CN102480960A - 利用拉喹莫德治疗克隆氏病 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种治疗患有克隆氏病(Crohn’s diesease)受试者的方法，该方法包括定期向受试者给药适量的拉喹莫德(laquinimod)或其药用可接受的盐，从而有效治疗受试者。本申请提供了拉喹莫德在制备用于治疗患有克隆氏病受试者的药物中的用途。本申请还提供了一种包含拉喹莫德的药用组合物，该组合物用于治疗患有克隆氏病的受试者。

Description

利用拉喹莫德治疗克隆氏病
本申请要求于2009年7月30日提交的美国专利临时申请序列号61/273,167的优先权，该临时申请的全部内容被参照结合于此。
在本申请过程中，参考了各种出版物和已发布的专利申请和专利。为了更加完整地描述与本发明有关的技术发展水平，这些出版物作为一个整体的披露被参照结合于本申请中。
背景技术
克隆氏病(Crohn′s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是两种主要类型的炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)-一组非特异性的，自发的胃肠(gastrointestinal，GI)道炎症性疾病的一般分类，它也包括原因不明的结肠炎(Indeterminate Colitis，IC)。原因不明的结肠炎涉及高达15％的不能区分CD和UC的IBD病例。(Kasper，2008)就性质上说，CD和UC都倾向于慢性的，病程特点时而加重时而缓解。
CD可以发生在胃肠道的任何一个部分，但是最通常地影响到远端的回肠和结肠。它的特点是胃肠壁透壁的炎症，散布在正常组织“跳过”的区域中，导致该疾病特有的内窥镜检查和放射摄影的形态。在约一半的病例中，活组织检查标本显示出非干酪性坏死肉芽肿(noncaseating granulomas)的特异病症性组织学(Friedman，2001)。
虽然CD一般表现出急性或慢性的肠炎症，炎症过程逐渐朝着疾病的一种或两种模式发展：纤维狭窄的-梗阻(fibrostenotic-obstructing)模式或者穿透的-瘘管(penetrating-fistulous)模式，每种有不同的疗法和预后(Friedman，2001)。
克隆氏病的特征炎症表现有腹痛，腹泻，发烧和体重减轻，它们可能并发肠瘘，梗阻，或者二者兼有之。瘘的形成可能发生在靠近的肠，皮肤，膀胱，或者其他部位上。梗阻，如果存在的话，由于肠壁水肿和痉挛，一开始是间歇的；进一步的加重可能导致形成慢性结疤和狭窄。肛周疾病很普通，可以显露出肛裂，肛周瘘管，或者脓肿(Friedman，2001；Wu，2007)。
也可能发生肠外的表现形式，包括关节炎症(例如，外周关节炎，强直性脊柱炎)，皮肤损害(例如，结节性红斑，坏疽性脓皮病)，眼累及(例如，虹膜炎，葡萄膜炎)和肝病症[例如，肝脂肪变性，原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholanitis)](Friedman，2001；Wu，2007)。
不同地理区域内的CD发病率相异。北方的国家，像美国，英国，挪威和瑞典的发病率最高。美国的CD发病率约为十万分之七。南欧国家，南非和澳大利亚的发病率较低，约为十万分之0.9至3.1。亚洲和南美洲罕见该疾病(Friedman，2001)。
克隆氏病发作的高峰年龄在15至30岁之间，第二高峰出现在60-80岁(Friedman，2001)。
CD的根本原因未知。有四个基本的因素影响到CD的病理生理学：遗传学，免疫调节异常，上皮屏障功能障碍以及微生物菌群的结构。有证据暗示遗传的诱因引起对于环境，饮食或者感染性因子产生未调整的肠的免疫响应(Friedman，2001；Wen，2004)。许多研究暗示了CD是一种由辅助性T细胞1(T-helper 1，Th-1)所介导的疾病，Th-1细胞活性过高，导致产生范围很广的促炎性细胞因子[包括白细胞介素(IL-1)，IL-2和肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor)(TNF)-α]以及促炎性与抗炎性反应性之间的不平衡，这是CD的决定性元素(Hendrickson，2002)。但是，从未鉴别到刺激抗原。
在缺乏关键性的诊断试验的情况下，克隆氏病的诊断根据内窥镜检查，放射摄影和病理学的观察所见确证病灶的，非对称透壁的或者肉芽肿的特征。实验室的异常现象包括炎症的非特异性标志，像沉降速度加快和C反应蛋白(CRP)升高。在更严重的病例中，观察所见可包括血白蛋白减少，贫血，以及白细胞增多(Friedman，2001；Wu，2007)。
没有针对CD的明确的疗法。主要的治疗目标是减少病征和症状，诱导和维持症状的缓解，最重要的是防止疾病的加重和并发症。
柳氮磺胺嘧啶(Sulfasalazine)和其他5-氨基水杨酸试剂类，抗生素，像甲硝唑和环丙沙星，皮质类固醇类，免疫抑制剂类，像硫唑嘌呤(azathioprine)和6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)以及生物制剂，像抗TNF-α试剂和防止白细胞浸润的抗整合素(anti-integrins)，已经表明有助于诱导缓解和/或有助于其维持(Targan，1977；Hanauer，2002；Colombel，2007；Ghosh，2003；Sandborn，2005；Schreiber，2005；Schreiber，2007；Kozuch，2008)。不过许多这些药用产品的效力只不过中等程度，而且伴随着挑战性的副作用(Hommes，2003；Thomas，2004；Colombel，2004；Van Assche，2005；Vermeire，2003；Sweetman，2006)。此外，更新的生物制剂的给药路径是不经肠的，比较的不方便。因此确有需要找到具有更好的风险剖面的替代疗法，给药的途径比现有的选择方法更加方便。
这里披露的是利用拉喹莫德(laquinimod)来治疗克隆氏病的方法。拉喹莫德是一种新颖的合成化合物，口服生物活性高，它已经被建议作为一种口服制剂用于复发缓解型多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)。例如，美国专利U.S.Patent No.6,077,851中描述了拉喹莫德及其钠盐形态。利用拉喹莫德来治疗克隆氏病的效果尚未见报道。
发明综述
本发明提供了一种治疗患有克隆氏病(Crohn′s disease)受试者的方法，该方法包含定期向受试者给药受试者适量的拉喹莫德(laquinimod)或其药用可接受的盐，从而有效治疗受试者。
本发明提供了拉喹莫德在制备用于治疗患有克隆氏病受试者的药物中的用途。
本发明还提供了一种包含拉喹莫德的药用组合物，该组合物用于治疗患有克隆氏病的受试者。
发明的详细说明
本发明提供了一种治疗患有克隆氏病受试者的方法，该方法包含定期向受试者给药受试者适量的拉喹莫德或其药用可接受的盐，从而有效治疗受试者。
在一个实施例中，该拉喹莫德的用量有效地减少了受试者身上克隆氏病的症状，诱导受试者身上的临床反应，诱导或者保持临床缓解，抑制疾病加重，或者抑制疾病的并发症。
在另一个实施例中，该拉喹莫德的用量有效地降低了受试者的克隆氏病活性指数评分(Crohn′s Disease Activity Index score)，降低了受试者的C-反应蛋白(C-Reactive Protein)水平，降低了受试者的粪便钙防卫蛋白(fecal calprotein)水平，或者减少了受试者身上开放引流瘘管的数量。
在一个实施例中，该拉喹莫德的用量有效地降低了该受试者对于类固醇类的依赖。
在一个实施例中，该受试者的克隆氏病活性指数评分至少降低了100点。在另一个实施例中，该受试者的克隆氏病活性指数评分降低至150以下。
在一个实施例中，与开始定期给药前相比，该受试者身上的开放引流瘘管数量减少了至少50％。
在一个实施例中，该定期给药是口服。
在一个实施例中，该给药量的单位剂量是0.5mg的拉喹莫德。在另一个实施例中，该定期给药是每天给药。在另一个实施例中，该拉喹莫德的量是0.5-2.0mg/天。在另一个实施例中，该拉喹莫德的量是1.0mg/天。在另一个实施例中，该拉喹莫德的量是1.5mg/天。在另一个实施例中，该拉喹莫德的量是2.0mg/天。
在一个实施例中，在开始定期给药时，采用不同于预期剂量(intended dose)的负荷剂量(loading dose)的量给药一段时间。在另一个实施例中，采用双倍于预期剂量的负荷剂量的量给药一段时间。在另一个实施例中，采用不同于预期剂量的负荷剂量的量给药两天。在还有另一个实施例中，采用双倍于预期剂量的负荷剂量的量给药两天。
在一个实施例中，该受试者在拉喹莫德给药前患有活性的中等程度至严重的克隆氏病。在另一个实施例中，该受试者在拉喹莫德给药前的克隆氏病活性指数评分为220-450。在另一个实施例中，该受试者在拉喹莫德给药前的C-反应蛋白水平高于5mg/L。在另一个实施例中，在给药前该受试者的诊断排除原因不明的结肠炎(Indeterminate Colitis)。在还有另一个实施例中，在给药前该受试者的诊断排除溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis)。
在一个实施例中，该定期给药持续八周或者更长时间。
在一个实施例中，该拉喹莫德是以拉喹莫德钠的形态。
在一个实施例中，该受试者是人。
在一个实施例中，该方法还进一步包含给药5-氨基水杨酸，抗生素，皮质类固醇，免疫抑制剂，或生物试剂包括TNFα(肿瘤坏死因子)试剂或者抗整合素。
本发明也提供了拉喹莫德在制备用于治疗患有克隆氏病受试者的药物中的用途。
本发明也提供了一种包含拉喹莫德的药用组合物，该组合物用于治疗患有克隆氏病的受试者。
这里所描述的各种各样元素的所有组合都在本发明的范围之内。
如用于本申请的拉喹莫德的药用可接受的盐包括锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，锰盐，铜盐，锌盐，铝盐和铁盐。例如在美国专利申请出版物U.S.PatentApplication Publication No.2005/0192315和PCT国际专利申请出版物PCT International Application Publication No.WO2005/074899中描述了拉喹莫德盐的制剂及其制备方法，它们的每一个都被参考结合在本申请中。
剂量单位中可能包含单一化合物或者这些化合物的混合物。剂量单位可以被配制成口服剂量形式，像片剂，胶囊，丸剂，粉剂和粒剂。
拉喹莫德可以掺合适合的药用稀释剂，填充剂，赋形剂，或者载体(总起来说，这里指的是药用可接受的载体)给药，根据给药的预期形式作适当地选择，并符合常规的制药实践。该单位将采取适合于口服给药的形式。拉喹莫德可以单独给药，但通常与药用可接受的载体混合，以片剂或者胶囊，脂质体的形式，或者作为聚结的粉末形式。合适的固体载体的例子包括乳糖，蔗糖，明胶和琼脂。可以容易地配制胶囊或片剂，使其易于吞咽或者咀嚼；其他的固体形式包括粒剂，和松散粉剂(bulk powders)。片剂可以含有合适的粘结剂，润滑剂，稀释剂，崩解剂，着色剂，香味剂，流动诱导剂，以及熔融剂。
