fita (dsDNA, do inglês "double-stranded DNA") da família dos Hepadnavírus (Hepadnaviridae). O seu genoma contém 4 fases de leitura sobrepostas: o gene do pré-core/core; o gene da polimerase; os genes L, M, e S, que codificam as 3 proteínas do envelope; e o gene X.
[002] Após infecção, o genoma de DNA parcialmente de dupla fita (o DNA circular relaxado; rcDNA, do inglês "relaxed circular DNA") é convertido em um DNA circular covalentemente fechado (cccDNA, do inglês "covalently closed circular DNA") no núcleo da célula hospedeira e os mRNAs virais são transcritos. Uma vez em capsídeo, o RNA pré-genômico (pgRNA, do inglês "pregenomic RNA"), que também codifica proteína do core e PoI, serve como o molde para transcrição reversa, que regenera o genoma parcialmente de dsDNA (rcDNA) no nucleocapsídeo.
[003] O HBV tem causado epidemias em partes da Ásia e África, e é endêmico na China. O HBV infectou aproximadamente 2 bilhões de pessoas globalmente, das quais aproximadamente 350 milhões de pessoas desenvolveram infeções crônicas. O vírus causa a doença hepatite B e a infecção crônica está relacionada com um risco fortemente aumentado do desenvolvimento de cirrose e carcinoma hepato- celular.
[004] A transmissão do vírus da hepatite B resulta de exposição a sangue ou fluidos corporais infectados, enquanto DNA viral foi detec- tado na saliva, lágrimas, e urina de transportadores crônicos com elevadotítulo de DNA no soro.
[005] Existe uma vacina eficaz e bem tolerada, mas opções de tratamento direto estão atualmente limitadas a interferon e aos seguintes antivirais; tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir e telbivudina.
[006] Heteroarildi-hidropirimidinas (HAPs) foram identificadas como uma classe de inibidores do HBV em cultura de tecidos e modelos animais (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
[007] Ademais, WO2013/006394, publicada a 10 de janeiro, 2013, e WO2013/096744, publicada a 27 de junho, 2013, referem-se a subclasses de Sulfamoil-arilamidas ativas contra o HBV.
[008] Entre os problemas que os antivirais diretos para HBV podem encontrar estão toxicidade, mutagenicidade, falta de seletividade, fraca eficácia, fraca biodisponibilidade e dificuldade de síntese.
[009] São necessários inibidores do HBV adicionais que podem superar pelo menos uma dessas desvantagens.
[0010] Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos que podem ser representados pela Fórmula (I):
[0011] ou um estereoisômero ou forma tautomérica desses, em que:
[0012] A representa N, C ou O;
[0013] B representa C ou N;
[0014] D representa C ou N;
[0015] E representa C ou N;
[0016] sendo que se A e E forem N ou C, são opcionalmente substituídos com R4;
[0017] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0018] R2 representa alquila C1-C6, alquila C1-C3-R6, benzila, ou um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal alquila C1-C6 ou um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H ou CF3;
[0019] ou R1 R2 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel saturado de 5 a 7 membros que está opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquilóxi C1-C4, alquila C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0020] cada R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C4, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3 a 5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[0021] R4 representa hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C5, - (C=O)alquila C1-C4, -(C=O)-alquilóxi C1-C3 ou, no caso de A ou E ser igual a C, R4 pode também ser halogênio;
[0022] R5 representa hidrogênio ou halogênio;
[0023] R6 representa um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3;
[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.
[0025] A invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0026] A invenção refere-se também aos compostos da Fórmula (I) para uso como um medicamento, preferencialmente para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção pelo HBV em um mamífero.
[0027] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da Fórmula (I), e outro inibidor do HBV.
[0028] O termo "alquila C1-3" ou "alquila C1-C3", como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical hidrocarbila da Fórmula CnH2n+1 em que n é um número variando de 1 a 3. No caso de alquila C1-3 estar acoplada a um radical adicional, refere-se a uma Fórmula CnH2n. Os grupos alquila C1-C3 compreendem de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Alquila C1-3 inclui todos os grupos alquila lineares ou ramificados possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, e assim inclui, por exemplo, metila, etila, n- propila e i-propila.
[0029] Alquila C1-4, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como o grupo definido para alquila C1-3 e butila e similares.
[0030] Alquila C1-6, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos para alquila C1-4 e pentila, hexila, 2-metilbutila e similares.
[0031] O termo "alquilóxi C1-3", como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical tendo a Fórmula --ORc em que Rc é alquila C1-3. Exemplos não limitantes de alquilóxi C1-3 adequado incluem metilóxi (também metóxi), etilóxi (também etóxi), propilóxi e isopropiló- xi.
[0032] Conforme usado no presente documento, o termo "anel saturado de 3 a 7 membros" significa hidrocarboneto cíclico saturado com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono e é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0033] Tal anel saturado contém opcionalmente um ou mais hete- roátomos, tal que pelo menos um átomo de carbono esteja substituído com um heteroátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O. Exemplos incluem oxetano, tetra-hidro-2H-piranila, piperidinila, tetra- hidrofuranila, morfolinila e pirrolidinila.
[0034] Conforme usado no presente documento,
[0035] significa um grupo bicíclico fundido opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, tal que pelo menos B, D ou E esteja substituído com nitrogênio ou A com N ou O ((hetero-)arila). O grupo (hetero- )arila indicado precisa ter apenas algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos (hetero-)arila incluem, mas não estão limitados a, benzofurano, indol, isoindol, indazol, imidazopiridina e benzisoxazol. São preferidos benzisoxazol e indazol.
[0036] Deve ser notado que diferentes isômeros dos vários hete- rociclos podem existir no âmbito das definições conforme usadas ao longo do relatório descritivo. Por exemplo, pirrolila pode ser 1H-pirrolila ou 2H-pirrolila.
[0037] O termo halo é genérico para fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0038] Deve ser também notado que as posições do radical em qualquer fração molecular usada das definições podem ser em qualquer lugar em tal fração desde que seja quimicamente estável. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1- pentila, 2-pentila e 3-pentila.
[0039] Quando qualquer variável (por exemplo,, halogênio ou alquila C1-4) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
[0040] Para uso terapêutico, os sais dos compostos da fórmula (I) são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente ou fisiologica- mente aceitável. No entanto, sais tendo um contraíon farmaceutica- mente inaceitável podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável da fórmula (I). Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis,estão incluídos no âmbito da presente invenção.
[0041] As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente toleráveis que os compostos da presente invenção são capazes de formar podem ser convenientemente preparados usando os ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, por exemplo,, ácido clorídrico ou bromídrico; ácidos súlfurico; hemissulfúrico, nítrico; fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, aspá- rtico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p- aminossalicílico, pamoico e similares.
[0042] Reciprocamente, as referidas formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
[0043] O termo "sais"também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo,, hidratos, alcoolatos e similares.
[0044] Os presentes compostos podem também existir nas suas formas tautoméricas. Por exemplo, formas tautoméricas de grupos amida (-C(=O)-NH-) são iminoálcoois (-C(OH)=N-). As formas tautomé- ricas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas estruturais aqui representadas, destinam-se a ser incluídas no âmbito da presente invenção.
[0045] O termo formas estereoquimicamente isoméricas de compostos da presente invenção, como usado aqui anteriormente, define todos os compostos possíveis constituídos pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são permutáveis, que os compostos da presente invenção podem possuir. Salvo mencionado ou indicado de outro modo, a designação química de um composto engloba a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas que o referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereoisômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméri- cas dos compostos da presente invenção tanto na forma pura como em mistura uns com os outros se destinam a estar abrangidas pelo escopo da presente invenção.
[0046] As formas estereoisoméricas puras dos compostos e inter-mediários como mencionadas no presente documento, são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméri- cas ou diastereoisoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estere- oisomericamente puro" diz respeito a compostos ou intermediários que têm um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros isômeros possíveis)até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nenhum dos outros), mais particularmente, os compostos ou intermediários que têm um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais particularmente com um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e ainda mais particularmente tendo um excesso es- tereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereoisomericamente puro" devem ser entendidos de um modo similar, mas tendo em conta então o excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereoisomérico, da mistura em questão.
[0047] As formas estereoisoméricas puras dos compostos e inter-mediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de proce-dimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separados uns dos outros por cristalização seletiva dos seus sais diastereoisoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos. Exemplos destes são o ácido tartárico, o ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Em alternativa, os enantiôme- ros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. Tais formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas este- reoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de modo estereoespecífico. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiome-ricamente puros.
[0048] Os racematos diastereoisoméricos da fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Os métodos de separação física apropriados que podem ser vantajosamente utilizados são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia em coluna.
[0049] A presente invenção se destina também a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico mas diferentesnúmeros de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
[0050] Sempre que usado doravante, o termo "compostos da fórmula (I)",
[0051] ou "os presentes compostos" ou termo similar, se destina a incluir os compostos das fórmulas gerais (I),(Ia), (Ib), (I-I), (I-II), seus sais, formas estereoisoméricas e misturas racêmicas ou quaisquer subgrupos.
[0052] De acordo com a invenção, na fórmula (I),
[0053] A representa N, C ou O;
[0054] B representa C ou N;
[0055] D representa C ou N;
[0056] E representa C ou N;
[0057] sendo que se A e E forem N ou C, são opcionalmente substituídos com R4;
[0058] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0059] R2 representa alquila C1-C6, alquila C1-C3-R6, benzila, ou um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal alquila C1-C6 ou um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H ou CF3;
[0060] ou R1 R2 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel saturado de 5 a 7 membros que está opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquilóxi C1-C4, alquila C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0061] cada R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C4, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3 a 5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[0062] R4 representa hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C5, - (C=O)alquila C1-C4, -(C=O)-alquilóxi C1-C3 ou, no caso de A ou E ser igual a C, R4 pode também ser halogênio;
[0063] R5 representa hidrogênio ou halogênio e
[0064] R6 representa um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.
[0065] Em uma primeira modalidade da invenção, R4 representa hidrogênio, cicloalquila C3-C5, -(C=O)alquila C1-C4, -(C=O)-alquilóxi C1C3 ou, no caso de A ou E ser igual a C, R4 pode também ser halogê- nio.
[0066] Em uma modalidade da invenção, R1 representa hidrogênio ou metila. Em uma segunda modalidade da presente invenção, R2 representa alquila C1-C3-R6 ou cicloalquila C4-C7, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, e em que R6 representa uma cicloalquila C4-C7, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquilóxi C1C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.
[0067] Em uma terceira modalidade, R2 representa uma cicloalqui- la C4-C7, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3. Em ainda outra modalidade, R2 representa cicloalquila C5 ou cicloalquila C6, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo e alquila C1-C4.
[0068] Em outra modalidade, R3 representa Flúor, alquila C1-C3 ou ciclopropila. Preferencialmente, pelo menos um R3 representa metila, i- propila ou ciclopropila. Em outra modalidade, um R3 representa metila, i-propila ou ciclopropila e o outro R3 representa Flúor, ou hidrogênio.
[0069] De preferência, R4 representa hidrogênio.
[0070] Em uma modalidade preferida, os compostos são representados pela Fórmula (I-I) ou (I-II)
[0071] em que R1, R2, R3 são como definidos acima.
[0072] Se pretende que combinações adicionais de quaisquer submodalidades ou modalidades preferenciais estejam também no escopo da presente invenção.
[0073] Os compostos mais preferidos são os mostrados na tabela 1.
[0074] Em um aspecto adicional, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade te- rapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) como especificado no presente documento, e um veículo farmaceu- ticamente aceitável. Uma quantidade profilaticamente eficaz neste con-textoé uma quantidade suficiente para prevenir infecção pelo HBV em sujeitos estando em risco de serem infectados. Uma quantidade tera- peuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficiente para estabilizar a infecção pelo HBV, para reduzir a infecção pelo HBV, ou para erradicar a infecção pelo HBV, em sujeitos infectados. Em ainda outro aspecto adicional, esta invenção refere-se a um processo de preparação de uma composição farmacêutica como especificada aqui, que compreende mistura íntima de um veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), como especificado no presente documento.
[0075] Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos, podem ser formulados em várias formas far-macêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições normalmente utilizadas para a administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de um sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração por via oral, retal, percutânea, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires,emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser utilizados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Também estão incluídas preparações em forma sólida com intenção de serem convertidas, logo antes da utilização, em preparações de formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente potencializador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivosnão introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados através de inalação ou insuflação oral, sob a forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco, utilizando qualquer sistema de entrega conhecido na técnica.
[0076] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagemunitária conforme utilizada no presente documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e seus múltiplos segregados.
[0077] Os compostos da Fórmula (I) são ativos como inibidores do ciclo de replicação do HBV e podem ser usados no tratamento e profilaxia de infeção pelo HBV ou doenças associadas ao HBV. Estes últimos incluem fibrose hepática progressiva, inflamação e necrose levandoà cirrose, estágio final da doença hepática e carcinoma hepato- celular.
[0078] Devido às suas propriedades antivirais, particularmente su-as propriedades anti-HBV, os compostos da Fórmula (I) ou qualquer subgrupo desses são úteis na inibição do ciclo de replicação do HBV, em particular no tratamento de animais de sangue quente, em particular humanos, infectados com HBV, e para a profilaxia de infecções pelo HBV. A presente invenção também se refere a um método de tratamento de um animal de sangue quente, em particular humano, infectado pelo HBV, ou que está em risco de infecção pelo HBV, compreendendo o referido método a administração de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).
[0079] Os compostos da Fórmula (I), como especificados no presente documento, podem ser portanto usados como um medicamento, em particular como medicamento para tratar ou prevenir infecção pelo HBV. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistêmica a sujeitos infectados pelo HBV ou a sujeitos suscetíveis à infecção pelo HBV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas à infecção pelo HBV ou uma quantidade eficaz para prevenir infecção pelo HBV.
[0080] A presente invenção também se refere ao uso dos presentes compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de infecção pelo HBV.
[0081] Em geral, é contemplado que uma quantidade diária eficaz antiviral seria de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg, ou cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante o dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo cerca de 1 a cerca de 500 mg, ou cerca de 1 a cerca de 300 mg, ou cerca de 1 a cerca de 100 mg, ou cerca de 2 a cerca de 50 mg de ingrediente ativo por unidade de forma de dosagem.
[0082] A presente invenção diz também respeito a combinações de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desse, como es-pecificado no presente documento, com outros agentes anti-HBV. O termo "combinação"pode se referir a um produto ou kit contendo (a) um composto da Fórmula (I), como especificado acima, e (b) pelo menos um outro composto capaz de tratar infecção pelo HBV (designado no presente documento como agente anti-HBV), como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de infecções pelo HBV. Em uma modalidade, a invenção diz respeito à combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desse com pelo menos um agente anti-HBV. Em uma modalidade particular, a invenção diz respeito à combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desse com pelo menos dois agentes anti-HBV. Em uma modalidade particular, a invenção diz respeitoà combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desse com pelo menos três agentes anti-HBV. Em uma modalidade particular, a invenção diz respeito à combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desse com pelo menos quatro agentes anti-HBV.
[0083] A combinação de agentes anti-HBV previamente conhecidos, tais como interferon-α (IFN-α), interferon-α peguilado, 3TC, ade- fovir ou uma combinação desses, e um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desse pode ser usada como um medicamento em uma terapia de combinação.
[0084] Os compostos da fórmula geral (Ia) (composto I no qual E é igual a nitrogênio e B e D são iguais a carbono, sendo A igual a nitrogênio ou oxigênio, esquema 1) podem ser sintetizados como mostrado no esquema 1. Um derivado de ácido 5-(clorossulfonil)-2- fluorobenzoico II é acoplado a uma amina de estrutura III, resultando na sulfonamida IV. Através da formação de uma amida entre o ácido carboxílico IV e a anilina V, usando, por exemplo, HATU na presença de uma base orgânica tal como N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) em DMF, é obtido o composto VI. A tioamida VII pode ser obtida por reação de VI com um agente de tionação tal como o reagente de Lawes- son (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-di-tiadifosfetano-2,4-dissulfeto). Fi-nalmente, o composto VII é reagido com NH2OH no caso de A ser igual a oxigênio, ou NH2NH2 no caso de A ser igual a nitrogênio, a uma temperatura mais alta (por exemplo, 120 °C a 150 °C em DMSO) re-sultando no composto Ia.
