EA025871B1 - Ингибиторы mek и способы их применения - Google Patents

Ингибиторы mek и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA025871B1
EA025871B1 EA201400111A EA201400111A EA025871B1 EA 025871 B1 EA025871 B1 EA 025871B1 EA 201400111 A EA201400111 A EA 201400111A EA 201400111 A EA201400111 A EA 201400111A EA 025871 B1 EA025871 B1 EA 025871B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
amino
fluoro
carbonyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201400111A
Other languages
English (en)
Other versions
EA025871B9 (ru
EA201400111A1 (ru
Inventor
Наинг Аай
Нил Кумар Ананд
Оуэн Джозеф Баулес
Йорг Буссениус
Симона Костанцо
Джеффри Кимо Кертис
Лариса Дубенко
Анагха Абхиджит Джоши
Эбигейл Р. Кеннеди
Энджи Инянг Ким
Елена Колтун
Жан-Клэр Лимун Манало
Ксаба Дж. Пето
Кеннет Д. Райс
Тзе Х. Тсан
Стивен Чарльз Дефина
Чарльз М. Блейзи
Original Assignee
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37728416&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025871(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Экселиксис, Инк. filed Critical Экселиксис, Инк.
Publication of EA201400111A1 publication Critical patent/EA201400111A1/ru
Publication of EA025871B1 publication Critical patent/EA025871B1/ru
Publication of EA025871B9 publication Critical patent/EA025871B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Раскрываются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Такие соединения являются ингибиторами MEK и являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Также раскрываются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению для лечения рака.

Description

(57) Раскрываются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Такие соединения являются ингибиторами МЕК и являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Также раскрываются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению для лечения рака.
025871 В1
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным ингибиторам МЕК, которые являются полезными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способу применения таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в частности у человека, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Авторы настоящего изобретения испрашивают приоритет в соответствии с 35 И.8.С. 119(е), согласно находящимся на одновременном рассмотрении предварительным заявкам № 60/724578, поданной 7 октября 2005 г., и № 60/802840, поданной 23 мая 2006 г., раскрытие которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Уровень техники
Улучшение специфичности средств, используемых для лечения рака, представляет значительный интерес в связи с терапевтическим преимуществом, которое может быть реализовано, если побочные эффекты, связанные с введением таких средств будут снижены. Традиционно, значительные улучшения в лечении рака связывают с идентификацией терапевтических средств, действующих через новые механизмы.
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование белков, в частности гидроксигрупп в тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков. Следствием такой, казалось бы, простой активности является нарушение клеточного цикла; клеточная дифференциация и пролиферация; т.е., по существу, все аспекты жизни клеток так или иначе зависят от активности протеинкиназ. Более того, аномальную активность протеинкиназ связывали с различными расстройствами у хозяина, от относительно не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно вирулентных заболеваний, таких как глиобластома (рак мозга).
Протеинкиназы можно отнести к разным категориям, рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный участок, тогда как тирозинкиназы нерецепторного типа являются целиком внутриклеточными. Они состоят из большого количества трансмембранных рецепторов с разной биологической активностью. Фактически, идентифицировано около 20 различных подсемейств тирозинкиназ рецепторного типа. Одно подсемейство тирозинкиназ, обозначенное как подсемейство НЕК, состоит из ЕОРК (НЕК1), НЕК2, НЕК3 и НЕК4. Лиганды этого подсемейства рецепторов, идентифицированные на сегодняшний день, включают эпителиальный фактор роста, ТОР-альфа, амфирегулин, НВ-ЕОР, бетацеллюлин и герегулин. Другое подсемейство таких тирозинкиназ рецепторного типа представляет собой инсулиновое подсемейство, которое включает ΙΝδ-Κ, ΙΟΡ-ΙΚ и 1К-К. ΡΌΟΡ подсемейство включает ΡΌΟΡ-альфа и бета-рецепторы, С8Р1К, с-кй и РЬК-ΙΙ. Кроме того, существует РЬК семейство, которое включает рецептор области вставки киназы (КОК), фетальную печеночную киназу-1 (РЬК-1), фетальную печеночную киназу-4 (РЬК-4) и 1МС-подобную тирозинкиназу-1 (Πΐ-1). ΡΌΟΡ и РЬК семейства обычно рассматривают вместе из-за сходства двух групп. Подробное обсуждение тирозинкиназ рецепторного типа см. в Р1о№шаи с1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Тирозинкиназы нерецепторного типа также включают различные подсемейства, включая 8гс, Ргк, В1к, Сзк, АЫ, Ζαρ70, Рез/Ррз, Рак, йак, Аск и ЫМК. Каждое из этих подсемейств, кроме того, подразделяется на различные рецепторы. Например, подсемейство 8гс является одним из самых крупных и включает 8гс, Уез, Руп, Ьуп, Ьск, В1к, Нск, Рдг и Утк. Подсемейство ферментов 8гс связывали с онкогенезом. Более подробное обсуждение тирозинкиназ нерецепторного типа см. в Во1еп, Опсодепе, 8:2025-2031 (1993), который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных видах клеточной активности, дерегуляция ферментативной активности протеинкиназ может привести к изменению клеточных свойств, таким как неконтролируемый клеточный рост, связанный с раком. Помимо онкологических показаний, измененная киназная сигнальная активность связана с другими различными патологическими заболеваниями. Они включают, но не ограничиваются этим: иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания. Поэтому протеинкиназы как рецепторного типа, так и нерецепторного типа являются целями, на которые направлена разработка низкомолекулярных лекарственных средств.
Одна особенно привлекательная цель для терапевтического применения модуляции киназы относится к онкологическим показаниям. Например, модуляция активности протеинкиназ для лечения рака была успешно продемонстрирована тем, что ΕΌΛ был одобрен препарат О1ееуес® (иматиниб мезилат, производимый фирмой ΝοναΠίδ ΡЬа^тасеиΐ^са1 Сотротайоп ой Еаз! Напоует, N1) для лечения хронического миелоидного лейкоза (СМЬ) и раков желудочно-кишечной стромы. О1ееуес представляет собой селективный ингибитор АЫ киназы.
Модуляция (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста опухоли и выживания (Майет А. Эгид О18с Тесйио1 20016, 1005-1024), является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарственных
- 1 025871 средств. Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход для лечения солидных опухолей и других заболеваний, связанных с нарушением васкуляризации, включая ишемическое заболевание коронарных артерий, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Также средства против клеточной пролиферации являются желательными для замедления или остановки роста опухолей.
Одной особенно привлекательной целью для модуляции низкомолекулярными веществами, в том, что касается антиангиогенной и антипролиферативной активности, является МЕК. Ингибирование МЕК1 (МАРК/ЕКК Киназа) представляет собой перспективную стратегию для контроля роста опухолей, которые зависят от аберратнтного сигнального пути ЕКК/МАРК (δοϊίΐ с1 а1., 2006; \Ус11Ьгоск с1 а1., 2004). Каскад сигнальной трансдукции МЕК-ЕКК представляет собой консервативный путь, который регулирует клеточный рост, пролиферацию, дифференциацию и апаптоз в ответ на факторы роста, цитокины и гормоны. Этот путь работает вниз от Как, который часто является активированным или мутированным в опухолях человека. Было продемонстрировано, что МЕК является критическим эффектором функции Как. ЕКК/МАРК путь активирован в 30% всех опухолей, и онкогенная активация мутаций в К-Как и ВКаГ была идентифицирована в 22 и 18% всех типов раков, соответственно (А11еп с1 а1., 2003; ВатГогб §, 2004; Эа\аек е1 а1., 2002; Ма1итЬгек и ВагЬашб, 2003). Большая часть злокачественных опухолей человека, включая 66% (В-КаГ) злокачественных меланом, 60% (К-Как) и 4% (В-КаГ) раковых опухолей поджелудочной железы, 50% колоректальных раковых опухолей (толстой кишки, в частности, К-Как: 30%, ВКаГ: 15%), 20% (К-Как) рака легких, 27% (В-КаГ) папиллярного и анапластического рака щитовидной железы и 10-20% (В-КаГ) эндометриоидных раковых опухолей яичников имеют активирование Как и КаГмутации. Было показано, что ингибирование пути ЕКК и, в частности, ингибирование активности МЕК киназы дает антиметастатический и антиангиогенный эффект, в основном благодаря снижению контакта между клетками и их подвижности, а также дезактивации экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР). Кроме того, экспрессия доминантной негативной МЕК или ЕКК уменьшала трансформирующую способность мутантного Как, как это видно в клеточной культуре и в первичном и метастатическом росте опухолевых ксенотрансплантатов человека ίη νίνο. Поэтому путь сигнальной трансдукции МЕК-ЕКК является именно тем путем, на который должно быть нацелено терапевтическое вмешательство.
Следовтаельно, идентификация низкомолекулярных соединений, которые специфическим образом ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности МЕК, является желательным в качестве средства для лечения или профилактики болезненных состояний, связанных с раком, и является целью настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Ниже в общем виде представлены некоторые аспекты настоящего изобретения, без какого-либо ограничения его сути. Эти аспекты и другие аспекты и варианты воплощения описаны более подробно ниже. Все ссылки, указанные в настоящем описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте. В случае расхождений между кратким раскрытием настоящего описания изобретения и ссылочными документами, включенными посредством ссылки, преимущество отдается краткому раскрытию настоящего описания изобретения.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности, МЕК. Соединения по настоящему изобретению представляют собой некоторые производные азетидин-1-ил(2-(2-фторфениламино)цикло)метанона, которые являются полезными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у человека. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения соединений, способы использования таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у человека и для фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.
В одном аспекте настоящее изобертение обеспечивает соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где
А, X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, и К7 определены в группе А, группе В, группе С или группе Ό.
Группа А:
А представляет собой арилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из К10, К12, К14 и К16, где К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, -ИИ§(О)2К8, -СИ, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8' и -ИК8С(О)К8';
- 2 025871
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -Ч1К8К8', -ОК8,
-ЧН§(О)2К8, -ΟΝ, -§(О)тК8, -§(О)2МК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -ΝΗ8Γ(Ο)ΟΗ8. МК8С(О)МК8'К8, -ЧК8С(О)ОК8', -МК8С(О)К8', -СН2^К25)(Б1К25аК25Ь), -С112\Н2'С(\11)(\Н25К2'5). -СЩЖАфБН^/КА^ОД), СН2ЧК25С(=ЧН)(Ч(К25а)(СЧ)), -С112\К2'С( N11)(К ф СН2ЧК25С(ЧК25аК25Ь)=СН(ЧО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -ЧК8К8', -ЧК8§(О)2К9, -СЧ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -ЧК8С(О)ЧК8'К8'', -]\1К8С(О)ОК8' и с которым они связаны
8' 1 2 3 4
ЧК С(О)К ; или один из К и К вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К и К вместе с атоатомом углерода, мом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NΟн);
т имеет значение 0, 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил;
К8, К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного циклоалкилоксикарбонила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилокси, небязательно замещенного арилоксикарбонила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного арилалкилокси, небязательно замещенного арилалкилоксикарбонила, нитро, циано, небязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -ЧК34§О2К34а (где К34 представляет собой водород или алкил и К34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -8О2ЧК35К35а (где К35 представляет собой водород или алкил и К35а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ЧК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, ал30 30' 30 30' кенил, алкокси или циклоалкил), -ΝΕ. 0К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)ЧК33К33а (где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил);
К9 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, алкиламино и диалкиламино;
К25 и К25Ь независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, необязательно замещенный циклоалкил или небязательно замещенный арил; и
К25а представляет собой водород, алкил или алкенил;
Группа В:
А представляет собой гетероарилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из К10, К12, К14, К16 и К19, где К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, алкилсульфониламино, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или алкилкарбониламино; где К19 представляет собой водород, алкил или алкенил; и где каждый алкил и алкенил,
К16 и К19, либо отдельно, либо как часть другой группы в К10, К12, К1 щен галогеном, гидрокси или алкокси;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро -СЧ, -8(О)тК8, -§(О)2ЫК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЧК8К8', -МК8С(О)ОК8', Ч1К8С(О)МК8'К8' независимо, необязательно заме-ЧК8К8',
-ОК8, -ЫН§(О)2К8, -ЧК8С(О)ОК8', -Сн2ЧК25С(=Ч1Н)(Ч(К25а)(ЧО2)),
-С11Ч(К)(\К К )
-СН2Ч1К25С(=Ч1Н)(ЧК25аК25Ь), 2Ν 25 25а
-ЧК8С(О)К
СН2ЧК25С(=ЧН)(Ч(К25а)(СЧ)), -С11ЧК ’С( N11)(1/ ), СН2ЧК25С(ЧК25аК25Ь)=СН(ЧО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -ΝΒ8Β8'. -ЧК8§(О)2К9, -СЧ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЧК8К8', -ЧК8С(О)ЧК8'К8'', -\К8С(О)ОК8 и -\К8С(О)К8; или один
- 3 025871 из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или
С(=ИОН);
т имеет значение 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил; и К8, К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -ИК36§(О)2К36а (где К36 представляет собой водород, алкил или алкенил и К36а представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -8(О)2ИК37К37а (где К37 представляет собой водород, алкил или алкенил и К37а представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный арилалкил, небязательно замещенный арилокси, небязательно замещенный арилалкилокси, небязательно замещенный гетероарил, -ИНС(О)К32 (где К32 представляет
30' 30 30' собой алкил, алкенил, алкокси, или циклоалкил) и -ΝΗ 0К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и С(О)ИНК33 (где К33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил);
Группа С:
А представляет собой
где К10 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, -ИН§(О)2К8, -СИ, С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8' и -\'К8С(О)К8;
К10а представляет собой водород, алкил или алкенил;
Υ1 представляет собой =СН- или =Ν-;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -ИК8К8', -ОК8, -ИН§(О)2К8, -СИ, -§(О)тК8, -§(О)2ИК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\'К8К8. -\'К8С(О)ОК8.
МК8С(О)МК8'К8, -ИК8С(О)ОК8', -ИК8С(О)К8', -СН^К^ХИК^К255), -СНгИК^С^ИЩСИК^К.255),
СН2ИК25С(=ИН)(И(К25а)(СИ)),
-СН2МК25С(=МН)(И(К25а)(ИО2)), )25^, 255
-СН2ИК25С(=ИН)(К25),
СН2МК25С(МК25аК255)=СН(ИО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -ИК8К8', -ИК8§(О)2К9, -СИ, -§(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', -\'К8С(О)\'К8'К8'', -\'К8С(О)ОК8 и -ИК8С(О)К8'; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ИОН);
т имеет значение 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил; и
К8, К8' и К8'' независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1, или 2 и К31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -ИК36§ (О)2К36а (где К36 представляет собой водород, алкил или алкенил и К36а представляет
- 4 025871 собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -8(О)2МК37К37а (где К37 представляет собой водород, алкил или алкенил и К37а представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного арилокси, небязательно замещенного арилалкилокси, небязательно замещенного гетероарила, -ИНС(О)К32 (где К32 представляет собой алкил, алкенил, алкокси или
30' 30 30' циклоалкил) и -ΝΚ К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)NНК33 (где К33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил); или
Группа Ό:
А представляет собой
К40 и К40а независимо представляют собой водород или алкил;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
-Λ о Л С О О| о
К , К , К , К , К и К независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -ΝΕ. К , -ОК , -ХН8(О)2К8, -ΟΝ, -8(О)тК8, -8(О);\К8К8. -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(ОХН'Н'. -МК8С(О)ОК8',
М&даКТ, ^К8С(О)ОК8', -Ж8С(О)К8', -С11;\(К;')(\К;':К7'). -С11)(\К;':К7'). -СНБЕ^С^МЮ^Ш^Д^ОД), СНБЕК^С^БН^Ш^ХСБГ)), -С11;\Е'С(\11)(К7'). С11;\КС(\К':
К25|:,)=СН^О2). алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -МОК8. -\К88(О)2К. -ϋΝ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К8К8. -\К8С(О)\К8 К8. NК8С(Ο)ΟК8' и -ХК8С(О)К8'; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NΟΗ);
т имеет значение 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил; и
К8, К8' и К8'' независимо выбраны из водорода, гидрокси, небязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, небязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -ХК368(О)2К36а (где К36 представляет собой водород, алкил или алкенил и К36а представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), -8(О)2МК37К37а (где К37 представляет собой водород, алкил или алкенил и К37а представляет собой алкил, алкенил, небязательно замещенный арил, небязательно замещенный циклоалкил, небязательно замещенный гетероциклоалкил или небязательно замещенный гетероарил), небязательно замещенного циклоалкила, небязательно замещенного гетероциклоалкила, небязательно замещенного арила, небязательно замещенного арилалкила, небязательно замещенного арилокси, небязательно замещенного арилалкилокси, небязательно замещенного гетероарила, -ХНС(О)К32 (где К32 представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ΝΕ30^0 (где К30 и К30 независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)ХНК33 (где К33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил).
- 5 025871
Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В третьем аспекте изобретение направлено на способ ингибирования МЕК, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и, небязательно, фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
В четвертом аспекте изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Пятый аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения заболевания, расстройства или синдрома, который включает введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Шестой аспект настоящего изобретения направлен на способ получения соединения формулы I, включающий:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 19
где X1 представляет собой ОН или галоген, в частности хлор или фтор, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения, выбранного из группы А, группы В, группы С и группы Ό; с промежуточным соединением формулы 17 р5 к»? к4
где К1, К2, К3, К4, К5, и К6 определены в сущности изобретения для соединения, выбранного из группы А, группы В, группы С и группы Ό; и (b) необязательное разделение индивидуальных изомеров; и (c) необязательную модификацию любой из К1, К2, К3, К4, К5, и К6 групп.
Седьмой аспект настоящего изобретения направлен на способ получения промежуточных соединений формулы 3, 4, 5, 6, 10, и 13, включающий:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 2(а):
с К4М (где К4М представляет собой реагент Гриньяра или металлоорганическое соединение, и К4 определен в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό); с К4СН2ЫО2 (где К4 представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный, как описано для К4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό); с К4К4 С(О)(К4 представляет собой алкил, необязательно замещенный, как описано для К4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό, и К4 представляет собой водород или К4'); с К'КСНР(Рй)3 (где К' и К независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, арил или гетероарил, и указанные алкил, алкенил, арил и гетероарил необязательно замещены, как описано для К4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό); с хиральным оксазолидиноновым вспомогательным соединением и последующую обработку основанием, таким как гидроксид лития, в водном растворе перекиси водорода;
или с Ν-защищенной гетероциклоалкильной группой, где Р1 представляет собой Вос и Р2 представляет собой ΟΒζ, или Р1 представляет собой ΟΒζ и Р2 представляет собой Вос; с получением промежуточных соединений формулы 3, 4, 5, 6, 12 и 13 соответственно
- 6 025871
(Ь) необязательно, с последующим взаимодействием соединения 6 с т-СРВА с получением эпоксида, и с последующим раскрытием эпоксида при помощи амина формулы ΝΗΚδΚ8 с получением промежуточного соединения формулы 8 ОН
У где Р представляет собой Ν-защитную группу и К8 и К8' определены в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы И;
(с) затем, небязательно, подвергая соединение 10 перегруппировке Курциуса и последующей обработке с получением промежуточного соединения формулы 12
где Р представляет собой Ν-защитную группу и К' представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил;
(б) небязательное последующее разделение индивидуальных изомеров и (е) необязательную модификацию любой из К1, К2, К3, К4, К5 и К6 групп.
Подробное описание изобретения Аббревиатуры и определения
Используемые далее аббревиатуры и термины повсеместно в настоящей заявке имеют следующие значения:
- 7 025871
Аббревиатура Значение
АС ацетил
Ушир, уширенный
°С градусы Цельсия
свх КарбоБензокси - бензилоксикарбонил
д дублет
дд двойной дублет
дт двойной триплет
ΌΑ5Τ трифторид (диэтиламино)серы
БСМ дихлорметан
ΌΙΡΕΑ N,N-дии зо про пил этил ами н
ΌΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ΌΡΡΑ дифенилфосфорилазид
ЕБС1 1-(3-димесиламинопролил)-3- этилкарбодиимид
ΕΙ электронная ионизация
ЕР этил
Г грамм(ы)
гх Газовая хроматография
ч или час час(ы)
нвти гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1- ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
НОАс уксусная кислота
нове гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
л литр(ы)
ЬОА диизопропиламид лития
ьимое гексаметилдисилазид лития
м молярный или молярность
м мультиплет
МСРВА Мета-хлорпербензойная кислота
Ме метил
мг миллиграмм(ы)
МГц мегаГерц (частота)
МИН минута(минуты)
мл миллилитр(ы)
мМ миллимолярный
ммоль миллимоль(миллимоли)
моль моль(моли)
МС масс-спектральный анализ
н нормлаьный или нормальность
нМ наномолярный
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
РуВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-ил- окси-трис-пирролидинофосфония
кв квартет
КТ Комнатная температура
с синглет
- 8 025871
втор- вторичный
трет- третичный
т или тр триплет
ТГФ тетрагидрофуран
мкл микролитр{ы)
мкМ микромоль(микромоли) или микромолярный
Символ означает простую связь, = означает двойную связь, =' означает тройную связь, и лсд означает простую связь и, небязательно, двойную связь. Когда указаны или описаны химические структуры, если определенно не указано иное, подразумевается, что все атомы углерода имеют водородный заместитель для соответствия валентности, равной четырем.
Когда указаны или описаны химические структуры, если определенно не указано иное, подразумевается, что все атомы углерода имеют водородный заместитель для соответствия валентности, равной четырем. Например, в структуре с левой стороны, схематически представленной ниже, девять атомов водорода. Эти девять атомов водорода представлены в структуре справа. Иногда конкретный атом в структуре описан в текстовой формуле как содержащей водород или атомы водорода в качестве замещения (явно указанный водород), например, -СН2СН2-. Специалистам в данной области должно быть понятно, что указанные выше способы описания являются общепринятыми в химии для краткости и простоты описания других комплексных структур.
тогда, если не указано иное, заместитель К может быть расположен по любому атому кольцевой системы, предполагая замещение обозначенного, предполагаемого или явно указанного водорода как одного из кольцевых атомов, при условии образования стабильной структуры.
Если группа К обозначена как флотирующая в конденсированной кольцевой системе, как, например, в формулах
тогда, если не указано иное, заместитель К может быть расположен по любому атому конденсированной кольцевой системы, предполагая замещение обозначенного водорода (например -ΝΗ- в формуле выше), предполагаемого водорода (например, как в формуле выше, где атомы водорода не показаны, но предполагается, что они присутствуют), или явно указанного водорода (например, где в формуле выше X означает =СН-) как одного из кольцевых атомов, при условии образования стабильной структуры. В показанном примере К группа может быть расположена по любому 5- или 6-членному кольцу конденсированной кольцевой системы. В формуле, показанной выше, например, когда у имеет значение 2, тогда две группы К могут быть расположены по любым двум атомам кольцевой системы, также предполагая, что каждая замещает показаный, предполагаемый или явно указанный водород в кольце.
Когда группа К обозначена как существующая в кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле
где в этом примере у может быть больше 1, предполагая, что каждая такая группа замещает показанный в данном случае, предполагаемый или явно указанный водород в кольце; тогда, если не указано иное, и если образуемая в результате структура является стабильной, две группы К могут быть расположены по одному и тому же атому углерода. В качестве простого примера, когда К представляет собой метильную группу; возможно присутствие геминального диметила по атому углерода показаного кольца (кольцевой углерод). В другом примере две группы К по одному и тому же углероду, включая тот углерод, могут образовывать кольцо, таким образом, образуя спироциклическую кольцевую (группа спи- 9 025871 роциклил) структуру с показанным кольцом, как, например, в формуле
Ацил означает радикал -С(О)К, где К представляет собой небязательно замещенный алкил, небязательно замещенный алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, определенные в настоящем описании, например ацетил, бензоил, трифторметилкарбонил или 2-метоксиэтилкарбонил и т.п.
Ациламино означает -ΝΕΕ' группу, где К представляет собой ацил, определенный в настоящем описании, и К' представляет собой водород или алкил.
Введение и его варианты (например, введение соединения) со ссылкой на соединение по настоящему изобретению означает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство обеспечивают в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, хирургия, облучение, химиотерапия и т.д.), введение и его варианты, каждый, следует понимать как включающие одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.
Алкенил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до 6 атомов углерода, где такой радикал содержит по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п.
Алкенилкарбонил означает -С(О)К группу, где К представляет собой алкенил, определенный в настоящем описании.
Алкенилоксикарбонил означает -С(О)ОК группу, где К представляет собой алкенил, определенный в настоящем описании.
Алкокси означает -ОК группу, где К представляет собой алкильную группу, определенную в настоящем описании. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п. Низший алкокси относится к группам, содержащим от одного до шести атомов углерода.
Алкоксиалкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, замещенную, по меньшей мере, одной, предпочтительно одной, двумя или тремя, алкоксигруппами, определенными в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают метоксиметил и т.п.
Алкоксикарбонил означает -С(О)ОК группу, где К представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкоксикарбониламино означает -ΝΒ'Β группу, где К' представляет собой водород, алкил, гидрокси или алкокси и К'' представляет собой алкоксикарбонил, определенные в настоящем описании.
Алкил означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до восьми атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы) или пентил (включая все изомерные формы) и т.п.
Алкиламино означает -ΝΗβ. радикал, где К представляет собой алкил, определенный в настоящем описании, или его Ν-оксидное производное или защищенное производное, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино или метиламино-Ы-оксид и т.п.
Алкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруппами, определенными в настоящем описании.
Алкиламинокарбонил означает -С(О)К группу, где К представляет собой алкиламино, определенный в настоящем описании.
Алкилкарбонил означает -С(О)К группу, где К представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкилкарбониламино означает -ΝΒΒ' группу, где К представляет собой водород или алкил, определенный в настоящем описании, и К' представляет собой алкилкарбонил, определенный в настоящем описании.
Алкилкарбонилокси означает -ОС(О)К группу, где К представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкилсульфониламино означает -ИК§(О)2К' группу, где К представляет собой водород или алкил, определенный в настоящем описании, и К' представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкинил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин2-ил и т.п.
Аминоалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя аминогруппами.
Аминокарбонил означает -ί.’(Ό)ΝΗ2 группу.
Арил означает одновалентное шести- четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое
- 10 025871 кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Репрезентативные примеры включают фенил, нафтил и инданил, и т.п.
Арилен означает двухвалентное шести-, четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Репрезентативные примеры включают фенилен, нафтилен и инданилен и т. п.
Арилалкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, замещенную одной или двумя арильными группами, определенными в настоящем описании. Примеры включают бензил, фенетил и т.п.
Карбоксисложный эфир означает -С(О)ОК группу, где К представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в настоящей заявке. Репрезентативные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил, и т. п.
Циклоалкил означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический), одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти углеродных кольцевых атомов. Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает связанные мостиковой связью кольцевые системы. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группой С(О)-, -С(8)- или -Ο(=ΝΗ)-. Более конкретно, термин циклоалкил включает, но не ограчивается этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексил, или циклогекс-3-енил и т.п.
Диалкиламино означает -ΝΡΡ' радикал, где К и К' представляют собой алкил, определенный в настоящем описании, или его Ν-оксидное производное или защищенное производное, например диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и т.п.
Диалкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя диалкиламиногруппами, определенными в настоящем описании.
Диалкиламинокарбонил означает -С(О)К группу, где К представляет собой диалкиламино, определенный в настоящем описании.
Конденсированный-полициклический или конденсированная кольцевая система означает полициклическую кольцевую систему, которая содержит конденсированные кольца, и, если не указано иное, может содержать связанные мостиковой связью кольца; например, когда два кольца имеют более одного общего атома в их кольцевых структурах. В настоящей заявке конденсированные-полициклические структуры и конденсированные кольцевые системы необязательно являются все ароматическими кольцевыми системами. Типично, но не обязательно, конденсированные-полициклические структуры содержат ряд расположенных по соседству атомов, являющихся общими в их кольцевых структурах, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спирокольцевая система не является конденсированнойполициклической согласно данному определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы по настоящему изобретению сами могут содержать спирокольца, присоединенные к ним через один кольцевой атом конденсированной-полициклической структуры. В некоторых примерах, как должно быть понятно специалистам в данной области, две смежные группы в ароматической системе могут быть сконденсированы вместе с получением кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и, необязательно, может быть замещена одной или несколькими группами. Следует также указать, что насыщенные атомы углерода в таких конденсированных группах (т.е. насыщенных кольцевых структурах) могут содержать две группы заместителей.
Галогеналкокси означает -ОК' группу, где К' представляет собой галогеналкил, определенный в настоящем описании, например, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п.
Гало или галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно от одного до пяти атомами галогена. Репрезентативные примеры включают трифторметил, дифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и т. п.
Гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический, или конденсированный трициклический, одновалентный радикал, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -О-, -8(О)п- (п имеет значение 0, 1 или 2), -Ν-, -Ν(ΡΧ)-. и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольцо, составляющее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода в любом из неароматических колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группой -С(О)-, С(8)- или -Ο=ΝΗ)-. Кх представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Если не указано иное, валентности могут располагаться по любому атому лю- 11 025871 бого кольца гетероарильной группы в соответствии с правилами валентности. В частности, когда точка валентности расположена по азоту, Кх отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограчивается этим, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2с]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные или Ν-оксиды или их защищенные производные.
Гетероарилен означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, двухвалентный радикал, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -Ο-, -δ(Ο)η- (п имеет значение 0, 1 или 2), -Ν-, -Ν(Κ19)-, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольцо, составляющее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода в любом из неароматических колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группой -С(О)-, -С(8)- или -0(=ΝΗ)-. К13 представляет собой водород, алкил или алкенил. Если не указано иное, валентности могут располагаться по любому атому любого кольца в гетероарильной группы в соответствии с правилами валентности. В частности, когда точка валентности расположена по азоту, Кх отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограчивается этим, тиендиил, бензо [б]изоксазолдиил, бензо [б]изотиазолдиил, 1Н-индазолдиил (необязательно замещенный в положении N1 группой К13), бензо [б]оксазолдиил, бензо[б]тиазолдиил, 1Н-бензо[б]имидазолдиил (небязательно замещенный в положении N1 группой К19), 1Н-бензо[б][1,2,3]триазолдиил (небязательно замещенный в положении N1 группой К19), имидазо[1,2-а]пиридиндиил, циннолиндиил, хинолиндиил, пиридиндиил, 1оксидопиридиндиил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиил, и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиил, и т.п.
Гетероциклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) одновалентную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) одновалентную конденсированную бициклическую группу, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, где один или несколько, в частности один, два, три или четыре кольцевых гетероатома независимо выбраны из О, δ(Ο)η (η имеет значение 0, 1 или 2), Ν,Ν(ΚΥ) (где Ку представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группой -С(О)-, -С(8)- или С(=ИН)-. Конденсированный бициклический радикал включает связанные мостиковой связью кольцевые системы. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Когда точка валентности расположена по атому азота, Ку отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но не ограчивается этим, азетидинил, пирролидинил, 2оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, и их производные и Ν-оксиды или их защищенные производные.
Гидроксиалкил означает алкил, определенный в настоящем описании, замещенный, по меньшей мере, одной, предпочтительно одной, двумя или тремя, гидроксигруппой(группами), при условии, что, если присутствуют две гидроксигруппы, обе они не могут присутствовать по одному и тому же атому углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и т.п.
Гидроксиамино означает -ΝΗ(ΟΗ) группу.
Необязательный или необязательно означает, что описывемое далее событие или обстоятельство может иметь место, но может и не иметь места, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно не имеет места. Специалистам в данной области должно быть понятно, что в отношении любой молекулы, которая описана как содержащая один или несколько необязательных заместителей, предполагается включение только практически возможных с пространственной точки зрения и/или с точки зрения их синтеза соединений. Необязательно замещен- 12 025871 ный относится ко всем последующим модификаторам в термине. Так, например, в термине необязательно замещенный арил С1-8алкил, как часть С1-8алкил, так и часть арил в молекуле могут быть замещенными, но могут и не быть замещенными. Перечень приведенных в качестве примера необязательных замещений представлен ниже в определении замещенный.
Необязательно замещенный алкокси означает -ОК радикал, где К представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН (ИН2)СН3 и т.п.
Необязательно замещенный алкил означает алкильный радикал, определенный в настоящем описании, необязательно замещенный одной или несколькими группой(группами), в частности одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, галоген, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, -§(О)0-2-алкила, -8(О)0-2-алкенила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, -ИКс§(О)2-алкила (где Кс представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -С(О)ИКаКЬ (где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).
Необязательно замещенный арил означает арильную группу, определенную в настоящем описании, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, карбокси, карбокси-сложного эфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, С(О)ИК'К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ИК'С(О)К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -ИН§(О)2К' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Необязательно замещенный арилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя необязательно замещенными арильными группами, определенными в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилалкилокси означает -ОК группу, где К представляет собой необязательно замещенный арилалкил, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилалкилоксикарбонил означает -С(О)К группу, где К представляет собой необязательно замещенный арилалкилокси, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилокси означает -ОК группу, где К представляет собой необязательно замещенный арил, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилоксикарбонил означает -С(О)К группу, где К представляет собой необязательно замещенный арилокси, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкильный радикал, определенный в настоящем описании, который необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, оксо, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, галогеналкокси, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, карбоксисложного эфира, циклоалкила, гидроксиалкила, -С(О)ИК'К (где К' представляет собой водород, алкил, гидрокси или алкокси и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ИК'С(О)К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и ИН§(О)2К' (где К' представляет собой алкил, арил или гетерциклил).
Необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил означает -С(О)ОК группу, где К представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарильную группу, определенную в настоящем описании, необязательно замещенную одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (правила валентности допускают), карбокси, карбоксисложного эфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -С(О)ИК'К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ИК'С(О)К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -ИН§(О)2К' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Необязательно замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильное кольцо, опреде- 13 025871 ленное в настоящем описании, необязательно замещенное одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкил, галогеналкокси, гидрокси, оксо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилалкилоксикарбонила, -Ο(Θ)ΝΚ'Κ (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ΝΚ'Ο(Θ)Κ (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -ΝΗδ(Θ)2Κ' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Насыщенная, связанная мостиковой связью кольцевая система относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Такая система может содержать изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не ароматические или гетероароматические кольца в структуре ее ядра (но может иметь ароматическое замещение на нем). Например, гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, и 1,2,3,4,4а,5,8,8аоктагидронафталин - все включены в класс насыщенная, связанная мостиковой связью кольцевая система.
Спиро, спироциклил или спирокольцо относится к кольцу, образованному от определенного кольцевого углерода другого кольца. Например, как показано ниже, кольцевой атом насыщенной связанной мостиковой связью кольцевой системы (кольца В и В'), но не головной мостиковый атом, может быть общим атомом между насыщенной, связанной мостиковой связью кольцевой системой и спироциклилом (кольцо А), присоединенным к ней.
Выход для каждой из реакций, описанных в настоящей заявке, выражают в виде процента от теоретического выхода.
Пациент для целей настоящего изобретения включает человека и других животных, в частности, млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы применимы как для лечения человека, так и для применения в ветеринарии. В конкретном варианте воплощения пациентом является млекопитающее, а в более конкретном варианте воплощения пациентом является человек.
Киназазависимые заболевания или состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо опосредованно принимают участие в путях сигнальной трансдукци различных клеточных активностей, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференциацию и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей и связана с другими заболеваниями, где имеет место чрезмерная локальная васкуляризация, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна и т.п.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).
Не желая привязывать это к какой-либо теории, фосфатазы также могут играть определенную роль в киназазависимых заболеваниях или состояниях как родственники киназ; так, например, киназы фосфорилируют, а фосфатазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения по настоящему изобретению, при том, что они модулируют активность киназ, как описано в настоящей заявке, могут также модулировать, как непосредственно, так и опосредованно, активность фосфатаз. Такое дополнительное модулирование, если оно имеет место, может быть синергичным (или нет) активности соединений по настоящему изобретению, направленной на связанные с этим или находящиеся в какойлибо другой взаимосвязи киназы или семейство киназ. В любом случае, как указано выше, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения заболеваний, характеризующихся частично аномальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. рост опухоли), программированной гибелью клеток (апоптоз), клеточной миграцией и инвазией и ангиогенезом, связанным с ростом опухоли.
Терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту снижает тяжесть симптома заболевания. Количество соединения по настоящему изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента, которого лечат, и т. п. Терапевтически эффективное количество может рутинным способом определить специалист на основании своих знаний и настоящего раскрытия.
Рак относится к клеточнопролиферативным болезненным состояния, включающим, но не ограничивающихся этим: сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легочные: бронхогенная карцинома (сквамозноклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондро- 14 025871 матозная ганлартома, инезотелиома; желудочно-кишечные: пищевод (сквамозно-клеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстый кишечник (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гемартома, лейомиома); мочеполовые пути: почка (аденокарцинома, опухоль Айш [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (сквамозноклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яички (семиома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома; кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Ε\νίη§. злокачественная лимфома (ретикуло-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гиганто-клеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гиганто-клеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, οδΐβίίίδ йеЕогтап8), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезно-текально-клеточные опухоли, (ЗепоН-ЬеуФд-клеточные опухоли, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (сквамозно-клеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), вагина (светло-клеточная карцинома, сквамозно-клеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевы трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, не-Ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, саркома Капоши, родимые пятна, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечники: нейробластома. Таким образом, термин раковая клетка, используемый в настоящей заявке, включает клетку, пораженную любым из указанных выше состояний.
Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Должно быть понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Реттд1оп'8 РЬагтасеийса1 8с1епсе8, 17* ей., Маек РиЪШЫпд Сотрапу, Еа8!оп, РА, 1985, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, или в 8. М. Вегде, е! а1., РЬагтасеийса1 8аИ8, 1. РНагт. 8ск, 1977; 66:1-19, оба включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п.; а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли, образованные путем замещения присутствующего в исходном соединении кислотного протона ионом металла, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органи- 15 025871 ческих оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминнные смолы и т. п. Органические основания, которые можно привести в качестве примера, включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Пролекарства относится к соединениям, которые преобразуются (типично, быстро) ίη νίνο, с получением исходного соединения представленных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, формы сложных эфиров и амидов соединения, которое в активной форме содержит группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, алкиловые эфиры (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода), где алкильная группа является линейной или разветвленной. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкиловые эфиры и арилалкиловые эфиры, такие как, но не ограничивающиеся этим, бензиловый. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. ШдисЫ апб V. δίοΙΙα. Рто-бтидк ак Νονοί ЭсШ'Сгу §у81еш8 , νοί 14, А.С.δ. 8утро5шш §епе8, а также в Вюге\'ег:лЫе Сатегк ίη Отид Эе^ди еб. Еб^агб Β. КосЬе, Атепсап РЬагтасеибса1 Лккошабоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, оба эти документа включены в настоящую заявку посредством ссылки для любых целей.
Метаболит относится к расщепленному или конечному продукту соединения или его соли, полученному путем метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или в конъюгат (обсуждение биотрансформации см. в Оообтап апб Обтап, ТЬе РЬагтасо1одка1 Ва818 о£ ТЬегареибск 8.§ир.1Ь Еб., Регдатоп Ргекк, Обтап е1 а1. (ебк), 1990). Как это используется в настоящей заявке, метаболит соединения по настоящему изобретению или его соли может представлять собой биологически активную форму соединения в организме. В одном примере пролекарство можно использовать таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась ш νί\Ό. В другом примере биологически активный метаболит обнаружен в чистом виде, таким образом, не было необходимости в создании пролекарства как такового. Анализ активности метаболита соединения по настоящему изобретению известен специалистам в данной области в свете настоящего раскрытия.
Лечить или лечение заболевания, расстройства или синдрома, как это использовано в настоящей заявке, включает (ί) предотвращения возникновения заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. не дать развиться клиническим симптомам заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено или предрасположено к такому заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не имеет симптомов такого заболевания, расстройства или синдрома, или они у него не проявляются; (б) ингибирование заболевания, расстройства или синдрома, т.е., остановку его развития; и (ίίί) облегчение заболевания, расстройства или синдрома, т.е., вызывая регрессию заболевания, расстройства или синдрома. Как это известно из уровня техники, могут потребоваться некоторые корректировки для разных способов доставки - системной или местной, с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, время введения, взаимодействия лекарственных средств и тяжести состояния, достигаемые путем рутинного экспериментирования, которое может выполнить специалист в данной области.
Варианты воплощения изобретения
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К7 представляет собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы Ό. В более конкретном варианте воплощения, К7 представляет собой йод или бром. В следующем более конкретном варианте воплощения К7 представляет собой йод. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где К7 представляет собой йод или бром и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения X представляет собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы Ό. В более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор или хлор. В следующем более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где X представляет собой фтор или хлор, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения К7 и X представляют собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы Ό. Более конкретно, К7 представляет собой йод, и X представляет собой фтор. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где К7 представляет собой йод, X представляет собой фтор, и все другие
- 16 025871 группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А, группы В, группы С или группы Ό. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединение формулы Ι выбрано из группы А, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения (А1), X и К7 представляют собой галоген, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения (А2), соединение формулы Ι выбрано из группы А, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген. В более конкретном варианте воплощения К10 и К12 независимо представляют собой водород или фтор. Более конкретно, К10 представляет собой 3-фтор, и К12 представляет собой водород. В другом более конкретном варианте воплощения К10 и К12 представляют собой фтор, более конкретно, 3-фтор и 4-фтор, 4-фтор и 5-фтор или 4-фтор и 6-фтор.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А3), соединение представляет собой такое, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород, и все другие группы определены в сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения (А4), соединение формулы Ι выбрано из группы А, где X, К7 и А определены в сущности изобретения; и один из К1, К2, К3, К4, К5 и К6 представляет собой галоген, нитро, -NΚ8Κ8', -ОК8, -№Н8(О)2К8, ®Ν, -8(О)тК8, -8(О)гкК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)Ж8К8', -]\1К8С(О)ОК8, -МК8С(О)МК8К8, -]\1К8С(О)ОК8, -\К8С(О)К8. -С1 ). СН2МК25С(=МН) ®К25аК25Ь), -С11;\КС (=(кН)®(К25а)®О2)),
СН2МК25С(=МН) ^(К25а)(С^), -С1 ЬМК’С (ΝΙ 1)(К'). СН2МК25С(МК25аК25Ь) =СН®О2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК , -ЯК К , -ЯК 8(О)2К , ®Ν, -8(О)тК , -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К8К8. -\К8С(О)\К8К8', \К8С(О)ОК8 и -\К8С(О)К8; а остальные из К1, К2, К3, К4, К5, и К6 определены в сущности изобретения; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образует С(О) или С(=NОН); а остальные из К1, К2, К3, К4, К5, и К6 определены в сущности изобретения.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения (А5) соединение формулы Ι выбрано из группы А, где X, К7 и А определены в сущности изобретения; и
К3 представляет собой галоген, нитро, -к1К8К8', -ОК8, Б1Н8(О)2К8, -СН -8(О)тК8, -8(О)2NΚ8Κ8',
-С(О)К8, -С(О)ОК8, С(О)МК8К8', -\К8С(О)ОК8. -МК8С(О)МК8К8', -МК8С(О)ОК8,МК8С(О)К8,
-С11;\(К)(\КК ). -С11;\КС(\11)(\КК ). СН2NΚ25С(=NН)(N(Κ25а)(NО2)),
-СН2NΚ25С(=NН)(N(Κ25а)(СN)), СН2МК25С(=МН)(К25), -СН2NΚ25С(NΚ25аΚ25Ь)=СН(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, МК8К8', -ЯК88(О)2К9, ®Ν, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -М^С^М^'К8', -]\1К8С(О)ОК8 и -NΚ8С(О)Κ8'; и
К4 определен в сущности изобретения;
или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОН); и
К1, К2, К5 и К6 определены в сущности изобретения.
Более конкретный вариант воплощения А5 представляет собой такой, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А6), соединение формулы Ι выбрано из группы А, где X, К7 и А определены в сущности изобретения; и
К3 и К4 независимо представляют собой галоген, нитро, МК8К8', -ОК8, -МН8(О)2К8, ®Ν, -8(О)тК8, -8(О)2МК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К8К8. -\К8С(О)ОК8. -NΚ8С(О)NΚ8Κ8', -]\1К8С(О)ОК8, -\К8С(О)К8. -СННК^ХМК25®2513), -^^^(=:^)(^25¾2513) СН2NΚ25С(=NΉ)(N(Κ25а)(NО2)), -СНМК^С^МНХНК^ХСН), С11;\К;'С(\Н)(К;'). -СН2NΚ25С(NΚ25аΚ25Ь)=СН(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила,
- 17 025871 необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ΝΚδΚ8', -ΝΚ8§(Θ)2Κ9, -ΟΝ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\Н'Н'-ΝΚ80(0)ΝΚ8'Κ8, -\НТ(О)ОН' и -\К8С(О)К8; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОΗ);
К1, К2, К5 и К6 определены в сущности изобретения.
Более конкретный вариант воплощения А6 представляет собой такой, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А7) соединение формулы I выбрано из группы А, где X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород, и К4 представляет собой -ЫК8К8 (где К8 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, и К8 представляет собой гидрокси, алкокси, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил), -МН§(О)2К8, -СК, -3(О)тК8, 3(О)2NК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)]\1К8К8', -\К8С(О)ОК8. NК8С(О)NК8'К8'', -NК8С(О)ОК8', -NК.8С(О)К8, алкенил, и алкинил; где указанный алкенил и алкинил необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -Ν^Ή8, -МК88(О)2К9, -СЫ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -NК8С(О)NК8'К8'', -]\1К8С(О)ОК8' и -Б1К8С(О)К8'; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=МОН);
т, К8'' и К9 определены в сущности изобретения для соединения группы А; и, если не указано иное в этом варианте воплощения, К8 и К8 определены в сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А8) соединение формулы I выбрано из группы А, где К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино. Более конкретно, К3 представляет собой водород, фтор, гидрокси, метокси или амино. Еще более конкретно, К3 представляет собой водород или гидрокси. Еще более конкретно, К3 представляет собой гидрокси.
В более конкретном варианте воплощения А8, X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и К4, определен в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А9) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино; и К4 представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, замещеннны -Ν^Ή8, где К8 и К8 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения А9 представляет собой такой, где К4 представляет собой алкил, замещенный -NК8К8, где К8 и К8 и все другие группы определены в сущности изобретения для
где К3 определен в А9; X, К7, К8, К8', К10, К12, К14 и К16 определены в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения А9 представляет собой такой, где К4 представляет собой гетероциклоалкил.
В конкретном варианте воплощения А9 соединение представляет собой такое, где X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой алкил, замещенный -NК8К8, или К4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -МК8К8', -МК88(О)2К9, -ΟΝ, -3(О)тК9% -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -НК^ОЖ^К8'', и -NК8С(О)К8'; и где т, К3, К8, К8', К8'' и К9 определены в сущности изобретения для соединения группы А.
- 18 025871
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А10), соединение формулы I выбрано из группы А, где
К4 представляет собой:
a) водород;
b) -СН2К(К25)(ХК.25аК.25Ь);
c) -СΗ2NК25С(=NΗ)(NК25аК25Ь);
б) -СН2МК25С(=МН)(М(К25а)(МО2)); е) -СНМК^СЦМНХ^К^ХСМ));
£) -СН2МК25С(=МН)(К25); д) -СН2МК25С(МК25аК25Ь)=СН (Ν02);
И) алкил;
ί) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОК8, где К8 представляет собой водород, арил или алкил, где указанный алкил замещен одной или двумя группами гидрокси;
_)) алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
k) алкил, замещенный нитро;
l) алкил, замещенный -§(О)тК9 (где т имеет значение 0 и К9 представляет собой арил);
т) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом;
п) алкенил;
о) -МК8К8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами -МК30К30, где К30 и К30' независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; или алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом);
р) -С(О)МК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и К8 представляет собой водород; гидрокси; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -МК30К30, где К30 и К30 независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; или необязательно замещенный алкокси);
с|) -МК8С(О)ОК8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил); г) алкил, замещенный -МК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; и К8' представляет собой водород; гидрокси; алкокси; алкил; алкенил; алкинил; необязательно замещенный алкокси; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; алкил, замещенный 30 30' 30 30'
ΝΡ. , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, заме30 30' 30 30' щенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами -ΝΒ К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами; алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одним необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; гетероарил; арил; арил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; арил, замещенный одной или двумя группами алкокси; арил, замещенный одним или двумя галогенами; арил, замещенный одной или двумя группами МК32С(О)К32а, где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил; арил, замещенный -МК34§О2К34а, где К34 представляет собой водород или алкил и К34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; циклоалкил, замещенный карбокси; циклоалкил, замещенный С(О)МК33К33а, где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; алкил, замещенный -С(О)МК33К33а, где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; циклоалкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом; гетероциклоалкил, замещенный алкоксикарбонилом; гетероциклоалкил, замещенный необязательно замещенным арилалкилом; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидроксиалкил; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси, одной или двумя группами алкокси и одной или двумя группами гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным арилокси; алкил, замещенный -§(О)пК31, где п имеет значение 0 и К31 представляет собой алкил; алкил, замещенный карбокси; алкил, замещенный алкоксикарбонилом; или алкил, замещенный -МК32С(О)К32а, где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил);
8) -МК8С(О)К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и К8 представляет собой во- 19 025871 дород; алкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -ΝΚ К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил или алкенил);
1) циклоалкил;
и) циклоалкил, замещенный -ΝΚ8Κ8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
ν) гетероциклоалкил;
те) гетероциклоалкил, замещенный -МК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
x) гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкила;
y) гетероциклоалкил, замещенный -С(О)ОК8, где К8 представляет собой алкил или алкенил;
ζ) алкил, замещенный -ХК8С(О)К.8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил и К8 представляет собой алкил; алкенил; или алкил, замещенный алкокси, арилом и одним, двумя или тремя галогенами);
аа) гетероарил;
ЬЬ) гетероарил, замещенный -Ν^Ρ8. где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом;
сс) алкил, замещенный -№К.88(О)2К9, где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил и К9 представляет собой алкил или алкенил;
66) алкил, замещенный -NК8С(О)ОК8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
ее) алкил, замещенный одим арилом и одим -№К.8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; или
ТГ) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОК8 (где К8 представляет собой водород) и одной или двумя группами -МК.8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил.