可以用于配制本发明的口服剂型的技术，药用可接受的载体和辅料的具体例子在例如，美国专利申请出版物U.S.Patent Application Publication No.2005/0192315，PCT国际专利申请出版物PCT International Application Publication No.WO 2005/074899，WO 2007/047863和WO 2007/146248中有描述，它们的每一个都被参考结合在本申请中。
配制用于本发明的剂量形式的一般技术和组合物在以下的参考资料中有所描述：7现代药剂学(7 Modern Pharmaceutics)第9章和第10章(Banker&Rhodes，Editors，1979)；药用剂量形式：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(Lieberman et al.，1981)；Ansel，药用剂量形式引论(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)；Remington’s制药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版(Mark Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；制药科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)(David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；制药科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)第7卷(David Ganderton，TrevorJones，James McGinity，Eds.，1995)；用于药用剂量形式的水性聚合物涂层(Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms)[药物与制药科学(Drugs and the PharmaceuticalSciences)，丛书第36辑(James McGinity，Eds.，1989)]；药用微粒载体(Pharmaceutical ParticulateCarriers)：治疗应用(Therapeutic Applications)：药物与制药科学，第61卷(Alain Rolland，Ed.，1993)；药物向胃肠道的传递(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(Ellis Horwood Books inthe Biological Sciences.制药工艺丛书(Series in Pharmaceutical Technology)；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds.，)；现代制剂药物和制药科学(Modern Pharmaceutics Drugs andthe Pharmaceutical Sciences)，第40卷(Gilbert S.Banker，Christopher T.Rhodes，Eds.)。这些参考资料的全文在此被结合进本申请中作为参考。
片剂可以含有合适的粘结剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，香味剂，流动诱导剂，以及熔融剂。例如，对于以片剂或者胶囊剂量单位形式口服给药而言，活性药物成分可以与口服，无毒，药用可接受的，惰性载体相结合，像乳糖，明胶，琼脂，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨糖醇，微晶纤维素等。合适的粘结剂包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或者β-乳糖那样的天然糖，玉米淀粉，诸如***胶，西黄蓍胶，或者藻酸钠那样的天然和合成胶类，聚乙烯吡咯酮(povidone)，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡类等。用于这些剂量形式中的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，硬脂酸，硬脂基富马酸钠，滑石等。崩解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，交联羧甲基纤维素钠，羧基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)等。
术语
除非另有说明，以下每一个术语都有如下所规定的定义。
以毫克计的拉喹莫德的“用量”或者“剂量”指的是存在于制剂中的拉喹莫德酸的毫克数，而不论该制剂的形式如何。
如在本文中使用的那样，“负荷剂量(loading dose)”指的是在治疗过程的开始时可能给予的最初较高的药物剂量，然后减少到一种较低的“预期剂量(intended dose)”或者“维持剂量(maintenance dose)”。
如在本文中使用的那样，“克隆氏病活性指数(Crohn′s DiseaseActivity Index)”或者“CDAI”是由伊利诺伊州的中西部健康中心(MidwestRegional Health Centerin Illinois)的WR Best及其同事们在1976年开发的一种研究工具(Best，1976)以量化患有克隆氏病患者的症状。该指数是最广泛使用的评估克隆氏病活性的手段(Best，1976；Best，1979；Sandborn，2002)，它由八项因子/可变因素构成。
在利用权重因素调整之后将这八个可变因素值加起来。CDAI的组成和权重因素列于下表中：
Figure BDA0000141344580000051
这些可变因素的前边四项以及有37.8℃以上的发烧是受试者的自述日记，剩下的四项在研究访视中加以评估。身高和标准体重的评估根据标准身高-体重表进行。
总的CDAI评分范围从0至600左右，评分越高则该疾病越活跃。CDAI评分低于150点意味着克隆氏病“临床缓解”，评分在150至219点之间意味着“轻度活跃克隆氏病”，评分在220至450点之间意味着“中度活跃克隆氏病”，评分超过450点则意味着“重度活跃克隆氏病”。
“临床反应”指的是该受试者的克隆氏病症状在严重程度上和/或评分值上已有所减轻。“临床缓解”指的是该受试者的克隆氏病症状在严重程度上和/或评分值上已减轻到低于一个规定的水平，例如在CDAI评分表中低于150点。“临床缓解”和“临床反应”可以根据EMEA起草治疗克隆氏病的新药开发指南来测定。与治疗期结束时的基准线相比，EMEA指南规定“临床缓解”为CDAI评分减少到总分低于150点，“临床反应”规定为如果缓解已经实现或者已经观察到CDAI总评分至少下降了100点(EMEA，2007)。
“原因不明性结肠炎(Indeterminate Colitis)”或者“IC”在临床上被用于有炎症性肠病的某种形式的患者，在结肠切除术之前进行的结肠镜检查还是结肠活组织检查都未明确诊断出他身上是患有溃疡性结肠炎(UC)还是克隆氏病(CD)。尽管某些被诊断为原因不明性肠炎的患者继续发展成UC或是CD，研究已经表明，经过10年的中值随访期，许多患者仍然保持原因不明性结肠炎的诊断。(Guindi，2004)
“抑制”受试者身上疾病的加重或者疾病的并发症意指防止或者减轻受试者身上疾病的加重和/或疾病的并发症。
如在本文中使用的那样，“C-反应蛋白(C-reactive protein)”或者“CRP”是炎性介质，其水平在急性炎性复发情况下会升高，一旦炎症消退就迅速恢复正常。克隆氏病可以根据疾病的行为来表征：多数是非狭窄(nonstricturing)非穿透的(炎症)，狭窄(stricturing)或者穿透(Silverberg，2005)。症状的起始，像腹泻，疲劳或者腹痛(影响CDAI评分)可以是多因素的，不一定与胃肠(GI)道突出的炎症性损害的存在相关。多数非狭窄非穿透的(炎症)克隆氏病可以通过高CRP水平来表征。因此，CRP可以作为一种代用标志物来监测炎性疾病的活性和对于治疗的反应(Solem，2005；Denis，2007；Chamouard，2006)。
如在本文中使用的那样，“钙防卫蛋白(calprotectin)”是由粒细胞释放出的结合钙和锌的抗菌蛋白。该蛋白可以在粪便中被检出，它的浓度反映出游走进肠腔(gut lumen)内的多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes，PMN)的数量。因此，它被认为是肠炎的一种生物标志物。
如在本文中使用的那样，当提到拉喹莫德用量时，“有效”指的是，当以本发明的方式被使用时足以产生理想的治疗响应又无不适当的负作用(像毒性，刺激作用，或者过敏反应)的拉喹莫德的用量，它与一个合理的利益/风险比相当。
如在本文中使用的那样，“治疗”包括诱导病症的抑制，消退，或者停滞。
如在本文中使用的那样，“药用可接受的载体”指的是载体或者赋形剂，它适用于人和/或动物，又无不适当的负作用(像毒性，刺激作用，或者过敏反应)，它与一个合理的利益/风险比相当。它可以是药用可接受的溶剂，悬剂或者媒介，用以将速溶的化合物传递给受试者。
应当理解到，当提供参数的范围时，本发明提供了所有该范围内的整数，以及其十等分的数。例如，“5-10％”包括5.0％，5.1％，5.2％，5.3％，5.4％等，直至10.0％。
当参考以下的试验细节时就可更好地理解本发明，但是那些业内的技术人员会容易地意识到，这些专门的试验细节只是说明如下面的权利要求更详细地描述的本发明。
试验细节
实施例1：临床试验(阶段IIa)-评估针对活动的中等程度至严重程度的克隆氏病的口服拉 喹莫德
进行了阶段IIa，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，序贯同期组群(sequential cohorts)，发现剂量范围的研究以评价针对中等程度至严重程度的克隆氏病的逐步增加的拉喹莫德剂量。
研究标题
阶段IIa，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，序贯同期组群，发现剂量范围的研究以评价针对中等程度至严重程度的克隆氏病的逐步增加的拉喹莫德剂量的安全性，耐受性以及临床效果。
参加的国家和地点数量
欧洲(比利时，法国，意大利，荷兰，西班牙，波兰和英国)，以色列和南非，约50个地点。
受试者数目
四个有差别的序贯同期组群，每个组群约45名受试者，随机的以2∶1的比例(约30名服用拉喹莫德，约15名服用安慰剂)。总加起来招募了多达约180名克隆氏病患者。
供调查的医药产品(Investigational Medicinal Product，IMP)和剂量
每天一次口服给药一粒或多粒含有0.5mg拉喹莫德或者匹配安慰剂的胶囊：
第一同期组群-0.5mg拉喹莫德(1x0.5)或者匹配安慰剂；
第二同期组群-1.0mg拉喹莫德(2x0.5)或者匹配安慰剂；
第三同期组群-1.5mg拉喹莫德(3x0.5)或者匹配安慰剂；
第四同期组群-2.0mg拉喹莫德(4x0.5)或者匹配安慰剂。
每粒胶囊采用0.534mg拉喹莫德钠(相当于0.5mg拉喹莫德酸)来配制该0.5mg拉喹莫德胶囊。制备胶囊时采用了一种掺合物，它与在PCT International Application No.PCT/US2007/013721(WO 2007/146248)中描述的0.6mg胶囊成正比。胶囊的制备根据在PCTInternational Application No.PCT/US2007/013721(WO 2007/146248)中描述的方法，该申请文件被参考结合在本发明中。
在研究药物疗法的头两天，制定了是维持/预期剂量双倍的负荷剂量计划。因此，从第三天起每天才以维持/预期剂量给药。
表1总结了贯穿治疗期间在不同的时间点每天对这4个研究同期组群的每一组群给药的胶囊数和总量。“BID”表示给药量是每天两次。“QD”表示给药量是每天一次。
表1
Figure BDA0000141344580000081
受试者们被要求保留筛选期间每天的CDAI日记卡，如果是随机的话，治疗期间和随访期间每天的CDAI日记卡。从基准线访视前所完成的7个连续日记至周1，2，4，6，8和12的每一周所获得的评分得到每个时间点的总CDAI评分。
在整个研究过程(如这里所规定的，包括随访期间)中，被允许的早期护理治疗标准保持稳定。
研究持续时间
每个同期组群(剂量组)的评估长达14周
筛选：1-2周之间
治疗期：8周
随访期：4周
研究人群
中等程度至严重程度的克隆氏病(CD)受试者，根据克隆氏病活性指数(CDAI)评分为220-450(包含边界值)来确定。
研究设计
本阶段IIa，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，序贯同期组群，用于评价针对中度至重度活跃的克隆氏病的逐步增加的拉喹莫德剂量的安全性，耐受性及临床效果以发现剂量范围的研究是第一次在CD活跃的受试者中评估拉喹莫德的安全性，耐受性和效果的研究。
该研究调查了每天0.5，1.0，1.5和2.0mg的拉喹莫德剂量。每种剂量在各别的同期群组中序贯地进行了研究。
在基准线之前的1至2周内受试者被评估是否符合被推选作研究的条件。
大约45名符合被推选条件的受试者被分派到每个同期群组中。受试者被随机地以2∶1的比例分布在下述治疗分支的任意一个中：
1.口服拉喹莫德(约30名受试者)。
2.匹配口服安慰剂(约15名受试者)。
只有在下述的两个条件都已经被满足时才对每一个连贯的同期群组进行筛选/随机不规则分布：
1.对于前面的同期群组至少45名受试者是随机不规则分布的，前面的同期群组的筛选和随机不规则分布结束了。
2.一个安全性委员会作出进入下一个剂量水平的决定。
该决定是根据在前面的同期群组中已经完成了至少4周治疗的至少15名受试者的数据，以及从前面任意的同期群组的研究中所获得的所有其他数据审查后作出的。
当前面的同期群组的筛选和/或随机不规则分布结束，下一个同期群组/剂量水平开通时，所有的研究调查者都得到通知。所有在筛选阶段的受试者都被允许随机不规则分布(如果是符合推选条件的)到前面的同期群组中或者下一个同期群组中去，无论哪个在随机不规则分布/基准线访视时都是开放的。
安全性委员会可以在任何这些安全性评估中作出决定，称剂量限制毒性(Dose LimitingToxicity，DLT)已经达到了。DLT的判据并非预先给定的，而仅仅是根据安全性委员会的最佳医学判断。
一旦已经达到了剂量限制毒性，此时安全性委员会可以选择作出以下的决定：
1.完成目前的这个同期群组研究而不进入下一个剂量水平/同期群组；和
2.立即中止研究。
轮定的诊所访视(in-clinic visits)分别在筛选，基准线和第1，2，4，6和8周进行。在第8周访视时中止拉喹莫德/安慰剂的治疗，第12周进行后续/研究结束访视。在第8周访视前提前中止研究药物的受试者在中止研究药物的4周(28天)内进行后续中止访视。
由于安全性或者任何其他原因，在该研究的任何时候都可以进行非轮定的访视。
在该研究期间内，除了进行常规的安全性实验室试验和药动学(PK)分析外，还对CDAI分数进行评估。
根据先前的药动学研究，在经过大约10-12天的每天维持剂量后拉喹莫德达到稳定状态。为了减少达到稳定状态的时间以及可能地减少响应时间，采用了如下所述的负荷剂量计划使得大约6-7天内就达到稳定状态水平。
在治疗的最初两天(第1天/基准线和后面的一天)内采用该研究药物的负荷剂量计划。该研究的第一负荷剂量在现场给药。最初两天的负荷剂量双倍于预期剂量，每天两次(BID)，每次之间间隔12小时。因此，从第3天开始，剂量计划由每天一次(QD)的预期剂量构成(见表1)：
1.第1天(基准线)：药物的负荷剂量(第0小时和第12小时按预期剂量在现场给药)。总的剂量双倍于预期剂量。
2.第2天：研究药物的负荷剂量(第0小时和第12小时按预期剂量给药)。总的剂量双倍于预期剂量。
3.第3天：按所研究药物的预期剂量/维持剂量给药。
在整个研究过程(包含如前文所定义的后续访问期间)中，允许的早期护理治疗标准保持稳定。
药物动力学(PK)分析
药动学附属研究(PK)-在各现场的子***(subset of sites)中进行的辅助研究
在第4周从第一同期群组(0.5mg/安慰剂)的受试者采集血样用于药动24小时状态分析。
在第1周从第一同期群组(0.5mg/安慰剂)采集给药前的单样作为稳定状态过程评估的一部分。
群体PK研究(Population PK Study，PPK)
在第2周和第8周从所有同期群组的全部受试者采集用于PPK评估的血样。采集一份给药前样品和一份在给药后的0.5至6小时范围内的样品。
药物遗传学的附属研究
从签署了单独的知情同意表并经过伦理委员会(Ethics Committee，EC)批准的全部受试者采集用于药物遗传学附属研究的血样。
在研究阶段容许的共存药物治疗
一般地，整个研究过程中(包括后续访问阶段)容许的共存药物治疗的剂量保持稳定。在整个研究治疗期间内，未经试验规约(the protocol)容许的任何新的针对CD的给药/治疗或者剂量增加而导致严重违背试验规约，被认为是一种治疗失败。未经试验草案容许的剂量或者剂量计划的减少也会导致严重违背试验规约。
CD手术，生物治疗或者新的免疫抑制药物在整个研究治疗期间内都被认为是治疗失败，导致提前中止治疗。
5-ASA化合物
在整个研究过程中，稳定使用5-ASA化合物。
抗生素
在整个试验过程中，稳定利用抗生素治疗克隆氏病。容许控制急性感染(与克隆氏病无关的)。
皮质类固醇类
在整个研究过程中，口服皮质类固醇类的剂量维持稳定：
1.口服全身应用的皮质类固醇类-与基准线相比较，增减不超过2.5mg/天(或者相当于)的***龙(prenisolone)。
2.布***(Budesonide)-与基准线相比较，不允许有变化。
3.不允许静脉内(IV)或肌肉内(IM)的皮质类固醇给药或者皮质类固醇灌肠剂。
免疫抑制剂
试验草案所容许的免疫抑制剂治疗(AZA/6MP/MTX)在整个研究过程中保持稳定。不允许添加新的免疫抑制剂药物。
其他
1.容许止泻药，镇痛药，非类固醇抗炎药和局部制剂(包括局部皮肤病学的，眼科学的或者吸入的类固醇类)。
2.在整个研究过程中益生菌(probiotics)的使用被保持稳定。
入选标准/排除标准
入选标准
受试者必须满足全部的入选标准才是符合被推选作研究的条件的：
1.18-75岁的男性和女性(包含边界值)。
2.至少在筛选之前的3个月被诊断为患克隆氏病的受试者，它已经被恰如其分地记录下来并得到内窥镜检查或者放射摄影(在筛选之前36个月内和手术切除术之后进行的)，或者手术的支持。
3.由CDAI评分结果220-450(包含边界值)来确定的中度至重度的克隆氏病患者。
4.在筛选时或者在筛选和基准线之间的任何时候，C-反应蛋白(CRP)水平高于5mg/L的受试者，包括在基准线时，或者在基准线之前的4周内的有记录的粘膜溃疡内窥镜检查证据。
a.粘膜溃疡的证据定义为至少有两处≥10mm的溃疡存在。
b.记录文件包括内窥镜检查报告，附带照片或者录像支持。
5.受试者愿意并且能够提供书面的知情同意书。
排除标准
以下的任何一项都排除该受试者进入研究：
1.诊断有原因不明的结肠炎的受试者。
2.在筛选时，粪便培养肠病原体[沙门氏菌属(Salmonella)，志贺杆菌属(Shigella)，耶尔森氏菌属(Yersinia)，弯曲菌属(Campylobacter)或者艰难梭状杆菌属(Clostridia Difficile)毒素分析测定]时结果呈阳性的受试者。
3.筛选之前的3个月内动过肠手术的受试者，或者在研究过程中有计划作选择性的手术或住院的受试者(可能影响研究的顺应性或者结果)。
4.临床上患有显著的短肠综合症的受试者。
5.临床上患有显著的胃肠道梗阻症状的受试者。
6.有腹内脓肿的受试者。
7.受试者有瘘，且有临床或者放射摄影的脓肿证据。
8.做过回肠造口术，结肠造口术或者接受不经肠的营养的受试者。
9.如由病史，体检，心电图(ECG)，实验室检查或者造影来确定的临床上有显著的或者不稳定的内科或外科的状况的受试者，按照调查者的看法，它们会妨碍安全和完整的研究参与。这样的状况可以包括：
a.心血管或者肺部的病症，不能被研究试验草案所容许的标准疗法所控制。
b.肾病，代谢疾病(metabolid)或者血液病。
c.任何形式的急性或慢性肝病。
d.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性状态。
e.筛选时有全身感染。
f.有长QT间期综合症(Long-QT syndrome)的家族史。
g.有药物和/或酒精滥用史。
h.目前有主要精神障碍的受试者。
10.筛选时，以下任何一项有≥2x血清正常值上限(ULN)升高的受试者：丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸转氨酶(AST)，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)，碱性磷酸酶(ALKP)或者直接胆红素。
11.QTc间隔＞500毫秒(根据仪器的输出)，由以下获得：
a.筛选访视时两次心电图测量的记录，或者
b.由两次基准线心电图记录计算出的平均值。
12.筛选之前，去年有任何恶性癌史的受试者，排除基底细胞癌。
13.利用口服皮质类固醇类(例如***龙/布***)治疗的受试者，他们在筛选之前不到4周内已经开始了这种治疗。
14.筛选时利用多于20mg/天(或者相当于)的***龙或者＞6mg/天的布***医治CD的受试者，或者它们的皮质类固醇的剂量计划在基准线之前至少有两个星期是不稳定的。[稳定的剂量被定义为基准线之前的至少两周内，***龙(或者相当于)剂量的增减≤2.5mg，布***的剂量无变化，无静脉内或者肌肉内类固醇给药]。
15.利用5-氨基水杨酸(5-ASA)治疗的受试者，他们在筛选前的至少两周内的给药剂量是不稳定的。
16.利用抗生素治疗CD的受试者，他们在筛选前的至少两周内的给药剂量是不稳定的。
17.利用6-巯基嘌呤(6-MP)，阿扎胞苷(AZA)或者甲氨嘌呤(MTX)治疗的受试者，他们在筛选前的12周内已经开始了这种治疗，或者他们在筛选前的至少6周内的给药剂量是不稳定的。
18.筛选前的4周内利用抗肿瘤坏死因子(anti-TNFs)治疗的受试者[原先利用抗肿瘤坏死因子药物治疗的受试者的百分比被限制在随机不规则分布在各个同期群组中的受试者的60％左右。当各组原先利用抗肿瘤坏死因子药物治疗的限额已经达到时，所有的现场规则调查员都被发起人通知到]。
19.筛选前两个月内利用环孢菌素(cyclosporine)，他克莫司(tacrolimus)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)或者沙利度胺(thalidomide)治疗的受试者。
20.筛选前6个月内利用那他珠单抗(natalizumab)治疗的受试者。
21.筛选前3个月内已经利用任何其他的研究中的新药的受试者。
22.基准线访视前的两周内使用CYP3A4抑制剂[一个月内使用氟西汀(fluoxetine)]。
23.筛选访视前的两年内使用胺碘酮(amiodarone)。
24.筛选时怀孕或者喂乳的女性，或者在研究期间打算怀孕或者喂乳的女性。
25.未实施可接受的避孕方法的有分娩倾向的女性。在该研究中可接受的避孕方法是：手术绝育，宫内节育器，口服避孕药，避孕贴剂，长效可注射的避孕药，伴侣输精管切除术，双重保护方法(安全套或者有杀***剂的隔膜)。
26.已知药物的超敏感性会妨碍研究药物的给药，像对于：甘露醇，葡甲胺或者硬脂基富马酸钠的超敏感性。
27.不能遵守计划好的研究访视日程安排和研究步骤的受试者。
撤回标准/治疗失败
1.在调查者的引导下，不能响应治疗试验草案的受试者从研究中被撤出。
2.在研究治疗的整个期间，克隆氏病的救援疗法(rescue therapy)(任何新的药物疗法/疗法或者增加剂量，未经试验草案的容许)造成对试验规约的严重违背，被认为是治疗失败。
3.CD手术，新的免疫抑制药物的生物治疗在整个研究治疗期间内都被认为是治疗失败，导致提前中止治疗。
监控计划和安全性中止规则
在任何下面列出的情形下，受试者在研究中的参与立即中断。随访该受试者直至症状或者化验室的异常数据解决或稳定：
1.ALT或AST有任何增加至≥3倍的ULN，且结合有或者INR升高≥1.5倍的ULN或者总直接胆红素升高≥2倍的ULN。
2.ALT或AST有任何增加至≥3倍的ULN，且出现疲劳加重，恶心，呕吐，右上腹部(upper quadrant)疼痛或者触痛，发烧，出疹或嗜酸粒细胞增多(eosinophilia)。
3.反复测量ALT或AST有任何增加至≥5倍但≤8倍的ULN的水平，且持续≥2周。
4.ALT或AST有任何增加至≥8倍的ULN的水平。
结果度量方法
临床效果
根据EMEA起草的治疗活动性克隆氏病/诱导缓解的指南(EMEA，2007)来选择研究调查效能结果的度量方法。
1.在第4，6，8和12周临床缓解(总CDAI评分＜150)受试者的比例。
2.在第4，6，8和12周响应治疗(CDAI评分从基准线降低至少100点或者缓解)受试者的比例。
3.出现缓解的时间。
4.响应的时间。
5.在第2，4，6，8和12周C-反应蛋白(CRP)相对基准线发生的变化。
6.在第2，4，6，8和12周粪便钙防卫蛋白相对基准线发生的变化。
7.开放引流瘘管的数量相对基准线减少了至少50％的受试者的比例。
安全性/可耐受性
1.不良反应(Adverse events，AEs)
2.临床化验值。
3.生命体征。
4.心电图(ECG)。
5.提前中止治疗的受试者比例。
6.由于副作用而提前中止治疗的受试者比例。
7.提前中止治疗的时间。
8.由于不良反应而提前中止治疗的时间。
最高可耐受剂量的确定
安全性委员会可以在任何这些安全性评估中作出决定，称剂量限制毒性(Dose LimitingToxicity，DLT)已经达到了。DLT的判据并非预先给定的，而仅仅是根据安全性委员会的最佳医学判断。
最高可耐受剂量被定义为一种剂量水平，它低于根据安全性委员会的决定，不允许再进一步提高的剂量。
药动学/群体PK
仅对0.5mg剂量计算稳定状态参数(AUCtau，Cmax，和Cmin)(在各地点的子集中)。
如果可能的话，采用人群途径来拟合所有剂量组的血浆浓度-时间数据。不同的协变量对于拉喹莫德药动学的影响在模型中加以评估(所有地点，所有同期组群)。
结果
0.5mg/天
给患有中度至重度克隆氏病(CDAI评分220-450)的受试者口服0.5mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者身上克隆氏病的症状，诱导临床反应，诱导和/或保持临床缓解，和/或抑制病情的加重和/或疾病的并发症。具体地，拉喹莫德的给药降低了受试者的克隆氏病活性指数评分，降低了受试者的C-反应蛋白的水平和/或粪便钙防卫蛋白的水平，和/或减少了受试者身上开放引流瘘管的数量。此外，给患有中等程度至严重程度克隆氏病的受试者口服0.5mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者对于类固醇类的依赖。
1.0mg/天
给患有中度至重度克隆氏病(CDAI评分220-450)的受试者口服1.0mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者身上克隆氏病的症状，诱导临床反应，诱导和/或保持临床缓解，和/或抑制病情的加重和/或疾病的并发症。具体地，拉喹莫德的给药降低了受试者的克隆氏病活性指数评分，降低了受试者的C-反应蛋白的水平和/或粪便钙防卫蛋白的水平，和/或减少了受试者身上开放引流瘘管的数量。此外，给患有中度至重度克隆氏病的受试者口服1.0mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者对于类固醇类的依赖。
1.5mg/天
给患有中度至重度克隆氏病(CDAI评分220-450)的受试者口服1.5mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者身上克隆氏病的症状，诱导临床反应，诱导和/或保持临床缓解，和/或抑制病情的加重和/或疾病的并发症。具体地，拉喹莫德的给药降低了受试者的克隆氏病活性指数评分，降低了受试者的C-反应蛋白的水平和/或粪便钙防卫蛋白的水平，和/或减少了受试者身上开放引流瘘管的数量。此外，给患有中度至重度克隆氏病的受试者口服1.5mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者对于类固醇类的依赖。
2.0mg/天
给患有中度至重度克隆氏病(CDAI评分220-450)的受试者口服2.0mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者身上克隆氏病的症状，诱导临床反应，诱导和/或保持临床缓解，和/或抑制病情的加重和/或疾病的并发症。具体地，拉喹莫德的给药降低了受试者的克隆氏病活性指数评分，降低了受试者的C-反应蛋白的水平和/或粪便钙防卫蛋白的水平，和/或减少了受试者身上开放引流瘘管的数量。此外，给患有中度至重度克隆氏病的受试者口服2.0mg/天剂量的拉喹莫德减轻了受试者对于类固醇类的依赖。
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Claims (27)

1.一种治疗患有克隆氏病受试者的方法，该方法包括定期向受试者给药适量的拉喹莫德或其药用可接受的盐，从而有效治疗受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德的用量有效地减少了受试者身上克隆氏病的症状，诱导受试者身上的临床反应，诱导或者保持临床缓解，抑制疾病加重，或者抑制疾病的并发症。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德的用量有效地降低了受试者的克隆氏病活性指数评分，降低了受试者的C-反应蛋白水平，降低了受试者的粪便钙防卫蛋白水平，或者减少了受试者身上开放引流瘘管的数量。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，受试者的该克隆氏病活性指数评分至少降低了100点。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，受试者的该克隆氏病活性指数评分降低至150以下。
6.如权利要求3-5任意一项所述的方法，其特征在于，与开始定期给药前相比，受试者身上的该开放引流瘘管数减少了至少50％。
7.如权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于，该定期给药是口服。
8.如权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于，该给药量的单位剂量是0.5mg的拉喹莫德。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其特征在于，该定期给药是每天给药。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德的量是0.5-2.0mg/天。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德的量是1.0mg/天。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德的量是1.5mg/天。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德的量是2.0mg/天。
14.如权利要求1-13任意一项所述的方法，其特征在于，在开始定期给药时，采用不同于预期剂量的负荷剂量的量给药一段时间。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，该负荷剂量是预期剂量的量的双倍。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，在开始定期给药时，采用负荷剂量给药两天。
17.如权利要求1-16任意一项所述的方法，其特征在于，该受试者在拉喹莫德给药前患有活性的中等程度至严重的克隆氏病。
18.如权利要求1-17任意一项所述的方法，其特征在于，该受试者在拉喹莫德给药前的克隆氏病活性指数评分为220-450。
19.如权利要求1-18任意一项所述的方法，其特征在于，该受试者在拉喹莫德给药前的C-反应蛋白水平高于5mg/L。
20.如权利要求17-19任意一项所述的方法，其特征在于，在给药前该受试者的诊断排除原因不明的结肠炎。
21.如权利要求17-19任意一项所述的方法，其特征在于，在给药前该受试者的诊断排除溃疡性结肠炎。
22.如权利要求1-21任意一项所述的方法，其特征在于，该定期给药持续8周或更长时间。
23.如权利要求1-22任意一项所述的方法，其特征在于，该拉喹莫德是以拉喹莫德钠的形态。
24.如权利要求1-23任意一项所述的方法，其特征在于，该受试者是人。
25.如权利要求1-24任意一项所述的方法，其特征在于，该方法还进一步包含给药5-氨基水杨酸，抗生素，皮质类固醇，免疫抑制剂，TNFα试剂或者抗整合素。
26.拉喹莫德在制备用于治疗患有克隆氏病受试者的药物中的用途。
27.一种包含拉喹莫德的药用组合物，该组合物用于治疗患有克隆氏病的受试者。
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