[0085] Alternativamente, para a síntese de compostos da fórmula geral (Ia), pode ser utilizada a via descrita no esquema 2. O composto VIII pode ser reagido com uma amina da fórmula (III), resultando no composto IX, o qual sofre ciclização em um composto da fórmula X, utilizando, por exemplo, uma hidrazina em iPrOH a 110 °C quando A é igual a NH no composto X. O composto X pode ser adicionalmente transformado em um composto da fórmula geral (Ia), por exemplo, por meio de acoplamento catalisado por cobre usando um ácido borônico XI.
[0086] O esquema 3 descreve a síntese geral de compostos da fórmula geral (Ib). Ao reagir o composto XII com um tioisocianato XIII e promover a ciclização do intermediário formado no composto da fórmula geral (Ib), por exemplo, sob a influência de N,N'-diciclo- hexilmetanodi-imina ou iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio. Os compostos da fórmula geral XIIa e XIIb podem ser preparados como mostrado no esquema 4 e como exemplificado na síntese dos compostos 17, 18 e 19.
[0087] Método A: Geral: fase móvel A: H2O (0,1% de TFA; B:CH3CN (0,05% de TFA) Tempo de Paragem: 2 min; tempo de gradi-ente (min) [%A/%B] 0,01 [90/10] a 0,9 [20/80] a 1,5[20/80] a 1,51 [90/10]; fluxo: 1,2 mL/min; temperatura da coluna: 50 °C, Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 μm.
[0088] Método B: Geral: fase móvel A: H2O (0,1% de TFA; B:CH3CN (0,05% de TFA) Tempo de Paragem: 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80] a 8,0 [90/10]; fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 50 °C, YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm, 5 μm.
[0089] Método C: Geral: fase móvel A: H2O (0,1% de TFA; B:CH3CN (0,05% de TFA) Tempo de Paragem: 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [70/30] a 0,8 [70/30] a 4 [10/90] a 7,5 [10/90] a 8,0 [70/30]; fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 50 °C, YMC- PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm, 5 μm.
[0090] Método D: Geral: fase móvel A: H2O (0,1% de TFA; B:CH3CN (0,05% de TFA) Tempo de Paragem: 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [40/60] a 8,0 [100/0]; fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 50 °C, YMC- PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm, 5 μm.
[0091] Método E: Geral: fase móvel A: H2O (0,1% de TFA; B:CH3CN (0,05% de TFA) Tempo de Paragem: 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80] a 9,5 [90/10]; fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 50 °C, Agilent TC-C18, 50x2,1 mm, 5 μm.
[0092] Método F: A medição de LC foi realizada usando um Ac- quity UPLC (Waters) com aquecedor de coluna (ajustado a 55 °C). UPLC (do inglês "Ultra Performance Liquid Chromatography", croma- tografia líquida de ultradesempenho) de fase reversa foi realizada em uma coluna Acquity UPLC HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 100 mm; Waters Ac- quity) com um fluxo de 0,8 mL/min. Foram usadas duas fases móveis (A: acetato de amônio 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) para operar uma condição de gradiente de A a 100% e B a 0% a A a 5% e B a 95% em 2,1 minutos e subsequentemente a A a 0% e B a 100% em 0,9 minutos a A a 5% e B a 95% em 0,5 min. Foi usado um volume de injeção de 1 μl. A voltagem do cone foi de 30 V para o modo de ionização positiva e de 30 V para o modo de ionização negativa. SÍNTESE DE COMPOSTOS:
[0093] Ao ácido 5-(clorossulfonil)-2-fluorobenzoico (5,5 g, 23,05 mmol) em EtOAc (75 mL) foi adicionada ciclo-hexanamina (6,86 g, 69,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e subsequentemente lavada com HCl a 1 N (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo, resultando em um sólido branco (6 g) contendo ácido 5-(N-ciclo-hexilsulfamoil)-2-fluorobenzoico, que foi usado nas próximas etapas sem purificação adicional. A uma parte do sólido obtido acima (1,5 g), 4-fluoroanilina (553 mg, 4,98 mmol) e DIPEA (1,287 g, 9,96 mmol) em DMF (30 mL), HATU (2,27 g, 5,97 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. EtOAc (300 mL) e água (200 mL) foram adicionados e a mistura foi lavada com solução salina (2 x 200 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada resultando no composto 1. Método A; TA: 1,12 min. m/z: 395,1 (M+H)+ Massa exata: 394,1;
[0094] Uma mistura do composto 1 (1,5 g, 3,8 mmol) e 2,4-bis(4- metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawes- son 923 mg, 2,28 mmol) em tolueno (40 mL) foi agitada a 110 °C por 15 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, resultando em um sóli- do amarelo (2,2 g). Esse sólido, contendo o composto 2, foi usado as-sim na próxima reação.
[0095] Parte do sólido obtido acima contendo o composto 2 (700 mg) e N2H4.H2O (546 mg, 17 mmol) em DMSO (15 mL) foram agitados a 150 °C por 5 horas. Foi adicionada água e a mistu ra foi extraída com EtOAc (150 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com solução salina, secas e concentradas sob vácuo, resultando em um resíduo. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de MeOH-água, resultando no composto 3 como um sólido amarelo claro (280 mg) após filtração e secar sob vácuo. Método B; TA: 4,52 min. m/z: 389,2 (M+H)+ Massa exata: 388,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,41 (1 H, s), 9,26 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J=1,0 Hz), 7,66 - 7,82 (3 H, m), 7,41 - 7,62 (2 H, m), 7,02 - 7,21 (2 H, m), 2,78 - 3,04 (1 H, m), 1,46 - 1,69 (4 H, m), 1,32 - 1,46 (1 H, m), 0,89 - 1,30 (5 H, m)
[0096] Parte do sóIido obtido acima contendo o composto 2 (1 g), Na2CO3 (2,58 g, 24,3 mmol) e NH2OH.HCl (1,69 g, 24,3 mmol) em DMSO (20 mL) e água (4 mL) foram agitados a 120 °C por 5 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (150 mL), a camadaorgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada sob vácuo, resultando em um resíduo. Esse resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Synergi max-RP 150x30mm; Fase móvel A: água purificada (0,075% de TFA, V/V); Fase móvel B: aceto- nitrila; Taxa de fluxo: 30 mL/min; Gradiente: 53 a 83% ao longo de 8 minutos, resultando no composto 4 como um sólido branco (120 mg). Método C; TA: 3,79 min. m/z: 390,3 (M+H)+ Massa exata: 389,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,90 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J=1,5 Hz), 8,04 (1 H, dd, J=9,0, 1,5 Hz), 7,83 (1 H, d, J= 9,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,67 - 7,73 (2 H, m), 7,16 - 7,30 (2 H, m), 2,90 - 3,02 (1 H, m), 1,48 - 1,65 (4 H, m), 1,37 - 1,49 (1 H, m), 0,95 - 1,21 (5 H, m) Composto 5
[0097] Ciclopentanamina (17,85 g, 210 mmol) e NaOH (16,8 g, 420 mmol) foram dissolvidos em THF (300 mL) e H2O (300 mL). Ácido 5-(clorossulfonil)-2-fluorobenzoico (50 g, 210 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 12 horas. A mistura foi lavada com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada aquosa foi separada e ajustada até pH = 3 com HCl 1 N. O precipitado que se formou foi filtrado e seco sob vácuo, resultando no ácido 5-(N-ciclopentilsulfamoil)- 2-fluorobenzoico (40 g). Ácido 5-(N-ciclopentilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (40 g, 139,4 mmol), 4-fluoroanilina (19,3 g, 167,2 mmol) e trietilamina (28,2 g, 278,8 mmol) foram dissolvidos em DMF (400 mL). HATU (63 g, 167,2 mmol) foi adicionado a 0 °C e em seguida a mistura foi agitada a 20 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) resultando em 5-(N-ciclopentilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida (38 g). 5-(N-Ciclopentilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida (38 g, 100 mmol) e reagente de Lawesson (40,4 g, 100 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1000 mL). A mistura foi agitada a 120 °C por 16 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo obtido e N2H4-H2O (80 mL) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (500 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas a 160 °C. O solve nte foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um. Método: 25 a 55% de B em A; A: H2O+0,1% de TFA; B: CH3CN. Taxa de fluxo (mL/min): 40). As frações puras foram coletadas e basificadas até pH=7 com NaHCO3 aquoso saturado. Os voláteis orgânicos foram removidos sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo obtido foi suspenso em água (5 mL) e a camada aquosa foi liofilizada até secar resultando no composto 5 (15 g). Método B; TA: 4,14 min. m/z: 375,2 (M+H)+; Massa exata: 374,1; RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 - 1,33 (m, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 2 H), 1,49 - 1,56 (m, 2 H), 1,56 - 1,61 (m, 2 H), 3,40 (quin, J=6,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=8,1 Hz, 2 H), 7,47 (s. l., 1 H), 7,55 (δd, J=8,8 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=9,1, 4,8 Hz, 2 H), 8,64 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 12,37 (s. l., 1 H). Composto 6
[0098] O composto 5 (400 mg, 1 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL). Foram adicionados CH3I (0,71 g, 5 mmol) e K2CO3 (0,69 g, 5 mmol) à mistura. A mistura foi agitada a 110 °C por 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um. Método: 25% a 55% de B em A; A: H2O+0,1% de TFA; B: CH3CN. Taxa de fluxo (mL/min): 40). As frações puras foram coletadas e basificadas até pH=7 com NaHCO3 aquoso saturado. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em camada delgada (eluente: éter de petróleo:acetato de etila=1:1). O produto obtido foi suspenso em água (5 mL) e CH3CN (2 mL) e a mistura foi liofilizada até secar, resultando no composto 6 (53 mg).
[0099] Método D; TA: 5,87 min. m/z: 389,2 (M+H)+ Massa exata: 388,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,32 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 7,67 - 7,81 (3 H, m), 7,58 - 7,67 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J=6,5 Hz), 7,12 (2 H, t, J=8,8 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,33 - 3,40 (1 H, m), 1,42 - 1,66 (4 H, m), 1,16 - 1,42 (4 H, m). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,26 (1 H, d, J=1,0 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,9, 1,6 Hz), 7,46 - 7,55 (2 H, m), 7,34 (1 H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2 H, t, J=8,7 Hz), 6,48 (1 H, s), 4,46 (1 H, d, J=7,0 Hz), 3,98 (3 H, s), 3,52 - 3,66 (1 H, m), 1,69 - 1,83 (2 H, m), 1,57 - 1,66 (2 H, m), 1,45 - 1,54 (2 H, m), 1,26 - 1,45 (2 H, m). Composto 7
[00100] O composto 5 (600 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL). 2-Bromopropano (0,98 g, 8 mmol) e K2CO3 (0,45 g, 5 mmol) foram adicionadas à mistura a 0 °C. A mistura foi a gitada a 0 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenome- nex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um. Método: 25% a 55% de B em A, A: H2O+0,1% de TFA, B: CH3CN. Taxa de fluxo (mL/min): 40). As frações puras foram coletadas e basificadas até pH=7 com NaHCO3 aquoso saturado. Os voláteis foram removidos sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo obtido foi suspenso em água (5 mL) e CH3CN (2 mL) e a mistura foi liofilizada até secar, resultando no composto 7 (420 mg). Método E; TA: 4,90 min. m/z: 417,1 (M+H)+ Massa exata: 416,2.
[00101] RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 - 1,41 (m, 4 H), 1,48 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,51 - 1,63 (m, 4 H), 3,38 (quin, J=6,6 Hz, 1 H), 4,91 (spt, J=6,5 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 7,48 (s. l., 1 H), 7,71 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=9,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=9,0, 4,8 Hz, 2 H), 8,61 (dd, J=1,5, 0,7 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H). Composto 8
[00102] O composto 5 (600 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (50 mL), ácido ciclopropilborônico (690 mg, 8 mmol), Cu (OAc) 2 (181 mg, 8 mmol), Cs2CO3 (0,45 g, 5 mmol) e DMAP (200 mg, 1,634 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 50 °C por uma noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um. Método: De 25% a 55% de B em A. A: H2O+0,1% de TFA, B: CH3CN. Taxa de fluxo (mL/min): 40). As frações puras foram coletadas e basificadas até pH=7 com NaHCO3 aquoso saturado. Os voláteis foram removidos sob vácuo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi suspenso em água (5 mL) e CH3CN (2 mL). A mistura foi liofilizada até secar, resultando no composto 8 (380 mg).
[00103] Método E; TA: 4,74 min. m/z: 415,1 (M+H)+ Massa exata: 414,2. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 - 1,15 (m, 4 H), 1,21 - 1,41 (m, 4 H), 1,45 - 1,66 (m, 4 H), 3,39 (sxt, J=6,7 Hz, 1 H), 3,61 - 3,68 (m, 1 H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=8,9, 0,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=9,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=8,9, 1,7 Hz, 2 H), 8,62 (dd, J=1,8, 0,6 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H). Composto 9
[00104] O composto 5 (1,5 g, 4 mmol) foi dissolvido em Ac2O (50 mL). A mistura foi agitada a 110 °C por 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo obtido foi lavado com H2O (5 mL) e dicloro- metano (5 mL) e seco sob vácuo, resultando no composto 9 (1,35 g). Método B; TA: 4,70 min. m/z: 417,2 (M+H)+ Massa exata: 416,1.
[00105] RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,81 (1 H, s), 8,80 (1 H, dd, J=1,8, 0,5 Hz), 8,43 (1 H, dd, J=8,8, 0,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,79 - 7,87 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J=7,0 Hz), 7,18 (2 H, t, J=9,0 Hz), 3,45 (1 H, sxt, J=7,0 Hz), 2,66 (3 H, s), 1,55 - 1,63 (2 H, m), 1,45 - 1,56 (2 H, m), 1,32 - 1,39 (2 H, m), 1,24 -1,32 (2 H, m) Composto 10
[00106] O composto 5 (1,5 g, 4 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL). Foi adicionado NaH (0,48 g, 20 mmol) à mistura a 0 °C. Clorocar- bonato de metila (1,89 g, 20 mmol) foi adicionado de gota em gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. Foi adicionada H2O (5 mL) de gota em gota a 0 °C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi lavado com H2O (5 mL), diclorometano (10 mL) e N, N- dimetilformamida (5 mL) e seco sob vácuo, resultando no composto 10 (1,33 g). Método B; TA: 4,54 min. m/z: 433,1 (M+H)+ Massa exata: 432,1. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,97 (1 H, s), 8,92 (1 H, dd, J=1,8, 0,6 Hz), 8,28 (1 H, d, J=8,8 Hz), 8,07 (1 H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,88 - 7,95 (2 H, m), 7,79 (1 H, d, J=7,0 Hz), 7,18 - 7,28 (2 H, m), 4,05 (3 H, s), 3,45 - 3,55 (1 H, m), 1,58 - 1,66 (2 H, m), 1,49 - 1,58 (2 H, m), 1,23 - 1,42 (4 H, m). Composto 11
[00107] Preparado similarmente como descrito para o composto 5 usando cloridrato de (3S)-tetra-hidrofuran-3-amina em vez de ciclopen- tilamina e 3,4-difluoroanilina em vez de 4-fluoroanilina. Método D; TA: 5,5 min. m/z: 395,2 (M+H)+ Massa exata: 394,1. Composto 12
[00108] Preparado similarmente como descrito para o composto 11, usando 4-fluoro-3-metil-anilina em vez de 3,4-difluoroanilina. Método B; TA: 4,15 min. m/z: 391,2 (M+H)+ Massa exata: 390,1. Composto 13
[00109] A uma solução de cloreto de 3-ciano-4-fluorobenzenossulfonila (3 g, 13,7 mmol) e isopropilamina (1,211 g, 20,49 mmol) em CH2Cl2 (30 mL), foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (3,53 g, 27,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a 18 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi lavada com HCl 1 N (25 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (25 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo, resultando em 3-ciano-4-fluoro-N-isopropil- benzenossulfonamida bruta (3,4 g). A uma solução de 3-ciano-4-fluoro- N-isopropil-benzenossulfonamida bruta (2,9 g) em 2-propanol (30 mL)
[00110] foi adicionada hidrazina (0,77 g, 23,9 mmol). A mistura resultante foi submetida ao refluxo a 110 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, resultando em 3-amino-N-isopropil- 1H-indazol-5-sulfonamida bruta (4,1 g). Uma solução de acetato de cobre(II) (714 mg, 3,93 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi agitada durante 5 minutos.
[00111] Foram adicionados 3-amino-N-isopropil-1H-indazol-5- sulfonamida bruta (1 g), ácido 3,4-difluorofenilborônico (620,9 mg, 3,9 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (508 mg, 3,9 mmol). A mistura resultante foi agitada e submetida ao refluxo a 50 °C so b O2 por uma noite. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida, resultando no composto 13 bruto.
[00112] O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência preparativa em fase reversa (eluente: CH3CN em H2O (0,05% de NH3.H2O) de 38% a 68%, v/v). As frações puras contendo o composto 13 foram coletadas e os orgânicos foram removidos sob vácuo. A camada aquosa foi liofilizada até secar, resultando no composto 13 (114 mg). Método B; TA: 4,23 min. m/z: 367 (M+H)+ Massa exata: 366,1. Composto 14
[00113] Preparado similarmente como descrito para o composto 12, usando metil-hidrazina em vez de hidrato de hidrazina. Método D; TA: 5,88 min. m/z: 405,3 (M+H)+ Massa exata: 404,1. Composto 15
[00114] Preparado similarmente como descrito para o composto 5 usando isopropilamina em vez de ciclopentilamina, 3-(difluorometil)-4- fluoro-anilina em vez de 4-fluoroanilina e metil-hidrazina em vez de hidrato de hidrazina. Método B; TA: 4,71 min. m/z: 413,3 (M+H)+ Massa exata: 412,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (d, J=6,5 Hz, 6 H) 3,08 - 3,28 (m, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 7,23 (t, J=54,2 Hz, 1 H) 7,28 - 7,42 (m, 1 H) 7,46 (s. l., 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 1 H) 7,72 - 7,84 (m, 1 H) 7,91 - 8,04 (m, 2 H) 8,62 (s, 1 H) 9,59 (s, 1 H). Composto 16
[00115] Preparado similarmente como descrito para o composto 15 usando cloridrato de (3S)-tetra-hidrofuran-3-amina em vez de isopropi- lamina. Método D; TA: 5,84 min. m/z: 441,2 (M+H)+ Massa exata: 440,1. Composto 17
[00116] Foram adicionados sequencialmente 3-(difluorometil)-4- fluoro-anilina (1000 mg, 6,2 mmol), 1,1'-tiocarbonildi-2(1h)-piridona (1,72 g, 7,4 mmol) e CH2Cl2 a um frasco de 20 mL a 25 °C. A mistura foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 70 °C durante 1 hora.
[00117] A mistura foi interrompida com água, extraída com dicloro- metano (20 mL).
[00118] A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido (1,8 g), contendo 2-(difluorometil)-1-fluoro-4- isotiocianato-benzeno foi usado sem purificação. Foram adicionados sequencialmente 6-cloro-N-isopropil-piridina-3-sulfonamida (4 g, 17,0 mmol), cianeto de zinco (4,0 g, 34 mmol), acetato de paládio(II) (381 mg, 1,7 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (942 mg, 1,7 mmol) e N,N-dimetilacetamida (50 mL) a 25 °C a um frasco de 250 mL. A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio, A mistura foi interrompida com água, extraída com dicloro- metano (50 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo e acetato de etila (3:1)), resultando em 6- ciano-N-isopropil-piridina-3-sulfonamida (3,4 g). 6-Ciano-N-isopropil- piridina-3-sulfonamida (2 g) e níquel (com estrutura esquelética, pro-movido por molibdênio, 280 mg)) foram dissolvidos em metanol (2 mL). A mistura foi agitada em uma autoclave (desgaseificada com gás de hidrogênio três vezes). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas, sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A mistura foi filtrada e os voláteis foram removidos sob vácuo. A 6-(aminometil)-N-isopropil-piridina-3- sulfonamida bruta (1,5 g) foi usada na próxima etapa sem purificação. 6-(Aminometil)-N-isopropil-piridina-3-sulfonamida (1,5 g) e 2- (difluorometil)-1-fluoro-4-isotiocianato-benzeno (1,3 g) foram dissolvidos em tolueno (20 mL). A mistura foi agitada a 120 °C por 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo:acetato de etila=3:1), resultando em 1-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[[5- (isopropilsulfamoil)-2-piridil]metil]tioureia (0,9 g). 1-[3-(Difluorometil)-4- fluoro-fenil]-3-[[5-(isopropilsulfamoil)-2-piridil]metil]tioureia (0,9 g) e DCC (0,9 g, 4,2 mmol) foram dissolvidos em tolueno. A mistura foi agitada a 120 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (fase móvel: CH3CN em água (0,1% de TFA) de 0 a 30%). As frações puras foram coletadas e neutralizadas com NaHCO3 sólido. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. O precipitado que se formou foi filtrado, lavado com H2O (5 mL) e seco sob elevado vácuo. O resíduo foi suspenso em água (5 mL) e a camada aquosa foi liofilizada até secar, resultando no composto 17 (290 mg). Método B; TA: 3,87 min. m/z: 399,3 (M+H)+ Massa exata: 398,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,3 Hz, 6 H) 3,20-3,33 (m, 1 H) 6,72 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=53,5 Hz, 1 H) 7,23 - 7,37 (m, 2 H) 7,56 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,66-7,85 (m, 2 H) 7,93 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 9,56 (s. l., 1 H) Composto 18
[00119] Foram adicionados sequencialmente cloreto de 2- cloropiridina-5-sulfonila (10 g, 47,1 mmol) e tosilato de (S)-3- aminotetra-hidrofurano (3,3 g, 38 mmol), a 0 °C, a CH2Cl2 (200 mL), foi adicionada lentamente trietilamina. A mistura foi aquecida a 25 °C e foi agitada por 2 horas. A mistura foi interrompida com água, extraída com diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluído com éter de petróleo e acetato de etila (3:1), resultando em 6-cloro-N-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]piridina-3-sulfonamida. O composto 18 foi preparado similarmente como descrito para o composto 17, usando 6-cloro-N-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]piridina-3-sulfonamida em vez de 6-cloro-N-isopropil-piridina-3-sulfonamida e 4-fluoro-3-metilfenil isotiocianato em vez de 2-(difluorometil)-1-fluoro-4-isotiocianato- benzeno. Método B, TA: 3,35 min. m/z: 391,3 (M+H)+ Massa exata: 390,1. Composto 19
[00120] 6-Cloro-N-isopropil-piridina-3-sulfonamida (1,03 g, 4,38 mmol) e hidrazina (1,54 g, 48,2 mmol) em EtOH (5 mL) foram aquecidos a 85 °C durante 2 horas. A mistura reacional fo i arrefecida em um banho de gelo durante 1 hora. Os cristais brancos que se formaram foram coletados por filtração, lavados com etanol frio (5 mL) e secos sob vácuo a 50 °C durante 2 horas, resultando em 6- hidrazino-N- isopropil-piridina-3-sulfonamida (694 mg). Uma solução de isotiociana- to de 4-fluoro-3-metilfenila (477 mg; 2,86 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada aos poucos durante 3 minutos a uma solução de 6- hidrazino-N-isopropil-piridina-3-sulfonamida (679 mg; 2,86 mmol) em THF e agitou-se durante 90 minutos. A mistura reacional foi concentrada e o pó branco resultante foi cristalizado a partir de acetonitri- la/água. Os cristais brancos (844 mg) foram coletados por filtração e secos sob vácuo a 50 °C. A uma solução de parte dos cristais brancos (738 mg) em THF (50 mL), foi adicionado NEt3 (0,62 mL, 4,45 mmol), seguido por iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (569 mg, 2,23 mmol) e agitou-se. A mistura reacional foi deixada em repouso por uma noite e depois concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi agitado em CH2Cl2/HCl 1 M 100 mL/100 mL. Um precipitado amarelo foi coletado por filtração, dissolvido em uma quantidade mínima de metanol e carregado em um cartucho Waters Porapak CX 5 g (eluído duas vezes com metanol e o produto eluído com 2 volumes de NH3 7 M/CH3OH). Após concentração da fração do produto sob vácuo, o resíduo obtido foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (2 a 10% de CH3OH em diclorometano), resultando no composto 19 (75 mg). Método F, TA: 1,59 min. m/z: 364,1 (M+H)+ Massa exata: 363,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,01 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 2,26 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,25-3,40 (1H, sinal de próton sob o pico de H2O de acordo com 2D-cosy), 7,12 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=9,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 1 H), 7,65 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=9,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,04 (s. l, 1 H), 9,07 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 9,65 (s. l, 1 H).
[00121] A atividade anti-HBV foi medida usando uma linhagem celular transfectada estável, HepG2.2.15. Se descreveu que esta linhagem celular secreta níveis elevados relativamente consistentes de partículas de vírion do HBV, que se mostrou que causam infecção aguda e crônica e doença em chimpanzés. Para o ensaio antiviral, células foram tratadas duas vezes durante três dias com o composto diluído em série em placas de 96 poços em duplicata. Após 6 dias de tratamento, a atividade antiviral foi determinada por quantificação de DNA do HBV purificado a partir de vírions secretados usando PCR em tempo real e um conjunto de iniciadores e sonda específicos para HBV.
[00122] A atividade anti-HBV foi também medida usando a linhagem celular HepG2.117, uma linhagem celular estável que produz HBV indutivelmente que replica o HBV na ausência de doxiciclina (sistema Tet-off). Para o ensaio antiviral, a replicação do HBV foi induzida, seguida por um tratamento com o composto diluído em série em placas de 96 poços em duplicata. Após 3 dias de tratamento, a atividade antiviral foi determinada por quantificação de DNA do HBV intracelular usando PCR em tempo real e um conjunto de iniciadores e sonda específicos para HBV.
[00123] A citotoxicidade dos compostos foi também testada usando células HepG2, incubadas durante 4 dias na presença de compostos. A viabilidade das células foi avaliada usando um ensaio de Resazuri- na. Os resultados são exibidos na Tabela 1. TABELA 1.
Claims (12)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
uma forma tautomérica do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo , em que: A é N, C ou O; B é C ou N; D é C ou N; E é C ou N; sendo que se A e E forem N ou C, são opcionalmente substituídos com R4; R1 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R2 é alquila C1-C6, alquila C1-C3-R6, benzila, ou um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, a dita alquila C1-C6 ou um anel saturado de 3 a 7 membros sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3; ou R1 e R2 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel saturado de 5 a 7 membros que está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquilóxi C1-C4, alquila C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C4, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 e um anel saturado de 3 a 5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N; R4 é hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C5, -(C=O)alquila C1-C4 ou -(C=O)-alquilóxi C1-C3 ou, se A ou E é C, então R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C5, -(C=O)alquila C1-C4 ou -(C=O)-alquilóxi C1-C3; R5 é hidrogênio ou halogênio; e R6 é um anel saturado de 3 a 7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, o dito anel saturado de 3 a 7 membros sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C1-C3-R6 ou cicloalquila C4-C7, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 e em que R6 é uma cicloalquila C4-C7, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que pelo menos um R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, ou um anel saturado de 3 a 5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-I) ou (I-II):
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é cicloalquila C5 ou cicloalquila C6, sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo e alquila C1-C4.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em flúor, alquila C1-C3 e ciclopropila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso na prevenção ou no tratamento de uma infecção por HBV em um mamífero.
11. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e outro inibidor do HBV, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de infecções pelo HBV.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de uma infecção por HBV em um mamífero.
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