Еще более конкретно, К4 представляет собой водород, СΗ2N(Η)(NΗСΗ3), -СΗ2NΗС(=NΗ) (ΝΗ2), -ΟΗ2ΝΗ^=ΝΗ)(ΝΗΝΟ2), ΟΗ2ΝΗΟ(=ΝΗ)(ΝΗΟΝ), -СН2МНС(=ХН)(фенил), -СН2МНС(МН2)=СН^О2), метил, этил, гидроксиметил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, ^(1-метоксипроп-2ил)аминометил, ^(этоксипропил)аминометил, ^(этоксиэтил)аминометил, ^(2,2-диметоксиэтил)аминометил, ^(метоксиэтил)аминометил, ^(изопропоксиэтил)аминометил, трифторметил, 1-нитроэтил, 1метил-1-нитроэтил, 1-нитропропил, 3-метил-1-нитробутил, фенилтиометил, аллил, этенил, 2-метилтиоэтиламинометил, 3-метилтиопропиламинометил, ^(трет-бутоксикарбониламинопропил)аминометил, Ν(1-карбоксиэтил)аминометил, ^(1К-карбоксиэтил)аминометил, ^(18-карбоксиэтил)аминометил, Ν-(1метоксикарбонилэтил)аминометил, -ΝΗ2, -№Н(СН2)3СН3, -ΝΗΟΗ3, ХН(СН2СН3), -№НСН2СН(СН3)2, НСН2СН2ОН, -ЦНСН2СН2СН2ИН2, ^СН3)СН2СН2 (гетероарил), -]\1НСН2(циклоалкил), -ϋ(Θ)ΝΗ2, С(О)ХНОН, -С(О)МН(ОСН2СН(ОН)СН2ОН), -С(О)ХН(СН2)3СН3, С(О)ХНСН2СН=СН2, -С(О^НСН2СН3, -С(О)ХНСН2СН2ОН, С(О^НСН2СН(ОН)СН2ОН, -С(О)МНСН2СН2СН(ОН)СН2ОН, С(О)ЯНСН2СН2 (пиперидин-1-ил), -С(О)МН(фенил), С(ОЖНСН2СН2К(СН2СНз)2, -ЦНС(О)ОС(СНз)з, -ЦНС(О)ОСНз, азетидинилметил, пирролидинилметил, 3-гидроксипирролидинилметил, 2-(метоксиметил)пирролидинилметил, 28-(метоксиметил)пирролидинилметил, 2К-(метоксиметил)пирролидинилметил, морфолинилметил, гидроксипиперидинилметил, 4-алкилпиперазинилметил, 4-алкилгомопиперазинилметил, 4-(гетероциклоалкил)пиперидинилметил, 4-(диалкиламиноалкил)пиперазинилметил, Ν-гидроксиаминометил, Νметоксиаминометил, Ν-этоксиаминометил, Ν-этиламинометил, 1-^-этиламино)этил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν,Ν-диметиламинометил, аминометил, 1-аминоэтил, 1К-аминоэтил, 18-аминоэтил, 1-(метиламино)этил, 1-(К^-диметиламино)этил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминопропил, 18-аминопропил, ГК-аминопропил, ^(н-пропил)аминометил, ^(изопропил)аминометил, 2-(Я-изопропиламино)этил, 3-^-изопропиламино)-2-метилпроп-2-ил, 1-^-этиламино)пропил, 1-(К^-диэтиламино)пропил, 1-аминобутил, 1аминоизобутил, ^(2-аминоэтил)аминометил, ^(н-бутил)аминометил, Ν-изобутиламинометил, третбутиламинометил, 1-(трет-бутиламино)этил, втор-бутиламинометил, ^(2-метилбут-3-ил)аминометил, Ν(3,3-диметилбутил)аминометил, ^(З-метилбут-З-ил)аминометил, ^(2-метилбутил)аминометил, Ν(пент-3-ил)-аминометил, н-пентиламинометил, изопентиламинометил, втор-пентиламинометил, неопентиламинометил, ^(2,2,4-триметилпент-4-ил)аминометил, ^(2-этилбутил)аминометил, Ν-аллиламинометил, 3-метилбут-1-ин-3-иламинометил, ^(2,3-дигидроксипропилокси)аминометил, Ν-циклопропиламинометил, Ν-циклобутиламинометил, Ν-циклопентиламинометил, ^циклорентен-4-иламинометил, Ν(1 (К,8)-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 18-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1К-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1 (К,8)-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 18-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1К-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-(3,4дигидроксициклопентил)аминометил, ^(1-гидроксиметилциклопент-1 -ил)аминометил, Ν-(2,3 -дигидрокси-4-гидроксиметилциклопентил)аминометил, Ν-( 1 (К,8)-метоксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 18метоксициклопент-2-ил)аминометил, ^(1К-метоксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1-карбоксициклопентил)аминометил, Ν-циклогексиламинометил, ^(1(К,8)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, Ν- 20 025871 (цис-4-гидроксициклогексил)аминометил, И-(транс-4-гидроксициклогексил)аминометил, 1-[И-(цис-4гидроксициклогексил)амино]этил, 1-[И-(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил, Ν-( 1(К)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, Ν-( 1 (§)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, N-(1 -гидроксиметилциклогексил)аминометил, И-(2-циклогексилциклогексил)аминометил, И-{(2К,3§,4К,6К)-2-(гидроксиметил)-3,4дигидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-пиран-5-ил}аминометил, И-(циклогептил)аминометил, Ν-( циклооктил)аминометил, [(1г,3г,5К,7К)-трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-иламино]метил, Ν-[ 1-(циклопропиламинокарбонил)циклопентил] аминометил, -СН2ИНС(СН3)2С(О)ИН(циклогексил), СН2ИНС(СН3)2С(О)ИН(СН2СН3), N-(1бензилоксициклопент-2-ил)аминометил, И-(циклопропилметил)аминометил, И-(циклогексилметил)аминометил, И-(1-циклогексилэтил)аминометил, И-(имидазолил)аминометил, И-(1,3,5-триазинил)аминометил, И-(5-гидроксипиразол-3-ил)аминометил, И-(5-метилпиразол-3-ил)аминометил, И-(бензимидазолил)аминометил, И-(пиримидин-2-ил)аминометил, И-(пиридин-2-ил)аминометил, И-(пиридин-3ил)аминометил, И-(пиридин-4-ил)аминометил, И-индан-1-иламинометил, И-индан-2-иламинометил, фениламинометил, И-(2-гидроксифенил)аминометил, И-(3-гидроксифенил)аминометил, И-(4-гидроксифенил)аминометил, И-(2-метоксифенил)аминометил, И-(3-метоксифенил)аминометил, И-(4-метоксифенил)аминометил, И-(2-фторфенил)аминометил, И-(3-фторфенил)аминометил, И-(4-фторфенил)аминометил, И-(2-хлорфенил)аминометил, И-(3-хлорфенил)аминометил, И-(4-хлорфенил)аминометил, N-(3метилкарбониламинофенил)аминометил, ^(4-метилкарбониламинофенил)аминометил, ^(2-аминофенил)аминометил, ^(3-аминофенил)аминометил, ^(4-аминофенил)аминометил, ^(2-метилсульфониламинофенил)аминометил, N-(3 -метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(4-метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(2-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, N-(3 -фтор-4-гидроксифенил)аминометил, ^(бензил)аминометил, ^(2-гидроксифенилметил)аминометил, ^(3-гидроксифенилметил)аминометил, ^(4-гидроксифенилметил)аминометил, ^(2-^-метилпиперазин-1-ил)фенилметил)аминометил, ^(4-алкилфенетил)аминометил, ^(1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ил)аминометил, ^(пирролидин-2-илметил)аминометил, ^(^алкилпирролидинилметил)аминометил, ^^-алкилпирролидинилэтил)аминометил, ^(пирролидинилпропил)аминометил, N-(1,1 -диметил-2-пирролидин-1 -ил-этил)аминометил, ^(тетрагидрофуранилметил)аминометил, ^(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)аминометил, N (тетрагидро-2Н-пиранилэтил)аминометил, ^(пиперидин-4-илметил)аминометил, ^^-метилпиперидин4-илметил)аминометил, ^^-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)аминометил, ^^-метилимидазол-4-илметил)аминометил, ^^-метилимидазол-5-илметил)аминометил, ^[2-(имидазол-4ил)этил]аминометил, ^[3-(имидазолил)пропил]аминометил, ^(пиридин-3-илэтил)аминометил, N (пиридин-4-илэтил)аминометил, ^(тиен-2-илэтил)аминометил, ^(фуран-2-илэтил)аминометил, N-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)аминометил, ^(2-индолин-3-илэтил)аминометил, 2-(Н^диметиламино)этиламинометил, 2-^^-диметиламино)-1-метилэтиламинометил, 3-аминопропиламинометил, 3^^-диметиламино)пропиламинометил, 3-^^-диэтиламино)пропиламинометил, ^(Н^диизопропиламиноэтил)аминометил, ^^^-диметиламинобутил)аминометил, ^(3-гидроксипропил)аминометил, N (2-гидроксипропил)аминометил, ^(1,2-дигидроксипропил)аминометил, N41-амино-2-гидроксипроп-3ил)аминометил, ^^-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)аминометил, ^^-бензилпиперидин-4-ил)аминометил, ^(гомопиперидин-3-ил)аминометил, ^^-бензилпирролидин-3-ил)аминометил, N-(N-31^пиперидин-3-ил)аминометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, 2,2,3,3,3пентафторпропиламинометил, -ОДЭДСНСНОНЬ -ОДМСНХСНСНОН), -СН;\'Н(СН;СН;ОН). -СН2Б1Н(СН2СН2СН2СН2ОН), -СН^(СН3)(№метилпирролидин-3-ил), -СН21Ж(С(СН3)2СН2ОН),
-]\1НС(О)СН(СН3)2, -МНС(О)СН2^СН2СН3)2, -N11С(О)С1 ΙΛ'11(С11;)-\'11С(О)11. N11С(О)С11;С11(О11)С11;О11.
-N11С(О)С1 ΙΛΊI, -МНС(О)СН2^СН2СНОН)2, МНС(О)СН2СН2^СН2СНОН)2, -МНС(О)СН2(4-алкилпиперазинил), Б1НС(О)СН2(пиперцдинил), ^(фенилоксиэтил)аминометил, циклопентил, 1-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, цис-2-аминоциклопентил, транс-2аминоциклопентил, (цис,транс)-2-гидроксициклогексил, цис-2-гидроксициклогексил, транс-2-гидроксициклогексил, (цис,транс)-2-аминоциклогексил, цис-2-аминоциклогексил, транс-2-аминоциклогексил, азетидин-3-ил, пирролидинил, ^алкилпирролидинил, 3-(диалкиламино)пирролидинил, пиперидинил, 2метилпиперидин-6-ил, ^трет-бутоксикарбонилпиперидин-2-ил, пиперазинил, -СΗ2NΗС(О)СН3, СΗ(СΗ3)NΗС(Ο)СΗ3, -СΗ(СΗ3)NΗС(Ο)С(ΟсΗ3)(СΡ3)фенил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, ^метилимидазол-2-ил, 5-метилимидазол2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тиазол-2-ил, 2-аминопиримидин-3-ил, пиридинил, бензимидазолил, имидазол-1илметил, имидазол-2-илметил, триазолилметил, (5-амино-3-метилпиразол-1-ил)метил, феноксиметил, метилсульфониламинометил, 1-(метоксикарбониламино)этил, 1-амино-1-фенилметил или 1-амино-3гидроксипропил.
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород и К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино.
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где К3 представляет собой водород и К4 представляет собой:
а) водород;
- 21 025871
b) -НК8К8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами -МК30К30, где К30 и К30' независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; или алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом);
c) -С(О)НК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и К8 представляет собой водород; гидрокси; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, заме30 30' 30 30' щенный гетероциклоалкилом; алкил, замещенный ΝΡ К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; или необязательно замещенный алкокси);
ά) -НК8С(О)ОК8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил); е) -НК8С(О)К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и К8 представляет собой водород; алкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -ΝΡ К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил или алкенил);
£) алкил;
д) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОК8 (где К8 представляет собой водород);
И) алкил, замещенный -ΝΡ8Ρ8 (где К8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; и К8 представляет собой водород; алкил; алкенил; алкинил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный
30' 30 30' алкилом; или алкил, замещенный -ΝΡ К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил);
ί) гетероциклоалкил; или _() гетероциклоалкил, замещенный -ΝΡ8Ρ8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Еще более конкретно, К3 представляет собой водород и К4 представляет собой водород, гидроксиметил, ΝΗ2, -]да(СН2)3СН3, -ΝΗΘΗ3, -МН(СН2СН3), -МНСН2СН(СН3)2, -МНСН2СН2ОН, -ΝΗΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2, -Ν (СН3)СН2СН2 (пиридин-2-ил), -NΗСΗ2(циклопропил), NΗСΗ2(циклопентил), -NΗСΗ2(циклогексил), -С(О)NΗОΗ, С^БЩО^СЩОЩ^ОН), -ОДЖЩЯ^Щ, ϋ^ΝΗϋΗΟΗΒ,
-С(О)NΗСΗ2СΗ2ОΗ, -С(О)NΗСΗ2СΗ(ОН)СН2ОН, С(О)NΗСΗ2СΗ2СΗ(ОΗ)СΗ2ОΗ,
-С(О)NΗСΗ2СΗ2(пиперидин-1-ил), С(О)МИ(фенил), ^^ΝΗΟΗ^ΗΝ^ΟΗ^Η^Ε, Ы-(изопропил)аминометил, Ν,Ν-диметиламинометил, Ы-(2-аминоэтил)аминометил, NΗС(О)ОС(СΗ3)3, -NΗС(О)ОСΗ3, -NΗС(О)СΗ(СΗ3)2, -ΝΗϋ^ίΗΝΗ, NΗС(О)СΗ2N(СΗ2СΗ3)2, -NΗС(О)СΗ2NΗ(СΗ3), -Жда NΗС(О)СΗ2СΗ(ОΗ)СΗ2ОΗ, -NΗС(О)СΗ2N(СΗ2СΗ2ОΗ)2, NΗС(О)СΗ2СΗ2N(СΗ2СΗ2ОΗ)2, -NΗС(О)СН2(4-алкилпиперазинил),
ΝΗΟ^ΟΗ (пиперидинил), пирролидинил, 3-(диалкиламино)пирролидинил, пиперидинил, 2-метилпиперидин-6-ил, Ы-метилпиперидин-2-ил или пиперазин-2-ил.
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где К3 представляет собой а о οι о οι алкокси и К представляет собой алкил, замещенный -ΝΗ К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или алкенил). Более конкретно, К3 представляет собой метокси и К4 представляет собой алкил, замещенный -МК8К8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где К3 представляет собой 4 8 8' 8 8' галоген и К представляет собой алкил, замещенный -ΝΡ К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или алкенил). Более конкретно, К3 представляет собой фтор и К4 представляет собой алкил, замещенный -МК8К8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где К3 представляет собой 4 8 8' 8 8' амино и К представляет собой алкил, замещенный -ΝΡ К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения А10 представляет собой такой, где К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой:
a) водород;
b) -СИ^ЫЩ25) (ЫК25аК25Ь);
c) -ΠΗΝ^^^ΝΗ) (НК25аК25Ь);
ά) -СΗ2NК25С(=NΗ)(N(К25а)(NО2));
е) -СΗ2NК25С(=NΗ)(N(К25а)(СN));
£) -^^^(=+14) (К25);
д) -СΗ2NК25С(NК25аК25Ь) ^ЩМОД;
И) алкил; ί) алкенил;
_|) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОК8, где К8 представляет собой водород, арил или алкил, где указанный алкил замещен одной или двумя группами гидрокси;
k) алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
l) алкил, замещенный нитро;
- 22 025871
т) алкил, замещенный -§(0)тК9 (где т имеет значение 0 и К9 представляет собой арил);
п) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом;
о) алкил, замещенный -Ν^Ρ8 (где К8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; и К8' представляет собой водород; гидрокси; алкокси; алкил; алкенил; алкинил; необязательно замещенный алкокси; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный -ΝΗ 0К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или
30' 30 30' двумя группами -ΝΒ 0К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом, алкоксикарбонилом или необязательно замещенным арилалкилом; алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами; алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одим необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; гетероарил; арил; арил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; арил, замещенный одной или двумя группами алкокси; арил, замещенный одним или двумя галогенами; арил, замещенный одной или двумя группами -ЫК32С(О)К32а, где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил; арил, замещенный
-ЫК34§02К34а, где К34 представляет собой водород или алкил и К34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; циклоалкил, замещенный карбокси; циклоалкил, замещенный -С(О)МК33К33а, где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; циклоалкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидроксиалкила; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси, одной или двумя группами алкокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; алкил, замещенный -С(О)МК33К33а, где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным арилокси; алкил, замещенный -§(0)пК31, где п имеет значение 0 и К31 представляет собой алкил; алкил, замещенный карбокси; алкил, замещенный алкоксикарбонилом; или алкил, замещенный -МК32С(О)К32а, где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил);
р) гетероциклоалкил;
с|) -С(0)МК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; и К8 представляет собой водород; алкил; алкил; алкенил; или замещенный одной или двумя группами гидрокси);
г) алкил, замещенный -МК8С(0)К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил и К8 представляет собой алкил; алкенил; или алкил, замещенный алкокси, арилом и одним, двумя или тремя галогенами);
д) циклоалкил;
ΐ) циклоалкил, замещенный -МК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
и) циклоалкил, замещенный -С(О)МК33К33а, где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил;
ν) гетероциклоалкил;
а) гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкила; х) гетероциклоалкил, замещенный -С(О)0К8, где К8 представляет собой алкил или алкенил;
у) гетероарил;
ζ) гетероарил, необязательно замещенный -МК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
аа) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом;
ЬЬ) алкил, замещенный -ЫК8§(0)2К9, где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил и К9 представляет собой алкил или алкенил;
сс) алкил, замещенный -МК8С(О)0К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
άά) алкил, замещенный одим арилом и одим -ЫК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; или ее) алкил, замещенный одной или двумя группами -0К8 (где К8 представляет собой водород) и одной или двумя группами -ЫК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил.
Еще более конкретно, К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой водород, -ΟΗ2Ν(Η)(ΝΗΟΗ3), -СН2МНС(=МН)(МН2), -ΟΗ2ΝΗ^=ΝΗ)(ΝΗΝΌ2), -СН2МНС(=МН)(ЫНСЫ),
- 23 025871
-СН2ХНС(=ИН)(фенил), -ί'.Ή2ΝΗί.’ (ΝΗ2) =СН ^О2). метил, этил, гидроксиметил, 2,3-дигидроксипропил,
3-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, ^(1-метоксипроп-2-ил)аминометил, ^(этоксипропил)аминометил, Ν(этоксиэтил)аминометил, ^(2,2-диметоксиэтил)аминометил, ^(метоксиэтил)аминометил, Ν(изопропоксиэтил)аминометил, трифторметил, 1-нитроэтил, 1-метил-1-нитроэтил, 1-нитропропил, 3метил-1-нитробутил, фенилтиометил, аллил, этенил, 2-метилтиоэтиламинометил, 3-метилтиопропиламинометил, ^(трет-бутоксикарбониламинопропил)аминометил, Ν-(1 -карбоксиэтил)аминометил, ^(1К-карбоксиэтил)аминометил, ^(18-карбоксиэтил)аминометил, Ν-Ц-метоксикарбонилэтил)аминометил, азетидинилметил, пирролидинилметил, 3-гидроксипирролидинилметил, 2-(метоксиметил)пирролидинилметил, 28-(метоксиметил)пирролидинилметил, 2К-(метоксиметил)пирролидинилметил, морфолинилметил, 4-гидроксипиперидинилметил, 4-метилпиперазинилметил, 4-метилгомопиперазинилметил, 4-(пиперидинил)пиперидинилметил, 4-[2-^^-диэтиламино)этил]пиперазинилметил, Ν-гидроксиаминометил, Ν-метоксиаминометил, Ν-этоксиаминометил, Ν-этиламинометил, 1-(Νэтиламино)-этил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν,Ν-диметиламинометил, аминометил, 1-аминоэтил, 1Каминоэтил, 18-аминоэтил, 1-(метиламино)этил, 1-^^-диметиламино)этил, 1-амино-1-метилэтил, 1аминопропил, 18-аминопропил, 1К-аминопропил, ^(н-пропил)аминометил, ^(изопропил)аминометил, 2-^-изопропиламино)этил, 3-^-изопропиламино)-2-метилпроп-2-ил, 1-^-этиламино)пропил, 1-(Ν,Νдиэтиламино)пропил, 1-аминобутил, 1-аминоизобутил, ^(н-бутил)аминометил, Ν-изобутиламинометил, трет-бутиламинометил, 1-(трет-бутиламино)этил, втор-бутиламинометил, ^(2-метилбут-3ил)аминометил, ^(3,3-диметилбутил)аминометил, ^(3-метилбут-3-ил)аминометил, ^(2-метилбутил)аминометил, ^(пент-3-ил)аминометил, н-пентиламинометил, изопентиламинометил, вторпентиламинометил, неопентиламинометил, ^(2,2,4-триметилпент-4-ил)аминометил, Ν-(2-3τή.ιбутил)аминометил, Ν-аллиламинометил, 3-метилбут-1-ин-3-иламинометил, ^(2,3-дигидроксипропилокси)аминометил, Ν-циклопропиламинометил, Ν-циклопентиламинометил, ^циклопентен-4иламинометил, Ν-( 1 (К, 8)-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 18-гидроксициклопент-2ил)аминометил, Ν-( 1К-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1 (К, 8)-гидрокси-1-метилциклопент-2ил)аминометил, ^(18-гидрокси-1-метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1 К-гидрокси-1-метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-(3,4-дигидроксициклопентил)аминометил, Ν-(1 -гидроксиметилциклопент-1 ил)аминометил, ^(2,3-дигидрокси-4-гидроксиметилциклопентил)аминометил, ^(1(К,8)-метоксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 18-метоксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-( 1К-метоксициклопент-2-ил)аминометил, ^(1-карбоксициклопентил)аминометил, Ν-циклогексиламинометил, ^(1(К,8)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, ^(1(К)-гидроксициклогекс-2-ил)-аминометил, ^(1(8)-гидроксициклогекс2-ил)аминометил, ^(цис-4-гидроксициклогексил)аминометил, ^(транс-4-гидроксициклогексил)аминометил, 1-^-(цис-4-гидроксициклогексил)амино]этил, 1-[Ы-(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил, ^(1-гидроксиметилциклогексил)-аминометил, ^(2-циклогексилциклогексил)аминометил, Ν{(2К,38,4К,6К)-2-(гидроксиметил)-3,4-дигидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-пиран-5-ил}аминометил, Ν(циклогептил)аминометил, ^(циклооктил)аминометил, [(1г,3г,5К,7К)-трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-иламино]метил, ^(1-бензилоксициклопент-2-ил)аминометил, ^[1-(циклопропиламинокарбонил)циклопентил]аминометил, СН2ИНС(СН3)2С(О)ХН(циклогексил), -СН2МНС(СН3)2С(О)ИН(СН2СН3), ^(циклопропилметил)аминометил, ^(циклогексилметил)аминометил, ^(1-циклогексилэтил)аминометил, Ν(имидазолил)аминометил, ^(1,3,5-триазинил)аминометил, ^(5-гидроксипиразол-3-ил)аминометил, Ν(5-метилпиразол-3-ил)аминометил, ^(бензимидазолил)аминометил, ^(пиримидин-2-ил)аминометил, Ν(пиридин-2-ил)аминометил, ^(пиридин-3-ил)аминометил, ^(пиридин-4-ил)аминометил, Н-индан-1^(2-гидроксифенил)аминометил, ^(2-метоксифенил)аминометил, ^(2-фторфенил)аминометил, ^(2-хлорфенил)аминометил,
Ν-(3Ν-(3Ν-(3Ν-(3иламинометил, ^индан-2-иламинометил, фениламинометил, гидроксифенил)аминометил, ^(4-гидроксифенил)аминометил, метоксифенил)аминометил, ^(4-метоксифенил)аминометил, фторфенил)аминометил, ^(4-фторфенил)аминометил, хлорфенил)аминометил, ^(4-хлорфенил)аминометил, ^(3-метилкарбониламинофенил)аминометил, Ν(4-метилкарбониламинофенил)аминометил, ^(2-аминофенил)аминометил, Ν-(3 -аминофенил)аминометил, ^(4-аминофенил)аминометил, ^(2-метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(3-метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(4-метилсульфониламинофенил)аминометил, ^(2-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, ^(3-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, ^(бензил)аминометил, ^(2-гидроксифенилметил)аминометил, Ν-(3 -гидроксифенилметил)аминометил, ^(4-гидроксифенилметил)аминометил, ^(2-^-метилпиперазин-1-ил)фенилметил)аминометил, ^(4-метилфенетил)аминометил, Ν-(1гидрокси-3-фенилпроп-2-ил)аминометил, ^(пирролидин-2-илметил)аминометил, Ν-ζΝ-этилпирролидинилметил)аминометил, ^^-метилпирролидин-2-илэтил)аминометил, ^(пирролидинилпропил)аминометил, Ν-(1,1-диметил-2-пирролидин-1-ил-этил)аминометил, ^(тетрагидрофуранилметил)аминометил, ^(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)аминометил, ^(тетрагидро-2Н-пиранилэтил)аминометил, ^(пиперидин-4-илметил)аминометил, ^^-метилпиперидин-4-илметил)аминометил, Ν-(Ν-τ^τбутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)аминометил, ^^-метилимидазол-5-илметил)аминометил, Ν-(Νметилимидазол-4-илметил)аминометил, ^[2-(имидазол-4-ил)этил]аминометил, ^[3-(имидазолил)пропил]аминометил, ^(пиридин-3-илэтил)аминометил, ^(пиридин-4-илэтил)аминометил, Н-(тиен-2илэтил)аминометил, ^(фуран-2-илэтил)аминометил, ^(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)амино- 24 025871 метил, М-(2-индолин-3-илэтил)аминометил, 2-(М,М-диметиламино)этиламинометил, 2-(Ы,М-диметиламино)-1-метилэтиламинометил, 3-аминопропиламинометил, 3-(К,Ы-диметиламино)пропиламинометил, 3-(М,М-диэтиламино)пропиламинометил, М-(М,М-диизопропиламиноэтил)аминометил, Ы-(К,М-диметиламинобутил)аминометил, 3-гидроксипропиламинометил, Ы-(1,2-дигидроксипропил)аминометил, N-(1амино-2-гидроксипроп-3 -ил)аминометил, ^^-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)аминометил, Ν-(Νбензилпиперидин-4-ил)аминометил, ^(гомопиперидин-3-ил)аминометил, ^^-бензилпирролидин-3 ил)аминометил, №(№этилпиперидин-3-ил)аминометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламинометил, -ΟΗ2ΝΟΗ2ΟΗ2ΟΗ)2, СН2ЖСН3,)(СН2СН2ОН). (ΊΙ;ΝΙΙ((ΊΙ;(ΊΙ;ΟΙΙ). -ΟΗ2ΝΗ^4^4^4^42Ο4), ΟΗΝΗ^Ο^^ΗΟΗ), -€Η2Ν(®,)(Νметилпирролидин-3-ил), Ο(Ο)ΝΗ2, -€ΧΟ)ΝΗ^£Η=^2, -^ΝΗ^^ΟΗ^ΗΟΗ, Щфенилоксиэтил)аминометил, -^БИС^СНа, -€Η(ϋΗ3)ΝΗΟ(Ο)€Η3, -^(^ΝΗ^Ο^^Ηβ)^^™^ циклопентил, 1-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, цис2-аминоциклопентил, транс-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-гидроксициклогексил, цис-2гидроксициклогексил, транс-2-гидроксициклогексил, (цис,транс)-2-аминоциклогексил, цис-2аминоциклогексил, транс-2-аминоциклогексил, азетидин-3-ил, пирролидинил, N-метилпирролидин-2-ил, N-этилпирролидин-2-ил, 3-(диметиламино)-пирролидинил, пиперидинил, 2-метилпиперидин-6-ил, Νметилпиперидин-2-ил, N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-2-ил, пиперазин-2-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, N-метилимидазол-2-ил, 5-метилимидазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тиазол-2-ил, 2-аминопиримидин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, бензимидазолил, имидазол-1-илметил, имидазол-2-илметил, триазол-1-илметил, (5-амино-3-метилпиразол-3-ил)метил, феноксиметил, 2-гидроксиэтилоксиметил, метилсульфониламинометил, 1-(метоксикарбониламино)этил, 1-амино-1-фенилметил или 1-амино-3-гидроксипропил.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А11) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или Ο(=ΝΟΗ). Более конкретно, X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или Ο(=ΝΟΗ).
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А12) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; и К1, К2, К4, К5 и К6 представляют собой водород.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А13) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где А представляет собой фенилен.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А14) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где К1 представляет собой водород и К2 представляет собой алкил, замещенный -4К.8К8, где К8 и К8 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А15) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где А представляет собой фенилен; К7 представляет собой йод или бром; X представляет собой фтор или хлор; и К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород или фтор. Более конкретно, К10 представляет собой 3-фтор и К12, К14 и К16 представляют собой водород или галоген; К10 представляет собой 3-фтор, К12 представляет собой 4-фтор, и К14 и К16 представляют собой водород; К10 представляет собой 4-фтор, К12 представляет собой 5-фтор, и К14 и К16 представляют собой водород; К10 представляет собой 4-фтор, К12 представляет собой 6-фтор, и К14 и К16 представляют собой водород; или К12 представляет собой 4фтор и К10, К14 и К16 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение формулы, выбранной из группы А, где К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΕ8^ (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила), и гетероарил необязательно замещен алкилом. В частности, К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -Ν^Β8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила).
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В1) соединение формулы I выбрано из группы В, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В2) X и К7 представляют собой галоген; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. В частности, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В3), соединение выбрано из группы В, где
- 25 025871
К3 представляет собой галоген, нитро, -ИК8К8', -ОК8, -ИН§(О)2К8, -СИ, -§(О)тК8, §(О)2ИК8К8', -С(О)К8,
-С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', -ИК8С(О)ОК8', ИК8С(О)ИК8'К8', -ИК8С(О)ОК8', -ИК8С(О)К8', -СН2И(К25)(ИК25аК25Ь),
-СН2ИК25С(=ИН)(ИК25аК25Ь), -СН2ИК25С(=ИН)(И(К25а)(ИО2)), СН2ИК25С(=ИН)(И(К25а)(СИ)),
-СН2ИК25С(=ИН)(К25), СН2МК25С(МК25аК25Ь)=СН(МО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ИК8К8', -ИК88(О)2К9, -СИ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', -ИК8С(О)ИК8'К8'', ИК8С(О)ОК8' и -ИК8С(О)К8', и К4 определен в сущности изобретения; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ИОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В4), соединение выбрано из группы В, где К3 и К4 независимо представляют собой галоген, нитро, -ИК8К8, -ОК8, -ИН§(О)2К8, СИ, -§(О)тК8, -8(О)2ИК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', ИК8С(О)ОК8', -ИК8С(О)ИК8'К8'', -ИК8С(О)ОК8',
-ИК8С(О)К8', СН2И(К25)(ИК25аК25Ь), -С11;\Н Г( Μ ), СН2ИК25С(=ИН)(И(К25а)(ИО2)),
-СН2ИК25С (=ИН) (И(К25а)(СИ)), СН2ИК25С(=ИН)(К25), -СН2ИК25С(ИК25аК25Ь)=СН(ИО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ИК8К8', -ИК8§(О)2К9, -СИ, -§(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', -ИК8С(О)ИК8'К8'', -ИК8С(О)ОК8' и -ИК8С(О)К8'; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ИОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В5), А представляет собой гетероарилен, выбранный из тиендиила, бензо[б]изоксазолдиила, бензо [б]изотиазолдиила, 1Н-индазолдиила (необязательно замещенного в положении И1 группой К19, где К19 определен в сущности изобретения для соединения группы В), бензо[б]оксазолдиила, бензо[б]тиазолдиила, 1 Н-бензо[б]имидазолдиила (необязательно замещенного в положении И1 группой К19, где К19 определен в сущности изобретения для соединения группы В), 1Н-бензо[б][1,2,3]триазолдиила (необязательно замещенного в положении И1 группой К19, где К19 определен в сущности изобретения для соединения группы В), имидазо [1,2-а] пиридиндиила, циннолиндиила, хинолиндиила, пиридиндиила, 1-оксидопиридиндиила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиила и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиила; и А, необязательно, дополнительно замещен одной, двумя, тремя, или четырьмя группами, выбранными из К10, К12, К14 и К16, где К10, К12, К14 и К16 и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, А выбран из тиен-3,4-диила, бензо[б]изоксазол-5,6-диила, бензо[б]изотиазол-5,6-диила, 1Н-индазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении И1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), бензо[б]оксазол-5,6-диила, бензо[б]тиазол-5,6-диила, 1Н-бензо[б]имидазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении И1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), 1Нбензо[б][1,2,3]триазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении И1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-5,6-диила, циннолин-6,7-диила, хинолин-6,7диила, пиридин-3,4-диила, 1-оксидопиридин-3,4-диила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диила и 2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диила.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В6), соединение формулы I выбрано из группы В, где А представляет собой тиендиил и X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10 и К12 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, А представляет собой тиен-3,4-диил; К10 и К12 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; и К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К7 представляет собой йод 3 4 8 8' 8 8' или бром; К представляет собой водород или гидрокси; и К представляет собой -ИК К (где К и К независимо представляют собой водород или алкил), гетероциклоалкил, гетероарил (необязательно замещенный алкилом) или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ИК8К8' (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила).
В другом варианте воплощения (В7), соединение представляет собой соединение формулы 1(с) или 1(6)
- 26 025871
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 представляет собой водород; К14 представляет собой водород или алкил; и К3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -№К.8К.8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(К,8)аминоэтил, 1(К)аминоэтил, 1(8)аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(К,8)(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1 (8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В8), соединение представляет собой со-
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΡ.8Ρ.8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В9) соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или !(Н)
К4, К5,
К6, К7,
К10, К12, К14 и К19 определены в сущности изобретения для соединегде X, К1, К2, К3, ния группы В.
В более конкретном варианте воплощения В9, соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или Т(Ь), где
К представляет собой галоген, нитро, -ΝΒ К , -ОК , НН8(О)2К , -ΟΝ, -8(О)тК , -8(О)2ЯК К
-С(О)К8, -С(О)ОК8, С(О)ЯК8К8', -ЯК8С(О)ОК8', -\К8С(О)\К8К8, -ЯК8С(О)ОК8', ЯК8С(О)К8',
-СН2Н(К25)(ЫК25аК25Ъ), -С1 ЬМК'С (=N1), СН2КК25С(=ЯН)(Н(К25а)(НО2)),
-С11;\К Т'(М 1)(\(К З (СН)), СН2КК25С(=ЯН)(К25), -СН;\Н;'С(\Н 5:Н 5') =СН(ЯО2), циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из га- 27 025871 логена, алкила галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ΝΒ8Β8. ЫК88(О)2К9, -ΟΝ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -ΝΚ8Ο(Θ)ΝΚ8'Κ8'', -МК8С(О)ОК8' и -ΝΚ8Ο(Θ)Κ8; и К4 определен в сущности изобретения; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ЫОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В9 соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или !(Н), где К3 представляет собой гидрокси, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В9 соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или Ι(1ι). где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; и К19 представляет собой водород или метил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΒ8Β8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В10) соединение представляет собой соединение формулы !(ϊ) или 1(])
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В и К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΒ8Β8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В11) соединение представляет собой соединение формулы 1(к) или 1(т)
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΒ8Β8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В12) соединение представляет собой соединение формулы 1(п) или 1(о):
- 28 025871
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12, К14 и К19 определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы 1(п) или 1(о), где К7 представляет собой галоген или алкил; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К7 представляет собой йод или бром.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы I (п) или 1(о), где X представляет собой галоген, галогеналкил или галогеналкокси; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, X представляет собой галоген. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы 1(п) или 1(о), где
К3 представляет собой галоген, нитро, -ΝΚ8Κ8', -ОК8, ΝΗδ(Ο)2Κ8, ΑΝ, -§(О)тК8, -δ(Ο)2ΝΚ8Κ8', -С(О)К8, Α(Ο)Οκ8, ^Ο)νκ8κ8', -νκΥ(Ο)Οκ8', -νκΥ(Ο)νκ8'κ8'', -νΚΥ(Ο)Οκ8', νκΥ(Ο)κ8', ΑΗ2Ν(Κ25)(ΝΚ25ειΚ2513), -СН;\К Г( '), ΟΗ2ΝΚ2Υ(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)(ΝΟ2)),
ΑΗ2ΝΚ2Υ(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)^Ν)), (ΊΙΛ'ΙΚΑιΜΙηΚΪ ΑΗ2ΝΚ2Υ(ΝΚ25ειΚ25|3)=ΟΗ(ΝΟ2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ΟΚ , -ΝΚ К , -ΝΚ δ(Ο)2Κ , ΑΝ, -δ(Ο),ηΚ , Α(Ο)Κ8, Α(Ο)ΟΚ8, Α(Ο)ΝΚ8Κ8', -ΝΚΥ(Ο)ΝΚ8'Κ8'', -ΝΚΑ(Ο)ΟΚ8' и -ΝΚΑ(Ο)Κ8'; и К4 определен в сущности изобретения; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ί'.’(=ΝΟΗ); и если не указано иное, К8 и К8' определены в сущности изобретения; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В12 соединение представляет собой соединение формулы 1(п) или 1(о), где К19 представляет собой алкил; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород или галоген. Еще более конкретно, К19 представляет собой метил; X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; и К3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΚ8Κ8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(К,§)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(δ)аминоэтил, 1(К^)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)-этил, 1^)-(метиламино)этил, 1(Κ,δ)(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1^)-(диметиламино)этил, 1(КА)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1^)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В13), соединение представляет собой соединение формулы 1(р)
где X, К1, К2, К3
К4, К5,
К6, К7, К10, К12 и К19 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10 и К12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или
- 29 025871 фтор; К12 представляет собой водород; К19 представляет собой водород или алкил, более конкретно, водород или метил; К3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -МК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)(диметиламино)этил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)- (3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В14), соединение представляет собой соединение формулы !(с])
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 К14 И К16 определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В14, соединение представляет собой соединение формулы 1(ц), где
К3 представляет собой галоген, нитро, -ХК8К8', -ОК8, ХН8(О)2К8, -СК, -8(О)тК8, -8(О)2КК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, С(О)\К8К8. -ХК8С(О)ОК8', -Х^ЩО^К^К8, -ХК8С(О)ОК8', ХК8С(О)К8', -СΗ2N(К25)(NК25аК25Ь), -СΗ2КК25С(=NΗ)(КК25аК25Ь), СΗ2КК25С(=NΗ)(N(К25а)(NО2)), -СНХК 'С (=ΝΗ) (Ν^χϋΝ)), СΗ2NК25С(=NΗ)(К25), -СΗ2КК25С(КК25аК25Ь)=СΗ(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ΝΕ8Ε8'. -КК88(О)2К9, -ΟΝ, -8(О)тК9, -С(О)К8,
-С(О)ОК8, -С(О)КК.8К8', -КК8С(О)КК8'К8, -КК.8С(О)ОК8' и -КК.8С(О)К8'; и К4 определен в сущности изобретения; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С^МО^; и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В14, соединение представляет собой соединение формулы [(я), где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород или галоген. Еще более конкретно, К10 представляет собой галоген и К12, К14 и К16 представляют собой водород. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой хлор; и К3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -КК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(К,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В15) соединение представляет собой соединение формулы 1(г)
- 30 025871 где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; К10 и К12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; и К14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 представляет собой водород; К14 представляет собой водород, алкил или амино, более конкретно, водород, метил или амино; К3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΡ8Ρ8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(К,8)аминоэтил, 1 (К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)(метиламино)этил, 1 (К, 8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 (К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В16), соединение представляет собой соединение формулы ^8)
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10 и К12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; и К14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 представляет собой водород; К14 представляет собой водород, метил или амино; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΡ8Ρ8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В 18), соединение представляет собой со-
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы ^и), ^ν), !(\ν) или ^х), где К3 представляет собой галоген, нитро, -НК8К8', -ОК8, -ЯН8(О)2К8, -СН
-8(О)тК8, -8(О)2НК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, С(О)НК8К8', -НК8С(О)ОК8', -\Н8С(О)\Н8Н8,
-НК8С(О)ОК8',
НК8С(О)К8, -СН;\(К')(\К:К5), -СН;\К'Г( \Н)(\К'' :К 5), СН2НК25С(=НН)(НК25а)(НО2)), -СН2МК25С(=МН)(Н(К25а)(СН)), СН2МК25С(=МН)(К25), -СН2МК25С(МК25аК25Ь)=СН(НО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК , ΝΡ К , -ΝΡ 8(О)2К , -СН, -8(О)тК ,
- 31 025871
-С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЧК8К8', -\К8С(О)\К8К8', -ЧК8С(О)ОК8' и -ЧК8С(О)К8'; и К4 определен в сущности изобретения для соединения группы В; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ЧОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы 1(1), 1(и), Ι(ν) или Ι(^), где К3 и К4 независимо представляют собой галоген, нитро, -ЧК8К8', -ОК8, -ЧН8(О)2К8, -СЧ, -8(О)тК8, -§(О)2ЧК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЧК8К8', -ЧК8С(О)ОК8',
-\К8С(О)\К8К8, -ЧК8С(О)ОК8', -ЧК8С(О)К8', -СН2Ч(К25)(ЧК25аК25Ь), -СН2ЧК25С(=ЧН)(ЧК25аК25Ь), СН2ЧК25С(=ЧН)(Ч(К25а)(ЧО2)), -СН2ЧК25С(=ЧН)(Ч(К25а)(СЧ)), СН2ЧК25С(=ЧН)(К25),
-СН2ЧК25С(ЫК25аК25Ь)=СН(ЧО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ЧК8К8', -ЧК88(О)2К9, -СЧ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЧК8К8', -ЧК8С(О)ЧК8'К8'',
О О( О О( о л
-ЧК С(О)ОК И -ЧК С(О)К ; или К и К вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ЧОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы 1(и), Ι(ν), Ι(\ν) или Ι(χ), где К4 представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил (необязательно замещенный алкилом) или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ЧК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). Более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил.
В более конкретном варианте воплощения В18, соединение представляет собой соединение формулы 1(и), Ι(ν), Ι(\ν) или 1(х), где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в сущности изобретения для группы В; и К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно, водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; и К3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЧК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В19) соединение представляет собой соединение формулы 1(сс)
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 определены в сущности изобретения для соединения группы В. В частности, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; и К3 представляет собой водород или гидрокси; К7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЧК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1 (К)-(метиламино)этил, 1 (8)-(метиламино)этил, 1 (К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(К,8)аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)(диметиламино)пропил, 1(К)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис- 32 025871 дигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (В 19а) варианта воплощения В19 представляет собой такой, где К4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -4К8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(К,8)аминоэтил, 1 (К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)(метиламино)этил, 1(К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил,
1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(диметиламино)пропил, 1(К)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В20), соединение представляет собой соединение формулы Ι(άά)
где X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, и К7 определены в сущности изобретения для соединения группы В. В частности, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; и
К3 представляет собой водород или гидрокси; К7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -4К8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)(диметиламино)этил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(диметиламино)пропил,
1(К)-(диметиламино)пропил, 1 (8)-(диметиламино)пропил, 1 (К, 8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (В20а) варианта воплощения В20 представляет собой такой, где К4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -4К8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(К,8)аминоэтил, 1 (К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)(метиламино)этил, 1(К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил,
1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(диметиламино)пропил, 1(К)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения (С1), соединение формулы I выбрано из группы С, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С2) X и К7 представляют собой галоген; и все другие группы определены для соединения, выбранного из группы С.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С3), соединение выбрано из группы С, где К3 представляет собой галоген, нитро, -4К8К8', -0К8, -4И8(0)2К8, -СЫ, -8(0)тК8, 8(0)24К8К8', -С(0)К8, -С(0)0К8, -С(0)\К8К8. -\К8С(0)0К8. 4К8С(0)4К8'К8, -\К8С(0)0К8. -\К8С(0)К8
-СΗ2N(К25)(NК25аК25Ь),
-СΗ2NК25С(=NΗ)(N(К25а)(N02)), ^^^(=^4)(4(^)^)), -СΗ2NК25С(=NΗ)(К25), СΗ2NК25С(NК25аК25Ь)=СΗ(N02), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила,
- 33 025871 необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -НК8К8', -НИ^ОкК9, -СН, -8(О)тК9, С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)1\1К8К8', -NК8С(О)NК8'К8'', NК8С(О)ОК8' и -NК8С(О)К8'; и К4 определен в сущности изобретения; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ЫОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С4), соединение выбрано из группы С, где К3 и К4 независимо представляют собой галоген, нитро, -Ν^8', -ОК8, -NΗ8(О)2К8, СЫ, -8(О),пК8, -8(О)2NК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)1\1К8К8', -NК8С(О)ОК8', -NК8С(О)NК8'К8'', -NК8С(О)ОК8', -1\1К8С(О)К8', СΗ2N(К25)(NК25аК25Ь), -СН2NК25С(=NН)(NК25аК25Ь), ^1^^(=:^)^(^)(^)), -СΗ2NК25С(=NΗ)(N(К25а)(СN)), СН2NК25С(=NН)(К25), -СΗ2NК25С(NК25аК25Ь)=СΗ(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного
-ν^Ή8
-NК88(О)2К9, -ϋΝ, -8(О)тК9 гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)1\1К8К8', -NК8С(О)NК8'К8 атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ^=ΝΌΗ); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С5) А представляет собой
-NК8С(О)ОК8' и -NК8С(О)К8; или К3 и К4 вместе с
и X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10 и К10а определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К10 представляет собой водород или галоген и К10а представляет собой алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К3 представляет собой гидрокси; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или фтор; и К10а представляет собой метил. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен Ν^Ε8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(диметиламино)пропил, 1(К)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1 (8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С6) А представляет собой
и X, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К10 и К10а определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К10 представляет собой водород или галоген; и К10а представляет собой алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; К3 представляет собой гидрокси; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или фтор и К10а представляет собой метил. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен Ν^Ε8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1(8)-(3,4-цис-дигидрокси- 34 025871 циклопентиламино)пропил, 1 (К, 8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 (К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С7), соединение представляет собой со-
где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3, К4, К10, К10а и Υ1 определены в сущности изобретения для соединения группы С. В более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор или хлор; К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород, галоген или алкил, более конкретно, водород или галоген; и К10а представляет собой алкил, более конкретно, метил. Еще более конкретно, К10 представляет собой водород или фтор; К3 представляет собой гидрокси; и К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -МК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения (Ό), соединение формулы I выбрано из группы Ό, где все группы определены в сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό1), X и К7 представляют собой галоген; и все другие группы определены для соединения, выбранного из группы Ό.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό2), соединение выбрано из группы Ό, где К3 представляет собой галоген, нитро, -ЫК8К8, -ОК8, -МН8(О)2К8, -СЫ, -8(О)тК8, 8(О)2МК8К8',
-С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К8К8. -\К8С(О)ОК8. Н^^О)^^8^8, -\К8С(О)ОК8. -\К8С(О)К8.
-СШ^К^/НК^К2513),
-0^^^^(=^^(^^25¾255) -СН2NК25С(=NН)(N(К25а)(NО2)),
0^^^^(=^^^(^^)(0^)), -СН2NК25С(=NН)(К25), СН2NК25С(NК25аК25Ь)=СН(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ИК8К8', -КК88(О)2К9, -СМ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -NК8С(О)NК8'К8', NК8С(О)ОК8' и -NК8С(О)К8'; и К4 определен в сущности изобретения; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=КОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό3), соединение выбрано из группы Ό, □ Л о οι о о о где К и К независимо представляют собой галоген, нитро, -ΝΕ. К , -ОК , -^8^)¾ , ΌΝ, -8(О)тК , -8(О)2NК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)NК8К8', NК8С(О)ОК8', -NК8С(О)NК8К8', -NК8С(О)ОК8',
-^^^)^, СН2К(К25) (\К2:К2). -СН2NК25С(=NН)(NК25аК25Ь), ^^^(=:^) (ΝΟΗ25*) (ΝΘ2)), -СН^^С (=ΝΗ) (\(К) (ίΝ)), СН2NК25С(=NН)(К25), -СН2NК25С(NК25аК25Ь)=СН(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ΝΕ8^', -NК88(О)2К9, -СИ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)]\1К8К8', -NК8С(О)NК8'К8, -NК8С(О)ОК8' и -NК8С(О)К8'; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОН); и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; и X и К7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (04), А представляет собой
- 35 025871
где К40 представляет собой водород или метил (в частности, К40 представляет собой водород), и все другие группы определены в сущности изобретения. В частности, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген и К40 представляет собой водород или метил. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; и К3 представляет собой водород или гидрокси; К7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен НК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1 (К)-(метиламино)этил, 1 (8)-(метиламино)этил, 1 (К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)(диметиламино)пропил, 1(К)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (Э4а) изобретения в соответствии с Ό4 представляет собой такой, где К4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ИК8К8 (где К8 представляет собой водород или алкил, и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(К,8)-(диметиламино)этил, 1(К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(диметиламино)пропил, 1(К)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения (Е) направлен на соединение, выбранное из группы А, группы В и группы С, где:
Группа А:
А представляет собой фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранны......и К16, где К10, К1
X представляет собой галоген;
ми из К 10, К12
К14 и К16 независимо представляют собой водород или галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино;
собой водород, -МСК8, -С(О)МК8К8', МК8С(О)ОК8'
-МК8С(О)К8',
СН2НК25С(=НН)(НК25аК25Ъ),
-СН2ЯК25С(=НН)(Н(К25а)(НО2)),
К4 представляет
-СН2НК25)(ЫК25аК25Ъ),
СН2МК25С(=МН)(НК25а)(СН)), -СН;\К;'С(\11)(Ю С11;\К;'С(\К;' :К7'' )С11(40 + алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил; где алкил К4 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -ОК8, галогена, нитро, -8(О)тК9, необязательно замещенного гетероциклоалкила, -НК8К8', -НК8С(О)К8', -НК88(О)2К9, -НК8С(О)ОК8' и арила; где циклоалкил К4 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОК8 и -ИК8К8; где гетероциклоалкил К4 необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и -С(О)ОК8; и где гетероарил К4 необязательно замещен -ИК8К8; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=НОН); т имеет значение 0;
К7 представляет собой галоген;
К8 и К8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и циклоалкила;
где алкил К8 и К8', независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, ЖлК (где К30 и К30 независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила), необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила,
-С(О)ЯК33К33а (где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил,
- 36 025871 алкинил или циклоалкил), необязательно замещенного арилокси, -§(О)пК31 (где п имеет значение 0 и К31 представляет собой алкил), карбокси, алкоксикарбонила, и -НК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил); или где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами;
где гетероарил К8 и К8' независимо необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из амино и алкила;
где гетероциклоалкил К8 и К8 независимо необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного арилалкила, гидрокси, алкокси и гидроксиалкила;
где арил К8 и К8' независимо необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси, галогена, -НК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -МК34§О2К34а (где К34 представляет собой водород или алкил и К34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и где циклоалкил К8 и К8, независимо необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, карбокси, -С(О)НК33К33а (где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил), и необязательно замещенного циклоалкила; и
К9 представляет собой алкил или арил;
Группа В:
А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[й]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), бензо[й]оксазол-5,6-диил, бензо[й]тиазол-5,6-диил, 1Н-бензо[й]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), 1Н-бензо[й] [1, 2, 3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин3,4-диил или 1-оксидопиридин-3,4-диил; где А необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из К10, К12, К14, К16 и К19, где К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород, алкил, галоген или амино; и К19 представляет собой водород или алкил;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -НК8К8, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил; где указанный алкил необязательно замещен -НК8К8, и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
К7 представляет собой галоген;
К8 представляет собой водород или алкил; и
К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила;
Группа С:
А представляет собой
где К10 представляет собой водород или галоген;
К10а представляет собой водород или алкил;
Υ1 представляет собой =СН- или =Ν-;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -НК8К8, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил; где указанный алкил необязательно замещен -НК8К8, и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
К7 представляет собой галоген;
К8 представляет собой водород или алкил; и
К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.
Один вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы А, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
- 37 025871
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы В, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В частности, соединение представляет собой соединение формулы 1(с), 1(б), 1(е), 1(£), 1(д), 1(И), Ι(ί), Ι(β, 1(к),
1(т), Ι(η), Ι(ο), Ι(ρ), 1(ц), 1(г), Ι(8), Ι(ΐ), 1(и), Ι(ν), Ι(^), Ι(χ), 1(сс) или 1(бб).
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы Ι, выбранное из группы С, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы Ι, выбранное из группы Ό, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы Ι, выбранным из группы А, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, выбранного из группы А, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы Ι, выбранным из группы В, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, выбранного из группы В, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы Ι, выбранным из группы С, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, выбранного из группы С, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы Ι, выбранным из группы Ό, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, выбранного из группы Ό, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ лечения пролиферативного заболевания, который включает введение пациенту соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или введение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В конкретном варианте воплощения заболевание представляет собой рак. Более конкретно, рак выбран из злокачественной меланомы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, папиллярного и анапластического рака щитовидной железы и эндометриоидного рака яичников.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые кристаллизованные комплексы белок-лиганд и их соответствующие рентгено-структурные координаты можно использовать для выявления новой информации о структуре, полезной для понимания биологической активности киназ, как описано в настоящей заявке. Также, ключевые структурные особенности указанных выше белков, в частности форма сайта связывания с лигандом, являются полезными в способах создания или идентификации селективных модуляторов киназ и в определении структур других белков с аналогичными характеристиками. Такие комплексы белок-лиганд, включающие соединения по настоящему изобретению в качестве лиганда как компонента комплекса, составляют аспект настоящего изобретения.
Также специалистам в данной области должно быть понятно, что такие подходящие для рентгеноструктурного анализа кристаллы можно использовать как часть способа идентификации средствакандидата, способного к связыванию с киназами и модулированию их активности. Такие способы могут характеризоваться следующими аспектами: а) введение в подходящую компьютерную программу информации, определяющей лиганд-связывающий домен киназы в конформации (например, определенный при помощи рентгено-структурных координат, полученных с использованием подходящих для рентгеноструктурного анализа кристаллов, как описано выше), где компьютерная программа создает модель пространственных структур домена связывания с лигандом, Ь) введение модели пространственной структуры средства-кандидата в компьютерную программу, с) наложение модели средства-кандидата на модель домена связывания с лигандом и б) оценка, соответствует ли пространственно модель средствакандидата с доменом связывания с лигандом. Аспекты а-б не обязательно следует осуществлять в указанном выше порядке. Такие способы могут также включать осуществление рационального дизайна лекарственного средства при помощи модели пространственной структуры и выбор потенциального средства-кандидата при помощи компьютерного моделирования.
Кроме того, специалисту должно быть понятно, что такие способы могут также включать использо- 38 025871 вание средства-кандидата, определенного как соответствующее домену связывания с лигандом, в анализе биологической активности для модулирования киназы, и определение, действительно ли указанное средство-кандидат модулирует активность киназы в этом анализе. Такие способы могут также включать введение средства-кандидата, определенного как модулирующее активность киназы, млекопитающему, страдающему от состояния, которое можно лечить путем модулирования киназы, такого как описанные выше.
Также специалисту должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в способе оценки способности испытываемого средства связываться с молекулой или молекулярным комплексом, включающим лиганд-связывающий домен киназы. Такой способ может характеризоваться следующими аспектами: а) создание компьютерной модели связывающего кармана киназы с использованием структурных коррдинат, полученных с использованием подходящих для рентгеноструктурного анализа кристаллов киназы, Ь) использование расчетных алгоритмов для осуществления операции подгонки между испытываемым средством и компьютерной моделью связывающего кармана и с) анализ результатов подгонки для качественной оценки связывания между испытываемым средством и компьютерной моделью связывающего кармана.
Репрезентативные соединения
Репрезентативные соединения формулы I показаны ниже. Примеры являются чисто иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения каким-либо образом. Соединения по настоящему изобретению имеют названия, полученные путем системного применения правил номенклатуры, одобренных 1п1егпа1юпа1 Ипюп оГ Риге апб ЛррЬеб СНепиЩу (ШРЛС), 1п1егпа1юпа1 Ипюп оГ ВюсНетШгу апб Мо1еси1аг Вю1оду (ШВМВ) и СЬетюа1 ЛЬЦгасЦ δе^ν^се (ί',Άδ). Названия получены с использованием программы для наименования ЛСО/БаШ 8,00 ге1еа8е, ргобис! уеткюп 8,08.
Таблица 1
Соед.Мо Структура Название
1 гГ Λί—Г 1-({3,4-дифтор-2- [ {2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}- карбонил)азетидин-3-ол
2 ί/ Ж 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-он
3 Р 6 -(азетидин-1-илкарбонил)-2,3-
\ Кми О дифтор-Ν-(2-фтор-4-
г йодфенил)анилин
4 У г±%« 0% 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол
5 р Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
О Р Η °γΝ-7 Р 3-(трифторметил)азетидин-3-ол
- 39 025871
6 он η ο^ζ сн2 ,№·? 1- ( {3,4-дифтор-2 - [(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-προπ-2-ен-1-илазетидин-З-ол
7 он гК-он °=< но-7 „у* 3 - [1-({3,4-дифтор-2- [ <2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3-ил]пролан- 1,2-диол
8 СН3 но4л ί-Ν^Ο р φζτίχ, Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-этилазетидин-З-ол
9 но. Я’ Υ-Ν^Ο р ψζΤΪΧ, г 1- ({з,4-дифтор-2- [ {2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-метилазетидин-3-ол
10 он Г±%Нг р% 1-<{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-зтенилазетидив-З-ол
11 'Ό-',„ ϊ 1-({3/4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин- 3 -он оксим
- 40 025871
12 'Ό®, о ;ОА. [1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]метанол
13 Ε“^Ζ) нол УУ^УОГ0Н г 1- [1- ({3,4-ДИфТОр-2- [ (2-фТОр-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3-ил]этан- 1,2-диол
14 η2ν_ '-N^0 г 1- {{3,4 - дифтор-2*- [ (2 -фтор- 4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-амин
15 'ОС 1 Р ко 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ν-гидроксиазетидин-3- карбоксамид
16 □ 0-(-0,, 0=а/ СН3 /А 1,1-диметилэтил [1-{{3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]карбамат
17 °^Хв р < ч. ^Д. Г 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(пирролидин-1- илметил)азетидин-3-ол
18 с£?^т% г <хд Р 3 -[(диэтиламино)метил]-1-({з,4- дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
- 41 025871
19 ... рн 1 ν-Ν^Ο £р, Р 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [(диметиламино)метил]азетидин- 3 - ол
20 ί нШ , г Р сн, Ы-бутил-1-({3,4-дифтор-2-[ (2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3 -карбоксамид
21 Р 1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ы-проп-2-ен-1-илазетидин-3- карбоксамид
22 Λ“ν 4 '-γ0, г •ул. Р И-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2- ме тилпропанамид
23 н 6 Ьм^о ί ^γ-ρ Р Ы- £1-С{3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]формамид
24 ηο'Ύ'Υ^'Ή ОН О См^О р «м Р Ы-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-з-ил]-3,4- дигидроксибут анамид
25 <4·. [ άΛ, Р метил [1-({3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]карбамат
- 42 025871
26 Р л н Л1 , Ы-бутил-1-({з,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил[карбонил) азетидин-З-амин
О„ А 7 Р^ Ί Р
27 Р н _ΗΗ2 0-; .Ν^ 1- ( {4- [ (2-фТ0р-4- йодфенил)амино]-3-
А г А тиенил}карбонил)азетидин-З-амин
28 ц°, А> 1- ({3,4-дифтор-2-[<2-фтор-4-
уйдА йодфенил)амино]фенил[карбонил)-
А А 3 -[(23)-пиперидин-2-
ДД д ил]азетидин-3-ол
29 нч /А 1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-
уАДА йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
Ат л 3-[(2К)-пиперидин-2-
ДД г ил]азетидин-3-ол
30 » А? 1-({3,4-дифтор-2 - [(2-фтор-4-
Р А йодфенил)амино]фенил[карбонил)-
Ап Ίί® 3 -пирролидин-2 -илазетидин-3 -ол
,ДД А V Р
31 л А уА? (К)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
р·^ Р 3 -пирролидин-2-илазетидин-3 -ол
32 А к уА? (3)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
ДД А т 3-пирролидин-2-илазетидин-3-ол
- 43 025871
33 А А НО ,мн2 γΤ О Р 3-(аминометил)-1-{{3,4-дифтор- 2- [ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
34 г АА °γ'·,υ ч 3-[{15)-1-аминоэтил]-1-({3,4 дифтор-2-((2-фтор-4-
Г1Г йодфенил)амино]фенил)карбонил)
,ΑΑ р' ы г а з е тидин-3-ол
35 Р Ак γΛ 3-[{1Е)-1-аминоэтил]-1-({ 3,4 - дифтор-2- [ (2-фтОр-4-
А йодфенил)амино]фенил}карбонил)
р·*· Ύ Р азетидин-3-ол
36 он ο^,γΑα ΗΗ? {3-{1-аминопропил)-3-
Р д гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-
А Άί дифтор-2-{2-фтор-4-
ρζ ΆΑ Р йодфениламино)фенил)метанон
37 л А АА~ γ*-/ А (К)-(3-(1-аминопролил)-3- гидроксиазетидин-1-ил)(3,4- дифтор-2-(2-фтор-4-
,АА Р^ ]Ι 1 р йодфениламино) фенил)метанон
38 ΑΑ- (5)-(3-(1-аминопропил)-3-
уА-ς гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-
Л А дифтор-2-{2-фтор-4-
[А-КА Р'' ί Ί йодфениламино)фенил)метанон
39 Р ,-Ν ΥθΑ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
ггА υΑ \
,А2 Р' V Ν-этилазетидин-З-карбоксамид
- 44 025871
40 р н %·ν0>αο Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ы- (2-гидроксиэтил)азетидин-3- карбоксамид
41 I Η ϊο/ Ж \э 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ν-(2-пиперидин-1- илэтил)азетидин-3-карбоксамид
42 лА-0 с о, А н γΜΆ хА χ^ί хй^ ρ'γ' 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- И-фенилазетидин-3-карбоксамид
43 о > Ο^Ν-У Η 1 ,*Й» Р Ν-[2-(диэтиламино)этил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-карбоксамид
44 % о Р н°у^ Ж Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(морфолин-4-илметил)азетидин- 3-ол
45 оп -О гАА-7 р ж Р 1-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-гидроксиазетидин-З- ил]метил}пиперидин-4-ол
46 н 3 « но < ; гЬ'7 р н<у<-А ДО? Р 3-{[бис(2- гидроксиэтил)амино]метил)-1 - ({3,4-дифтор-2- [(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
- 45 025871
47 ь-аЧ.» , Ρ Ν- [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ил]-2-(4- метилпиперазин-1-ил)ацетамид
48 о С) г-/—·· Ρ ΗΟγ»^ Αν Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3- [ (4-метилпиперазин-1- ил)метил]азетидин-3-ол
49 л ζ-ι νΗ- 0 \ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(4-метил-1,4-диазепан-1- ил)метил]азетидин-3-ол
50 Υ'υυ о^м-7 ЛЙ Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-([метил(1-метилпирролидин-З- ил)амино]метил)азетидин-3-ол
51 о « о ι Υν7 Αν Р 3 - (1,4'-0ипиперидин-11 - илметил)-1-{{3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
52 χηΡ. . Р Ν- [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-Ν,Ν-бис(2- гидроксиэтил)глицинамид
53 с /—Г-А^ он V ) г Р 3-({4- [2- (диэтиламино)этил]пиперазин-1- ил}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
- 46 025871
54 .Η Κο \ ) , „ Αφ Ρ 1-({3 ,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил|карбонил)- 3-{ [ (2- гидроксиэтил)(метил)амино]метил }азетидин-3-ол
55 0^4% χ «Ή, Ρ И-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2-пиперидин-1- илацетамид
56 ηο'^'ν'*^υ ^Ύ £ ν^ο Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-КЗ-(2- гидроксиэтил)-КЗ-метил-бета- аланинамид
57 он 1 η Ηθ'^-'Ν·^ΛΥΝγ\ Ν-[1-((З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-КЗ,ИЗ-бис(2- гидроксиэтил)-бета-аланинамид
58 У 0 Ργθ ρ ЙД Ρ Ы-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ил]-Κ2,Ν2- диэтилглицинамид
59 Η Υ'1· Ρ ΟγΝ-Χ Λ» Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ν-метилазетидин-З-амин
60 Υ ρ ηΥ1-' λ^φ Ρ 1- [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-Ν,Ν- диметилпирролидин-3 -амин
- 47 025871
61 о. он Е 2~{[1-( {3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]амино(этанол
62 ρ θν1'1'7 Е Ν- [1- ({3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]пропан-1,З-диамин
63 3 -[(диметиламино)метил]-1-({4- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3- тиенил)карбонил)азетидин-3-ол
64 V 1 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ы-метил-Ν-(2-пиридин-2- илэтил)азетидин-3-амин
65 Ον^·Ν „т» ν-Νγ,Ο р С^СрХ^к, Р Ы-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил) амино ] фенил} карбонил) азетидин-3-ил]-Ν2- метилглицинамид
66 Ρ ονΝ-7 ,дЙ Е 1-({3,4-дифтор-2- [(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ы-этилазетидин-З-амин
67 Ρ ΟγΝ^ дЭД Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ν-(2-метилпропил)азетидин-3- амин
- 48 025871
68 Μ Ρ Ы-(циклопропилметил)-1-((3,4дифтор-2- [ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин- 3 -амин
69 Ρ γΆ «уЛ 0 ,Λγί Ρ>γ Ρ Ы-(циклогексилметил)-1-((3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
70 ρ °υν-7 Ρ Ы-(циклопентилметил)-1-({3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил 1 карбонил) азетидин-3-амин
71 Η· 1—1 ρ «γ-7 ΛΑ Ρ 3-(азетидин-1-илметил)-1-((3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
72 Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ν- [ (2,3- дигидрсксипропил)окси]азетидин- 3 -карбоксамид
73 Γ^0Η Λ Ρ 2 -({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-2- ил]метил}амино)этанол
74 Η Α 0, λ ί- νη2 Λ Ρ Ν-{[1-((3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-2-ил]метил}этан-1,2- диамин
- 49 025871
75 δ Ρ «Μ Ρ Ν-[1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]глицинамид
76 '’Γ'Ύ''1' 1 Ρ Ρ в- ({3- [(диметиламино)метил]азетидин- 1-ил)карбонил)-2,3-дифтор-Ы-(2- фтор-4-йодфенил)анилин
77 Η'ο η _/ Ρ 1-((3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [ (1- метилэтил)амино]метил)азетидин- 3-ол
78 γΑ^° ΟγΝ-Э ρΗ φόα, Ρ 1-( { 3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ы-(3,4- дигидроксибутил) азетидин-3- карбоксамид
79 0 но^^ГЧ-л Λ он Μ ρ $“Α и 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ы- (2,3- дигидрокеипропил)азетидин-3- карбоксамид
80 Η гук'н ρ Ηθγ^ Λν 1-({2,4-дифтор-6-[[2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-З-амин
81 СТ-- ί ί°Υ Αν, 1-({4,5-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-З-амин
- 50 025871
82 [ С Ύ ° Λν Ρ 1' ( {3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил) амино] фенил) карбонил) - 3 - ги дро ксиа з е ти ди н - 3 - карбоксамид
83 ~Ό ι λΧΑ'η ρ Η°γ^ ΛΧ Ρ 6-{ [3-(аминометил)-3- (метилокси)азетидин-1- ил]карбонил}-2,З-дифтор-Ν-(2- фтор-4-йодфенил)анилин
84 Η-0 V / ρ 0 ДЙ Ρ Ы-{[1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил)ацетамид
85 γαΆ СклА Η $Α Ρ 2,З-дифтор-Ν-(2-фтор-4- йодфенил)-6-[(3-{[(1- метилэтил)амино]метил}азетидин- 1-ил)карбонил]анилин
86 ОИ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтОр~4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(зтиламино)метил]азетидин-3 - ол
87 X Α $“Α, Ρ 1-С{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{2- [{1- метилэтил)амино]этил}азетидин- 3-ол
- 51 025871
83 оАД Р 1-({3,4-ДИфТОр-2-[(2-фтОр-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- (2-гидрокси-1,1- диметилэтил)азетидин-3-ол
89 ύΜ<Α т°« ί <у‘:о, Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3 -{ί,1-диметил-2-[ (1- метилэтил)амино]этил}азетидин- 3 -ол
90 г ψΥ, Р 1- ({3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [ (1- метилэтил)амино]метил}азетидин- 3-амин
91 он χ»χΥ ДААу 3-[(циклопропиламино)метил]-1- ({3,4-дифтор-2 -[ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
92 ОН О^нС/\ Р 1-({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [ (2,2,2- трифторэтил)амино]метил) азетидин-3-ол
93 % л г Υ Υρ Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(1Н-имидазол-1- илметил)азетидин-3-ол
94 % ч ζ р Υψ Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [(1,1- диметил этил) амино]метил) азетидин-3-ол
- 52 025871
95 он ; в γΉι-Ο Ρ 3-[(циклопентиламино)метил]-1- {(3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
96 % 1 , «γΑ Ρ 1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-гидрокси-Ν-προπ-2-ен-1- илазетидин- 3-карбоксамид
97 но он н ί βΫΉ “ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ν-(2,3-дигидроксипропил)-3- гидроксиазетидин-3-карбоксамид
98 он Ρ 1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1Н-1,2,3-триазол-1- илметил)азетидин-3-ол
ээ Μ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [(2,2- диметилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
100 ,__. η он “γ-ι Υ-Μ^Ο 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(пропиламино)метил]азетидин- 3-ол
101 __< Η он γΑ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2-метилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
- 53 025871
102 ρ Ρ 3- {[(циклолропилметил)амино]метил )-1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
103 Р иу-' ,ιχρ А 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(фенилметил)амино]метил) азетидин-3-ол
104 Г 3- {[(циклогексилметил)амино]метил )-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
105 , „°γθ~' Ρ 3 - [ (бутиламино)метил}-1-({3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
106 н О , .·Χ^ ,·Λχ3 Ρ 1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-({[(1-этилпирролидин-2- ил)метил]амино}метил)азетидин- 3-ол
107 _ ’АЯ % X 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [(2- гидроксиэтил)амино]метил} азетидин-3-ол
108 γγγ ι -Υ л;з> Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({ [2- (диметиламино)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
- 54 025871
109 ο,^Ν-Γ '-ς ,«с ' Ρ 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - { [ (2 -гидрокси-1,1- диметилэтил)амино]метил} азетидин-3-ол
110 Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({ [2-(4- метилфенил)зтил]амино}метил) азетидин-3-ол
111 _ Ск,^' Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(проп-2-ен-1- иламино)метил]азетидин-3 -ол
112 гр^ ζ ΓΎ Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-ί{12-(1-метилпирролидин-2- ил)этил]амино]метил)азетидин-3- ол
113 0.;.. , ГСА' ^—С? Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -[ (2,3 -дигидро-1Н-инден-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
114 РР& ο^ν-7 ЙЙ Р 1-({з,4-дифтор-2- [ {2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]метил}азетидин-3- ол
115 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)этил]амино}метил)азетидин-3- ол
- 55 025871
116 НО сА8-0 ϊ аТ^ Λν Ρ 1 - ({3 ,4-дифтор-2-[ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- ({ [(13,23)-2- тидроксициклопентил]амино}метил )азетидин-3-ол
117 ζ-ργ ΐ -ιΥ~^ » Ρ 1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - { [(1,1-диметилпроп-2-ин-1- ил)амино]метил}азетидин-3-ол
118 Ο-^Ν-7 Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ (3-пирролидин-1- илпропил)амино]метил} азетидин- 3-ол
119 γ»Υ >. я Υ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{ [(1,2- диметилпропил)амино]метил] азетидин-3-ол
120 Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3- ({[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]амино)метил)азетидин-3- ол
121 .Υ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({ [1-метил-2- (метилокси)этил]амино]метил) азетидин-3-ол
122 он ά , Ογ^Υ ι η I 7 1 ν Υ·, 0 /У» Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3- ({ [3- (этилокси)пролил]амино)метил) азетидин-3-ол
- 56 025871
123 ΐ н Ύ ζ ΛΛ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(1- этилпропил)амино]метил]азетидин -3-ол
124 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
Ρ сун-Т'·'0 йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
3-{ [{3,3-
,χτρψ диметилбутил)амино 3 метил}
Ρ азетидин-3-ол
125 Μ <” этил 4-({ [1-{{3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
Ρ 3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил}амино)пиперидин-1- карбоксилат
126 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
Ύ 3-{ [(3-
метилбутил)амино]метил}азетидин
Ρ -3-ол
127 *? ρ θγ^ 1- ({З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
ДЙ 3- ({ [2-
ρ (этилокси)этил]амино}метил)
азетидин-3-ол
123 Рн Й Ρ н<уА^ 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) -
Λ-Ν-Α /- 3- ({ [3-
ΑΑυ (диметиламино)пропил]амино}
Ρ метил)азетидин-3-ол
- 57 025871
129 он н ,ύ'Χ> Р 3- [ (циклобутиламино)метил] -1- {{3,4-дифтор-2-((2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
130 лй Р 3- ({ ΟΙ диэтиламино) пропил]амино)метил )-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
131 А I ’ т < ДД й Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - ({ [3-(1Н-имидазол-1- ил)пропил]амино(метил)азетидин- 3-ол
132 ί ДД ДД ' Р 1-({з,4-дифтор-2 [ (2'фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- з- ({ [2- (метилтио)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
133 р йогЫДиД% лД Ъ 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3 -({[1-(фенилметил)пиперидин- 4 - ил]амино}метил)азетидин-3-ол
134 т о А Гу® ,дД 3-({[2,2- бис (метилокси)этил]амино]метил) -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
135 Р ,ДД дд Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [(1,1,3,3- тетраметилбутил)амино]метил} азетидин-3-ол
- 58 025871
136 р „о Ρ Η Д. ^Д Д1 д Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [(1,1- диметилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
137 Ι_’ΧΓχ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-ί(2,3-дигидро-1Н-инден-1- иламино)метил]азетидин-3-ол
138 ΓΥ γ? 3 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3- [({2- [(фенилметил)окси]циклопентил] амино)метил]а зетидин- 3 -ол
139 Χ\ „ и ΆΜ'1·-' )-ο ι ^ τ, Η ,ΧΧ ΡΑ^ Ρ 3 -{ [ (3 -амино- 2 - гидроксипропил)амино]метил(-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
14 0 ο ο ζΑ ) ϊ ” Υ ηο ,Λχ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3 -({[2-гидрокси-1- (фенилметил)этил]амино}метил) азетидин-3-ол
141 , ,/Ό Χθψ Ρ 3-[(циклооктиламино)метил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3 -ол
142 к Η Ύ 7 \ Λ» Ρ 3-{[(1- циклогексилэтил)амино]метил]-1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
- 59 025871
143 , ,γΑ ДА Ρ 3-[(циклогептиламино)метил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
144 АА ,Д/о ί 1-({3 ,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил[карбонил)- 3-{ [ (2-пиридин-З- илэтил)амино]метил}азетидин-3 - ол
145 Η. Α-^ ρ Η°γΝ'7 ЖФ Ρ 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({ [3- (метилтио)пропил]амино)метил) азетидин-3-ол
146 .ΛΑ Λ» Ρ И-циклогексил-Ы~2~-{[1-({3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -гидроксиазетидин-3-ил]метил)- 2-метилаланинамид
147 ! ’°Τ ДА Ρ 1-({3,4-дифтор-2 -[{2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4- илметил)амино]метил}азетидин-3 - ол
148 . X +:ψ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ (3- гидроксипропил)амино]метил] азетидин-3-ол
149 0 Λ\ дД Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [ (2-пиридин-4- илэтил)амино]метил}азетидин-3- ол
- 60 025871
150 Р'р Р 1— {{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({(1-(фенилметил)пирролидин- 3-ил]амино}метил)азетидин-З-ол
151 Р 1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-( { [2-(2- тиенил)этил]амино}метил) азетидин-3-ол
152 .н . »4^~Ά ,Αφ 3-[({2-[бис(1- метилэтил)амино]этил}амино)мети л]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-З-ол
153 ,н ! ϊ’Τ^’^η Λν υ Ρ 1-((3,-4 -дифтор-2- 1 (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- {{ [2- (фенилокси)этил]амино}метил) азетидин-З-ол
154 , ,,·Ύ Ρ 1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(фениламино)метил]азетидин- З-ол
155 ,Η ο , „ψ+ΊΓγ- νν Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [{2- гидроксилропил)амино]метил} азетидин-З-ол
156 ,Η ρ η °ΥνΓ^Ύ ,Αν γ Ρ 1-((З,4-ДИфТОр-2- [ (2-фтОр-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил}- ЗЧ({2-Е(1- метилэтил}окси]этил}амино)метил ]азетидин-З-ол
- 61 025871
157 .Η χΧφ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ {1-этилпиперидин-з- ил)амино]метил}азетидин-3-ол
158 Η·_ Η г Υφ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3- <{ [2- [метилокси)этил]амино(метил) азетидин-3-ол
159 % 0 г-Ду-о' ι Μ Ρ 1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(1-нитропропил)азетидин-3-ол
160 Υ Ρ °ΥΝ-^ Ρ 3 -(1-аминоэтил)-1-({3,4 -дифтор- 2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
161 % ί 0 ι *Ύ Л0 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[{1-метилпиперидин-4- ил)метил]амино}метил)азетидин- 3 - ол
162 Ρ Η°γΝ дХр Ρ 1-({3,4-дифтор-2- 1 (2-фтор-4- йодфенил}амино]фенил}карбонил)- 3-({ μι диметиламино) бутил]амино)метил )азетидин-3-ол
163 Λ ¢0% Λφ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ (2-фуран-2- илзтил)амино]метил1 азетидин-3- ол
- 62 025871
164 Ρ Η \ ΛΛ Ρ 1- {{3 ,4 - дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{ΐ- [{1,1- диметилэтил)амино]этил}азетидин -3-сл
165 ήΑ ο ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ К2- этилбутил)амино]метил}азетидин- 3 - ол
166 ο-Η Η'ο Λ» ΑΑ ρ η Λα Ρ 1-{ [1-({3,4-дифтор-2- [ {2-фтор- 4- йодфенил) амино] фенил} карбонил) - 3-гидроксиазетидин-З- ил]ме тил}пирролидин-3 -ол
167 ЛЯ ρ η °γΝΑ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфонил)амино]фенил]карбонил)- 3-({(23)-2- [(метилокси)метил]лирролидин-1- ил}метил)азетидин-3-ол
168 μ Λ,Η Ρ Η ? . ,γ^'Ό Μ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) - 3-{ [(2- гидроксифенил)амино]метил} азетидин-3-ол
169 ,«Λ Ρ 1- {{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [{4- гидроксифенил)амино]метил}азети дин-З-ол
- 63 025871
170 Η, „ΟγΆ1» ΛΑ у Ε 1-((3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{ [ (3- гидроксифенил)амино]метил) азетидин-3-ол
171 , „γΛθ ΛΑ Ρ 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -[(фенилокси)метил)азетидин-3- ол
172 , ,γΆΛ λα ” Ρ 1-{{3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ί(1г,3г,5Е,7Е)трицикло{3,3,1,1*3,7*]дец-2- иламино]метил}азетидин-3- ол
173 Η, А Π ί αλλΙΑ ΛΑ ‘ Ρ 3- ( { [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}амино)пропан-1,2-диол
174 %'Α°Η γΛΝΗ ρ κθγ^ ΛΑ Ρ Ν-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -гидроксиа зетидин-3 -ил]метил}- Ь-аланин
175 Η. ,,γΆο Λα Ρ 1-({3,4-дифтор-2- { (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[{фенилтио)метил]азетидин-3- ол
- 64 025871
175 н. -Д-он Ρ Η°γ^ дУр Ρ Ν-{[1-({3,4-ДИфтор-2-[(2-φτΟρ- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) - З-гидроксиазетидин-З-ил]метил}- Ц-аланин
177 „Ч' Υ ρ Ηθγ^ Λίγ Ρ метил Ы-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил]аланинат
178 βΎ.4^“ ж Ρ 3-[({[1-({3,4-ДИфтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3 -гидроксиазетидин-3 - ил]метил)амино)окси]пропан-1,2- диол
179 14 Ύ \ >, Ί '4>βΥ4ο„ Ε 1- {{3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3 - ({ [(5-метил-1,3,4-оксадиазол- 2- ил)метил]амино]метил)азетидин- 3-ол
180 ,γ°Η .ЛЙ Ν Ε 1- {{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- з-{ [(1- метилбутил)амино]метил}азетидин -3-ол
181 он ρ θ-^ιΟ^Λ ] Η Υ ΗΝ·^/ .-()/> < Ρ 1- ({3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[{1-метилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
- 65 025871
182 ОН ЧЙ л 1-( {3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2-метилбутил)амино]метил} азетидин-3-ол
183 он χόί \ Р 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(пентиламино)метил]азетидин- 3-ол
184 он ο^νΑ Л лА Ν-У 3-[(15)-1-аминоэтил]-1-({8фтор-7-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6- ил)карбонил)азетидин- 3-ол
185 ОН н , νΆΓ ±А> Ν-У 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил}карбонил)-3- [(15)-1- (метиламино)этил]азетидин-3-ол
186 0¾ 0 А 1 3-[(циклогексиламино)метил]-1- ({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
187 он , /А0 Р 1-({3,4-дифтор-2 -[<2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[1-(этиламино)этил]азетидин- 3-ол
- 66 025871
188 0' - 1 3-[(азепан-3-иламино)метил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
139 ί (Ύ^ ' Υφ Γ 1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{{ [2-(диметиламино)-1- метилзтил]амино)метил)азетидин- 3-ол
190 Υ , „Ογ“0 Μ Ρ Ы-циклопропил-1-({ [1-({3,4 - дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил(амино) циклопентанкарбоксамид
191 ЦЮ 0 ρ ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-{2,3-дигидро-1Н-индол-3- ил)этил]амино}метил)азетидин-3- ол
192 Η Я Η Υ-Ύ , »»γ 1 γφ Ρ Ы~2~-{[1-({3,4-дифтор-2 -[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}- ы-этил-2-метилаланинамид
193 Η ί Ύ Ζοφ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [ (2- метилгидразино)метил]азетидин- 3 - ол
- 67 025871
194 Н НО НО'МчД-Д т°н ί фсД Ρ 1- ( {3,4-дифтор-2 -[¢2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- {(гидроксиамино)метил]азетидин- 3 -ол
195 \ ϋ но Ο-Νχϊ-Λ •Μ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(метилокси)амино]метил} азетидин-3-ол
196 ί-Ν^,Ο Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(этилокси)амино]метил] азетидин-3-ол
197 Я ЯЯ Α 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [1- (этиламино)пропил]азетидин-3-ол
198 , ,γ^’ Ροό Ρ 3-[(азетидин-З-иламино)метил]- 1 —({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
199 , ,. сЯ'й Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - [ (1,З-тиазол-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
200 -,,ΛΛ ,ο,ό, 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({8фтор-7-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а] пиридин-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
- 68 025871
201 ОН Η Ϊ нА-^УО 3-{1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({7- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-8- фторимидазо[1,2-а]пиридин-бил }карбонил)азетидин-3-ол
202 Ρ 1,1-диметилэтил [3-({[1-({з,4дифтор-2-[<2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}амино)пропил]карбамат
203 'рр : *Υ Λν Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(пирролидин-2- илметил)амино]метил)азетидин-3- ол
204 Υί® Λ ρ η Vй Λ» Ρ 1,1-диметилэтил 4-[{{[1-((3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил]амино)метил]пиперидин- 1-карбоксилат
205 η. Υ Υ Ρ Η Vй Αν Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[(2- гидроксифенил)метил]амино)метил )азетидин-3-ол
206 .Η ρ^ ρ Η°γ^ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[(3- гидроксифенил)метил] амино}метил )азетидин-3-ол
- 69 025871
207 - σ°’ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-({ I (4- гидроксифенил)метил]амино(метил )азетидин-3-ол
208 р „°тнй ,,όφφ Г 1- ((3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-{ [ (4- гидроксибутил) амино]метил) азетидин-3-ол
209 грр К Ахр 1-((3,4-дифтор-2-Е(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 -{[(2-гидроксиэтил)окси]метил] азетидин-3-ол
210 но он н β^τΗ-Ό АЙ Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтср-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({ [ (13,23)-2- гидроксициклогексил]амино)метил )азетидин-3-ол
211 лХу 1-((3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(1,1-диметил-2-пирролидин- 1-илэтил)амино]метил)азетидин- 3-ол
212 ρ Η°ν^ ,χΧφ 1-({3,4-дифтор-2- [(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(1-метил-1Н-имидаэол-4- ил)метил]амино)метил)азетидин- 3-ол
213 % н ί\ дХф Ρ 1-{(3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)метил)амино)метил)азетидин- 3-ол
- 70 025871
214 АД АД Р 1-({3 ,4 -дифтор-2 -[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3- ({ [(23)-2- (ыетилокси)циклопентил]амино] метил)азетидин-3 -ол
215 ,лА° Р 3-{ [1,1'-би(циклогексил)-2иламино]метил]-1-({3,4 -дифтор- 2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
216 он ДХ 0 4 -Ν -/ к 1 АЙ Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3- ({ [3- (метилокси)фенил]амино(метил) азетидин-3-ол
217 Н °-:^ОН ,..%% Га 51 >ί Ρ 1-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-гидроксиазетидин- 3 - ил]метил}амино) циклопентанкарбоновая кислота
213 , „Ογ-Α’Ό-Ρ Λγ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(4- фторфенил)амино]метил}азетидин- 3-ол
21Э НО Μϊί\ ίΗν А 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - [ (1,3,5-триазин-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
- 71 025871
220 № Οί=/Ν> Η ρ Η Да 1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-{[(транс-4- гидроксициклогексил)амино]метил }азетидин-3-ол
221 Α 1 г 3-[(циклопент-З-ен-1- иламино)метил]-1-({3,4-дифтор- 2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
222 А Ν- [4- ({ Е1- ({3,4-дифтор-2-Е12- фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил)амино)фенил]ацетамид
223 «1 Ν- [3- ({ [1-({3,4-дифтор-2-[ (2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}амино)фенил]ацетамид
224 , -У0 А' г 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1-метиллирролидин-2- ил)азетидин-3-ол
225 р н Ох,N-7 Ν-ΝΗ АД Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [ (1Н-1,2,4-триазол-3- иламино)метил]азетидин-3-ол
226 он / , р νΑ ж Р 3 -[1-(диэтиламино)пропил]-1- ({ 3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) а зе тидин-3 -ол
- 72 025871
227 г η°Υ Ν~, 3- ({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -гидроксиазетидин- 3 - ил]метил}амино)-ΞΙ гидроксиметил) циклопентан-1,2- диол
Ж 1 ΥΥςΛί Ρ
228 Η 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
ο υΑΟ йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
I я 1 η' 3 -пиперидин-2-илазе тидин-3-ол
ΙίΊ ιΓί
Ρ'' Ρ
229 он Η л=.-. НУЧЛ 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
Ρ 0. Η V/ йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
Лг Ν^. Ύ 3-{ [<3-
,Λ> X
Ρ фторфенил)амино]метил(азетидин-
3-ол
230 Η 1-ί{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
0 ν043 йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
1 а X ζ 3-(1-метилпиперидин-2-
ίιΊ ν%
,ΧΧ 8 V Ρ ил)азетидин-3-ол
231 Α'Ε Η НО 1-{ [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-
ΗΝ ΎΥ^ο 4-
άζΎ, йодфенил)амино]фенил)карбонил)-
3-гидроксиазетидин-3-
ил]метил)гуанидин
232 ... Λ Η но 1-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
υ? Ν 4’
схД, йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
ΐ Ρ 3-гидроксиазетидин-3-ил]метил)-
3-нитрогуанидин
- 73 025871
233 ОН I а°ЛД° ДА Р Ы-{1-[1-{{з,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]этил}ацетамид
234 он Р Η°γΑΑ о Υ ·-% (2Е)-Ы-{1-[1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}- 3,3,З-трифтор-2-(метилокси)-2- фенилпропанамид
235 А Р 1- ( {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-([(пиперидин-4- илметил)амино]метил)азетидин-3- ол
236 % V р АДа Р 3-{Е(з- аминопропил)амино]метил)-ΙΕ {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
237 А-Р I ?°γ О ДА 1 Р 1-((3,4-дифтор-2-[<2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [ ({ [2-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]метил(амино)метил] азетидин-3-ол
238 А ί „γΆ Д ч 3-{ [(1,1- диметилз тил)амино]ме тил}-1-({4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-3- тиенил}карбонил)азетидин-3-ол
239 . „, А Υ Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ <2- гидроксициклогексил)амино]метил (азетидин-3-ол
- 74 025871
240 ОН ν г ? у Р 1- {{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [(2,2,3,3,3- пентафторпропил)амино]метил] азетидин-3-ол
241 ОН I Η°τΎ Р 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [{3,3,3- трифторпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
242 ОН н ру Р Ν- [3- ({[1- ({з,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил]амино)фенил] метансульфонамид
243 Н'о н р □НТ П. м-^ ° Р Н υγΝ ζγ Ρ Ν-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил(метансульфонамид
244 ΧΧ!1--ζν0Η Ο^Ν-Τ^ Ν—ΝΗ ,ό··& Ρ 3- ({ [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин- 3 - ил]метил]амино)-1Н-пиразол-5-ол
245 Ν-3 Η X? (1Е,23)-4-({[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -гидроксиазетидин- 3 - ил]метил)амино)циклопентан-1,2- диол
- 75 025871
246 ί °= Λ но $ Ρ он 'ίΓ'Ζ Η 1-{{3,4-дифтор-2 - [ (2-φΤ0ρ-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{{[1- (гидроксиметил)циклогексил] амино(метил)азетидин-3-ол
247 но 3 -{[(3 -хлорфенил)амино]метил}-
0* Ρ ΚΛΖ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
Ρ V ζ С! йодфенил)амино]фенил}карбонил)
Υ Ρ Ρ азетидин-3-ол
248 но 3-{[(4-хлорфенил)амино]метил]-
Ог- Ρ0ΥΖα 1-( {3,4-Дифтор-2 - [(2-фтор-4-
ν 4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)
£ 0 Ρ азетидин-3-ол
249 Οί но ίί МНг Ύ Ν=ί/ 3- [ (5-амино-З-метил-1Н-пиразол- 1-ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-
-Α Ρ йодфенил)амино)фенил(карбонил)
ζ Λ
АА Ρ 1 Ρ азетидин-3-ол
250 0- Υ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ (5-метил-1Н-пиразол-3-
г Υ' /Ц ил)амино]метил}аэетидин-3-ол
ζ Ύ Ζζ
р г Υ
251 Γ η γ Ύ Ζο ΝΥ . ιΎ 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)-
Ν Ζ Ί 3-(1-этилпирролидин-2-
Я Ρ Ρ ил)азетидин-3-ол
- 76 025871
252 ОН Ρ Λρ X (2Ε)-Ν-{(15)-1-[1-{{3,4-дифтор- 2- [ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3- гидроксиазетидин-З-ил]этил]- 3,3,З-трифтор-2-(метилокси)-2- фенилпропанамид
253 но ΓΧ'ΝΗ ο^Ν-/ Γ ЛЙ ν Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3- ({ [4- (метилокси)фенил]амино]метил) азетидин-3-ол
254 χ ο<,ν-7 \ χ Λ- Χχ-ί? Ρ 3-(1-амино-2-метилпропил)-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
255 Η χ И Ε ΧΟ χΑ Ρ 3-{[(4-аминофенил)амино]метил]1- ( {з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
256 ΛΧ ρ Ц Μ2 X λΑ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(2-гидрокси-2- метилциклопентил)амино]метил] азетидин-3-ол
257 Λα Λχ Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-{1- [ (4- гидроксициклогексил)амино]зтил) азетидин-3-ол
- 77 025871
258 а он 'Ύ» ? &А±, Р метил (2χί)-2-деокси-2-({[1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил]карбонил)- 3-гидроксиаэетидин-3- ил]метил)амино)-бета-Р-арабино- гексопиранозид
259 н. ρ Η°γΝ^Ο дЭД Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3 -пиридин-2-ила зетидин-3-ол
260 н он Р ,·.Χ ,ДрР Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[1- (гидроксиметил)циклопентил]амин о}метил)азетидин-3-ол
261 ^-Ν Н НО ^гЧ1,о „ ' фч 1-циано-3-{Ц-({3,4-дифтор-2- ί (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3 -гидроксиазетидин-3- ил]метил}гуанидин
262 ρ Η°γΝυ лх Р 6-({3-[(этиламино)метил]-3- фторазетидин-1-ил]карбонил)- 2,З-дифтор-Ν-(2-фтор-4- йодфенил)анилин
263 он р °аа< м Р 1-({3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ол
- 78 025871
264 Η. Ρ Ηθγ^ Υ0Η Μ ' Ρ 1- ( {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [ (З-фтор-4- гидроксифенил)амино]метил} азетидин-З-ол
265 Ц-’ Αν Ρ ζχ ν ο X 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил[карбонил)3-{[(2-фтор-4- гидроксифенил)амино]метил( азетидин-3 -ол
266 НО 1 γΆΝΗ2 ιΑγ® 3-(1-аминоэтил)-1-({8-хлор-7- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6- ил}карбонил)азетидин-З-ол
267 ΟΗ ϊ ,γΎ ,ώγ Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[1-(метиламино)этил]азетидин- З-ол
268 ΟΗ ρ Н°У^Э Ν^' 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин- 6 -ил]карбонил) - 3 - [(23)-пиперидин-2-ил]азетидин- З-ол
269 • ήΛ4? ,сЧ. Ν—У 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]имидазо[1, 2- а]пиридин-6-ил}карбонил)-3- {(13)-1-[(2-гидрокси-2- метилциклопентил)амино]этил) азетидин-З-ол
- 79 025871
270 он Η г Η°γΝΛΐ-? Μ Ρ 1- ({3 ,4 -дифтор-2 -[(2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3- ол
271 Η. Η Ρ Η ,ΔΙψ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1Н-пиррол-2-ил)азетидин-3-ол
272 4-»Α Ν. АМ-,.^0 • Ά Ρ Ы- { [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил}бензолкарбоксимидамид
273 η ρ χΝη_ φςν., 3- ({ [ (Е)-1-амино-2- нитроэтенил]амино}метил)-1- { (3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
274 ΟΗ ρ И и Υ „^=ο Μ Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) - 3-(1-метил-1- нитроэтил)азетидин-3-ол
275 ΟΗ Ρ °νΝ^ΝΗ= Μ Ρ 3-(1-амино-1-метилэтил)-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
276 , ,.>ο ,-όθψ Ρ 3-[(1Н-бензимидазол-2- иламино)метил]-1-({3,4-дифтор- 2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
- 80 025871
277 04? ρ Η°γ','Γ ί, ΛΑ Ρ 1- ( {3 ,4-дифтор-2- [ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3- [ (1Н-имидазол-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
278 Ρ Υφ Ί Η | / ΛΑ Ρ метил {1-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]этил)карбамат
279 Η. Η , „»т'4'0 Υ0 Ρ 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
280 он/ Ρ °^Υ/ Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [1- (диметиламино)этил]азетидин-3- ол
281 γ·ι И **? ί ΛΝΛτ-\ Λν^ο ρ Αα, Ρ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(пиримидин-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
282 γΜΦΥ ί-Ν-γΛ - $Λ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(пиридин-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
283 ΥΗ > Λα Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1-метил-1Н-имидазол-2- ил)азетидин-3-ол
- 81 025871
- 82 025871
291 о °н ρ °γΝ-7 мН Р 3-(1-амино-З-гидроксипропил)-1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
292 Р 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-(1Н-имидазол-2- илметил)азетидин-3-ол
293 &6 А 3-(1-аминоциклопентил)-1-({3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
294 гЮ Сун-Д у I в Т ,ОД Р 3 -(2 -аминоциклогексил)-1-({3,4- дифтор-2-[{2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
295 р I й X ΝΗ* Αν Ρ 3 -(2 - аминоциклопентил)-1-({3,4 - дифтор-2-ί(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- азетидин-3-ол
296 , -.-У м. Ν=/ 1-({4-фтор-5- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]-1-метил-1Н- бензимидазол-6-ил]карбонил)-3- пиперидин-2-илазетидин-З-ол
297 ОН X в Ада М=/ 1- ({5 - [ (4-бром-2- хлорфенил)амино]-4-фтор-1- ме тил-1Н-бензимидазол-6 - ил)карбонил)-3- [ (23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
- 83 025871
298 . ”γΓ? ,Α5 1- {{8-хлор-7- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил(карбонил)-3- пиперидин- 2-илазе тидин-3-ол
299 Ο^-ΐΑ Η -Α Ρ 1 - { { 2 -[(4 -бром-2 - фторфенил)амино]-3,4- дифторфенил)карбонил)-3- пиперидин- 2-илазетидин-3-ол
300 ΡΗ ι -I ί3 Α 1- ¢{7- [ (4-бром-2- фторфенил)амино]-8- фторимидазо[1,2-а]пиридин-бил] карбонил) -3- [ (25)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
301 ι^τΎ Ρ Η °γμ к ' Ρ 1- ( {3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-(З-метил-1- нитроОутил)азетидин-3-ол
302 ΝΗ. Α ,Α 3- (2-аминопиримидин-4-ил)-1- {{3,4-дифтор-2- [ {2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
303 Α Α % ? ΑΑ Μ, 1ΑΒ, Α 1- ( {7- [ (4-6ΡΟΜ-2- хлорфенил)амино]-8- хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6- ил}карбонил)-3-пиперидин-2- илазетидин-3-ол
- 84 025871
304 Λ „о О гГ« Л Ν—» 1-({3-хлор-7- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил)карбонил)-3 - [(23)-пиперидин-2-ил]азетидин- 3-ол
305 С1 АЛ ДА Ο,^Ν-1 1-({7-[(4-бром-2- хлорфенил)амино]-8- хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
МД ил)карбонил)-3-[(23)-пиперидин-
вг 2-ил]азетидин-3-ол
306 Р Га гДз •А я 1--({4-фтор-5-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]-1-метил-1Н- бензимидазол-б-ил}карбонил)-3-
г и Ах [(23)-пиперидин-2-ил]азетидин- 3-ол
307 С1 рн_, н 3-[(13)-1-аминоэтил]-1-({5-[(4- бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-
^ίΛ 1-метил-1Н-бензимидазол-6-
вА и №=/ ил)карбонил)азетидин-З-ол
308 С1 ОН _ Ογ АД- 1- ({5- [ (4-бром-2- хлорфенил)амино]-4-фтор-1-
йА метил-1Н-бензимидазол-6-
в< и г'Дли ил)карбонил)-3-[(13)-1-
Ν=^/ (метиламино)этил]азетидин-3-ол
309 Р нъ О нСгО 4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]- 3-фтор-5-({3-гидрокси-3 -[(23)-
(Г5! А н пиперидин-2-ил] азетидин-1-
Вг -и Ал4 О ил)карбонил)пиридин-2(1Н)-он
- 85 025871
310 ΗΝ-Χ ЛЯ 0 4-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]-5- ((З-гидрокси-З- [ (25)-пиперидин- 2-ил]азетидин-1-ил]карбонил)-1- метилпиридин-2(1Н)-он
311 4- [ {2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-
({З-гидрокси-З- [ (28)-пиперидин-
2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-1-
вг ο метилпиридин-2(1Н)-он
312 Ρβθ (±)-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-
ΑΑ Ρ 4-
Xй- йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
χΡ Α, 3- [ (транс)-2-
Ρ гидроксициклогексил]азетидин-3-
и рйо ОЛ
Сг'сло Ρ
ДЛ Α
1Д Ρ ΙΛ,
313 Рйо (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
ζΧΧ°Η Ρ йодфениламино)фенил) (3- гидрокси-3-((13,23)-2-
ψ: Α гидроксициклогексил)азетидин-1-
ο-., ил)метанон
ρ
314 ,°йо Ο'^Νγο (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфениламино)фенил)(3-
Γη гидрокси-3-((18,2Е)-2-
ιτν '
Άτ 1Д гидроксициклогексил)азетидин-1-
ΐ г Ρ ил)метанон
315 4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-
г .νΦώτ ({З-гидрокси-З-[(15)-1-
(метиламино)пропил]азетидин-1-
,лД Д- ил)карбонил)-1-метилпиридин-
ο 2 <1Н)-он
- 86 025871
316 Рйо ΟΥγΗ Ρ схЛ * и ?йо ό Ά ί φτα, (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [ (цис) -2- гидроксициклогексил]азетидин-3- ол
317 ,°¾ ςχΑ, Ρ (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфениламино)фенил)(3- гидрокси-3-((13,2К)-2- гидроксициклогексил)азетидин-1- ил)метанон
318 РЙО 0'^Νγ° ρ Й. ^Дч, Ιί Ρ (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфениламино)фенил)(3- гидрокси-3-((1К,23)-2- гидроксициклогексил)азетидин-1- ил)метанон
31Э ρ ‘νΚΥ'Ν'' 1 Й Τ ΟΗ1 χΧ Ο 5-({3-[(13)-1- (диметиламино)этил]-3- гидроксиазетидин-1- ил]карбонил)-4 -[(2-фтор-4- йодфенил)амино]-1-метилпиридин- 2(1Н)-он
320 Ρ «νΚΑν-' ? Η Ύ они ж о 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5- ({3-гидрокси-3- [(метиламино)метил]азетидин-1- ил]карбонил)-1-метилпиридин- 2(1Н)-он
321 Μ О 5-{[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3- гидроксиазетидин-1- ил]карбонил)-4- [ (4-бром-2- фторфенил)амино]-1- метилпиридин-2(1Н)-он
- 87 025871
322 Вг'''' Р ь с к А А О 4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]- 5- {[3-гидрокси-3-(1-метил-1Н- бензимидазол-2-ил)азетидин-1- ил]карбонил]-1-метилпиридин- 2(1Н)-он
323 ρ н «νθ4? 1 он н 4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]- 5- ({З-гидрокси-З-[(23)-
ί] А пирролидин-2-ил]азетидин-1-
Б<
I о ил(карбонил)-1-метилпиридин-
2(1Н)-он
324 АА 1-({З-фтор-2-[(2-фтор-4-
р оун-тА йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
н 1 н 3-[(22)-пиперидин-2-
Ат ,Ν4 А
Г М Г V ил]азетидин-3-ол
325 1-({4-фтор-2-[(2-фтор-4-
Р I д йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
лг Л 3-[(25)-пиперидин-2-
А V Р ил]азетидин-3-ол
326 чо АА 1-({6-[(4-бром-2-
а Ο^,ί-Γ Я хлорфенил) амино] -7-фтор-З-
1 Т метил-1,2-бензизоксазол-5-
А
Р П ил}карбонил)-3 -[(25)-пиперидин-
Вг Р АГ 'Р
Ο-Ν 2-ил]азетидин-3-ол
327 /-ТП 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
Р н Ομ,Ι'Κ/ ΗΝ -/ йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
Лр -к η 3-(6-метилпиперидин-2-
г -кгИ Р V Ρ ил)азетидин-3-ол
328 РЮ-ΝΗ °νΝ·7ΗΝ~Ζ 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
я -V К. А 3-пиперазин-2-илазетидин-3-ол
Р- ν Ρ
- 88 025871
329 Ρ Λ ΗΝ\ ο, γχΟ н I он Λ 0 5-[ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-6- ({з-гидрокси-3-[(23)-пиперидин- 2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-2- метилпиридазин-З(2Н)-он
330 С1 ΗΝ-\ Η 1 °Η 5- [(4-бром~2-хяорфенил)амино]- 6- ({з-гидрокси-З-[(25)-
ιΠ -ХУ пиперидин-2-ил]азетидин-1-
Вг ΠΝ· ο ил)карбонил)-2-метилпиридазин-
3 (2Н) -он
331 η 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-
·,—ΝΗ пС,,. 4-фтор-6-({3 -гидрокси-3 -[(25)-
С! Ο,. ,νΧ οη и 1 пирролидин-2-ил]азетидин-1-
(Γί г 'Ίί? ил}карбонил)-2-метилпиридазин-
Вг М ' Λα 3(2Н)-он
0
332 Λ 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]- 4-фтор-б-({З-гидрокси-З-[(2Е)-
С1 οΧ-Χοη пирролидин-2-ил]азетидин-1-
л χ Ά ил}карбонил)-2-метилпиридазин-
Вг 'Λα 3 (2Н) -он
ο
333 6-({3-[(13)-1-аминоэтил]-3-
Р „γΆΛ· гидроксиазетидин-1-
Г Άγ Νϊ> ил}карбонил)-5- [ (2-фтор-4-
г Л Υ- йодфенил)амино]-2-
ο метилпиридазин-3(2Н)-он
334 С1 „ύάΛ Ά 0 6-({з-I(15)-1-аминозтил]-3- гидроксиазетидин-1-
Вг ό ил}карбонил)-5-[(4-бром-2- хлорфенил)амино]-2- метилпиридазин-3(2Н)-он
- 89 025871
335 ? _/ои лА о 5- [(4-бром-2-хлорфенил)амино]- 6- { [3 - ( (15) -1-{ [ (ЗК.,45) -3,4- дигидроксициклопентил]амино] этил)-З-гидроксиазетидин-1- ил]карбонил)-2-метилпиридазин- 3(2Н)-он
336 \ у» ί ,γΐΖ ο 5- [(4-бром-2-фторфенил)амино]- 6- [ (3-гидрокси-3-{(15)-1-[(2- гидрокси-2- метилциклопентил)амино]пропил) азетидин-1-ил)карбонил]-2- метилпиридззин-3(2Н)-он
337 \ ι η°τνΑ?νη2 ζψ 0 6-({3-[(15)-1-аминопропил]-3- гидроксиазетидин-1- ил}карбонил)-5-[(4 -бром-2- фторфенил)амино]-2- метилпиридазин-З(2Н)-он
338 ρ , θγ-Ζ/Γρι 0 6-{[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3- гидроксиазетидин-1- ил]карбонил]-5-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]-2- метилпиридазин-3(2Н)-он
339 ρρ 0 5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-6- {[3-гидрокси-3-(1-метил-1Н- бензимидазол-2-ил)азетидин-1- ил]карбонил)-2-метилпиридазин- 3(2Н)-он
340 αΥ 1- ({2-фтор-3 -[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]пиридин-4- ил}карбонил)-3-((23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
341 ,λΥ 1- ({3- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4 - ил]карбонил)-3-[(25)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
- 90 025871
342 Ρ ,Λ κγΆ ύ к θ’ 1- ({3- [ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]-1- оксидопиридин-4-ил)карбонил)-3- [(25)-пиперидин-2-ил]азетидин- 3-ол
343 -,ΑΊ 1- ({2-фтор-З-[(2-фтор-4-
Ρ Η Ί ЪнЬ ΎΊ бромфенил)амино]пиридин-4-
Ο ил[карбонил)-3-[(23)-пиперидин-
Бг •-'-Υ Чг 2-ил]а зе тидин-3-ол
344 3 - [ (13)-1-аминопропил]-1-({3-
Λ [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4 -
ν' υ V ил)карбонил)азетидин-3-ол
345 1- ({3 - [ (2-фтор-4-
ρ и °γΆ<ΧΗ йодфенил)амино]пиридин-4 -
Ατ- Ά ил)карбонил)-3-((15)-1-
г υ V (метиламино)пропил]азетидин-3-
ОЛ
346 ί ν -Ύ уХА 1 °Π Ά (1Е,23)-4-({ (15)-1- [1-({2-фтор- 3- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4-
Α Ύ г ил)карбонил)-3-
гидроксиазетидин-3-
ил]пропил}амино)циклопентан-
1,2-диол
347 С1 ОН Η Ύ ΗΝ^/ Μ 1-({7- [ (4-бром-2- хлорфенил)амино]-8-фтор-4-
Λ метилциннолин- 6-ил 1 карбонил)- 3 -
Вг ρτΥ [(25)-пиперидин-2-ил)азетидин-
3-ол
348 Ρ он γΧΟ 1- ({7- [ (4-бром-2- фторфенил)амино]-8-фтор-4-
ίι ί метилциннолин-6-ил)карбонил)-3-
Вг Λ> [(25)-пиперидин-2-ил]азетидин-
υΧ 3-ол
- 91 025871
349 Вг'' г V он гЧ~У^ Ο^Ν-У \ У X) 3-[(15)-1-аминоэтил]-1-({7-[(4- бром-2- фторфенил)амино]циннолин-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
350 Р 1-({7-[(4-бром-2- фторфенил)амино]циннолин-б-
Βγ'' 0 “А А) ил)карбонил)-3-{(15)-1-[(2- гидрокси-2-
метилциклопентил)амино]этил}
азетидин-З-ол
351 Р он \, Ο^Ν-Υ \ 1-({7-[(4-бром-2- фторфенил)амино]циннолин-6-
Вг' ό н 1 гА ил}карбонил)-3-[(15)-1- (диметиламино)этил]азетидин-3-
У ол
352 А> °.νιΆ А 3-[(15)-1-аминоэтил]-1- ({5 - [ (2- фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-
л .аХ 1,2,3-бензотриазол-б-
у Учн Ν'Ν ил)карбонил)азетидин-3-ол
353 μ ά А 3-1(15)-1-(диметиламино)этил]- 1- ({5- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]-1-метил-1Н- 1,2,3-бензотриазол-б-
1 ,Ν №=ν ил)карбонил)азетидин-З-ол
354 Р Λγ ОН н 'Ύα 1- ( {5- [ (2 -фтор-4 - йодфенил)амино]-1Н-1,2,3- бензотриазол-6-ил)карбонил)-3-
Τ4ΝΗ [(25)-пиперидин-2-ил]азетидин’
№=Ν З-ол
- 92 025871
355 он 1- ((5- [ (2-φτορ-4- йодфенил)амино]-1-метил-1Н- 1,2,З-бензотриазол-6- ил]карбонил)-3-[ (25)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
У 4- №=Ν
356 о 1-({5-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-
Аг Ύ А бензотриазол-б-ил]карбонил)-3-
к Λ_νη №=Ν {(15)-1-[(2-гидрокси-2- метилциклопентил)амино]этил] азетидин-3-ол
357 Р й он уОА Άά 3- [ (15)-1-аминоэтил]-1-({4- фтор-5-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]-1Н-1,2,3-
Р Χ4\ у ΝΗ ν=ν бензотриазол-б - ил}карбонил)азетидин-3-ол
358 он 1- ({4-фтор-5-[(2-фтор-4-
А й γΛΟ йодфенил)амино]-1Н-1,2,3- бензотриазол-6-ил}карбонил)- 3 -
,а4 г ΓΓ' у ΝΗ N=44 [(25)-пиперидин-2-ил]азетидин- 3 -ол
359 он χ θΥ^ΝΗ, ΥΐΙ ΗΝ-. ,Ν Υ Ο 5-({3- [(15)-1-аминоэтил] - 3 - гидроксиазетидин-1-
ил}карбонил)-б-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н) - он
360 Р н N ОН ουν/Α<3 6- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5- ({З-гидрокси-З-[(25)-пиперидин-
γΑ 2-ил]азетидин-1-
,Л7 1 Л ΗΝ^-Ν ил]карбонил)пиримидин-2(1Н)-он
ο
361 ОН лА ,ΑΛ гумн о 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5- ({З-гидрокси-З- [ (25)-пиперидин- 2-ил]азетидин-1- ил)карбонил!пиримидин-2(1Н)-он
362 ОН ч Ρ Η Υ МНг ΓΎνΥί .ДА С«Н 1 Υ О 5-({3 —[(16)-1-аминоэтил]-3- гидроксиазетидин-1- ил]карбонил)-4- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)- он
Общие способы введения
В одном аспекте настоящее изобертение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие ингибитор МЕК по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В некоторых других вариантах воплощения введение, предпочтительно, можно осуществлять пероральным путем. Введение соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции, можно осуществлять любым принятым способом введения или с использованием средств, служащих для тех же целей. Таким образом, введение можно осуществлять, например, перорально, назально, парентерально (внутривенное, внутримышечное или подкожное), местно, чрескожно, интравагинально, интравезикулярно, интрацистемально или ректально, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка, или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные
- 93 025871 и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли, или т.п., предпочтительно в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз.
Композиции включают традиционный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по настоящему изобретению в качестве активного вещества и, кроме того, могут включать носители и адъюванты и т. д.
Адъюванты включают консерванты, смачивающие вещества, суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, ароматизаторы, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить при помощи различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т. п. Также может быть желательным включение изотонических веществ, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированную абсорбцию вводимых путем инъекции фармацевтических форм можно получить с использованием замедляющих абсорбцию веществ, например, моностеарата алюминия и желатина.
Если это желательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества для регулирования рН, антиоксиданты и т. п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения композиции в форме таблеток, пилюль или капсул являются предпочтительными) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические композиции, в частности, для лекарственных средств, показывающих плохую биодоступность, на основе активного вещества, биодоступность которого можно увеличить путем увеличения площади поверхности, т.е. путем уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтическую композицию с размером частиц в пределах от 10 до 1000 нМ, в которой активное вещество нанесено на сшитую матрицу макромолекул. Патент США № 5145684 описывает получение фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество распыляют на наночастицы (средний размер частиц 400 нМ) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтической композиции, которая демонстрирует замечательно высокую биодоступность.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, поддержания нужного размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Один конкретный путь введения - пероральный, с использованием удобного суточного режима введения, который можно регулировать в соответствии со степенью тяжести болезненного состояния, которое лечат.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным траниционным наполнительом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или создающими объем веществами, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (Ь) связующими, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (ά) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, кросскармелоза натрия, комплексы силикатов и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, такими как, например, парафин, (ί) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения, (д) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, стеарат магния и т.п. (Ь) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит, и (ί) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные вещества.
Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть получены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные из области техники. Они могут содержать успокаивающие средства, и также могут иметь такую композицию, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами заключенных в оболочку композиций, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это является подходящим, с одним или несколькими указанными выше наполнителями.
- 94 025871
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п.; солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масла, в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, масло из семян кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана; или в смеси этих веществ и т.п., с получением, таким образом, раствора или суспензии.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т.п.
Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений по настоящему изобретению, например, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в соответствующей полости тела и высвобождают там активный компонент.
Лекарственные формы для местного введение соединения по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингалянты. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются в объеме настоящего изобретения.
Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения по настоящему изобретению в аэрозольной форме. Инертные газы, подходящие для этих целей, представляют собой азот, диоксид углерода и т.д.
Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтически приемлемые композиции содержат от около 1 до около 99 мас.% соединения(соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и от 99 до 1 мас.% подходящего фармацевтического наполнителя. В одном примере композиция включает от около 5 до около 75 мас.% соединения(соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, а остальное составляют подходящие фармацевтические наполнители.
Существующие способы получения таких лекарственных форм являются известными или должны быть очевидны для специалистов в данной области; например, см. Кетт§1оп'8 РЬагтасеиИса1 8с1спсс5, 18ΐ1ι Εά., (Маск РиЪНкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, Ра., 1990). Композиция для введения, в любом случае, должна содержать терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, в соответствии с указаниями настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое варьирует в зависимости от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания и хозяина, принимающего лечение. Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту при дозах в пределах от около 0,1 до около 1000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг в качестве примера можно указать дозу в пределах от около 0,01 до около 100 мг на килограмм массы тела в день. Однако конкретная используемая доза может варьировать. Например, доза может зависеть от различных факторов, включая потребности пациента, тяжесть состояния, которое лечат, и фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области.
Если они сформулированы как фиксированные дозы, такие комбинированные продукты включают соединения по настоящему изобретению в дозовых пределах, указанных выше, и другое фармацевтически активное средство(средства) в приемлемых для него пределах доз. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению можно использовать последовательно с известным фармацевтически приемлемым средством(средствами), когда комбинированная композиция не является подходящей.
Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описаны ниже в примерах фармацевтических композиций.
- 95 025871
Применимость
Некоторые соединения по настоящему изобретению были испытаны с использованием анализа, описанного в биологическом примере 1, и были определены как ингибиторы МЕК. Как таковые, соединения формулы I являются полезными для лечения заболеваний, в частности, рака, где активность МЕК связана с патологией и/или симптоматологией заболевания. Например, рак, где активность МЕК связана с его патологией и/или симптоматологией, включает злокачественные меланомы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак легкого, папиллярный и анапластический рак щитовидной железы и эндометриоидные раки яичников, и т. п.
Подходящие ш νίΙΐΌ анализы для измерения активности МЕК и ее ингибирования соединениями известны из уровня техники. Например, см. \УО 2006/061712 для измерения МЕК1 и МЕК2 ш νίΙΐΌ. Более подробное описание ш νίΙΐΌ анализа для измерения активности МЕК смотри в биологических примерах, пример 1 ниже. Следуя примерам, раскрываемым в настоящей заявке, а также тем, которые раскрыты в предшествующем уровне техники, специалист в данной области может определить ингибиторную активность соединения по настоящему изобретению.
Анализы для измерения ш ν 11го эффективности лечения рака известны из уровня техники. Например, см. XV О 2006/061712, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, для клеточных анализов рака толстой кишки. Кроме того, основанные на клетках модели опухолей описаны в биологических примерах, примеры 2 и 3 ниже.
Подходящие ш νί\Ό модели рака известны специалистам в данной области (включая XVО 2006/061712). Более подробное описание ш νί\Ό моделей колоректального рака, меланомы, аденокарциномы молочной железы и анапластической карциномы легкого смотри в биологическом примере 4 ниже.
Общий синтез
Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур синтеза, описанных ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как Л1бпсЬ СЬешюа1 Со. (МИгаикее, νί8.) или ВасЬет (Тоггапсе, Са1г£.), либо их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в ссылочных документах, таких как Иекег апб Иекег'к Кеадейз Гог Огдашс 8уп1Ье515, ^1ите8 1-17 (1оЬп νί^ апб 8опз, 1991); Кобб'8 СЬеш181гу оГ СагЬоп Сотроипбз, ^1итез 1-5 апб 8ирр1етеп1а18 (ЕШехчег 8с1епсе РиЬЬзЬегз, 1989); Огдашс Кеасйопз, ^1ите8 1-40 (1оЬп ΧνίΕ\· апб 8оп8, 1991), МагсЬ'8 Αбνаηсеб Огдашс СЬеш181гу, (1оЬп ΧνίΕ\· апб 8оп8, 4'1' ЕбЫоп) и Ьагоск'8 СотргеЬеп81уе Огдашс Тгап8Гогта1юп8 (ХСН РиЬН8Ьег8 Ыс., 1989). Эти схемы просто представляют собой иллюстрации некоторых способов, при помощи которых можно синтезировать соединения по настоящему изобретению, и можно получить различные модификации этих схем и предложить специалистам, обратившимся к данному раскрытию. Исходные вещества и промежуточные соединения реакции могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием традиционных способов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т. п. Такие вещества могут быть охарактеризованы традиционными средствами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, описанные в настоящей заявке, протекают при атмосфернлм давлении и при температуре в пределах от около -78 до около 150°С, более предпочтительно от около 0 до около 125°С и наиболее предпочтительно при температуре около комнатной (окружающей среды), например около 20°С. Если не указано иное (как в случае гидрирования), все реакции осуществляют в атмосфере азота.
Пролекарства можно получить способами, известными специалистам. Эти способы, как правило, модифицируют подходящие функциональные группы в данном соединении. Эти модифицированные функциональные группы восстанавливают исходные функциональные группы путем рутинной манипуляции или ш νί\Ό. Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, Рго-бгид8 а8 Nονе1 ИеНуегу 8у81ет8 , νο1 14 оГ 1Ье А.С.8. 8утро8шт 8епе8, и в ΒίогегеШЫе Сатег8 т Эгид Ое81дп, еб. Еб\гагб В. КосЬе, Атепсап РЬагтасеийса1 А88оаа1юп апб Регдатоп Рге88, 1987, которые оба включены в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать асимметрические атомы углерода или кватернизированные атомы азота в своей структуре. Соединения формулы I, которые можно получить путем синтеза, описанного в настоящей заявке, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения могут также существовать в виде геометрических изомеров. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси, а также геометрические изомеры входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, когда присутствует кетон или альдегид, молекула может существовать в енольной форме; когда присутствует амид, молекула может существовать в форме имидной кислоты; и когда присутствует енамин, молекула может существовать в форме имина. Все такие таутомеры входят в объем настоящего изобретения.
- 96 025871
Настоящее изобретение также включает Ν-оксидные производные и защищенные производные соединений формулы I. Например, когда соединения формулы I содержат окисляемый атом азота, атом азота можно преобразовать в Ν-оксид способами, хорошо известными из уровня техники. Когда соединения формулы I содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(атомы) азота, эти группы можно защитить подходящей защитной группой. Подробный перечень подходящих защитных групп можно найти в ТА. Сгеепе, РгсЯесИуе Сгоирз, Огдашс 8уййез13, ЛоИп АПеу & §опз, Шс. 1991, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Защищенные производные соединений формулы I можно получить способами, хорошо известными из уровня техники.
Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны из уровня техники. Например, оптически активные (К)- и (§)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделить традиционными методами. Энантиомеры (К- и δ-изомеры) можно разделить способами, известными специалистам в данной области, например путем: образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации; через образование диастереоизомерных производных, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации, селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например, энзиматического окисления или восстановления с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что, когда желаемый энантиомер преобразуют в другую химическую форму при помощи одной из процедур разделения, описанных выше, может быть необходима дальнейшая стадия для высвобождения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, определенный энантиомер можно синтезировать путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования энантиомера другим путем асимметрической трансформации. Для смеси энантиомеров, обогащенной определенным энантиомером, энантиомер, являющийся основным компонентом, можно еще более обогатить (с одновременной потерей выхода) при помощи перекристаллизации.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т. п. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалеными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Химия получения соединений по настоящему изобретению известна специалистам в данной области.
Промежуточное соединение формулы II
где К7, X, К10, К12, К14 и К16 определены в сущности изобретения для группы А, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см. (например) υδ 7019033, АО 2002006213, АО 2003062191, АО 2003062189, АО 2002018319, АО 2001005392, АО 2000064856, АО 2001005392, АО 9901421, АО 2004056789, Озмз Е. М. е! а1. Огд. Ргосезз Кез. & 1)е\. 2005, 9, 843-6 и §йарио Ν. е! а1. 8уп1йеЕс Соттип. 2005, 35, 2265-9, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в указанных выше ссылочных документах: 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойная кислота; 2-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота; 4фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойная кислота; 4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойная кислота и 2-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота.
Промежуточное соединение формулы Ш(а) или Ш(Ь)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для формулы Ш(а), где
К14 представляет собой амино или алкил (в частности, метил); К10 представляет собой галоген (в частно- 97 025871 сти, фтор); К7 представляет собой водород или галоген (в частности, бром или хлор); X представляет собой галоген (в частности, хлор); и К12 представляет собой водород, см., например, XVО 2006030610, И8 2005049419 и И8 2005/0054701, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. 6-[(4-бром2-хлорфенил)амино]-7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-карбоновую кислоту получали с использованием способов, аналогичных раскрытым в VО 2006030610, И8 2005049419 и И8 2005/0054701. Промежуточное соединение формулы 1У(а) или 1У(Ь)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области.
Промежуточное соединение формулы У(а) или У(Ь)
где К7, X, К10, К12, К14 и К19 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности галогеновый предшественник У(а) можно получить с использованием, например, VО 2003101968 и VО 2002083648, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. В частности галогеновый предшественник У(Ь) можно получить с использованием, например, И8 2004192653, И8 2004180896, И8 2004176325, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Галогеновые предшественники затем подвергают взаимодействию с подходящим анилином с получением промежуточных соединений формулы У(а) и У(Ь).
Промежуточное соединение формулы У1(а) или У1(Ь)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для У1(Ь) см., например, VО 2000042022 и VО 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку.
Промежуточное соединение формулы У11(а) или У11(Ь)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. Для промежуточного соединения
У11(Ь) см., например, VО 2001005390 и VО 2000042022, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку.
Промежуточное соединение формулы УШ(а) или УШ(Ь)
- 98 025871
где К7, X, К10, К12, К14, и К19 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для формулы УШ(Ь), когда К10 представляет собой галоген (в частности, фтор), К12 представляет собой водород, К14 представляет собой водород и К19 представляет собой водород или алкил (в частности, метил) или алкенил (в частности, аллил), см. \УО 05/023251, \УО 2005009975 и \УО 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. В частности для УШ(а), где X представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор) или алкил (в частности, метил), К7 представляет собой галоген (в частности, йод, бром или хлор) или галогеналкокси (в частности, трифторметокси), К10 представляет собой галоген (в частности, фтор или хлор), К14 представляет собой водород или алкил (в частности, метил) и К19 представляет собой водород или алкил (в частности, метил), см., например И8 2004/0116710, XVО 03/077914, ХУО 03/077855, νΘ 00/42022, νΘ 2005009975 и νΘ 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2004/0116710, νΘ 03/077914, νΘ 03/077855, νΘ 00/42022, νΘ 2005009975 и νΘ 2001005390: 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота и 4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы IX:
где К7, X, К10, К12, К14 и К16 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда К10 представляет собой водород или галоген (в частности, хлор или фтор); К12 представляет собой водород; К14 представляет собой водород, амино, алкиламино, или диалкиламино; К16 представляет собой водород; X представляет собой галоген (в частности, хлор) и К7 представляет собой галоген (в частности, бром) см., например νΘ 05/023759, И8 2005/0054701, И8 2006030610, И8 2005049419 и И8 2005049276, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в νΘ 05/023759, а также И8 2006030610 и И8 2005/0054701: 7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота и 8хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочных документах, указанных выше: 8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота и 7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фторимидазо [1,2-а] пиридин-6-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы Х(а) и Х(Ь)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда К10 представляет собой водород, галоген (в частности, хлор) или алкил (в частности, метил), К12 представляет собой водород и К14 представляет собой водород, галоген (в частности, бром), см., например, νΘ 06/045514, который включен посредством ссылки в настоящую заявку. Для получения промежуточного соединения формулы Х(Ь), азот в пиридиновом кольце X(а) можно затем окислить при помощи такого агента, как МСРВА или Н2О2. Следующие Х(а) и Х(Ь) промежуточные соединения получали с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в νΘ 06/045514: 3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4карбоновая кислота и 3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота 1-оксид. Следующие Х(а) промежуточные соединения можно получить с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в νΘ 06/045514: 2-фтор-3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота и 3[(4-бром-2-фторфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XI(а)
- 99 025871
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда К10 представляет собой водород, К12 представляет собой водород или галоген (в частности, хлор или фтор), К14 представляет собой амино или галоген (в частности, хлор), X представляет собой галоген (в частности, хлор) и К7 представляет собой галоген (в частности, бром) см., например И8 2005/0054701, и8 200549419 и И8 2006030610, которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. Промежуточное соединение формулы XI(Ь) можно получить путем окисления азота в пиридиновом кольце XI(а) при помощи такого агента, как МСРВА или Н2О2.
Промежуточное соединение формулы XII
где К7, X, К10, К12, К14 и К16 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например АО 05/051302, который включен посредством ссылки в настоящую заявку. Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в АО 05/051302:
8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота;
7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота;
7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота и
7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-6-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XIII
где К7, X, К10, К10а и Υ1 определены в сущности изобретения для группы С, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области, включая, например, процедуры, описанные в И8 05/0256123, Аа11асе, Е. М. е! а1. I. Ме6. СНет. 2006, 49, 441-4, АО 2005000818 и АО 2005051301 (где Υ1 представляет собой углерод), которые включены посредством ссылки в настоящую заявку. 4-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-5-фтор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 05/0256123 и АО 2005051301. 4-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2005256123.
Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием способов, раскрытых в указанных выше ссылочных документах:
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]- 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-5-фтор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -карбоновая кислота; и
4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XIУ
где К7, X, К10 и К14 определены в сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например АО 05/051302, который включен посредством ссылки в настоящую заявку.
- 100 025871
Промежуточное соединение формулы XVI
где X и К7 определены в сущности изобретения для соединения группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например νΟ 2001005390 и νΟ 2000042022 для процедур, которые можно использовать для получения следующих соединений: 5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты; 5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты; и 4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение формулы XVII
где X и К7 определены в сущности изобретения для соединения группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см. пример 29.
Промежуточное соединение формулы XVШ(а) или XVШ(Ь)
где X, К7, К40 и К40а определены в сущности изобретения для соединения группы Ό, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, галогеновые предшественники соединений XVШ(а) и XVШ(Ь)
соответственно, можно получить с использованием процедур, аналогичных описанным в МасЬоп апй Э1идо5/ Лс1а Ро1отае РЬагтасеиГса 1983, 40(1), 1-6, а также уоп Лпдегег, δ^ι^ о! δΐΊ'ΐΐΛδίδ 2004, 16, 379-572 (общий обзор на английском языке). Галогеновые предшественники затем подвергают взаимодействию с
с использованием процедур, известных специалистам в данной области и способов синтеза, раскрытых в настоящей заявке. Следующие промежуточные соединения можно получить, как описано выше: 6-[(2фтор-4-йодфенил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота и 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XIX
где X и К7 определены в сущности изобретения для соединения группы С, можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. В частности, см. υδ 2005049276.
- 101 025871
Промежуточное соединение формулы XX
где X и К7 определены в сущности изобретения для соединения группы С, можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. В частности, см. И8 2005049276.
Синтез азетидинов, замещенных в 3-положении, удобным образом можно осуществить в соответствии со схемой 1.
исходя из Ν-дифенилметил-защищенного азетидин-3-ола (1), легко получаемого путем взаимодействия эпихлоргидрина и дифенилметиламина (СЬайецее, 8Нут 8.; Тпдд1е, Ό. I. СНет1са1 Соттитсайопк (Ьопйоп) 1968, 2, 93). Замену защитной группы, Вос на СВ/, в азетидине осуществляют в соответствии с протоколами, описанными в литературе (Сгеепе, Τ.ν., АнК Р.С. Рго1ес1ке Сгоирк ίη Огдапгс 8уп1Ьек18, V^1еу-Iηιе^5с^еηсе). с последующим окислением до азетидинона (2), где Р представляет собой СВ/, обеспечивает полезное промежуточное соединение для получения соединений по настоящему изобретению.
Например, промежуточные кетоны формулы 2 могут быть широко функционализированы в 3положении, в соответствии со схемой 2.
Промежуточное соединение формулы (3), где К4 определен в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό, можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 2 с реагентами Гриньяра или другими металлоорганическими соединениями формулы 17, такими как литийорганические соединения. Альтернативно, промежуточное соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с нитроалкановыми анионами формулы 18, полученными ίη-δίίυ, как в реакции Непгу (реакция Непгу, недавно описанные примеры: Ьи/хю, Р. А. Те1гаЬейгоп 2001, 57(6), 915-945), с получением соединения (4), где К4' представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный, как описано для К4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό. Альтернативно, промежуточное соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с кетоновым или альдегидным анионами формулы 19 в конденсации по типу СЫкеп с получением соединения (5), где К4 представляет собой алкил, необязательно замещенный, как описано для К4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό, и К4 представляет собой водород или К4. Кроме того, соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с реагентами νίΙΙίβ формулы 20 (где К' и К'' независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, арил или гетероарил, и указанные алкил, алкенил, арил и гетероарил необязательно замещены, как описано для К4 в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό) с получением промежуточных соединений формулы 6, которые также являются полезными в качестве предшественников для соединений по настоящему изобретению.
В соответствии со схемой 3, промежуточные соединения формулы (6), где, где (К' и К представля- 102 025871 ют собой водород и Р представляет собой азот-защитную группу, такую как СВ/ или Вос) Схема 3
можно затем преобразовать в соответствующий эпоксид (7), и можно осуществить последующее взаимодействие с подходящим азотным основанием или другими нуклеофилами для обеспечения доступа к широкому ряду производных азетидин-3-ола, таких как (8), где К8 и К8 определены в сущности изобретения.
В некоторых случаях желательно получение оптически чистых соединений, где азетидин содержит один или несколько стереоцентров. Различные способы получения оптически чистых соединений как путем разделения, так и путем асимметрического синтеза, хорошо известны из уровня техники. В одном таком случае можно использовать технологию асимметрического синтеза, где азетидиновый предшественник формулы (2) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы 21, где К' не является водородом, как показано на схеме 4.
Один такой полезный подход включает метод Еуапз с использованием оксазолидинона (диастереоселективная альдольная конденсация с использованием хирального оксазолидинонового вспомогательного соединения. Саде, 1атез К.; Еуапз, Ωηνίά А. Огдашс §уп1йез1з 1990, 68, 83-91). Конденсация азетидинона (2) с хиральным оксазолидиноном в присутствии основания, такого как ЬОА, дает промежуточный оксазолидинон (9), где Р представляет собой азот-защитную группу, такую как СВ/ или Вос, с диастереоселективностью. Обработка гидроксидом лития в водном растворе перекиси водорода дает карбоновую кислоту (10), которую подвергают перегруппировке Курциуса, с получением хирального оксазолидинона (11), а затем преобразуют, как это требуется, в полезное промежуточное соединение (12). Затем если это необходимо, можно осуществить манипуляцию с защитной группой и дериватизацию с получением соединений формулы I.
Альтернативно, рацемическую смесь промежуточного соединения формулы (13), полезного для получения соединения формулы I, где К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой гетероциклоалкил (в частности, где К4 представляет собой Ν-защищенный пиперидин), можно получить в соответствии со схемой 5.
Схема 5
(2) (13)
На схемах реакций Р1 и Р2 представляют собой ортогональные азот-защитные группы. Например, Р1 представляет собой Вос, а Р2 представляет собой СВ/, или Р1 представляет собой СВ/, а Р2 представляет собой Вос. Реакцию осуществляют ш-зйи путем обработки соединения 22 с получением литиированного амина, и с последующей обработкой этого соединения кетоном, таким как (2), в соответствии со способом Ре1ег Веак (Веак, Ре1ег; Ьее, Аоп Коо а-ЬНЫоатте зуйЬейс ецшуа1еп1з: зуйЬез1з о! ±аз1егео1зотегз 1гот !Ие Вос-р1репйтез. 1оита1 о! Огдатс СЬет1з1гу 1990, 55(9), 2578-80). Полученный таким образом рацемат (13) можно разделить при помощи функционализации, как показано на схеме 6, с использованием хиральной кислоты, такой как легко доступная кислота МозИег (14).
Схема 6
- 103 025871
Полученные диастереомерные сложные эфиры (15) можно разделить при помощи хроматографии и затем использовать индивидуально как энантиомерно чистые промежуточные соединения (К)-(16) и (8)(16).
Соединения по настоящему изобретению можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы II, Ш(а), Ш(Ь), 1У(а), 1У(Ь), У(а), У(Ь), У!(а), У!(Ь), УП(а), УП(Ь), УШ(а), УШ(Ь), IX, Х(а), X(Ь), ЭДа), XI(Ь), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XУIII(а), XУIII(Ь), XIX или XX с промежуточным соединением 17, в соответствии со схемой 7.
Реакцию осуществляют в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, или ЭСМ. в присутствии основания, так как ОГРЕЛ, Ν-метилморфолин, ΌΜΆΡ или триэтиламин, и, необязательно, в присутствии агента сочетания, такого как РуВОР, НВТи или ЕЭСТ
Альтернативно, промежуточное соединение формулы II, Ш(а), Ш(Ь), IУ(а), РУф), У(а), У(Ь), УВД, УВД, УП(а), УП(Ь), УШ(а), УШ(Ь), IX, X(а), X(Ь), XI(а), XI(Ь), XII, XIII, XIУ, XУI, XУII, XУIII(а), XУIII(Ь), XIX или XX можно преобразовать в галогенангидрид кислоты, в соответствии со схемой 8.
где X2 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор, и все другие группы определены в сущности изобретения для соединения группы А, группы В, группы С или группы Ό. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как диоксан, ТГФ или ЭСМ, в присутствии основания, такого как ОШЕА, бикарбонат натрия. Галогенангидрид кислоты формулы 18 затем можно подвергнуть взаимодействию с азетидиновым промежуточным соединением формулы 17 с получением соединения формулы I.
Примеры синтеза
Как правило, соединения, перечисленные ниже, были идентифицированы при помощи ЖХ-МС и/или выделены и охарактеризованы при помощи 'Н-ЯМР (наиболее типично, 400 МГц). Анализ жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) осуществляли с использованием, по меньшей мере, одного из устройств: НеЮей-РаскагД 8спс5 1100 Μ8Ό, АдПеиГ 1100 8спс5 ЬС/М8О (доступный от АдПеиГ ТесЬио1од1е8 ОеиГксЫапД СтЬН о£ Vа1άЬ^οηи Сегтаиу) или Vаΐе^8 8-Скаппе1 ΜυX 8у8Гет (доступный от Vаΐе^8 СогрогаЕои о£ МПГогТ МаккаскикеГГк). Соединения идентифицировали в соответствии либо с их наблюдаемой массой [МН+], либо методом |Мка'| (положительная ионизация) или [МН-] (отрицательная ионизация). 1Н-ЯМР данные для соединений получали с использованием спектрометра Уаг1аи А8400 (400 МГц, доступный от Уапап СтЬН, ОагткГаФ, Сегтаиу). Исходные вещества и промежуточные соединения, используемые для получения соединения по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистами в данной области.
- 104 025871
Ссылочный пример 1.
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид
Ρ
К перемешиваемой смеси 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (12 г, 30,5 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, в дихлорметане (70 мл) при 0°С добавляли пиридин (2,5 мл, 30,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям фторангидрида циануровой кислоты (2,8 мл, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневатого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (пробка, 25% этилацетат в гексане) с получением
3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид в виде бежевого твердого вещества (11,8 г, 97% выход).
1Η ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 8,41 (с, 1Н), 7,80-7,81 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н).
Ссылочный пример 2.
2-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота
К раствору 2,3,4-трифторбензойной кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и 4-бром-2-хлоранилина (1,2 г, 5,68 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли амид лития (0,39 г, 17,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем до 0°С и подкисляли при помощи водного раствора хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением 2-[(4-бром-2хлорфенил)амино]-3,4-дифторбензойной кислоты (1,92 г, 94% выход) в виде бежевого твердого вещества. МС (И) для Ο13Η7ΒγΟ1Ρ2ΝΟ2: 363 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали 2-[(4-йод-2-фторфенил)амино]-3-фторбензойную кислоту. МС (И) для Ο13Η8Ρ2[ΝΟ2: 376 (МН+).
Ссылочный пример 3.
Фенилметил 1-окса-5 -азаспиро [2,3] гексан-5-карбоксилат
К раствору гидрохлорида азетидин-3-ола в тетрагидрофуране (90 мл) и воде (10 мл) добавляли триэтиламин (15 мл, 0,106 моль) с последующим медленным добавлением бензилхлорформиата (8,0 мл, 0,056 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (δίΟ2, 25-50% этилацетат в гексане) с получением фенилметил 3гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3,56 г, 33% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СИСЬ): 7,36-7,31 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,22 (дд, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 2,61 (д, 1Н, 1=4,0 Гц). МС (ЕЦ для Ο„Η13ΝΟ3: 208 (МН+).
К раствору фенилметил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3,5 г, 0,0168 моль) в дихллорметане (100 мл) добавляли периодинан Пе88-МаШи (10,7 г, 0,0,25 моль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1М тиосульфата натрия в соотношении 1:1 (200 мл) и затем слои разделяли при помощи дихлорметана. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением фенилметил 3-оксоазетидин-1карбоксилата (3,43 г, 99% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла, без дальнейшей очистки.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СИСЬ): 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н), 4,77 (с, 4Н) МС (ЕЦ для ΟιιΗπΝΟ3: 205 (М+).
- 105 025871
Суспензию метилтрифенилфосфонийбромида (23,0 г, 0,0649 моль) и трет-бутоксида калия (7,3 г, 0,0649 моль) в диэтиловом эфире (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревали до 35°С в течение 1 ч. К полученной ярко-желтой реакционной смеси медленно добавляли разбавленный раствор фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,33 г, 0,0162 моль) в диэтиловом эфире (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 12 ч, затем фильтровали через слой целита и промывали этиловым эфиром. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (8Ю2, 5-10% этилацетат в гексане) с получением фенилметил 3-метилиденазетидин-1карбоксилата (2,46 г, 75% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,27-7,22 (м, 5Н), 5,02 (с, 2Н), 4,93-4,90 (м, 2Н), 4,48-4,47 (м, 4Н). МС (Е^ для С12Н13УО2: 203 (М+). К раствору фенилметил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,46 г, 0,0121 моль) в хлороформе (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (12,5 г, 0,0726 моль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 12 часов, затем гасили при помощи 1М тиосульфата натрия/насыщенного водного бикарбоната натрия (1:1). Слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (5-15% зтилацетата в гексане) с получением фенилметил 1-окса-5азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилата (2,2 г, 83% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,37-7,29 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,35-4,26 (м, 4Н), 2,85 (с, 2Н). МС (И) для С12Н13ЫО3: 220 (МН+).
Ссылочный пример 4.
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -карбоновая кислота
4-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных тем, которые раскрыты в И8 2005256123.
Раствор 4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (350 мг, 1,855 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилина (1,06 г, 4,453 ммоль) в тетрагидрофуране (13,3 мл) продували азотом в течение 5 мин с последующим медленным добавлением бис (триметилсилил) амида лития, 1,0 М в ТГФ (7,4 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь гасили при помощи 1 н раствора НС1 и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и 1 н водным раствором НС1. Водный слой экстрагировали (3х) этилацетатом. Объединенные органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты (939 мг, 100% выход).
Ή ЯМР (СЭС13): 7,27 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 4,84 (ушир.с, 2Н), 2,09 (с, 1Н), 1,26 (т, 3Н); МС (И) для СпНэ^ЛП: 389 (МН+).
Раствор 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -карбоновой кислоты (939 мг, 2,413 ммоль) в дихлорметане (60 мл) в присутствии диметилформамида (8,0 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли малонилхлорид (1,26 мл, 14,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли между этилацетатом и водным раствором 1М хлорида аммония. Водный слой экстрагировали 1х этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-карбонилхлорид. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС (Е^ для С12Н8УО2С1Н: 408 (МН+).
К раствору 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонилхлорида в метаноле (15 мл) и бензоле (12 мл) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили при помощи уксусной кислоты и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (7:3 гексан/этилацетат) с получением метил 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -карбоксилата (84,9 мг, выход 8,7%).
Ή ЯМР (СЭС13): 7,49-7,56 (м, 3Н), 7,12 (т, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н); МС (ЕЦ для €ι3ΗιιΝ3Θ3Π: 404 (МН+).
Метил 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (84,9 мг, 0,211 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл). Добавляли водный раствор 2 М гидроксида лития (200 мкл) при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 30 мин и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение
- 106 025871 ч, в течение этого времени растворители выпаривали. Остаток подкисляли при помощи водного раствора 2 М хлористо-водородной кислоты до рН 2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (54,0 мг, выход 66%). МС (И) для ^2Η9Ν3Ο3ΡΕ 390 (МН+).
Ссылочный пример 5.
1,1-Диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору 1,1-диметилэтилпиперидин-1-карбоксилата (0,50 г, 2,7 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (9,0 мл) в безводной атмосфере газообразного азота добавляли Х,Х,№,№-тетраметилэтан-1,2диамин (0,41 мл, 2,7 ммоль) и раствор охлаждали до -78°С. К полученному раствору добавляли (2метилпропил)литий (2,1 мл, 1,4 М в циклогексане, 3,0 ммоль) небольшими порциями. К полученному анионному раствору добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,4 ммоль), полученный с использованием процедур, описанных в Ссылочном примере 3, в безводном простом эфире (2,0 мл), поддерживая при этом внутреннюю температур на уровне ниже -60°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром два раза. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (силикагель, 3:1 гексан/этилацетат) давала 0,13 г (13%) 1,1диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,31 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,05 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 2Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,55 (ушир.с, 1Н), 3,10 (ушир.с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,45-1,62 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н). МС (Ы) для ^Η30Ν2Ο5: 335 (М-ГВи), 315 (МАШи).
Пример 1. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (2,1 г, 5,3 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в υδ 7019033, помещали в ДМФА (10 мл) с последующим добавлением РуВОР (2,6 г, 5,3 ммоль) и смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли гидрохлорид азетидин-3-ола (870 мг, 8,0 ммоль) и ОГРЕЛ (1,85 мл, 11,2 ммоль) и смеси давали перемешиваться еще в течение часа при комнатной температуре. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водным раствором 0,5 М гидроксида натрия. Органический слой затем промывали водой (3х), затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (5:1) в качестве элюента давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (2,09 г, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,47 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,74-4,67 (м, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), 4,20-3,96 (ушир.д, 2Н), 2,50 (д, 1Н).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали соединения примеров 1(а)-(е).
Пример 1(а). 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-Х,Хдиметилпирролидин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойной кислоты с Ы-метил-Х-(2-(пиридин-2-ил)этил)азетидин-3-амином. Азетидиновое промежуточное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным в АЬйе1-Мад1Й еГ. а1., ТеГгаЬейгоп Ьейегк 1990, 31(39), 5595, исходя из трет-бутил 3-оксоазетидин-1карбоксилата, который, в свою очередь, получали, как описано в примере 3. Указанное в заголовке соединение: !Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,26 (ушир.с, 4Н), 2,63 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 6Н), 1,99 (ушир.с, 1Н), 1,74 (ушир.с, 1Н). МС (ЕР) для ^2Η24Ρ3ΖΝ4Ο: 545 (МН+).
- 107 025871
Пример 1(5). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-^метил-^(2пиридин-2-илэтил)азетидин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойной кислоты с 1-(азетидин-3-ил)-^^диметилпирролидин-3-амином. Азетидиновое промежуточное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным в Л55с1-Мад|5 с1. а1., Тс1га5с5гоп Ьейегк 1990, 31(39), 5595, исходя из трет-бутил 3-оксоазетидин-1карбоксилата, который, в свою очередь, получали, как описано в примере 3. Указанное в заголовке соединение:
!Н ЯМР(400 МГц, СОзОО): 8,50 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,50-7,30 (м, 5Н), 7,07 (кв, 1Н), 6,66-6,61 (м, 1Н), 4,52-4,48 (м, 2Н), 4,31(с, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,48- 3,46 (м, 2Н), 3,17-3,13 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С24Н22Р3Ш4О: 567 (МН+).
Пример 1(с). 6-(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,3-дифтор-^(2-фтор-4-йодфенил)анилин !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,57 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,836,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,27 (ушир, 2Н), 4,18 (ушир, 2Н), 2,38-2,30 (п, 2Н); МС (ΕΙ) для С16Н12Р3Ш3О: 433 (МН+).
Пример 1(5). [1-({3,4-Дцфтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]метанол:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,836,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,09 (ушир, 1Н), 3,93 (ушир, 1Н), 3,82-3,81 (д, 2Н), 2,892,75 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С17Н14Р3Ш2О2: 463 (МН+).
Пример 1(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-карбоновая кислота: !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,79 (ушир, 2Н), 7,42-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,46-4,29 (м, 4Н), 3,55-3,47 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С· 11Е;]\ О;: 477 (МН+).
Пример 2.
N-[N({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-Ш,Ш-диэтилглицинамид
Раствор 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (200 мг, 0,51 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, РуВОР (256 мг, 0,51 ммоль), коммерчески доступного трет-бутилазетидин-3-илкарбамата (131 мг, 0,77 ммоль) и диизопропилэтиламина (180 мкл, 1,02 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом. Органическую часть промывали при помощи 20% водного раствора лимонной кислоты, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, с получением 1,1-диметилэтил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]карбамата (225 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,37-4,20 (м, 2Н), 4,18-4,06 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 1Н), 3,82-3,75 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н); МС (ΕΙ) С21Н2^3О3Р3Е 548 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин3-ил]карбамата (113 мг, 0,20 ммоль) и трифторуксусной кислоты (500 мкл) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 10% метанола в дихлорметане, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3амина (85 мг, 95% выход) в виде белой пены.
!Н ЯМР (4 00 МГц, СОС13): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 2Н), 3,98-3,75 (ушир.м, 4Н) ; МС (ΕΙ) для СцЛиР.ЖО: 448 (МН+).
Раствор 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (100 мг, 0,22 ммоль), РуВОР (131 мг, 0,25 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (80 мкл, 0,44 моль) и бромуксусной кислоты (35 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоноч- 108 025871 ной хроматографией, элюируя 80% этилацетата в гексане, с получением 2-бром-М-[1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]ацетамида (102 мг, 82% выход) в виде белой пены. МС (Е^ для С^Н^гРз-ГИзО^ 568.
Раствор 2-бром-М-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]ацетамида (30 мг, 0,05 ммоль) и Ν,Ν-диэтиламина (100 мкл, избыточное количество) в дихллорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (СН3СМ/Н2О с 0,1% ТРА). Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением М-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-М2,М2-диэтилглицинамида в форме трифторацетатной соли (13,0 мг, 38% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 9,36 (ушир.с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,40 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 4,04-3,82 (м, 4Н), 3,17-3,12 (м, 4Н), 1,18-1,15 (м, 6Н); МС (ЕТ) С22Н24Р3Ш4О2: 561 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали соединения примеров 2(а)-(п).
Пример 2(а). 1,1-Диметилэтил[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,33 (дт, 1Н), 7,13-7,07 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 5,01-4,88 (ушир., 1Н), 4,55-4,37 (ушир., 4Н), 4,05 (ушир.д, 1Н), 1,43 (с, 9Н); МС (Ы) для С21Н21рзINзОзδ: 548 (МН+).
Пример 2(Ь). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин, трифторацетатная соль
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 2Н), 3,98-3,75 (ушир.м, 4Н); МС (И) для САРДОВ 448 (МН+).
Пример 2(с). Ν-[ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2метилпропанамид
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,18-3,77 (м, 4Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 0,99 (д, 6Н);
МС (Ы) С^Н^Ш^: 518 (МН+).
Пример 2 (ά). Ν-[ 1 -({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3ил]формамид:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,69 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,55-4,46 (м, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,20-4,16 (м, 1Н), 4,013,97 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н); МС (И) СпНиРД^Оу 476 (МН+).
Пример 2(е). Ν-[1-({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил]-3,4дигидроксибутанамид
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н),
7.20- 7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 2Н), 4,18-4,14 (м, 1Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м,
2Н), 3,31-3,18 (м, 2Н), 2,38-2,18 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н); МС (И) 550 (МН+).
Пример 2(ί). Метил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]карбамат
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,35-7,27 (м, 1Н),
7.20- 7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н); МС (И) С^Н^РД^Оу 506 (МН+).
Пример 2(д). М-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид, трифторацетатная соль
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,64 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н),
7.21- 7,15 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,28 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,44-3,24 (м, 2Н), 3,16-2,92 (м, 6Н), 2,78 (с, 3Н), 2,62-2,50 (м, 2Н); МС (ЕГ) С23Н25р3П\Г5О2: 588 (МН+).
Пример 2(И). Ν-[ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]М,М-бис(2-гидроксиэтил)глицинамид, трифторацетатная соль
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,19 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,51-4,40 (м, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,05-3,98 (м, 3Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 3,75-3,69 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 4Н) С22Н24Р3Ш4О4: 593 (МН+).
Пример 2(ί). Ν-[ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2пиперидин-1-илацетамид, трифторацетатная соль
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 3Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 6Н); МС (ЕГ) С23Н24Р3Ш4О2: 573 (МН+).
Пример 2(]). Гидрохлорид Ν-[ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-М3-(2-гидроксиэтил)-М3-метил-бета-аланинамида
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н),
- 109 025871
7,32-7,26 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,35-5,33 (м, 1Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 2Н), 3,42-3,06 (м, 4Н), 2,75 (с, 3Н), 2,65-2,60 (м, 2Н); МС (ΕΙ) ^Η^ΙΝ^: 577 (МН+).
Пример 2(к). Гидрохлорид Ν-[ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-N3,N3-бис(2-гидроксиэтил)-бета-аланинамида
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,39 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,31 (ушир.с, 2Н), 4,46-4,36 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,97 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 5Н), 3,30-3,17 (м, 4Н), 2,68-2,63 (м, 2Н); МС (ΕΙ) ^Η^ΙΝ^ζ,: 607 (МН+).
Пример 2(т). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-N2метилглицинамид, трифторацетатная соль
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,09 (д, 1Н), 8,69 (ушир.с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 3,99-3,96 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 2,58-2,54 (м, 3Н); МС (ΕΙ) С^^РзШ^: 519 (МН+).
Пример 2(п). Ν-[ 1 -({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3ил]глицинамид, трифторацетатная соль
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59 (с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,86-3,81 (м, 1Н), 3,07 (с, 2Н); МС (ΕΙ) Ό^^ΙΝ^: 505 (МН+).
Пример 3. 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(морфолин-4илметил)азетидин-3-ол
Смесь гидрохлорида 3-азетидинола (10 г, 91 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (18,8 г, 86,3 ммоль) и бикарбоната натрия (15,3 г, 182 ммоль) в диоксане:воде (400 мл, 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Органическую часть удаляли в вакууме и водную часть экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенную органическую часть промывали 5% водным раствором ΗΟ. водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 12,8 г, 74 ммоль (81%) 1,1-диметилэтил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла, без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,62 (д, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н). ГХ/МС для С8Η15N0з: 173.
Раствор оксалилхлорида (545 мкл, 6,36 ммоль) в дихллорметане (25 мл) охлаждали до -78°С. Поддерживая внутреннюю температуру на уровне -78°С, осуществляли добавление по каплям ДМСО (903 мкл, 12,7 ммоль) с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1 г,
5,78 ммоль в 30 мл дихлорметана) и в завершение триэтиламина (3,25 мл, 23,1 ммоль в 20 мл дихлорметана). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и слои распределяли, органическую часть промывали два раза водой. Объединенную водную часть экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 893 мг, 5,20 ммоль (90%) 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 4,67 (с, 4Н), 1,42 (с, 9Н). ГХ/МС для С8Η13N03: 171.
Смесь трет-бутоксида калия (15,5 г, 137 ммоль) и метилтрифенилфосфинбромида (49 г, 137 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (10 г, 58 ммоль в 100 мл диэтилового эфира). Смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой целита, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат разделяли при помощи воды и промывали два раза водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 10% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 9,80 г, 58 ммоль (100%) 1,1-диметилэтил 3метилиденазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,05-4,85 (м, 2Н), 4,95-4,63 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н). ГХ-МС для С9Η15N02: 169.
К раствору 1,1-диметилэтил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,96 г, 17,5 ммоль) в хлорофор- 110 025871 ме (180 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 13,9 г, 62,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили при помощи 1:1 смеси (150 мл) 10% раствора тиосульфата натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую часть выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который затем очищали флэш-хроматографией (15-50% этилацетат-гексан), с получением 1,1-диметилэтил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилата (1,65 г, 51%), ГХ-МС для С9Н15ХО3: 185.
1,1-Диметилэтил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат (51 мг, 0,28 ммоль) помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением морфолина (123 мкл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали один раз водой, затем насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали бесцветное масло, которое очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов этилацетата 10% метанола в дихлорметане. Объединенные чистые фракции концентрировали и остаток обрабатывали при помощи чистой ТФУК (1 мл) в течение 5 мин, затем концентрировали. Остаток помещали в метанол (2 мл) и подщелачивали до рН > 10 добавлением гидроксидной формы смолы Вюгай ЛС-^. Фильтрация и концентрирование давали 3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол (11,6 мг, 24% выход) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СН3ОЭ): 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,55 (д, 2Н), 3,49 (д, 2Н), 2,66 (с, 2Н), 2,57-2,55 (м,
4Н).
3-(Морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол (11,6 мг, 0,07 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением ЭРЕЛ (35 мкл, 0,21 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензоилфторида (28 мг, 0,07 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ. Лиофилизация объединенных фракций давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол в форме трифторацетатной соли (6,3 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 7,48 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,39 (ушир.д, 1Н), 4,24-4,18 (ушир., 2Н), 4,08-3,96 (ушир.м, 3Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 3,51 (д, 2Н), 3,40 (ушир.с, 2Н), 3,24 (ушир.с, 2Н).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения.
Пример 3 (а). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(пирролидин-1илметил) азетидин-3-ол: МС (Е^ для СлНиРД^Оу 532 (МН+).
Пример 3(Ъ). 1-{ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}пиперидин-4-ол: МС (Е^ для С22Н23Р3ГХ3О3: 562 (МН+).
Пример 3(с). 3-{[бис(2-Гидроксиэтил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (Е^ для С21Н23Р3Ш3О4: 566 (МН+).
Пример 3(ά). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] азетидин-3-ол: МС (Е^ для С22Н24Р3ГН4О2: 561 (МН+).
Пример 3(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(4-метил-1,4диазепан-1-ил)метил]азетидин-3-ол: МС (Е^ для СиН^РДХ/Оу 575 (МН+).
Пример 3 (Г). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (Е^ для С23Η26Р3IN4О2: 575 (МН+).
Пример 3 (д). 3 -(1,4'-Бипиперидин-1'-илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (Е^ для 629 (МН+).
Пример 3(Н). 3-({4-[2-(Диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (Е^ для С^Н^Р^Юу 647 (МН+).
Пример 3(ί). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (Е^ для Сг^гЛ^зОз: 536 (МН+).
Пример 3 (]). 3-(Азетидин-1-илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (Е^ для С^^РД^Оу 518 (МН+).
Пример 3(к). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (Е^ для С20Η21р3IN3О2: 520 (МН+).
Пример 3(т). 3-(Аминометил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (Е^ для С^Н^Р^^О^ 478 (МН+).
Пример 3(п). Ν-{ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}ацетамид: МС (Е^ для С19Η17р3IN3О3: 520 (МН+).
Пример 3(о). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,1-диметил- 111 025871 этил)амино]метил}азетидин-3-ол: МС (ΕΙ) для ^ιΗ^ΡΧΝ^ψ 534 (МН+).
Пример 3 (я). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(гидроксиамино)метил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОЩ: 7,45 (2б, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 3,00 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для С17Η15Ρ3IN3О3: 494 (МН+).
Пример 3(г). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(метилокси)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,45 (2б, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,00 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для С18Η17рзINзОз: 508 (МН+).
Пример 3(8). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(этилокси)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,45 (2б, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,61 (дд, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,06 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С^^РзШзОз: 522 (МН+).
Пример 3(ΐ). 1-{ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}гуанидин ацетатсол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОЩ: 7,46 (2б, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,88 (1Н), 3,40 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 520 (МН+).
Пример 3(и). Ν-{ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}бензолкарбоксимидамид, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОЩ: 7,70 (д, 3Н), 7,58 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 581 (МН+).
Пример 3 (ν). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пиримидин-2иламино) метил] азетидин-3-ол, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 8,48 (с, 2Н), 7,46 (2б, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,87 (д, 1Н), 3,75 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для С21Η17р3IN5О2: 556 (МН+).
Пример 3(^). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(пиридин-2иламино)метил]азетидин-3-ол, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,87 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,46 (2б, 1Η), 7,36 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н),
6,89 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΡΧΝ^α 555 (МН+).
Пример 3 (х). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(этиламино)метил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,61 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 6,71 (с, 2Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,21 (ушир.м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н). МС (ΕΙ) для 506 (МН+).
Пример 3 (у). 3 -[(Циклопропиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,99 (ушир.с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 0,89 (ушир.с, 2Н), 0,74-0,69 (ушир.с, 2Н). МС (ΕΙ) для ^οΗ^ΙΝ^: 518 (МН+).
Пример 3(ζ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2,2,2трифторэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 2Н), 3,86-3,77 (м, 2Н), 3,19-3,09 (м, 2Н). МС (ΕΙ) для С^кУЖОа 560 (МН+).
Пример 3(аа). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-1,2,3-триазол1-илметил) азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,55 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,347,29 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м,
1Н), 4,00-3,96 (м, 1Н), 3,77-3,73 (м, 1Н), 3,16 (д, 1Н). МС (ΕΙ) для С19Η15р3IN5О2: 53 0 (МН+).
Пример 3 (ЬЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,61 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,17 (м, 4Н), 6,77-6,66 (м, 4Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,78-2,74 (м, 2Н), 1,76 (с, 4Н), 0,99 (с, 9Н). МС (ΕΙ) для С22Η25р3IN3О2: 548 (МН+).
Пример 3(сс). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(4-метилфенил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н), 7,08 (дд, 5Н), 6,77-6,83 (м,
- 112 025871
1Н), 6,58-6,63 (м, 1Н), 4,20 (ушир.с, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 2,87 (т, 4Н), 2,75 (т, 4Н), 2,5 (ушир.с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,08 (с, 2Н). МС (И) для С26Н25Р3ШзО2: 594 (М-Н).
Пример 3(бб). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Нинден-2-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 4Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,22 (ушир.с, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 3,17 (дд, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 2,75 (дд, 2Н), 2,48 (ушир.с, 4Н), 2,08 (с, 2Н). МС (И) для С26Н23Р3Ш3О2: 592 (М-Н).
Пример 3(ее). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(18,28)-2-гидроксициклопентил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,46 (дд, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,00-7,08 (м, 1Н), 6,586,65 (м, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 3,86-4,06 (м, 4Н), 2,92-3,10 (м, 3Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 1,91-1,97 (м, 3Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,52-1,61 (м, 1Н), 1,32-1,44 (м, 1Н). МС (Ы) для 560 (М-Н).
Пример 3(й). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,2-диметилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (дд, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,596,64 (м, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,98-4,06 (м, 2Н), 3,84-3,90 (м, 1Н), 2,86-3,20 (м, 2Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 1,06 (д, 3Н), 0,91 (дд, 6Н). МС (И) для С22Н25РУ Ν&: 546 (М-Н).
Пример 3 (дд). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-метил-2(метилокси)зтил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,55 (дд, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,596,65 (м, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,96-4,06 (м, 2Н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,90-3,15 (м, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,11 (д, 3Н). МС (И) для С11;;Р;]\;О;: 548 (М-Н).
Пример 3(ЬЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-этилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (дд, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,586,65 (м, 1Н), 4,15-4,20 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,48-1,58 (м, 4Н), 0,92 (т, 6Н). МС (Ы) для С^Н^РУНА: 546 (М-Н).
Пример 3 (ίί). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-имидазол-1 илметил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н). МС (И) для С20Н16Р3Ш4О2: 529 (МН+).
Пример 3(ϋ). 3-{ [(Циклопропилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,47 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 1,08 (м, 1Н), 0,71 (м, 2Н), 0,40 (м, 2Н). МС (Ы) для С21Н21Р3Ш3О2: 532 (МН+).
Пример 3(кк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(фенилметил)амино]метил}азетидин-3-ол, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,47 (м, 5Н), 7,43 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,24 (м, 3Н), 4,08 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н). МС (И) для С24Н21Р3Ш3О2: 568 (МН+).
Пример 3(тт). 3-[(Бутиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,88 (кв, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,59 (с, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,22-1,33 (м, 4Н), 0,84 (т, 3Н);
МС (И) для С21Н23Р3Ш3О2: 534 (МН+).
Пример 3(пп). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,59 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,89 (кв, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 1,97-2,13 (м, 2Н), 1,69 (с, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 0,97 (т, 3Н); МС (Ы) для С24Н28Р3Ш4О2: 589 (МН+).
Пример. 3(оо). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидроксиэтил)амино] метил } азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 2,65 (с, 2Н), 2,56 (дт, 2Н). 1,91 (с, 2Н); МС (И) для С19Н19РУН3О3: 522 (МН+).
Пример 3(рр). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2(диметиламино)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,09 (с, 4Н), 7,85 (с, 6Н); МС (И) для С21Н24Р3Ш4О2: 549 (МН+).
- 113 025871
Пример 3(с.]С|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дт, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,79 (д, 1Н), 2,88-2,92 (м, 1Н), 2,61 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 1,75-1,83 (м, 3Н), 1,54-1,70 (м, 3Н), 1,20-1,37 (м, 2Н); МС (ΕΙ) ДЛЯ С24Н28Р3Ш4О2: 589 (МН+).
Пример 3(гг). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,14 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,76 (кв, 1Н), 3,68 (кв, 2Н), 3,54-3,58 (м, 1Н), 2,63 (с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,71-1,87 (м, 3Н), 1,40-1,48 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С22Н23Р3Ш3О3: 562 (МН+).
Пример 3(88). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-пирролидин-1илпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,34-2,37 (м, 4Н), 1,86 (с, 8Н), 1,64 (с, 2Н),
1,46-1,53 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С24Н28Р3Ш4О2: 589 (МН+).
Пример 3(й). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(метилокси)этил] амино }метил)азетидин-3 -ол:
'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): ' Н ЯМР (400 МГц, ае-ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,86 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,63 (с, 4Н), 1,88 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для С20Н21Р31№,О3: 536 (МН+).
Пример 3(ии). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(1-метилпиперидин-4-ил)метил] амино } метил)азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,68 (д, 2Н), 2,57 (с, 1Н), 2,34 (д, 2Н), 1,88 (с, 4Н), 1,73 (т, 2Н), 1,57 (д, 2Н), 1,23 (с, 1Н), 1,05 (кв, 2Н); МС (ΕΙ) для С24Н28Р3Ш4О3: 589 (МН+).
Пример 3 (νν). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[4(диметиламино)бутил]амино }метил)азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н),
4,03 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,072,16 (м, 6Н), 1,29-1,35 (м, 4Н); МС (ΕΙ) для С23Н28Р3Ш4О2: 577 (МН+).
Пример 3(^У). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-фуран-2илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,74 (д, 2Н), 2,69 (д, 2Н), 2,64 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для С23Н21Р3Ш3О3: 572 (МН+).
Пример 3(хх). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-этилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,37 (д, 2Н), 1,17-1,27 (м, 5Н), 0,78 (т, 6Н); МС (ΕΙ) для С23Н27Р3ГН3О2: 562 (МН+).
Пример 3(уу). 1,1-Диметилэтил [3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)пропил]карбамат:
'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,93 (кв, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С25Н30Р3Ш4О4: 635 (МН+).
Пример 3(ζζ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(пирролидин-2илметил)амино] метил } азетидин-3-ол:
'Н ЯМР (400 МГц, ае-ДМСО): 8,53 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,96 (кв, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 1,73 (с, 1Н), 1,35-1,39 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С^Н^^Ог: 561 (МН+).
Пример 3(ааа). 1,1-Диметилэтил 4-[({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)метил]пиперидин-1-карбоксилат:
'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,88 (т, 4Н), 3,69 (д, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,35 (д, 2Н), 1,60 (д, 2Н), 1,47 (с, 1Н), 1,39 (с, 10Н), 0,90 (кв, 2Н); МС (ΕΙ) для С28Н34Р3Ш4О4: 675 (МН+).
Пример 3(ЬЬЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(2-гидроксифенил)метил] амино }метил)азетидин-3 -ол:
'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 4,07 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,65 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для С24Н21Р3Ш3О3: 584 (МН+).
Пример 3 (ссс). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(3-гидроксифенил)метил] амино }метил)азетидин-3 -ол:
- 114 025871
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 6,60 (дд, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 3,60 (с, 2Н),
2,58 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для С24Н21Р3Ш3О3: 584 (МН+).
Пример 3(δ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(4-гидроксифенил)метил] амино }метил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 6,64-6,70 (м, 3Н), 4,04 (д, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 3,68 (д, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,56 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для С24Н21Р3Ш3О3: 584 (МН+).
Пример 3(еее). 3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,86 (т, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,36-3,43 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н), 2,80 (кв, 1Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 0,82-0,90 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С23Н25Р3Ш3О5: 608 (МН+).
Пример 3(£й). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(пиперидин-4илметил)амино] метил } азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 3,01 (д, 2Н), 2,59 (с, 2Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 2,35 (д, 2Н), 1,65 (д, 2Н), 1,47 (с, 1Н), 1,07 (кв, 2Н); МС (ΕΙ) для С23Н26Р3Ш4О2: 575 (МН+).
Пример 3(ддд). 3-{ [(3-Аминопропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н),
4,05 (д, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,61 (т, 3Н), 2,53-2,56 (м, 1Н), 1,49 (т, 1,49); МС (ΕΙ) для
С23Н26Р3Ш4О2: 535 (МН+).
Пример 3(1ι1ι1ι). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]метил}амино)метил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,66 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,71 (д, 3Н), 2,83 (с, 5Н), 2,60 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С29Н31Р3Ш5О2: 666 (МН+).
Пример 3 (ίίί). 3 -[(1Н-Бензимидазол-2-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,04 (с, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 2Н), 6,80 (кв, 1Н), 6,57-6,63 (м, 1Н), 5,28 (ушир.с, 2Н), 4,38 (с, 3Н), 4,25 (с, 1Н), 4,21 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для С24Н19Р3Ш5О2: 594 (МН+).
Пример 3(Щ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1Н-имидазол-2иламино)метил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 12,12 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,57-7,61 (м, 3Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,19 (кв, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,71 (дт, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,82 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для С24Н17Р3Ш5О2: 544 (МН+).
Пример 3(ккк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(2,2,3,3,3пентафторпропил)амино]этил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,68 (ддд, 1Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,76 (д, 2Н), 2,40-2,31 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С20Н16Р8:[К3О2: 610 (МН+).
Пример 3 (ттт). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(3,3,3трифторпропил)амино]этил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,68 (ддд, 1Н), 5,76 (ушир.с, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для С20Н18Р&[Н3О2: 574 (МН+).
Пример 3(ппп). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Нинден-1-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,61-8,56 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,37-7,07 (м, 8Н), 6,71-6,64 (м, 1Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н),
2,90-2,82 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,73-1,63 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С26Н23Р3Ш3О2: 594 (МН+).
Пример 3 (ооо). 3 -[(Циклооктиламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,64-1,22 (м, 15Н); МС (ΕΙ) для С25Н29Р3ГН3О2: 588 (МН+).
Пример 3 (ррр). 3 -[(Циклогептиламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,55 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 2Н), 3,71-3,66 (м, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,70-1,13 (м, 13Н); МС (ΕΙ) для С24Н27Р3Ш3О2: 574 (МН+).
- 115 025871
Пример 3(ςςς). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-пиридин-3илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 8,42-8,37 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 3Н), 7,217,14 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 1Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, 6Н), 1,90 (с, 3Н); МС (И) для С24Н22Р3Ш4О2: 583 (МН+).
Пример 3(ггг). N-циклогексил-N2-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-гидроксиазетидин-3-ил] метил}-2-метилаланинамид, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,66 (ушир. с 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,893,83 (м, 1Н), 3,12 (ушир.с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,74-1,42 (м, 11Н), 1,31-1,02 (м, 6Н); МС ®Ι) для С27Н32Р3Ш4О3: 645 (МН+).
Пример 3(888). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,91-3,78 (м, 4Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,25-3,18 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,36 (д, 2Н),
1,90 (с, 3Н), 1,57-1,50 (м, 3Н), 1,13-1,02 (м, 2Н); МС (И) для С23Н25Р3Ш3О3: 576 (МН+).
Пример 3(Ш). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(диметиламино)-1-метилэтил]амино}метил)азетидин-3-ол, трифторацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59-8,54 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 6,716,63 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,88-3,78 (м, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 2,70-2,50 (м, 3Н), 2,08 (с, 6Н), 1,88 (с, 2Н), 0,85-0,82 (м, 3Н); МС (Е) для С22Н26Р3Ш4О2: 563 (МН+).
Пример 3 (иии). N-Циклопропил-1-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)циклопентанкарбоксамид, трифторацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,74-6,58 (м, 2Н), 4,26-3,82 (м, 4Н), 3,10 (ушир.с, 2Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,11-1,88 (м, 4Н), 1,82-1,61 (м, 4Н), 0,67-0,62 (м, 2Н), 0,52-0,48 (м, 2Н); МС ®Ι) для С26Н28Р3Ш4О3: 629 (МН+).
Пример 3(ννν). Ν2-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}-N-этил-2-метилаланинамид, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,60-7,72 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,22-7,14 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 4,07-4,04 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,47 (ушир.с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 0,94 (т, 3Н); МС (Е) для С23Н26Р3П\Т4О3: 591 (МН+).
Пример 3®^№). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2-метилгидразино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,92-3,84 (м, 2Н), 3,68-3,63 (м, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н); МС (Е) для С18Н18Р3Ш4О2: 507 (МН+).
Пример 3 (ххх). 3-[(Азетидин-3-иламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,57 (д, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,70-6,65 (м, 1Н), 4,104,04 (м, 1Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,78-3,67 (м, 3Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,61-2,54 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н); МС (И) для С20Н20Р3ЖО2: 533 (МН+).
Пример 3(ууу). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3-тиазол-2иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 4,26-4,22 (м, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,88 (м, 3Н), 3,74-3,70 (м, 1Н),
1,90 (с, 3Н); МС ®Ι) для 561 (МН+).
Пример 3 (ζζζ). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -({[3 -(метилокси)фенил]амино }метил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 6,21-6,17 (м, 2Н), 6,14-6,10 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,49-5,44 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,78-3,75 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,21 (д, 2Н); МС (ЕТ) для См^РДКА: 584 (МН+).
Пример 3(аЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[4-(метилокси)фенил]амино }метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39-7,30 (д, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 3Н), 6,55 (д, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,13 (д, 2Н); МС (ЕГ) для С24Н21РД№,О3: 584 (МН+).
Пример 3(ас). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(этилокси)этил]амино }метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,16 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,92-3,85 (д, 1Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,54-3,47 (кв, 2Н),
3,01-2,96 (с, 2Н), 2,94-2,89 (т, 2Н), 1,20-1,15 (т, 3Н); МС (ЕР) для С21Н23РД№,О3: 550 (МН+).
- 116 025871
Пример 3 (ай). 3 -({[2,2-бис(Метилокси)этил]амино }метил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,32 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6.65- 6,57 (т, 1Н), 4,48-4,42 (т, 1Н), 4,20-4,11 (д, 1Н), 4,02-3,93 (т, 2Н), 3,86-3,80 (д, 1Н), 3,38-3,34 (с, 6Н),
2.84- 2,80 (с, 2Н), 2,75-2,70 (д, 2Н), 1,93-1,87 (с, 3Н); МС (Е) для С21Η23Ρ3IN3Ο4: 566 (МН+).
Пример 3(ае). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
ΊI ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н),
6.66- 6,58 (т, 1Н), 4,31-4,23 (д, 1Н), 4,16-4,05 (т, 2Н), 3,99-3,89 (д, 1Н), 3,70-3,64 (т, 2Н), 3,26-3,22 (с, 2Н),
3.11- 3,04 (т, 2Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,89-1,82 (т, 3Н); МС (Ы) для ^οΗ^Ρ^ΝΟχ 536 (МН+).
Пример 3 (ай). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-пиридин-4илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'II ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 8,36-8,32 (д, 2Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,26-7,14 (м, 3Н), 7,00-6,91 (кв, 1Н),
4.12- 4,04 (д, 1Н), 3,96-3,88 (т, 2Н), 3,80-3,73 (д, 2Н), 2,92-2,74 (м, 6Н), 1,87-1,84 (с, 3Н); МС (И) для ΟμΗ^Ρ^Ν,Ο^ 583 (МН+).
Пример 3(ад). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-(фенилметил)пирролидин-3-ил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 7,47-7,24 (м, 8Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,64-6,57 (т, 1Н), 4,19-4,11 (д, 1Н), 4,05-3,81 (м, 5Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,09-2,99 (м, 2Н), 2,91-2,76 (м, 3Н), 1,93-1,91 (с, 3Н), 1,82-1,71 (м, 1Н); МС (И) для С28Η28Ρ3IN4Ο2: 637 (МН+).
Пример 3 (аН). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(2-тиенил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 7,47-7,42 (д, 1Н), 7,36-7,31 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,21-7,17 (д, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,93-6,89 (т, 1Н), 6,86-6,83 (д, 1Н), 6,64-6,57 (т, 1Н), 4,18-4,11 (д, 1Н), 4,01-3,93 (т, 2Η),
3.85- 3,78 (д, 1Н), 3,04-2,97 (т, 2Н), 2,92-2,87 (т, 2Н), 2,82-2,78 (с, 2Н), 1,92-1,87 (с, 3Н); МС (И) для Ο^Η^Ν^δ: 588 (МН+).
Пример 3(ай). 3-[({2-[бис(1-Метилэтил)амино]этил}амино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,18-4,13 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 2Н), 3,57-3,47 (кв, 2Н), 3,05-2,99 (т, 2Н),
2.92- 2,85 (т, 4Н), 1,92-1,88 (с, 3Н), 1,28-1,22 (д, 12Н); МС (Ы) для С25Η32Ρ3IN4Ο2: 605 (МН+).
Пример 3 (а)). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(фенилокси)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,36-7,31 (д, 1Н), 7,26-7,22 (д, 1Н), 7,20-7,13 (м, 3Η), 6,97-6,89 (т, 1Н),
6.86- 6,80 (м, 3Н), 6,54-6,47 (т, 1Н), 4,13-4,07 (д, 1Н), 4,01-3,96 (т, 2Н), 3,79-3,74 (д, 1Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,84-2,79 (с, 2Н), 1,84-1,81 (с, 3Н); МС (И) для С25Η23Ρ3IN3Ο3: 598 (МН+).
Пример 3(ак). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидроксипропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,27-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н), 3,57-3,47 (кв, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н),
2.87- 2,81 (д, 1Н), 2,72-2,64 (т, 1Н), 1,94-1,91 (с, 3Н), 1,19-1,15 (д, 3Н); МС (И) для С20Η21Ρ3IN3Ο3: 536 (МН+).
Пример 3(ат). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({2-[(1-метилэтил)окси]этил}амино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,21-4,13 (д, 1Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,64-3,51 (м, 3Н), 2,89-2,84 (с, 2Н), 2,83-2,77 (т, 2Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,15-1,12 (д, 6Н); МС (Ы) для ^Η^^ΝΟ;,: 564 (ΜΗ+).
Пример 3(ап). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1-этилпиперидин-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'II ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,17-4,10 (д, 1Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,24-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,75 (м, 6Н),
2,76-2,46 (м, 2Н), 1,93-1,90 (с, 3Н), 1,74-1,62 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 1Н), 1,28-1,20 (т, 3Н); МС (И) для Ρζ,Η^Ρ^Νζ,Οχ 589 (МН+).
Пример 3(ао). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил]амино}метил) азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ίί ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,20-4,13 (д, 1Н), 4,00-3,90 (т, 2Н), 3,83-3,75 (д, 1Н), 2,84-2,78 (с, 2Н), 2,53-2,48 (с, 2Н),
1.93- 1,87 (с, 3Н); МС (Ы) для ^Η^Ρ^Οχ 574 (МН+).
Пример 3(ар). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'Н ЯМР (400 МГц, СО^О): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,12-4,02 (т, 2Н), 3,96-3,90 (д, 1Н), 3,16-2,96 (м, 3Н), 1,91-1,89 (с, 3Н),
- 117 025871
1.68- 1,57 (м, 1Н), 1,49-1,29 (м, 3Н), 1,23-1,18 (д, 3Н), 0,99-0,92 (т, 3Н); МС (И) для С22Н25р3Ш3О2: 548 (МН+).
Пример 3(аср. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,27-4,20 (д, 1Н), 4,14-4,03 (т, 2Н), 3,98-3,92 (д, 1Н), 3,20-3,16 (с, 2Н), 3,07-2,97 (м, 1Н),
1,91-1,89 (с, 3Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,54-1,41 (м, 1Н), 1,26-1,22 (д, 3Н), 1,00-0,94 (т, 3Н); МС (Ы) для СлН23Р3Ш3О2: 534 (МН+).
Пример 3(аг). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,26-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,01 (т, 2Н), 3,94-3,87 (д, 1Н), 3,05-2,99 (с, 2Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,73-1,61 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 1Н), 1,24-1,12 (м, 1Н), 0,94-0,84 (м, 6Н); МС (И) для С22Н25Р3Ш3О2: 548 (МН+).
Пример 3(а8). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(пентиламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,29-4,23 (д, 1Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 3,98-3,90 (д, 1Н), 3,21-3,18 (с, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н),
1.91- 1,89 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, 4Н), 0,97-0,90 (т, 3Н); МС (Ы) для С^Н^РУО^ 548 (МН+).
Пример 3 (а!). 3 -[(Циклогексиламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,34 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,14-4,03 (т, 2Н), 3,98-3,90 (д, 1Н), 3,21-3,18 (с, 2Н), 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,07-2,00 (д, 2Н), 1,92-1,90 (с, 3Н), 1,89-1,82 (д, 2Н), 1,73-1,66 (д, 1Н), 1,42-1,14 (м, 5Н); МС (И) для С23Н25Р3Ш3О2: 560 (МН+).
Пример 3 (аи). 3 - [(Азепан-3-иламино)метил]- 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,19-4,13 (д, 1Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 3,37-3,34 (с, 2Н), 3,22-3,03 (м, 2Н),
2.91- 2,64 (м, 3Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,88-1,52 (м, 6Н); МС (ЕЦ для С23Н26Р3Ш4О2 575 (МН+).
Пример 3(ау). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(2,3-дигидро1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,58-7,54 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,95-3,88 (д, 1Н), 3,23-3,03 (м, 9Н),
1,94-1,92 (с, 3Н); МС (Ы) для С27Н26Р3Ш4О2: 623 (МН+).
Пример 3(ате). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3,5-триазин-2иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 8,48-8,46 (с, 1Н), 8,36-8,34 (с, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,06-6,98 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,18 (д, 1Н), 4,10-3,96 (т, 2Н), 3,84-3,78 (д, 1Н),
3.69- 3,67 (с, 2Н), 1,99-1,97 (с, 3Н); МС (И) для С20Н16Р3Ш6О2: 557 (МН+).
Пример 3(ах). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(4-гидроксициклогексил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,93-3,87 (д, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,05-3,02 (с, 2Н),
2,76-2,68 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 4Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,35-1,23 (м, 4Н); МС (ЕЦ для СиН^ПУОу 576 (МН+).
Пример 3 (ау). 3 -[(Циклопент-3-ен-1-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6.65- 6,58 (т, 1Н), 5,70-5,65 (с, 2Н), 4,20-4,14 (д, 1Н), 4,03-3,95 (т, 2Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 3,58-3,50 (м, 1Н),
2.90- 2,86 (с, 2Н), 2,68-2,58 (м, 2Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 1,93-1,89 (с, 3Н); МС (ЕЦ для 544 (МН+).
Пример 3(а/). Ν-[4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)фенил]ацетамид, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 3Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6.65- 6,55 (м, 3Н), 4,22-4,16 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,28-3,24 (с, 2Н), 2,08-2,05 (с, 3Н),
2.91- 2,64 (м, 3Н), 1,93-1,89 (с, 3Н); МС (И) для С25Н22Р3Ш4О3: 611 (МН+).
Пример 3(Ьа). ^[3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)фенил]ацетамид, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,96 (м, 3Н),
6,72-6,68 (д, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 6,40-6,35 (д, 1Н), 4,24-4,18 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,87-3,81 (д, 1Н),
- 118 025871
3,28-3,25 (с, 2Н), 2,10-2,07 (с, 3Н), 1,97-1,95 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С25Н22Р31Ч4О3: 611 (МН+).
Пример 3(Ьс). (1К,28)-4-({ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)циклопентан-1,2-диол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58-8,54 (с, 1Н), 7,61-7,53 (д, 1Н), 7,39-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,63 (т, 1Н), 5,58-5,64 (с, 1Н), 5,63-5,58 (с, 1Н), 4,06-4,01 (д, 1Н), 3,90-3,84 (т, 2Н), 3,72-3,66 (д, 1Н), 3,31-3,26 (м, 3Н), 2,61-2,57 (с, 2Н), 2,46-2,36 (м, 2Н), 2,02-1,93 (дд, 2Н), 1,91-1,88 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С22Н23Р3ГЧ3О4: 578 (МН+).
Пример 3 (ЬП). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -({[1 -(гидроксиметил)циклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6.65- 6,58 (т, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,89-3,83 (д, 1Н), 3,49-3,45 (с, 2Н), 2,86-2,80 (с, 2Н),
1,91-1,89 (с, 3Н), 1,67-1,34 (м, 10Н); МС (ΕΙ) для С24Н27Р3ПЧ3О3: 590 (МН+).
Пример 3(Ье). 3-{ [(3-Хлорфенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н),
6.65- 6,55 (м, 3Н), 6,53-6,44 (д, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,27-3,24 (с, 2Н),
1,91-1,89 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С23Н18С1Р3П\Т3О2: 588 (МН+).
Пример 3 (ЬГ). 3-{ [(4-Хлорфенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЬ): 7,45-7,40 (д, 1Н), 7,35-7,30 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,06-6,97 (м, 3Н), 6,62-6,54 (м, 3Н), 6,53-6,44 (д, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,26-3,22 (с, 2Н), 1,96-1,94 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С23Н18С1Р3П\Ю2: 588 (МН+).
Пример 3(Ьд). 3-[(5-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЬ): 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,24 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,90 (кв, 1Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 5,16-5,14 (с, 1Н), 4,36-4,30 (д, 1Н), 4,22-4,16 (д, 1Н), 3,99-3,97 (с, 1Н), 3,95-3,90 (д, 1Н),
3,77-3,71 (д, 1Н), 1,96-1,92 (с, 3Н), 1,85-1,82 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для АН^РДЧзОу 558 (МН+).
Пример 3 (ЬЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(5-метил-1Нпиразол-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЬ): 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,24 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,90 (кв, 1Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 5,22-5,19 (с, 1Н), 4,15-4,08 (д, 1Н), 4,02-3,88 (м, 2Н), 3,75-3,68 (д, 1Н), 3,20-3,18 (с, 2Н), 2,07-2,05 (с, 3Н), 1,85-1,82 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для АН^Р^Оу 558 (МН+).
Пример 3 (Ы). 3 -[(Диэтиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, П6-ДМСО): 8,54 (с, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,38-7,35 (дт, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,69-6,64 (м, 1Н), 5,56 (ушир, 1Н), 4,06-4,04 (д, 1Н), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,72-3,69 (д, 1Н), 2,51-2,49 (м, 6Н), 0,86-0,83 (т, 6Н); МС (ΕΙ) для С21Н23Р3П\Т3О2: 534 (МН+).
Пример 3 (Ь)). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(диметиламино)метил]азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, П6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,59-7,56 (дд, 1Н), 7,38-7,36 (дт, 1Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 5,55 (ушир, 1Н), 4,07-4,05 (д, 1Н), 3,89-3,84 (т, 2Н), 3,74-3,719 (д, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,19 (ушир.с, 6Н); МС (ΕΙ) для С19Н19Р3П\Г3О2: 506 (МН+).
Пример 3 (Ьк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидрокси-1,1диметилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): 8,40 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,22-4,11(ушир.м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н); МС (ΕΙ) для С21Н23Р3ГЧ3О3: 550 (МН+).
Пример 3 (Ьт). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(проп-2-ен-1иламино)метил]азетидин-3-ол):
!Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): 8,47 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 5,88-5,78 (м, 1Н), 5,00-5,12 (м, 2Н), 4,13 (ушир.м, 4Н), 3,26 (д, 2Н), 2,88 (д, 2Н), 2,02 (с, 1Н); МС (ΕΙ) для АН^РДКОу 518 (МН+).
Пример 3(Ьп). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,): 8,45 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 4Н), 3,95 (дд, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 8Н); МС (ΕΙ) для С24Н27Р3П\Г3О3: 590 (МН+).
Пример 3(Ьо). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,1-диметилпроп-2-ин-1 -ил)амино]метил}азетидин-3 -ол):
!Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,20 (ушир., 1Н), 4,07 (ушир., 1Н), 2,92 (с, 2Н), 1,58 (м, 4Н), 0,92 (дд, 6Ь); МС (ΕΙ) для С22Н21Р3ГЧ3О2: 572 (МН+).
- 119 025871
Пример 3 (Ьр). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(1Нимидазол-4-ил)этил]амино }метил)азетидин-3-ол):
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,44 (с, 1Н), 7,33-7,14 (м, 3Н), 7,00 (м, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н) 2,02 (АсОН; 5, 3Н), 1,86 (м, 4Н); МС (ЕТ) для ^Α^ΠΥΟα 572 (МН+).
Пример 3 (Ьср. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[3-(этилокси)пропил]амино }метил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,03 (ушир.м, 4Н), 3,53-3,44 (м, 4Н), 2,92-2,73 (м, 4Н), 1,72 (м, 2Н) 1,18 (т, 3Н); МС (И) для С^Н^УКА: 564 (МН+).
Пример 3 (Ьг). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(3,3-диметилбутил)амино] метил } азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,18 (ушир., 3Н), 3,15 (с, 2Н), 2,71 (м, 2Н) 2,05 (АсОН; 5, 3Н), 1,43 (м, 2Н), 0,90 (с, 9Н); МС (И) для С^РУХА: 562 (МН+).
Пример 3 (Ь5). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3-метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,27-3,61 (ушир.м, 6Н), 2,98 (м, 2Н), 2,72 (т, 2Н) 2,05 (АсОН; с, 3Н), 1,61 (м,1Н), 1,43 (м, 2Н), 0,90 (д, 6Н); МС (Ы) для С22Н25РУХА: 547 (МН+).
Пример 3(ЬГ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[3-(диметиламино)пропил]амино}метил)азетидин-3-ол:
МС (ЕТ) для СиНАУЫ/А: 563 (МН+).
Пример 3(Ьи). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [3-(1Нимидазол-1 -ил)пропил] амино }метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,46 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,24-4,00 (ушир.м, 6Н), 2,84 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н); МС (Ы) для С^Н^РУНА: 586 (МН+).
Пример 3(Ьу). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(метилтио)этил] амино }метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,26-4,03 (ушир.м, 4Н), 2,88 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,08 (с, 3Н); МС (Е) для С2зΗ21рзINзΟ2δ: 552 (МН+).
Пример 3(Ь\у). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,1,3,3тетраметилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,49 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,25-4,01 (ушир.м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 1,45 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н); МС (Е) для С25Н31РУХА: 590 (МН+).
Пример 3(Ьх). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,1-диметилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,27-4,01 (ушир.м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 1,46 (с, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 0,89 (с, 3Н); МС (Е) для С22Н21РУХА: 548 (МН+).
Пример 3 (Ьу). 3-{ [(3-Амино-2-гидроксипропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол: МС (Е^ для С23Н22РУХА: 551 (МН').
Пример 3φζ). 1-{ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}пирролидин-3-ол:
МС (ЕТ) для С21Н21РУХА: 548 (МН+).
Пример 3(са). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({^)-2-[(метилокси)метил]пирролидин-1-ил}метил)азетидин-3-ол:
МС (ЕТ) для С23Н25РУХА: 576 (МН+).
Пример 3(сЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,46 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,89-5,98 (м, 6Н), 4,92 (с, 1Н), 4,28-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,44 (с, 2Н); МС (И) для С23Н19Р3П\ГА: 570 (МН+).
Пример 3(сф. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(4-гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,46 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,40-7,05 (м, 4Н), 6,72 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н) 4,04-3,98 (м, 4Н), 3,18 (с, 2Н); МС (Ы) для С23Н19Р3П\А: 570 (МН+).
Пример 3 (се). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ [(3 -гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ): 8,52 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м,
- 120 025871
1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 6,15 (д, 1Н) 6,09-6,01 (м, 3Н), 4,16-3,95 (ушир.м, 4Н), 3,22 (д, 2Н) 2,15 (АсОН; с, 3Н); МС (ЕР) для СйНВДШзОз: 570 (МН+).
Пример 3(сР). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(фенилокси)метил]азетидин-3-ол:
МС (ΕΣ) для СиНВДМОу 555 (МН+).
Пример 3(сд). 3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)пропан-1,2-диол:
МС (Ер для С^УВДЮф 552 (МН+).
Пример 3(сЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(фенилтио)метил]азетидин-3-ол:
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ: 8,46 (с, 1Н), 7,45-7,23 (м, 5Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,14-3,92 (ушир.м, 4Н), 3,33 (с, 2Н); МС (Ер для С23Н18Р3П\Т2О2: 571 (МН+).
Пример 3(с1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(4-гидроксибутил)амино]метил}азетидин-3-ол):
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,43 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 4Н), 3,61 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н); МС (ЕЦ для С2Н23Р3П\Г3О3: 550 (МН+).
Пример 3(с|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидроксиэтил)окси] метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ: 8,51 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,21-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,77 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н); МС (ЕЦ для С19Н18Р3П\Т2О4: 523 (МН+).
Пример 3(ск). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(18,28)-2гидроксициклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол): МС (ЕЮ для С23Н25р3IN3О3: 576 (МН+).
Пример 3(ст). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ [(1,1-диметил-2пирролидин-1-илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,25-4,07 (ушир.м, 4Н), 2,88 (д, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,58 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н); МС (ЕБ) для С25Н3оР3Ш4О2: 603 (МН+).
Пример 3(си). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-метил-1Нимидазол-4-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,50 (с, 1Н), 7,41-7,11 (м, 3Н), 7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 2Н), 4,12-3,98 (ушир.м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,95 (с, 2Н), 2,08 (АсОН; с, 4Н) ,2,05 (АсОН; с, 3Н); МС (ЕЦ для СкШР.ЖО^ 572 (МН+).
Пример 3(со). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-метил-1Нимидазол-5 -ил)метил] амино }метил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,45 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,18-4,02 (м, 4Н), 3,3,80 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,90 (с, 1Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н); МС (ЕЦ для С22Н21Р3Ш5О2: 572 (МН+).
Пример 3(ср). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(28)-2(метилокси)циклопентил] амино }метил)азетидин-3 -ол):
МС (ЕТ) для С23Н25р3П\Г3О3: 576 (МН+).
Пример 3(сср. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1К)-2-гидроксициклогексил] амино }метил)азетидин-3 -ол):
МС (ЕЦ для С23Н25р3П\Г3О3: 576 (МН+).
Пример 3(сг). Ν-[3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)фенил]метансульфонамид:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 7,33 (дд, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,03-5,98 (м, 2Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,08-3,77 (ушир.м, 5Н), 2,88 (с, 3Н); МС (ЕЦ для С24Н22Р3Ш4О48: 647 (МН+).
Пример 3(с8). 3-{[(4-Аминофенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ: 8,44 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,53 (м, 5Н), 4,22-4,04 (ушир.м, 4Н), 3,34 (с, 2Н); МС (ЕЦ для СиНВДПУО^ 569 (МН+).
Пример 3 (с!). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-2метилциклопентил)амино]метил}азетидин-3-ол:
МС (ЕЦ для С23Н25р3П\Г3О3: 576 (МН+).
Пример 3 (си). 3 -[(Циклопентиламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, (Ίλ()Ι)ι: 7,44 (дд, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,09-6,99 (м, 1Н), 6,646,57 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м,1Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,87-3,79 (м, 1Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,62 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,37-1,22 (м, 2Н). МС (ЕЦ для С22Н23Р3Ш3О2: 546 (МН+).
- 121 025871
Пример 3(ον). 3-{ [(Циклогексилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол ацетат (сол):
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): 7,46 (дд, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,11-6,99 (м, 1Н),
6,67-6,57 (м, 1Н), 4,27-4,15 (м, 1Н), 4,12-3,97 (м, 2Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3 (с, 2Н), 2,62 (д, 2Н), 1,90 (с, 3Н),
1,82-1,45 (м, 6Н), 1,40-1,07 (м, 3Н), 1,04-0,80 (м, 2Н). МС (ΕΙ) для С^АДНА: 574 (МН+).
Пример 3 (сте). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пропиламино)метил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8 8,56 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,89 (м, 2Η), 3,69 (д, 1Н), 2,59 (с, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,32 (м, 2Н), 0,81 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для ^οΗ^^Α: 520 (ΜΗ+).
Пример 3(сх). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-метилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): δ 8,56 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,57 (с, 2Н), 2,27 (д, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 0,79 (д, 6Н); МС (ΕΙ) для ^ΗΑΙΝΑ: 534 (ΜΗ+).
Пример 3(су). Метил (2х1)-2-деокси-2-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)-бета-О-арабиногексопиранозид:
'Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол, ~3:1 смесь аномеров): δ 7,46 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (кв, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,19-5,92 (м, 4Н), 3,87-3,78 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,56-3,18 (м, 5Н), 2,99-2,82 (м, 3Η), 2,56 (м, 0,25Н), 2,29 (м, 0,75Н) МС (ΕΙ) для СЛяРДОА: 652 (М-Н).
Пример 3(οζ). 3-({ [3-(Диэтиламино)пропил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н),
6,66-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,16 (д, 1Н), 4,11-3,99 (т, 2Н), 3,92-3,85 (д, 1Н), 3,10-3,02 (м, 8Н), 2,99-2,96 (с, 2Н),
2,92-2,87 (т, 2Н), 1,93-1,87 (с, 3Н), 1,27-1,20 (т, 6Н); МС (ΕΙ) для С^оРАА: 591 (МН+).
Пример 4. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-М-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-карбоксамид
К раствору 1 -({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (15 мг, 0,03 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 1, в Ν,Ν-диметилформамиде (2,00 мл) добавляли ΗΒΤϋ (38 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 2-аминоэтанола (3,6 мкл, 0,06 ммоль) и Ν-метилморфолина (110 мкл, 1,00 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней, затем смесь разбавляли хлороформом (20 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фазу обратно экстрагировали хлороформом (10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,20 мг, 58%) в форме соли трифторуксусной кислоты:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,54 (с, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,856,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,66 (ушир., 1Н), 4,40-4,24 (ушир., 3Н), 3,83-3,23 (ушир.м, 7Н), 1,18 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для СдаДОА: 542 (ΜΝΟ*).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 4(а): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(3,4-дигидроксибутил)азетидин-3-карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,55 (с, 1Η), 7,40 (дд, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Η), 7,14-7,18 (м, 1Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,59-6,65 (м, 1Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 4,20-4,40 (м, 3Н), 3,60-3,80 (м, 3Н), 3,403,52 (м, 2Н), 3,20-3,32 (м, 2Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,18-1,28 (м, 2Н). МС (ΕΙ) для САРДОА 562 (М-Н).
Пример 4(Ь): М-Бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3карбоксамид: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н),
6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 4,57 (ушир., 1Н), 4,29 (ушир.м, 3Н), 3,27 (м, 3Н), 1,49 (м, 1Н), 1,33 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для САРДОА 532 (МН+), 554 (ΜΝα+).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил } карбонил)-И-проп-2-ен-1-илазетидин-3 карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,54 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,17,7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,88-5,77 (м, 1Н), 5,57 (ушир., 1Н), 5,21-5,16 (м, 2Н), 4,59 (ушир., 1Н), 4,30
- 122 025871 (ушир.м, 3Н), 3,9 (тт, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н)); МС (ΕΙ) для С^пЕД^О^ 516 (МН+), 538 (М№+).
Пример 4(с): 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)^-этилазетидин-3карбоксамид: !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,54 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н),
6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,55 (ушир.с, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир.м, 1Н), 3,36-3,29 (м, 2Н), 3,27- 3,20 (м, 1Н), 1,15 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С^Н^ЕД^О^ 504 (МН+), 526 (М№+).
Пример 4(5): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2-гидроксиэтил)азетидин-3 -карбоксамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,57 (ушир., 1Н), 4,28 (ушир., 3Н), 3,73 (т, 2Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,33-3,27 (м, 1Н), 2,18 (ушир., 1Н); МС (ΕΙ) для С19Н17Е3Ш3О3: 542 (М№+).
Пример 4(е): 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-N-(2-пиперидин-1илэтил)азетидин-3-карбоксамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 11,28 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,82-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,42 (ушир, 1Н), 4,26 (ушир.м, 3Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.д, 2Н), 3,36 (ушир.м, 1Н), 3,17 (ушир.с, 1Н), 2,63 (м, 4Н), 1,92 (м, 5 Н); МС (ΕΙ) для С24Н26Е3Ш4О2: 587 (МН+).
Пример 4(Г): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-фенилазетидин-3карбоксамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,41-7,27 (м, 4Н), 7,16 (м, 2Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,37 (ушир., 3Н), 3,43 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С^Н^ЕД^Оу 574 (М№+).
Пример 4 (д): N-[2^ Диэтиламино)этил]-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-карбоксамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 11,43 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,44-4,22 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 5Н), 1,33(т, 6Н); МС (ΕΙ) для С^Н^ЕД^Оу 575 (МН+).
Пример 4(5): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-[(2,3-дигидроксипропил)окси]азетидин-3-карбоксамид: МС (ΕΙ) для С20Н19Е3Ш3О5: 566 (МН+).
Пример 4(ί): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2,3-дигидроксипропил)азетидин-3-карбоксамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,30 (ушир.д, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 6,89-6,76 (м, 2Н), 6,58 (ддд, 1Н), 4,58-4,40 (ушир., 1Н), 4,27 (ушир.т, 2Н), 4,22-4,14 (ушир., 1Н), 4,08-3,12 (м, 5Н), 2,18-1,82 (ушир., 2Н); МС (ΕΙ) для С^эЕ^Оу 550 (МН+).
Пример 4(]): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-гидроксиазетидин3-карбоксамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,23-8,10 (ушир, 1Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,14-7,07 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,52-4,38 (ушир, 1Н), 4,32-4,08 (м, 3Н), 3,30-3,21 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С17Н13Е3Ш3О3: 492 (МН+).
Пример 5. 6-({ 3 -[Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилин
Смесь 1 -({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -карбоновой кислоты (196 мг, 0,41 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 1, триэтиламина (58 мкл, 0,41 ммоль), РуВОР (213 мг, 0,41 ммоль) и борогидрида натрия (48 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между 20% водным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 60% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 48 мг, 0,11 ммоль (25%) [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метанола в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,44 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 3,03 (д, 2Н), 3,34 (с, 1Н), 2,80-2,71 (м, 1Н). МС (ΕΙ) для СпН14Е3Ш2О: 463 (МН+).
Раствор 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метанола (48 мг, 0,11 ммоль), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (18 мг, 0,16 ммоль) и метансульфонилхлорида (10 мкл,
- 123 025871
0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 70% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 28 мг, 0,05 ммоль (47%) [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]метилметансульфоната в виде бесцветного остатка, который сразу же растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (2 мл). К раствору добавляли диметиламин (избыточное количество) и раствор перемешивали в герметично закрытой пробирке при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 12 мг, 0,02 ммоль (40%) 6-({3[диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-И-(2-фтор-4-йодфенил)анилина, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 1,85 (с, 6Н); МС (ΕΙ) для С19Н19Р31ИзО: 490 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 5 (а): 2,3 - Дифтор-И-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-{[(1 -метилэтил)амино]метил}азетидин-1ил)карбонил]анилин:
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,54 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 6,76-6,82 (м, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,23-4,30 (м, 2Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,76-3,84 (м, 1Н), 2,69-2,85 (м, 4Н), 1,05 (д, 6Н). МС (ΕΙ) для С20Н21Р31И3О: 502 (М-Н).
Пример 5 (Ь): 2-({ [1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-2ил]метил}амино)этанол: МС (ΕΙ) для С19Н19Р31И3О2: 506 (МН').
Пример 5(с): И-{ [ 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-2ил]метил}этан-1,2-диамин: МС (ΕΙ) для С19Н20Р31И4О: 505 (МН+).
Пример 5(6): 6-({ 3 -[Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-И-(2-фтор-4йодфенил)анилин, ацетатная соль:
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 1,85 (с, 6Н); МС (ΕΙ) для С19Н19Р31И3О: 490 (МН+).
Пример 6. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (132 мг, 0,295 ммоль), аналогичные описанным в примере 1, растворяли в дихлорметане (8 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли периодинан Эе55-Маг(1п (187 мг, 0,441 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия:10% раствора тиосульфата натрия (1:1; 6 мл) и разбавляли этилацетатом.
Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 40-50% этилацетата в гексане) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3он (122 мг, 0,273 ммоль, выход 93%):
ΊI ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,86 (ддд, 1Н), 6,64 (ддд, 1Н), 4,94-4,93 (м, 4Н); МС (ΕΙ) для СкДоРУИА: 447 (МН+).
Пример 7. 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол
Метилтрифенилфосфонийбромид (508 мг, 1,42 ммоль) обрабатывали при помощи трет-бутоксида калия (159 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в течение 10 мин. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2- 124 025871 фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (270 мг, 0,605 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли к смеси. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем смесь фильтровали и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% этилацетата в гексане) давала 2,3-дифтор-Н-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3метилиденазетидин-1-ил)карбонил] анилин (57 мг, 0,128 ммоль, выход 21% выход):
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,56 (ушир.с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,866,76 (м, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 5,14-5,00 (ушир., 2Н), 4,74 (ушир.д, 4Н); МС (ΕΙ) для Сп^Р^О: 445 (МН+).
2,3-Дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-метилиденазетидин-1-ил)карбонил]анилин (56 мг, 0,126 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксид (44 мг, 0,376 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (4 мас.% в воде; 0,7 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 80% этилацетата в гексане) и затем обращенно-фазовая ВЭЖХ давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3(гидроксиметил)азетидин-3-ол (17 мг, 0,036 ммоль, выход 28%):
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Η), 6,81 (ддд, 1Η), 6,61 (ддд, 1Н), 4,25-4,00 (м, 4Η), 3,78 (с, 2Η); МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 479 (МН+).
Пример 8. 3 -(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол
К раствору 4-йод-2-(метилтио)пиримидина (2,00 г, 7,92 ммоль) в тетрагидрофуране (4,00 мл) добавляли изопропилмагнийхлорид (815 мг, 7,92 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при 0°С, с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидиен-1-карбоксилата (1,64 г, 9,60 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь гасили при помощи 1 н раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (8Ю2, гексан/этилацетат) с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (380 мг, 16%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,62-8,59 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 5,14-5,11 (с, 1Н), 4,29-4,24 (д, 2Н), 4,13-4,08 (д, 2Н), 2,61-2,58 (с, 3Н), 1,50-1,47 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С13Η19N3О3δ: 298 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (480 мг, 1,62 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной (558 мг, 3,23 ммоль) кислоты в дихлорметане (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного раствора тиосульфата натрия и рН доводили до 7 при помощи карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4ил]азетидин-1-карбоксилат (524 мг, 98%) использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,01-8,97 (д, 1Н), 7,96-7,93 (д, 1Н), 4,57-4,53 (с, 1Н), 4,31-4,27 (д, 2Н), 4,23-4,18 (д, 2Н), 3,42-3,39 (с, 3Н), 1,50-1,47 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для 33 0 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (215 мг, 0,652 ммоль) и водного аммиака (7 мл, 28% раствор) в диоксане (15 мл) в герметично закрытом стальном цилиндре высокого давления нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и насыщенном растворе карбонате натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 1,1-диметилэтил 3-(2аминопиримидин-4-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (140 мг, 100%) использовали без дальнейшей очистки.
- 125 025871
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,38-8,35 (д, 1Н), 6,97-6,94 (д, 1Н), 5,30-5,28 (с, 2Н), 4,23-4,18 (д, 2Н), 4,08-4,04 (д, 2Н), 1,48-1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,524 ммоль) в дихллорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 3-(2-аминопиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (87 мг, 100%) использовали без дальнейшей очистки.
Раствор 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (201 мг, 0,512 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 3-(2-аминопиримидин-4ил)азетидин-3-ола (87 мг, 0,52 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидино)фосфония (293 мг, 0,563 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (270 мкл, 2,82 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 3 -(2-аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ола (22 мг, выход 7%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 8,23-8,20 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,09-7,00 (м, 1Н),
6,88-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,63 (т, 1Н), 4,59-4,54 (д, 1Н), 4,45-4,40 (д, 1Н), 4,23-4,18 (д, 1Н), 3,04-3,99 (т, 1Н); МС (ЕЦ для С2οΗ15р3IN502: 542 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 8(а): 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -пиридин-2илазетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): 8,47 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,04 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н). МС (ЕЦ для С^Н^ПАОу 526 (МН+).
Пример 8(Ъ): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2ил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,42 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 6,63 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,16 (д, 1Н). МС (ЕЦ для С19Н14Р3П\Г4О2: 515 (МН+).
Пример 8(с): 3 -(1Н-Бензимидазол-2-ил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,55 (ушир.с, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,25 (д, 1Н). МС (ЕЦ для С23Н16Р3П\Г4О2: 565 (МН+).
Пример 8(ά): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(5-метил-1Нимидазол-2-ил) азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,41 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 2,18 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С20Н16Р3П\Г4О2: 529 (МН+).
Пример 8(е): 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-проп-2-ен-1 -илазетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 5,84-5,72 (м, 1Н), 5,27-5,20 (м, 2Н), 4,22-3,94 (м, 4Н), 2,52 (д, 2Н), 2,25 (с, 1Н); МС (ЕЦ для С^НкТ^ЖОу 489 (МН+).
Пример 8(Г): 3 -[ 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пропан-1,2-диол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,82 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,31-3,91 (м, 5Н), 3,68 (ушир.д, 1Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 2,01-1,80 (м, 2Н); МС (ЕЦ для 523 (МН+).
Пример 8(д): 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-этенилазетидин-3ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 6,15 (дд, 1Н), 5,39 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4Н); МС (ЕЦ для С18Η14Р3IN2О2: 475 (МН+).
Пример 8 (И): 1 -[ 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этан-1,2-диол, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,66 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,17 (кв,
1Н), 6,74-6,65 (м, 1Н), 4,50-3,58 (ушир., 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,87 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,563,32 (м, 3Н); МС (ЕЦ для С^Нк^Ш^: 509 (МН+).
Пример 8(ί): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-этилазетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,85-6,79
- 126 025871 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,14-3,94 (м, 4Н), 1,78 (кв, 2Н), 0,96 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С18Н16Р3Ш2О2: 477 (МН+).
Пример 8(]): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-метилазетидин-3-ол:
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,24-4,04 (м, 4Н), 1,55 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С17Н14Р3П\Т2О2: 463 (МН+).
Пример 8(к): 3 -(2-Аминопиримидин-4-ил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
ΊI ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): 8,22-8,20 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,88-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,61 (т, 1Н), 4,59-4,54 (д, 1Н), 4,44-4,39 (д, 1Н), 4,23-4,19 (д, 1Н), 4,05-3,99 (д, 1Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 1,99-1,97 (с, 3Н); МС (ΕΙ) для С^^РД ^О2: 542 (МН+).
Пример 8(т): 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(1Н-пиррол-2ил)азетидин-3 -ол:
ΊI ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): 7,37 (дд, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,07-6,97 (м, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 6,656,56 (м, 1Н), 6,06-5,98 (м, 2Н), 4,49-4,40 (м,1Н), 4,32-4,18 (м, 2Н), 4,15-88-4,07 (м, 1Н). МС (ΕΙ) для С20Н!5Р3Ш3О2: 514 (МН+)
Пример 8(η): 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)азетидин-3-ол:
ΊI ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): 7,34 (дд, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,066,97 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,52-4,44 (м,1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н). МС (ΕΙ) для С20Н16Р3Ш4О2: 529 (МН+).
Пример 9. 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (25 мг, 0,056 ммоль), полученный с использованием процедур, описанных в примере 6, помещали в ДМФА (0,5 мл) с последующим добавлением (трифторметил)триметилсилана (40 мкл, 0,28 ммоль) и карбоната цезия (22 мг, 0,067 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этиловым эфиром и водой и органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием гексана:этилацетата 3:2 в качестве элюента давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол (19,8 мг, выход 69%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,31-8,26 (ушир., 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 6,866,80 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,42 (ушир. с, 2Н), 4,18 (ушир. с, 2Н). МС (ΕΙ) для С17Н„Р6Ш2О2: 517 (МН+).
Пример 10. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он оксим
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-она (100 мг, 0,22 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, в диоксане (1,0 мл) добавляли гидроксиламин (0,10 мл, 50% раствор в воде, 1,5 ммоль), и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-оноксима (56 мг, выход 54%):
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13), 8,43 (ушир.с), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,32 (дд, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 6,87-6,81 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,89 (ушир.с, 2Н), 4,85 (ушир.с, 2Н); МС (ΕΙ) для СкД^П^Оу 462 (МН+).
- 127 025871
Пример 11. М-Бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3амин
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (0,09 М в ацетонитриле, 500 мкл, 0,045 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 2, добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,135 ммоль) и н-бутилбромид (6,14 мкл, 0,054 ммоль), а затем дополнительное количество ацетонитрила (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого ее сразу же очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,35 (ушир.с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,87 (ушир.с, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,20 (ушир.с, 3,5Н), 2,56 (т, 2Н), 2,03 (с, 2Н), 1,50-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н). МС (Ы) для С^^РД^О: 504 (МН+).
Пример 12. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-М-метилазетидин-3амин
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (0,10 М в ацетонитриле, 1,0 мл, 0,09 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 2, в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли формальдегид (37 мас.%, 6,7 мкл, 0,09 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (11,0 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого времени ее гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония. Раствор затем сразу же очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14,9 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,46-4,33 (ушир.м, 4Н), 3,93 (ушир.м, 1Н), 2,64 (с, 3Н). МС (ЕГ) для
СпН^РД^О: 462 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 12(а). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-М-метилазетидин-3амин:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,46-4,33 (ушир.м, 4Н), 3,93 (ушир.м, 1Н), 2,64 (с, 3Н). МС (ЕГ) для
СпН^РД^О: 462 (МН+).
Пример 12(Ь). 2-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил] амино }этанол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,20 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н),
6.61- 6,55 (м, 1Н), 4,43 (ушир.м, 3Н), 3,98 (ушир.м, 1Н), 3,87 (ушир.м, 1Н), 3,02 (ушир.м, 1Н), 1,24-1,20 (м, 1Н). МС (И) для С^Н^Р^МО 492 (МН+).
Пример 12(с). Ν-[ 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]пропан-1,3 -диамин:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,51 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,33 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 1Н), 3,84 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,64 (м, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,70-2,66 (м, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 1,76-1,69 (м, 2Н). МС (И) для СюВДОД: 505 (МН+).
Пример 12(ά). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-М-этилазетидин-3амин:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н),
6.62- 6,57 (м, 1Н), 4,49 (ушир.с, 3Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,08 (ушир.с, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 2,69-2,63 (м, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,14 (т, 3Н). МС (ЕГ) для С^НпРД^О: 476 (МН+).
Пример 12 (е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-М-(2-метилпропил)азетидин-3-амин:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,50 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н),
- 128 025871
6,63-6,57 (м, 1Н), 4,34 (ушир.с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,66 (м, 1Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,36 (д, 2Н), 2,00 (с, 1Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 0,91 (д, 6Н). МС (ΒΣ) для СаДиРУНО: 504 (МН+).
Пример 12(Г). И-(Циклопропилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н),
6,63-6,57 (м, 1Н), 5,78 (с, 3Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 2,49 (д, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,53 (д, 2Н), 0,13 (д, 2Н). МС (И) для С^НАУДО: 502 (МН+).
Пример 12 (д). И-(Циклогексилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-амин:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,48 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 4,33 (ушир.м, 2Н), 4,02 (ушир.с, 1Н) 3,87 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,65 (м, 1Н), 2,38 (д, 2Н), 1,74-1,68 (м, 4Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,27-1,12 (м, 3Н), 0,94-0,84 (м, 2Н). МС (ΒΣ) для С23Н25руН3О: 544 (МН+).
Пример 12 (Ь). И-(Циклопентилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-амин:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,32 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н),
6,63-6,57 (м, 1Н), 4,44-4,37 (м, 3Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 2,84 (д, 2Н), 2,54 (ушир.с, 5Н), 2,20-2,12 (м, 1Н),
1,88-1,81 (м, 2Н), 1,68-1,54 (м, 4Н), 1,24-1,15 (м, 2Н). МС (Ы) для С^Н^УДО: 530 (МН+).
Пример 13. 1-({2,4-Дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-амин
2,4,6-Трифторбензойную кислоту (643 мг, 3,65 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилин (1,0 г, 4,22 ммоль) помещали в ацетонитрил (30 мл) с последующим добавлением амида лития (290 мг, 12,7 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение одного часа. Сразу после охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли к 1 н водному раствору хлористо-водородной кислоты (100 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали один раз водой, затем гексаном и сушили в вакууме с получением 2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (849 мг, выход 59%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, О6-ДМСО): 13,72 (ушир.с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н) 7,28 (тр, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 6,53 (д, 1Н).
2,4-Дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (100 мг, 0,25 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением РуВОР (137 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем последовательно добавляли ИММ (60 мкл, 0,5 ммоль) и коммерчески доступный 1,1диметилэтилазетидин-3-илкарбамат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэшхроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давали 1,1-диметилэтил [1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат (125 мг) в виде бесцветного масла.
Масло помещали в трифторуксусную кислоту (1 мл) и давали выстояться при комнатной температуре в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем остаток помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н раствора НС1 в диоксане до тех пор, пока раствор не становился кислотным. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением густого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (58 мг, общий выход 48%).
Ή-ЯМР (400 МГц, 1>-Д\1СО): 8,67 (ушир.с, 3Н), 8,45 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,25 (тр, 1Н), 6,77 (тр, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 4,28-4,23 (м, 2Н), 4,13-4,06 (м, 3Н). МС (Ы) для С ..IЫДХА): 448 (МН+).
Пример 14. 1-({4,5-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин
- 129 025871
2.4.5- Трифторбензойную кислоту (643 мг, 3,65 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилин (1,0 г, 4,22 ммоль) помещали в ацетонитрил (30 мл) с последующим добавлением амида лития (290 мг, 12,7 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение одного часа. Сразу после охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли к 1 н водному раствору хлористо-водородной кислоты (100 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали один раз водой, затем гексаном и сушили в вакууме с получением 4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (624 мг, выход 43%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, И,-ДМСО): 13,65 (ушир.с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 7,84 (тр, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,32 (тр, 1Н), 7,03-6,98 (дд, 1Н).
4.5- Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (100 мг, 0,25 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением РуВОР (137 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем последовательно добавляли NММ (60 мкл, 0,5 ммоль) и коммерчески доступного 1,1диметилэтил азетидин-3-илкарбамат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэшхроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давали 1,1-диметилэтил [1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат (131 мг) в виде бесцветного масла. Масло помещали в трифторуксусную кислоту (1 мл) и давали выстояться при комнатной температуре в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем остаток помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н раствора НС1 в диоксане до тех пор, пока раствор не становился кислотным. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением густого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (67 мг, общий выход 55%).
Ή-ЯМР (400 МГц, О6-ДМСО): 9,02 (с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 3Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,22 (тр, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,23 (ушир.с, 2Н), 4,03 (ушир.м, 2Н). МС (Ы) для СкД^ПУО: 448 (МН+).
Пример 15. 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-^(2,3-дигидроксипропил)-3 -гидроксиазетидин-3 -карбоксамид
Гидрохлорид 1-(дифенилметил)азетидин-3-ола (2,75 г, 9,98 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным для схемы 1 в разделе Общие способы синтеза, 3А молекулярные сита и 4-метилморфолин (1,1 мл, 10,0 ммоль) суспендировали в дихллорметане (20 мл) при 0°С. Добавляли 4-метилморфолин Ν-оксид (2,93 г, 25,0 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (140 мг, 0,399 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь фильтровали через пробку из диоксида кремния с использованием 5% триэтиламина в этилацетате в качестве элюента. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 8:1 гексан:этилацетат) давала 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (871 мг, 3,68 ммоль, выход 37%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,50-7,46 (м, 4Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 4,59 (с, 1Н), 4,01 (с, 4Н); МС (И) для С16Н^О: 238 (МН+).
1-(Дифенилметил)азетидин-3-он (600 мг, 2,53 ммоль) растворяли в дихллорметане (1 мл) и обрабатывали при помощи триэтиламина (0,5 мл, 3,59 ммоль) и триметилсилилцианида (0,8 мл, 6,01 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1(дифенилметил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-3-карбонитрила (774 мг, 2,30 ммоль, выход 91%) в виде желтого твердого вещества. 1-(дифенилметил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-3-карбонитрил (250 мг, 0,744 ммоль) растворяли в дихллорметане (2 мл) при 0°С и добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С и осторожно по каплям добавляли 25% гидроксид аммония раствор до рН —10-11. Смесь экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенную органическую часть промывали
- 130 025871 насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали в порошок с гексаном/простым эфиром, с получением 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамида (160 мг, 0,567 ммоль, выход 76%) в виде не совсем белого твердого вещества:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 4Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 5,61 (ушир.с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50 (дд, 2Н), 3,20 (дд, 2Н); МС (ΕΙ) для С17Н18Ы2О2: 283 (МН+).
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид (1,1 г, 3,90 ммоль) обрабатывали при помощи 10% раствора гидроксида натрия в этаноле (15 мл) и воде (2 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали при помощи 1 н раствора хлористо-водородной кислоты (рН ~7) и осадок собирали фильтрованием и лиофилизировали с получением 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты (рассчитано 3,90 ммоль), которую использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 7,45-7,40 (м, 4Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 4,52 (с, 1Н), 3,46 (дд, 2Н), 3,02 (дд, 2Н); МС (ΕΙ) для С17Н17ЫО3: 284 (МН+).
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоновую кислоту (рассчитано 3,90 ммоль) суспендировали в метаноле (40 мл) и добавляли 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль). К раствору добавляли 20 мас.% гидроксид палладия на углероде (100 мг) и смесь обрабатывали водородом при 40 ф/кв.дюйм в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты, который растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) и обрабатывали при помощи карбоната калия (1,615 г, 11,7 ммоль) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (935 мг, 4,29 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч и затем смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этилацетатом и затем подкисляли до рН ~3-4 и экстрагировали еще два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты, которую растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат (2,028 г, 3,90 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4,03 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли аллиламин (0,6 мл, 8,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 17 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала 1,1-диметилэтил 3гидрокси-3-[(проп-2-ен-1-иламино)карбонил]азетидин-1-карбоксилат (782 мг, 3,05 ммоль, выход 78%, исходя из 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамида).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-[(проп-2-ен-1-иламино)карбонил]азетидин-1-карбоксилат (782 мг, 3,05 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 4 н раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (2 мл, 8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-гидрокси^-проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамида (3,05 ммоль).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (1,20 г, 3,05 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (1,20 г, 9,86 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (701 мг, 3,66 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-гидрокси-^проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамида (3,05 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 60-85% этилацетата в гексане) и затем обращенно-фазовая ВЭЖХ давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-^проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамид (150 мг, 0,282 ммоль, выход 9%):
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,13 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1Н), 5,83-5,72 (м, 1Н), 5,10-4,99 (м, 2Н), 4,38 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,73-3,68 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для С^НпР^Оу 532 (МН+).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидрокси-^проп-2-ен-1 илазетидин-3-карбоксамид (88 мг, 0,166 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксид (58 мг, 0,496 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (2,5% масс. в воде; 0,1 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч, затем гасили при помощи насыщенного бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и
- 131 025871 насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ давала 1-({3,4-дифтор2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-М-(2,3-дигидроксипропил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид (68 мг, 0,120 ммоль, выход 72%):
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,65 (ушир.с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,347,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1Н), 5,00-4,10 (ушир., 2Н), 5,10-4,99 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,34-3,21 (м, 2Н), 3,06-2,96 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С^эРАА: 566 (МН+).
Пример 15(а).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,63 (ушир.с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,42-7,36 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н); МС (ΕΙ) для Сп^РАА: 492 (МН+).
Пример 16. 6-{ [3-(Аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,3-дифтор-М-(2-фтор-4йодфенил)анилин
Фенилметил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат (165 мг, 0,75 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 3, в ТГФ (1 мл) добавляли к безводному насыщенному раствору аммиака в ТГФ (10 мл) и смесь оставляли для перемешивания в герметично закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор затем концентрировали и снова помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (164 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан: этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением фенилметил 3-[({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (16,5 мг, выход 7%) и непрореагировавшего эпоксида (120 мг, выход извлеченного вещества 73%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,34 (м, 5Н), 5,10 (ушир., 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 3,90 (дд АВ, 4Н), 3,41 (д, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Фенилметил 3 -[({[(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил}амино)метил]-3 -гидроксиазетидин-1-карбоксилат (16,5 мг, 0,05 ммоль) и 10% Ра/С (8 мг) помещали в метанол (2 мл) и гидрировали при атмосферном давлении в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Остаток помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (10 мкл, 0,06 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (19,8 мг, 0,05 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрирование и очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1,5) давали 1,1-диметилэтил {[1-({3,4-дифтор2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}карбамат (19 мг, выход 66%).
1,1-Диметилэтил {[ 1 -({ 3,4-дифтор-2 [(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}карбамат (8,0 мг, 0,014 ммоль) и оксид серебра (Ι) (12 мг, 0,05 ммоль) помещали в метилйодид (0,5 мл) и смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли избыточным количеством этилового эфира, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением 1,1-диметилэтил {[1-({3,4-дифтор-2 [(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(метилокси)азетидин-3-ил]метил}карбамата (2 мг). Это вещество помещали в ТФУК (0,5 мл) и давали выстояться в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток два раза подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 мл) и остаток сушили в вакууме с получением 6-{[3-(аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,3дифтор-М-(2-фтор-4-йодфенил)анилина в форме трифторацетатной соли (2,3 мг, выход 27%) в вид аморфного твердого вещества. МС (ΕΙ) для С^А^А 492 (МН+).
- 132 025871
Пример 17. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол
Раствор трет-бутилацетата (566 мкл, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ЫМОЗ (5,25 мл раствора 1,0 М в гексане, 5,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. К раствору добавляли 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (500 мг, 2,1 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 15. После перемешивания в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до КТ. Добавляли воду и простой эфир и полученную бифазную смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали один раз простым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (80% гексана:20% этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил [1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетата в виде бледножелтого твердого вещества (644 мг, 1,8 ммоль, выход 87%).
ΊI ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,40 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,83 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил [1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетата (333 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (940 мкл раствора 1,0 М в ТГФ, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч 20 мин, нагревая при этом до КТ. К раствору осторожно добавляли воду (36 мкл) с последующим добавлением 15% раствора гидроксида натрия (36 мкл), затем снова воду (108 мкл). Полученный осадок удаляли фильтрованием через целит, и фильтрат концентрировали досуха с получением 1-(дифенилметил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (228 мг, 0,80 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного сиропа.
ΊI ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,38 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н).
Гидроксид палладия (100 мг) суспендировали в растворе 1-(дифенилметил)-3-(2гидроксиэтил)азетидин-3-ола (228 мг, 0,80 ммоль) в метаноле (15 мл) и смесь подвергали воздействию атмосферы водорода при 50 ф/кв.дюйм в течение 4 ч. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола. Это веществ использовали в следующей реакции без очистки. К раствору 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойной кислоты (314 мг, 0,80 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, в ДМФА (4 мл) добавляли РуВОР (416 мг, 0,80 ммоль) и триэтиламин (223 мкл, 1,6 ммоль). В конце добавляли неочищенный 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ол и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли воду и этилацетат и слои разделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола в виде бесцветного масла (303 мг, 0,62 ммоль, выход 78%).
ΊI ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,37 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир.м, 4Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 2,19 (ушир.с, 1Н), 2,02 (м, 2Н); МС (Е1) для Ο^^ΙΝ^: 491 (М-Н).
Раствор оксалилхлорида (13 мкл, 0,15 ммоль) в дихллорметане (1 мл) охлаждали до -78°С и затем добавляли ДМСО (22 мкл, 0,31 ммоль). К полученной смеси добавляли 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ол (67,8 мг, 0,14 ммоль) в виде суспензии в дихллорметане (1 мл). После перемешивания при -78°С в течение 10 мин добавляли триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммоль) и смеси давали нагреться до КТ. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали 0,5 н раствором ЫС1. Водную фазу затем экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией с получением [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]ацетальдегида в виде белого твердого вещества (22,1 мг, 0,045 ммоль, выход 32%).
ΊI ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,82 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Η), 7,33 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Η), 6,61 (м, 1Н), 4,32-3,96 (ушир.м, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 3,07 (с, 1Н); МС (Е1) для ^Η^ΙΝ^: 491 (МН+).
К раствору [1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил] ацетальдегида (38,0 мг, 0,078 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли изопропиламин (27 мкл, 0,31 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрид натрия (26 мг, 0,12 ммоль). Смесь переме- 133 025871 шивали в течение 3 ч, а затем гасили добавлением 1 капли концентрированной НС1. Гашеную смесь концентрировали досуха и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ола (21,5 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): δ 8,54 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 0,97 (д, 6Н); МС (И) для С21Н23Р3Ш3О2: 534 (МН+).
Пример 18. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-{1,1-диметил-2-[(1метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол
К раствору 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-она (500 мг, 1,12 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, в дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли тетрахлорид титана (125 мкл, 1,12 ммоль). Темно-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 45 минут с последующим добавлением метилтриметилсилилдиметилкетенацеталя (550 мкл, 2,24 ммоль) при 0°С. По завершении добавления раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата. Объединенную органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 10% диэтилового эфира в дихлорметане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 520 мг, 0,95 ммоль (85%) метил 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаноата в виде белой пены.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,34 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,85-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,56 (м, 1Н), 4,26-4,20 (м, 2Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,93 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 1,23 (с, 6Н). МС (Е) для С21Н2οΡзIN2О4: 547 (МН-).
Раствор метил 2-[ 1 -({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаноата (520 мг, 0,95 ммоль) в 4н водном растворе гидроксид калия (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли до рН 5 с использованием концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата, а объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 300 мг, 0,56 ммоль (59%) 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропановой кислоты в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,49 (с, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,686,58 (м, 1Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 1Н), 0,88 (с, 6Н). МС (ЕТ) для СмВДШЛ: 535 (МН+).
К раствору 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин3-ил]-2-метилпропановой кислоты (300 мг, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (80 мкл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением РуВОР (295 мг, 0,56 ммоль) и затем борогидрида натрия (64 мг, 1,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора лимонной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Органическую часть промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией.
Осуществляли элюирование при помощи 60% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 238 мг, 0,46 ммоль (82%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,53 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,30-4,27 (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,25 (с, 2Н), 0,76 (д, 6Н); МС (ΒΙ) для СаВДДОЛ: 521 (МН+).
Смесь 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1-диметил- 134 025871 этил)азетидин-3-ола (200 мг, 0,38 ммоль) и периодинана Пекк-Майш (240 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия (2 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали два раза с использованием дихлорметана. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 100 мг, 0,20 ммоль (53%) 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаналя в виде белого твердого вещества, которое сразу же растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К раствору добавляли изопропиламин (34 мкл, 0,40 ммоль), с последующим добавлением триацетоксиборогидрида (212 мг, 1,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между 20% водным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата, а объединенную органическую часть промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 50 мг, 0,07 ммоль (36%) 1-({3,4-дифтор2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{1,1-диметил-2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3ола, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,686,63 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,76-3,73 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 1Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 2Н), 0,92 (т, 6Н), 0,78 (д, 6Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 562 (М^).
Пример 19. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-{ [(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амин
К раствору 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбонитрила (0,80 г, 2,2 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Κοζί1<ο\Υ5ΐ<ί апй Раис.] §уп1ей 1991, 11, 783-4, в этаноле (30 мл) добавляли твердый гидроксид натрия (7,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду (6 мл) и продолжали перемешивание при 90°С в течение 2 ч. рН реакционной смеси доводили до 5 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты и происходило осаждение белого твердого вещества. Смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и твердое вещество собирали, промывали водой, затем сушили в вакууме с получением 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,75 г, выход 88%), МС (ΕΙ) для С^м^Оа 373 (МН+).
К смеси 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,34 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,47 мл, 2,68 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гексафторфосфат 1бензотриазолилокситрипирролидинилфосфония (1,34 г, 2,68 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 2-пропиламин (0,22 мл, 2,68 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 2% водным раствором лимонной кислоты, 5% раствором хлорида лития и насыщенным солевым раствором (по 50 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюируя 15-25% этилацетата-гексан) с получением 1-(дифенилметил)-К-(1-метилэтил)-3[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоксамида (0,51 г, выход 92%), МС (ΕΙ) для С^Щ^О: 414 (МН+).
К раствору 1 -(дифенилметил)-Н-( 1 -метилэтил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоксамида (0,40 г, 0,97 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1М, 2,90 мл, 2,90 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили при помощи 20% водного раствора гидроксида (1 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (по 20 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюируя 5% метанола в дихлорметане) с получением 1-(дифенилметил)-3-{[(1метилэтил)амино]метил}-К-(фенилметил)азетидин-3-амина (0,35 г, выход 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,42-7,14 (м, 15Н), 4,34 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,22-3,18 (д, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,90-2,86(д, 2Н), 2,68-2,62 (п, 1Н), 1,09-1,07 (д, 6Н); МС (ΕΙ) для 400 (МН+).
- 135 025871
К раствору 1-(дифенилметил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}-И-(фенилметил)азетидин-3-амина (0,35 г, 0,88 ммоль) в метаноле добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4М раствор, 0,96 мл, 4,40 ммоль) и полученную смесь концентрировали с получением белого твердого вещества, которое снова помещали в метанол. К полученному раствору добавляли гидроксид палладия (20% на углероде, 0,50 г, 0,19 ммоль) и полученную смесь встряхивали при 50 ф/кв.дюйм в аппарате Парра в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое промывали простым эфиром и сушили в вакууме, с получением гидрохлорида 3-{[(1метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина в виде белого твердого вещества (0,18 г, выход 81%). МС (ΕΙ) для С7Н17И3: 144 (МН+).
К смеси гидрохлорида 3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина (20 мг, 0,079 ммоль) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (1,0 мл) и диоксане (1,0 мл) добавляли 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензоилфторид (31 мг, 0,079 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенный экстракт промывали водой, затем насыщенным солевым раствором (по 5 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина (15 мг, выход 37%).
Ίί ЯМР (400 МГц, 64-Метанол): 7,46-7,43 (дд, 1Н), 7,35-7,33 (дд, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,08-7,01 (дд, 1Н), 6,63, 6,58 (тд, 1Н), 4,09-4,07 (д, 1Н), 3,91-3,85 (дд, 2Н), 3,76-3,73 (д, 1Н). 2,80-2,74 (м, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 1,07-1,05 (д, 6Н); МС (ΕΙ) для СаВДДОф 519 (МН+).
Пример 20. 3 -(1-Амино-2-метилпропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол
1,1-Диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (677,2 мг, 3,96 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, помещали в 2-метил-1-нитропропан (5 мл) затем охлаждали до 0°С с последующим добавлением трет-бутоксида калия (444 мг, 3,96 ммоль) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь разделяли при помощи этилацетата и 0,5 н водного раствора хлористо-водородной кислоты, затем один раз водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование давали остаток (1,5 г), который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3:1 гексан:этилацетат в качестве элюента, с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(2-метил-1нитропропил)азетидин-1-карбоксилата (730 мг, выход 67%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 4,50 (д, 1Н), 3,93 (дд АВ, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,58 (с, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,04 (д, 6Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(2-метил-1-нитропропил)азетидин-1-карбоксилат (105 мг, 0,38 ммоль) помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н безводного хлористого водорода в диоксане (1 мл) и кислотному раствору давали выстояться в течение 15 мин при комнатной температуре, затем концентрировали и сушили в вакууме до аморфного остатка. 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойную кислоту (150 мг, 0,38 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, помещали в ДМФА (0,7 мл) с последующим добавлением РуВОР (198 мг, 0,38 ммоль) и раствор оставляли для перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли указанную выше гидрохлоридную соль амина и ΌΙΡΕΑ (190 мкл, 1,1 ммоль), растворенные в ДМФА (0,7 мл), и смесь оставляли для перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между этилацетатом и 0,5 н водным раствором хлористо-водородной кислоты и органическую фазу промывали три раза водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование давали остаток, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1,5:1 гексан: этилацетат в качестве элюента, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-метил-1нитропропил)азетидин-3-ола (189 мг, выход 90%) в виде аморфного твердого вещества.
111-ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,41 (ушир.с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,09 (ушир.м, 1Н), 6,81 (кв, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,15-4,09 (м, 4Н), 3,66 (с, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н) 1,03 (д, 6Н).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(2-метил-1 -нитропропил)азетидин-3-ол (189 мг, 0,34 ммоль) помещали в смесь 4:1 ТГФ:вода (5 мл) с последующим добавлением порошка железа (192 мг, 3,4 ммоль) и формиата аммония (429 мг, 6,8 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Через четыре часа добавляли дополнительные аликвоты по- 136 025871 рошка железа (192 мг, 3,4 ммоль) и формиата аммония (429 мг, 6,8 ммоль) и смесь оставляли при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем фильтровали. Фильтрат распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали остаток, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата 10% метанола в дихлорметане в качестве элюентов с получением остатка (36,5 мг), который затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением 3-(1-амино-2-метилпропил)-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (7,9 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества, после лиофилизации объединенных чистых фракций.
’Н-ЯМР (400 МГц, Э6-ДМСО): 8,63 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 0,84-0,77 (м, 6Н). МС (ΕΙ) для С^^Е^Оу 520 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 20(а). 3-(1 -Аминоэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 56-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,91 (ушир.с, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,72-6,65 (м, 2Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,23-4,19 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 4,07-3,94 (м, 1Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 1,15-1,12 (м, 1Н), 1,10-1,08 (м, 1Н). МС (ΕΙ) для С18Н17Е3Ш3О2: 492 (МН+).
Пример 20(5). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1-(этиламино)этил]азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 56-ДМСО): 8,61 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,367,32 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,74-6,67 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,06 (д, 2Н), 3,99 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 3,04-2,80 (м, 4Н), 1,21-1,12 (м, 6Н). МС (ΕΙ) для С20Н21Е3Ш3О2: 520 (МН+).
Пример 20(с). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(1 -нитроэтил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 56-ДМСО): 8,57 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,06-4,97 (м, 1Н), 4,54 (д, 0,5Н), 4,37 (д, 0,5 Н), 4,29 (д, 0,5Н), 4,14 (д, 0,5 Н), 4,05 (д, 0,5 Н), 3,95 (д, 0,5Н), 3,86 (д, 0,5Н), 3,80 (д, 0,5Н), 1,44-1,38 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С18Н16Е3Ш3О4: 523 (МН+).
Пример 20(5). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1-(метиламино)этил]азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 56-ДМСО): 8,63-8,55 (м, 1Н), 8,44-8,23 (м, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,82 (ушир.с, 0,5Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 4,38-3,77 (м, 4Н), 1,18-1,07 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С19Н19Р3Ш3О2: 505 (М+).
Пример 20(е). Метил {1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил] этил } карбамат:
!Н ЯМР (400 МГц, 56-ДМСО): 8,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41-7,05 (м, 4Н), 6,72-6,64 (м, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 4,20 (д, 0,5Н), 4,08-4,04 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1,5Н), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,46 (д, 2Н), 0,99-0,95 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С2оН19Р3т,О4: 550 (МН+).
Пример 20(Г). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1-(диметиламино) этил] азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 56-ДМСО): 9,45 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,48 (д, 0,5Н), 4,36 (д, 0,5 Н), 4,26 (д, 0,5Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,86 (д, 0,5Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 3Н), 2,66-2,62 (ушир.с, 3Н), 1,22 (дд, 3Н). МС (ΕΙ) для С20Н21Е3Ш3О2: 520 (МН+).
Пример 20(д). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-нитропропил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 7,46 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 0,94 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С19НпЕ3Ш3О4: 536 (МН+).
Пример 20(5). 3 -(1 -Аминопропил)- 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,09-3,86 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 0,98 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С^Н^Е^ДОО 506 (МН+).
Пример 20(ί). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[1 -(этиламино)пропил]азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,23
- 137 025871 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,05 (м, 3Н), 0,95 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С21Н23Р3Ш3О2: 534 (МН+).
Пример 20(]). 3-[1 -(Диэтиламино)пропил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,03-3,70 (м, 2Н), 2,71-2,45 (м, 5Н), 1,67 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 0,94 (м, 9Н). МС (ΕΙ) для С23Н27Р3ГЧ3О2: 562 (МН+).
Пример 20(к). 3-[Амино(фенил)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол): МС (ΕΙ) для С23Η19р3IN3Ο2: 554 (МН+).
Пример 20(т). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(3-метил-1нитробутил)азетидин-3-ол):
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,38 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,23-4,04 (ушир.м, 4Н), 2,13 (т, 2Н), 1,64-1,44 (ушир.м, 3Н), 0,93 (д, 6Н); МС (ΕΙ) для С21Н21Р3Ш3О4: 564 (МН+).
Пример 20(п). 3-( 1 -Аминобутил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н), 6,66-6,58 (т, 1Н), 4,33-4,22 (д, 1Н), 4,13-3,81 (м, 3Н), 3,17-3,09 (т, 1Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,89-1,82 (т, 3Н), 1,56-1,24 (м, 4Н), 0,97-0,88 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для АоН^РДЧЮу 520 (МН+).
Пример 20(о). 3-(1-Аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,27-8,21 (с, 1Н), 7,42-7,36 (д, 1Н), 7,34-7,29 (д, 1Н), 7,15-7,09 (т, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,88-6,79 (кв, 1Н), 6,63-6,53 (м, 1Н), 4,18-3,92 (м, 4Н), 2,12-2,08 (с, 3Н), 2,06-1,70 (м, 7Н), 0,92-0,68 (м, 4Н); МС (ΕΙ) для С^Н^РЦКО 532 (МН+).
Пример 20(р). Ν-{ 1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 -ил] этил } ацетамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,42 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,856,78 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,76 (ушир, 1Н), 4,28-3,98 (м, 5Н), 2,00 (с, 3Н), 1,20-1,19 (д, 3Н); МС (ΕΙ) для С2оΗ19рзINзΟз: 534 (МН+).
Пример 20(ц). (2К)-Ч-{ 1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, 5Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,127,05 (м, 1Н), 6,85-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,20-3,99 (м, 5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 3,34 (с,1,5Н), 1,27-1,25 (д, 1,5Н), 1,24-1,22 (д, 1,5Н); МС (ΕΙ) для С28Н24Р&1Ч3О4: 708 (МН+).
Пример 20(г). (2К)-Ч-{(1К)-1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (с, 1Н), 7,46-7,391 (м, 5Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,147,10 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,24-4,00 (м, 5Н), 3,35 (с, 3Н), 1,25-1,23 (д, 3Н); МС (ΕΙ) для С28Н24Р6Ш3О4: 708 (МН+).
Пример 20(8). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1-метил-1 нитроэтил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,28 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,876,81 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,33-4,15 (м, 4Н), 1,64 (с, 6Н); МС (ΕΙ) для С^пР^Од: 536 (МН+).
Пример 20(1). 3 -(1 -Амино-1 -метилэтил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,30 (с, 1Н), 7,39-7,36 (дд, 1Н), 7,32-7,30 (дт, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,856,79 (м, 1Н), 6,62-6,56 (м, 1Н), 4,25-3,97 (м, 4Н), 1,14 (с, 6Н); МС (ΕΙ) для С^Н^ГЧОу 506 (МН+).
Пример 21. Гидрохлорид 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{1[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил}азетидин-3-ола
Трет-бутоксид калия (1,672 г, 14,9 ммоль) и этилтрифенилфосфонийбромид (5,538 г, 14,9 ммоль) перемешивали в простом эфире (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли
1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (954 мг, 6,0 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и смесь 35°С в течение 4,5 ч. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% простого эфира в гексане) давала 1,1-диметилэтил 3- 138 025871 этилиденазетидин-1-карбоксилат (506 мг, 2,76 ммоль, выход 49%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5,37-5,28 (м, 1Н), 4,47-4,39 (м, 4Н), 1,56-1,51 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
1,1-Диметилэтил 3-этилиденазетидин-1-карбоксилат (506 мг, 2,76 ммоль) и 4-метилморфолин Νоксид (1,04 г, 8,89 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 30 мл) и добавляли тетроксид осмия (2,5% масс. в трет-бутаноле; 0,2 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 дней, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(1гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (375 мг, 1,73 ммоль, выход 63%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 4,00-3,77 (м, 5Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 1,86, (ушир.с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25 (д, 3Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,922 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4 н раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (0,922 ммоль).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (362 мг, 0,921 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 4 -(диметиламино)пиридин (337 мг, 2,76 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (212 мг, 1,11 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (0,922 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 80% этилацетат в гексане) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(1 -гидроксиэтил)азетидин-3 -ол (296 мг, 0,602 ммоль, выход 65%): МС (И) для С18Н16Р3Ш2О3: 493 (МН+).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(1 -гидроксиэтил)азетидин-3 -ол (267 мг, 0,543 ммоль) растворяли в дихллорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4(диметиламино)пиридина (80 мг, 0,661 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (183 мг, 0,604 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Добавляли триэтиламин (0,076 мл, 0,545 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем при 35°С в течение 4 ч и затем при температуре окружающей среды еще в течение 15 ч. Добавляли 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорид (110 мг, 0,363 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 3 ч, а затем добавляли 4-(диметиламино)пиридин (80 мг, 0,661 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч. Добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (303 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С еще в течение 18 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30-50% этилацетата в гексане) с получением 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфоната (201 мг, 0,265 ммоль, выход 49%): МС (ЕЮ для С33Н38Р3ГН2О58: 759 (МН+).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (194 мг, 0,256 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% масс. дисперсия в масле; 31 мг, 0,775 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 2,3-дифтор-Н-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(2-метил-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс5- ил)карбонил]анилин (120 мг, 0,253 ммоль, выход 99%): МС (ЕЮ для С18Н14Р3ГН2О2: 475 (МН+).
2,3-Дифтор-Н-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(2-метил-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-ил)карбонил]анилин (50 мг, 0,105 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (0,8 мл) и обрабатывали при помощи транс-4циклогексаноламина (70 мг, 0,609 ммоль) с использованием микроволнового излучения мощностью 100 V при 100°С в течение 45 мин. Смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ и чистые фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся водный остаток экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который обрабатывали водным раствором хлористоводородной кислоты и затем лиофилизировали, с получением гидрохлорида 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{1-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]этил}азетидин-3-ола (36 мг, 0,058 ммоль, выход 55%):
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,61 (ушир.с, 0,5Н), 8,55 (ушир.с, 0,5Н), 8,49-8,33 (м, 1Н), 8,08-7,90
- 139 025871 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (ушир.д, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,21 (ушир.кв, 1Н), 6,81 (ушир.д, 1Н), 6,77-6,65 (м, 1Н), 4,20 (ушир.д, 1Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,97 (ушир.д, 1Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 3,62-3,47 (м, 1Н), 3,032,90 (м, 1Н), 2,07-1,93 (м, 2Н), 1,93-1,77 (м, 2Н), 1,54-1,06 (м, 8Н); МС (Ы) для СТРУНА: 590 (МН+).
Пример 21(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{1-[(1,1 -диметилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): 8,63 (ушир.с, 0,4Н), 8,53 (ушир.с, 0,6Н), 7,56 (дт, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,62 (м, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,14-3,56 (м, 4Н), 2,69-2,53 (м, 1Н), 1,00-0,85 (ушир., 12Н); МС (Ы) для С22Н25РУХА: 548 (МН+).
Пример 22(а) и 22(Ь). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2К)пиперидин-2-ил] азетидин-3-ол
и 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[^)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ол
К раствору 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (368 мг, 0,94 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 5, в дихллорметане (5 мл) добавляли ОМАР (115 мг, 0,94 ммоль) и полученный раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли (К)-(-)-а-метокси-атрифторметилфенилацетилхлорид (105 мкл, 0,56 ммоль) через шприц и смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали еще в течение 12 ч. Раствор затем разделяли при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния затем фильтровали и концентрировали до маслянистого остатка. Флэш-хроматография на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давала менее полярный
1,1-диметилэтил (2К)-2-( 1 -{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (27,5 мг, выход 5%), более полярный 1,1диметилэтил (2δ)-2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (105 мг, выход 19%) и исходное вещество (253 мг, выход извлеченного вещества 69%).
Выделенное таким образом исходное вещество помещали в дихллорметан (3 мл) с последующим добавлением ОМАР (115 мг, 0,94 ммоль) и (К)-(-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорида (105 мкл, 0,56 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч. Используя указанные выше процедуры, получали объединенный 1,1-диметилэтил (2К)-2-(1{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (46,6 мг, выход 8%), более полярный 1,1-диметилэтил (2δ)-2-(1{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (228 мг, выход 41%) и исходное вещество (100,8 мг, выход извлеченного вещества 27%).
Выделенное таким образом исходное вещество помещали в тетрагидрофуран:дихллорметан (1:1, 2 мл) с последующим добавлением ОМАР (47 мг, 0,39 ммоль) и (К)-(-)-а-метокси-атрифторметилфенилацетилхлорида (80 мкл, 0,43 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 12 часов. Используя указанные выше процедуры, получали объединенный менее полярный 1,1-диметилэтил (2К)2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (144 мг, выход 26%). Хиральные сложноэфирные производные, которые были получены таким образом, снова подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента с получением чистого менее полярного 1,1диметилэтил (2К)-2-(1 -{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (122,8 мг, выход 22%) и более полярного 1,1- 140 025871 диметилэтил (28)-2-( 1 -{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177,6 мг, выход 32%), оба в виде бесцветных аморфных остатков.
1,1-Диметилэтил (2К)-2-(1 -{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{ [(2К)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (122,8 мг, 0,21 ммоль) помещали в метанол (4 мл) с последующим добавлением водного раствора 1М гидроксида натрия (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор затем распределяли между этилацетатом и 1н водным раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 2:1 с получением 1,1-диметилэтил (2К)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (60,8 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 1,1-диметилэтил (28)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3ил)пиперидин-1-карбоксилат (87,4 мг, выход 75%) получали аналогичным способом.
1,1-Диметилэтил (2К) -2-(3 -гидрокси-1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1карбоксилат (60,8 мг, 0,16 ммоль) и 10% Ра/С (30 мг) помещали в метанол (2 мл) и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение одного часа. Суспензию затем фильтровали через слой целита и концентрировали, затем сушили в вакууме до бесцветного твердого вещества. Полученный твердый амин помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (42 мкл, 0,24 ммоль) и 3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (63 мг, 0,16 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н водным раствором хлористоводородной кислоты и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния затем фильтровали и концентрировали. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:2 в качестве элюента давала
1,1-диметилэтил (2К)-2 - [ 1-({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (74,9 мг, выход 74%) в виде аморфного твердого вещества. 1,1Диметилэтил (2К)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,53 (ушир.с, 0,5Н), 8,40 (ушир.с, 0,5Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,86-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,587 (м, 1Н), 4,24-3,90 (м, 4Н), 3,37-3,23 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 1,85-1,54 (м, 7Н), 1,43 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С26Н29Р3Ш3О4: 576 (М-С4Н9 +).
1,1-Диметилэтил (2К)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (74,9 мг, 0,12 ммоль) помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4 н раствора НС1 в диоксане (1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, затем концентрированного водного раствора аммиака в хлороформе и метанола (0,1:10:1) в качестве элюентов давали 1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2К)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол (57,3 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Свободное основание помещали в метанол (1 мл) затем доводили до около рН 1 добавлением 4 н раствора НС1 в диоксане и раствор концентрировали. Остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2К)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола, гидрохлоридной соли (49 мг, выход 72%) в виде бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43-8,39 (д, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,31 (дт, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,80 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 4Н), 3,10-3,08 (д, 1Н), 2,72-2,69 (д, 1Н), 2,64-2,62 (м, 1Н), 1,61-1,58 (м, 2Н), 1,36-1,16 (м, 4Н); МС (ΕΙ) для С21Н21Р3Ш3О2: 532 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 22(с). 1,1-диметилэтил (28)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил] пиперидин-1-карбоксилат:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (ушир.с, 0,5Н), 8,39 (ушир.с, 0,5Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31(дт, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,25-3,88 (м, 4Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 1,85-1,54 (м, 7Н), 1,43 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С26Н29Р3Ш3О4: 576 (М-С4Н9+).
Пример 22(а). 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)-пиперидин-2ил]азетидин-3-ол, гидрохлорид: 1Н ЯМР (400 МГц, а4-метанол): 7,49-7,46 (дд, 1Н), 7,37-7,35(дт, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,39-4,32 (дд, 1Н), 4,21-4,18 (дд, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,97-3,88 (дд, 1Н), 3,57-3,32 (м, 1Н), 3,02-2,96 (дд,1Н), 1,90-1,50 (м, 7Н); МС (ΕΙ) для С21Н21Р3Ш3О2: 532 (МН+).
- 141 025871
Пример 22(е). 1-({2-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)-3-пиперидин-2илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, (Ίλ()Ι)ι: 7,56 (д, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 4,304,40 (м, 1Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,04-4,14 (м, 1Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,16-3,26 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 1,76-1,88 (м, 3Н), 1,44-1,64 (м, 3Н). МС (Е)) для С21Н21ВгС1Р2]\Г3О2: 500 (М-Н).
Пример 22(ί). 1-({2-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)-3-пиперидин-2илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,35-7,15 (м, 3Н), 6,88-6,79 (м, 1Н), 4,153,96 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,68-3,63 (м, 1Н), 2,95-2,88 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 1,71-1,42 (м,3Н), 1,25-1,14 (м, 2Н), 1,03-0,90 (м, 1Н); МС (ЕЦ для С21Н21ВгР3№,О2: 485 (МН+).
Пример 22(д). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пирролидин-2илазетидин-3-ол: 'II ЯМР (400 МГц, СО3ОО): 7,45 (дд, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,13-6,99 (м, 1Н), 6,67-6,54 (м, 1Н), 4,20-4,09 (м,1Н), 4,08-3,91 (м, 2Н), 3,88-3,79 (м, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,99-2,89 (м, 1Н), 2,88-2,81 (м, 1Н), 1,93-1,67 (м, 3Н), 1,55-1,42 (м, 1Н). МС (ЕЦ для СаЦВДПуОр 518 (МН+)
Пример 2 2(И). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-(1 -метилпирролидин-2-ил)азетидин-3-ол, ацетат (соль):
Ή ЯМР (400 МГц, СШ®) 7,46 (дд, 1Н), 7,38-7,26 (м, 2Н), 7,12-6,99 (м, 1Н), 6,66-6,56 (м, 1Н), 4,373,87 (м,4Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,75-2,63 (м, 3Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,00-1,67 (м, 8Н). МС (Е)) для СдНВДШЮ^ 532 (МН+).
Пример 22(ί). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1-этилпирролидин-2-ил)азетидин-3-ол, ацетат (соль):
Ή ЯМР (400 МГц, (Ί)ΌΙ)ι: 7,46 (д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,12-7,01 (м, 1Н), 6,666,57 (м, 1Н), 4,34-3,89 (м,4Н), 3,57 (т, 1Н), 3,51-3,40 (м, 1Н), 3,28-2,81(м, 3Н), 2,25-1,72 (м, 8Н), 1,31-1,18 (м, 3Н). МС (ЕЦ для С^Н^РЦ^О^ 546 (МН+).
Пример 22(]). 1-({4-Фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил)3-[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 8,30 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,38-3,24 (м, 3Н), 3,08 (ушир.с, 1Н), 2,88 (шир.с (1Н), 1,90-1,70 (м, 3Н), 1,66-1,32 (м, 3Н); МС (ЕЦ для СиНВДВДО^ 568 (МН+).
Пример 22(к). 1-({7-Фтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}карбонил)-3-[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 8,22 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,88 (м, 1Н), 3,38-3,24 (м, 3Н), 3,10 (ушир.с, 1Н), 2,88 (шир.с (1Н), 1,88-1,70 (м, 3Н), 1,64-1,28 (м, 3Н); МС (ЕЦ для СиНВДВДО^ 568 (МН+).
Пример 22(т). 4-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-3-фтор-5-({3-гидрокси-3-[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он: МС (ЕЮ для С^Н^ВгР^Юз 498 (МН+).
Пример 22(и). 1-({8-Хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,79 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,957,02 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,72 (кв, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 1,93 (т, 3Н), 1,51-1,70 (м, 3Н); МС (ЕЦ для С22Н22С1РП\Т5О2: 532 (МН+).
Пример 22(о). 1-({7-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 8,85 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,10-4,27 (м, 2Н), 3,87 (кв, 1Н), 3,37 (д, 2Н), 3,02 (с, 1Н), 1,88-1,94 (м, 3Н), 1,58-1,69 (м, 3Н); С22Н22ВгС12БГ5О2: 540 (МН+).
Пример 22(р). 1-({6-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил}карбонил)-3-[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 8,50 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,203,98 (ушир.м, 4Н), 3,11 (а, 1Н), 2,77-2,50 (ушир.м, 5Н), 1,80-1,15 (ушир.м, 6Н); МС (Е)) для С23Н23ВгС1РБТ4О3: 537 (МН+).
Пример 22ф). 1-({3-Фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 7,53 (2а, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,82 (ушир.с, 1Н), 1,66 (д, 1Н), 1,58 (д, 1Н), 1,38 (м, 2Н), 1,22 (м, 1Н); МС (Е^ для С21Н22Р2П\Т3О2: 514 (МН+).
Пример 22(г). 1-({4-Фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)-пиперидин-2ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 7,42 (2а, 1Н), 7,34-7,18 (м, 4Н), 6,46 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,04 (д, 1Н), 2,52 (дд, 2Н), 1,76 (ушир.с, 0,5Н), 1,58 (м, 2,5Н), 1,32 (м, 2Н), 1,18 (м, 0,5Н), 1,04 (м, 0,5Н); МС (ЕЦ для С^Ш^ВДОр 514 (МН+).
- 142 025871
Пример 22(8). 5-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-6-({3-гидрокси-3-[(2§)-пиперидин-2-ил]азетидин-1ил}карбонил)-2-метилпиридазин-3 (2Н)-он:
'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 10,19 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,32 (τ, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,59 (кв, 1Н), 4,13-4,27 (м, 2Н), 3,77 (д, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,02 (д, 2Н), 2,71 (д, 1Н), 1,78 (с, 1Н), 1,68 (д, 1Н), 1,53 (д, 1Н), 1,32 (с, 2Н), 1,17 (т, 1Н); МС (ΕΙ) для Ο20Η23ΡΙΝ5Ο3: 528 (МН+).
Пример 23. 1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 -ил] метил} -3 -нитрогуанидин гидрохлорид
К смеси 2,3-дифтор-1\Г-(2-фтор-4-йодфенил)-6-(1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-илкарбонил)анилина (0,15 г, 0,33 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 21, и нитрогуанидина (0,1 г, 1,00 ммоль) в тетрагидро фуране (3,00 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали и растворитель концентрировали. Остаток разделяли при помощи этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали аморфный остаток, который растворяли в метаноле и к раствору добавляли 4 и раствор НС1 в диоксане (80 мкл, 0,33 ммоль). Происходило образование белого осадка, и его собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 76 мг (38%) гидрохлорида 1-{[1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил] метил}-3-нитрогуанидина.
'Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН): 7,46 (2ά, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,51 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для Οι8Η16Ρ3ΙΝ604: 565 (МН+).
Пример 23(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению: гидрохлорид 1-циано-3-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 -гидроксиазетидин-3 -ил]метил}гуанидина.
'Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН): 7,47 (2д, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н); МС (ΕΙ) для С19Н16Р31Л6О2: 545 (МН+).
Пример 24. 6-({ 3 -[(Этиламино)метил] -3 -фторазетидин-1 -ил } карбонил)-2,3-дифтор-1\Г-(2-фтор-4йодфенил)анилин
К 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}этилкарбамату (27 мг, 0,044 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и с последующей Вос-защитой, в хлороформе (2,5 мл) добавляли ϋΑδΤ (11,8 мкл, 0,089 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой (15 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (2x15 мл).
Объединенные хлороформные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1,1-диметилэтил [{1-({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -фторазетидин-3 -ил]метил}этилкарбамата (19,0 мг, 70%).
К 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-фторазетидин-3-ил]метил}этилкарбамату (19,0 мг, 0,031 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли раствор 4,0 и хлористого водорода в диоксане (1,0 мл). Через 1,5 ч раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4,30 мг, 27%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,25 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,33-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,07-2,95 (ушир.м, 2Н), 2,65 (кв, 2Н), 1,08 (т, ЗН); МС (ΕΙ) для 019Η18Ρ4ΙΝ30: 508 (МН+).
- 143 025871
Пример 25. 3-(2-Аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол
Раствор 1-(триметилсилокси)циклогексена (200 мг, 1,17 ммоль) и бензил 3-оксоазетидин-1карбоксилата (289 мг, 1,41 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 3, в тетрагидрофуране (3,90 мл) охлаждали до -78°С в течение 10 мин с последующим добавлением тетрахлорида титана (0,13 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 ч при -78°С. Смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали простым эфиром (2х). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (3:2 гексан/этилацетат) с получением бензил 3-гидрокси-3-(2-оксоциклогексил)азетидин1-карбоксилата (328 мг, 37%).
Ή ЯМР (СБС13): 7,28-7,34 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,02 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,71 (кв, 1Н), 2,29-2,43 (м, 2Н), 2,11 (с, 2Н), 1,95 (с, 1Н), 1,66 (д, 3Н); МС (ΕΙ) для 303 (МН+).
Раствор бензил 3-гидрокси-3-(2-оксоциклогексил)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, 330 ммоль) в метаноле (1,60 мл) в присутствии ацетата аммония (191 мг, 2,48 ммоль) охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (81,5 мг, 1,30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 6 н раствор хлористого водорода (800 мкл) и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали при помощи водного раствора бикарбоната натрия (рН 9) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил-3-(2аминоциклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (73,7 мг, 73%). МС (ΕΙ) для С^Щ^А: 305 (МН+).
К раствору бензил-3-(2-аминоциклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (202 мг, 0,663 ммоль) в диоксане-воде (1:1, 2,5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (138 мг, 0,630 ммоль) и твердый бикарбонат натрия (112 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил 3-(2-трет-бутоксикарбониламино)циклогексил)-3гидроксиазетидин-1-карбоксилата (237 мг, 100%).
Ή ЯМР (СН3ОН): 7,15-7,21 (м, 5Н), 5,45 (с, 0,5Н), 5,20 (д, 0,5Н), 4,95 (с, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 3,81 (д, 2Н), 1,43-1,74 (м, 5Н), 1,39 (с, 1Н), 1,31 (с, 11Н), 1,20 (с, 1Н). МС (ΕΙ) для ^Η^ΝΑ: 405 (МН+).
Раствор бензил 3-(2-трет-бутоксикарбониламино)циклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (237 мг, 0,586 ммоль) в этилацетате (2 мл) гидрировали над 10% палладием на углероде (200 мг, 0,586 ммоль) при 40 ф/кв. дюйм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата (181 мг, 100%).
Ή ЯМР (СБС13): 5,10 (с, 1Н), 4,80 ((с, 1Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,57 (с, 1Н), 3,36 (д, 1Н), 1,77 (с, 2Н), 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,36 (д, 9Н), 1,25 (с, 2Н). МС (ΕΙ) для ^Η^ΝΑ: 271 (М^).
К раствору трет-бутил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата (181 мг, 0,669 ммоль) и 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоилфторида (265 мг, 0,669 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, в тетрагидрофуране (2,2 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (110 мкл) при комнатной температуре. Через час реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 45 мин, после этого ее охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и 10% раствором лимонной кислоты. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензоил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Трет-бутил-2-(1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамат растворяли в смеси метанола (4 мл) и раствора хлористого водорода (4 М в диоксане) (3 мл). Раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Очищенные фракции упаривали досуха и распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла. Остаток переносили в метанол (2 мл) и добавляли раствор хлористого водорода (4М в диоксане) (700 мкл) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке гидрохлорида 3-(2-аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- 144 025871 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (44,7 мг, 12%).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,58 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,167,25 (м, 1Н), 6,69 (дт, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,26 (д, 0,5Н), 4,17 (д, 0,5Н), 4,04 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,79 (д, 0,5Н), 3,65-3,73 (м, 0,5Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 1,88 (с, 1Н), 1,65-1,88 (м, 2Н), 1,47 (с, 4Н), 1,16-1,37 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для С22Н23Р3Ш3О2: 546 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 25(с). 3 -(2-Аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол;
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,56 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,59 (тд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,307,35 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,68-6,72 (м, 1Н0, 6,41 (с, 0,5Н), 6,17 (с, 0,5Н), 3,91-4,27 (м, 2,5Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,44-3,52 (м, 0,5Н), 2,19-2,26 (м, 1Н), 1,54-1,94 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С21Н21Р3Ш3О2: 532 (МН+).
Примеры 25(а) и 25(Ь). (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3[(транс)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол и (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(цис)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол
Соединения примеров 25а и 25Ь синтезировали, исходя из бензил 3-гидрокси-3-(2оксициклогенил)азетидин-1-карбоксилата, полученного в соответствии с процедурой, представленной в примере 25. Кетон восстанавливали с получением бензил 3-гидрокси-3-(2-гидроксициклогексил)азетидин-1-карбоксилата в виде смеси рацемических диастереомеров, которые подвергали гидрированию с получением 3-(2-гидроксициклогексил)азетидин-3-ола. 3-(2-Гидроксициклогексил)азетидин-3-ол затем использовали далее на стадии сочетания с 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензоилфторидом обычным способом. Связанное вещество, полученное таким образом, очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, где фракцию 1 экспериментально определяли как (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(транс)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол (пример 25а), а фракцию 2 экспериментально определяли как (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(цис)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол.
Пример 25(а). Фракция, которая элюировала первой:
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 7,44 (2д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,46 (д, 0,5Н), 4,28 (д, 0,5Н), 4,22 (д, 0,5Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,89 (д, 0,5Н), 3,85 (с, 0,5Н), 3,77 (д, 0,5Н), 3,56 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,46-1,74 (м, 4Н), 0,98-1,32 (м, 4Н); МС (ΕΙ) для С22Н22Р3П\Т2О3: 547 (МН+).
Пример 25 (Ь). Фракция, которая элюировала второй: 1Н ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 7,44 (2д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 4,20 (м, 1,5Н), 4,19 (с, 0,5Н), 4,00 (м, 1,5Н), 3,86 (дд,
1Н), 3,74 (д, 0,5Н), 1,76 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 5Н), 1,18-1,46 (м, 4Н); МС (ΕΙ) для С22Н22Р3П\Т2О3: 547 (МН+).
Пример 26. 3-({ [(Е)-1-Амино-2-нитроэтенил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол
Раствор 3-(аминометил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ола (0,24 г, 0,5 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и коммерчески доступного 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена (0,083 г, 0,5 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,10 г, (39%) 1-({3,4-дифтор2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-({[(2)-1-(метилтио)-2-нитроэтенил]амино }метил)азетидин-3-ола. МС (ΕΙ) для С20Н18р3ХО48: 595 (МН+).
К раствору (0,05 г 0,08 ммоль) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3({[(2)-1-(метилтио)-2-нитроэтенил]амино}метил)азетидин-3-ола в этаноле (2 мл) добавляли гидроксид аммония (0,1 мл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали и растворитель концентрировали. Остаток разделяли при помощи этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали аморфный остаток, который растворяли в метаноле и к раствору добавляли 4 н раствор НС1 в диоксане (40 мкл, 0,16 ммоль). Происходило образование белого осадка, и его собирали при помощи вакуумной фильтрации. Твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 42 мг (87%) гидрохлорида
- 145 025871
3-({[(Е)-1-амино-2-нитроэтенил]амино }метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ола.
!Н ЯМР (400 МГц, а4-МеОН): 7,58 (т, 0,5Н), 7,44 (т, 0,5Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 3,90-4,30 (м, 4Н) 3,72 (с, 2Н); МС (ΒΙ) для ЦзН^РДХОф 564 (МН+).
Пример 27. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}-карбонил)-3-(1Н-имидазол-2илметил)азетидин-3-ол
Раствор 2-метил-1-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазола (0,5 г, 2,3 ммоль) (полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в СМег е1. а1. 1. οί Меа. СНет. 1995, 38(10), 1600-7) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -78°С добавляли и н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 0,990 мл, 2,5 ммоль). Через 2 ч добавляли 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,60 г, 3,5 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, в 2,0 мл тетрагидрофурана и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили при помощи избыточного количества насыщенного водного раствора хлорида аммония и распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 3:1 гексан/этилацетат) давала 0,37 г (41%) 3-{[1-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}азетидин-3-ола:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 6,96-6,92 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,98 (д, 2Н), 3,79 (д, 2Н), 3,52-3,47 (м, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 0,94-0,88 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
3-{[1-({[2-(Триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}азетидин-3-ол (0,19 г, 0,49 ммоль) растворяли в дихллорметане (1,5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли в вакууме с получением 0,16 г 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (87%). Неочищенный остаток использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
К раствору трифторацетатной соли 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ола (0,16 г, 0,42 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,370 мл, 2,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид (0,17 г, 0,42 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций давала 0,032 г (13%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ол, ацетатную соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (дд, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,08-6,96 (м, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,65-6,56 (м, 1Н), 4,33-4,22 (м, 1Н), 4,17-4,00 (м, 2Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,08 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н). МС (ΒΙ) для С20Н16Р3ЖО2: 529 (МН+).
Пример 28. 3-[(1К)-1-Аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол
К раствору диизопропиламина (6,5 мл, 46,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли бутиллитий (17 мл раствора 2,5 М в гексане, 42,5 ммоль) в течение 5 мин. Раствор диизопропиламида лития перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Раствор (8)-4-бензил-3-пропионил-2-оксазолидинона (9,0 г, 38,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли к диизопропиламиду лития через капельную воронку в течение 26 мин. Температуру реакции в процессе добавления поддерживали ниже -70°С. После добавления смесь перемешивали еще в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (9,5 г, 46,3 ммоль) через капельную воронку в течение 25 мин в виде раствора в ТГФ (100 мл). Снова реакционную смесь поддерживали ниже -70°С в процессе добавления реагентов. После перемешивания еще в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь гасили при помощи насыщенного раствора хлорида аммония и затем давали нагреться до КТ. Добавляли воду для растворения какого-либо осажденного хлорида аммония и добавляли этилацетат. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза этилаце- 146 025871 татом. Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% этилацетата: 50% гексана) с получением фенилметил 3-гидрокси-3-{(1К)-1-метил-2-оксо2-[(4§)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилата в виде белого кристаллического твердого вещества (6,03 г, 13,8 ммоль, выход 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,37 (м, 8Н), 7,20 (д, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,10 (кв, 1Н), 4,03-3,93 (м, 3Н), 3,28 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 1,29 (Д, 3Н).
Получали раствор моногидрата гидроксида лития (1,16 г, 27,6 ммоль) в 30% перекиси водорода (13,2 мл, 138 ммоль) и затем медленно добавляли к раствору фенилметил 3-гидрокси-3-{(1К)-1-метил-2оксо-2-[(4§)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилата (6,03 г, 13,8 ммоль) в ТГФ (80 мл) и воде (20 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 1 ч при КТ перекись водорода осторожно гасили при помощи 1 М сульфита натрия (150 мл, 150 ммоль). ТГФ удаляли в вакууме и смесь затем подкисляли до рН=2 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты. Водную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (градиент, 5% метанола: 95% дихлорметана 10% метанола: 90% дихлорметана) с получением (2К)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пропанновой кислоты в виде бесцветного масла (2,77 г, 9,9 ммоль, выход 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,37-7,31 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,88 (кв, 1Н), 1,28 (д, 3Н); МС (Ы) для С14Н17МО5: 280 (МН+).
К раствору (2К)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пропановой кислоты (2,77 г, 9,9 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли триэтиламин (1,52 мл, 10,9 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (2,24 мл, 10,4 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до КТ. Летучиевещества удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (градиент: 50% гексана:50% этилацетата 100% этилацетата). Желаемый продукт, фенилметиловый эфир (8К)-8-метил-6-оксо-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-карбоновой кислоты, выделяли в виде вязкого бесцветного сиропа (1,84 г, 6,6 ммоль, выход 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,39-7,32 (м, 5Н), 5,66 (ушир.с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,98 (кв, 1Н), 1,34 (д, 3Н).
К раствору фенилметилового эфира (8К)-8-метил-6-оксо-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2карбоновой кислоты (1,84 г, 6,6 ммоль) в метаноле (66 мл) добавляли мокрый 10% палладий на углероде (50 мас.%, 500 мг). Полученную суспензию перемешивали при давлении водорода 1 атм. в течение 1 ч. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (8К)-8-метил-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она в виде белого твердого вещества (0,99 г, количественный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 1,38 (д, 3Н); МС (Ы) для С6НюМ2О2: 143 (МН+).
Раствор (8К)-8-метил-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она (937 мг, 6,6 ммоль), уксусной кислоты (0,756 мл, 13,2 ммоль) и бензальдегида (1,0 мл, 9,9 ммоль) в метаноле (65 мл) обрабатывали при помощи цианоборогидрида натрия (829 мг, 13,2 ммоль) при КТ в течение 30 мин. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 3 н раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл). Метанол затем удаляли в вакууме. Полученный водный раствор промывали этилацетатом. Этилацетатную промывку обратно экстрагировали 1 н раствором хлористо-водородной кислоты и водные кислотные фазы объединяли и подщелачивали при помощи карбоната калия. Органическую фазу сливали. Водную смесь затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Желаемый (8К)-8-метил-2-(фенилметил)-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6он получали с чистотой 93% в виде молочно-бесцветной жидкости (1,33 г, 5,73 ммоль, выход 87%). МС (Е) для С13Н!6М2О2: 233 (МН+).
К раствору (8К)-8-метил-2-(фенилметил)-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она (1,33 г, 5,7 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл) добавляли октагидрат гидроксида бария (9,0 г, 28,5 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь подкисляли при помощи 3 н раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) и добавляли дихллорметан (50 мл). Бифазную смесь обрабатывали при помощи карбоната калия (1,6 г, 11,4 ммоль) и ди-третбутилдикарбоната (2,11 г, 9,7 ммоль). После интенсивного перемешивания при КТ в течение 17 ч твердые вещества удаляли фильтрованием и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток забирали в метанол (60 мл) и обрабатывали при помощи карбоната калия (3,0 г, 22 ммоль), добавляемого двумя порциями в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения метанол удаляли в вакууме и остаточные твердые вещества загружали непосредственно колонку с диоксидом кремния. После очистки (5% метанола:95% дихлорметана) 1,1-диметилэтил {(1К)-1[3-гидрокси-1-(фенилметил)азетидин-3-ил]этил}карбамат получали в виде бесцветного сиропа (1,07 г,
- 147 025871
3,5 ммоль, выход 62%). МС (Ы) для С1-Н26Н2О3: 307 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил {(1К)-1-[3-гидрокси-1-(фенилметил)азетидин-3-ил]этил}карбамата (1,07 г, 3,5 ммоль) в метаноле добавляли мокрый 10% палладий на углероде (50 мас.%, 250 мг). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода при давлении 1 атм на 7 ч и добавляли еще 250 мг катализатора в процессе реакции. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат затем концентрировали в вакууме с получением 1,1-диметилэтил [(1К)-1-(3-гидроксиазетидин-3ил)этил]карбамата в виде бесцветного сиропа (800 мг, количественный выход). МС (ЕК для С10Н20И2О3: 161 (М - трет-бутил +Н).
К раствору 1,1-диметилэтил [(1К)-1-(3-гидроксиазетидин-3-ил)этил]карбамата (200 мг, 0,92 ммоль) в дихллорметане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (228 мкл, 1,38 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор4-йодфенил)амино]бензоилфторид (полученный в соответствии с процедурами, описанными в ссылочном примере 1) (363 мг, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% гексана:50% этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил {(1К)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата в виде бесцветной пленки (333 мг, 0,56 ммоль, выход 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,74 (ушир.д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,96 (ушир.с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,18 (д, 3Н); МС (ЕД для С23Н25Р3Ш3О4: 536 (М - трет-бутил + Н).
Раствор 1,1 -диметилэтил {(1 К)-1 -[ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата (333 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали при помощи хлористоводородной кислоты (4 н раствор в диоксане, 1,4 мл, 5,6 ммоль) при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 3-[(1К)-1аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества (285 мг, 0,54 ммоль, выход 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 3Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (кв, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,11 (дд, 3Н); МС (ЕД для С18Н17Р3П\Т3О2: 492 (МН+).
Для установления энантиомерного избытка (эи) этого вещества гидрохлорид 3-[(1К)-1-аминоэтил]1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (21 мг, 0,040 ммоль) растворяли в дихллорметане (400 мкл) и обрабатывали при помощи диизопропилэтиламина (20 мкл, 0,12 ммоль) и (К)-(-)-а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетилхлорида при КТ в течение 15 мин. Аликвоту отбирали и анализировали при помощи хиральной ВЭЖХ. Определяли, что диастереомерный избыток (28)-И-{(1К)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамида составляет 91%, и путем экстраполяции определяли, что эи 3-[(1К)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола также составляет 91%.
Пример 28а.
С использованием описанной выше последовательности, исходя из (К)-4-бензил-3-пропионил-2оксазолидинона, 3 -[(18)-1 -аминоэтил] - 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол получали с использованием аналогичных процедур, за исключением того, что фенилметил 3-гидрокси-3-{(18)-1-метил-2-оксо-2-[(4К)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилат требовал дополнительных перекристаллизации из изопропанола. С использованием такого же способа, как описанный выше в примере 28, определяли, что 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол имеет 98,4% эи.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 3Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (кв, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,11 (дд, 3Н); МС (ЕД для С18Н17Р3П\Т3О2: 4 92 (МН+).
Пример 28Ь.
К 3 -[(18)-1 -аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3олу (87,4 мг, 0,18 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, добавляли формальдегид (37% водн., 14 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и борогидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания еще в течение 1,25 ч снова добавляли формальдегид (37% водн., 1 капля) и смесь перемешивали 3 дня при КТ. Затем добавляли еще небольшой шпатель (~50 мг) борогидрида натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После гашения 1 н раствором НС1 реакционную смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ. Очищенное вещество преобразовывали в его гидрохлоридную соль с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[(18)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола в виде желтого твердого вещества (21,7 мг, 0,040 ммоль, выход 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (кв, 1Н), 6,62 (дт, 1Н), 4,36
- 148 025871 (дд, 1Н), 4,21-3,91 (м, 3Н), 3,44 (кв, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 1,29 (ушир.м, 3Н); МС (ЕЦ для С^Н^ШЮу 506 (МН+).
Пример 29. 3-{[(1,1 - Диметилэтил)амино]метил}-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ол
К смеси метил 4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата (1,75 г, 11 ммоль) (коммерчески доступный или полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Кокку е1. а1. I. Огд. СИет. 1980, 45(4), 617-2) в 15 мл этанола добавляли 2-фтор-4-йоданилин (2,6 г, 11 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель уксусной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и происходило осаждение продукта. Этот продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом, простым эфиром, сушили в вакууме с получением метил 4[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (1,7 г, 42%).
Ή ЯМР (й6-ДМСО): 9,80 (с,1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 3,69 (с, 3Н); МС (ЕЦ для С^НцРШОА 380 (МН+).
К смеси метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (1,2 г, 3,16 ммоль) в 10 мл безводного толуола добавляли 2,3,5,6-тетрахлорциклогекса-2,5-диен-1,4-дион (0,78 г, 3,16 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 50°С и концентрировали в вакууме досуха и охлаждали до комнатной температуры. К остатку добавляли этанол и смесь кипятили с обратным холодильником в течение нескольких минут, охлаждали до комнатной температуры и светло-голубой кристаллический продукт отфильтровывали и сушили в вакууме с получением метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоксилата (0,74 г, 62%).
Ή ЯМР (й6-ДМСО): 8,78 (с, 1Н), 8,42(д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37(т, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,85(с, 3Н); МС (ЕЦ для С^НРШОА 3 78 (МН+).
Смесь метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоксилата (0,74 г, 1,96 ммоль) в растворе гидроксида калия (0,3 г) в этаноле/воде (4 мл/4 мл) нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи 4 мл воды и экстрагировали простым эфиром. Водный слой подкисляли при помощи 1 н раствора НС1 до рН 2, происходило осаждение продукта, и его отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили в вакууме с получением 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоновой кислоты (0,59 г, 83%).
Ή ЯМР (й6-ДМСО): 13,20(с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н); МС (ЕЦ для СиНИ^З: 362 (МН-).
4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,551 ммоль), 4(диметиламино)пиридин (202 мг, 1,65 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (127 мг, 0,662 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-(гидроксиметил)азетидин-3ола (72 мг, 0,516 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 20% раствором лимонной кислоты. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали 5% раствором хлорида лития, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением 1-({4-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ола (247 мг, 0,551 ммоль, количественный выход) в виде не совсем белых кристаллов: МС (Е^ для С^Н^РШЮА 449 (МН+).
-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол (247 мг, 0,551 ммоль) суспендировали в дихллорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4(диметиламино)пиридина (80 мг, 0,661 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (183 мг, 0,604 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30% этилацетата в гексане) с получением [1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил 2,4,6-трис(1метилэтил)бензолсульфоната (101 мг, 0,141 ммоль, выход 26%): МС (Е^ для С30Η36РIN2О582: 715 (МН+).
[1-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил 2,4,6трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (101 мг, 0,141 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и обрабатывали при помощи гидрида натрия (60 мас.% дисперсия в масле; 17 мг, 0,425 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и трет-бутиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, чистые фракции объединяли, нейтрализовали при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся
- 149 025871 водный остаток экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ола (8 мг, 0,016 ммоль, выход 11%):
ΊI ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 9,64 (ушир., 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 2,68 (ушир., 2Н) 1,04 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С19Н23рЖ3О28: 504 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 29(а). 3-[(Диметиламино)метил]-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ол:
ΊI ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): 7,91 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 3,17-3,13 (м, 3Н), 2,90 (с, 2Н), 1,87-1,83 (м, 3Н); МС (ΕΙ) для С17Н19ИН>О28: 476 (МН+).
Пример 29(Ь). 1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил) азетидин-3-амин:
Ίί ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,90 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,47 (ушир.с, 2Н), 4,22-4,16 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для С14Н13ТЖ3О8: 418 (МН+).
Пример 30 3-(1-Аминоэтил)-1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6ил}карбонил)азетидин-3 -ол
К суспензии гидрида натрия (72 мг, 1,75 ммоль, 60 мас.%) в тетрагидрофуране (1 мл), охлажденной до 0°С, добавляли нитроэтан (125 мкл, 1,75 ммоль). Суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин, затем снова охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли по каплям раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,75 ммоль, в 2 мл тетрагидрофурана), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 3. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора лимонной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата и объединенную органическую часть промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 250 мг, 1,02 ммоль (58%) 1,1-диметилэтил 3гидрокси-3-(1-нитроэтил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,46 (с, 1Н), 5,01 (кв, 1Н), 4,24-3,97 (м, 2Н), 3,77-3,60 (м, 2Н), 1,41 (д, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-нитроэтил)азетидин-1-карбоксилат растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 4 н раствора НС1 в диоксане. Раствор быстро нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и затем концентрировали в вакууме с получением 178 мг, 0,98 ммоль (96%) гидрохлорида 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,30 (ушир.с, 1Н), 8,96 (ушир.с, 1Н), 5,12 (кв, 1Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 4,22-4,17 (м, 1Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 1,44 (д, 3Н).
Раствор 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (150 мг, 0,35 ммоль) (полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2006030610 и И8 2005054701), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (300 мкл, 1,74 ммоль), РуВОР (180 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола (76 мг, 0,42 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь затем распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза при помощи этилацетата. Объединенную органическую часть промывали 20% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 5% метанола в дихлорметане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 195 мг, 0,35 ммоль (100%) 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин6-ил}карбонил)-3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола в виде желтой пены.
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,28 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (ушир.с, 1Н), 6,55-6,51 (м, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 4,79 (кв, 1Н), 4,45-3,96 (4Н), 1,56 (д, 3Н). МС (ΕΙ) для С20Н19С1РШ6О4: 560 (МН+).
- 150 025871
К раствору 1 -({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3 -(1нитроэтил)азетидин-3-ола (195 мг 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (5 мл, 4:1) добавляли порошок железа (193 мг, 3,5 ммоль) и формиат аммония (438 мг, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Целит промывали три раза кипящим этанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом.
Образовавшийся осадок отфильтровывали через слой целита и фильтрат разделяли при помощи воды. Водную часть экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 35 мг, 0,05 ммоль (15%) 3-(1-аминоэтил)-1({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо [1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)азетидин-3-ола, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,79 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,54-6,48 (м, 1Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,98-3,84 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 2,83 (кв, 1Н), 0,92-0,88 (м, 3Н); МС (ΕΙ) для С19Η18С1РIN5О2: 530 (МН+).
Пример 31. 1-({8-Хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3пиперидин-2-илазетидин-3-ол
К раствору 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (595 мг, 1,52 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 5, в метаноле (5 мл) добавляли каталитическое количество палладия на углероде (5 мас.%). Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 15 ч при атмосферном давлении и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 385 мг, 1,50 ммоль (98%) 1,1-диметилэтил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1карбоксилата в виде бесцветной пленки, без дальнейшей очистки.
Раствор 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (78 мг, 0,18 ммоль) (полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2006030610 и И8 2005054701), 1,1-диметилэтил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (46,7 мг, 0,18 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (66 мг, 0,55 ммоль) и добавленного в конце гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (42 мг, 0,21 ммоль) в диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом и водную часть экстрагировали два раза при помощи этилацетата. Объединенную органическую часть промывали 1 н раствором ΗΟ, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование этилацетатом, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 101 мг, 0,15 ммоль (83%) 1,1-диметилэтил
2- [1 -({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо [1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин3- ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Твердого вещества сразу же растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4 н раствор ΗΟ в диоксане. Раствор быстро нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 36 мг, 0,06 ммоль (40%) 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-олацетата в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,78 (с, 1Н), 8,19 (с, 0,5Н), 8,15 (с, 0,5Н), 8,00 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,54-6,49 (м, 1Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,32-1,14 (м, 2Н), 1,07-0,94 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С22Η22С1РIN5О2: 570 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 31 (а). 1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,35 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,31-6,25 (м, 1Н), 4,04-3,92 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,86-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 1,66-1,36 (м, 3Н), 1,26-1,08 (м, 2Н), 1,01-0,80 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 568 (МН+).
- 151 025871
Пример 31(а). 1-({7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,87 (с, 1Н), 8,29 (с, 0,5Н), 8,21 (с, 0,5Н), 8,04 (с, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 4,35-4,22 (м, 1Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,50-2,44 (м, 2Н), 1,66-1,42 (м, 3Н), 1,26-1,17 (м, 2Н), 1,04-0,94 (м, 1Н); МС (Ы) для ^^ΒΑΡ^Οα 540 (МН+).
Пример 32. 3-(1-Амино-3-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол трифторацетатная соль
Трет-бутоксид калия (1,393 г, 12,4 ммоль) и [2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]трифенилфосфонийбромид (5,51 г, 12,4 ммоль) перемешивали в простом эфире (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,025 г, 5,0 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 3, и смесь перемешивали при 35°С в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% простого эфира в гексане) давала фенилметил 3-[2-(1,3диоксолан-2-ил)этилиден]азетидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,761 ммоль, выход 15%):
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 7,39-7,28 (м, 5Н), 5,43-5,35 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 4,56 (ушир.д, 4Н), 4,00-3,92 (м, 2Н), 3,91-3,83 (м, 2Н), 2,27 (ушир.т, 2Н).
Фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этилиден]азетидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,761 ммоль) и 4метилморфолин Ν-оксид (287 мг, 2,45 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (4 мас.% в воде; 0,05 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1гидроксиэтил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (244 мг, 0,755 ммоль, выход 99%):
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): 7,38-7,28 (м, 5Н), 5,11-5,07 (м, 3Н), 4,14-4,01 (м, 4Н), 3,96-3,86 (м, 5Н), 3,47 (д, 1Н), 2,97-2,94 (м, 1Н), 1,98-1,84 (м, 2Н).
Фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (235 мг, 0,728 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 5 мас.% палладия на углероде (50 мг) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин3-ола (0,729 ммоль): МС (Ер для ΟΑ5ΝΟ4: 190 (МН+).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (287 мг, 0,730 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в υδ 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (178 мг, 1,46 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (168 мг, 0,88 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем добавляли 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (0,729 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, градиент 90% этилацетата в гексане л 100% этилацетата) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (148 мг, 0,262 ммоль, выход 36%): МС для С^ЩоРАА: 565 (МН+).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (148 мг, 0,262 ммоль) растворяли в дихллорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4-(диметиламино)пиридина (38 мг, 0,31 ммоль), триэтиламина (0,036 мл, 0,262 ммоль) и 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорида (303 мг, 1,0 ммоль) при 35°С в течение 15 ч. Добавляли 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение
3,5 часов. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 40-50% этилацетата в гексане и затем 100% этилацетата) с получением 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 -ил]-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил 2,4,6- 152 025871 трис(1-метилэтил)бензолсульфоната (30 мг, 0,0361 ммоль, выход 14%): МС (ЕЮ для С36Н42Р3ГН2О78: 831 (МН+).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2(1,3-диоксолан-2-ил)этил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (50 мг, 0,060 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и охлаждали до 0сС. Добавляли гидрид натрия (60% масс. дисперсия в масле; 7 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 6-{[2-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1-окса-5азаспиро[2,3]гекс-5-ил]карбонил}-2,3-дифтор-Ы-(2-фтор-4-йодфенил)анилин (31 мг, 0,057 ммоль, выход 94%): МС (Ы) для С21Н18рН№О4: 547 (МН+).
6-{[2-(1,3-Диоксолан-2-илметил)-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-ил]карбонил}-2,3-дифтор-Н-(2-фтор4-йодфенил)анилин (31 мг, 0,057 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли азид натрия (20 мг, 0,308 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 3-[1-азидо-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (25 мг, 0,042 ммоль, выход 74%): МС (Ы) для С1ΙΙΜΜΤ: 590 (МН+).
3-[1-Азидо-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол (24 мг, 0,041 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл) и обрабатывали при помощи 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (0,5 мл) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь нейтрализовали при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза этилацетатом.
Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-азидо-3-[1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 -ил]пропаналя (21 мг, 0,0385 ммоль), который суспендировали в этаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи борогидрида натрия (5 мг, 0,132 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гасили уксусной кислотой (4 капли) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 70-80% этилацетата в гексане) давала 3-(1-азидо-3-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (14 мг, 0,0255 ммоль, выход 62%, исходя из 3-[1-азидо-2-(1,3-диоксолан-2ил)этил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,33 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32 (ушир.д, 1Н), 7,13 (ушир.т, 1Н), 6,83 (ушир.кв, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,32-3,94 (м, 4Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 2Н), 2,56 (ушир., 1Н), 1,94 (ушир., 2Н), 1,26 (ушир., 1Н); МС (ЕЦ для С19Н17Р3Ш5О3: 548 (МН+).
3-(1-Азидо-3 -гидроксипропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол (14 мг, 0,0255 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и воде (1:1, 0,5 мл) и добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке (—3 ммоль/г; 20 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Добавляли трифенилфосфин (10 мг, 0,038 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С в течение
1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3(1 -амино-3 -гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3ола, трифторацетатной соли (1,7 мг, 0,003 ммоль, выход 10%):
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (ушир.д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,05 (ушир.кв, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 4,18-4,00 (м, 2Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,78-3,67 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 1,87-1,70 (м, 2Н); МС (И) для 522 (МН+).
Пример 33. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(6-метилпиперидин2-ил)азетидин-3 -ол
К раствору Ν,Ν-диизопропиламина (1,6 мл, 11,2 ммоль), охлажденного до -78°С, в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор 2,5 М п-ВиЫ в гексане (4,5 мл, 11,2 ммоль) в течение 5 мин и смесь переме- 153 025871 шивали при этой температуре еще в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям в течение 20 мин 6метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-карбонитрил (2,4 г, 11,2 ммоль) (полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Вошп е1. а1. Те1. Ьей. 1982, 23(33), 3369-72) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям в течение 30 мин раствор
1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (1,3 г, 7,5 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Последующая очистка флэш-хроматографией (30% этилацетата в гексане) давала 1,1диметилэтил 3 -[2-циано-6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат в виде бледно-желтого масла (0,2 г, выход 7%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,17-7,40 (м, 5Н), 4,42 (д, 1Н), 4,04-4,18 (м, 1Н), 3,83-4,00 (м, 1Н), 3,703,75 (м, 2Н), 1,70-1,87 (м, 4Η), 1,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,22-1,26 (м,1Н), 1,13-1,18 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΝΑ: 386 (МН+).
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 3-[2-циано-6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,47 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли уксусную кислоту (53,5 мкл, 0,94 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (58,7 мг, 0,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали через целит и твердое вещество промывали дополнительным количеством этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме и переносили в этилацетат (30 мл). Органический слой промывали раствором 2 М гидроксида натрия. Слой гидроксида натрия отделяли и промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1,1диметилэтил 3-гидрокси-3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (60 мг, выход 36%). Неочищенный продукт использовали далее без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,22-7,35 (м, 5Н), 4,08 (д, 1Н), 3,85-3,96 (м, 3Н), 3,57 (д, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 2,91-3,06 (м, 2Н), 1,63-1,70 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,23 (д, 3Н), 1,05 (д, 2Н); МС (ΕΙ) для ^ΑΝΑ 361 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-1карбоксилата (60 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4н раствор в диоксане, 0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и 3 раза подвергали азеотропной перегонке с метанолом и диэтиловым эфиром. После сушки гидрохлоридную соль 3-[6-метил-1(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола получали в виде темно-коричневого остатка (40 мг, выход 81%), который использовали далее без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,47-7,49 (м, 3Н), 4,78 (д, 1Н), 4,44-4,62 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 4,12-4,18 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 1,60-2,00 (м, 8Н), 1,48 (д, 3Н); МС (ΕΙ) для СцАзСША 261 (МН+).
К раствору гидрохлорида 3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (40 мг, 0,13 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и Ра/С (50 мг) и смесь гидрировали при 35 ф/кв.дюйм в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенной дигидрохлоридной соли 3-[6-метилпиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (20 мг, 54%). Неочищенный продукт использовали далее без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СА00): 4,20-4,40 (м, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 3,60-3,90 (м, 2Н), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,45 (д, 3Н), 1,26-1,30 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для СААБТА 171 (МН+).
К 0°С С раствору дигидрохлорида 3-[6-метилпиперидин-2-ил] азетидин-3-ола (20 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,26 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (32 мг, 0,08 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь разбавляли ацетонитрилом и очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ (СΗзСN/Η20 с 0,1 % ТФУК). Фракции собирали и лиофилизировали с получением 1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(6-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3-ола, ацетатной соли (7 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 3,95-4,09 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 1Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 3,34-3,36 (м, 1Н), 1,90 (с, ЗН), 1,62-1,84 (м, 6Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,33 (д, 3Н); МС (ΕΙ) для ^ΑΑΙΝΑ: 546 (МН+).
- 154 025871
Пример 34. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиперазин-2-илазетидин-3-ол
К раствору коммерчески доступного 1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2,5-диона (2,0 г, 6,8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли диизопропиламид лития (раствор 2,0 М в гептане/ТГФ/этилбензоле, 3,4 мл, 6,8 ммоль). Полученную красновато-коричневую суспензию перемешивали в течение 23 мин при -78°С и затем добавляли раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (770 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 30 мин через шприцевой насос. Смесь превращалась в яркожелтой раствор по мере ее нагревания до комнатной температуры в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Добавляли воду для растворения осажденнных солей и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (60% этилацетата:40% гексана) с получением 1,1-диметилэтил 3-[3,6-диоксо-1,4бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветной пены (1,04 г, 2,23 ммоль, выход 50%).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,39-7,29 (м, 7Н), 7,23-7,19 (м, 3Н), 5,34 (д, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,64 (ушир.с, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Раствор 1,1 -диметилэтил 3-[3,6-диоксо-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3 -гидроксиазетидин-1 карбоксилата (1,04 г, 2,2 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали хлористым водородом в диоксане (4 н,
5.5 мл, 22 ммоль) при 60°С в течение 25 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и 2 н раствор хлористо-водородной кислоты и фазы разделяли. Органическую фазу сливали. Водную фазу подщелачивали при помощи 5 М гидроксида натрия и полученный раствор экстрагировали 4 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (85% дихлорметана:14% метанола:1% водного раствора гидроксида аммония) с получением 3-(3гидроксиазетидин-3-ил)-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2,5-диона в виде бесцветной пленки (493 мг, 1,35 ммоль, выход 61%).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,39-7,28 (м, 6Н), 7,25-7,20 (м, 4Н), 5,39 (д, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,71 (д, 1Н), 3,27 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для С21Н23^О3: 366 (МН+).
Раствор 3-(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2,5-диона (493 мг, 1,35 ммоль) в диметиловом' эфире этиленгликоля (12 мл) обрабатывали при помощи борогидрида натрия (511 мг,
13.5 ммоль), затем медленно добавляли трифторид бора-диэтилэтерат. Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли метанол (17 мл) с последующим осторожным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты (7 мл). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 70 мин. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимый остаток удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали до получения объема водной смеси около 10 мл. Эту смесь охлаждали до 0°С и затем подщелачивали до рН 10 при помощи 5 М гидроксида натрия (примерно 17 мл). Затем добавляли дихллорметан (10 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (442 мг, 2,03 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (70% гексана:30% этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил 3-[1,4бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде белой пены (408 мг, 0,93 ммоль, выход 69%).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,35-7,24 (м, 10Н), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,78-3,65 (м, 4Н), 3,53 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,57-2,37 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С26Н35^О3: 438 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-[1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1карбоксилата (408 мг, 0,93 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на углероде (мокрый) и полученную суспензию подвергали воздействию атмосферы водорода в течение 21 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтровальную лепешку промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-пиперазин-2-илазетидин-1карбоксилата в виде коричневого сиропа (227 мг, 0,88 ммоль, выход 95%).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3,94-3,76 (м, 5Н), 3,12 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,94-2,81 (м, 3Н), 2,78-2,70
- 155 025871 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для С -Ι 1;;\;О;: 258 (МН+).
К раствору 1,11-диметилэтил 3-гидрокси-3-пиперазин-2-илазетидин-1-карбоксилата (227 мг, 0,88 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (436 мкл, 2,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2нитробензолсульфонилхлорид (195 мг, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (95% дихлорметана:5% метанола) с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил }азетидин-1-карбоксилата в виде белой пены (308 мг, 0,70 ммоль, выход 79%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,98 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 3,96 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 3,00 (ушир.с, 1Н), 2,94 (дт, 1Н), 2,78 (дт, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин1-карбоксилата (308 мг, 0,70 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли НС1 в диоксане (4 н, 1,75 мл, 7,0 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин. Раствор концентрировали с получением 3-{4-[(2нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола в виде липкого белого твердого вещества. Это вещество растворяли в дихллорметане (7 мл). К раствору добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,16 мл, 7,0 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (277 мг, 0,7 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в Ссылочном примере 1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (95% дихлорметана:5% метанола) с получением 1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола в виде бледно-желтой пены (453 мг, 0,63 ммоль, выход 90%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,49 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,29-3,97 (ушир.м, 4Н), 3,79-3,62 (м, 3Н), 3,26-2,99 (ушир.м, 3Н), 2,92-2,62 (ушир.м, 3Н); МС (ΕΙ) для С26Н23Р3Ш5О68: 718 (МН+).
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола (139,4 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и тиофенол (21 мкл, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, затем гасили водой. Водную смесь экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиперазин-2-илазетидин-З-ола в виде белого твердого вещества (26,8 мг, 0,05 ммоль).
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,45 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 4,51 (ушир. дд, 1Н), 4,31 (ушир. дд, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,73-3,56 (м, 3Н), 3,46 (ушир.м, 1Н), 3,26 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С20Щ0р3ЖО2: 533 (МН+).
Пример 36. 1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]этил}карбамат
К суспензии 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]- 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (2 мл), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 4, при комнатной температуре добавляли 1-гидроксибензотриазол (36,3 мг, 0,27 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (52 мг, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1,1-диметилэтил [(18)-1-(3-гидроксиазетидин-3ил)этил]карбамат (30 мг, 0,13 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, и триэтиламин (0,04 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический слой промывали 5% раствором хлорида лития, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Масло очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат) с получением 1,1диметилэтил {(18)-1-[1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата в виде желтого масла (55 мг, выход 73%):
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 10,24-10,23 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,13-5,09 (м, 1Н), 4,91-4,82 (м, 1Н), 4,60-4,39 (м, 2Н), 4,10-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,87 (м, 2Н), 3,70 (д, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,24-1,20 (м, 3Н); МС (ΕΙ) для С22Н27РП\Г5О5: 588 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
- 156 025871
Пример 36(а). 1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Нбензимидазол-б-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,95 (с, 1Н), 7,45-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,506,47 (м, 1Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74-3,60 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11-1,06 (м, 3Н). МС (Е^ для С^Н^ВгСШХОг 598 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 36(Ь). 1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Нбензимидазол-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат: МС (Е^ для С^Н^ВгСШХОф 63 8 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 37. 6-({3-[(18)-1-Аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-он, ацетатная соль
1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1 -({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат (55 мг, 0,09 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 36, помещали в метанол (2 мл) и добавляли хлористо-водородную кислоту (4 н раствор в диоксане, 1 мл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 6-({3-[(18)-1-аминоэтил]-3гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-онацетата в виде желтого твердого вещества (40 мг, 87%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 10,17 (д, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 4,51-4,48 (м, 2Н), 4,18-4,03 (м, 2Н), 3,73 (д, 3Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 3,22-2,80 (ушир., 3Н), 1,21-1,19 (м, 3Н); МС (ΒΙ) для С17Н19РП\Г5О3: 488 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению:
Пример 37(а). Гидрохлорид 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил) азетидин-3-ола. МС (Е^ для СУ.ШВгСЧРХО:: 498 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 37(Ь). Гидрохлорид 1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол6-ил}карбонил)-3-[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 9,42 (с, 1Н), 7,97-7,96 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 4,13-3,98 (м, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 1,861,30 (м, 6Н). МС (Е^ для С^Н^ВгСШХО^ НС1: 538 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 38 1-({3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-[(28)-пиперидин-2ил] азетидин-3-ол
3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновую кислоту (200 мг, 0,559 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в \УО 200 6/04 5514, суспендировали в ДМФА (7 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (151 мг, 1,12 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (214 мг, 1,12 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем добавляли триэтиламин (0,078 мл, 0,559 ммоль). Еще через 20 мин добавляли 1,1диметилэтил (28)-2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (143 мг, 0,559 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 22(а) и 22(Ь), и триэтиламин (0,16 мл, 1,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую часть промывали 5% раствором хлорида лития и два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 60-80% этилацетата в гексане) с получением 1,1-диметилэтил (28)-2-[1-({3-[(2-фтор-4йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (368 мг, 0,587 ммоль, выход 74%):
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,73 (ушир.м, 1Н), 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 4,38-4,21 (м, 2Н), 4,16-4,01 (м, 2Н), 4,01-3,88 (м, 1Н), 3,44-3,30 (м, 1Н), 2,98- 157 025871
2,83 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,50 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С25Н30РПХ,О4: 597 (МН+).
1,1-Диметилэтил (2§)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (24 мг, 0,040 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи 4 н раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 1-({3-[(2-фтор-4йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-[(2§)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-олацетата (14 мг, 0,025 ммоль, выход 63%):
!Н ЯМР (400 МГц, Пе-ДМСО): 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,18 (дд, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 2,95 (ушир.д, 1Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,57 (ушир.т, 1Н), 1,47 (ушир.д, 1Н), 1,35-1,13 (м, 2Н), 1,10-0,96 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С20Н22ИЧ4О2: 497 (МН+).
Пример 39. 1-({3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3-[(2§)-пиперидин-2-ил] азетидин-3 -ол
1,1-Диметилэтил (2§)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,134 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 38, растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали при помощи 3хлорпероксибензойной кислоты (чистота 73%; 32 мг, 0,135 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (чистота 73%; 32 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% этанола в этилацетате) с получением 1,1-диметилэтил (2§)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (57 мг, 0,093 ммоль, выход 69%):
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,38 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,19 (ушир.д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 5,78 (ушир., 1Н), 4,44-3,98 (м, 3Н), 3,98-3,87 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, 1Н), 3,072,88 (м, 1Н), 2,01-1,91 (м, 1Н), 1,70-1,47 (м, 6Н), 1,45 (с, 9Н); МС (ΕΙ) для С25Н30РПХ,О5: 613 (МН+).
1,1-Диметилэтил (2§)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (57 мг, 0,093 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи 4 н раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль) при 50°С в течение 2,25 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3-[(2§)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-олацетата (35 мг, 0,061 ммоль, выход 66%):
!Н ЯМР (400 МГц, П6-ДМСО): 7,83 (с, 1Н), 7,72 (дт, 2Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,45-4,32 (м, 1Н), 4,14-3,95 (м, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,671,55 (м, 1Н), 1,49 (ушир.д, 1Н), 1,38-1,16 (м, 2Н), 1,16-1,01 (м, 1Н); МС (ΕΙ) для С20Н22РПХ,О3: 513 (МН+).
Пример 40. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1§)-1-(метиламино)этил] азетидин-3 -ол
К 3 -[(1 §)-1 -аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3олу (87,4 мг, 0,18 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, добавляли формальдегид (37% водный раствор, 14 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и борогидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания еще в течение 1,25 ч снова добавляли формальдегид (37% водный раствор, 1 капля) и смесь перемешивали в течение 3 дней при КТ. Затем еще добавляли небольшой шпатель (~50 мг) борогидрида натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После гашения при помощи 1 н раствора НС1 реакционную смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ. Очищенное вещество преобразовывали в его гидрохлоридную соль с получением 1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1§)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола в виде желтого твердого вещества (21,7 мг, 0,040 ммоль, выход 22%).
!Н ЯМР (400 МГц, СП;ОО) δ 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (кв, 1Н), 6,62 (дт, 1Н), 4,36
- 158 025871 (дд, 1Н), 4,21-3,91 (м, 3Н), 3,44 (кв, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 1,29 (ушир.м, 3Н); МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 506 (МН+).
Биологический пример 1.
Биохимический анализ
Для биохимического измерения активности ингибирования МΕΚ1 соединения по настоящему изобретению скринировали в совместном тройном анализе сКаТ-МΕΚ-ΕКΚ2 с использованием технологии Α^ΡΗΑ§СКΕΕN (зарегистрированная торговая марка фирмы Регкш Ε1ιικγ) (Регкш Ε1ιικγ). Соединение по настоящему изобретению, 0,5 мкл 100% ДМСО исходного раствора, разводили в буфере для анализа, состоящем из 20 мМ Трис (рН=7,5), 10 мМ хлорида магния, 0,03% ОДАРБ и 1 мМ ΌΤΤ. Последовательно добавляли 10 мкл смеси субстрата, состоящей из неактивного МΕΚ1 (3 нМ), АТР (50 мкМ), неактивного ΕΚΚ2 (4 нМ), биотинилированного МВР пептида (Ь-ΡΡΚΝΙνΤΡΚΤΡΡΡδρθΚ, 1 мкМ) и антифосфо МБР пептида (0,5 нМ). Смесь затем осторожно встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением активного сКаТ (5 мкл при 0,5 нМ) для инициирования реакции. Смесь затем встряхивали в течение 100 мин при комнатной температуре, затем гасили добавлением 10 мкл смеси 5 мкг/мл шариков-доноров стрептавидина и 5 мкг/мл шариков-акцепторов белка А в буфере для детекции (75 мМ №ре§ ρΗ=7,5, 300 мМ хлорида натрия, 120 мМ ΕΌΤΑ, 0,3% ВБА и 0,03% ^ееи) с последующей инкубацией в течение ночи и детекцией сигнала на ΑΡΡΗΑΟικδΙ® (зарегистрированная торговая марка фирмы Регкш ΕΙιικγ) планшет-ридере (Регкш ΕΙιικγ).
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами МΕΚ. Степень, до которой эти соединения являются ингибиторами МΕΚ, может определить специалист в данной области. В частности, соединения могут быть испытаны в анализе, описанном в биологическом примере 1. При испытании в этом анализе некоторые соединения по настоящему изобретению продемонстрировали способность к связыванию с МΕΚ. В одном варианте воплощения настоящего изобретения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 4 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 3 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 2 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 1,6 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 1 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 0,7 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 0,3 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 0,2 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывания МΕΚ около 0,1 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МΕΚ выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МΕΚ около 0,05 мкМ или меньше.
Биологический пример 2. Твердофазный иммуно-ферментный анализ (ΕΜδΑ)
Фосфорилирования эндогенной ΕΚΚ
Клетки МОА-МВ-23М (АТСС), Са1и-6 (АТСС), НСТ 116 (АТСС), А2058 (АТСС) и А375 (АТСС) высевали при плотности 20000, 30000, 30000, 20000 и 30000 клеток/лунка, соответственно, в черные 96луночные микротитровальные планшеты (Со51аг 3904) в ^МΕМ (Се11дго), которая содержала 10% РВБ (инактивированная нагреванием, Се11дго), 1% ΝΕΑΑ (Се11дго) и 1% Реп/§1гер (Се11дго). Клетки §Κ-МΕ^28 (АТСС) высевали при плотности 20000 клеток/лунка в МΕМ (АТСС), которая содержала 10% РВБ (инактивированная нагреванием, Се11дго) и 1% Реп/5>1гер (Се11дго). Клетки затем инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 24 ч. Сывороточное истощение достигали путем замены среды на бессывороточную ОМ^М или МΕМ еще в течение 24 ч. Серийные разведения испытываемых соединений в свежей бессывороточной среде в конечной концентрации 0,3% ДМСО (носитель) добавляли к клеткам и инкубировали в течение 1 ч. Лунки с отрицательным контролем содержали только бессывороточную среду + 0,3% ДМСО. После обработки среду удаляли и клетки фиксировали 4% формальдегидом с последующим гашением эндогенных пероксидаз при помощи 0,6% ЩО2. Планшеты затем блокировали (10% РВБ, Се11дго) и инкубировали с мышиным моноклональным анти-фосфо-р44/42 МАРК Ε10 (1:2000, Се11 δί§па1шд), а затем со вторым антителом (ИКР-конъюгированным козлиным анти-мышиным Ι§Ο, 1:3000 от 1аск§оп ПпшипоКехеагск ЬаЬогаФпек, Шс). Промывку планшетов осуществляли при помощи РВБ-Τ (0,1% Тритон Х-100) в промежутках между стадиями инкубации. Затем добавляли раствор субстрата на основе люминола и планшеты считывали с использованием устройства νκΦΓ \Уа11ас. Значения ИК50 определяли на основании общего фосфорилирования ΕΚΚ при обработке соединением против общего фосфорилирования ΕΚΚ при обработке только 0,3% ДМСО.
- 159 025871
Биологический пример 3. Анализ пролиферации клеток Вгаи
Клетки ΜΌΑ-ΜΒ-231Τ (АТСС), Са1и-6 (АТСС), НСТ 116 (АТСС), А2058 (АТСС), А375 (АТСС) и Со1о-205 (АТСС) высевали при плотности 2500, 3500, 3500, 2500, 3500 и 15000 клеток/лунка в 96луночные микротитровальные планшеты (Са!# 3904, Со8!аг), в ΌΜΕΜ (Се11дго), которая содержала 10% РВ8 (инактивированная нагреванием, Се11дго), 1% Реп/8!гер (Се11дго) и 1% ΝΕΑΑ (Се11дго). Клетки 8К ΜΕΕ-28 (АТСС) и АМ-266-4 (АТСС) высевали при плотности 2000 и 6000 клеток/лунка в ΜΕΜ (АТСС), которая содержала 10% РВ8 (инактивированная нагреванием, Се11дго) и 1% Реп/8!гер (Се11дго). Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2 в течение 18 ч. На следующий день клетки обрабатывали серийным разведением соединения в среде (конечная концентрация 0,3% ДМСО). Для каждой концентрации соединения использовали по три лунки. Контрольные лунки содержали только 0,3% ДМСО. Культуры инкубировали при 37°С, 5% СО2 еще в течение 48 ч. Клетки анализировали на пролиферацию в соответствии с набором Се11 РгоПГегаИоп ΕΕΙ8Α, Вгото Оеохушгате (Вгаи) (сЬетЛиттексепсе) кН от РосЬе. Клетки обрабатывали при помощи Вгаи раствора для мечения и затем фиксировали при помощи раствора Р1хОепа!. К клеткам добавляли конъюгат анти-ВМИ-РОО (ПерОксиДаза), после чего планшеты промывали 3х при помощи ΙΧ РВ8. Добавляли раствор субстрата и планшеты считывали на люминисценцию с использованием устройства Ую1ог УЮог Аа11ас. Значения ИК50 рассчитывали на основании клеточной пролиферации при обработке соединением по сравнению с контролем, содержащим только носитель.
Биологический пример 4. Ш У1уо модели мыши
Самок бестимусных голых мышей (ΝίΤ) возраста 5-8 недель с массой тела примерно 20 г закупали у Тасотс (СегтаШо^п, ΝΥ). Перед началом исследования животным давали акклиматизироваться в течение минимум 48 ч. В процессе этих исследований животным давали пищу и воду аа ЬЬЛит и помещали их в условия 70-75°Р и 60% относительной влажности. Цикл 12 ч света и 12 ч темноты поддерживали при помощи автоматических таймеров.
Клетки колоректальной карциномы человека Со1о-205 культивировали ш νίΙΐΌ в ΌΜΕΜ (Меа1а!есЬ), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации и 3х106 клеток (пассаж #3, жизнеспособность 92%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки меланомы человека А375 культивировали ш νίΙΐΌ в ΌΜΕΜ (Меа1а!есЬ), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации и 5х106 клеток (пассаж #8, жизнеспособность >99%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки меланомы человека А2058 культивировали ш νίΙΐΌ в ΌΜΕΜ (Меа1а!есЬ), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 3х106 клеток (пассаж #5, жизнеспособность 80%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки аденокарциномы молочной железы человека Μ^Α-ΜΒ-231 культивировали ш νίΙΐΌ в ΌΜΕΜ (Меа1а!есЬ), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллиномстрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации и 1х106 клеток (пассаж #6, жизнеспособность >99%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали подкожно в грудной жировой комок 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки анапластической карциномы легкого человека Са1и-6 культивировали ш уЛго в ΌΜΕΜ (Меа1а!есЬ), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 5х106 клеток (пассаж #8, жизнеспособность 96%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Для подкожных или внутрикожных опухолей среднюю массу опухоли у каждого животного в соответствующих группах контроля и обработки определяли по два раза в неделю в процессе исследования. Массу опухоли (ТА) определяли путем измерения перпендикулярных диаметров при помощи циркуля, с использованием следующей формулы: масса опухоли (мг) = [объем опухоли = длина (мм) х ширина2 (мм2)]/2.
Процент ингибирования роста опухоли (ТС^ определяли с использованием следующей формулы:
- 160 025871
где Х0 = средний ТА всех опухолей группы в день;
X! = ТА группы обработки в день !;
У£ = ТА контрольной группы носителя в день !.
Если опухоли уменьшаются ниже их исходных размеров, тогда процент регрессии опухоли определяли с использованием следующей формулы:
* 100 (Хо-ХГ)
ТС рассчитывают индивидуально для каждой опухоли с получением величины среднее значение ±8ЕМ(стандартная ошибка) для каждой экспериментальной группы. Статистическую значимость определяют с использованием двойного ΐ-критерия Стьюдента (значимость определяли как Р<0,05).
Примеры фармацевтических композиций
Далее представлены репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Композиция таблеток
Следующие ингредиенты тесно смешивают и прессуют в таблетки с насечкой.
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по 400
настоящему изобретению
кукурузный крахмал 50
натрий кроскармелоза 25
Лактоза 120
стеарат магния 5
Композиция капсул
Следующие ингредиенты тесно смешивают и загружают в твердые желатиновые капсулы.
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по 200 настоящему изобретению лактоза, высушенная 148 распылением стеарат магния 2
Композиция суспензии
Следующие ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения. Ингредиент Количество соединение по 1,0 г настоящему изобретению
Ингредиент Количество
Фумаровая кислота 0,5 г
хлорид натрия 2, 0 г
Метилпарабен 0,15 г
Лропилпарабен 0,05 г
гранулированный сахар 25,5 г
сорбит (70% раствор) 12,85 г
Уеедит К (УапбегЬИб со.) 1,0 г
Отдушка 0,035 мл
Красители 0, 5 мг
дистиллированная вода сколько потребуется до 100 мл
- 161 025871
Композиция для инъекций
Следующие ингредиенты смешивают с получением композиции для инъекций.
Ингредиент Количество соединение по настоящему изобретению буферный раствор ацетата натрия
НС1 ¢1 н) или ИаОН (1
М)
Вода (дистиллированная, стерильная)
1,2 г
0,4 М 2,0 мл сколько потребуется до подходящего рН сколько потребуется до 20 мл
Все из указанных выше ингредиентов, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60-70°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, и затем добавляют воду сколько потребуется до 100 г.
Композиция суппозиториев
Суппозиторий общей массой 2,5 г получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с Айерко1.КТМ. Н-15 (триглицериды насыщенной растительной жирной кислоты; К^сЬек-Nе1коη, Шс., №\ν Уогк), и он имеет следующую композицию:
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по 500 настоящему изобретению
ИтЬерзо!® Н-15 баланс
Представленное выше изобретение достаточно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях ясности и понимания. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные варианты воплощения и технологические приемы. Однако должно быть понятно, что возможны многочисленные варианты и модификации, не отступая от сути и объема настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что изменения и модификации могут быть осуществлены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Поэтому должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые имеются ссылки в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте, для всех целей, в том объеме, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация были бы указаны в отдельности.

Claims (20)

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А, X, К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 определены в группе В, группе С или группе Ό:
группа В:
А представляет собой 5-14-членный гетероарилен, содержащий один или более, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -О-, -8(О)п- (п равно 0, 1 или 2), Ν-, Ν(Ε19)-, и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из К10, К12, К14 и К19, где К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или С1-С8-алкил; и К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил;
X представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогенС1-С8-алкил или галогенС-С8-алкокси;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -ΝΕ8^, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΚ и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΚ или С1-С8-алкил;
- 162 025871
К7 представляет собой водород, галоген или С1-С8-алкил и
К8 и К8' независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С!4-арила, С3-С10-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΚ и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и Б1Н, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(С1-С8)алкила, С1-С8-алкокси, карбокси, С1-С8-алкоксикарбонила, С3-С10циклоалкила, С6-С14-арила, С6-С14-арилокси, С6-С14-арил(С1-С8-алкила), С6-С14-арил(С1-С8-алкилокси), 312-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΚ 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΚ -8(О)пК31 (где п имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С!4-арил), ^К348О2К34а (где К34 представляет собой водород и К34а представляет собой С1-С8-алкил), -NК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород и К32а представляет собой С1-С8-алкил или СгС8-алкокси) и -^К.30К.30 (где К30 и К30' независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или гидрокси(С1-С8)алкил) и -С(О)NК33К33а (где К33 представляет собой водород и К33а представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил);
группа С:
А представляет собой о
где К10 представляет собой водород, С1-С8-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоген, галогенС1С8-алкокси, гидрокси, С1-С8-алкокси, амино, С1-С8-алкиламино, С1-С8-диалкиламино, галогенС1-С8алкил, -Б1Н8(О)2К8, -СН -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8' и -]\1К8С(О)К8;
К10а представляет собой водород, алкил или алкенил;
Υ1 представляет собой =СН- или =№;
X представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогенС1-С8-алкил или галогенС1-С8-алкокси;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -№К.8К8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NН и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NН, или С1-С8-алкил;
К7 представляет собой водород, галоген или С1-С8-алкил и
К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С14-арила, С3-С10-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NН, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NН; где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(С1-С8)алкила, С1-С8-алкокси, карбокси, С1-С8-алкоксикарбонила, С3С10циклоалкила, С6-С!4-арила, С6-С!4-арилокси, С6-С14-арил(С1-С8-алкила), С6-С!4-арил(С1-С8-алкокси), 312-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NН, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NН, -8(О)пК31 (где п имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С!4-арил), ^К348О2К34а (где К34 представляет собой водород и К34а представляет собой С1-С8-алкил), -NК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород и К32а представляет собой С1-С8-алкил или С-С8-алкокси) и -NК К (где К и К независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или гидрокси(С1-С8)алкил) и -С(О)NК33К33а (где К33 представляет собой водород и К33а представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил); или группа Ό:
А представляет собой
- 163 025871
Υγ»·
А?
о (С)
К40 и К40а независимо представляют собой водород или С1-С8-алкил;
X представляет собой С1-С8-алкил, галоген, галогенС1-С8-алкил или галогенС1-С8-алкокси;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -ΝΚ8Κ8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, или С1-С8-алкил;
К7 представляет собой водород, галоген или С1-С8-алкил и
К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С14-арила, С3-С10-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(С1-С8)алкила, С1-С8-алкокси, карбокси, С1-С8-алкоксикарбонила, С3-С10циклоалкила, С6-С34-арила, С6-С34-арилокси, С6-С!4-арил(С1-С8)алкила, С6-С14-арил(С1-С8)алкилокси, 312-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, -δ(Ο)ΜΚ31 (где п имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С!4-арил), -НК3/^(О)2К34а (где К34 представляет собой водород и К34а представляет собой С1-С8-алкил), -НК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород и К32а представляет собой С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси), -НК °К (где К и К независимо представляют собой водород, С1С8-алкил или гидрокси(С1-С8)алкил) и ΛΑΝΚΑ3'1 (где К33 представляет собой водород и К33а представляет собой С1-С8-алкил или С3-С30-циклоалкил).
2. Соединение по п.1, выбранное из группы В и группы С, где группа В:
А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[й]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой К19, где К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6алкенил), бензо[й]оксазол-5,6-диил, 1Н-бензо[й]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой К19, где К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), 1Нбензо[й][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении N1 группой К19, где К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин-3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил; где А необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из К10 и К12, где
К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -НК8К8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, N и НН, или С1-С8-алкил; где указанный алкил необязательно замещен -НК8К8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
К7 представляет собой галоген;
К8 представляет собой водород или С1-С8-алкил и
К8 представляет собой водород, С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила;
группа С:
А представляет собой
- 164 025871 (а) где К10 представляет собой водород или галоген;
К10а представляет собой водород или С1-С8-алкил;
Υ1 представляет собой =СН- или =Ν-;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -ЛК8К8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, или Ю-С8-алкил; где указанный алкил необязательно замещен -ЫК8К8, и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
К7 представляет собой галоген;
К8 представляет собой водород или С1-С8-алкил и
К8 представляет собой водород, Ц-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.
3. Соединение по п.1, где К7 представляет собой галоген.
4. Соединение по п.1, где X представляет собой галоген.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы В, где А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[6]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), бензо[6]оксазол-5,6-диил, 1Нбензо[6]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), 1Н-бензо[6][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7-диил, пиридин-3,4-диил, 1-оксидопиридин3,4-диил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6,7-диил или 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил.
6. Соединение по п.5, где А представляет собой тиен-3,4-диил; К10 и К12 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; и К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород.
7. Соединение по п.6, где К3 представляет собой водород или гидрокси и К4 представляет собой ЫК8К8, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ЫН, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, или С1-С8-алкил; где указанный алкил необязательно замещен группой -Ν^Ή8'.
8. Соединение по п.5, выбранное из группы В, где А представляет собой бензо[6]изоксазол-5,6диил; К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или С1-С8-алкил; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четрырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ИН, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и НН, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -МК8К8 и где гетероарил необязательно замещен алкилом.
9. Соединение по п.5 формулы !(д) или !(Н) где К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или С1-С8-алкил;
К19 представляет собой С1-С8-алкил или С2-С6-алкенил;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и МН, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и КН, или С1-С8-алкил, где указанный
- 165 025871 алкил необязательно замещен группой -ИК8К8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
10. Соединение по п.5 формулы ОД или ОД где К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -ИК8К8, и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
11. Соединение по п.5 формулы Дп) или До) где К7 представляет собой галоген или алкил;
X представляет собой галоген;
К19 представляет собой алкил;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород или галоген;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, и 3-
12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой - ДК8К8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К10 и К12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;
К19 представляет собой водород или алкил;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и N4, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и N4, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой - ДК8К8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
13. Соединение по п.5 формулы Иср
- 166 025871 где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород или галоген;
К3 представляет собой гидрокси;
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(0)0-2, Ν и ΝΗ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(0)0-2, Ν и ΝΗ, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -ΝΡΉ8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
14. Соединение по п.5 формулы Ι(γ) где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К10 и К12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;
К14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(0)0-2, Ν и ΝΗ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(0)0-2, Ν и ΝΗ, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -ΝΡΉ8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
15. Соединение по п.5 формулы Ι(δ) где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К10 и К12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;
К14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(0)0-2, Ν и ΝΗ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(0)0-2, Ν и ΝΗ, или С1-С8-алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -ΝΡΉ8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
16. Соединение по п.5 формул Ι(υ), Ι(ν), Ι(^) или Ι(χ)
- 167 025871 где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NΗ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NΗ, или С1-С8-алкил. где указанный алкил необязательно замещен группой -^^¾8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
17. Соединение по п.1, выбранное из группы С и соответствующее формуле Юу) или Ι(ζ) где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К10 представляет собой водород, галоген или алкил;
К10а представляет собой алкил;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NΗ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NΗ, или СцС^алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -^^¾8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
18. Соединение по п.1, выбранное из группы Ό и соответствующее формуле Ι(ηη) или Ι(55)
О 1(аа) или θ 1(ЬЬ) где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
X и К7 представляют собой галоген;
К3 представляет собой гидрокси и
К4 представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NΗ, и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и NΗ, или С1-С8алкил, где указанный алкил необязательно замещен группой -^^¾8 и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом.
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
- 168 025871
1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин
3-амина
3[(диметиламино)метил]-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3 тиенил}карбонил)азетидин-3-ола;
3-[ (15)-1-аминоэтил]-1-({8-фтор-7 - [ (2-фтор-4йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)карбонил)азетидин
3-ола;
1-({8-фтор-7- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин- 6-ил)карбонил)-3 - [ (15)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола; 3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({8-фтор-7 -[(2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)азетидин- 3-ола; 3-{1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8- фторимидазо[1,2-а3 пиридин-б-ил}карбонил)азетидин-З-ола; 3 -{[(1,1-диметилэтил)амино]метил)-1-({4-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]-3-тиенил)карбонил)азетидин-З-ола; 3- (1-аминоэтил)-1-({8-хлор-7 - [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)карбонил)азетидин- 3-ола; 1-((8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин- б-ил}карбонил)-3- [ (25)-пиперидин-2-ил]азетидин-З-ола; 1-((8-фтор-7 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]плридинб-ил}карбонил)-3-{ (15)-1- [ (2-гидрокси-2- метилциклопентил)амино]этил(азетидин-З-ола; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3 - (1Н-имида зол- 2-ил)азетидин- 3 -ола 1-{{2-фтор-3- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4 - ил}карбонил)-3- [(25}-пирролидин-2-ил]азетидин-З-ола; 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-4-метилциннолин-бил}карбонил)-3 - [ (25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н- бензимидазол-6-ил}карбонил)- 3-пиперидин-2-илазетидин-3-ола; 1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н- бензимидазол-6-ил}карбонил)-3 -[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин- 3-ола; 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин- 6-ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ола; 1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фторимидазо[1,2- а]пиридин-б-ил}карбонил)-3 -[< 25)-пиперидин-2-ил]азетидин-З- ола; 1-{{7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2- а]пиридин-6-ил)карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ола;
- 169 025871
1-((8-хлор-7-ί(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин 6-ил}карбонил)-3- [ (23)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола;
1-({7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2а]пиридин-6-ил}карбонил)- 3 -[С 23)-пиперидин-2-ил]азетидин-3ола;
1- ({4-фтор-5- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-б-ил)карбонил)-3-[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ола ;
3- [(13)-1-аминоэтил]-1-((5-((4-бром-2-хлорфенил)амино]-4фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-б-ил(карбонил)азетидин-3- зла;
1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-ΊΗбензимидазол- 6 -ил }карбонил)-3 -[(18)-1(метиламино)этил]азетидин-3-ола;
4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-3-фтор-5-({3-гидрокси-3-[(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1Н)-она ;
4 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]- 5 -({3-гидрокси-3-[(23) пиперидин-2-ил]азетидин-!-ил]карбонил)-1-метилпиридин-2(1н)она ;
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({3-гидрокси-3-[(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н)она ;
4- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({3-гидрокси-3-[(13)-1(метиламино)пропил]азетидин-1-ил(карбонил)-1-метилпиридин2 (1Н) -она,5- ({3 - [ (15)-1-(диметиламино)этил]-З-гидроксиазетидин-1ил)карбонил)-4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метилпиридин2(1Н)-она;
4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-{(з-гидрокси-з[(метиламино)метил]азетидин-1-ил(карбонил)-1-метилпиридин2(1Н)-она;
5- {[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-З-гидроксиазетидин-1ил]карбонил)-4 -[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метилпиридин2(1Н)-она;
- 170 025871
4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]-5-{[З-гидрокси-З-(1-метил-1Нбензимидазол-2-ил)азетидин-1-ил]карбонил}-1-метилпиридин2 (1Н)-она;
4 -[(4-бром-2-фторфенил)амино]-5-({З-гидрокси-З-[(23)пирролидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-1-метилпиридин-2(1Н) она;
1-({6 -[(4 -бром-2-хлорфенил)амино]- 7-фтор-3-метил-1,2Оензизоксазол-5-ил}карбонил)-3-[(23)-пиперидин-2-ил]азетидин
3-ола;
5 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-({З-гидрокси-З-[(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил[карбонил)-2-метилпиридазин3{2Н)-она;
5- [(4-бром-2-хлорфенил)амино)-6-({З-гидрокси-З-[(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-2-метилпиридазин3(2Н)-она;
5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-б-({З-гидрокси-З-[(23)пирролидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)- 2-метилпиридазин3(2Н)-она;
5- [(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-б-({З-гидрокси-З-[(2Н)пирролидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридазин3 <2Н)-она;
6- ({3-[(15)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил]карбонил)-5 [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
б-({3-[(15)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил]карбонил)-5 [(4-бром-2-хлорфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
5 -[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-б-{[3-((15)-1-{ [(ЗЕ,43)-3,4дигидроксициклопентил]амино)этил)-3-гидроксиазетидин-1ил]карбонил}-2-метилпиридазин-3(2Н)-она;
5 -[(4-бром-2-фторфенил)амино]- б -[(З-гидрокси-З-{(18)-1-[(2гидрокои-2-метилциклопентил)амино]пропил)азетидин-1ил)карбонил]-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
6 -({3 -[(15)-1-аминопропил]- 3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил) 5-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-2-метилпиридазин-З(2Н)-она;
- 171 025871
б-{[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-З-гидроксиазетидин-1- ил]карбонил] -5- ((2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин- 3(2Н)-она; 5-[{2-фтор-4-йодфенил)амино]-6 -{[З-гидрокси-З-(1-метил-1Н- бензимидазол-2-ил)азетидин-1-ил]карбонил]-2-метилпиридазин- 3<2Н)-она; 1-((2-фтор-3 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4 - ил}карбонил)-3-[(23}-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({3 -Е(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3- [(25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({3 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4- ил(карбонил)-3-[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({2-фтор-3 -[(2-фтор-4-бромфенил)амино]пиридин-4 - ил}карбонил)-3-[(23)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 3 - [(15)-1-аминопропил]-1-({3 -[(2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)азетидин-3-ола; 1- ({3 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил)карбонил) -3- [(13)-1-(метиламино)пропил]азетидин-3-ола; (1К, 25) -4 - ({ (15) -1- [1-({2-фтор-З-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4-ил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3- ил]пропил}амино)циклопентан-1,2-диола; 1-({7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6- ил]карбонил)-3 - [ (25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 1-({7 -[(4-Сром-2-фторфенил)амино]- 8-фтор-4-метилциннолин-6- ил]карбонил)-3- [ (25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола; 3-((13)-1-аминоэтил]-1-({7 -[(4 -бром-2 - фторфенил)амино]циннолин-6-ил}карбонил)азетидин-3-ола; 1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-б-ил)карбонил)-3{(15)-1-((2- гидрокси-2-метилциклопентил)амино]этил)азетидин- 3 -ол а; 1-({7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-6-ил]карбонил)-3- [<15)-1-(диметиламино)этил]азетидин-3-ола; 3-((15)-1-аминоэтил]-1-({5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н- 1,2,3-бензотриазол-б-ил]карбонил)азетидин-3-ола;
- 172 025871
3-[(13}-1-(диметиламино)этил]-1-({5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-1-метил-1Н-1,2, 3-бензотриазол-6ил) карбонил) азетидин-3-ола,1-({5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,З-бензотриазол-6ил|карбонил)-3 -[(23)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола 1-{{5 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-1,2,3бензотриазол- 6-ил(карбонил)-3-[(23)-пиперидин-2-ил]азетидин3 -ола;
1- ({5- [ (2-фтор-4-йодфенил) амино] -1Н-1,2,3-бензотриазол··6ил(карбонил)-3-{(13)-1-[(2-гидрокси-2метилциклопентил)амино]этил}азетидин-3-ол;
3- [(13)-1-аминоэтил]-1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ола
1-{{4-фтор-5 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-1,2,3бензотриазол-6-ил]карбонил)-3-[(23)-пиперидин-2-ил]азетидин3 - ола ,·
5- {{3-[(13)-1-аминоэтил]-З-гидроксиазетидин-1-ил(карбонил)-6[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)-она;
6- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({3-гидрокси-3-{(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиримидин-2(1Н)-она;
4- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5-({З-гидрокси-З - [(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1-ил]карбонил)пиримидин-2(1Н)-она; и
5- ({3-[(13)-1-аминоэтил]- 3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил)-4[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
EA201400111A 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения EA025871B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72457805P 2005-10-07 2005-10-07
US80284006P 2006-05-23 2006-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201400111A1 EA201400111A1 (ru) 2014-09-30
EA025871B1 true EA025871B1 (ru) 2017-02-28
EA025871B9 EA025871B9 (ru) 2017-08-31

Family

ID=37728416

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400111A EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения
EA201691142A EA032466B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Способы получения ингибиторов mek
EA200801041A EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691142A EA032466B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Способы получения ингибиторов mek
EA200801041A EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7803839B2 (ru)
EP (1) EP1934174B1 (ru)
JP (8) JP5129143B2 (ru)
KR (2) KR20130058072A (ru)
CN (5) CN103524392B (ru)
AT (1) ATE504565T1 (ru)
AU (1) AU2006302415B2 (ru)
BR (1) BRPI0617165B1 (ru)
CA (3) CA3052368A1 (ru)
CY (2) CY1111670T1 (ru)
DE (1) DE602006021205D1 (ru)
DK (1) DK1934174T3 (ru)
EA (3) EA025871B9 (ru)
ES (1) ES2365070T3 (ru)
FR (1) FR16C0021I2 (ru)
GE (1) GEP20125456B (ru)
HK (2) HK1119698A1 (ru)
HR (1) HRP20110498T1 (ru)
HU (1) HUS1600021I1 (ru)
IL (5) IL189900A (ru)
LT (1) LTC1934174I2 (ru)
LU (1) LU93078I2 (ru)
MY (1) MY162174A (ru)
NL (1) NL300809I2 (ru)
NO (4) NO347091B1 (ru)
NZ (1) NZ567140A (ru)
PL (1) PL1934174T3 (ru)
PT (1) PT1934174E (ru)
RS (1) RS51782B (ru)
SI (1) SI1934174T1 (ru)
WO (1) WO2007044515A1 (ru)
ZA (1) ZA200802075B (ru)

Families Citing this family (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013212B1 (ru) * 2004-10-20 2010-04-30 Лаборатуар Сероно Са 3-ариламинопиридиновые производные
CA3052368A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
ATE539752T1 (de) * 2006-08-16 2012-01-15 Exelixis Inc Verwendung von pi3k- und mek-modulatoren bei der krebsbehandlung
EP2089359A2 (en) 2006-10-31 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
CN105106199A (zh) * 2006-12-14 2015-12-02 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
AP2009005047A0 (en) * 2007-05-10 2009-12-31 Pfizer Ltd Azetidine derivatives and their use as prostaglandin E2 antagonists
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2641618A3 (en) 2007-07-16 2013-10-23 Genentech, Inc. Humanized anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
IL295449A (en) 2008-01-31 2022-10-01 Genentech Inc and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine-
EP2644204B1 (en) 2008-03-18 2017-04-19 Genentech, Inc. Combinations of an Anti-HER2 antibody-drug conjugate and pertuzumab
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8841462B2 (en) * 2008-07-01 2014-09-23 Robert A. Heald Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
MX2010014565A (es) 2008-07-01 2011-03-04 Genentech Inc Isoindolona y metodos de uso.
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
EP2405916B1 (en) 2009-03-12 2018-02-07 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
BRPI1009022A2 (pt) 2009-05-27 2016-03-08 Hoffmann La Roche "composto, composição farmacêutica, processo para produzir uma composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratamento de uma doença ou transtorno e kit"
US8263633B2 (en) 2009-09-28 2012-09-11 F. Hoffman-La Roche Ag Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
KR101428346B1 (ko) 2009-09-28 2014-08-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈옥사제핀 ｐｉ3ｋ 억제 화합물 및 사용 방법
US20110086837A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-14 Genentech, Inc. Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
WO2011054828A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
BR112012019635A2 (pt) 2010-02-22 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
AU2011224410B2 (en) 2010-03-09 2015-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
BR112012025480A2 (pt) 2010-04-07 2020-08-18 F. Hoffmann - La Roche Ag composto, composição farmacêutica composta de um composto, uso do composto e método de tratamento de uma doença ou distúrbio
EA024730B1 (ru) 2010-04-15 2016-10-31 Медимьюн Лимитед Пирролбензодиазепиновые соединения, их конъюгаты, фармацевтические композиции, содержащие указанные конъюгаты, и применение указанных конъюгатов
CN110818724B (zh) 2010-05-07 2020-11-13 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
WO2012007493A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine compounds selective for ρi3κ p110 delta, and methods of use
US9845489B2 (en) 2010-07-26 2017-12-19 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing DNA, RNA and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CA2806670A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CN106220614B (zh) 2010-09-01 2019-07-16 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
KR101864908B1 (ko) 2010-09-01 2018-06-05 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
US20140080810A1 (en) 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
SI2651951T1 (sl) 2010-12-16 2015-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricikliäśne p13k inhibitorske spojine in postopki uporabe
CN103476767B (zh) 2011-02-09 2015-06-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物
BR112013024122A2 (pt) 2011-03-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso
CN102718750B (zh) * 2011-03-31 2015-03-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含吖啶环的氨基吡啶类衍生物及其用途
EP2694073B1 (en) 2011-04-01 2018-08-08 Genentech, Inc. Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer
RS56759B1 (sr) 2011-04-01 2018-04-30 Genentech Inc Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
CN103748099B (zh) 2011-05-19 2016-08-17 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 作为蛋白激酶抑制剂的大环化合物
RU2013154355A (ru) 2011-06-03 2015-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ лечения мезотелиомы ингибитором рi3к
MY193562A (en) 2011-08-01 2022-10-19 Genentech Inc Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
BR112014003296A2 (pt) 2011-08-12 2017-03-14 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, método para o tratamento de uma doença ou distúrbio, conjunto para o tratamento de uma condição mediada pela quinase pim e utilização do composto
CA2845191A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
KR101877598B1 (ko) 2011-10-14 2018-07-11 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
KR20140097205A (ko) * 2011-10-28 2014-08-06 제넨테크, 인크. 흑색종을 치료하는 치료 조합물 및 방법
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
MX2014005289A (es) 2011-11-03 2014-05-30 Hoffmann La Roche Compuestos de piperazina alquilados.
BR112014010391A2 (pt) 2011-11-03 2017-04-18 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, processo de produção de uma composição farmacêutica, método de tratamento, kit e uso de uma composição farmacêutica
US8669251B2 (en) 2011-11-03 2014-03-11 Genentech, Inc. 8-fluorophthalazin-1(2H)-one compounds
EP2592103A1 (en) 2011-11-08 2013-05-15 Adriacell S.p.A. Polymer aldehyde derivatives
JP2015501639A (ja) 2011-11-23 2015-01-19 アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｄ９８抗体およびその使用方法
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
WO2013113102A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 The Governors Of The University Of Alberta USE OF PDGFR-α AS DIAGNOSTIC MARKER FOR PAPILLARY THYROID CANCER
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
SG10201706196XA (en) 2012-06-08 2017-08-30 Hoffmann La Roche Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
BR112014029674A2 (pt) 2012-06-27 2017-06-27 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma doença, utilização de um composto, conjunto para o tratamento de uma condição mediada pela quinase pim e invenção
EP2879708A4 (en) 2012-08-02 2016-03-16 Genentech Inc ANTIBODY AND ANTI-ETBR IMMUNOCONJUGATES
RU2015106946A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Дженентек, Инк. Антитела к рецептору эндотелина типа в (etbr) и их иммуноконъюгаты
ES2765573T3 (es) 2012-08-13 2020-06-09 Univ Rockefeller Tratamiento y diagnóstico de melanoma
KR20210108502A (ko) 2012-08-17 2021-09-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
CN104583215B (zh) 2012-08-30 2016-12-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二噁烯并-和噁嗪-[2,3-d]嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
SI2900657T1 (sl) 2012-09-26 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Ciklični eter pirazol-4-il-heterociklil-karboksamidne spojine in načini uporabe
AU2013329311A1 (en) 2012-10-09 2015-04-30 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof
AU2013328674B2 (en) 2012-10-12 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
LT2839860T (lt) 2012-10-12 2019-07-10 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinai ir jų konjugatai
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
MY186549A (en) * 2012-10-12 2021-07-26 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
TR201815418T4 (tr) 2012-10-12 2018-11-21 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin -anti-psma antikor konjugatları.
EP2906251B1 (en) 2012-10-12 2017-09-27 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
EP2906296B1 (en) 2012-10-12 2018-03-21 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
HUE042731T2 (hu) 2012-10-12 2019-07-29 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin-antitest konjugátumok
WO2014074785A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Methods of predicting outcome and treating breast cancer
WO2014078669A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek
TW201441193A (zh) * 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
EP2935268B2 (en) 2012-12-21 2021-02-17 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9567340B2 (en) 2012-12-21 2017-02-14 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
RS58873B1 (sr) 2013-02-22 2019-08-30 Abbvie Stemcentrx Llc Antidll3-antitelo-pbd konjugati i njihova upotreba
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
EP2963114B1 (en) 2013-02-27 2018-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting mapk signal transduction pathway
CA2905181C (en) 2013-03-13 2020-06-02 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy
KR102066318B1 (ko) 2013-03-13 2020-01-14 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트
US9821074B2 (en) 2013-03-13 2017-11-21 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
SG11201507477XA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Genentech Inc Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
EP2968346B1 (en) 2013-03-15 2024-02-07 Cancer Research Technology, LLC Methods and compositions for gamma-glutamyl cycle modulation
EP2975936A4 (en) 2013-03-22 2017-03-15 University of Hawaii Novel stat3 inhibitors
AU2014274660B2 (en) 2013-06-06 2019-05-16 Pierre Fabre Médicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
WO2015002729A2 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
CA2912359A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds
ES2871418T3 (es) 2013-08-28 2021-10-28 Abbvie Stemcentrx Llc Composiciones y métodos de conjugación de anticuerpos específicos de sitio
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA2929918C (en) 2013-12-05 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
JPWO2015108203A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ 抗ｓｌｃ６ａ６抗体を用いたがん治療用医薬組成物
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
MX2016012007A (es) 2014-03-18 2016-12-05 Hoffmann La Roche Compuestos de oxepan-2-il-pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de uso.
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
CA2946112C (en) 2014-04-18 2020-11-24 The Governors Of The University Of Alberta Targeted therapy to restore radioactive iodine transport in thyroid cancer
WO2015164665A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Genentech, Inc. Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab
WO2015172073A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Cornell University Bio-adhesive gels and methods of use
WO2015182734A1 (ja) * 2014-05-30 2015-12-03 協和発酵キリン株式会社 含窒素複素環化合物
US10064404B2 (en) 2014-06-10 2018-09-04 Biomatrica, Inc. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
JP6673896B2 (ja) 2014-07-15 2020-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びｍｅｋ阻害剤を使用した癌を処置するための組成物
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3191521A2 (en) 2014-09-12 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Cysteine engineered antibodies and conjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2830385T3 (es) 2014-09-12 2021-06-03 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-HER2
BR112017004953A2 (pt) 2014-09-17 2017-12-05 Genentech Inc imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento e método de inibição da proliferação de uma célula
EP3235820A1 (en) 2014-09-17 2017-10-25 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof
WO2016050921A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole carboxamide compounds for use in the treament of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase (btk)
US20170224670A1 (en) 2014-10-14 2017-08-10 Exelixis, Inc. Drug Combination to Treat Melanoma
AU2015352545B2 (en) 2014-11-25 2020-10-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR20170087500A (ko) 2014-12-11 2017-07-28 피에르 파브르 메디카먼트 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들
WO2016095088A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
WO2016095089A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
RS60824B1 (sr) 2014-12-18 2020-10-30 Hoffmann La Roche Tetrahidro-pirido[3,4-b]indoli kao modulatori estrogenih receptora i njihova upotreba
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
US11406715B2 (en) 2015-05-30 2022-08-09 Genentech, Inc. Methods of treating HER2-positive metastatic breast cancer
WO2016205176A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
SI3881833T1 (sl) 2015-06-30 2024-03-29 Genentech, Inc., Tablete s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo zdravilo in postopek za oblikovanje tablet
AR105483A1 (es) * 2015-06-30 2017-10-11 Exelixis Inc Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona
LT3317284T (lt) 2015-07-02 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoksazepino oksazolidinono junginiai ir jų naudojimo būdai
CN111848643A (zh) 2015-07-02 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
AR105910A1 (es) 2015-09-04 2017-11-22 Obi Pharma Inc Matrices de glicano y método de uso
US10959993B2 (en) 2015-11-03 2021-03-30 Genentech, Inc. Combination of Bcl-2 inhibitor and MEK inhibitor for the treatment of cancer
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
PL3377107T3 (pl) 2015-11-19 2020-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby leczenia nowotworu przy użyciu inhibitorów b-raf i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego
KR102589056B1 (ko) 2015-12-08 2023-10-12 바이오매트리카 인코포레이티드 적혈구 침강 속도의 감소
CN105330643B (zh) * 2015-12-09 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 卡比替尼的制备方法
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017148837A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
TWI780045B (zh) 2016-03-29 2022-10-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 抗體、醫藥組合物及方法
WO2017180581A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230110820A (ko) 2016-04-22 2023-07-25 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에의한 암 면역요법
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CN106045969B (zh) * 2016-05-27 2019-04-12 湖南欧亚药业有限公司 一种卡比替尼的合成方法
JP7018026B2 (ja) 2016-06-16 2022-02-09 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2017216280A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
CN106220607B (zh) * 2016-07-27 2018-09-18 成都百事兴科技实业有限公司 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法
CA3032049C (en) 2016-07-27 2023-11-07 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
MX2019001635A (es) 2016-08-12 2019-06-10 Genentech Inc Terapia de combinacion con un inhibidor de mek, un inhibidor del eje de pd-1, y un inhibidor de vegf.
BR112019005815A2 (pt) 2016-09-29 2019-06-25 Genentech Inc métodos de tratamento de um indivíduo com câncer de mama, kit para o tratamento de câncer de mama e combinação de fármacos para terapia de câncer de mama
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
EP3541414A4 (en) 2016-11-21 2020-11-11 OBI Pharma, Inc. CONJUGATE BIOLOGICAL MOLECULES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES
LT3544636T (lt) 2017-02-08 2021-06-25 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepino-antikūno konjugatai
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP6704532B1 (ja) 2017-02-08 2020-06-03 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体
CN106866624B (zh) * 2017-02-27 2017-12-26 济宁医学院 一种卡比替尼的化学合成方法
EP3612537B1 (en) 2017-04-18 2022-07-13 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
WO2018193102A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
WO2018193104A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-cd25 antibody-drug conjugate
UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2024-02-07 Ейдісі Терапьютікс Са Схема дозування для введення adc до cd19
EP3638372A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 ADC Therapeutics SA Dosage regimes for the administration of an anti-cd25 adc
MX2020001880A (es) 2017-08-18 2021-07-06 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina.
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3752200A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
MA52093A (fr) 2018-03-19 2021-01-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composition pharmaceutique comprenant du sulfate d'alkyle de sodium
EP3768306A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Colorado State University Research Foundation Cancer vaccine compositions and methods of use thereof
CN111902773A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 富士胶片株式会社 感光性树脂组合物及其制造方法、抗蚀剂膜、图案形成方法以及电子器件的制造方法
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2019224275A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
WO2020006176A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
GB201811364D0 (en) 2018-07-11 2018-08-29 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
EP3824287A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 Pierre Fabre Médicament Receptor for vista
SG11202101518QA (en) 2018-08-31 2021-03-30 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
CN112867803A (zh) 2018-10-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 单独的或与免疫标志物组合的肿瘤突变负荷作为生物标志物用于预测对靶向疗法的应答
JP7406264B2 (ja) * 2018-11-20 2023-12-27 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置のためのシアノアリール－アニリン化合物
MA54741A (fr) * 2018-11-20 2021-11-24 Nflection Therapeutics Inc Composés thiényl-aniline destinés au traitement d'affections de la peau
EP4233865A3 (en) * 2018-11-20 2023-09-27 NFlection Therapeutics, Inc. Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers
WO2020109251A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
GB201820725D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine resistance
US20220347309A1 (en) 2018-12-19 2022-11-03 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine resistance
CA3124330A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020187674A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Sandoz Ag Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
PL3946464T3 (pl) 2019-03-29 2022-12-19 Medimmune Limited Związki i ich koniugaty
TWI735210B (zh) 2019-04-26 2021-08-01 中國醫藥大學 Ａｄａｍ９抑制劑作為免疫調節劑之用途
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2020292965A1 (en) 2019-06-10 2022-01-27 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-CD19 antibody drug conjugate and a PI3K inhibitor or a secondary agent
SG11202113293XA (en) 2019-06-10 2021-12-30 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-cd25 antibody drug conjugate and a further agent
CR20220029A (es) 2019-07-22 2022-03-14 Lupin Ltd Compuestos macrocíclicos como agonistas de sting y métodos y usos de los mismos
GB201912059D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Bergenbio As Combaination therapy of a patient subgroup
WO2021080608A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
WO2021119397A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Rgenix, Inc. Metal salts and uses thereof
CN111170990B (zh) * 2020-01-16 2021-01-05 广州科锐特生物科技有限公司 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法
MX2022009052A (es) 2020-01-22 2022-08-15 Medimmune Ltd Compuestos y conjugados de estos.
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202140076A (zh) 2020-01-22 2021-11-01 英商梅迪繆思有限公司 化合物及其軛合物
GB202004189D0 (en) 2020-03-23 2020-05-06 Bergenbio As Combination therapy
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
IL297027A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Regeneron Pharma Diels-Alder compression methods
GB202006072D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Bergenbio Asa Method of selecting patients for treatment with cmbination therapy
EP3915576A1 (en) 2020-05-28 2021-12-01 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Chimeric antigen receptors specific for p95her2 and uses thereof
EP3939999A1 (en) 2020-07-14 2022-01-19 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Interleukin 11 receptor alpha subunit (il11ra) neutralizing antibodies and uses thereof
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
GB202012161D0 (en) 2020-08-05 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
MX2023001865A (es) 2020-08-14 2023-05-09 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Composiciones de forma de dosificación que comprenden un inhibidor de btk y mutantes de este.
GB202015226D0 (en) 2020-09-25 2020-11-11 Adc Therapeutics S A Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof
GB202015916D0 (en) 2020-10-07 2020-11-18 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
US20230372528A1 (en) 2020-10-16 2023-11-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
KR20230156731A (ko) 2021-03-09 2023-11-14 제넨테크, 인크. 뇌암 치료에 이용하기 위한 벨바라페닙
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
JP2024514112A (ja) 2021-04-06 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド ベルバラフェニブおよびコビメチニブを用いた併用療法、またはベルバラフェニブ、コビメチニブおよびアテゾリズマブを用いた併用療法
GB202107706D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Adc Therapeutics S A Combination therapy
GB202107713D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Medimmune Ltd Combination therapy
GB202107709D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Adc Therapeutics S A Combination therapy
KR20240008410A (ko) 2021-06-09 2024-01-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 병용요법
WO2023274974A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Adc Therapeutics Sa Combination therapy using antibody-drug conjugates
WO2023057545A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Microquin Ltd. Substituted chalcones
CA3230652A1 (en) 2021-11-04 2023-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023111213A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Rdp Pharma Ag Cell penetrating polypeptides (cpps) and their use in human therapy
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
US11780800B1 (en) 2022-03-17 2023-10-10 Springworks Therapeutics, Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
EP4253418A1 (en) 2022-03-29 2023-10-04 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Immune cells expressing chimeric antigen receptors and bispecific antibodies and uses thereof
GB202209285D0 (en) 2022-06-24 2022-08-10 Bergenbio Asa Dosage regimen for AXL inhibitor
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000041505A2 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
WO2000042022A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
WO2004089876A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Smithkline Beecham Corporation Biphenylcarboxylic amide derivatives as p38 kinease inhibitors
WO2004113347A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
WO2005023759A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2005051301A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006045514A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 3-arylamino pyridine derivatives

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4510139A (en) 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
US5155110A (en) 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JPH03192592A (ja) 1989-12-21 1991-08-22 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気テープ記録再生装置
AU685933B2 (en) 1994-04-01 1998-01-29 Shionogi & Co., Ltd. Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredient
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1998037881A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
EP0993439B1 (en) 1997-07-01 2004-09-29 Warner-Lambert Company LLC 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6974878B2 (en) 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
CA2346684A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
CA2346448A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
EE200100339A (et) 1998-12-22 2002-10-15 Warner-Lambert Company Kombineeritud kemoteraapia
KR20000047461A (ko) 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
EP1140067A1 (en) 1999-01-07 2001-10-10 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
NZ513432A (en) 1999-01-13 2004-02-27 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
ATE309205T1 (de) 1999-01-13 2005-11-15 Warner Lambert Co Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
JP2003504400A (ja) 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた慢性痛の治療方法
DK1202724T3 (da) 1999-07-16 2004-01-26 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til behandling af kronisk smerte under anvendelse af mek-inhibitorer
PL352705A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
MX226123B (es) 1999-09-17 2005-02-07 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inhibidores del factor xa relacionadas.
JP2003527379A (ja) 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
DZ3401A1 (fr) 2000-07-19 2002-01-24 Warner Lambert Co Esters oxygenes d'acides 4-iodophenylamino benzhydroxamiques
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
DE10141266A1 (de) 2001-08-21 2003-03-06 Syntec Ges Fuer Chemie Und Tec Elektrolumineszierende Derivate der 2,5-Diamino-terephthalsäure und deren Verwendung in organischen Leuchtdioden
JP2003192592A (ja) 2001-10-17 2003-07-09 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
IL160967A0 (en) 2001-10-31 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
JP2005515253A (ja) 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
KR20040098013A (ko) 2002-03-13 2004-11-18 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화된 벤즈이미다졸 유도체
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SI1482932T1 (sl) * 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
AU2003238915B2 (en) 2002-06-11 2008-02-21 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
WO2004078116A2 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2005162727A (ja) 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
TW200505834A (en) 2003-03-18 2005-02-16 Sankyo Co Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
WO2005007616A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Warner-Lambert Company Llc Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors
ES2331246T3 (es) 2003-07-24 2009-12-28 Warner-Lambert Company Llc Derivados de benzamidazol como inhibidores del mek.
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
WO2005028426A1 (ja) 2003-09-19 2005-03-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1694673B1 (en) * 2003-12-08 2008-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivates
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
PE20060572A1 (es) 2004-07-27 2006-06-27 Novartis Ag Compuestos de benzoimidazolona como inhibidores de hsp90
WO2006061712A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CA3052368A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors
ATE539752T1 (de) * 2006-08-16 2012-01-15 Exelixis Inc Verwendung von pi3k- und mek-modulatoren bei der krebsbehandlung

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000041505A2 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
WO2000042022A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
WO2004089876A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Smithkline Beecham Corporation Biphenylcarboxylic amide derivatives as p38 kinease inhibitors
WO2004113347A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
WO2005023759A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2005051301A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006045514A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 3-arylamino pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN104892582A (zh) 2015-09-09
EA201691142A1 (ru) 2017-02-28
IL233053A0 (en) 2014-07-31
US20090156576A1 (en) 2009-06-18
JP2018058907A (ja) 2018-04-12
JP2014111659A (ja) 2014-06-19
CY2016015I1 (el) 2016-10-05
JP2020189882A (ja) 2020-11-26
LTC1934174I2 (lt) 2018-01-10
US20190144382A1 (en) 2019-05-16
FR16C0021I2 (fr) 2017-04-14
RS51782B (en) 2011-12-31
EA025871B9 (ru) 2017-08-31
US20200283383A1 (en) 2020-09-10
CN104892582B (zh) 2019-09-27
IL251185A0 (en) 2017-05-29
US20170166523A9 (en) 2017-06-15
LU93078I2 (fr) 2016-07-19
CN103524392B (zh) 2018-06-01
JP5856211B2 (ja) 2016-02-09
NO344876B1 (no) 2020-06-08
AU2006302415B2 (en) 2012-09-13
EA200801041A1 (ru) 2009-02-27
HUS1600021I1 (hu) 2016-06-28
CN109053523B (zh) 2022-03-25
JP2017101071A (ja) 2017-06-08
NO2020031I1 (no) 2020-09-04
IL229136A (en) 2015-11-30
US7915250B2 (en) 2011-03-29
IL229136A0 (en) 2013-12-31
NO2023022I1 (no) 2023-05-11
NO20200035A1 (no) 2008-06-17
CY1111670T1 (el) 2015-10-07
BRPI0617165B1 (pt) 2023-10-03
DE602006021205D1 (de) 2011-05-19
ES2365070T3 (es) 2011-09-21
LTPA2016016I1 (lt) 2016-06-10
CA3052368A1 (en) 2007-04-19
CN110668988A (zh) 2020-01-10
AU2006302415A1 (en) 2007-04-19
DK1934174T3 (da) 2011-08-01
IL189900A (en) 2014-06-30
CN101365676B (zh) 2013-09-11
US11597699B2 (en) 2023-03-07
KR20130058072A (ko) 2013-06-03
EP1934174B1 (en) 2011-04-06
HRP20110498T1 (hr) 2011-08-31
CA2622755C (en) 2017-01-31
PL1934174T3 (pl) 2011-09-30
HK1214595A1 (zh) 2016-07-29
EA032466B1 (ru) 2019-05-31
PT1934174E (pt) 2011-07-14
MY162174A (en) 2017-05-31
KR20080050601A (ko) 2008-06-09
US20140275527A1 (en) 2014-09-18
US20100249096A1 (en) 2010-09-30
NZ567140A (en) 2011-09-30
ATE504565T1 (de) 2011-04-15
US7803839B2 (en) 2010-09-28
ZA200802075B (en) 2009-08-26
JP2013014601A (ja) 2013-01-24
NO20082088L (no) 2008-06-17
CA2927656C (en) 2019-09-24
GEP20125456B (en) 2012-03-26
JP2019089841A (ja) 2019-06-13
BRPI0617165A2 (pt) 2015-01-06
NL300809I2 (ru) 2016-10-19
US8362002B2 (en) 2013-01-29
JP5129143B2 (ja) 2013-01-23
JP2015232045A (ja) 2015-12-24
JP2009511490A (ja) 2009-03-19
NO347091B1 (no) 2023-05-15
IL189900A0 (en) 2008-08-07
US20200031770A1 (en) 2020-01-30
CA2927656A1 (en) 2007-04-19
HK1119698A1 (en) 2009-03-13
CY2016015I2 (el) 2016-10-05
IL260127B (en) 2022-04-01
JP5678019B2 (ja) 2015-02-25
EA201400111A1 (ru) 2014-09-30
EP1934174A1 (en) 2008-06-25
FR16C0021I1 (ru) 2016-06-24
KR101341792B1 (ko) 2013-12-23
CA2622755A1 (en) 2007-04-19
US20150141399A1 (en) 2015-05-21
IL260127A (en) 2018-07-31
SI1934174T1 (sl) 2011-08-31
US20110263558A1 (en) 2011-10-27
WO2007044515A1 (en) 2007-04-19
CN103524392A (zh) 2014-01-22
CN109053523A (zh) 2018-12-21
CN101365676A (zh) 2009-02-11
EA019983B1 (ru) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025871B1 (ru) Ингибиторы mek и способы их применения
EP3490982B1 (en) Pharmaceutical compounds
CN111643496A (zh) 使用mek抑制剂的方法
AU2019203638A1 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM