EA025468B1 - Лечение болезни крона с применением лаквинимода - Google Patents

Лечение болезни крона с применением лаквинимода Download PDF

Info

Publication number
EA025468B1
EA025468B1 EA201270221A EA201270221A EA025468B1 EA 025468 B1 EA025468 B1 EA 025468B1 EA 201270221 A EA201270221 A EA 201270221A EA 201270221 A EA201270221 A EA 201270221A EA 025468 B1 EA025468 B1 EA 025468B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
subject
laquinimod
disease
crohn
administration
Prior art date
Application number
EA201270221A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270221A1 (ru
Inventor
Нора Тарсик
Аси Хавив
Эран Блаугрунд
Джоэл Кайе
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Publication of EA201270221A1 publication Critical patent/EA201270221A1/ru
Publication of EA025468B1 publication Critical patent/EA025468B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

Заявка относится к способу лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где указанный способ включает регулярное введение указанному субъекту количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения субъекта, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л. Кроме того, настоящая заявка относится к применению лаквинимода в производстве лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л.

Description

Заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/273167, поданной 30 июля 2009 г., содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки.
В тексте настоящей заявки упоминаются различные публикации. Содержание этих публикаций включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок для более полного описания уровня техники в той области, к которой относится данное изобретение.
Предпосылки изобретения
Болезнь Крона (СО) и язвенный колит (ИС) являются двумя основными типами воспалительных заболеваний кишечника (ΙΒϋ) общего классификационного наименования для группы неспецифических, идиопатических воспалительных расстройств желудочно-кишечного (СТ) тракта, которое охватывает также неопределенный колит (1С). К неопределенному колиту относят до 15% случаев ΙΒΏ, которые невозможно отнести к СО, либо к ИС (Какрег, 2008). Как СО, так и ИС по своей природе имеют тенденцию к хроническому течению, которое характеризуется обострениями и ремиссиями.
СО может развиться в любой части С1 тракта, но чаще всего поражает дистальную часть подвздошной кишки и толстую кишку. Это заболевание характеризуется участками трансмурального воспаления стенки желудочно-кишечного тракта, чередующимися с сегментарными областями нормальной ткани, что ведет к характерным эндоскопическим и радиографическим признакам этого заболевания. Почти в половине случаев в образцах биопсии выявляется патогномоничная гистология гранулем без творожистого некроза (Рпейтап, 2001).
Хотя СО обычно проявляется в виде острого или хронического воспаления кишечника, воспалительный процесс развивается в направлении одного или двух вариантов заболевания: фибростенотического варианта с затруднением проходимости кишечника или варианта с образованием проникающих свищей, для каждого из которых характерны различные пути лечения и прогнозы (Рпейтап, 2001).
Характерными проявлениями воспаления при болезни Крона являются боль в области живота, диарея, повышенная температура и потеря массы тела, которые могут осложняться образованием кишечного свища, ухудшением проходимости кишечника или обоими этими явлениями. Свищ может проникать в соседний участок кишечника, кожу, мочевой пузырь или в другие участки организма. Ухудшение проходимости, если оно имеет место, на первом этапе происходит периодически, вследствие отека и спазма стенки кишечника; дальнейшее прогрессирование этого процесса может вести к хроническому образованию рубцов и сужению просвета кишечника. Обычными являются перианальные заболевания, которые могут проявляться в виде анальных трещин, перианальных свищей или абсцессов (Рпейтап, 2001; ^и, 2007).
Кроме того, могут иметь место симптомы, проявляющиеся за пределами кишечника, которые включают воспаление суставов (например, периферический артрит, анкилозирующий спондилит), поражения кожи (например, узелковую эритему, гангренозную пиодермию), сопутствующие поражения глаз (например, воспаление радужной оболочки, увеит) и заболевания печени (например, стеатоз печени, первичный склерозирующий холангит) (Рпейтап, 2001; ^и, 2007).
Частота появления болезни Крона различается в разных географических местностях. В северных странах, таких как США, Великобритания, Норвегия и Швеция наблюдается наиболее высокая заболеваемость. Частота появления СО в США составляет примерно 7 на 100000. Для стран Южной Европы, Южной Африки и Австралии характерна более низкая заболеваемость, составляющая от 0,9 до 3,1 случаев на 100000. В Азии и Южной Америке данное заболевание встречается редко (Рпейтаи, 2001).
Пик заболеваемости болезнью Крона приходится на возраст от 15 до 30 лет, тогда как второй пик заболеваемости наблюдается в возрасте 60-80 лет (Рпейтаи, 2001).
Фундаментальные причины СО неизвестны. Существует четыре основных фактора, влияющих на патофизиологию СО: генетика, нарушение иммунного регулирования, ослабление эпителиального барьера и состав микробной флоры. Ряд данных позволяет предположить, что генетическая предрасположенность приводит к нерегулируемому иммунному ответу кишечника на действие агентов окружающей среды, пищевых или инфекционных агентов (Рпейтап, 2001; ^еп, 2004). Ряд исследований дает основание предположить, что СО является заболеванием, опосредованным Т-хелперами 1 (ТП-1), и что избыточная активность клеток ТЬ-1, ведущая к выработке широкого круга провоспалительных цитокинов (в том числе интерлейкинов (1Ь)-1, 1Ь-2 и фактора некроза опухолей (ΤΝΕ-α)) и дисбалансу между провоспалительной и антивоспалительной реактивностью, является решающим компонентом СО (Непйпсккоп, 2002). Однако провоцирующий антиген выявить не удалось.
В отсутствие определяющего диагностического теста диагностирование болезни Крона основано на эндоскопических, радиографических и патофизиологических исследованиях, фиксирующих очаговые, асимметрические трансмуральные или грануломатозные признаки заболевания. Аномалии, выявляемые при лабораторных исследованиях, включают неспецифические маркеры воспаления, например, повышенную скорость седиментации и С-реактивный белок (СКР). В более тяжелых случаях, признаки заболевания могут включать гипоальбуминемию, анемию и лейкоцитоз (Рпейтап, 2001; ^и, 2007).
Радикального способа терапии или лечения СО не существует. Основными целями терапии является уменьшение признаков и симптомов, достижение и поддержание ремиссии и, самое главное, профи- 1 025468 лактика прогрессирования заболевания и осложнений.
Было показано, что для достижения ремиссии и/или ее поддержания применимы сульфасалазин и другие производные 5-аминосалициловой кислоты, антибиотики, например, метронидазол и ципрофлоксацин, кортикостероиды, иммуносупрессоры, например, азатиоприн и 6-меркаптопурин, а также биологические агенты, например, агенты против ΤΝΡα и антиинтегрины, которые препятствуют инфильтрации лейкоцитов (Тагдаи, 1977; Напаиег, 2002; Со1отЬе1, 2007; СНокк 2003; §аийЬоги, 2005; §скге1Ьег, 2005; §скге1Ьег, 2007; Ко/исН. 2008). Однако многие из перечисленных медицинских продуктов проявляют лишь умеренную эффективность и связаны с серьезными побочными эффектами (Ноиииек, 2003; ТНотак, 2004; Со1отЬе1, 2004; Уаи АкксНе, 2005; Уегтеие, 2003; 8\уее1тан 2006). Кроме того, более современные биологические средства необходимо вводить относительно неудобным парентеральным путем. Поэтому существует определенная потребность в альтернативных способах лечения, обладающих лучшим соотношением польза/риск и более удобными путями введения по сравнению с доступными в настоящее время средствами.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения болезни Крона с применением лаквинимода. Лаквинимод представляет собой новое синтетическое соединение с высокой пероральной биодоступностью, которое было предложено в качестве перорального состава для лечения рецидивирующееремиттирующего рассеянного склероза (М8). Лаквинимод и его натриевая соль описаны, например, в патенте США № 6 077 851. О влиянии лаквинимода на болезнь Крона до сих пор не сообщалось.
Сущность изобретения
Настоящий патент относится к способу лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где указанный способ включает регулярное введение субъекту определенного количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения этого субъекта, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л.
Кроме того, настоящая заявка относится к применению лаквинимода в производстве лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л.
Подробное описание изобретения
Патент относится к способу лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где указанный способ включает регулярное введение субъекту определенного количества лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения этого субъекта, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л.
В одном из вариантов осуществления, количество лаквинимода является эффективным для ослабления симптомов болезни Крона у субъекта, вызывает клиническую реакцию, вызывает или поддерживает клиническую ремиссию, подавляет прогрессирование болезни или подавляет появление осложнений болезни у субъекта.
В другом варианте осуществления, количество лаквинимода эффективно для уменьшения значения индекса активности болезни Крона у субъекта, снижения уровня С-реактивного белка у субъекта, снижения уровня фекального кальпротектина у субъекта или уменьшение количества открытых дренирующих свищей у субъекта.
В одном из вариантов осуществления, указанное количество лаквинимода является эффективным для уменьшения зависимости субъекта от стероидов.
В одном из вариантов осуществления, значение индекса активности болезни Крона у субъекта снижается, как минимум, на 100 пунктов. В другом варианте осуществления, значение индекса активности болезни Крона у субъекта снижается до величины менее 150.
В одном из вариантов осуществления, количество открытых дренирующих свищей у субъекта уменьшается как минимум на 50% по сравнению с этим показателем до начала регулярного введения.
В одном из вариантов осуществления указанное регулярное введение является пероральным.
В одном из вариантов осуществления упомянутое количество вводят в виде стандартной дозы, включающей 0,5 мг лаквинимода. В другом варианте осуществления, упомянутое регулярное введение представляет собой ежедневное введение. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 0,5-2,0 мг/день. В следующем варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 1,0 мг/день. В другом варианте осуществления, количество лаквинимода составляет 1,5 мг/день. В еще одном варианте осуществления количество лаквинимода составляет 2,0 мг/день.
В одном из вариантов осуществления в течение определенного периода времени в начале регулярного введения, вводят насыщающую дозу, которая отличается от дозы, запланированной для регулярного введения. В другом варианте осуществления, в течение определенного периода времени в начале регулярного введения, вводят насыщающую дозу, которая равна удвоенной запланированной дозе. В следующем варианте осуществления насыщающую дозу, которая отличается от запланированной дозы, вводят в течение двух дней в начале регулярного введения. В еще одном варианте осуществления, насыщающую дозу, которая равна удвоенной запланированной дозе, вводят в течение двух дней в начале регулярного введения.
В одном из вариантов осуществления у субъекта до введения лаквинимода имеется активная бо- 2 025468 лезнь Крона в степени от умеренной до тяжелой. В другом варианте осуществления у субъекта до введения лаквинимода значение индекса активности болезни Крона находится в пределах 220-450. В следующем варианте осуществления, уровень С-реактивного белка у субъекта до введения лаквинимода превышает 5 мг/л. В следующем варианте осуществления диагноз субъекта до начала введения исключает неопределенный колит. В еще одном варианте осуществления, диагноз субъекта до начала введения исключает язвенный колит.
В одном из вариантов осуществления упомянутое регулярное введение продолжается в течение 8 недель или более.
В одном из вариантов осуществления лаквинимод применяется в форме натриевой соли лаквинимода.
В одном из вариантов осуществления упомянутый субъект является человеком.
В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению дополнительно включает введение производных 5-аминосалициловой кислоты, антибиотиков, кортикостероидов, иммуносуппрессоров или биологических агентов, включая агенты против Т№а и анти-интегрины.
Настоящая заявка относится также к применению лаквинимода в производстве лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего болезнью Крона.
Все комбинации различных элементов изобретения, описанных в настоящей заявке, входят в объем изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли лаквинимода, применяемые в настоящем изобретении, включают соли лития, натрия, калия, магния, кальция, марганца, меди, цинка, алюминия и железа. Соли лаквинимода и способы их получения описаны, например, в опубликованной заявке на патент США № 2005/0192315 и международной патентной публикации РСТ № ЛО 2005/0748Э9, каждая из которых включена в настоящую заявку посредством ссылки.
Единица дозирования может включать в себя одно соединение или смеси соединений. Единица дозирования может быть изготовлена в виде дозированных форм для перорального приема, например, таблеток, капсул, пилюль, порошков и гранул.
Лаквинимод можно вводить в виде смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, средствами для увеличения объема, эксципиентами или носителями (которые в настоящей заявке совместно именуются фармацевтически приемлемыми носителями), которые выбраны надлежащим образом, с учетом намеченной формы введения и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой. Единица дозирования должна иметь форму, подходящую для перорального введения. Лаквинимод можно вводить в виде индивидуального вещества, но обычно его смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и вводят совместно с ним в форме таблеток или капсул, липосом или гранулированного порошка. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Можно легко получить капсулы или таблетки, предназначенные для проглатывания или жевания; другие твердые формы включают гранулы и нерасфасованные порошки. Таблетки могут содержать подходящие связующие средства, смазывающие средства, разбавители, дезинтегрирующие средства, красители, вкусоароматические добавки, средства для улучшения сыпучести и средства, способствующие размягчению.
Конкретные примеры методик, фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые могут применяться для получения пероральных дозированных форм по настоящему изобретению, описаны, например, в опубликованной заявке на патент США № 2005/0192315, опубликованных международных заявках РСТ №№ ЛО 2005/074899, ЛО 2007/047863 и ЛО 2007/146248, каждая из которых включена в настоящую заявку посредством ссылки.
Общие способы получения и композиции дозированных форм, применимых в настоящем изобретении, описаны в перечисленных ниже источниках: 7 Мобет РЬаттасеийсз, 30 СЬар1етз 9 аиб 10 (Вапкег & Р1юбс5. Ебботз, 1979); РЬаттасеийса1 Эозаде Рогтз: ТаЪ1е1з (ПеЪеттаи е1 а1., 1981); Лизек 1иктобисйои 1о РЬаттасеийса1 Эозаде Ротшз 2иб ЕбШои (1976); Кет1идкои'з РЬагшасеийса1 8с1еисез, 1711 еб. (Маск РиЪИзЫид Сотраиу, ЕазЮи, Ра., 1985); Абуаисез ш РЬаттасеибса1 8с1еисез (Эау|б Саибетйи, Ттеуот йоиез, Ебз., 1992); Абуаисез ш РЬаттасеийса1 8с1еисез Уо1 7. (Эау|б Саибе^и, Ттеуот йоиез, йатез МсСтНу, Ебз., 1995); Ациеоиз Ро1утепс Соайидз Еог РЬаттасеийса1 Эозаде Рогтз (Эгидз аиб Не РЬаттасеийса1 8с1еисез, 8епез 36 (йатез МсСтНу, Еб., 1989); РЬаттасеибса1 Ратйси1а1е Сатегз: Тйегареийс Аррйсайоиз: Эгидз аиб Не РЬаттасеийса1 8с1еисез, Уо1 61 (А1аш Ко11аиб, Еб., 1993); Эгид Пейуету 1о Не Сазктошкезйиа1 Ттас! (ЕШз Ноптооб Воокз ш Не Вю1одюа1 8с1еисез. 8епез ш РЬаттасеибса1 Тес1ио1оду; 1. С. Нагбу, 8. 8. Пау1з, Сйуе С. Лбзои, Ебз.); Мобет РЬаттасеийсз Эгидз аиб Не РЬаттасеийса1 Заеисез, Уо1. 40 (СбЪей 8. Ваикег, СЬпзЮрЬег Т. КЬобез, Ебз.). Указанные источники включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.
Таблетки могут содержать подходящие связующие вещества, смазывающие средства, дезинтегрирующие средства, красители, вкусоароматические добавки, средства для улучшения сыпучести и средства, способствующие размягчению. Например, в дозированной лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка или капсула, действующий лекарственный компонент может быть смешан с пригодным для перорального применения, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, желатин, агар, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, дикальцийфос- 3 025468 фат, сульфат кальция, маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза и т.п. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, например, глюкозу или бета-лактозу, кукурузный крахмал, природные и синтетические смолы, например, гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, повидон, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие средства, применяемые в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Дезинтегрирующие средства включают, не ограничиваясь перечисленными, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, натрий кросскармелозу, натрий крахмал гликолят и т.п.
Термины
В настоящем описании, если не указано иное, каждый из перечисленных далее терминов будет иметь приведенное ниже определение.
Количество или доза лаквинимода, выраженная в миллиграммах, относится к количеству имеющегося в препарате лаквинимода в форме кислоты в миллиграммах, независимо от формы этого препарата.
В настоящем описании, термин насыщающая доза относится к начальной более высокой дозе лекарственного средства, которая может даваться пациенту в начале курса лечения, с последующим понижением до более низкой запланированной дозы или поддерживающей дозы.
В настоящем описании термин индекс активности болезни Крона или СОЛ1 относится к инструменту исследования, разработанному АВ Век! и соавторами в МАек! Кедюпа1 НеаИЬ Сеи!ет из штата Иллинойс в 1976 году (Век!, 1976) для количественной оценки симптомов пациентов с болезнью Крона. Указанный индекс является наиболее широко применяемым инструментом для оценки активности болезни Крона (Век!, 1976; Век!, 1979; ЗапйЬогп. 2002) и состоит из восьми факторов/переменных.
Эти восемь переменных суммируют после корректировки с помощью весовых коэффициентов. Компоненты СИЛ1 и весовые коэффициенты показаны в приведенной ниже таблице.
Клинический или лабораторный показатель Весовой коэффициент
Число случаев жидкого или мягкого стула х2
(сумма дневных показателей в течение 7 дней)
Боль в области живота (тяжесть оценивают числом 0-3) (сумма дневных показателей в течение 7 дней)
Субъективная оценка общего самочувствия от 0 (хорошее) до 4 х7
(ужасное) (сумма дневных показателей в течение 7 дней)
Наличие осложнений болезни Крона х20
Использование дифеноксилата или лоперамида для борьбы с диареей в течение последней недели (0=нет; 1=да) хЗО
Наличие объемных образований брюшной полости (0-отсутствуют, 2-под вопросом, 5-несомненно присутствуют) χΐΰ
Абсолютное отклонение Гематокрита от 47$ у мужчин и 42% у женщин хб
Отклонение от нормальной массы в процентах х1
Сведения о первых 4 перечисленных показателях и наличии температуры, превышающей 37,8°С, больной самостоятельно заносит в ежедневник, и оставшиеся 4 показателя оцениваются во время визита к исследователю. Определение нормальной массы для имеющегося роста основано на стандартных таблицах зависимости массы от роста.
Суммарные значения индекса СИЛ1 находятся в диапазоне от 0 до приблизительно 600, причем чем выше значение, тем более активно заболевание. Значения СИЛ1 менее 150 пунктов означают клиническую ремиссию болезни Крона, от 150 до 219 пунктов означают активную болезнь Крона легкой степени, от 220 до 450 пунктов активную болезнь Крона умеренной степени и более 450 пунктов - активную болезнь Крона тяжелой степени.
Термин клиническая реакция означает, что уменьшается тяжесть и/или число симптомов болезни Крона у субъекта. Термин клиническая ремиссия означает, что тяжесть и/или число симптомов болезни Крона у субъекта уменьшается ниже определенного уровня, например, ниже 150 пунктов по шкале СИЛТ Клиническую ремиссию и клиническую реакцию можно оценить согласно проекту директивы ЕМЕА по разработке новых медицинских продуктов для лечения болезни Крона. В упомянутой директиве ЕМЕА клиническая ремиссия определяется как уменьшение значения индекса СИА1 до величины менее 150 пунктов, и клиническая реакция определяется, как достижение ремиссии или уменьшение суммарного значения индекса СЭА1, как минимум, на 100 пунктов в конце периода лечения по сравнению с исходным уровнем (ЕМЕА, 2007).
Термин неопределенный колит или 1С используется в клинической практике для пациентов с некой формой воспалительного заболевания кишечника, для которой не удалось установить определен- 4 025468 ного диагноза язвенного колита (ИС) или болезни Крона (СБ), либо при колоноскопии, либо при биопсии толстой кишки перед колэктомией. Хотя у некоторых пациентов с диагнозом неопределенный колит с течением времени развивается ИС или СБ, исследования более, чем половины больных с периодом развития заболевания свыше 10 лет, показали, что у многих пациентов сохраняется диагноз неопределенный колит (Сшпбг 2004).
Подавление прогрессирования заболевания или осложнения заболевания у субъекта означает предупреждение или ослабление прогрессирования заболевания и/или осложнения заболевания у субъекта.
В настоящей заявке термины С-реактивный белок или СРР относятся к медиатору воспалительного процесса, уровни которого повышаются при рецидивах острого воспалительного процесса, и быстро нормализуются, как только этот процесс идет на спад. Болезнь Крона, в соответствии с ее поведением, можно охарактеризовать как: преимущественно без образования стриктур не проникающую (воспалительную), с образованием стриктур или проникающую (8йуегЬег§, 2005). Происхождение симптомов, таких как диарея, утомляемость или боль в области живота (оказывает влияние на значение индекса СБА1) может являться следствием целого ряда факторов, и необязательно коррелирует с наличием выраженного воспалительного поражения желудочно-кишечного (С1) тракта. Форма болезни Крона преимущественно без образования стриктур, непроникающая (воспалительная) может быть охарактеризована высокими уровнями СРР. Следовательно, СРР может служить суррогатным маркером для наблюдения за воспалительной активностью заболевания и реакцией на лечение (8о1ет, 2005; Бешя, 2007; СЬатоиагб, 2006).
Термин кальпротектин в настоящем описании относится к кальций- и цинксвязывающему антимикробному белку, высвобождаемому гранулоцитами. Этот белок можно обнаружить в каловой массе и его концентрация отражает количество полиморфонуклеарных лейкоцитов (ΡΜΝ), мигрирующих в полость кишечника. По этой причине кальпротектин считается биологическим маркером кишечного воспаления.
В настоящей заявке термин эффективный применительно к количеству лаквинимода, относится к такому количеству лаквинимода, которое достаточно для достижения желаемой терапевтической реакции, без слишком значительных нежелательных побочных эффектов (например, токсичности, раздражения или аллергической реакции), и соответствует разумному соотношению польза/риск, при употреблении в способе по настоящему изобретению.
Термин лечение в настоящем описании охватывает, например, достижение подавления, ослабления или стабилизации расстройства.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или эксципиенту, который подходит для применения у людей и/или животных без слишком значительных нежелательных побочных эффектов (например, токсичности, раздражения и аллергической реакции), и соответствует разумному соотношению польза/риск. Этот носитель может представлять собой фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующее средство или наполнитель, предназначенный для доставки субъекту соединения по настоящему изобретению.
Имеется в виду, что если в заявке указан диапазон значений параметра, изобретение охватывает все целые значения в этом диапазоне, а также все величины с десятыми долями. Например, диапазон 510% включает 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4% и т.д. до 10,0%.
Настоящее изобретение будет более доступно для понимания при обращении к приведенному ниже подробному описанию экспериментов, но специалист в данной области техники легко поймет, что конкретные подробные описания экспериментов являются лишь иллюстрацией изобретения, которое более полно описано формулой изобретения, помещенной после описания экспериментов.
Подробное описание экспериментов
Пример 1. Клинические исследования (фазы 11а) - оценка результатов перорального введения лаквинимода при болезни Крона в степени от умеренной до тяжелой.
Для оценки действия возрастающих доз лаквинимода при болезни Крона в степени от умеренной до тяжелой, проводили многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование фазы 11а с плацебо-контролем и последовательными группами, с определением диапазона дозировок.
Название исследования
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 11а с плацебо-контролем и последовательными группами, с определением диапазона дозировок, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и клинического эффекта возрастающих дозировок лаквинимода при болезни Крона в степени от умеренной до тяжелой.
Страны-участницы и количество исследовательских центров
Исследование проводили в Европе (Бельгии, Франции, Италии, Нидерландах, Испании, Польше и Великобритании), Израиле и Южной Африке приблизительно в 50 исследовательских центрах.
Количество пациентов
В исследовании участвовали 4 различных группы, которым последовательно увеличивали дозы, примерно по 45 пациентов в каждой из групп, случайным образом разделенных в соотношении 2:1 (~30
- 5 025468 субъектов получали лаквинимод и ~15 плацебо).
Исследованием было охвачено в общей сложности до ~180 пациентов с болезнью Крона. Медицинский продукт, принимавший участие в исследовании (ΙΜΡ) и дозировки
Один раз в день перорально вводили одну или несколько капсул, содержащих 0,5 мг лаквинимода или соответствующих капсул с плацебо:
1- ая группа - лаквинимод 0,5 мг (1x0,5) или соответствующее плацебо;
2- ая группа - лаквинимод 1,0 мг (2x0,5) или соответствующее плацебо;
3- я группа - лаквинимод 1,5 мг (3x0,5) или соответствующее плацебо;
4- я группа - лаквинимод 2,0 мг (4x0,5) или соответствующее плацебо.
Капсулы с содержанием лаквинимода 0,5 мг готовили, используя 0,534 мг натриевой соли лаквинимода на капсулу (что эквивалентно 0,5 мг лаквинимода в форме кислоты). Капсулы получали, используя смесь с содержанием компонентов, пропорциональным 0,6 мг капсулам, описанным в международной заявке РСТ № РСТ/И82007/013721 (\УО 2007/146248). Капсулы получали по методике, описанной в международной заявке РСТ № РСТ/И82007/013721 (\УО 2007/14 6248), которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.
В течение первых двух дней исследования по введению лекарственного препарата осуществляли режим введения насыщающей дозы, равной удвоенной поддерживающей/запланированной дозе. После этого, начиная с 3-го дня, ежедневно вводили поддерживающую/запланированную дозу.
В табл. 1 суммировано число капсул и общая доза, которую ежедневно вводили в каждой из четырех групп данного исследования в различные моменты времени на протяжении периода введения. Сокращение ΒΙΌ означает, что эту дозу вводили два раза в день. ЦИ означает, что эту дозу вводили один раз в день.
Таблица 1
Группа день 1 день 2 день 3 г ι далее
0,5мг/плцб капсул/день Доза/день 0,5мг/плцб капсул/день Доза/день 0,5мг/плцб капсул/день Доза/день
1 1 + 1 <ВЮ) 1мг/плацебо 1+1 (ΒΙϋ) 1мг/плацебо 1 <00 0, 5 мг/плацебо
2 2+2 (В1Щ 2мг/плацебо 2+2 {ΒΙϋ) 2мг/плацебо 2 (00 1 мг/плацебо
3 3 + 3 <ВЮ) Змг/плацебо 3 + 3 {ВТО Змг/плацебо 3(00 1/5 мг/плацебо
4 4+4 <ВЮ) 4мг/плацебо 4+4 (В1Б) 4мг/плацебо 4 <00 2 мг/плацебо
От пациентов требовалось вести ежедневные карточки СИА1 для каждого дня периода отбора и, если они попали в случайные выборки, каждый день периода введения препаратов и периода последующего наблюдения. Результаты, полученные в течение семи последовательных дней, завершающих период до исходного визита, а также каждой из недель 1, 2, 4, 6, 8 и 12, учитывались при определении общего значения СИА1 для каждого из моментов времени.
Разрешенное до начала исследования стандартное лечение сохраняли неизменным на протяжении всего периода исследования (включая период последующего наблюдения, определенный в настоящей заявке).
Продолжительность исследования
Каждую группу (дозовую группу) обследовали в течение периода до 14 недель.
Отбор: 1-2 недели.
Период введения препарата: 8 недель.
Период последующего наблюдения: 4 недели.
Участники исследования
В исследовании принимали участие субъекты с болезнью Крона (СИ) в степени от умеренной до тяжелой, которых выявляли по значению индекса активности болезни Крона (СИА1) в пределах 220-450 (включительно).
План исследования
Данное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 11а с плацебоконтролем и последовательными группами, с определением диапазона дозировок для оценки безопасности, переносимости и клинического эффекта возрастающих дозировок лаквинимода при активной болезни Крона в степени от умеренной до тяжелой, являлось первым исследованием для оценки безопасности, переносимости и эффективности лаквинимода для субъектов с активной СИ.
В описываемом исследовании изучали ежедневные дозировки лаквинимода, равные 0,5, 1,0, 1,5 и 2,0 мг. Каждую дозировку изучали последовательно в отдельной группе.
Субъектов оценивали на пригодность для участия в исследовании в течение 1-2 недель перед визитом исходного уровня.
- 6 025468
В каждую группу зачисляли примерно 45 подходящих субъектов. Субъектов распределяли случайным образом в соотношении 2:1 для участия в одной из следующих подгрупп:
1) пероральное введение лаквинимода (~30 субъектов);
2) пероральное введение соответствующего плацебо (~15 субъектов).
Каждую последующую группу отбирали/рандомизировали только после выполнения двух приведенных ниже условий:
1) рандомизация как минимум 45 субъектов для предыдущей группы и завершение отбора и рандомизации предыдущей группы;
2) решение комитета по безопасности перейти к следующему уровню дозировки.
Это решение было основано на оценке данных как минимум для 15 субъектов из предыдущей группы, у которых завершились по крайней мере 4 недели введения препарата, а также всех остальных данных, полученных в исследовании для любых предшествующих групп.
Всех исследователей информировали о завершении отбора и/или рандомизации для предыдущей группы и об открытии их для следующей группы/уровня дозировки. Всем субъектам в фазе отбора разрешалось (если они подходили для исследования) случайным образом распределяться в предыдущую или последующую группу, которые были открыты во время рандомизации/исходного визита.
Комитет по безопасности во время любой из этих оценок безопасности мог определить, что была достигнута токсичность, лимитирующая дозу (ЭЬТ). Критерии ЭЬТ не определялись заранее и основывались исключительно на квалифицированном суждении комитета.
В случае достижения токсичности, лимитирующей дозу, существовали следующие возможные решения комитета по безопасности:
1) завершить исследования в текущей группе, не переходя к следующей группе/уровню дозировки и
2) немедленно завершить исследование.
Запланированные визиты в клинику осуществляли в период отбора, в момент начала исследования и на 1, 2, 4, 6 и 8 неделях. Введение лаквинимода/плацебо прекращали после визита на 8-й неделе, и визит последующего наблюдения/завершения исследования осуществляли на 12-й неделе. Субъекты, которые досрочно прекращали участие в исследовании до визита на 8-й неделе, осуществляли визит последующего наблюдения/прекращения исследования в течение 4 недель (28 дней) после прекращения введения препаратов.
Незапланированные визиты для определения безопасности или по любой другой причине могли осуществляться в любое время на протяжении исследования.
Во время периода исследования, помимо стандартных лабораторных тестов на безопасность и анализа РК (фармакокинетики), определяли значения СЭЛ1.
По данным предварительных фармакокинетических исследований, равновесное состояние лаквинимода в организме достигается примерно через 10-12 дней ежедневного введения поддерживающей дозы. Для уменьшения времени достижения равновесного состояния и потенциального уменьшения времени до реакции организма, применяли режим введения насыщающей дозы, с целью достижения равновесных уровней в течение примерно 6-7 дней.
Режим введения насыщающей дозы применялся в описываемом исследовании в течение первых двух дней введения препарата (день 1/день исходного визита и следующий день). Первую насыщающую дозу в ходе исследования вводили в исследовательском центре. Насыщающая доза в течение первых двух дней равнялась удвоенной запланированной дозе, причем препарат вводили дважды в день (ВГО) с 12-часовым интервалом между введениями. После этого, начиная с 3-го дня, режим введения включал прием запланированной дозы один раз в день (ЦЭ) (смотрите табл. 1):
1. День 1 (день исходного визита): насыщающая доза препарата (запланированная доза в момент времени 0 часов в исследовательском центре и запланированная доза в 12 ч). Общая доза равна удвоенной запланированной дозе.
2. День 2: насыщающая доза исследуемого препарата (запланированная доза в момент времени 0 часов и запланированная доза в момент времени 12 ч). Общая доза равна удвоенной запланированной дозе.
3. День 3: запланированная/поддерживающая доза исследуемого препарата.
Разрешенное до начала исследования стандартное лечение сохраняли неизменным на протяжении всего периода исследования (включая период последующего наблюдения, определенный в настоящей заявке).
Исследование РК
Фармакокинетическое подисследование (РК) - сопутствующее исследование, осуществлявшееся в ряде исследовательских центров
Образцы крови для исследования РК (24-часового профиля) отбирали у субъектов из первой группы (0,5 мг/плацебо) на 4-й неделе.
У субъектов из первой группы (0,5 мг/плацебо) на 1-й неделе отбирали единственный образец до введения препарата, в качестве составной части исследования процесса достижения равновесного состояния.
- 7 025468
Популяционные исследования фармакокинетики (РРК)
Образцы крови для исследования РРК отбирали на 2-й и 8-й неделях у всех субъектов во всех группах. Отбирали образец до введения препарата и один образец через 0,5-6 ч после введения препарата.
Фармакокинетическое подисследование
Образцы крови для фармакокинетического подисследования отбирали у всех субъектов, подписавших отдельный документ об информированном согласии, при получении одобрения комитета по этике (ЕС).
Применение разрешенных сопутствующих лекарственных препаратов во время исследования
Дозировку разрешенных сопутствующих лекарственных препаратов, в основном, сохраняли неизменной во время исследования (включая период последующего наблюдения). На протяжении всего периода исследования, применение каких-либо новых лекарственных препаратов/способов лечения СО или увеличение дозировок, не предусмотренное протоколом, рассматривалось как грубое нарушение протокола, и введение препарата данному пациенту считалось неудачным. Уменьшение дозы или режима дозирования, не предусмотренные протоколом, также считались грубым нарушением протокола.
В случае хирургического лечения СО, биологического лечения или применения новых иммуносуппрессорных препаратов во время проведения исследования, введение препарата данному пациенту считалось неудачным, и это приводило к досрочному прекращению введения препарата.
Производные 5-ΑδΑ (аминосалициловой кислоты)
Применение соединений 5-ΑδΑ сохраняли неизменным на протяжении периода исследования. Антибиотики
Применение антибиотиков для лечения болезни Крона сохраняли неизменным на протяжении периода исследования. Допускалось лечение острых инфекций (не связанных с болезнью Крона).
Кортикостероиды
Пероральные дозы кортикостероидов сохраняли неизменными в течение периода исследования:
1) пероральные кортикостероиды системного действия увеличение или уменьшение дозировки преднизолона по сравнению с исходным уровнем не более, чем на 2,5 мг в день (или эквивалентное);
2) будесонид - не допускалось никаких изменений по сравнению с исходным уровнем;
3) не разрешалось IV или ΙΜ введение кортикостероидов или использование клизм с кортикостероидами.
Иммуносуппрессоры
Лечение иммуносуппрессорами, разрешенными протоколом (ΑΖΑ/6ΜΡ/ΜΤΧ), сохраняли неизменным на протяжении всего периода исследования. Добавление новых иммуносуппрессорных препаратов не разрешалось.
Прочие препараты
1) Разрешались средства против диареи, аналгетики, ΝδΑΙΏδ и препараты местного действия (включая местные дерматологические, офтальмологические или ингаляционные стероиды);
2) использование пробиотиков сохраняли неизменным на протяжении периода исследования.
Критерии включения/не включения Критерии включения
Чтобы считаться подходящими для участия в исследовании, субъекты должны были удовлетворять всем критериям включения в число участников:
1. Мужчины и женщины в возрасте 18-75 лет (включительно).
2. У субъектов диагностирована болезнь Крона по крайней мере за 3 месяца до момента отбора, причем наличие болезни задокументировано надлежащим образом и подтверждено данными эндоскопии или радиологии (проведенной в течение 36 месяцев до отбора и после хирургической резекции), или при хирургическом вмешательстве.
3. Пациенты с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой, определенной по значениям индекса ΟΟΑΙ в диапазоне 220-450 (включительно).
4. Субъекты с уровнями С-реактивного белка (СКР) более 5 мг/л на момент отбора или в любое время между отбором и исходным визитом, в т.ч. в момент исходного визита, или документально подтвержденные эндоскопические свидетельства изъязвления слизистой оболочки в течение 4 недель до исходного визита.
a. Свидетельства изъязвления слизистой оболочки определяются, как наличие по крайней мере 2 язв >10 мм.
b. Документальное подтверждение включает отчет об эндоскопии, подтвержденный фото- или видеоматериалами.
5. Субъекты, имеющие желание и возможность предоставить письменный документ об информированном согласии.
Критерии не включения
Выполнение любого из перечисленных ниже критериев исключает субъекта из участия в исследовании:
1. Субъекты с диагнозом неопределенный колит.
- 8 025468
2. Субъекты с положительными результатами анализа на присутствие кишечных патогенов в кале (анализ токсинов §а1тоие11а, 8Ыде11а, Усгмша. Сатру1оЬас!ег или ОоЧпШа ЭЧПсПе) на момент отбора.
3. Субъекты, перенесшие хирургическую операцию на кишечнике в течение трех месяцев до момента отбора, или у которых запланировано необязательное хирургическое вмешательство или госпитализация во время описываемого исследования (которые могут помешать соблюдению протокола исследования или повлиять на его результат).
4. Субъекты с клинически значимым синдромом короткого кишечника.
5. Субъекты с клинически значимыми обструктивными симптомами С1.
6. Субъекты с внутрибрюшинным абсцессом.
7. Субъекты со свищом, у которых имелись клинические или радиологические свидетельства наличия абсцесса.
8. Субъекты, которым была проведена илеостомия, колостомия или получающие парентеральное питание.
9. Субъекты с клинически значимым или нестабильным медицинским или хирургическим состоянием, которое, по мнению исследователя, могло бы воспрепятствовать безопасному и полному участию в исследовании, что определяется по истории болезни, данным физических исследований, ЭКГ, лабораторных исследований или диагностической визуализации. Эти состояния могли включать:
a. Сердечно-сосудистые или легочные расстройства, которые нельзя успешно контролировать с помощью стандартных способов лечения, разрешенных протоколом исследования.
b. Почечные, метаболические или гематологические заболевания.
c. Любая форма острого или хронического заболевания печени.
ά. Известный положительный ВИЧ-статус субъекта (ВИЧ - вирус иммунодефицита человека). е. Наличие системной инфекции на момент отбора.
Γ. Семейная история удлиненного интервала БТ.
д. История лекарственной и/или алкогольной зависимости.
к. Наличие основного психиатрического расстройства в текущий момент.
10. Субъекты с >2х-кратным превышением верхней границы нормы (ИЬИ) содержания в сыворотке любого из следующих компонентов: АЬТ, А8Т, СОТ, АЬКР или конъюгированного билирубина на момент отбора.
11. Интервал ОТс >500 мс (по данным машинной регистрации), зафиксированный при помощи:
a) двух электрокардиограмм в момент визита для отбора или
b) среднего значения, вычисленного из 2-х электрокардиограмм во время исходного визита.
12. Субъекты с историей любого злокачественного заболевания в последний год перед моментом отбора, за исключением базальноклеточной карциномы.
13. Субъекты, которые подвергались пероральному лечению кортикостероидами (например, преднизолоном/будесонидом), которые начали это лечение менее, чем за 4 недели до момента отбора.
14. Субъекты, которые на момент отбора подвергались лечению от СИ преднизолоном (или эквивалентами) в дозировке более 20 мг/день, или будесонидом в дозировке более 6 мг/день, или у которых дозировка кортикостероидов не была стабильной в течение как минимум 2 недель до исходного визита [стабильная доза определялась как увеличение или уменьшение дозы преднизолона (или эквивалента) <2,5 мг, сохранение дозы будесонида и отсутствие IV или ΙΜ введения стероидов в течение последних двух недель перед исходным визитом].
15. Субъекты, которых лечили производными 5-А8А, не получавшие стабильной дозы этих препаратов в течение по крайней мере 2 недель до момента отбора.
16. Субъекты, которых лечили от СИ антибиотиками, не получавшие стабильной дозы в течение по крайней мере 2 недель до момента отбора.
17. Субъекты, которых лечили 6-МР, ΑΖΑ или МТХ, причем это лечение началось в течение 12 недель до момента отбора, или которые не получали стабильных доз перечисленных препаратов в течение по крайней мере 6 недель до момента отбора.
18. Субъекты, которых лечили анти-ТИР препаратами в течение 4 недель до момента отбора [процент субъектов, которых лечили анти-ТИР препаратами ранее, ограничивали примерно до 60% от субъектов, распределенных в каждую группу. Спонсор ставил в известность всех руководителей исследований в каждом из центров, когда в каждой из групп достигалась квота на людей, которых ранее лечили анти-ТИР препаратами].
19. Субъекты, подвергавшиеся лечению циклоспорином, такролимусом, микофенолата мофетилом или талидомидом в течение двух месяцев до момента отбора.
20. Субъекты, подвергавшиеся лечению натализумабом в течение 6 месяцев до момента отбора.
21. Субъекты, которые применяли препараты в рамках любых других исследований в течение 3 месяцев до момента отбора.
22. Применение ингибиторов СУР3А4 в течение 2 недель до визита исходного уровня (1 месяц для флуоксетина).
- 9 025468
23. Применение амиодарона в течение 2 лет до визита для отбора.
24. Женщины, которые были беременными или кормящими на момент отбора, или планировавшие беременность в период проведения исследования.
25. Женщины детородного возраста, которые не использовали приемлемый способ предотвращения беременности. Приемлемыми способами предотвращения беременности в данном исследовании являлись: хирургическая стерилизация, внутриматочные контрацептивы, пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри, контрацептивы продолжительного действия, вводимые с помощью инъекций, вазэктомия партнера, двойная защита (кондом или колпачок со спермицидом).
26. Установленная аллергия на лекарственные средства, которая могла бы помешать введению исследуемого препарата, например, аллергия на: маннит, меглумин или стеарил фумарат натрия.
27. Субъекты, неспособные выполнить запланированное расписание визитов, необходимых для исследования, и входящих в исследование процедур.
Критерии досрочного исключения/неудачи исследования
1. По указанию исследователя, субъект, который не смог соответствовать протоколу исследования, досрочно исключался из исследования.
2. Экстренное лечение болезни Крона (любой новый медикамент/способ лечения или увеличение дозировки, не разрешенное протоколом) во время периода исследования приводило к грубому нарушению протокола и введение исследуемого препарата данному пациенту считалось неудачным.
3. Использование хирургического лечения СО, биологического лечения или новых иммуносуппрессорных препаратов во время введения исследуемого препарата, рассматривались как неудачное завершение исследования и приводили к досрочному прекращению исследования.
План мониторинга и правила прекращения исследования по соображениям безопасности
В любом из перечисленных ниже случаев участие субъекта в исследовании немедленно прекращалось. За субъектом наблюдали до прекращения или стабилизации симптомов, или аномальных данных лабораторных исследований:
1. Любое превышение АЬТ или Ά8Τ в три или более раза по сравнению с иБН в сочетании либо с превышением ΙΝΚ по сравнению с υΠΝ в полтора или более раза, либо превышением уровня общего билирубина по сравнению с иБ-Ν в два или более раза.
2. Любое превышение АЬТ или Ά8Τ в три или более раза по сравнению с ΠΒΝ, в сочетании с ухудшающейся слабостью, тошнотой, рвотой, болью или болезненностью в правом верхнем квадранте, повышенной температурой, сыпью или эозинофилией.
3. Любое превышение уровней АЬТ или Ά8Τ в пять или более раз но менее, чем в восемь раз, по сравнению с ПЬИ, которое сохраняется две или более недели при повторных измерениях.
4. Любое превышение уровней АЬТ или Ά8Τ в восемь или более раз по сравнению с иЬ-Ν.
Оценка результатов Клинический эффект
Критерии оценки эффективности действия препарата в описываемом исследовании выбирали в соответствии с проектом директивы ЕМЕА по лечению активной болезни Крона/достижению ремиссии (ЕМЕА, 2007).
1. Удельная доля субъектов в состоянии клинической ремиссии (суммарное значение индекса СОАК150) на 4, 6, 8 и 12 неделе.
2. Удельная доля субъектов, у которых проявилась реакция на введение препарата [уменьшение индекса СОА1 по крайней мере на 100 пунктов от исходного значения или ремиссия] на 4, 6, 8 и 12 неделе.
3. Время до наступления ремиссии.
4. Время до проявления реакции.
5. Изменение уровней С-реактивного белка (СКР) от исходного уровня на 2, 4, 6, 8 и 12 неделе.
6. Изменение фекального кальпротектина от исходного уровня на 2, 4, 6, 8 и 12 неделе.
7. Удельная доля субъектов, у которых количество открытых дренирующих свищей уменьшилось по крайней мере на 50% от исходного уровня.
Безопасность/переносимость Нежелательные явления (АЕ§)
2. Клинические лабораторные показатели.
3. Основные показатели жизнедеятельности.
4. ЭКГ.
5. Удельная доля субъектов, преждевременно прекративших прием препарата.
6. Удельная доля субъектов, преждевременно прекративших прием препарата из-за АЕу
7. Время до преждевременного прекращения приема препарата.
8. Время до преждевременного прекращения приема препарата из-за АЕу
Определение наивысшей переносимой дозы
При любой оценке безопасности, комитет по безопасности мог принять решение, что достигнута токсичность, лимитирующая дозу (ОЬТ). Критерии ОЬТ не определялись заранее и основывались только на квалифицированном суждении комитета по безопасности.
Наивысшая переносимая доза определялась, как уровень дозировки, предшествующий той дозе, при
- 10 025468 которой согласно решению комитета по безопасности не разрешалось дальнейшее повышение дозировки.
Фармакокинетика/популяционная РК
Параметры равновесного состояния (АИС1аи, Стах и Стт) вычисляли только для дозировки 0,5 мг (в части исследовательских центров).
Если имелась такая возможность, для приведения в соответствие данных по зависимости концентрации в плазме от времени, полученных во всех дозовых группах, применяли популяционный подход. В модели оценивали влияние различных ковариат на фармакокинетику лаквинимода (все центры, все группы).
Результаты
0,5 мг/день
Пероральное введение 0,5 мг/день лаквинимода субъектам с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой (значение индекса СБА1 в диапазоне 220-450) уменьшало симптомы болезни Крона у субъекта, вызывало клиническую реакцию, вызывало и/или поддерживало клиническую ремиссию, и/или подавляло прогрессирование болезни и/или осложнений болезни у субъекта. Конкретно, введение лаквинимода уменьшало значение индекса активности болезни Крона у субъекта, понижало уровни Среактивного белка и/или уровни фекального кальпротектина у субъекта, и/или уменьшало число открытых дренирующих свищей у субъекта. Кроме того, пероральная доза лаквинимода 0,5 мг/день у субъекта с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой снижала зависимость этого субъекта от стероидов.
1,0 мг/день
Пероральное введение 1,0 мг/день лаквинимода субъектам с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой (значение индекса СБА1 в диапазоне 220-450) уменьшало симптомы болезни Крона у субъекта, вызывало клиническую реакцию, вызывало и/или поддерживало клиническую ремиссию, и/или подавляло прогрессирование болезни и/или осложнений болезни у субъекта. Конкретно, введение лаквинимода уменьшало значение индекса активности болезни Крона у субъекта, понижало уровни Среактивного белка и/или уровни фекального кальпротектина у субъекта, и/или уменьшало число открытых дренирующих свищей у субъекта. Кроме того, пероральная доза лаквинимода 1,0 мг/день у субъекта с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой снижала зависимость этого субъекта от стероидов.
1,5 мг/день
Пероральное введение 1,5 мг/день лаквинимода субъектам с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой (значение индекса СБА1 в диапазоне 220-450) уменьшало симптомы болезни Крона у субъекта, вызывало клиническую реакцию, вызывало и/или поддерживало клиническую ремиссию, и/или подавляло прогрессирование болезни и/или осложнений болезни у субъекта. Конкретно, введение лаквинимода уменьшало значение индекса активности болезни Крона у субъекта, понижало уровни Среактивного белка и/или уровни фекального кальпротектина у субъекта, и/или уменьшало число открытых дренирующих свищей у субъекта. Кроме того, пероральная доза лаквинимода 1,5 мг/день у субъекта с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой снижала зависимость этого субъекта от стероидов.
2,0 мг/день
Пероральное введение 2,0 мг/день лаквинимода субъектам с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой (значение индекса СБА1 в диапазоне 220-450) уменьшало симптомы болезни Крона у субъекта, вызывало клиническую реакцию, вызывало и/или поддерживало клиническую ремиссию, и/или подавляло прогрессирование болезни и/или осложнений болезни у субъекта. Конкретно, введение лаквинимода уменьшало значение индекса активности болезни Крона у субъекта, понижало уровни Среактивного белка и/или уровни фекального кальпротектина у субъекта, и/или уменьшало число открытых дренирующих свищей у субъекта. Кроме того, пероральная доза лаквинимода 2,0 мг/день у субъекта с болезнью Крона в степени от умеренной до тяжелой снижала зависимость этого субъекта от стероидов.
- 11 025468 ио
Список литературы
1. РСТ 1пкегпак0опа1 Αρρίίοβίίοη РиЪИсакооп Νο.
2007/047863, риЬИзЬес! АргИ 26, 2007, 1Пкегпак1опа1 £Шпд
Паке ОскоЬег 18, 2006.
2. РСТ 1пкегпак1опа1 АррИсаЫоп РиЪЫсаШоп Νο. НО
2007/146248, риЫтзЬеЛ РесетЬег 21, 2007, ί пкетакт опа 1 £Шпд <4аке Липе 12, 2007 .
3. Везк НК, Вескке1 ЛМ, 51пд1екоп ЛИ, ек а1. Реуе1ортепк οί а СгоЬп'з Р£зеазе Αοίίνίίγ Ιηάβχ. СазкгоепкегоЛоду 1976; 70:439-444.
4. Везк ИК, Вескке1 ЛМ, ЗЛпдЛекоп ЛИ. Κβάβτίνθά уа1иез οί кЬе елдЬк сое££1с1епкз о£ кЬе СгоЬп'з Р1зеазе Аск^1ку Ιηάθχ (СРА1). Сазкгоепкего1оду 1979; 77:843-6.
5. СЬатоиагб Р, К1сЬегк Ζ, Меуег Ν, КаЬтх С. Эхадпозкхс уа1ие о£ С-геасклуе ргокелп £ог ргесИсктпд аскЛулку. С1£п Сазкгоепкего1 Ьерако1 2006; 4:882-887.
6. Со1отЬе1 ЛЕ, Ъо£киз Εν Лг., Тгеталпе НЛ, ек а1. Т1ле за£еку рго£±1е о£ хпТИхлтаЬ £п раккепкз и±кЬ СгоЬп'з сНзеазе: кЬе Мауо οΐίηίο ехрепЛепсе ίη 500 ракпепкз. СазкпоЛепкегоЛ 2004; 126:19-31.
7. Со1отЬе1 ЛЕ, ЗапЛЬогп ИЛ, Кикдеегкз Р, Еппз К, Напаиег ЗВ, Рапассхопе К, ЗсЬгеиЬег 3, Вусгкомзк! ϋ, Ι,ί Л, Кепк ЛЭ, Ро11аск РЕ. АсШтитаЪ £ог таЛпкепапсе о£ αΐίηίοδί гезропзе апС гет1331оп ίη ракхепкз и!кЬ СгоЬп’з сНзеазе: кЬе СНАКМ кг1а1. Сазкгоепкего1 2007; 132(1):52-65.
8. Сот! С, Ρυΐίζζί А, ΚονβΓΪΞ М, АЬгатзку О, АгЫги Т, Войко А, Со1С К, НаУгСоуа Е, Кото1у 3, 5е1тад К И, ЗЬаггаск В, Είΐίρρί М, £ог кЬе ЬАО/5062 Зкибу Сгоир. Е££еск о£ 1ади1П1тоС оп МК1-топ1коге<£ сНзеазе аскЛуЛку ίη раклепкз мткЬ ге1арз1пдгетп1кк1пд ти1к!р1е зс1егоз1з: а ти1к1сепкге, гас!от1зес1, скиЫе- 12 025468
Γΐίηά, р1асеЪо-соп£го11ес! рказе ΙΙΒ зкийу. Ъапсек 2008; 371:2085-92.
9. Оептз МА, Кеепаегз С, Еоп£а1пе Г, В1а1сВе Φ, Φουίε Е. Аззеззтепк о£ Епйозсор1с Αο£ίνί£γ 1пс!ех апс! В1о1од1са1 1п£1атта£огу Магкегз ίη С11п1са11у Αούίνθ СгоВп'з сИзеазе нИзВ Ыогта1 С-геаск:Ае ΡγοΗθιπ Зегит Ι,θνθί. 1п£1атт Воне1 ϋίε 2007; 13:1100-1105.
10. ЕМЕА 2007. Ροίη£3 Но сопз£с!ег оп с11п!са1 ^ηνез£.^да£^οη о£ тесИс1па1 ргоНискз £ог £Ъе тападетепк о£ СгоВп'з сИзеазе. СРМР/ЕНР/2284/99 Εεν.Ι.
11. ГгхеНтап 3, В1итЬегд КЗ, 1п£1атта£огу Воне1 Бизеазе. 1п: Вгаипна1с! Е., РаиС1 АЗ, Казрег БЬ, Наизег ЗЬ, Ьопдо ЬЬ, Фатезоп ЛЬ, ес1з. Нагг1зоп'з Рг1пс1р1ез о£ 1п£егпа1 МесНсапе. Иен Уогк: МсСгам-ΗίΙΙ Рго£езз1опа1, 2001:1679-92.
12. СЬозЬ 3, 6о1сНп Е, СогсЗоп ЕН, ек а1. ЫакаИгитаЬ £ог ас£1Уе СгоВп'з сИзеазе. Ν. Епд1 7 Мес! 2003; 348:24-32.
13. Йи1псИ М апс1 ΕίάάθΙΙ, КН (2004) 1пс!е£егт1па£е СоННз Ц. СПп. Ра£Во1. 57:1233-1244.
14. Напаиег ЗВ, Ееадап ВЗ, Ы.с1г£епз£е1П СК е£ а1. Магпкепапсе 1п£11х1таЬ £ог СгоВп'з сИзеазе: кВе ассепк I гапйопНзес! кг±а1. Ьапсек 2002; 359.
15. НепЦгискзоп ВА, СокВа1е К, СВо ОГН. СИп1са1 азрескз апс! ракВорВуз1о1оду о£ ±п£1аттакогу Ьоне1 сИзеазе. СПп ΜίοτοΒίοΙ Κθν 2002; 15:79-94.
16. Ноттез ΌΜ, Уап Ьеуепкег ЗЛН. 1п£1£хтаЪ кВегару ίη СгоВп'з сИзеазе: за£еку пззиез. ЫекВ Ф Мес! 2003; 61:100-104.
17. Зопззоп 5, Апйегззоп С, Еех Т, Ег1зкес!к Т, НесНипс! С,
Фапззоп К, АЬгато Ь, Егикгзоп I, Рекагзки О, Кипзкгот А, ЗапсИп Н, ТВии/еззоп I, Воогк А. ЗупкВезхз апс! Ь1о1од£са1 εν3ΐη3Βίοη о£ пен 1,2-сИВус!го-4-Вус1гоху-2-охо-3-ди1по11песагЬохапНЬез £ог кгеактепк о£ аикохттипе сИзогЬегз: зкгиссиге-аскППку ге1а£.1опзЫр. 3 Мей СВет. 2004 Арг 8; 47(8):2075-88.
18. Казрег ΏΕ, Вгаипна1с! Е, Раис! АЗ, Наизег ЗЬ, Ьопдо ЬЬ, Фатезоп ФЬ, Ьозса1го О. (2008). Нагггзоп'з ρτίηοίρίθε о£ 1п£егпа1 тесИс1пе (17ВВ еск). Ыен Уогк: МсСган-ΗίΙΙ МесИса1 РиЫ±зВ1пд ϋίνίείοη. Ι3ΒΝ 978-0-07-146633-9.
- 13 025468
19. КогисЬ РЬ, Напаиег ЗВ. ТгеаРтепР οί 1п£1аттаРогу Ьовде1 сПзеазе: А ΓβνίβΜ οί тесНса1 РЬегару. МогШ Л СазРгоепРего1; 2008; 14 (3):354-377.
20. ЪадигпТтос! 1т;езР1даРог1 з ВгосЬиге (ΙΒ) , Ес1. 4, ИоуетЬег 2 0 07 . АскЗепсИт Νο. 1. Чипе, 2008, 5ирр1етепР Ро 1ппезР±даРог1 з ВгосЬиге, ЕсП 4, ΝονβιηΒΘΓ, 2007 .
21. Ъипб ЕезеагсЬ СепРег АВ, ΑοΡίνθ В1оРесЬ Сгоир, Звдебеп. ТЬе апЫЫРогу 3θΡίνίΡγ οί ΡΝΒ-215062 оп асиРе ехрег±тепра1 аиРохттипе епсерЬа1отуеИР1з ίη РЬе тоизе апб а сотрагхзоп уПРЬ РЬе 3θΡίνίΡγ о£ годиипптех (ΡΝυ-212616). 9830161, Е1па1 ЕерогР ЕеЬгиагу 1999.
22. ЗапНЬогп Мб, Со1отЬе1 ЭЕ, Еппз Е, Ееадап ВС, Напаиег ЗВ, Ьа^ггапсе 1С, Рапасс1опе, ЗапДегз М, ЗсЬге1Ьег 5, Тагдап 3, νθη ϋθνθηΡθΓ 3, 6о1с!Ыит К, Эезрахп Ό, Нодде СЗ, ЕиРдеегРз Р; ЫаРаИгитаЬ ίηάιιοΡίοη апс! таппРепапсе РЬегару £ог СгоЬп'з сПзеазе. N Епд1 Н МесП 2005; 353 (18) :1912-25.
23. ЗапНЬогп ИИ, Ееадап ВС, Напаиег ЗВ, еР а1. А гехИем о£ асг1у1гу дпсПсез апс! е££1сасу епс!ро1пРз £ог с11п1са1 Рг1а1з οί тесНса1 РЬегару ίη ас!и1Рз вд1рЬ СгоЬп'з сПзеазе. СазРгоепРего1оду. 2002; 512-530.
24. ЗсЬгепЬег 5, КЬаНд-Кагеет! М, Ьамгапсе 1С, ТЬотазеп 00, Напаиег ЗВ, МсСо1т Н, В1оотИе1с! К, ЗапЬЬогп НН; МаппРепапсе РЬегару и±РЬ сепРгоИгитаЬ редо1 £ог СгоЬп'з сПзеазе. N Епд1 Н МесП 2007; 357:239-50.
25. ЗсЬгепЬег 3, ЕиРдеегРз Р, ЕесИгак ΕΝ, еР а1. А гапботхгеЬ, р1асеЬо-сопРго11ес! Рг1а1 о£ сегРоИгитаЬ редо1 (СОР870) £ог ргеартепр о£ СгоЬп'з сПзеазе. СазРгоепРего1 2005; 129:807-818.
26. Зп^егЪегд М3, ЗаРзапд! Н, АЬтас! Т, АгпоРР Ιϋ,
ВегзРехп ΟΝ, ВгапР ЗК, СаргИИ Е, Со1отЬе1 НЕ, СазсЬе С, СеЬоез К, Иеме11 ϋΡ, КагЬап А, Ьо£Риз Иг Εν, Ре£1а АЗ, ΕίάάθΙΙ КН, ЗасЬаг БВ, ЗсЬге1Ьег 3, ЗРе1пЬагР АН, Тагдап ЗК, Уегте1ге 3, Иаггеп ВЕ. Томагс! ап ппРедгаРес! с11п1са1, то1еси1аг апс! зего1од1са1 с1азз1£1саР1оп οί 1п£1аттаРогу Ьовде1 сПзеазе: ЕерогР οί а Иогкапд Рагру о£ РЬе 2005 Мопргеа1 ИогШ Сопдгезз о£ СазРгоепРего1оду. Сап Н СазРгоепРего!. 2005; 19 Зирр1 А:5- 14 025468
36.
27. 5о1ет СА, Ιιοίΐϋδ Εν Дг., Тгеталпе ИД, е£ а1. Согге1а£гоп о£ С-геас£^е рготегп ντί£Η с11п1са1, епДозсоргс, ЫзРо1од1с, апД гасНодгарЬТс асЫулру ίη 1п£1атта£огу Воие1 сНзеазе. 1п£1атт Воъге1 Ώί3. 2005; 11(8):707-12.
28. ЗмееРтап 5С, В1аке Р5, МсС1азЬап ДМ, ЫеаРЬегсоаР СС, есНРогз. МагРгпДа1е: ТЬе сотр1еРе Дгид ге£егепсе. ЬопДоп: РЬагтасеиР1са1 Ргезз. Е1есРгоп1с νθΓβίοη, (Εάίρίοη 35 [2006]).
29. Тагдап ΞΕ, Ееадап ВС, ЕеДогак ΚΝ, ЬазЬпег ВА, Рапасстопе В, Ргезепр ϋΗ, ЗреЫтапп МЕ, ВиРдеегРз РД, ТиДаззау 2, Уо1£сл/а М, Иоо1£ ЭС, НегпапДег С, ВогпзРегп Д, ЗапсИэогп ИД; ИакаИгитаЪ £ог рЬе РгеаРтепр о£ асШе СгоЬп'з Дгзеазе: гези1Р о£ РЬе ЕЫСОЕЕ Тгга1. СазРго1епРего1оду. 2007; 132(5):1672-83.
30. Тагдап ЗЕ, Напаиег ЗВ, νθη ϋενεηΡετ ЗД еР а1. А зЬогРРегт зРиДу о£ сЫтег1с топос1опоа1 апрПэоДу сА2 Ро Ритог песгозегз £асРог а1рЬа £ог СгоЬп'з (Изеазе. Ы. Епд1 Д МеД 1977; 337:1029-35.
31. ТЬотаз СИ Дг., ИегпзЬепкег ВС, ЗапДЬогп ИД. Петуе! ί пак) оп Диггпд апр1-Рптог песгозгз £асРог а1рЬа рЬегару чгЗЬ гпРЫхгтаЪ £ог СгоЬп'з сИзеазе. 1п£1атт Воче! ϋίε 2004; 10:28-31.
32. Уап АззсЬе С, Уап КапзР Μ, 3οίοΡ Е, ер а1. Ргодгезз^е ти1Р1£оса1 1еикоепсерЬа1ораРЬу а£Рег паРаИгитаЬ РЬегару £ог СгоЬп'з Дгзеазе. N Епд1 Д МеД 2005; 353:362-8.
33. Уегтегге 5, Ыотап М, Уап АззсЬе С, е£ а1. АиРогттипгру аззосгаРеД νίΡΒ апР1-Ритог песгоз13 £асРог а1рЬа РгеаРтепР ίη СгоЬп'з Дгзеазе: а ρΓ03ρβεΡίνβ соЬогр зРиДу. СазРгоепРего1 2003; 125:32-9.
34. Иеп 2, ПоссЫ С. 1п£1атта£огу Ьоме1 Дгзеазе: аиРохттипе ог гттипе-теДгаРеД раРЬодепезгз? СПп ϋθνθίορ 1ттипо1 2004; 11:195-204.
35. Ии, Сеогде. СгоЬп Эгзеазе, ЕтеДгсгпе, 2007.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение терапевтически эффективного количества лаквинимода для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л.
  2. 2. Применение по п.1, где лекарственное средство изготовлено для ежедневного введения.
  3. 3. Применение по п.1, где упомянутое количество лаквинимода эффективно для уменьшения симптомов болезни Крона у субъекта, проявления клинической реакции, достижения или поддержания клинической ремиссии, подавления прогрессирования болезни или подавления осложнений болезни у субъекта.
    - 15 025468
  4. 4. Применение по п.2, где упомянутое количество лаквинимода эффективно для уменьшения у субъекта значения индекса активности болезни Крона, понижения у субъекта уровня С-реактивного белка, понижения у субъекта уровня фекального кальпротектина или для уменьшения у субъекта числа открытых дренирующих свищей.
  5. 5. Применение по п.4, где количество лаквинимода является эффективным для снижения значения индекса активности болезни Крона у субъекта по крайней мере на 100 пунктов.
  6. 6. Применение по любому из пп.2-5, где лекарственное средство изготавливают в форме для перорального введения.
  7. 7. Применение по любому из пп.2-6, где лекарственное средство содержит стандартную дозу 0,5 мг лаквинимода.
  8. 8. Применение по любому из пп.2-7, где изготовленное лекарственное средство является подходящим для введения по меньшей мере в течение 8 недель.
  9. 9. Применение по любому из пп.2-8, где лаквинимод имеет форму натриевой соли.
  10. 10. Применение по любому из пп.2-9, где:
    ί) лекарственное средство, по существу, состоит из одного или более фармацевтически приемлемых носителей и лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли или ίί) лаквинимод или его фармацевтически приемлемая соль находится в лекарственном средстве в виде индивидуального вещества.
  11. 11. Применение по любому из пп.2-10, где субъект до введения лаквинимода имел активную болезнь Крона в степени от умеренной до тяжелой.
  12. 12. Применение по любому из пп.2-11, где субъект до введения лаквинимода имел значение индекса активности болезни Крона 220-450.
  13. 13. Способ лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, где способ включает введение субъекту лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения субъекта, где субъект до введения лаквинимода имел уровень С-реактивного белка выше 5 мг/л.
  14. 14. Способ по п.13, где упомянутое количество лаквинимода эффективно для уменьшения у субъекта значения индекса активности болезни Крона, понижения у субъекта уровня С-реактивного белка, понижения у субъекта уровня фекального кальпротектина или для уменьшения у субъекта числа открытых дренирующих свищей.
  15. 15. Способ по п.13 или 14, где лаквинимод вводят субъекту ежедневно.
  16. 16. Способ по любому из пп.13-15, где количество лаквинимода составляет 0,5-2,0 мг в день.
  17. 17. Способ по любому из пп.13-16, где в течение двух дней в начале введения осуществляют введение насыщающей дозы, которая в два раза превышает запланированную дозу.
  18. 18. Способ по любому из пп.13-17, где у субъекта до введения лаквинимода имеется болезнь Крона со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.
  19. 19. Способ по любому из пп.13-18, где:
    ί) способ, по существу, включает введение лаквинимода или его фармацевтически приемлемой соли субъекту или ίί) лаквинимод или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде индивидуального вещества.
  20. 20. Способ по любому из пп.13-19, где субъект перед введением лаквинимода имеет значение индекса активности болезни Крона в диапазоне 220-450.
EA201270221A 2009-07-30 2010-07-29 Лечение болезни крона с применением лаквинимода EA025468B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27316709P 2009-07-30 2009-07-30
PCT/US2010/002129 WO2011014255A1 (en) 2009-07-30 2010-07-29 Treatment of crohn's disease with laquinimod

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270221A1 EA201270221A1 (ru) 2012-08-30
EA025468B1 true EA025468B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=43527240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270221A EA025468B1 (ru) 2009-07-30 2010-07-29 Лечение болезни крона с применением лаквинимода

Country Status (22)

Country Link
US (8) US8598203B2 (ru)
EP (1) EP2458992B1 (ru)
JP (1) JP5882208B2 (ru)
KR (2) KR20160148050A (ru)
CN (2) CN105616410A (ru)
AU (3) AU2010276748A1 (ru)
BR (1) BR112012002124A2 (ru)
CA (1) CA2769623A1 (ru)
DK (1) DK2458992T3 (ru)
EA (1) EA025468B1 (ru)
ES (1) ES2564931T3 (ru)
HK (1) HK1171168A1 (ru)
HR (1) HRP20160189T1 (ru)
HU (1) HUE027680T2 (ru)
IL (1) IL217768A (ru)
ME (1) ME02414B (ru)
MX (1) MX2012001333A (ru)
PL (1) PL2458992T3 (ru)
RS (1) RS54707B1 (ru)
SI (1) SI2458992T1 (ru)
SM (1) SMT201600116B (ru)
WO (1) WO2011014255A1 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101440982B1 (ko) * 2005-10-19 2014-09-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법
ES2377149T3 (es) 2006-06-12 2012-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited Preparaciones de laquinimod estables
EP2977049A1 (en) 2007-12-20 2016-01-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
CN104311486A (zh) * 2008-09-03 2015-01-28 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂
PL2458992T3 (pl) * 2009-07-30 2016-07-29 Teva Pharma Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna z użyciem lakwinimodu
DK2542079T3 (da) * 2010-03-03 2014-08-25 Teva Pharma Behandling af reumatoid artritis med en kombination af laquinimod og methotrexat
KR20160129093A (ko) * 2010-03-03 2016-11-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
CN102781239B (zh) * 2010-03-03 2015-01-21 泰华制药工业有限公司 使用拉喹莫德治疗狼疮关节炎
JP2013535437A (ja) 2010-07-09 2013-09-12 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 重水素化されたｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド、その塩および使用
WO2013055907A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
BR112014018485A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Teva Pharma Uso de laquinimod para tratar pacientes com a doença de crohn que falharam com a primeira linha de terapia anti-tnf
MX2014009889A (es) 2012-02-16 2014-11-13 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinoli ncarboxamida, preparacion y usos de los mismos.
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) * 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
AU2013341506A1 (en) 2012-11-07 2015-06-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of Laquinimod
EP2968203A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transdermal formulations of laquinimod
SG11201506409RA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Teva Pharma Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
EP3068395A4 (en) * 2013-11-15 2017-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of glaucoma using laquinimod
EP3094330A4 (en) * 2014-01-17 2017-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Treatment of crohn's disease using low doses of laquinimod
CN106573014A (zh) 2014-04-29 2017-04-19 梯瓦制药工业有限公司 用于治疗具有高残疾状况的复发‑缓解型多发性硬化症(rrms)的患者的拉喹莫德
CA2962466C (en) 2014-10-21 2023-01-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics
US10357157B2 (en) 2014-10-21 2019-07-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for conditions associated with functional features
US9758839B2 (en) 2014-10-21 2017-09-12 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for conditions associated with microbiome functional features
US10409955B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for locomotor system conditions
US10381112B2 (en) 2014-10-21 2019-08-13 uBiome, Inc. Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms
US10311973B2 (en) 2014-10-21 2019-06-04 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for autoimmune system conditions
US10410749B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions
US10169541B2 (en) 2014-10-21 2019-01-01 uBiome, Inc. Method and systems for characterizing skin related conditions
US10265009B2 (en) 2014-10-21 2019-04-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for conditions associated with microbiome taxonomic features
US9754080B2 (en) 2014-10-21 2017-09-05 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cardiovascular disease conditions
US9710606B2 (en) 2014-10-21 2017-07-18 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10073952B2 (en) 2014-10-21 2018-09-11 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for autoimmune system conditions
US10346592B2 (en) 2014-10-21 2019-07-09 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10777320B2 (en) 2014-10-21 2020-09-15 Psomagen, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for mental health associated conditions
US11783914B2 (en) 2014-10-21 2023-10-10 Psomagen, Inc. Method and system for panel characterizations
US10793907B2 (en) 2014-10-21 2020-10-06 Psomagen, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for endocrine system conditions
US10388407B2 (en) 2014-10-21 2019-08-20 uBiome, Inc. Method and system for characterizing a headache-related condition
US10789334B2 (en) 2014-10-21 2020-09-29 Psomagen, Inc. Method and system for microbial pharmacogenomics
US9760676B2 (en) 2014-10-21 2017-09-12 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for endocrine system conditions
US10395777B2 (en) 2014-10-21 2019-08-27 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-associated sleep-related conditions
US10325685B2 (en) 2014-10-21 2019-06-18 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US10366793B2 (en) 2014-10-21 2019-07-30 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-related conditions
US10246753B2 (en) 2015-04-13 2019-04-02 uBiome, Inc. Method and system for characterizing mouth-associated conditions
CA3034324A1 (en) * 2016-08-19 2018-02-22 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with an anti-nkg2d antibody
GB202006390D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Aqilion Ab Novel treatments

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999055678A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US20060004019A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-05 Ivan Lieberburg Steroid sparing agents and methods of using same
WO2007047863A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
US20070207141A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-06 Ivan Lieberburg Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
US20070231319A1 (en) * 2006-03-03 2007-10-04 Yednock Theodore A Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
US20080044382A1 (en) * 2006-02-28 2008-02-21 Ivan Lieberburg Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
US20080108641A1 (en) * 2006-02-08 2008-05-08 Ajami Alfred M Compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disdorders and cancers
WO2008085484A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
US20080206159A1 (en) * 2003-08-04 2008-08-28 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US20090162432A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Muhammad Safadi Stable laquinimod preparations

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3024257A (en) 1961-04-10 1962-03-06 Frosst & Co Charles E Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
DE3437232A1 (de) 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
US5912349A (en) 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
US20030124187A1 (en) 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
US6696407B1 (en) 1997-03-21 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF
US6077851A (en) 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6328762B1 (en) * 1999-04-27 2001-12-11 Sulzer Biologics, Inc. Prosthetic grafts
CN100390148C (zh) 1999-10-25 2008-05-28 活跃生物技术有限公司 用于治疗恶性肿瘤的药物
WO2002007757A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Lue Tom F Prevention and treatment of sexual arousal disorders
US6307050B1 (en) 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6802422B2 (en) 2000-12-12 2004-10-12 Multi-Comp, Inc. Sealed blister assembly
US6706733B2 (en) 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US20030119826A1 (en) 2001-09-24 2003-06-26 Pharmacia Corporation Neuroprotective treatment methods using selective iNOS inhibitors
US7560557B2 (en) 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
SE0201778D0 (sv) 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US6875869B2 (en) 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20070292461A1 (en) 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
JP2007526230A (ja) 2003-06-25 2007-09-13 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節リウマチを治療する方法および組成物
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
CA2579038A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
WO2006029411A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
US20060205822A1 (en) 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
US20070011731A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Nokia Corporation Method, system & computer program product for discovering characteristics of middleboxes
US8644246B2 (en) 2005-07-05 2014-02-04 Nokia Corporation Scheduling information at serving cell change
KR20080036084A (ko) * 2005-07-15 2008-04-24 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자가면역 및／또는 염증성 질환 치료용 Ｇｌｅｐｐ―１억제제
US9168286B2 (en) 2005-10-13 2015-10-27 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive disease
WO2007142667A2 (en) 2005-10-13 2007-12-13 Human Genome Sciences, Inc. Treatment of patients with autoantibody positive disease
CA2623879C (en) 2005-10-26 2014-03-25 Laboratoires Serono S.A. Sulfonamide derivatives and use thereof for the modulation of metalloproteinases
US8367629B2 (en) 2006-02-14 2013-02-05 Noxxon Pharma Ag MCP-1 binding nucleic acids and use thereof
JP2009531295A (ja) * 2006-02-22 2009-09-03 ユニバーシティ オブ チューリッヒ 自己免疫疾患又は脱髄疾患を処置するための方法
US9399061B2 (en) 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
ES2377149T3 (es) 2006-06-12 2012-03-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited Preparaciones de laquinimod estables
WO2007146331A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
US20080090897A1 (en) 2006-08-11 2008-04-17 The Johns Hopkins University Compositions and methods for neuroprotectin
EP2111230A4 (en) 2006-12-19 2010-11-17 Merrimack Pharmaceuticals Inc COMMON ADMINISTRATION OF ALPHA-FETOPROTEIN AND AN IMMUNOMODULATING AGENT TO TREAT MULTIPLE SCLEROSE
BRPI0814624A2 (pt) 2007-07-11 2015-01-27 Medicinova Inc Tratamento de doença neurodegenerativa progresiva com ibudilaste
WO2009055769A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Phytoceutica, Inc. Use of phy906 as treatment for inflammatory bowel disease and/or irritable bowel syndrome
CN104311486A (zh) 2008-09-03 2015-01-28 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂
BRPI0920927A2 (pt) 2008-11-13 2019-09-24 Link Medicine Corp derivados de azaquinolinona e usos dos mesmos
PL2458992T3 (pl) * 2009-07-30 2016-07-29 Teva Pharma Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna z użyciem lakwinimodu
SI2467372T1 (sl) 2009-08-10 2016-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje motenj, povezanih z BDNF, z uporabo lakvinimoda
KR20160129093A (ko) 2010-03-03 2016-11-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
CN102781239B (zh) 2010-03-03 2015-01-21 泰华制药工业有限公司 使用拉喹莫德治疗狼疮关节炎
DK2542079T3 (da) 2010-03-03 2014-08-25 Teva Pharma Behandling af reumatoid artritis med en kombination af laquinimod og methotrexat
EA201390074A1 (ru) 2010-07-09 2013-06-28 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. 5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-n-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, его соли и применения
JP2013535437A (ja) 2010-07-09 2013-09-12 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 重水素化されたｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド、その塩および使用
EA201390827A1 (ru) 2010-12-07 2013-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Применение лаквинимода для уменьшения утомляемости, улучшения функционального состояния и улучшения качества жизни пациентов с рассеянным склерозом

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999055678A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US20080206159A1 (en) * 2003-08-04 2008-08-28 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US20060004019A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-05 Ivan Lieberburg Steroid sparing agents and methods of using same
WO2007047863A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
US20080108641A1 (en) * 2006-02-08 2008-05-08 Ajami Alfred M Compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disdorders and cancers
US20070207141A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-06 Ivan Lieberburg Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
US20080044382A1 (en) * 2006-02-28 2008-02-21 Ivan Lieberburg Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
US20070231319A1 (en) * 2006-03-03 2007-10-04 Yednock Theodore A Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
WO2008085484A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
US20090162432A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Muhammad Safadi Stable laquinimod preparations

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAMIAS G. et al., Proinflammatory effects of TH2 cytokines in a murine model of chronic small intestinal inflammation. Gastroenterology, 2005 Mar; 128(3):654-66, реферат [он-лайн], [найдено 03.07.2012], Найдено из PubMed PMID:15765401 *
BOSANI M. et al., Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biologies, 2009; 3:77-97, Epub 2009 Jul 13, реферат, [он-лайн], [найдено 22.07.2012], Найдено из PubMed PMID: 19707398 *
CASSINOTTI A. et al., Adalimumab for the treatment of Crohn's disease. Biologies, 2008 Dec; 2(4):763-77, [он-лайн], [найдено 22.07.2012], найдено из PubMed PMID: 19707457, с. 766, правая кол. § efficacy - с. 769, фиг. 2 *
COMI G. et al., Effect of laquinimod on MRJ-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet, 2008 Jun 21; 371(9630):2085-92, реферат, [он-лайн], [найдено 03.07.2012], найдено из PubMed PMID:18572078 *
LAQUINMOD [INN] RN: 248281-84-7, [он-лайн], [найдено 03.07.2012], Найдено из ChemlDplus Advanced *
ORUC N. et al., Diagnostic value of serum procalcitonin in determining the activity of inflammatory bowel diseases. Turk J Gastroenterol, 2009 Mar; 20(l):9-12, реферат, [он-лайн], [найдено 22.07.2012], Найдено из PubMed PMID:19330729 *
ZOU L.P. et al., Suppression of experimental autoimmune neuritis by ABR-215062 is associated with altered Thl/Th2 balance and inhibited migration of inflammatory cells into the peripheral nerve tissue. Neuropharmacology, 2002 Apr; 42(5):731-9, реферат, [он-лайн], [найдено 03.07.2012], Найдено из PubMed PMID: 11985832 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140057883A1 (en) 2014-02-27
EP2458992A1 (en) 2012-06-06
BR112012002124A2 (pt) 2015-09-15
US20140200243A1 (en) 2014-07-17
US20170020857A1 (en) 2017-01-26
KR20160148050A (ko) 2016-12-23
ES2564931T3 (es) 2016-03-30
AU2016202216A1 (en) 2016-05-05
JP5882208B2 (ja) 2016-03-09
US20160296512A1 (en) 2016-10-13
US20180000812A1 (en) 2018-01-04
IL217768A (en) 2017-11-30
WO2011014255A8 (en) 2012-03-15
CA2769623A1 (en) 2011-02-03
AU2017254814A1 (en) 2017-11-16
US8598203B2 (en) 2013-12-03
RS54707B1 (en) 2016-08-31
AU2010276748A1 (en) 2012-03-15
US20110027219A1 (en) 2011-02-03
CN105616410A (zh) 2016-06-01
US20170266180A1 (en) 2017-09-21
DK2458992T3 (en) 2016-02-08
HK1171168A1 (zh) 2013-03-22
MX2012001333A (es) 2012-06-01
EA201270221A1 (ru) 2012-08-30
SI2458992T1 (sl) 2016-03-31
KR20120045032A (ko) 2012-05-08
EP2458992A4 (en) 2013-02-20
ME02414B (me) 2016-09-20
WO2011014255A1 (en) 2011-02-03
EP2458992B1 (en) 2015-12-16
IL217768A0 (en) 2012-03-29
HRP20160189T1 (hr) 2016-05-20
PL2458992T3 (pl) 2016-07-29
JP2013500332A (ja) 2013-01-07
US20170136003A1 (en) 2017-05-18
HUE027680T2 (en) 2016-11-28
SMT201600116B (it) 2016-07-01
CN102480960A (zh) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025468B1 (ru) Лечение болезни крона с применением лаквинимода
JP2017200926A (ja) 第一選択の抗ＴＮＥα療法に失敗したクローン病患者を治療するためのラキニモドの使用
JP7189327B2 (ja) ヘリコバクターピロリ菌を除菌するための組成物
CN114340628A (zh) 用于预防和治疗克罗恩病的瑞巴派特
US20160331742A1 (en) Treatment of crohn&#39;s disease using low doses of laquinimod
KR20220168172A (ko) 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
JP2023500935A (ja) 重度の肝障害を有する対象における非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のためのアンドロゲン受容体阻害剤
EA043853B1 (ru) Композиция для эрадикации helicobacter pylori
Pavlovic et al. ANTIHYPERTENSIVE DRUG THERAPY IN HAEMODIALYSIS PATIENTS: PP. 33.319
Frenkel et al. DETERMINANTS OF THIAZIDE INDUCED HYPONATREMIA IN THE ELDERLY: PP. 33.316

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU