CN100390148C - 用于治疗恶性肿瘤的药物 - Google Patents
用于治疗恶性肿瘤的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100390148C CN100390148C CNB008147574A CN00814757A CN100390148C CN 100390148 C CN100390148 C CN 100390148C CN B008147574 A CNB008147574 A CN B008147574A CN 00814757 A CN00814757 A CN 00814757A CN 100390148 C CN100390148 C CN 100390148C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- hydrogen
- ethyl
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 35
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 21
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- UUYJYDILAMMXGM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UUYJYDILAMMXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNQSCLMUOGGRN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1C(O)=O DKNQSCLMUOGGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEULOFHGYOFYEC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C#N OEULOFHGYOFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEFMOGGPRUBRR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methylacetamide Chemical class CNC(=O)CF IPEFMOGGPRUBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)N)=C(Cl)C2=C1 VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUMANVWTCUZMN-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1-methyl-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)OC(=O)C2=CC(N(C)C)=CC=C21 GRUMANVWTCUZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101000809257 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036909 Prostate cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100038463 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011012 grey crystal Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)化合物或其任何互变异构体、光学异构体或外消旋体在生产治疗癌症药物方面的用途,本发明还包括新的化合物、药物组合物以及式(I)化合物的制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及喹啉衍生物在制造药物中的用途,该药物用于临床治疗多种恶性肿瘤,尤其是实体肿瘤;此外,本发明还涉及结构新颖的喹啉衍生物、它们的制备方法以及含有它们的组合物。尤其为本发明喹啉衍生物所抑制的癌症类型包括,例如,乳腺癌、结肠癌、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、肺癌、卵巢癌、***癌和皮肤癌。更特别的是,本发明涉及喹啉衍生物,它们适于***癌的治疗和防止***癌的发展,以及***癌转移瘤的预防和治疗。
发明背景
实体肿瘤,原发性的或转移肿瘤由几种细胞组成,其中的肿瘤细胞是起中心作用的细胞,并具有驱动力。当微肿瘤达到一定的大小时,依靠一般的扩散作用不能满足营养需要,新的血管***肿瘤,形成微环境,为肿瘤的进一步增殖和生长提供最佳的营养。这种肿瘤所引起的血管生成,包括来自附近细小血管的正常内皮细胞的增生、迁移和分化是实体肿瘤生长的先决条件,相应地,抑制血管生成会有效抑制实体肿瘤的生长。
实体肿瘤穿透组织边缘而蔓延,生成子细胞群落或转移瘤。单个的肿瘤细胞和小的细胞集合体通过血液或淋巴***扩散到远的部位,在这一过程中,肿瘤细胞是脆弱的,能够被天然杀伤(NK)细胞所消灭,该细胞是细胞毒性淋巴细胞的一种异型。增强NK细胞的活性或增加其数目会减少或抑制实体肿瘤疾病的转移过程。
***癌是一种恶性肿瘤疾病,它扩散到远的部位,成为肿瘤转移病灶,而形成肿块在很大程度上依赖于新血管生成。***癌长期以来一直是男性的一种主要疾患,并且随着人口的老龄化而变得更加普遍和具有危害性,它是一种死亡率仅次于肺癌的腺癌,现在仅仅在美国,***癌每年造成约35,000人死亡。到目前为止,还没有防止或治疗***癌的有效方法。如果这种癌处于早期的激素-依赖阶段,通常采用睾丸切除术或化学药品***进行治疗。在***癌的晚期,病情变得非激素-依赖性,并且广泛转移,一般首先转移到骨骼。最初,对病晚期的治疗,包括激素处理和治标性的放射治疗,或者用细胞抑制剂治疗。已经证实,这些方法对于减轻症状具有显著的临床意义,但是没有办法能够使***癌在这一阶段得到缓解,采用细胞毒素治疗发展到激素-耐受阶段的晚期***癌,效果也难以确定。少数几种治疗剂已经成为“标准疗法”(“standard therapy”),尽管按照当前的标准,证实它们的功效仍然不足。因此,***癌不但相当普遍,而且这种疾病进入非激素-依赖阶段,是难以治疗的。
在USP 4,547,511和EP 59,698中,要求保护N-芳基-1,2-二氢-4-氨基-1-烷基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺和N-芳基-1,2-二氢-4-羟基-1-烷基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的一些衍生物作为细胞-介导性免疫增强剂。罗喹美克(Roquinimex)(Merck Index第12版,No.8418;,N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺)已被报道对Dunning R-3327鼠***癌具有抗肿瘤作用(1)。
