JP7018026B2 - ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents
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Description
の構造を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するヘテロアリール化合物;並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている)に関する。
a)式I、II又はIIIの化合物を含む薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキットである。
a)式I、II又はIIIの化合物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキットである。
置換基の数を指し示す場合、「一又は複数の」という用語は、置換基1個から考えられる最大数の置換の範囲、すなわち置換基による水素1個の置換から、水素すべての置換までを意味する。「置換基」という用語は、親分子上で水素原子を置き換える原子又は原子の基を表す。「置換されている」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を保有することを表す。複数の置換基及び考えられる多彩な置換基を抱え得る任意の基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を保有しないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、特定の基は、非置換である、又は、考えられる置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置き換えられていることを意味する。置換基の数を指し示す場合、「一又は複数の」という用語は、置換基1個から考えられる最大数の置換、すなわち置換基による水素1個の置換から、水素すべての置換までを意味する。
エストロゲン受容体アルファ(ER-α;NR3A1)及びエストロゲン受容体ベータ(ER-β;NR3A2)は、大きい核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核内受容体は、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限含む、一般的モジュール構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する可溶型細胞内タンパク質である。脊椎動物は、密接に関連したステロイドホルモン受容体5種(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体)を含有し、これらは、広いスペクトルの生殖活性、代謝活性及び発現活性を調節する。ERの活性は、17β-エストラジオール及びエストロンを含む内因性エストロゲンの結合によりコントロールされる。
本発明は、亜属の式を含む、式I、II及びIIIのヘテロアリール化合物、その薬学的製剤を提供し、これらは、エストロゲン受容体アルファ(ERa)により調節される疾患、病態及び/又は障害の治療に潜在的に有用である。
式I、II及びIIIの化合物;並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩は、構造:
を有する(式中、
A、B、C及びDは、CR6及びNから独立して選択され;
Y1は、CRb又はNであり;
Y2は、-(CH2)-、-(CH2CH2)-又はNRaであり;
Y3は、NRa又はC(Rb)2であり;
Y1、Y2及びY3の1つはN又はNRaであり;
Raは、H;F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、プロパルギル、C3-C6シクロアルキル及びC3-C6ヘテロシクリルから選択され;
Rbは、H;F、Cl、Br、I、CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、OH、OCH3及びSO2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、-O(C1-C3アルキル)、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、プロパルギル、-(C1-C6アルキルジイル)-(C3-C6シクロアルキル)、C3-C6シクロアルキル及びC3-C6ヘテロシクリルから独立して選択され;
Rcは、H;F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3及びSO2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、アリル、プロパルギルから選択され;
Cyは、C6-C20アリールジイル、C3-C12カルボシクリルジイル、C2-C20ヘテロシクリルジイル及びC1-C20ヘテロアリールジイルから選択され;
Z1は、CRa及びNから選択され;
Z2は、O、S及びNRaから選択され、
Z3は、O、S、NRa、C1-C6アルキルジイル、C1-C6フルオロアルキルジイル、O-(C1-C6アルキルジイル)、O-(C1-C6フルオロアルキルジイル)、C(O)及び結合から選択され;
R1、R2、R3、R4、R8及びR9は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル-メタノン、ピペラジン-1-イル、モルホリノメチル、モルホリノ-メタノン及びモルホリノから独立して選択され;又はR3及びR8は、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
R5は、H;一又は複数のハロゲン、CN、ORa、N(Ra)2、C1-C9アルキル、C3-C9シクロアルキル、C3-C9複素環、C6-C9アリール、C6-C9ヘテロアリール、C(O)Rb、C(O)NRa、SO2Ra及びSO2NRaで置換されていてもよい、C1-C9アルキル、C3-C9シクロアルキル、C3-C9複素環、C6-C9アリール、C6-C9ヘテロアリール、-(C1-C6アルキルジイル)-(C3-C9シクロアルキル)、-(C1-C6アルキルジイル)-(C3-C9複素環)、C(O)Rb、C(O)NRa、SO2Ra及びSO2NRaから選択され;又はR3及びR5は、4、5、6若しくは7員複素環式環を形成し;又はCy及びR5は、4、5、6若しくは7員複素環式環を形成し;
R6は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル-メタノン、ピペラジン-1-イル、モルホリノメチル、モルホリノ-メタノン及びモルホリノから選択され;
R7は、H、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル及びプロパルギルから選択され;又はR7及びCyは、スピロ、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
nは、1及び2から選択され;
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル-メタノン、ピペラジン-1-イル、モルホリノメチル、モルホリノ-メタノン及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
但し、式Iの化合物に関して、nが1である場合;A、B、C及びDが、それぞれCR6であり;Z2がNであり;次いでR7がHではないことを条件とする)。
式I、II及びIIIの化合物の、酵素活性(又は他の生物活性)阻害剤としての相対的な効き目は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を判定し、次いで、その結果を比較することにより確立できる。典型的には、好ましい測定値は、生化学的アッセイにおいて活性を50%阻害する濃度、すなわち、50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の判定は、当該技術分野で公知の従来技術を使用して達成され得る。一般に、IC50は、研究中にある濃度範囲の阻害剤の存在下で、所定の酵素活性を測定して判定され得る。実験で得られた酵素活性の値を、次いで、使用される阻害剤濃度に対してプロットする。50%酵素活性(任意の阻害剤なしでの活性と比較して)を示す阻害剤濃度は、IC50値とみなされる。類似して、他の阻害濃度は、活性の適切な判定により定義できる。例えば、一部の状況では、90%阻害濃度、すなわちIC90などを確立することが望ましくなり得る。
本発明の化合物は、治療される病態に適切な任意の経路により投与され得る。適切な経路は、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻腔、局所(頬側及び舌下を含む)、経膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含む。局所免疫抑制治療では、化合物は、灌流すること、そうでなければ、移植の前にグラフトと阻害剤を接触させることを含む、病巣内投与により投与され得る。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが認識される。化合物が、経口的に投与される場合、これは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤される。化合物が非経口的に投与される場合、これは、以下に詳述されているように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、また、単位投薬注射可能形態で製剤され得る。
本発明の式I、II及びIIIの化合物は、USP7に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動から生じる疾患又は障害、例えば免疫疾患、心血管疾患、ウイルス性感染症、炎症、代謝/内分泌障害又は神経障害に罹患したヒト又は動物患者の治療に有用であり、したがって、上で定義されている本発明の化合物のそれらに対する投与を含む方法により治療され得る。がんに罹患したヒト又は動物患者も、上で定義されている本発明の化合物のそれらに対する投与を含む方法により治療され得る。患者の病態は、それにより改善され得る、又は和らげられ得る。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置に本発明の化合物を使用するために、これは、通常、薬学的組成物としての標準的な薬務に従って製剤される。本発明のこの態様に従って、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と併せて含む薬学的組成物が提供される。
不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗液を含む。
式I、II及びIIIの化合物は、本明細書に記載されている疾患又は障害、例えば炎症又は過剰増殖性疾患(例えば、がん)の治療のために、単体で、又は追加の治療剤と組み合わせて用いられ得る。ある実施態様において、式I、II及びIIIの化合物は、組み合わせ医薬製剤として、或いは、併用療法としての投薬レジメンで、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性を有する、又は、炎症、免疫反応障害若しくは過剰増殖性疾患(例えば、がん)の治療に有用な追加の、第2の治療化合物と混合される。追加の治療剤は、Bcl-2阻害剤、JAK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス-エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤であり得る。第2の治療剤は、NSAID抗炎症薬であり得る。第2の治療剤は、化学療法剤であり得る。組み合わせ医薬製剤又は投薬レジメンの第2の化合物は、好ましくは、式I、II及びIIIの化合物に相補的活性を有し、その結果、これらは、互いに有害な影響を与えない。そのような化合物は、意図された目的のために有効な量での組合せで適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、治療剤、例えばNSAIDと組み合わせて含む。
本明細書に記載されている式I、II及びIIIのインビボ代謝産物も、本発明の範囲内である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られ得る。したがって、本発明は、式I、II及びIIIの化合物の代謝産物を含み、これは、それらの代謝産物を得るのに十分な一定期間にわたり、本発明の化合物と哺乳動物を接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む。
本発明の別の態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器の、又は容器に関連したラベル又は添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、治療製品の市販のパッケージに通例含まれる使用説明書を指すように使用され、そのような治療製品の使用に関わる指示、使用、投与量、投与、禁忌及び/又は警告についての情報を含有する。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、多彩な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成され得る。容器には、病態の治療に有効な式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの製剤が入り得、滅菌アクセスポート(例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)を有し得る。組成物における少なくとも1つの活性薬剤は、式I、II及びIIIの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択した病態、例えばがんの治療に使用されることを指し示す。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、障害、例えば過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象を有する患者であることを指し示し得る。一実施態様では、ラベル又は添付文書は、式I、II及びIIIの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用できることを指し示す。ラベル又は添付文書は、組成物が、他の障害を治療するために使用できることも指し示し得る。或いは、又はさらに、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば静菌性注射用水(BWFI)、リン酸塩バッファー生理食塩水/食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第2の容器をさらに含み得る。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む市販の、また使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
式I、II及びIIIの化合物は、特に本明細書に含有される説明を踏まえて、化学分野で周知のもの、及び:Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、Katritzky及びRees編、Elsevier、1997年、例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie、(9):1910-16、(1985年);Helvetica Chimica Acta、41:1052-60、(1958年);Arzneimittel-Forschung、40(12):1328-31、(1990年)に記載されている他の複素環に対するものに類似したプロセスを含む合成経路により合成され得、文献のそれぞれは、出典明示により明示的に援用される。出発物質は、一般的に、市販の供給源、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee、WI)から入手でき、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、一般的に、Louis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1-23巻、Wiley、N. Y.(1967-2006年版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin、付録を含む(Beilsteinオンラインデータベースを経由しても利用できる)に記載されている方法により調製される)。
ステップ1:3-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾフラン
1-ニトロエタン(19mL)中のベンゾフラン-3-カルバルデヒド(0.973g、6.32mmol)及び酢酸アンモニウム(268mg、3.48mmol)の混合物を、100℃にて3時間加熱した。反応の終了時に、混合物を濃縮し、生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30%、iPrOAc/ヘプタン)で精製した。生成物を、シクロペンチルメチルエーテル及びヘプタンから2つの産物として結晶化して、所望の生成物(0.814g、収率63%)を黄褐色から褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液に(2.4M、6.7mL、16mmol)、0℃(氷浴)にて、THF(5.0mL)中の3-[(Z)-2-ニトロプロパ-1-エニル]ベンゾフラン(0.812g、4.00mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温にて20時間撹拌した。反応を、次いで氷浴で冷却し、混合物を、水(0.61mL)、15%NaOH(0.61mL)及び水(1.8mL)で慎重にクエンチした。固体を濾別し、濾過ケーキを、THF(4×)で洗浄した。混合濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
1,2-ジクロロエタン(2.82mL、35.8mmol)中の1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン(82.5mg、0.471mmol)、2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(129mg、0.471mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.0676mL、0.895mmol)の混合物を、マイクロ波中で120℃にて0.5時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、希釈Na2CO3溶液中に注いだ。水層をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-25%iPrOAc/ヘプタンと2.5%トリエチルアミン)で精製して、標題生成物(119mg、収率59%)を得た。
DCM(1.4mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3-c]ピリジン(119mg、0.28mmol)の溶液に、0℃にて、DIPEA(0.244mL、1.4mmol)、続いて塩化イソブチリル(0.18mL、0.70mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、希釈NaHCO3溶液で中和した。水層をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%iPrOAc/ヘプタン)で精製して、cis及びtrans-ジアステレオ異性体両方の混合物(81mg、収率58%)を得た。
ブチロニトリル(0.98mL)中の1-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン(81mg、0.16mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(44mg、0.33mmol)、CuI(16mg、0.082mmol)及びK2CO3(68mg、0.49mmol)の混合物をN2下で、140℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC、続いてキラルSFC分離により精製した。Chiralpak OX(150×21.2mm)、20%アイソクラチック、70mL/分でメタノール中0.1%NH4OH、UV-220nm、温度40℃、101を得るサイクル時間、4ピークのうち第2の溶出ピークとして(5.1mg、収率6.2%)5.5分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.57 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H).LCMS:501.2[M+H]+。
ステップ1:3-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン
1-ニトロエタン(18.5mL)中のベンゾチオフェン-3-カルバルデヒド(1.00g、6.16mmol)及び酢酸アンモニウム(261mg、3.39mmol)の混合物を、100℃にて3時間加熱した。濃縮後、残留物を、シクロペンチルメチルエーテル及びヘプタンから2つの産物として結晶化して、標題化合物(0.925g、収率68.4%)を黄色から褐色がかった粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(2.4M、22mL、52.7mmol)に、0℃(氷浴)にて、THF(19.8mL)中の3-(2-ニトロプロパ-1-エニル)ベンゾチオフェン(2.89g、13.2mmol)の溶液を滴下した。混合物を、油浴中で55℃にて2時間加熱した。氷浴で冷却した後で、混合物を水(2mL)、15%NaOH(2mL)及び水(6mL)で慎重にクエンチした。固体を濾別した(THF4×で洗浄した)。混合濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色油状物として得、これを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1,2-ジクロロエタン(6.62mL)中の1-(1-ベンゾチエン-3-イル)-2-プロパンアミン(0.211g、1.10mmol)、2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(0.302g、1.10mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.158mL、2.10mmol)の混合物を、マイクロ波下で120℃にて1時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、希釈Na2CO3水溶液中に注いだ。内容物をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%iPrOAc/ヘプタンと2.5%トリメチルアミン)で精製して、生成物(0.300g、収率61.6%)を得た。
DCM(3.4mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3-c]ピリジン(300mg、0.6798mmol)の溶液に、0℃にて、DIPEA(0.59mL、3.4mmol)、続いて塩化イソブチリル(0.182mL、1.700mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を希釈NaHCO3で中和し、水層をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%iPrOAc/ヘプタン)で精製して、2つの生成物(cis-異性体:157mg、収率45%;trans-異性体:76mg、収率22%)を得た。
ブチロニトリル(0.89mL)中の1-[(1,3-trans)-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾチオフェノ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン(76mg、0.15mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(40mg、0.30mmol)、ヨウ化第一銅(14mg、0.074mmol)及び炭酸カリウム(62mg、0.45mmol)の混合物を、窒素下で140℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、生じた残留物を、HPLCで精製して、102(32mg、収率42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 6H).LCMS:517.2[M+H]+。
ステップ1:1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール
アセトニトリル(98.4mL)中の(1H-インドール-3-イル)-1-プロパンアミン(3.00g、17.2mmol)、2,6-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(4.61g、17.2mmol)及びトリフルオロ酢酸(9.82g、86.1mmol)の混合物を、室温にて3日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中で溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をDCMで2回逆抽出した。混合有機物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-40%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物(3.22g、収率44%)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H).LCMS:425.0[M+H]+。
1,4-ジオキサン(2mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール(200mg、0.4715mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3当量、1.414mmol)の溶液に、N2下で、(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(2当量、0.9430mmol)を添加した。混合物を90℃に終夜加熱した。翌日、混合物をDCMと水との間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを通したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-20%iPrOAc/ヘプタンで溶出して、標題化合物(125mg、収率53%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 14.7, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 21.4, 14.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 21.4, 14.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
ブチロニトリル(0.15M、19.2mmol)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール(125mg、0.2509mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(2当量、0.5017mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.1003mmol)及び炭酸カリウム(3当量、0.7526mmol)を、N2雰囲気下で135℃に終夜加熱した。翌日、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をキラルSFC(カラムPIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール。R.T.0.553分)により精製して、103を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 8H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 1.89 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
ステップ1:1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール
クロロホルム(0.15M、11.11mmol)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-1,2,3,4,5,5a,10,10a-オクタヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール(57mg、0.1337mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6当量、0.8024mmol)及び塩化メタンスルホニル(6当量、0.8024mmol)を添加した。混合物を60℃に6時間加熱した。反応は、飽和NaHCO3水溶液を添加することでクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。混合有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルを通した、0-50%iPrOAc/ヘプタンのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(51mg、収率76%)を得た。
マイクロ波バイアルに、1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-メチルスルホニル-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール(50mg、0.09954mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(2当量、0.1991mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.03982mmol)、炭酸カリウム(3当量、0.2986mmol)及びブチロニトリル(0.15M、7.61mmol)を添加した。混合物を窒素で5分脱気し、次いで封をした。バイアルを135℃にて終夜加熱した。翌日、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をrp-HPLCにより精製して、104(35mg、収率69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 4H).LCMS:508.6[M+H]+。
ステップ1:N-(2-(1H-インドール-3-イル)プロピル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
250mL RBFに、2-(1H-インドール-3-イル)プロパン-1-アミン(566mg、3.2484mmol;J. Med. Chem.,2009年、52(4)、904-907の公表されている手順に従って調製した)、2-フルオロ-2-メチル-プロピル-トリフルオロメタンスルホネート(874mg、1.2当量、3.8981mmol)、ヒューニッヒ塩基(1.7mL、3当量、9.7452mmol)、1,4-ジオキサン(13mL、0.25M)を添加した。反応混合物を80℃にて終夜撹拌し、翌日、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(225mg、収率28%)を得た。LCMS:249.1[M+1]+。
封管に、2-フルオロ-N-[2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-メチル-プロパン-1-アミン(225mg、0.9062mmol)、2,6-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(291mg、1.2当量、1.087mmol)、TFA(0.13mL、2当量、1.812mmol)及びDCE(6mL、0.15M)を添加した。反応を室温にて4日間、次いで40℃にて3時間撹拌し、この時点で出発物質をすべて消費した。反応混合物をNaHCO3の水溶液でクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(200mg、収率44%)を得た。LCMS:499.1[M+1]+。
封管に、(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-4-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]インドール(200mg、0.4014mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(107mg、2当量)、ヨウ化銅(38mg、0.5当量、0.2007mmol)、K2CO3(166mg、3当量、1.204mmol)及びブチロニトリル(2.7mL、0.15M)を添加した。反応を、窒素で脱気し、135℃にて終夜撹拌した。翌日、反応混合物を、次いで濃縮し、キラルSFC(UPC-ADカラム-10%EtOH)により精製して、4種のジアステレオマーを得、105、107、108、109と任意に帰属させた。
105:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dtd, J = 17.2, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 21.5, 10.9 Hz, 6H).LCMS:504.2[M+1]+。
ステップ1:1-(1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-3,4,5,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-2(1H)-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オン
クロロホルム(0.1M、24.68mmol)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール(84mg、0.1980mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10当量、1.980mmol)及び2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル塩化物(5当量、0.9901mmol)を添加した。室温にて1時間撹拌した後で、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル(0-20%iPrOAc/ヘプタン)を通したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (ddt, J = 7.0, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 4.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.21 (ddt, J = 15.9, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 11.5, 9.0, 5.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 3H).
ブチロニトリル(0.15M、12.2mmol)中の1-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール-2-イル]-2-フルオロ-2-メチル-プロパン-1-オン(82mg、0.1601mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(2当量、0.3201mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3当量、0.4802mmol)、続いてヨウ化第一銅(0.4当量、0.06402mmol)を添加した。混合物を5分脱気し、次いで135℃に終夜加熱した。翌日、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、SFCキラル分離(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール。R.T.0.584分)により精製して、106を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.00 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 13.7 Hz, 2H).
実施例105の手順に従って、107を調製した
107:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8.5 Hz, 3H).LCMS:504.2[M+1]+。
実施例105の手順に従って、108を調製した
108:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dtd, J = 19.4, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.20 (dddt, J = 11.6, 7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8.5 Hz, 3H).LCMS:504.3[M+1]+。
実施例105の手順に従って、109を調製した
109:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dtd, J = 17.3, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.94 - 2.58 (m, 5H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 21.5, 10.9 Hz, 6H).LCMS:504.3[M+1]+。
ステップ1:tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
トルエン(6mL)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-1-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(0.4g、1.61mmol)、tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.51g、1.61mmol)の混合物に、AcOH(0.18mL、3.22mmol)を添加し、混合物を90℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。混合有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.15g、収率17%)を白色固体として得た。LCMS:544.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 3H), 4.01 - 3.98 (m, 3H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 2.97 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.13 (m, 9H).
DCM(0.6mL)中のtert-ブチル3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,3R)-2-イソブチル-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]インドール-1-イル]フェノキシ]アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ1から、150mg、0.29mmol)の混合物に、TFA(0.32mL、4.28mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残留物を、次のステップに直接使用した。LCMS:444.2[M+H]+。
DMF(2mL)中の(1R,3R)-1-[4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-α]インドール(ステップ2から、100mg、0.23mmol)及びDIPEA(0.12mL、0.68mmol)の混合物に、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(0.04mL、0.34mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて12時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応溶液を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中にアセトニトリル80-100/0.05%NH4OH)により精製して、110(3.2mg、収率3%)を黄色固体として得た。LCMS:504.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H),, 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 9H).
ステップ1:(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)プロパ-2-エン-1-アミン
THF(20mL)中の((R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(1.0g、5.74mmol)、臭化アリル(0.49mL、5.74mmol)及びDIPEA(2.04mL、11.48mmol)の混合物を、N2雰囲気下で20℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、混合物をDCM(40mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、標題化合物(620mg、収率50.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.10 (s, 1H) 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 5.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
トルエン(2mL)中の(R)-N-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)プロパ-2-エン-1-アミン(ステップ1から、500.0mg、2.33mmol)、tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(730.95mg、2.33mmol)及び酢酸(0.27mL、4.67mmol)の混合物を、90℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(860mg、収率72.3%)を黄色固体として得た。生成物を次のステップに直接持ち越した。
ジクロロメタン(5mL)中のtert-ブチル3-(4-((1R,3R)-2-アリル-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ2から、860.0mg、1.69mmol)の混合物に、N2下で、-15℃にてTFA(1.89mL、25.31mmol)を滴下し、反応混合物を光から保護し、0℃に温め、3時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3 溶液(20mL)を添加した。混合物を5分間撹拌し、2つの層を分離した。有機層を、飽和NaHCO3溶液(20mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(690mg)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+410.0。
DMF(5mL)中の(1R,3R)-2-アリル-1-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(ステップ3から、690.0mg、1.69mmol)、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(0.03mL、1.69mmol)及びDIPEA(0.25mL、5.06mmol)の混合物を、60℃にて24時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%EtOAc)により精製して、標題化合物(500mg、収率63.2%)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]+470.2。
CH3CN(2mL)及び水(0.40mL)中の(1R,3R)-2-アリル-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(ステップ4から、500.0mg、1.06mmol)及びクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(492.62mg、0.530mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2%-5%MeOH)により精製して、標題化合物(300mg、収率65.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 4.98 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
アセトニトリル(10mL)中の(1R,3R)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル]オキシ-フェニル]-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(0.7g、1.63mmol)の混合物に、Boc2O(0.71g、3.26mmol)、TEA(0.91mL、6.52mmol)及びDMAP(40mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(DCM中0-5%MeOH)により精製して、標題化合物(0.63g、収率73%)を明黄色油状物として得た。LCMS:530.1[M+H]+。
DCM(6mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.89mmol)の混合物に、(1R,3R)-tert-ブチル1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-カルボキシレート(ステップ6から、0.5g、0.94mmol)及び塩化メタンスルホニル(163mg、1.42mmol)を25℃にて添加した。反応混合物を40℃にて16時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(DCM中0-4%MeOH)により精製して、標題化合物(140mg、収率24%)を明黄色油状物として得た。LCMS:608.1[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.29 - 6.24 (m, 3H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の(1R,3R)-tert-ブチル1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-メチル-2-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-カルボキシレート(ステップ7から、140mg、0.23mmol)の混合物に、NaH(ミネラル油中60%、28mg、0.69mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。CH3I(0.1mL、0.23mmol)を滴下した。反応混合物を0℃にてさらに1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×2)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー(石油エーテル中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(30mg、収率21%)を得た。LCMS:622.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.50 - 6.47 (m, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
DCM(1mL)中の(1S,3R)-tert-ブチル1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-1,3-ジメチル-2-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-カルボキシレート(ステップ8から、30mg、0.05mmol)の混合物にTFA(83mg、0.72mmol)を25℃にて添加した。反応混合物を25℃にて3時間撹拌し、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)中に注ぎ、DCM(10mL×2)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をTLC(DCM中の9%MeOH)により精製して、111(2.5mg、収率10%)を明黄色固体として得た。LCMS:522.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.55 - 6.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
ステップ1:3-((1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール
トルエン(10mL)中の(R)-3-((1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(0.7g、2.61mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(0.58g、2.61mmol)及びAcOH(0.45mL、7.83mmol)の混合物を、90℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製して、標題化合物(0.8g、65%)を明黄色固体として得た。LCMS:471.0[M+H]+。
n-ブチロニトリル(10mL)中の3-((1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(ステップ1から、0.7g、1.49mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(0.99g、7.43mmol)、CuI(0.28g、1.49mmol)及びK2CO3(0.62g、4.46mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、135℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル50-80/0.05%NH4OH)により精製して、構造:
を有する3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(59mg、8%)、及び112(41mg、6%)を、いずれも白色固体として得た。LCMS:504.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.54 - 4.42 (dd, J = 47.6, 5.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ1:(1R,3’R)-5-ヨード-3’-メチル-2,2’,3,3’,4’,9’-ヘキサヒドロスピロ[インデン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]
(2R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(479mg、2.74mmol)及び5-ヨード-インダン-1-オン(617mg、2.39mmol)の懸濁液に、アルゴン下で、チタン(IV)イソプロポキシド(1.02g、3.58mmol)を添加し、反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル(12mL)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸(0.58mL、7.65mmol)を滴下した。得られた混合物を、110℃にて18時間さらに撹拌し、次いで、0℃に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×3)で洗浄した。有機相をブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から50%)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物を黄色がかったフォームとして得た(310mg、収率31%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (br. s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS:415.1[M+H]+。
アセトニトリル(2.1mL)中の(1R,3’R)-5-ヨード-3’-メチル-2,2’,3,3’,4’,9’-ヘキサヒドロスピロ[インデン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール]5a(290mg、0.70mmol)の溶液に、アルゴン下で、炭酸カリウム(773mg、5.6mmol)及びトリフルオロ-メタンスルホン酸2-フルオロ-2-メチル-プロピルエステル(CAS.145349-17-3、1.25g、5.60mmol)を添加した。添加が完了したら、混合物を100℃にて40時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配し、有機相を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をHMN珪藻土(Isolute(登録商標)、Biotage)上で吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から10%)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物(104mg、収率30%)を黄色がかったフォームとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 5.3, 9.0, 14.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 9H);LCMS:489.1[M+H]+。
標題化合物を、実施例101、ステップ5の調製物に使用される手順に従って、(1R,3’R)-2’-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-5-ヨード-3’-メチル-2,2’,3,3’,4’,9’-ヘキサヒドロスピロ[インデン-1,1’-ピリド[3,4-b]インドール](31mg、0.06mmol)及び2-(3-フルオロメチル-アゼチジン-1-イル)-エタノール(51mg、0.038mmol)から調製した。粗生成物をC18カートリッジ(移動相:水中10%から95%アセトニトリル、25分、0.1%アンモニア水溶液バッファー)上で精製し、続いてキラルHPLC(ChiralPak IC、移動相:ヘプタン中10%IPA、0.1%ジエチルアミン、30分かけて)により精製して、113(3.6mg、収率11%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.4, 35.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H);LCMS:494.4[M+H]+。
ステップ1:4-(1H-インドール-3-イル)ブタン-2-アミン
メタノール(0.25M、475mmol)中の4-(1H-インドール-3-イル)ブタン-2-オン(900mg、4.81mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(5当量、24.033mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量、9.6133mmol)を添加した。混合物を40℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、15%NaOH(4mL)を添加して、pHを10に調整した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、粗標題化合物(1.0g、収率99%)を得た。LCMS:189.4[M+H]+。
アセトニトリル(0.5M、81.3mmol)中の4-(1H-インドール-3-イル)ブタン-2-アミン(400mg、2.1246mmol)、2,6-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(2.2308mmol、597.86mg)及び1,1,1-トリフルオロアセトン(466.31mg、4.0368mmol)の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(3×5mL)で抽出した。混合有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(280mg、収率30%)を白色固体として得た。LCMS:439.2[M+H]+。
1,4-ジオキサン(1.2mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール(350mg、0.7987mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5当量、3.994mmol)の溶液に、N2下で、(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(5当量、3.994mmol)を添加した。混合物を100℃に終夜加熱した。追加の炭酸カリウム(5当量、3.994mmol)を添加し、反応混合物を100℃にて1週間加熱した。反応を室温に冷却し、DCMと水との間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0-10%iPrOAc)により精製して、標題化合物(260mg、収率64%)を得た。LCMS:513.5[M+H]+。
ブチロニトリル(0.15M、52.2mmol)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール(350mg、0.6831mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(3当量、2.049mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.2732mmol)及び炭酸カリウム(3当量、2.049mmol)を、N2雰囲気下で、135℃に終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、キラルSFC精製(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール。R.T.0.588分。)により精製して、116(21mg、収率6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.54 (m, 6 H), 1.78 (q, J = 12.9, 11.9 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS:518.6[M+H]+。
ステップ1:tert-ブチル-[3-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール-2-イル]-2-フルオロ-2-メチル-プロポキシ]-ジフェニル-シラン
1,4-ジオキサン(3mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール(600mg、1.414mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3当量、4.243mmol)の溶液に、N2下で、[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-フルオロ-2-メチル-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(2当量、2.829mmol)を添加した。混合物を90℃に2日間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMと水との間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-5%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(800mg、収率75%)を明黄色フォームとして得た。LCMS:753.1[M+H]+。
テトラヒドロフラン(0.25M、52.2mmol)中のtert-ブチル-[3-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール-2-イル]-2-フルオロ-2-メチル-プロポキシ]-ジフェニル-シラン(800mg、1.063mmol)の溶液に、THF(1.0当量、1.063mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。LCMSによる反応のモニタリングは、不完全な変換を示した。したがって、さらに1当量のTBAF水溶液を添加し、混合物を終夜撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(322mg、収率59%)を白色固体として得た。LCMS:515.0[M+H]+。
ブチロニトリル(0.15M、47.8mmol)中の3-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール-2-イル]-2-フルオロ-2-メチル-プロパン-1-オール(322mg、0.6261mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(3当量、1.878mmol)、炭酸カリウム(3当量、1.878mmol)及びヨウ化第一銅(0.4当量、0.2504mmol)の混合物を、5分間脱気した。次いで、反応混合物を125℃に6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、キラルSFC分離(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック30%エタノール)にかけて、118(8.7mg、収率2.7%)、117(7.1mg、収率2.2%)及び119(7.2mg、収率2.2%)を得た。
117:RT=0.701分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 17.7, 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 4H), 2.03 - 1.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 22.0 Hz, 3H)
実施例117の手順に従って、118(8.7mg、収率2.7%)を調製した。
118:RT=1.096分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 7H), 2.78 - 2.53 (m, 4H), 1.88 (d, J = 41.4 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 22.1 Hz, 3H).
実施例117の手順に従って、119(7.2mg、収率2.2%)を調製した。
119:RT=0.787分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.13 - 2.56 (m, 11H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 22.0 Hz, 3H).
ステップ1:(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-[1-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-エチル]-アミン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.33g、20.5mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中の1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-プロパン-2-オン(2.36g、13.6mmol)及び2-フルオロ-2-メチル-プロピルアミン塩酸塩(2.25g、17.6mmol)の混合物に一部ずつ添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、エバポレートして、標題化合物のラセミ混合物を褐色油状物として得、これを放置させて固化した(3.1g、収率93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 1.34 (d, J = 23.8 Hz, 6H), 1.10 - 1.08 (m, 3H);LCMS:250.2[M+H]+。
トルエン(66mL)中の(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-[1-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-エチル]-アミン(2.0g、8.0mmol)の溶液に、アルゴン下で、2,6-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(4.36g、16.2mmol)及び酢酸(16.4mL)を添加した。混合物を100℃にて48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン中酢酸エチル、グラジエント0%から20%)により精製して、標題化合物のジアステレオ異性体の(6R,8R)-及び(6S,8S)-混合物を、ベージュ色固体(2.0g、収率50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.28 - 5.27 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:500.1[M+H]+。
水素化ナトリウム(52mg、1.3mmol、油中60%懸濁液)を、DMF(10mL)中の8-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-7-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-6-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b;4’,3’-d]ピロール(500mg、1.0mmol)の溶液に添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて20分間撹拌し、塩化(トリメチルシリル)エトキシメチル(154μL、221mg、1.33mmol)を添加し、2時間撹拌し続けた。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、エバポレートして、油状物を得た。残留した油状物を逆相クロマトグラフィー(15mm、C18 Puriflashカートリッジ、移動相:水中10-98%アセトニトリル(+0.1%ギ酸))により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、2つの生成物を得た。最初の溶出生成物8-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-7-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-6-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ジピリド[2,3-b;4’,3’-d]ピロールを、オレンジ色油状物(300mg、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.18 - 8.14 (3H, m), 8.06 - 8.04 (1H, m), 6.06 - 6.05 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.30 - 5.30 (2H, m), 3.68 - 3.63 (3H, m), 3.19 - 3.11 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.66 - 2.61 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 15.1, 28.0 Hz), 1.26 - 1.14 (6H, m), 1.10 - 1.07 (3H, m), 0.98 - 0.93 (2H, m), -0.04 (s, 9H);LCMS:630.2[M+H]+。第2の溶出生成物8-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-7-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-6-メチル-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b;4’,3’-d]ピロールを、無色油状物(144mg、収率23%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), -0.11 (s, 9H);LCMS:630.2[M+H]+。
ブチロニトリル(2mL)中の、8-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-7-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-6-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ジピリド[2,3-b;4’,3’-d]ピロール(144mg、0.22mmol)、国際公開第2013/090836号、p.124(160mg、1.20mmol;CAS No.:1443984-69-7、国際公開第2013/090836号)に従って調製した2-(3-フルオロメチル-アゼチジン-1-イル)-エタノール、ヨウ化銅(9.5mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)の混合物を、真空/アルゴンサイクル3回で脱気した。反応混合物を140℃にて24時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体を反応混合物から、セライト(登録商標)を通した濾過により除去し、固体を、酢酸エチルで洗浄した。混合濾液を、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:アンモニア/ジクロロメタン中の0-10%2Nメタノール)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、標題化合物のジアステレオ異性体の(6R,8R)-及び(6S,8S)-混合物を、オレンジ油状物(17.2mg、収率21%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.29 - 5.28 (m, 1H), 4.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 1.32 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 3H), 1.10 - 1.07 (m, 3H), 0.82 - 0.64 (m, 2H), -0.13 (s, 9H);LCMS:635.4[M+H]+。
ジクロロメタン(1mL)中の8-{2,6-ジフルオロ-4-[2-(3-フルオロメチル-アゼチジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-7-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-6-メチル-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b;4’,3’-d]ピロール(100mg、0.16mmol)の混合物に、アルゴン下で、TFA(1mL)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をエバポレートして、黄色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン中0-20%2Nアンモニア)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートした。得られた残留物を、逆相キラルクロマトグラフィー(ChiralPak ICカラム 21.2×250mm、C18、15ミクロン、移動相:20%IPA/ヘプタン、0.1%ジエチルアミン)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、2つの生成物を得た。第1の溶出trans-ジアステレオ異性体120を白色固体(13mg、収率16%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.64 (m, 6H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:505.3[M+H]+。
実施例120の手順に従って、121を第2の溶出trans-ジアステレオ異性体として、白色固体(13mg、収率16%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 14.9, 26.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H);LCMS:505.3[M+H]+。
ステップ1:(S)-1-(1H-インドール-1-イル)プロパン-2-オール
THF(75mL)中の1H-インドール(5.0g、42.68mmol)の撹拌された溶液に、氷浴中でNaH(ミネラル油中60%、2.05g、51.22mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。反応混合物に、(S)-2-メチルオキシラン(4.96g、85.36mmol)を滴下し、混合物を20℃にて4時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に添加し、混合物を、EtOAc(100mL×2)で洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(6.5g、収率87%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
DCM(120mL)中の(S)-1-(1H-インドール-1-イル)プロパン-2-オール(ステップ1から、6.5g、34.24mmol)及びTEA(14.32mL、102.72mmol)の撹拌された溶液に、氷浴中で塩化メタンスルホニル(5.3mL、68.48mmol)を滴下した。反応混合物を20℃にて2時間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(8g、収率92%)を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS:253.8[M+H]+。
DMF(120mL)中のNaN3(4.71g、72.45mmol)の混合物に、[(1S)-2-インドール-1-イル-1-メチル-エチル]メタンスルホネート(ステップ2から、8g、31.58mmol)を添加し、反応混合物を60℃にて2時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(500mL×3)で洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物(5.8g、収率92%)を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS:200.9[M+H]+。
THF(100mL)中の(R)-1-(2-アジドプロピル)-1H-インドール(ステップ3から、5.8g、28.97mmol)及びPPh3(11.4g、43.45mmol)の混合物を、60℃にて1時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に添加し、混合物を60℃にて4時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、標題化合物(3.2g、収率63%)を黄色油状物として得た。LCMS:174.8[M+H]+。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(15mL)中の[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2-フルオロ-2-メチル-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(1.37g、2.87mmol)、DIPEA(1.02mL、5.74mmol)及び(2R)-1-インドール-1-イルプロパン-2-アミン(スキーム1における中間体6、500mg、2.87mmol)の混合物を90℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.1g、収率76%)を無色油状物として得た。LCMS:503.2[M+H]+。
トルエン(18mL)中のN-((R)-1-(1H-インドール-1-イル)プロパン-2-イル)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(ステップ1から、1.0g、1.99mmol)、HOAc(0.34mL、5.97mmol)及びtert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(1.21mL、1.99mmol)の混合物を110℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製して、標題化合物(750mg、収率47%)を明黄色固体として得た。LCMS:798.2[M+H]+。
THF(10mL)中のtert-ブチル3-(4-((1R,3R)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ2から、0.65g、0.81mmol)及びTBAF(1.63mL、1.63mmol)の混合物を25℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中60%EtOAc)により精製して、標題化合物(350mg、収率77%)を明黄色油状物として得た。LCMS(5-95AB/1.5min):RT=0.886分、[M+H]+560.1。
1,4-ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ3から、350mg、0.63mmol)の溶液に、氷浴中の濃縮H2SO4(0.17mL、3.13mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3(10mL)中に注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(240mg、収率84%)を黄色固体として得た。LCMS:460.2[M+H]+。
DMF(5mL)中の3-((1R,3R)-1-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-α]インドール-2(1H)-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オール(ステップ4から、240mg、0.52mmol)、DIPEA(0.28mL、1.57mmol)及び1-ヨード-3-フルオロプロパン(1.21mL、0.52mmol)の混合物を25℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル55-85/0.05%NH4OH)により精製して、122(32mg、収率12%)を明黄色固体として得た。LCMS:520.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.40 - 5.39 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 6H).
ステップ1:3-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド
ジエチルエーテル(0.5M、40mmol)中の3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸(0.5g、2mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.1当量、3mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。この混合物に、0℃にて、H2O中の水酸化アンモニウム(5当量、10mmol、25%v/v)を滴下した。混合物を30分撹拌し、次いで、水(25mL)で希釈し、次いでDCM(2×25mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、標題化合物(350mg、収率70%)を得た。LCMS:203.1[M+H]+。
テトラヒドロフラン(0.2M、106mmol)中の3-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド(A、350mg、1.7305mmol)の溶液を、N2下で、室温にてTHF(3当量、5.1916mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(2M)に添加した。反応混合物を次いで3時間加熱還流した。混合物を次いで0℃に冷却し、0.3mLの水、続いて0.3mLの15%NaOH溶液をゆっくり添加することによりクエンチした。セライトを通して混合物を濾過し、濾液をNa2SO4で脱水した。ロータリーエバポレーターによる溶媒の除去で、粗標題化合物(290mg、収率89%)が得られた。LCMS:189.1[M+H]+。
アセトニトリル(1M、122mmol)中の3-(1H-インドール-3-イル)ブタン-1-アミン(1200mg、6.3738mmol)、2,6-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(1793.6mg、6.6925mmol)及びトリフルオロ酢酸(1380.8mg、12.110mmol)の混合物を80℃に終夜加熱した。混合物をDCMと飽和NaHCO3との間で分配した。水層を分離し、次いで、DCM(3×50mL)で抽出した。混合有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-50%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(1260mg、収率45%)を明黄色固体として得た。LCMS:439.2[M+H]+。
1,4-ジオキサン(5mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-5-メチル-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール(500mg、1.141mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4当量、4.564mmol)の溶液に、N2下で、(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(4当量、4.564mmol)を添加した。LCMSによる反応のモニタリングが、不完全な変換を示した場合、混合物を80℃に終夜加熱した。したがって、追加の(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(4当量、4.564mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4当量、4.564mmol)を導入した。混合物を次いで100℃に20時間加熱した。混合物をDCMと水との間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(427mg、収率73%)を得た。
ブチロニトリル(0.15M、62.6mmol)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3,4,5,10-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[3,4-b]インドール(420mg、0.8197mmol)、2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(3当量、2.459mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.3279mmol)及び炭酸カリウム(3当量、2.459mmol)を、N2雰囲気下で、135℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物(300mg、収率71%)を得た。混合物を、SFC精製(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中の0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール)によりさらに精製して、126(24.7mg、収率4.8%)、125(23.2mg、収率4.5%)、124(17.8mg、収率3.4%)、及び123(18.9mg、収率3.7%)を得た。
123:R.T.0.376分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (dddd, J = 21.3, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 14.0, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 24.4, 14.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 21.6, 1.9 Hz, 6H).
実施例123の手順に従って、124を調製した(24.7mg、収率4.8%)。
124:R.T.0.565分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (dddd, J = 21.3, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 14.1, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 21.5, 1.9 Hz, 6H).
実施例123の手順に従って、125を調製した(23.2mg、収率4.5%)。
125:R.T.0.588分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 21.4, 3.7 Hz, 6H).
実施例123の手順に従って、126を調製した(24.7mg、収率4.8%)。
126:R.T.0.789分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 7.3, 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.52 (m, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 0H), 1.63 (d, J = 14.1 Hz, 0H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 21.5, 3.7 Hz, 6H).
ステップ1:(R)-N-(1-(1H-インドール-1-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン
1,4-ジオキサン(10mL)中の(2R)-1-インドール-1-イルプロパン-2-アミン(1.0g、5.74mmol)の溶液に、(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(1.42g、6.31mmol)を添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.85mL、17.22mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、標題化合物(1.1g、77%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
トルエン(18mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(1.6g、7.24mmol)及び(R)-N-(1-(1H-インドール-1-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(1.8g、7.24mmol)の溶液に、AcOH(1.04mL、18.1mmol)を添加した。反応混合物を110℃にて16時間撹拌した。30℃に冷却した後で、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。混合物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-9%EtOAc)、続いて分取TLC(石油エーテル中9%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.4g、収率12%)を明黄色固体として得た。LCMS:451.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.03 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 9H).
トルエン(4mL)中の(1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール(0.35g、0.78mmol)及びtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(0.20g、1.2mmol)の溶液に、(R)-(+)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.097g、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg、0.08mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.22g、2.33mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で、80℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.40g、収率95%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 - 1.10 (m, 9H).
1,4-ジオキサン(4mL)中のtert-ブチル3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル]アニリノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ2から、0.35g、0.65mmol)の溶液に、硫酸(0.34mL、6.45mmol)を、0℃にて添加した。混合物を18℃にて30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(20mL)を混合物に添加し、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(DCM中0-10%MeOH(0.5%TEA))により精製して、標題化合物(0.2g、収率70%)を明黄色固体として得た。LCMS:443.2[M+H]+。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のN-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル]フェニル]アゼチジン-3-アミン(0.20g、0.45mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.36mmol)を添加し、続いて1-ヨード-3-フルオロプロパン(85mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル63-93%/0.05%NH4OH)により精製して、127(20.2mg、収率9%)を明黄色固体として得た。LCMS:503.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 9H).
以下に記載されているように、実施例130、ステップ3からのtrans-異性体を、最終生成物に変換し、光学異性体128及び129を、キラルSFC(固定相:AD;移動相:MeOH w/0.1%NH4OH)により分離した。
128:14.5mg;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.98 (brs, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 6H), 2.44 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]+。
実施例128の手順に従って、129を調製した
129:9.9mg;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 6H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.43 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]+。
ステップ1:2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン
ニトロエタン(20mL)中のベンゾチオフェン-2-カルボキサルデヒド(3.80g、24.4mmol)、酢酸アンモニウム(1.63g、21.3mmol)の混合物を、100℃にて5時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピル(IPAC)で希釈した。溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン/IPACで粉砕し、固体を濾取して、2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン(2.90)をオレンジ色固体として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
乾燥THF(50mL)中の2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン(2.90g、23.4mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、LAH(THF中19.2mLの2M溶液)をゆっくり添加し、得られた混合物を常温にて1時間撹拌し、次いで2時間還流させ、常温にて終夜撹拌した。生じた懸濁液を氷浴中で冷却し、数個の氷、続いて2N NaOH(5mL、2N)でクエンチした。懸濁液をIPACで洗浄しながら、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0-10%MeOH/DCM)により精製して、オレンジ色油状物(1.10g)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).LCMS:192.05[M+H]+。
ジクロロエタン(1.5mL)中の1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-2-アミン(150mg、0.84mmol)、4-ヨードベンズアルデヒド(182mg、0.84mmol)及びTFA(1.07mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃にて50分加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をIPAC中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム上で撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0-10%MeOH/DCM)により精製し、cis-及びtrans-ジアステレオマーを分離した。
cis-異性体:150mg;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (ddd, J = 8.0, 1.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 16.1, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 16.2, 10.3, 2.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS:405.9[M+H]+。
trans-異性体:60mg;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 16.7, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 16.7, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS:405.9[M+H]+。
ステップ3からのcis-異性体(150mg、0.37mmol)を、ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(131mg。0.56mmol)及び炭酸カリウム(102mg、0.74mmol)を添加し、混合物を90℃にて2週間加熱した。反応混合物を冷却し、IPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0-30%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(130mg)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.90 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.53 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H);LCMS:480.0[M+H]+。
ブチロニトリル(1mL)中のcis-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(4-ヨードフェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン(130mg、0.27mmol)、2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オール(74mg、0.56mmol)、ヨウ化第一銅(23mg、0.11mmol)及び炭酸カリウム(102mg、0.74mmol)の混合物を、窒素でパージすることにより脱気し、続いて3回真空排気した。得られた混合物を135℃にて20時間加熱した。反応を冷却し、IPACで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。光学異性体130及び131をキラルSFC(固定相:AD;移動相:EtOH w/0.1%NH4OH)により分離した:
130:15mg;RT=0.534;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.55 (m, 6H), 1.43 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]+。
実施例130の手順に従って、131を調製した
131:16mg;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dddd, J = 27.3, 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.53 (m, 6H), 1.43 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]+
実施例120及び121の手順に従って、132を調製した。
実施例120及び121の手順に従って、133を調製した。
ステップ1:(1R,3R)-1-(4-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
1,2-ジクロロエタン(3mL)中のトリフルオロ酢酸(1.07mL、14.35mmol)及び(2R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(1.0g、5.74mmol)の溶液に、1-(4-ヨードフェニル)エタノン(1.41g、5.74mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波反応バイアル中で、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和Na2CO3(15mL)、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-25%EtOAc)により精製して、標題化合物(2g、収率87%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
n-ブチロニトリル(5mL)中の炭酸カリウム(1.37g、9.94mmol)の溶液に、(1R,3R)-1-(4-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-2,3,4,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]インドール(ステップ1から、0.5g、1.24mmol)及び(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(1.39g、6.21mmol)を添加した。混合物を130℃にて16時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-10%EtOAc)により精製して、標題化合物(150mg、収率25%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 2.82 - 2.50 (m, 5H), 1.67 (s, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 6H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
n-ブチロニトリル(2mL)中の(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール(ステップ2から、0.1g、0.21mmol)及び2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノール(0.14g、1.05mmol)の溶液に、銅(I)ヨウ化物(0.12g、0.63mmol)及び炭酸カリウム(0.15g、1.1mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で、130℃にて3時間撹拌した。25℃に冷却した後で、混合物を濃縮乾固した。残留物を逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル70-100%/0.05%NH4OH)により精製して、135(13mg、収率13%)を明黄色固体として得た。LCMS:482.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.38 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 5H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.34 - 1.05 (m, 9H).
ステップ1:1-(1H-インドール-2-イル)プロパン-2-アミン
1H-インドール-2-カルバルデヒド(2.0g、13.8mmol)を、実施例37及び38のステップ1に記載されているように、2-(2-ニトロプロパ-1-エニル)-1H-インドール(2.5g)に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 2.63 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(1H-インドール-2-イル)プロパン-2-アミン(1.0g、5.74mmol)、2-フルオロ-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(1.42g、6.31mmol)及びDIPEA(2.0mL、11.5mmol)の混合物を、90℃にて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、IPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(1.2g)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.72 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 1.49 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS:249.1[M+H]+。
トルエン(5mL)中のN-(1-(1H-インドール-2-イル)プロパン-2-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン(0.40g、1.6mmol)、2.6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(0.40g、1.61mmol)及び酢酸(0.20mL)の混合物を、90℃にて終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.30g)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.31 (ddd, J = 15.6, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 15.4, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 30.4, 14.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:499.0[M+H]+。
1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールと2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エタノールのUllmannカップリングに、実施例101、ステップ5に記載されている手順を続けた。2つのtrans-光学異性体136及び137をキラルSFC(固定相:AD、移動相:EtOH w/0.1%NH4OH)により分離した。
136:RT=0.543;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ10.81 (s, 1H), 7.26-7.2 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 16.1, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.14 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.11(d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:504.3[M+H]+。
実施例136の手順に従って、137を調製した
137:RT=0.423;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 28.7, 14.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 21.5 Hz, 3H),1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS:504.3[M+H]+。
ステップ1:2-(1H-インドール-3-イル)-シクロブタノン
2,2,2-トリフルオロエタノール(185mL)中のインドール(CAS No.:120-72-9、10.8g、92.3mmol)の混合物に、アルゴン下で、国際公開第2014/045156号に記載されている手順に従ってシクロブタノンから調製した2-ブロモシクロブタノン(CAS No.:1192-01-4、13.75g、92.3mmol)及び炭酸ナトリウム(11.74g、110.7mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をHMN珪藻土(Isolute(登録商標)、Biotage)上で吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から20%)により精製して、標題化合物を無色油状物(3.04g、収率18%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (br. s,1H), 7.57 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H);LCMS:186.2[M+H]+。
MeOH(37mL)中の2-(1H-インドール-3-イル)-シクロブタノン(1.08g、7.76mmol)の溶液及び2-フルオロ-2-メチル-プロピルアミン塩酸塩(CAS:879121-42-3、926mg、9.71mmol)を、アルゴン下で、10分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(CAS No.:25895-60-7、398mg、8.54mmol)を、0℃にて2回に分けて添加し、反応混合物を室温に温め、72時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH、グラジエント0%から5%)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、標題化合物の光学異性体混合物を黄色がかった油状物(1.04g、収率54%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 23.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 0.9, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 13.0, 17.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 5H), 1.09 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 21.5 Hz, 3H);LCMS:261.3[M+H]+。
標題化合物を、実施例112、ステップ1で概説されている手順に従って、(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-[2-(1H-インドール-3-イル)-シクロブチル]-アミン(320mg、1.23mmol)及び2,6-ジフルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(610mg、2.27mmol)から調製した。粗生成物を精製し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から20%)により精製し、続いてキラルHPLC(ChiralPak IC、移動相:ヘプタン中10%DCM、0.1%ジエチルアミン、30分かけて)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、2つのジアステレオ異性体を得た。第1の生成物、4a(rt=8.0分、de>99%)を、白色固体(130mg、収率21%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 2.88 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.01 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 21.3, 24.7 Hz, 6H);LCMS:511.2[M+H]+。第2の生成物4b(rt=9.0分、de>99%)を、白色固体(80mg、収率13%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.88 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 21.4, 24.8 Hz, 6H);LCMS:511.2[M+H]+。
標題化合物を、実施例101、ステップ5で概説されている手順に従って、(2aR,4R,9cR)-4-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2,2a,3,4,5,9c-ヘキサヒドロ-1H-シクロブタ[5,6]ピリド[3,4-b]インドール4a及び2-(3-フルオロメチル-アゼチジン-1-イル)-エタノール(CAS No.:1443984-69-7、国際公開第2013090836号)から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール中2Nアンモニア、グラジエント0%から3%)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、138を黄色固体(75mg、収率71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.26 (s, 4H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.8, 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.33 - 2.03 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 15.9, 21.3 Hz, 6H);LCMS:516.3[M+H]+。
ステップ1:1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
DMF(3mL)中の1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨードフェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(300mg、0.60mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(29mg、ミネラル油中60%)を添加し、混合物を10分撹拌した。得られた混合物に、ヨードメタン(171mg、1.30mmol)を添加し、反応を常温にて20時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、IPACで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(115mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.95 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 15.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 30.1, 14.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例101、ステップ5に記載されているように、Ullmannカップリング反応を経由して、1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを139に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (h, J = 5.3, 4.9 Hz, 2H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 4H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 1.16 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:518.3[M+H]+。
ステップ1:(R)-1-(1H-インドール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-2-アミン
1,4-ジオキサン(30mL)中の(2R)-1-インドール-1-イルプロパン-2-アミン(スキーム1における中間体6、1.8g、10.33mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、20.66mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.4g、10.33mmol)の混合物を、90℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%EtOAc)により精製して、(2R)-1-インドール-1-イル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-2-アミン(2.3g、収率87%)を、無色油状物として得た。LCMS:256.9[M+H]+。
トルエン(40mL)中の(2R)-1-インドール-1-イル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-2-アミン(ステップ1から、2.0g、7.8mmol)、tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(2445mg、7.8mmol)及び酢酸(4.7g、78.04mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、110℃にて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-20%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.35g、収率8%)(cis混合物を約20%含有する)を明黄色油状物として得た。LCMS:552.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.31 - 6.25 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
DCM(0.5mL)中のtert-ブチル3-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ2から、100mg、0.18mmol、cis異性体を約20%含有する)及び2,6-ルチジン(97mg、0.91mmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(144mg、0.54mmol)を25℃にてゆっくり添加した。反応混合物を25℃にて16時間撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、混合物に、飽和NaHCO3水溶液(2mL)を添加した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、cis異性体を約20%含有する標題化合物(50mg、収率61%)を明黄色固体として得た。LCMS:452.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 3H).
DMF(4mL)中の(1R,3R)-1-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール(ステップ3から、400mg、0.89mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(343mg、2.66mmol)の混合物に、1-ヨード-3-フルオロプロパン(166mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物を15℃にて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取TLC(DCM中50%EtOAc)により精製して、粗混合物(trans:cis=4:1)を得た。粗生成物をSFC(AD 250mm*30mm、10μm、塩基-IPA、30%)により精製して、141(177mg、収率39%)を白色固体として得た。LCMS:512.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例103のものと同一の手順に従って、ラセミ3-(1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-4,4-ジメチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを、市販の2-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン(CAS 15467-31-9)から調製し、キラルSFC(カラム:OJ、MeOH w/0.1%NH4OH)により分離した。
142:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 47.5, 6.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (dp, J = 25.7, 6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);LCMS:537.2[M+H]+。
実施例142の手順に従って、143を調製した
143:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 19.4, 7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 47.5, 6.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 (dq, J = 25.4, 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);LCMS:537.2[M+H]+。
ステップ1:(1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール
トルエン(60mL)中の(2R)-1-インドール-1-イル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-2-アミン(実施例6の1から、2.80g、5.57mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(1.23g、5.57mmol)の溶液に、酢酸(3.33g、55.69mmol)を添加した。溶液を90℃にて16時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を濃縮乾固し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-10%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.2g、収率42%、~10%のcis異性体が混入している)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(10mL)中の(1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール(ステップ1から、1.0g、2.2mmol)及びリン酸カリウム(1.39g、6mmol)、Brettphos Pd G3(0.1g、0.11mmol)、Brettphos(0.23g、0.44mmol)の溶液に、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(0.56g、3.27mmol)を添加した。反応混合物を、N2下で、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-30%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.0g、収率83%、~10%のcis異性体が混入している)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 4H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ジクロロメタン(10mL)中の2,6-ルチジン(0.85mL、7mmol)、tert-ブチル3-((3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-α]インドール-1-イル)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ2から、800mg、1.45mmol、~10%のcis異性体が混入している)の混合物に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.79mL、4.36mmol)を添加し、反応混合物を、N2下で、15℃にて16時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0-10%MeOH)で精製して、標題化合物(0.65g、収率99%、~10%のcis異性体が混入している)を明緑色固体として得た。LCMS:451.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4mmol)及び(1R,3R)-1-[4-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2,6-ジフルオロ-フェニル]-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ベータ-カルボリン(ステップ3から、600mg、1.33mmol、~10%のcis異性体が混入している)の撹拌された溶液に、1-ヨード-3-フルオロプロパン(0.25g、1.33mmol)を添加した。反応混合物を15℃にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(10mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0-50%DCM)により精製して、標題化合物(400mg、58%、~10%のcis異性体が混入している)を黄色固体として得た。固体を、SFC(AD250mm*30mm、5μm)、超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3.H2O)=40%によりさらに精製して、146(0.28g、収率70%)を白色固体として、及び145(27mg、6%)を白色固体として得た。
145:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).SFC(AD-3 150×4.6mm、CO2中5-40%EtOH(0.05%DEA)/10分)、RT=4.019分。
実施例145の手順に従って、146を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).SFC(AD-3 150×4.6mm、CO2中5-40%EtOH(0.05%DEA)/10分)、RT=4.722分。
ステップ1:3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-N-[2-(1H-インドール-2-イル)-1-メチル-エチル]プロパン-1-アミン
1-(1H-インドール-2-イル)プロパン-2-アミン(0.50g、2.7mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中の[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(1.40g、3.0mmol)及びDIPEA(0.95mL、5.5mmol)と混合し、90℃にて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、IPACで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0-50%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.48g)を得た。LCMS:507.25[M+H]+。
トルエン(3mL)中の3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-N-[2-(1H-インドール-2-イル)-1-メチル-エチル]プロパン-1-アミン(0.48g、0.95mmol)及び2,6-ジフルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド(230mg、0.85mmol)及び酢酸(0.22mL、3.8mmol)の混合物を、90℃にて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.51g)を得た。
tert-ブチル-[3-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロポキシ]-ジフェニル-シランと2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オールのUllmann反応、続いてTBAFを用いた処理により、ラセミ混合物を得、これをキラルSFC(移動相:AD;移動相:MeOH w/0.1%NH4OH)により分離して、光学異性体147及び148を得た:
147:13.6mg;RT=0.925分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 3H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:524.2[M+H]+。
実施例147の手順に従って、148を調製した
148:18.8mg、RT=1.118分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 3H), 5.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS:524.2[M+H]+。
ステップ1:tert-ブチル3-(4-(2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニルアミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(3mL)中のtert-ブチル-[3-[1-(2,6-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロポキシ]-ジフェニル-シラン(200mg、0.26mmol)、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(72mg、0.40mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30.6mg、0.053mmol)及び炭酸セシウム(230mg、0.79mmol)の混合物を5分間脱気した。生じた赤色混合物を封管中で100℃にて20時間加熱した。得られた混合物をIPACで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(120mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 5.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).LCMS:802.5[M+H]+。
tert-ブチル3-(4-(2-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニルアミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、0.15mmol)を、DCM(2mL)中に溶解し、2,6-ルチジン(85mg、0.79mmol)及びTBSOTf(140mg、0.53mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、メタノール/THF(2mL、1:1混合物)で希釈し、2N NaOH(1mL)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物をIPACで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗標題化合物を得た。LCMS:701.3[M+H]+。
DMF(1mL)中に溶解した粗N-(4-(2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-アミンに、1-フルオロ-3-ヨードプロパン(40mg)及びDIPEA(23mg)を添加し、混合物を常温にて20時間撹拌した。反応混合物をIPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(70mg)を得た。LCMS:761.4[M+H]+。
N-(4-(2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(70mg)を、THF(1mL)に溶解した。TBAF(0.12mL、1M)を添加し、混合物を常温にて2時間撹拌した。反応混合物をIPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物をラセミ混合物(32mg)として得、これを、キラルSFC(カラム:セル-1;移動相:MeOH w/0.1%NH4OH)によりさらに分離して、2つの純粋光学異性体154及び155を得た。
154:RT=0.732分;δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.44 (dt, J = 47.4, 6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.64 (dp, J = 25.7, 6.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS:523.2[M+H]+。
実施例154の手順に従って、155を調製した
155:RT=1.212分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.45 (dt, J = 47.4, 6.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 42.2, 12.2, 5.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 1.65 (dp, J = 25.7, 6.6 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS:523.2[M+H]+。
ステップ1:N-[4-(ジエトキシメチル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン
1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(CAS No.:1538772-53-0)(2.55g、19.3mmol)、5-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(CAS No.:1206630-22-9)(4.96g、16.1mmol)、キサントホスPd G3(0.40g、0.40mmol)、炭酸セシウム(13.1g、40.3mmol)及びトルエン(25mL)の混合物を、アルゴン下で、100℃にて終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。層を分離し、有機層をエバポレートして、粗標題生成物(3.69g、収率68%)を淡褐色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 - 5.98 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.43 (t, J =5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H);LCMS:347.1[M+H]+。
1,4-ジオキサン(90mL)中の(2R)-1-インドール-1-イルプロパン-2-アミン(ステップ4から、5.42g、31.1mmol)の溶液に、[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(15g、31.09mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.77mL、38.86mmol)を添加した。反応混合物を85℃にて16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(200mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物(13.1g、収率83%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.60 (m, 6H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.18 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 6.5, 14.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.2, 14.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 1.05 - 1.04 (m, 12H);LCMS:507.3[M+H]+。
3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-N-[(1R)-2-インドール-1-イル-1-メチル-エチル]プロパン-1-アミン(ステップ2から、0.88g、1.73mmol)、HOAc(0.25mL、4.33mmol)、N-[4-(ジエトキシメチル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(ステップ1から、0.6g、1.73mmol)及びトルエン(12mL)の混合物を、110℃にて5.75時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中0-10% 2Mアンモニア/DCM)により、及び、逆相クロマトグラフィー(C18、溶出剤、アセトニトリル/水(+0.1%ギ酸))により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物(69mg、収率5%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.58 (m, 4H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.96 - 5.86 (m, 3H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.79 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.04 - 1.02 (m, 9H);LCMS:761.2[M+H]+。
THF(3mL)中の4-{(1R,3R)-2-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-2,2-ジフルオロ-プロピル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-イル}-3,5-ジフルオロ-フェニル)-[1-(3-フルオロプロピル)-アゼチジン-3-イル]-アミン(ステップ3から、69mg、0.09mmol)及びTHF(0.18mL、0.18mmol)中の1M TBAFの溶液を、25℃にて46時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をSFC(LUX CELLULOSE-4 25/75 MeOH(0.1%DEA)/CO2、15ml/分、120bar、40C、SYSTEM 190Bar、DAD 250nm)により精製して、156(5mg、収率11%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.18 (ddd, J = 6.4, 8.5, 16.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);LCMS:523.4[M+H]+。
ステップ1:N-(1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン
1,4-ジオキサン(20mL)中の1-(ベンゾフラン-3-イル)プロパン-2-アミン(実施例57のステップ2から、2.0g、11.4mmol)、[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(5.5g、11.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.8mL、23.0mmol)の混合物を90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-30%EtOAc)により精製して、標題化合物(4.1g、収率71%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 8H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
THF(30mL)中のN-[2-(ベンゾフラン-3-イル)-1-メチル-エチル]-3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-アミン(3.0g、5.91mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、8.86mL、8.86mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、1N NaOH水溶液(20mL×5)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0-10%MeOH)により精製して、標題化合物(1.3g、収率82%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 3.85 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 3H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1,2-ジクロロエタン(4mL)中の3-[[2-(ベンゾフラン-3-イル)-1-メチル-エチル]アミノ]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オール(100mg、0.37mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(82mg、0.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(42mg、0.37mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中で、120℃にて30分間撹拌した。反応混合物に、NaHCO3水溶液(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0-30%EtOAc)により精製して、標題化合物(80mg、収率46%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 3H), 3.34 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1,4-ジオキサン(4mL)中の3-((1,3-trans)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(300mg、0.64mmol)、Pd2(dba)3(58mg、0.06mmol)、Cs2CO3(621mg、1.91mmol)、1-Boc-3-(アミノ)アゼチジン(165mg、0.96mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(73mg、0.13mmol)の混合物を、N2下で、80℃にて2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-50%EtOAc)により精製して、標題化合物(262mg、収率73%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ジクロロメタン(15mL)中のtert-ブチル3-((4-((1,3-trans)-2-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(350mg、0.62mmol)及び2,6-ルチジン(0.36mL、3.07mmol)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.23mL、1.24mmol)を、N2下で、0℃にてゆっくり添加した。反応混合物を0℃にて10分撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、混合物をDCM(50mL)で抽出した。有機層を濃縮し、粗標題化合物(330mg、収率99%)を褐色油状物として得、これを、次のステップに精製なしで直接使用した。
テトラヒドロフラン(4mL)中のN-(4-((1,3-trans)-2-(2,2-ジフルオロ-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-アミン(330mg、0.62mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、0.92mL、0.92mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて10分撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1N NaOH水溶液(40mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0-15%MeOH(10%TEA))により精製して、標題化合物(200mg、収率70%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の3-((1,3-trans)-1-(4-(アゼチジン-3-イルアミノ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾフロ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(ステップ6から、200mg、0.43mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.29mmol)の混合物に、1-ヨード-3-フルオロプロパン(81mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(20mL×5)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、分取TLC(DCM中10%MeOH)により精製して、標題化合物(120mg、収率53%)を白色固体として得、これをキラルSFC(AD(250mm*30mm、5μm)0.1%NH3H2O、CO2/EtOH=40%)によりさらに分離して、2つの純粋光学異性体157及び158を得、構造を任意に帰属させた。
157:分析用SFCカラム、第2ピーク、RT=5.385分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS:524.2[M+H]+。
実施例157の手順に従って、158を調製した。
158:分析用SFCカラム、第1ピーク、RT=4.667分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS:524.2[M+H]+。
ステップ1:N-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン
1,4-ジオキサン(120mL)中の1-(ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン-2-アミン(実施例54のステップ2から、8.0g、41.82mmol)、[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロプロピル]トリフルオロメタンスルホネート(20.18g、41.82mmol)及びDIPEA(14.8mL、84.74mmol)の混合物を、90℃にて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(150mL)で粉砕し、ブライン(40mL×2)で洗浄した。混合物を次いで無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル中0-18%EtOAc)により精製して、標題化合物(9.1g、収率42%)を黄色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 8H), 7.14 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).LCMS:524.1[M+H]+。
1,2-ジクロロエタン(15mL)中のN-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン(2.25g、4.3mmol)、酢酸(0.49mL、8.59mmol)及び4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(0.95g、4.3mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、120℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0-6%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.84g、収率59%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 5H), 7.48 - 7.35 (m, 7H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS:726.0[M+H]+。
1,4-ジオキサン(15mL)中の(1,3-trans)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン(500.0mg、0.69mmol)、1-Boc-3-(アミノ)アゼチジン(177.73mg、1.03mmol)、Cs2CO3(672.5mg、2.06mmol)、キサントホス(79.62mg、0.14mmol)及びPd2(dba)3(63.0mg、0.07mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、110℃にて3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0-25%EtOAc)により精製して、標題化合物(378mg、収率65%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 5H), 7.44 - 7.30 (m, 7H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS:818.3、[M+H]+。
DCM(20mL)中のtert-ブチル3-((4-((1,3-trans)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(375.0mg、0.46mmol)及び2,6-ルチジン(0.27mL、2.29mmol)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.25mL、1.38mmol)を5℃にてゆっくり添加した。反応混合物を5℃にて10分撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、混合物に、NaHCO3水溶液(20mL)を添加し、2つの層を分離した。有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH(0.1%NET3))により精製して、標題化合物(286mg、収率85%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 5H), 7.46 - 7.33 (m, 7H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS:718.2[M+H]+。
DMF(5mL)中のN-(4-((1,3-trans)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-アミン(285.0mg、0.40mmol)、1-ヨード-3-フルオロプロパン(75.0mg、0.40mmol)及びDIPEA(0.22mL、1.24mmol)の混合物を、25℃にて4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、ブライン(20mL×6)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0-6%MeOH)により精製して、標題化合物(250mg、収率76%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 5H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).LCMS:778.3[M+H]+。
THF(5mL)中のN-(4-((1,3-trans)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(250.0mg、0.32mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.48mL、0.48mmol)を添加した。反応混合物を15℃にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(20mL)中に溶解し、ブライン(10mL×5)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0-6%MeOH)により精製して、標題化合物(140mg、76%)を明黄色固体として得た。ラセミtrans-混合物を、キラルSFC分離(OJ(250mm*30mm、10μm)、80mL/分でEtOH中0.1%NH4OH)にかけて、2つの光学異性体159及び160を得た:
159:55mg、収率40%、分析用SFCカラム、第2ピーク、RT=6.547分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS:540.1、[M+H]+。
実施例159の手順に従って、160を調製した。
160:50mg、収率37%、分析用SFCカラム、第1ピーク、RT=4.240分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m 1H), 3.82 - 3.61 (m, 5H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS:540.1、[M+H]+。
実施例162の手順に従って、161を調製した:Rt=4.09分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS:554.2[M+H]+。
ステップ1:(E)-2-(2-メトキシ-5-ニトロ-4-ピリジル)-N,N-ジメチル-エテンアミン
DMF-DMA(300mL)中の2-メトキシ-4-メチル-5-ニトロ-ピリジン(20.0g、119mmol)の混合物を、120℃にて36時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%EtOAc)により精製して、標題化合物(14.5g、収率55%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.97 (s, 6H).
エタノール(300mL)中の(E)-2-(2-メトキシ-5-ニトロ-4-ピリジル)-N,N-ジメチル-エテンアミン(ステップ1から、14.5g、65mmol)及び10重量%の炭素上Pd(3.46g)の混合物を、H2下(15psi)で、20℃にて3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中60%EtOAc)により精製して、標題化合物(8.8g、91%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
HOAc(200mL)中の5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(ステップ2から、12.5g、84.37mmol)及びヘキサメチレンテトラミン(17.74g、126.55mmol)の混合物を、100℃にて4時間撹拌した。水(300mL)を反応混合物に添加し、溶液をEtOAc(300mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(DCM中0-4%MeOH)により精製して、標題化合物(12.6g、収率85%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
ニトロエタン(150mL)中の5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルバルデヒド(ステップ3から、12.6g、71.52mmol)及びNH4OAc(2.75g、35.76mmol)の混合物を80℃にて3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水(300mL)を添加した。混合物を濾過し、水(100mL×2)で洗浄し、ケーキを乾燥させて、標題化合物(12.1g、収率73%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
THF(180mL)中の5-メトキシ-3-[2-ニトロプロパ-1-エニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(ステップ4から、12.1g、51.88mmol)の撹拌された溶液に、氷浴中でLiAlH4(9.8g、259.41mmol)を添加した。反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、混合物に、H2O(10mL)、続いて15%NaOH水溶液(10mL)及び水(30mL)を添加した。混合物を無水MgSO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮乾固して、標題化合物(10.8g、定量的収率)を黄色固体として得た。LCMS:206.1[M+H]+。
ジオキサン(200mL)中の[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(25.39g、52.62mmol)、DIPEA(24.52mL、157.85mmol)及び1-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)プロパン-2-アミン(ステップ5から、10.8g、52.62mmol)の混合物を、90℃にて16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(12.4g、収率44%)を明黄色固体として得た。LCMS:538.1[M+H]+。
トルエン(200mL)中の3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-N-[2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-1-メチル-エチル]プロパン-1-アミン(ステップ6から、12.4g、23.06mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(5.1g、23.06mmol)及びHOAc(6.66mL、115.3mmol)の混合物を、110℃にて48時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(300mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%EtOAc)により精製して、標題化合物(3.5g、収率21%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 5H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
ジオキサン(14mL)中の(1,3-trans)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-6-メトキシ-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c:5,4-c’]ジピリジン(ステップ7から、700mg、0.95mmol)、1-Boc-3-(アミノ)アゼチジン(326mg、1.89mmol)、Cs2CO3(924mg、2.84mmol)、Pd2(dba)3(87mg、0.09mmol)及びキサントホス(109mg、0.19mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、110℃にて3時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%EtOAc)により精製して、標題化合物(380mg、収率48%)を明黄色固体として得た。LCMS:832.3[M+H]+。
DCM(4mL)中のtert-ブチル3-((4-((1,3-trans)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-6-メトキシ-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c:5,4-c’]ジピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(ステップ8から、380mg、0.46mmol)及び2,6-ルチジン(0.27mL、2.28mmol)の撹拌された溶液に、氷浴中でTMSOTf(0.25mL、1.37mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて10分撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。混合有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、標題化合物(240mg、収率72%)を明黄色固体として得た。LCMS:732.3[M+H]+。
DMF(4mL)中のN-(4-((1,3-trans)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-6-メトキシ-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c:5,4-c’]ジピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)アゼチジン-3-アミン(ステップ9から、240mg、0.33mmol)、1-ヨード-3-フルオロプロパン(62mg、0.33mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.98mmol)の混合物を、25℃にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)中に希釈し、ブライン(30mL×2)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、標題化合物(150mg、収率58%)を明黄色固体として得た。LCMS:792.3[M+H]+。
THF(3mL)中のN-(4-((1,3-trans)-2-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロプロピル)-6-メトキシ-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c:5,4-c’]ジピリジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン(ステップ10から、150mg、0.19mmol)の混合物に、TBAF(THF中1.0M、0.57mL、0.57mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)中で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。混合有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、ラセミ生成物(40mg、収率38%)を得、これを、キラルSFC(AD250mm*30mm、10μm;超臨界CO2/EtOH(0.1%NH3H2O)=40/40、80mL/分)により精製して、161(8mg、収率20%)及び162(8mg、収率20%)を、いずれも白色固体として得た。
162:Rt=5.20分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS:554.2[M+H]+。
実施例164の手順に従って、163を、第1の溶出ピーク(rt=10.5分、de>99%)、白色固体(10mg、27%)として調製した:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.08 (m, 6H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);LCMS:538.2[M+H]+。
ステップ1:3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-N-[(1R)-2-インドール-1-イル-1-メチル-エチル]プロパン-1-アミン
1,4-ジオキサン(95mL)中の(2R)-1-インドール-1-イルプロパン-2-アミン(5.97g、34.26mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.46mL、42.83mmol)の溶液に、[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(16.7g、34.61mmol)を5分かけて添加した。反応混合物を90℃にて4時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0-80%DCM)により精製して、標題化合物(15.1g、収率87%)を無色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.61 (m, 6H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.6, 14.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6.2, 14.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.96 (m, 3H), 1.05 - 1.04 (m, 12H)
乾燥させ、封をしたマイクロ波バイアル内のトルエン(2.7mL)中の3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-N-[(1R)-2-インドール-1-イル-1-メチル-エチル]プロパン-1-アミン(1.05g、2.07mmol)、tert-ブチル3-[(3,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(747mg、2.28mmol)及び酢酸(297μl、5.19mmol)の脱気した混合物を、ヒーティングブロック上で120℃にて4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈した。有機層を、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0-10%EtOAc)により精製し、続いてKP-NHカートリッジ(シクロヘキサン中0-80%EtOAc)上、及びシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(15μmカートリッジ、シクロヘキサン中0-70%tBME)により精製して、標題化合物のジアステレオ異性体混合物を黄色油状物(110mg、収率6.5%)として得た。LCMS:817.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.05 (m, 14H), 6.83 - 6.67 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.51 (m, 11H), 3.21 - 2.54 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.21 - 1.13 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H)
TFA(123μL、1.59mmol)を、アルゴン下で、DCM(300μL)中のtert-ブチル3-[[4-[(1R,3R)-2-[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]-ヒドロキシ-メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(52mg、0.06mmol)の冷却した(-10℃)溶液に滴下した。反応混合物を0℃にて1.75時間撹拌し、EtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3(8mL)を添加し、5分間撹拌し、抽出した。有機層を、飽和NaHCO3(8mL)、ブラインでさらに洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物のジアステレオ異性体混合物を淡黄色油状物(48mg、収率105%)として得た。粗残留物を、次のステップに直接に使用した。LCMS:716.2[M+H]+。
アセトニトリル(3.7mL)中のアゼチジン-3-イル-[4-[(1R,3R)-2-[3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]メタノール(114.5mg、0.16mmol)、炭酸カリウム(110.6mg、0.80mmol)及び1-フルオロ-3-ヨード-プロパン(16.54μL、0.18mmol)の混合物を、室温にて18時間撹拌した。固体を、セライト(登録商標)パッドを通した濾過により除去し、濾過ケーキを、アセトニトリルですすぎ、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15μmSiカートリッジ、DCM中、MeOH中0から10%2Nアンモニア)により精製して、標題化合物(47mg、収率38%)を黄色フォームとして得た。LCMS:777.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.65 - 7.59 (m, 4H), 7.50 - 7.23 (m, 8H), 7.20 - 6.99 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 3.01 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 - 1.03 (m, 9H)
第1の溶出ピーク、163(rt=10.5分、de>99%)、白色固体として(10mg、27%)。
第2の溶出ピーク、164(rt=16分、de>99%)、白色固体として(10mg、27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.08 (m, 6H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);LCMS:538.2[M+H]+。
MCF7乳がん細胞は、1日目に、384ウェルのポリ-リジンコーティング組織培養プレート(Greiner#T-3101-4)において、10%FBS(チャコールストリップ)、L-グルタミンを含有する50μL/ウェルのRPMI(フェノールレッドを含まない)中に、ウェル当たり細胞10,000個の密度で播種した。2日目に、化合物を、2つの化合物供給源濃度:100μM及び1μM(最終的に2つの重複する滴定曲線を得るため)で、Labcyteのデッドボリュームが少ないプレートにおいて、10μL/ウェルで、及び10μLのDMSOをバックフィルのための指定ウェルで、及び5μMフルベストラント(コントロール化合物)を指定ウェルにおいて調製した。化合物及びコントロールを、Labcyte Echoアコースティックディスペンサーを使用して分注して、予め定義されている段階希釈(1.8×、10ポイント、2回)の化合物、並びに適切なバックフィル及びコントロール化合物を分注し(移した最終的な合計体積は、417.5nLであり、化合物の分注体積は、2.5nLから417.5nLの範囲であった;最終0.84%DMSO(v/v))、最終的に、0.05nmから835nmの濃度範囲を生じた。細胞プレートを、37℃にて4時間インキュベートした。固定及び透過化は、Biotek EL406プレートウォッシャー及びディスペンサーを使用して以下のように実行した。細胞は、Biotek EL406の蠕動ポンプ5μLカセットを使用して、15μLの16%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences#15710-S)を、各ウェル中の50μL細胞培地に直接添加することにより固定した(ホルムアルデヒドの最終濃度は3.7%w/vであった)。試料を30分インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、0.5%w/vウシ血清アルブミン、0.5%v/v Triton X-100(抗体希釈バッファー)を含有する50μL/ウェルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を各ウェルに添加した。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Biotek EL406プレートウォッシャー及びディスペンサーを以下のように使用して、エストロゲン受容体アルファ(ESR1)の免疫蛍光染色を実行した。ウェル上清をウェルから吸引し、抗体希釈バッファー中に1:1000に希釈した25μL/ウェルの抗ESR1 mAb(F10)(Santa Cruz sc-8002)を分注した。試料を、室温にて2時間インキュベートした。試料を100μL/ウェルのPBSで4回洗浄した。25μL(マイクロリットル)/ウェルの、1:1000に希釈した二次抗体溶液(Alexafluor 488コンジュゲート抗マウスIgG(LifeTechnologies#A21202)、及び抗体希釈バッファー中に希釈したHoechst 33342 1μg/ml)を、各ウェル中に分注した。試料を、室温にて2時間インキュベートした。試料は、Biotek EL406を使用して、100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Cellomics Arrayscan V(Thermo)を使用して、ESR1の定量的蛍光イメージングを実行した。試料の蛍光画像(チャネル1:XF53 Hoechst(DNA染色);チャネル2:XF53 FITC(ESR1染色))は、両方のチャネルについて25%標的飽和に設定された「ピーク標的百分位」を設定する自動曝露(DMSOコントロールウェルに基づく)を使用するBioapplication「Compartmental Analysis」を使用するCellomics VTI Arrayscanを使用して、取得した。チャネル1(DNA染色)を使用して、核領域(Circ)を画定した。核領域内のAlexafluor 488蛍光性強度(ESR1)である「Mean_CircAvgIntCh2」の測定値を、細胞ごとのベースで測定し、測定した細胞すべてで平均した。Genedata Screener Softwareを使用して、DMSO及び5nMフルベストラント治療試料を使用し、データ分析を実行して、ESR1中の0%及び100%変化を定義した。「ロバストフィット」法を使用して、曲線(EC50)の変曲点及び最大効果のプラトー(Sinf)を定義した。例示的な式I、II及びIIIの化合物の分解データは、表1で、ER-アルファ MCF7 HCS Sinf(%)値として報告されている。
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性を、以下のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイにより測定する(Mendoza ら(2002年) Cancer Res.62:5485-5488)。
1.培地中の細胞約104個を含有する100μLの細胞培養物のアリコート(表3の細胞株及び腫瘍型を参照されたい)を、不透明な壁を有する384ウェルプレートの各ウェルに入れた。
2.培地を含有し、細胞を含まないコントロールウェルを調製した。
3.化合物を実験ウェルに添加し、3-5日間インキュベートした。
4.プレートを室温におよそ30分平衡化した。
5.各ウェルに存在する細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを添加した。
6.オービタル振盪機で内容物を2分混合して、細胞溶解を誘導した。
7.プレートを室温にて10分インキュベートして、発光シグナルを安定させた。
8.発光を記録し、グラフでRLU=相対発光ユニットとして報告した。
9.組合せ指標を得るために、Chou及びTalalay組合せ方法、並びにCalcuSyn(登録商標)ソフトウェア(Biosoft、Cambridge、UK)を用いた用量効果分析を使用して分析した。
MCF7細胞を、PBSで洗浄し、ポリ-リジンコーティング384ウェル組織培養プレート(Greiner)中のRPMI 1640(Gibco 11835-030[-フェノール+グルタミン])及び10%チャコールストリップFBS(Gibco 12676-029)に、細胞25,000個/ml、40μl/ウェルで蒔き、終夜インキュベートした。化合物は、Biomek-FXを使用して、最終的な所望の濃度の500倍にDMSO中で段階希釈して調製し、RPMI 1640中で50倍に希釈した。コントロール化合物のフルベストラント及びネガティブコントロールのジメチルスルホキシドも、類似した手段で調製した。個々の化合物の各濃縮物及び各コントロール化合物5μlを、細胞プレートに移した。フルベストラントをコントロールウェルに100nMの最終濃度で添加した。DMSOをネガティブコントロールウェル(0.2%v/v)に添加した。5マイクロリットル(5μl)の1nMエストラジオール(フェノールレッドを含まないRPMI 1640(Gibco 11835-030)中)を細胞プレートの各ウェルに(エストラジオールなしのコントロールウェルを除き)添加した。細胞を72時間インキュベートし、次いで、Cell TiterGlo Reagent(Promega#G7572)40μl/ウェルを使用して溶解し、発光をEnvision(Perkin Elmer)プレートリーダーで測定した。Genedata Screenerソフトウェアを使用し、DMSO及びフルベストラントで処理した試料を使用してデータを分析して、0%及び100%阻害を定義し、ロバスト法を使用した曲線フィッティングを使用してEC50値を計算した。
試験化合物を、DMSO中に1mMで調製し、384ウェルクリアVボトムポリプロピレンプレート(Greiner cat#781280)中にBiomek FXを使用して、12ポイント、1から3倍の滴定で段階希釈した。3×化合物中間体希釈物を、各濃度の化合物段階希釈物1mLと、32.3mLのTR-FRET Coregulator Buffer E(Life Technologies PV4540)を混合することにより調製した。3×化合物中間体希釈2mLを、Biomek FXを使用して1536ウェル(Aurora Biotechnologies MaKO 1536 Blackプレート、#00028905)に移した。Bioraptr Dispenser(登録商標)(Beckman Coulter)を使用して:ウェル当たり2mLの「3×ERa 溶液」:7.5mMのジチオスレイトール(DTT)を含有するTR-FRET Coregulator Buffer E中22nM ERa(ヒトエストロゲン受容体アルファ、GST-タグ化ESR1リガンド結合ドメイン、S282-V595にわたる残基、ワイルドタイプ配列又は変異:Y537S若しくはD538Gを含有するもの);並びにTR-FRET Coregulator Buffer E(7.5mM DTTと)中の2mLの3×アッセイミックス(750nMフルオレセイン-PGC1aペプチド配列;Life Technologies PV4421)、12nM エストラジオール、15nM抗GST Tb標識化抗体を分注した。「受容体なし」のコントロールウェルは、GST-ERaタンパク質なしでバッファーを施した。プレートを、Vスピン遠心分離で、1800rpmにて20秒遠心分離し、覆ったプレートで室温にて2時間インキュベートした。測定値は、TR-FRET設定(上部ミラー:Perkin Elmer Lance/DELFIA Dual放出(PE#2100-4160);励起フィルター:Perkin Elmer UV(TFR) 340nm(PE#2100-5010);放出フィルター:Chroma 495nm/10nm及び520nm/25nm(Lantha Screen用Chroma#PV003フィルター、EnVision用直径25mm)励起光:100%;遅延:100μ秒;ウインドウ時間:200;連続ウインドウ数:1;フラッシュ間時間:2000μ秒;フラッシュ数:100;フラッシュ数(第2の検出器):100を使用し、Perkin Elmer EnVision Fluorescence Readerを使用して作った。百分率阻害値は、化合物を含まない(DMSOのみの)コントロール及び「ERaを含まないコントロール」に対して計算した。曲線フィッティング及びIC50の計算は、Genedata Screenerソフトウェアを使用して実行した。
マウス:メスの重度複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標)、C.B-17/IcrHsd、Harlan)又はヌードマウス(Taconic Farms、Harlan)は、8から9週齢であり、研究の0日目に15.1から21.4グラムのBW範囲を有していた。動物に、水(逆浸透、1ppm Cl)、並びに、18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗食物繊維からなるNIH31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を適宜供給した。マウスは、12時間照明サイクルで、21-22℃(70-72°F)及び40-60%湿度にて静的マイクロアイソレーター中において、照射ALPHA-Dri(登録商標)bed-o’cobs(登録商標)実験動物床敷上で収容した。PRCは、拘束、飼育、外科手技、給餌及び流体制御、並びに獣医学的ケアに関する実験動物のケア及び使用に関する指針の推奨を特に順守する。PRCでの動物のケア及び使用プログラムは、実験動物のケア及び使用について承認された基準の遵守を保障するAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International(AAALAC)により認定されている。
メス未成熟CD-IGSラット(生後21日齢)を3日間治療する。動物は、3日間毎日投薬される。アンタゴニストモードでは、ビヒクル又は試験化合物は、経管栄養により経口的に投与され、15分後、0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口投与が続く。アゴニストモードでは、ビヒクル又は試験化合物は、経管栄養により経口的に投与される。4日目に、薬物動態学的分析のために、投与24時間後の血漿を収集する。血漿収集直後、動物を安楽死させ、子宮を除去し、秤量する。
メスCD-IGSラット(69日齢、Charles River Laboratories)を購入し、群に分ける。群1は、供給業者(Charles River Laboratories)で、60日齢で卵巣切除し、手術の2週間後に研究を開始したが、群2-8は無傷であった。ビヒクル又は試験化合物を、10日間経口的に投与する。10回目及び最終投与の2時間後、心臓穿刺を行い、薬物動態学的及びエストラジオール分析のために血清を収集する。血清収集の直後に、動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を除去し、秤量する。
Claims (28)
- 式II及びIIIから選択される化合物:
並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、
A、B、C及びDが、CR6及びNから独立して選択され;
Y1が、CRb又はNであり;
Y2が、-(CH2)-、-(CH2CH2)-又はNRaであり;
Y3が、NRa又はC(Rb)2であり;
Y1、Y2及びY3の1つが、N又はNRaであり;
Raが、H;F、Cl、Br及びIから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C6アルキルから選択され;
Rbが、H;F、Cl、Br及びIから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C 1-C6アルキルから独立して選択され;
Cyが、C6-C20アリールジイル及びC1-C20ヘテロアリールジイルから選択され;
Z1が、CRa であり;
Z2が、O、S及びNRaから選択され
Z3が、O、S、NRa、C1-C6アルキルジイル、C1-C6フルオロアルキルジイル、O-(C1-C6アルキルジイル)、O-(C1-C6フルオロアルキルジイル)、C(O)及び結合から選択され;
R1、R2、R3、R4、R8及びR9が、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2 及び-CH2CH(CH3) 2 から独立して選択され;又はR3及びR8が、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
R5が、H;一又は複数のハロゲン、CN、ORa、N(Ra)2 及びC1-C9アルキルで置換されていてもよい、C1-C9アルキル、C(O)Rb、C(O)NRa、SO2Ra及びSO2NRaから選択され;又はR3及びR5が、4、5、6若しくは7-員複素環式環を形成し;又はCy及びR5が、4、5、6若しくは7員複素環式環を形成し;
R6が、Hであり;
R7が、H及びC1-C6アルキルから選択され;又はR7及びCyが、スピロ、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
nが、1及び2から選択され;
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル及びヘテロアリールジイルが、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、及び-OCH2CH 3 から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)。 - A、B、C及びDが、それぞれCR6である、請求項1に記載の化合物。
- A、B、C及びDの1つ又は2つがNである、請求項1に記載の化合物。
- Z2がOである、式IIIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Z2がSである、式IIIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Z2がNRaである、式IIIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Cyが、一又は複数のFで置換されているフェニルジイルである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- Z3が、O又はNRaである、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
- Z3がNHである、請求項8に記載の化合物。
- Z3がO-(C1-C6アルキルジイル)であり、Y1がNであり、Y2が-(CH2)-であり、Y3がC(Rb)2である、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
- Y3がCH(CH2F)である、請求項1から10の何れか一項に記載の化合物。
- Y1がCRbであり、Y2が-(CH2)-であり、Y3がNRaである、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- Y3がNCH2CH2CH2Fである、請求項12に記載の化合物。
- R5が、一又は複数のFで置換されているC1-C9アルキルである、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
- (1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール (化合物110);
3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オール (化合物122);
N-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物127);
(1R,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン (化合物128);
(1S,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン (化合物129);
(1S,3R)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン (化合物130);
(1R,3S)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-(4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン (化合物131);
(1R,3S)-1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (化合物136);
(1S,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (化合物137);
(±)-1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール (化合物139);
(1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール (化合物141);
trans-3-(1-(2,6-ジフルオロ-4-(1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イルオキシ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2(5H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (化合物144);
N-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物145);
N-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3R)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物146);
3-[(1S,3R)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エトキシ]フェニル]-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オール (化合物147);
3-[(1R,3S)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[2-[3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル]エトキシ]フェニル]-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オール (化合物148);
N-(3,5-ジフルオロ-4-(2-(2-フルオロエチル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物149);
N-(4-((1S,3R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物150);
N-(4-((1S,3R)-2-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物151);
N-(3,5-ジフルオロ-4-((1S,3R)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物152);
N-(3,5-ジフルオロ-4-((1R,3S)-3-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-1-イル)フェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン (化合物153);
3-((1R,3S)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (化合物154);
3-((1S,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (化合物155);
3-[(1R,3R)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[[1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル]アミノ]フェニル]-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オール (化合物156);
3-[(1R,3R)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[(S)-[1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル]-ヒドロキシ-メチル]フェニル]-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オール (化合物163);
3-[(1R,3R)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[(R)-[1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル]-ヒドロキシ-メチル]フェニル]-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オール (化合物164);
3-((1S,3S)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (化合物165);
3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (化合物166);
1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン (化合物167);
1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン (化合物168);
3-(1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-メチル-3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (化合物169);
1-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(3-(フルオロメチル)アゼチジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン (化合物170);
及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から15の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 治療剤をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を組み合わせることを含む、薬学的組成物を作るための方法。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の化合物を含む、ER関連疾患又は障害を治療するための医薬。
- ER関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん及び子宮がんから選択されるがんである、請求項19に記載の医薬。
- がんが乳がんである、請求項20に記載の医薬。
- 抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス-エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項19から21の何れか一項に記載の医薬。
- パクリタキセル、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(カドサイラ(登録商標)、Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される、請求項19から22の何れか一項に記載の医薬。
- CDK4/6阻害剤と組み合わせて投与される、請求項19から22の何れか一項に記載の医薬。
- CDK4/6阻害剤が、パルボシクリブ(PD-0332991)、リボシクリブ(LEE011)及びLY283519から選択される、請求項24に記載の医薬。
- エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパルリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC-0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU-906、AZD-2014及びCUDC-907から選択されるホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項19から22の何れか一項に記載の医薬。
- a)請求項16又は17に記載の薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキット。 - a)請求項1から15の何れか一項に記載の化合物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキット。
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