根据WO 99/55678,PCT/SE99/01270和PCT/SE99/01271知道,一些5-取代的N-芳基-1,2-二氢-4-羟基-1-烷基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,对自身免疫和病理性炎症引起的疾病的治疗是有效的。
罗喹美克,是一种具有抗-血管生成活性和前NK淋巴细胞活性的化合物,对人还会引起促炎(pro-inflammatory)副作用,在治疗肾细胞癌患者时,这一点显得突出(2)。根据有关这方面的研究,罗喹美克的耐受程度差,有40%的患者由于不利反应而需要停药或减少剂量,大部分是肌痛、关节痛和疲劳类似流感的症状,还观察到几种心包炎和神经病的情况。
由罗喹美克引起的促炎作用,在长耳短腿小猎犬(beagle dog)身上能够有效地检测出来。罗喹美克引起长耳短腿小猎犬的疼痛综合征,表现为发热、肌痛、关节痛以及动脉炎(3,4)。
发明详述
本发明的主要目的是应用喹啉衍生物制造药物,用于治疗多种恶性肿瘤,尤其是实体肿瘤。另一个目的是提供结构新颖的喹啉衍生物,按照试验模型,其药理学分布图显示出效能高和副作用低的特性。尤其为这些喹啉衍生物所抑制的癌症种类包括,例如,乳腺癌、结肠癌、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、肺癌、卵巢癌、***癌和皮肤癌。更特别的是,本发明涉及喹啉衍生物,它们适于防止恶性肿瘤尤其是***癌的发展,以及恶性肿瘤,特别是***癌的转移瘤的预防和治疗。为了提高转移性恶性肿瘤,尤其是***癌的治愈率,需要对恶性肿瘤细胞,特别是非雄激素-依赖性的***癌细胞进行有效治疗。我们选择的途径是抑制肿瘤-诱导的血管生成和刺激宿主免疫***,引起/增强抗肿瘤应答反应。在本发明中,喹啉化合物对非雄激素-依赖性的Dunning R-3327AT-1鼠***癌产生抗肿瘤作用的能力,进行了测试。
现已出人意料地发现下述通式(I)化合物对晚期癌症(advancedcancer)患者的治疗,具有意想不到的作用和特殊效果。
其中:
A选自OR41和NR42R43,其中
R41选自氢和药学上可接受的无机阳离子如钠、钾和钙,和有机阳离子如一乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等,以及CORA,其中RA选自烷基和芳基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基等;
R42和R43相同或不同,选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环戊基和环己基;或者
R42选自苄基和苯乙基,任选被选自甲基、异丙基、甲氧基、氟、氯、溴、二甲基氨基、三氟甲基和硝基的基团单取代或二取代,而R43为氢;或
R42和R43一起与它们所键合的氮形成一个5-员或6-员环;或
R42是CORB,其中
RB选自烷基和芳基,如C1-C4-烷基、苯基、苄基等,或选自-CH2N(CH3)2和
-CH2CH2COOH;或
CORB是下面的2-酰氧基甲基苯甲酰基
其中RC选自甲基、乙基、苯基、和苄基等;或
R42是COORD,其中
RD选自C1-C4-烷基、苯基和苄基;或
R42是-CH2OCO-叔丁基;或
R42是CONRFRG,其中
RF和RG相同或不同,为C1-C4-烷基;或
R42是CXNHRE,其中
X选自O和S,而RE选自C1-C4-烷基、被叔氨基团官能化的C2-C4-烷基和任选被p-氯基团官能化的苯基;或
R42是CH2NRHRI,其中
RH和RI相同或不同,为C1-C4-烷基,或RH和RI一起与它们所键合的氮形成吗啉环;而
R43选自氢、甲基、乙基和环丙基;
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基;其前提条件是,当A为OR41时,R不是氢;
R′选自氢、甲基、甲氧基、苯基、氟、氯、溴、氰基、硝基、叠氮基、三氟甲基和OCHXFY,
其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3;
且其前提是,当R是甲基和A为OR41时,R′不是氢;
R″选自氢、氟和氯,其前提是当R′选自氟和氯时,R″只选自氟和氯;
R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、二甲基氨基和OCHXFY,以及OCH2CHXFY,
其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3,而且
进一步的前提条件是,当A为OR41时,R5不是氟或氨基;以及当A为NR42R43且R′为三氟甲基时,R5仅是氢;
R6是氢;或者
R5和R6一起是亚甲二氧基。
通式(I)化合物可以存在不同的互变异构体形式,所有这些存在的形式均包括在本文中,通式(I)化合物所存在的光学异构体和外消旋体也包括本文中。
在本发明优选的实施方案中,R5选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氯和溴,或R5和R6一起是亚甲二氧基;A选自OR41和NR42R43,其中R41选自氢和钠,R42和R43相同或不同,选自氢、甲基和乙基;R选自氢、甲基、乙基和正丙基,优选甲基和乙基;R′选自氢、对位(para)-甲基、-苯基、-甲氧基、-氯、-三氟甲基和-叠氮基,当R″为氢时,优选自甲氧基、氯和三氟甲基;而R″选自间位(meta)-和对位(para)-氟,只要R′为邻位(ortho)-氟。
本发明还公开了新的通式(I′)化合物和它们的互变异构体、光学异构体及外消旋体:
其中:
R42和R43相同或不同,选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环戊基和环己基;或者
R42选自苄基和苯乙基,任选被选自甲基、异丙基、甲氧基、氟、氯、溴、二甲基氨基、三氟甲基和硝基的基团单取代或二取代,而R43为氢;或者
R42和R43一起与它们所键合的氮形成一个5-或6-员环;或者
R42是CORB,其中
RB选自烷基和芳基,如C1-C4-烷基、苯基、苄基等,或选自-CH2N(CH3)2和
-CH2CH2COOH;或
CORB是下面的2-酰氧基甲基苯甲酰基
其中RC选自甲基、乙基、苯基、和苄基等;或
R42是COORD,其中
RD选自C1-C4-烷基、苯基和苄基;或
R42是-CH2OCO-叔丁基;或
R42是CONRFRG,其中
RF和RG相同或不同,为C1-C4-烷基;或
R42是CXNHRE,其中
X选自O和S,而RE选自C1-C4-烷基、被叔氨基团官能化的C2-C4-烷基和任选被p-氯基团官能化的苯基;或
R42是CH2NRHR1,其中
RH和RI相同或不同,为C1-C4-烷基,或RH和RI一起与它们所键合的氮形成吗啉环;而
R43选自氢、甲基、乙基和环丙基;
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基;
R′选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、叠氮基、三氟甲基和OCHXFY,
其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3;
R″选自氢、氟和氯,其前提是当R′选自氟和氯时,R″只选自氟和氯;R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、二甲基氨基和OCHXFY,以及OCH2CHXFY,
其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3,
前提条件是,当R′为三氟甲基时,R5仅是氢;
R6是氢;或者
R5和R6一起是亚甲二氧基;
同样还公开了新的通式(I″)化合物和它们的互变异构体、光学异构体及外消旋体:
其中:
R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基;
R41选自氢和药学上可接受的无机阳离子如钠、钾和钙,和有机阳离子如一乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等,以及CORA,其中RA选自烷基和芳基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基等;
R′选自氢和苯基;
R″为氢;
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基和OCHXFY,以及OCH2CHXFY,
其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3,
且进一步的前提条件是,当R5为二甲基氨基并且R不是甲基时,R′仅是氢。
其中最优选的化合物为:N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺或它的钠盐,N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-溴-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-(3-氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-苯基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-乙基-N-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5,6-亚甲二氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-乙基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-5-二甲基氨基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-苯基-4-氨基-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-苯基-4-氨基-1,2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-苯基-5-氯-1,2-二氢-4-(N-甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-1,5-二甲基-4-(N-甲基氨基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-5-甲氧基-4-(N-甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-4-氨基-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
固体化合物的高晶格能导致了不良的溶解性,例如在水中。因此,设法减少晶格能会改善水溶性。前药本身是非活性的物质,成为前药的基本必要条件是前药在体内能够再转变为母药(parent drug)。前药-药的转变可以发生在吸收之前、吸收过程中或吸收之后。前药到母药分子在体内的必要转变可以通过各种不同的反应来实现,最常见的前药需要酶水解介导的水解裂解。在其它情况下,药物分子是由它们的前药,通过生物化学还原或氧化过程再生出来。
含有羟基官能团药物的酯被认为是前药类型,主要因为事实上,有机体内含有丰富的能够水解酯的酶。本发明化合物含有一个烯醇化的羰基,成为一个突出的功能基,在适当的条件下,通过烯醇基团的酰化作用,能够获得烯醇形式。酰基基团内的空间效应和电子效应对水解和酶水解速率都具有实质性影响。除此之外,对母化合物而言,物理化学性能如水溶性、亲油性和溶解速度也可以得到改变。
本发明化合物含有4-氨基功能基,胺的N-酰化作用,得到活化的酰胺,可能是一种获得前药的有前途的方法。2-羟甲基苯甲酰胺在水溶液中经过环化作用(内酯化作用),生成2-苯并[c]呋喃酮(phtalide)和游离胺。用例如甲基和苯基,代替2-羟甲基苯甲酰胺的两个亚甲基氢原子,会大大影响内酯化的速率;通过酰化作用,2-羟甲基苯甲酰胺生成2-酰氧基甲基苯甲酰胺来阻止内酯化也会影响内酯化作用,酯基团的水解必须先其进行。此外,通过选择适当的酰基基团,酰化作用可以控制前药的亲油性/亲水性。采用各种不同的氨基甲酸酯衍生物以及N-Mannich碱也被认为是形成前药的方法。
对通式(I)化合物对于Dunning R-3327AT-1肿瘤,一种***鼠癌的生长的抑制能力,进行了测定。罗喹美克用作正向治疗对照,在4mg/kg的剂量下,显示出30%抑制作用。
A为NR42R43的通式(I)化合物按照以下方法进行制备:
方法A
式(I′)化合物可以按照已知方法制备,例如,将4-氯-1,2-二氢-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺衍生物(X=Cl;II)(由USP4,547,511可知)与氨基化合物在适当的溶剂(例如醇,如乙醇)中反应。全部化合物均具有令人满意的1H-NMR谱和质谱,尽管NMR谱由于E和Z酰胺异构体的存在而变得复杂。下面只描述了主异构体的NMR-位移。
方法B
通式(I″)化合物可以按照USP6,077,851的已知方法制备,例如,如上所示的方法,将喹啉羧酸的酯衍生物与苯胺化合物在适当的溶剂(如甲苯、二甲苯等)中反应。制备式(III)喹啉羧酸酯衍生物的通用方法从USP4,547,511是已知的,式(IV)N-烷基化的苯胺能够购买到,或者是文献上,例如,Johnstone等,J.Chem.Soc.1969,2223-2224已知的。落入式(IV)范围内的化合物可以按照一般类似于所述文献的方法进行制备。
本发明的保护范围如权利要求所限定,因此,参照内容也包括在内。
以下实施例旨在阐述本发明,而不是限定其范围。
实施例1
N-甲基-N-苯基-4-氯-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
将N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(3.5g)在三氯氧磷(7ml)中于100℃加热2小时,将混合物浓缩,溶解于二氯甲烷中并用水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩,残留物与乙酸乙酯一起研磨,过滤得到标题化合物(2.3g)。
1H NMR(CDCl3):δ7.50-7.00(8H,芳环质子),3.60(N-Me,s),3.48(N-Me,s),2.80(PhMe,s)。
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:341.
按照基本相同的方法,从相应的起始物得到以下化合物:N-甲基-N-苯基-4,5-二氯-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.55-7.15(8H,芳环质子),3.60(N-Me,s),3.47(N-Me,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:361.
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-4-氯-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3):δ8.10-7.22(8H,芳环质子),3.60(N-Me,s),3.47(N-Me,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:395.
实施例2
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-(N,N-二甲基氨基)-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
在一个用螺帽封塞的厚壁玻璃烧瓶中,将N-甲基-N-苯基-4-氯-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(0.52g)在二甲胺和乙醇的混合物中加热。用薄层色谱法TLC检测反应(二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂),加热8小时后,将烧瓶冷却、打开并用水稀释,滤出形成的沉淀物,用水洗涤,真空干燥得到标题化合物(0.39g)。
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.50-6.70(8H,芳环质子),3.70(N-Me,s),3.58(N-Me,s),3.50(N-Me,s),3.43(N-Me,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:实测值350,期望值350.
按照基本相同的方法,从相应的起始物得到以下化合物:N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-1,5-二甲基-4-(N-甲基氨基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.80-6.80(8H,芳环质子),3.82(N-Me,s),3.59(N-Me,s),3.10(N-Me,s),1.85(PhMe,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:336.
N-甲基-N-苯基-4-氨基-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.80-6.40(8H,芳环质子),3.80(N-Me,s),3.57(N-Me,s),2.28(PhMe,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:322.
N-甲基-N-苯基-5-氯-1,2-二氢-4-(N,N-二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.70-7.00(8H,芳环质子),3.68(N-Me,s),3.50(N-Me,s),3.18(N-Me2,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:370.
N-甲基-N-苯基-5-氯-1,2-二氢-4-(N-甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.60-7.00(8H,芳环质子),3.73(N-Me,s),3.57(N-Me,s),3.15(N-Me,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:356.
N-甲基-N-苯基-4-氨基-5-氯-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.62-7.23(8H,芳环质子),3.63(N-Me,s),3.50(N-Me,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:342.
N-乙基-N-苯基-5-溴-1,2-二氢-4-(N-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-乙基-N-苯基-5-氯-4-(N-环戊基氨基)-1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-乙基-N-苯基-5-氯-1,2-二氢-4-(N-甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-5-乙基-4-(N-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-(N,N-二甲基氨基)-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-乙基-N-苯基-4-(N,N-二乙基氨基)-1,2-二氢-1-甲基-5-三氟甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-5-氟-1-甲基-4-(1-吡咯烷基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-5-乙基-1-甲基-4-(1-哌啶基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-1,5-二甲基-4-(N-乙基氨基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-(N,N-二甲基氨基)-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-4-(N-苄基氨基)-1,2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-5-甲氧基-1-甲基-4-(N-甲基氨基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-(N,N-二甲基氨基)-1-甲基-5-三氟甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-甲基-N-苯基-4-[(4-氯苯基)氨基]-1,2-二氢-1-甲基-5-三氟甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-(正丙基)-N-苯基-5-氯-1,2-二氢-4-(N-甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,
N-异丙基-N-苯基-1,2-二氢-5-乙基-4-(N-乙基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
将上述方法经过稍稍改进,制备以下两个4-氨基衍生物,冷却后,将反应混合物浓缩并溶解于二氯甲烷中,用水萃取有机层,将其干燥并浓缩,得到产物。
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-1-甲基-4-(N-甲基氨基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.82-7.24(8H,芳环质子),3.85(N-Me,s),3.52(N-Me,s),3.18(N-Me,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:390.
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-(N,N-二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
1H NMR(CDCl3+TFA):δ7.80-6.87(8H,芳环质子),3.78(N-Me,s),3.58(N-Me,s),3.25(N-Me2,s).
Mass(ESI,m/z)[M+H]+:404.
实施例3
1,2-二氢-4-羟基-5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
在高压釜中,将2,6-二氟苄腈(2,6-difluorobensonitrile)(35.7g,0.26mol)和二甲胺(17.5g,0.39mol)在100ml无水异丙醇中的溶液于110℃加热18小时。冷却后,蒸去溶剂,残留物用水和***进行后处理得到黄色油状的2-二甲基氨基-6-氟苄腈(41g),其中含有2-4%的2,6-二(二甲基氨基)苄腈。将该粗混合物溶解于40%的含水甲胺(130ml,1.5mol)和乙醇(100ml)中,在高压釜于110℃加热18小时,产物进行如上的处理,得到44g2-二甲基氨基-6-甲氨基苄腈(纯度>95%),将其在浓硫酸(170ml)和水(34ml)中于120℃进行水解3小时,棕色溶液冷却并用5M NaOH中和,所得浑浊混合物通过硅藻土过滤并用30ml***洗涤,水溶液用二氯甲烷(3×50ml)萃取,萃取液用水洗涤并进行蒸发,得到6-二甲基氨基-N-甲基-邻氨基苯甲酸,将这种邻氨基苯甲酸(21.5g,0.11mol)溶于250ml 1,4-二氧六环。在冰浴冷却下缓慢加入碳酰氯(25ml,0.45mol),混合物在40℃温热1小时,冷却至15℃,过滤收集产物,将其用碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行后处理,有机相充分干燥并进行蒸发,得到纯净的5-二甲基氨基-N-甲基-靛红酸酐(isatoic anhydride)。将该酸酐(22g,0.10mol)溶于无水甲醇(150ml),并加入甲醇钠(5.4g,0.10mol),于50℃搅拌3小时,除去溶剂,残留物用水和***进行处理得到黄色油状物(15g)。将该油状物,6-二甲基氨基-N-甲基-邻氨基苯甲酸甲酯(10.4g,0.05mol)溶解于二氯甲烷(100ml)并在冰浴上冷却,加入乙基丙二酰氯(10g,0.07mol),室温下搅拌1小时后,将浑浊的混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤,有机相充分干燥并在真空下浓缩。残留物溶解于干燥的乙醇(100ml)并加入甲醇钠(9g,0.16mol),混合物搅拌1小时并用盐酸中和,除去溶剂,残留物用水和二氯甲烷进行处理,将有机相干燥,除去溶剂得到标题化合物,为纯净的浅灰色晶体(11g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(3H,t),2.78(6H,s),3.59(3H,s),4.39(2H,q),7.17(1H,d),7.21(1H,d),7.54(1H,t),17.1(1H,s).
实施例4
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-5-二甲基氨基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(方法B)。
将N-乙基苯胺(4.4g,0.036mol)溶于80ml甲苯,蒸馏去约30ml溶剂以得到干燥溶液,将1,2-二氢-4-羟基-5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(3.5g,0.012mol)加入到沸腾的溶液中,用约10小时,将反应所生成的乙醇和一些甲苯一起蒸馏掉。混合物冷却至室温,收集沉淀物,用冷的甲苯和己烷洗涤并干燥,得到标题化合物(3.1g),产率71%。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),2.63(3H,s),2.78(3H,s),3.51(3H,s),3.87-4.07(2H,m),7.07-7.19(5H,m),7.39-7.48(3H,m).
13C NMR(CDCl3)δ13.2(CH3),29.4(CH3),43.7(CH2),45.2(CH3),46.5(CH3),109.6(C),110.4(C),113.0(CH),114.0(CH),127.3(CH),127.5+127.5(CH),128.3+128.3(CH),130.8(CH),140.7(C),142.3(C),150.6(C),159.7(C),160.6(C=O),165.0(C=O).
Mass(ESI m/z)[M+H]+366,碎片峰245.
实施例5
N-甲基-4-氨基联苯
往冷却的4-溴苯胺(3.4g,0.02mol)和三乙胺(5.5ml,0.04mol)溶于二氯甲烷(50ml)的溶液中,缓慢加入三氟乙酸酐(3.4ml,0.024mol)。搅拌1小时后,混合物用盐酸(0.5M)水溶液和碳酸氢钠水溶液进行处理,将有机相干燥并蒸发至干。将所生成的晶体(5.2g)溶于干燥的四氢呋喃(40ml)、冷却并用叔丁醇钾(3.4g,0.03mol)处理。搅拌1小时后,加入甲基碘(3.8ml,0.06mol),将混合物放置过夜。混合物按照通常的方法用盐酸水溶液(0.5M)、碳酸氢钠水溶液进行处理,干燥并蒸发至干,得到4.6g中间产物N-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺。在Suzuki交叉-耦联反应(cross-coupling reaction)中,将该中间产物(4.6g,0.016mol)和甲苯(40ml)、碳酸氢钠(5.4g,0.064mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.6g,0.048mol)和水(15ml)一起,加入到用氮气仔细吹扫过的反应容器中;将溶于乙醇(8ml)的Benseneboronic acid(2.2g,0.017mol)加入到该容器中,强烈搅拌下,将黑色混合物加热回流10小时。将混合物冷却、用硅藻土过滤,有机相蒸发至干。残留物以乙醇重结晶,得到淡棕色晶体(2.4g,54%产率。短暂加热(1小时)下,将该晶体在甲醇/氨水1∶1混合物(50ml)中进行水解,蒸去溶剂,残留物溶解于二氯甲烷(25ml)、干燥并蒸发至干,得到标题化合物,1.3g浆状物。
1H NMR(CDCl3)δ2.88(3H,s),6.70(2H,d),7.27(1H,t),7.41(2H,t),7.48(2H,d),7.57(2H,d).
实施例6
N-(4-苯基-苯基)-N-甲基-5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
往冰冷却的5-氯-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸(1.6g,6.5mmol),三乙胺(3ml,22.7mmol)、N-甲基-4-氨基联苯(1.3g,7mmo l)于二氯甲烷(25ml)的溶液中,用10分钟时间滴加亚硫酰氯(1.0g,8.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。于4℃持续搅拌4小时,所得溶液用二氯甲烷(10ml)稀释、冷的1M硫酸洗涤,并用1M的氢氧化钠萃取,水相的pH调节至8-8.5,过滤澄清,然后再用盐酸溶液酸化至pH 4,放置后,滤出所形成的结晶沉淀物,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(1.9g).
1H NMR(CDCl3)δ3.33(3H,s),3.52(3H,s),7.13(IH,d),7.20-7.35(4H,m),7.36-7.56(7H,m).
权利要求所公开的本发明的全部实施方案包括在此说明书中。
药理学方法
初级筛选
人的R-3327AT-1***癌是一种血管生成型实体肿瘤,DunningR3327AT-1是一种鼠的***癌,适合作为该病的试验动物模型。AT-1肿瘤可连续地经皮下(sc)移植到Copenhagen品系的同源鼠。将小的肿瘤碎片经皮下移植到受体鼠,移植后大约第10天,当肿瘤能容易地测到时,开始对生有肿瘤的鼠进行治疗。以口服形式或非肠道形式给出化合物的剂量,每周5天,共4周。试验期间,测量肿瘤的生长和体重。
评价促炎活性的试验
长耳短腿小猎犬疼痛综合征
长耳短腿小猎犬疼痛综合征(BPS)通过临床上和实验室的表现反映出来,如发热、红细胞沉降速率(ESR)增加、碱性磷酸酯(AP)增加、诱导急相蛋白和脉管炎,证明BPS为人的罗喹美克诱导的类流感综合征的模型。BPS是急性炎症性质的疾病,会发生血液学和临床化学上的几种变化。将化合物对长耳短腿小猎犬进行静脉注射给药,连续5天给以剂量。评价狗的促炎反应,如ESR和AP的增加。测定第8天和基线之间的实验值的百分变化。
嗜中性白细胞炎症
通过真皮内注射角叉菜胶(carrageenin)或酵母聚糖(zymosan)诱发嗜中性白细胞炎症(NI),测量来自受激皮肤的嗜中性白细胞酶髓过氧化物酶的活性,评估嗜中性白细胞的蓄积。
水肿的形成
通过真皮内注射角叉菜胶诱发水肿形成,测量受激皮肤中静脉注射伊文思蓝(Evans blue)的血浆外渗,评估水肿的严重程度。
迟发型超敏反应
迟发型超敏反应(DTH)是T-细胞介导的和抗原-特异性炎症反应,适用于免疫调节和炎症的研究,通过皮肤给药使得鼠对噁唑酮致敏。在耳朵上进行局部激发,测量耳朵厚度的变化,对炎性反应进行定量。
以下实施例旨在阐述本发明,而不是限定其范围。
其中优选的化合物是N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺和N-甲基-N-苯基-4-氨基-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺,以下分别称为化合物A、B、C和D。罗喹美克包括在内,作为参照化合物,以下称为化合物E。此外,抗肿瘤剂长春碱(vinblastine)(Merck Index第12版.,No.10119)和多柔比星(doxorubicin阿霉素)(Merck Index第12版,No.3495)也被包括在内作为参照化合物。
肿瘤生长抑制作用
化合物 | 剂量(mg/kg) | %肿瘤重量减少 |
A(本发明) | 2(sc) | 37 |
B(本发明) | 2(po) | 28 |
C(本发明) | 2(po) | 39 |
D(本发明) | 2(sc) | 38 |
E(参照) | 4(sc) | 30 |
长春碱(参照) | 1(iv)<sup>a)</sup> | 0 |
长春碱(参照) | 4(iv)<sup>a)</sup> | 中毒 |
多柔比星(参照) | 4(ip)<sup>a)</sup> | 0 |
多柔比星(参照) | 8(ip)<sup>a)</sup> | 31<sup>b)</sup> |
a)在第11天给以治疗
b)8mg/kg的多柔比星引起体重减少
长耳短腿小猎犬疼痛综合征-百分变化(第8天-基线)
为了实施本发明治疗方法,对需要治疗或预防的患者给以有效剂量的所选化合物,进行式I化合物的给药。单个化合物的有效剂量由医师来确定,并且依赖于例如所治疗的确切疾病、疾病的严重性和患者所患的其它疾病或状况等因素,以及资格医师所判断的其它因素。可以观察到,本发明化合物在低剂量水平时具有活性,因此,在发生副作用以及与其它治疗或药物发生交叉反应的可能性很小的情况下,能够获得有效的的治疗或预防。用于治疗疾病的适宜日剂量变化范围设为0.002mg/kg-约100mg/kg体重,特别是0.02mg/kg-10mg/kg体重,这依赖于具体治疗的病情(如***癌)、特定患者的年龄和体重、以及特定患者对药物治疗的反应。准确的单独剂量以及日剂量,要在医师指导下,根据标准的医疗原则来确定。
对需要治疗的患者,优选根据常规的给药途径,给以有效量的式(I)化合物,并制成常规的药物组合物,含有有效量的的活性成分和适当的可药用载体,“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须和制剂中的其它成分相容,而且对接受者无害。这种组合物可以具有各自不同的形式,如适于口服而制成的溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊剂和粉剂、适于非肠道给药的无菌溶液、适于直肠给药的栓剂或适宜的局部制剂。在制备本发明组合物时,通常是将活性成分与载体混合,或用载体稀释,或封入载体内,这种载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器形式。载体作为稀释剂时,它可以是固体、半固体或液体材料,来作为成形载体、赋形剂或活性成分的介质。可以设想加入各种不同的添加剂,以增加给药的稳定性或舒适度。因此,组合物形式可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、无菌密封粉末等等。适当药物制剂的选择和制备,其常规方法已有描述,如《药物学-剂量形式设计科学》(“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design”)M.B.Aulton,Churchill Livingstone,1988。除了式(I)化合物之外,药物组合物还可以含有其它的可用来治疗的物质。
参考文献
1.Ichikawa,T.等人,喹啉-3-甲酰胺Linomide对于Dunning R-3327鼠***癌的抗肿瘤作用.Cancer Research(癌症研究),52:3022-3028,1992.
2.de Wit,R.等人,具有良好预后因素的转移性肾细胞癌患者每日口服linomide的EORTC相II研究,Eur.J.Cancer(欧洲癌症杂质)33:493-495,1997.
3.Kelly,D.F.,Grimsell,C.S.G.和Kenyon,C.J.,狗多动脉炎:病例报道,Vet Record(兽医记录)92:363-366,1973.
4.Harcourt,R.A.,长耳短腿小猎犬群体中的多动脉炎,Vet Record(兽医记录)102:519-522,1978.
Claims (38)
1.通式(I)化合物或其任何互变异构体在生产治疗恶性实体肿瘤的药物上的用途:
其中:
A选自OR41和NR42R43,其中
R41选自氢和药学上可接受的无机阳离子钠、钾和钙,和有机阳离子一乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉,以及CORA,其中RA选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基;
R42和R43相同或不同,选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基;或者
R42是CORB,其中
RB选自C1-C4-烷基,或
CORB是下面的2-酰氧基甲基苯甲酰基
其中RC选自甲基、乙基、苯基、和苄基;
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基;其前提条件是,当A为OR41时,R不是氢;
R′选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基和OCHXFY,其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3;
且其前提是,当R是甲基和A为OR41时,R′不是氢;
R″选自氢、氟和氯,其前提是当R′选自氟和氯时,R″只选自氟和氯;
R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基和OCHXFY,以及OCH2CHXFY,其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3,而且
进一步的前提条件是,当A为OR41时,R5不是氟;以及当A为NR42R43且R′为三氟甲基时,R5仅是氢;
R6是氢;或者
R5和R6一起是亚甲二氧基。
2.根据权利要求1的化合物用途,其中A为OR41。
3.根据权利要求1的化合物用途,其中A为NR42R43。
4.根据权利要求1和2的化合物用途,其中R5是甲基、乙基、甲氧基、氯、溴,以及R5和R6一起是亚甲二氧基。
5.根据权利要求1、2和4的化合物用途,其中R为甲基和乙基。
6.根据权利要求1、2和5的化合物用途,其中R为乙基,R′为氢。
7.根据权利要求1、2和4的化合物用途,其中R′选自对位-甲基、-甲氧基、-氯、-三氟甲基。
8.根据权利要求1、2和4的化合物用途,其中R″选自间位-和对位-氟,只要R′为邻位-氟。
9.根据权利要求2的化合物用途,其中R41选自氢和钠。
10.根据权利要求2的化合物N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺或其钠盐的用途。
11.根据权利要求2的化合物N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的用途。
12.根据权利要求2的化合物N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的用途。
13.根据权利要求1和3任一项的化合物用途,其中R5选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯和溴,或者R5和R6一起是亚甲二氧基。
14.根据权利要求1、3和13的化合物用途,其中R选自甲基、乙基、正丙基。
15.根据权利要求1、3和13的化合物用途,其中R为氢。
16.根据权利要求1、3和13的化合物用途,其中R是甲基且R′为氢。
17.根据权利要求1、3和13的化合物用途,其中R42和R43为氢。
18.根据权利要求1、3和13的化合物用途,其中R′选自氢,对位-甲基、-甲氧基、-氯和-三氟甲基。
19.根据权利要求1、3和13的化合物用途,其中R″选自间位-和对位-氟,只要R′为邻位-氟。
20.根据权利要求3的化合物N-甲基-N-苯基-4-氨基-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的用途。
21.通式(I′)化合物或其任何互变异构体:
其中:
R42和R43相同或不同,选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基;或者
R42是CORB,其中
RB选自C1-C4-烷基,或
CORB是下面的2-酰氧基甲基苯甲酰基
其中RC选自甲基、乙基、苯基和苄基;
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基;
R′选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基和OCHXFY,其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3;
R″选自氢、氟和氯,其前提是当R′选自氟和氯时,R″只选自氟和氯;
R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、二甲基氨基和OCHXFY,以及OCH2CHXFY,其中x=0-2,
y=1-3,其前提是x+y=3,
前提条件是,当R′为三氟甲基时,R5仅是氢;
R6是氢;或者
R5和R6一起是亚甲二氧基。
22.根据权利要求21的化合物,其中R5选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基,以及R5和R6一起是亚甲二氧基。
23.根据权利要求21和22的化合物,其中R选自甲基、乙基、正丙基。
24.根据权利要求21和22的化合物,其中R为氢。
25.根据权利要求21和22的化合物,其中R是甲基且R′为氢。
26.根据权利要求21和22的化合物,其中R42和R43为氢。
27.根据权利要求21和22的化合物,其中R′选自氢和三氟甲基。
28.根据权利要求21的化合物N-甲基-N-苯基-4-氨基-1,2-二氢-1,5-二甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
29.根据权利要求21的化合物N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-1,5-二甲基-4-(N-甲基氨基)-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
31.根据权利要求30的化合物N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
32.药物组合物,含有作为活性成分的具有根据权利要求21的通式(I′)或根据权利要求30的通式(I″)化合物,以及可药用的载体。
34.权利要求33的方法,其中所述溶剂是醇。
35.权利要求34的方法,其中所述醇是乙醇。
36.权利要求30-31任一项化合物的制备方法,在适当的溶剂中,将式III的喹啉甲酸酯衍生物
与式IV的苯胺反应,式中R5、R41、R、R′和R″具有权利要求30-31之任一项中所述的定义。
37.权利要求36的方法,其中溶剂选自甲苯和二甲苯。
38.化合物N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-5-二甲基氨基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE99038382 | 1999-10-25 | ||
SE9903838A SE9903838D0 (sv) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Novel compounds |
SE00023200 | 2000-06-21 | ||
SE0002320A SE0002320D0 (sv) | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Malignant tumors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1589264A CN1589264A (zh) | 2005-03-02 |
CN100390148C true CN100390148C (zh) | 2008-05-28 |
Family
ID=31980718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008147574A Expired - Fee Related CN100390148C (zh) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | 用于治疗恶性肿瘤的药物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6395750B1 (zh) |
CN (1) | CN100390148C (zh) |
PL (1) | PL199781B1 (zh) |
RS (1) | RS51019B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107108510A (zh) * | 2014-09-23 | 2017-08-29 | 活跃生物技术有限公司 | 用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺 |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
DE10153347A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen |
US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
CA2810655C (en) | 2004-06-24 | 2013-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
BRPI0617477A2 (pt) * | 2005-10-19 | 2011-07-26 | Teva Pharma | mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica |
AU2006331614A1 (en) * | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of ABC transporters |
EP3708564A1 (en) | 2005-12-28 | 2020-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
EP2035001B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Stable laquinimod preparations |
PL2682120T3 (pl) * | 2007-12-20 | 2017-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stabilne preparaty lakwinimodu |
BRPI0913518A2 (pt) * | 2008-09-03 | 2016-07-26 | Teva Pharma | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune |
KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
ME02414B (me) * | 2009-07-30 | 2016-09-20 | Teva Pharma | Tretman kronove bolesti lakvinimodom |
EP3064206B1 (en) * | 2009-08-10 | 2019-03-20 | Active Biotech AB | Treatment of huntington's disease using laquinimod |
JP5819328B2 (ja) * | 2010-03-03 | 2015-11-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラキニモドとメトトレキセートとの組合せによる関節リウマチの治療 |
BR112012021905A2 (pt) * | 2010-03-03 | 2015-09-29 | Teva Pharma | tratamento de nefrite lúpica usando laquinimod |
PT2542080T (pt) * | 2010-03-03 | 2016-11-16 | Teva Pharma | Tratamento de artrite causada por lúpus usando laquinimod |
TW201211007A (en) | 2010-08-27 | 2012-03-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
AU2011295405B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-01-22 | Grünenthal GmbH | Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
US8653102B2 (en) | 2010-08-27 | 2014-02-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
US8618129B2 (en) | 2010-09-01 | 2013-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
EP2537517A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
US8889627B2 (en) | 2011-10-12 | 2014-11-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
BR112015010193A2 (pt) | 2012-11-07 | 2017-07-11 | Teva Pharma | sais de amina de laquinimod |
KR20150143499A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 개선된 제조방법 |
CN103319403B (zh) * | 2013-05-10 | 2016-03-30 | 重庆理工大学 | 一种肿瘤血管新生抑制剂己啉酮及其制备方法和用途 |
CN103664777A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-03-26 | 重庆理工大学 | 一种美啉醇化合物、制备方法及其药物组合物和用途 |
MX2016013944A (es) | 2014-04-29 | 2017-01-09 | Teva Pharma | Laquinimod para el tratamiento de pacientes con esclerosis multiple recidivante-remitente (rrms) con un alto estado de discapacidad. |
JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
WO2023122612A2 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | The Johns Hopkins University | Compounds for treatment of cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000003991A1 (en) * | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52670B1 (en) | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
GB9108547D0 (en) | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
GB9404378D0 (en) | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
GB2290786A (en) | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
-
2000
- 2000-10-24 RS YUP-232/02A patent/RS51019B/sr unknown
- 2000-10-24 CN CNB008147574A patent/CN100390148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 PL PL354540A patent/PL199781B1/pl unknown
- 2000-10-24 US US09/694,757 patent/US6395750B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000003991A1 (en) * | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107108510A (zh) * | 2014-09-23 | 2017-08-29 | 活跃生物技术有限公司 | 用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺 |
CN107108510B (zh) * | 2014-09-23 | 2020-10-23 | 活跃生物技术有限公司 | 用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL199781B1 (pl) | 2008-10-31 |
YU23202A (sh) | 2004-11-25 |
CN1589264A (zh) | 2005-03-02 |
RS51019B (sr) | 2010-10-31 |
US6395750B1 (en) | 2002-05-28 |
PL354540A1 (en) | 2004-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100390148C (zh) | 用于治疗恶性肿瘤的药物 | |
EP1224172B1 (en) | Drugs for the treatment of malignant tumours | |
CN101817833B (zh) | Dpp-iv抑制剂 | |
CN108524482B (zh) | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 | |
CN103965114B (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
CN1500089A (zh) | 作为辣椒素受体拮抗剂用于治疗疼痛的稠合吡啶衍生物 | |
CA3170773A1 (en) | Heterocyclic compounds for inhibiting tyk2 activities | |
US10100036B2 (en) | Lappaconitine aza-cinnamic acid derivatives with anti-tumor activities and a method of preparing the same | |
CN107007608B (zh) | I型和ii型糖尿病的治疗 | |
WO2016127949A1 (zh) | 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物 | |
CN102311447B (zh) | 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 | |
CN114539269A (zh) | 一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用 | |
RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
WO2019056375A1 (zh) | 酸敏感的吉非替尼轴向取代酞菁硅配合物及其制备方法和在医药上的应用 | |
WO2019056376A1 (zh) | 酸敏感的吉非替尼-氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
KR102560178B1 (ko) | 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
TWI681960B (zh) | 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途 | |
NZ199887A (en) | Phenanthroline derivatives and pharmaceutical compositions | |
CN117126072A (zh) | 一种含酯链pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和应用 | |
JP2023512205A (ja) | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 | |
KR20220132594A (ko) | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 | |
CN118063489A (zh) | 吴茱萸碱类化合物及其制药用途 | |
WO2019056374A1 (zh) | 酸敏感的硼亚酞菁-吉非替尼配合物及其制备方法和在医药上的应用 | |
CN105418501A (zh) | 7-对甲氧苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途 | |
CN105399671A (zh) | 7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080528 Termination date: 20181024 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |