KR101440982B1 - 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라퀴니모드 나트륨의 제조방법에 관한 것으로서 염 형성 단계 후의 불순물을 제거하여 개선된 결정 특성을 갖는 결정뿐만 아니라 고순도의 결정을 수득하게 하는 라퀴니모드 나트륨의 제조방법에 관한 것이다.
라퀴니모드, 라퀴니모드 나트륨, 결정, 뇌척수염

Description

라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법{CRYSTALS OF LAQUINIMOD SODIUM, AND PROCESS FOR THE MANUFACTURE THEREOF}
본 출원은 2005년 10월 19일에 출원된 미국 가출원 제 60/728,657호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 문헌, 공개된 특허 출원 및 공개된 특허들이 인용되었다. 상기 문헌들은 본 명세서에 참고로 그 전체 내용이 포함되는데, 이는 본 발명에 관계된 기술의 양상을 보다 충분히 설명하기 위함이다.
본 발명은 라퀴니모드 나트륨의 제조방법에 관한 것으로서 염 형성 단계 후의 불순물을 제거하여 개선된 결정 특성을 갖는 결정뿐만 아니라 더 높은 순도의 결정을 수득하게 하는 라퀴니모드 나트륨의 제조방법에 관한 것이다.
라퀴니모드(laquinimod)는 급성의 실험적인 자가면역 뇌척수염(acute experimental autoimmune encephalomyelitis, aEAE)에 효험이 있다고 알려진 화합물이다(미국 특허 제 6,077,851호). 상기 화합물의 화학명은 N-에틸-N-페닐-1,2-디히드로-4-히드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-카복사미드(N-ethyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide)이며, 화합물 등록 번호는 248281-84-7이다. 라퀴니모드의 합성방법 및 그의 나트륨염의 제 조방법은 미국 특허 제 6,077,851호에 개시되어 있다. 라퀴니모드의 추가적인 합성방법은 미국 특허 제 6,875,869호에 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,077,851호에 개시된 라퀴니모드 나트륨의 제조에서는 라퀴니모드 산을 에탄올에 현탁시키고 5M 수산화나트륨을 첨가하였다. 이를 교반한 후, 수득된 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하여 건조시켰다. 상기 미국 특허 제 6,077,851호에 개시된 라퀴니모드 나트륨을 제조하는데 사용된 방법은 통상 슬러리 대 슬러리(slurry-to-slurry) 염 형성 방법으로 불린다.
라퀴니모드 나트륨의 상기 슬러리 대 슬러리 염 형성 방법에서 상기 라퀴니모드 나트륨은 용액에 용해되지 않는다. 따라서, 만일 라퀴니모드 나트륨 현탁액 내에 어떠한 고체 불순물이 존재한다면 여과로 제거되지 않는다.
본 출원인들은 라퀴니모드 나트륨의 슬러리 대 슬러리 염 형성 방법으로 제조된 생성물은 대개 다른 화합물 및/또는 금속에 오염됨을 확인하였다. 본 명세서는 이러한 점에 초점을 맞춘 라퀴니모드 나트륨의 제조방법을 개시한다.
본 발명은 염 형성 후에 존재하는 불순물을 제거하여 향상된 결정 특성을 가질 뿐만 아니라 더 높은 순도를 갖는 결정을 수득하는 라퀴니모드 나트륨의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물을 제공하는데, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자 전체 부피에 대하여 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 가진다.
본 발명은 또한 적어도 0.6g/mL의 탭 밀도(tapped density)를 갖는 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한 라퀴니모드 나트륨 및 조성물 내의 라퀴니모드 나트륨 전량을 기초로 계산된 2ppm 이하의 중금속을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 라퀴니모드 나트륨의 재결정화(recrystallization) 방법을 제공한다:
a) 물에 라퀴니모드 나트륨을 용해시켜 수용액을 제조하는 단계;
b) 상기 수용액을 농축시켜 농축 용액을 제조하는 단계;
c) 상기 농축 용액에 수-혼화성 반-용매(water-miscible anti-solvent)를 첨가하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 제조하는 단계; 및
d) 상기 라퀴니모드 나트륨 결정을 분리하는 단계.
본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 라퀴니모드 나트륨을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다:
a) 라퀴니모드 나트륨의 배취(batch)를 수득하는 단계;
b) 상기 a) 단계의 배취 내에 불용성 물질의 존재 여부를 결정하는 단계로서, 상기 배취 샘플을 실온에서 1.0mL 탈이온수에 적어도 110mg의 비율로 혼합하고, 상기 혼합물에 불용성 물질이 없는지를 조사함으로써 결정하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계에서 불용성 물질이 사전결정된 양보다 적게 존재한다면, 상기 a) 단계의 배취를 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계.
본 발명은 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물을 제공하는데, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자 전체 부피에 대하여 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 가진다.
상기 혼합물의 일 실시태양에서, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자 전체 부피에 대하여 50% 또는 그 이상이 15미크론보다 큰 크기를 가진다.
다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 적어도 0.6g/mL, 적어도 0.5g/mL 또는 적어도 0.4g/mL의 탭 밀도를 가진다.
다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 적어도 0.4g/mL, 적어도 0.3g/mL 또는 적어도 0.2g/mL의 겉보기 밀도를 가진다.
또 다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 0.8g/mL 미만 또는 0.7g/mL 미만의 탭 밀도를 가진다.
다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 2ppm 이하의 중금속을 포함한다. 상기 중금속은 철, 니켈 또는 크롬일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 혼합물은 2ppm 이하의 철, 1.5ppm 이하의 철 또는 1ppm 이하의 철을 포함한다.
다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 0.2ppm 이하의 니켈, 0.15ppm 이하의 니켈 또는 0.1ppm 이하의 니켈을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 0.3ppm 이하의 크롬, 0.25ppm 이하의 크롬, 0.2ppm 이하의 크롬, 0.15ppm 이하의 크롬 또는 0.1ppm 이하의 크롬을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 개시된 특정 혼합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 정제(tablet) 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 라퀴니모드 나트륨 및 조성물 내의 상기 라퀴니모드 나트륨 전량을 기초로 계산된 2ppm 이하의 중금속을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 중금속은 철, 니켈 또는 크롬일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 조성물의 철 함량은 2ppm 이하, 1.5ppm 이하 또는 1ppm 이하이다.
상기 조성물의 다른 실시태양에서, 상기 니켈 함량은 0.2ppm 이하, 0.15ppm 이하 또는 0.1ppm 이하이다.
상기 조성물의 또 다른 실시태양에서, 상기 크롬 함량은 0.3ppm 이하, 0.25ppm 이하, 0.2ppm 이하, 0.15ppm 이하 또는 0.1ppm 이하이다.
다른 실시태양에서, 상기 조성물은 결정질 형태이다. 결정질 형태의 조성물은 상기 개시된 실시태양 중 어느 한 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법을 제공한다:
a) 물에 라퀴니모드 나트륨을 용해시켜 수용액을 제조하는 단계;
b) 상기 수용액을 농축시켜 농축 용액을 제조하는 단계;
c) 상기 농축 용액에 수-혼화성 반-용매를 첨가하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 제조하는 단계; 및
d) 상기 라퀴니모드 나트륨 결정을 분리하는 단계.
상기 방법의 일 실시태양에서, 상기 a) 단계는 상기 수용액을 40 내지 80℃의 온도로 가열하여 수행된다.
상기 방법의 다른 실시태양에서, 상기 농축 용액은 라퀴니모드 나트륨 1g 당 1 내지 4mL의 물을 포함한다.
상기 방법의 다른 실시태양에서, 상기 농축 용액은 라퀴니모드 나트륨 1g 당 1 내지 2mL의 물을 포함한다.
상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 반-용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군 중 어느 하나 또는 하나 이상의 혼합물이다.
상기 방법의 다른 실시태양에서, 상기 반-용매는 아세톤이다.
상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 반-용매는 라퀴니모드 나트륨 1g 당 3 내지 15mL 사이의 양으로 첨가된다.
상기 방법의 다른 실시태양에서, 상기 c) 단계는 상기 용액을 10℃ 미만의 온도로 냉각하는 단계가 후속한다.
상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 b) 단계는 상기 농축 용액을 라퀴니모드 나트륨으로 씨딩(seeding)하는 단계가 후속한다.
본 발명은 또한 상기 개시된 방법들 중 어느 하나에 의하여 제조된 라퀴니모드 나트륨을 제공한다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는 라퀴니모드 나트륨을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다:
a) 라퀴니모드 나트륨의 배취를 수득하는 단계;
b) 상기 a) 단계의 배취 내에 불용성 물질의 존재 여부를 결정하는 단계로서, 상기 배취 샘플을 실온에서 1.0mL 탈이온수에 적어도 110mg의 비율로 혼합하고, 상기 혼합물에 불용성 물질이 없는지를 조사함으로써 결정하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계에서 불용성 물질이 사전결정된 양 미만으로 존재한다면, 상기 a) 단계의 배취를 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계.
상기 제조방법의 일 실시태양에서, 상기 b) 단계의 혼합물 내에 불용성 물질이 사전결정된 양보다 많이 존재한다고 판정된다면 상기 제조방법은 하기 단계들을 추가로 포함한다:
d) 상기 a) 단계의 배취를 물에 용해시켜 수용액을 제조하는 단계;
e) 상기 d) 단계의 수용액을 여과하여 불용성 물질의 양을 사전결정된 양 아래로 감소시키는 단계;
f) 상기 e) 단계의 수용액을 농축하여 농축 용액을 제조하는 단계;
g) 상기 f) 단계의 농축 용액에 수-혼화성 반-용매를 첨가하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 제조하는 단계; 및
h) 상기 g) 단계의 라퀴니모드 나트륨을 분리하는 단계.
본 명세서에 사용되는 경우, "약제학적으로 허용가능한" 요소는, 합리적인 치료효과/리스크 비율을 나타내며 심한 부작용(독성, 염증 및 알레르기 반응 등)이 없이 인간 및/또는 동물에 사용하는데 적합한 것이다.
따라서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 화합물을 동물 또는 인간에 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 매개물이다. 상기 담체는 의도하는 투여 방법에 따라 선택된다. 리포좀(liposome) 역시 약제학적 담체이다.
투약 단위는 단일 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제, 환약(pill), 분말 및 과립과 같은 경구 투약 형태로 제조될 수 있다.
약물은 목적하는 투여 제형에 따라 그리고 통상적인 약제학적 관습에 일치하도록 알맞게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제 또는 담체(총체적으로 본 명세서에는 약제학적으로 허용가능한 담체로 언급)와 혼합되어 투여될 수 있다. 상기 단위는 경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 상기 약물은 단독으로 투여될 수 있으나 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되고 정제나 캡슐, 리포좀 또는 응집 분말의 형태로 공동 투여된다. 적합한 고형 담체의 예들은 락토스, 슈크로스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제조될 수 있으며 삼키거나 씹기 편하게 제조될 수 있다. 다른 고형 제형으로는 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 흐름 유도제, 융해제를 포함할 수 있다.
상기 방법들의 특정 예들, 본 발명의 경구 투여 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제들은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2005/0192315호에 기술되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 경구 투여 제형은 염기성 반응 성분을 포함할 수 있는데, 상기 성분은 pH를 8 이상으로 유지하기 위하여 제제 중량의 약 1 내지 20%의 양으로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 유용한 투여 제형을 제조하기 위한 일반적인 방법 및 조성은 하기의 참고 문헌들에 기술되어 있다: 7 현대 약제학, 9장 및 10장(Banker & Rhodes, Editors, 1979); 약제학적 투여 제형: 정제(Lieberman 등, 1981); Ansel, 약제학적 투여 제형의 기초 2판(1976); Remington의 약제 과학, 17판(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); 약제 과학의 발달(David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); 약제 과학의 발달 제7권(David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); 약제학적 투여 제형을 위한 수성 중합체성 코팅(약물 및 약제 과학, 36씨리즈)(James McGinity, Ed., 1989); 약제학적 미립자 담체: 치료 적용: 약물 및 약제 과학, 제61권(Alain Rolland, Ed., 1993); 위장관으로의 약물 전달(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J.G. Hardy, S.S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); 현대 약제학적 약물 및 약제 과학, 제40권(Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
정제(tablet)는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 착향제, 흐름유도제 및 융해제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 정제나 캡슐의 투약 단위 제형의 경구 투여를 위하여, 활성의 약물 성분은 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨, 미세결정셀룰로스 등과 같은 경구용이고 무독성이며 약제학적으로 허용가능한 불활성의 담체와 결합될 수 있다. 적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코스나 베타 락토스와 같은 천연당, 옥수수 전분, 아카시아나 트라가칸스 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성검, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 투여 제형에 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 경우, "반-용매(anti-solvent)"라 함은 라퀴니모드 나트륨이 실온(20-25℃)에서 난용성(slightly soluble), 매우 난용성(very slightly soluble), 실질적으로 불용성(practically insoluble) 또는 불용성(insoluble)인 용매를 의미한다. 상기 용해도 관련용어는 미국 약전 XXV에 의거하여 하기와 같이 정의된다.
용어 용질 1 파트에 대해 요구되는 용매 파트
난용성 100 내지 1000
매우 난용성 1000 내지 10,000
실질적으로 불용성 10,000 이상
불용성 10,000 이상
본 명세서에 사용되는 경우, "밀도"는 단위 체적당 물질의 질량으로 정의되는 측정값이다.
본 명세서에 사용되는 경우, "겉보기 밀도(bulk density)" 또는 "BD"는 자유로운 상태의 압축되지 않은 물질의 밀도 측정값을 의미하는데, 상기 물질의 체적은 입자 사이에 채워진 공기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 경우, "탭 밀도(tapped density)" 또는 "TD"는 두드리거나 진동을 가하여 입자 사이에 채워진 공기를 제거하거나 최소화함으로써 물질의 체적을 최소화한 물질의 밀도 측정값을 의미한다.
불순한 결정질 화합물의 정제(purification)는 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 재결정화를 함으로써 대개 이루어진다(Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. 5판, Longman Scientific & Technical, 1989). 상기 재결정화 방법은 일반적으로 하기 단계들을 포함한다: a) 불순한 결정질 물질을 비등점 근처 온도의 적절한 용매에 넣어 용해시키는 단계; b) 상기 가열된 용액을 여과하여 불용성 물질 및 먼지 입자들을 제거하는 단계; c) 상기 가열된 용액을 냉각하여 상기 용해된 물질을 결정화하는 단계; 및 d) 상기 결정을 상등액과 분리하는 단계.(Id.)
그러나, 표준 재결정화 방법을 라퀴니모드 나트륨에 적용시키면 수율이 낮거나 아예 수득할 수 없었다. 실시예 1 내지 10에 나타낸 바와 같은 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 시도는 수율이 있다고 하여도 저조하였다. 본 발명은 라퀴니모드 나트륨의 높은 수율을 가져오는 산업적으로 재현가능한 재결정화 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 라퀴니모드 나트륨이 실질적으로 불용성이 되는 반-용매를 사용한다. 또한, 본 발명의 방법은 상기 반-용매를 첨가하기 전에 라퀴니모드 나트륨 수용액을 농축시킨다.
본 발명의 재결정화 방법에 의해 제조된 라퀴니모드 나트륨은 선행 기술, 미국 특허 제 6,875,869호에 개시된 고수율 및 저 불순물 함량의 라퀴니모드 염기화합물 제조방법에 의한 라퀴니모드 나트륨보다 증가된 순도를 가진다. 그러나, 미국 특허 제 6,875,869호의 방법은 염기화합물의 합성만을 위한 것이지 염과는 관계없다. 따라서, 나트륨염을 형성하기 위하여 슬러리 대 슬러리 염 형성 방법을 여전히 필요로 한다. 이전에 개시된 슬러리 대 슬러리 염 형성 방법은 초기 물질에 존재하는 불순물을 제거하는데 효과적이지 않다.
본 발명의 재결정화 방법의 2번째 장점은 물이 주요 용매로 사용되기 때문에 환경친화적이라는 것이다.
본 발명의 재결정화 방법의 3번째 장점은 선행 기술에 개시된 라퀴니모드 나트륨 결정보다 더 높은 밀도의 라퀴니모드 나트륨 결정이 수득된다는 점이다. 낮은 탭 밀도는 약물의 어떤 중요한 특성, 가령 압력 하에서 분말의 체적을 감소할 수 있는 능력인 압축성 및 어떤 강도나 경도를 가진 정제 내로 분말이 압착될 수 있는 능력인 압착성에 장애가 된다. 낮은 탭 밀도를 갖는 결정은 또한 유동성(flowability)이 열악하다고 알려져 있으며, 이는 완성된 투약 제형, 특히 정제 내의 함량 균일성을 떨어뜨린다(Rudnic 등, 45장, Remington의 약제 과학, 20판, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. (2000)). 함량 균일성의 문제는 정제 내의 활성 약제 성분의 양이 낮은 정제에 특히 중요하다.
본 발명의 재결정화 방법의 4번째 장점은 수득된 라퀴니모드 나트륨 결정의 입자 크기가 증가하였다는 점이다. 라퀴니모드 나트륨의 보다 큰 입자는 약제학적 조성물을 제조하는 경우 처리 과정을 훨씬 용이하게 한다. 보다 작은 입자는 때로 약제학적 조성물의 제조 처리 과정에 방해가 될 수 있는 유사 먼지 특성과 연관된다. 또한, 보다 작은 입자는 때로 약제학적 조성물의 제조에 방해가 될 수 있는 유동성 문제와 연관된다. 게다가, 일부의 경우, 보다 작은 입자 크기에 기인한 표면적 증대는 화학적 안정성을 감소시킨다고 보고되어 있다(Felmeister, A. 88장, Remington의 약제 과학, 15판, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)).
도 1은 실시예 1(배취 B)에 따라 제조된, 실시예 14에 있어서 재결정화 전의 라퀴니모드 나트륨의 주사전자현미경 사진이다.
도 2는 실시예 15에 의해 제조된 재결정화된 결정들의 주사전자현미경 사진이다.
도 3은 실시예 16에 의해 제조된 재결정화된 결정들의 주사전자현미경 사진이다.
실험 항목
분말 밀도의 측정
겉보기 밀도( Bulk Density )
1. 분말을 혼합한다;
2. 50mL의 비어 있는 실린더를 0.01g 감도의 저울 위에 놓고 중량을 측정한다;
3. 상기 분말을 압착하지 않은 채 약 45°각도로 지지되어 있는 상기 실린더에 옮기고 태핑(tapping)하지 않은 외관상의 체적이 40 내지 50mL이 되도록 한다;
4. 상기 샘플을 담고 있는 실린더를 수직 위치로 얼른 옮겨서 체적을 측정할 수 있도록 한다;
5. 상기 외관상의 체적(Va)을 가장 근접한 눈금 단위까지 측정한다;
6. 상기 샘플을 담고 있는 실린더의 중량을 측정한다(빈 실린더 중량과의 차이로 샘플 중량 M을 알 수 있다);
7. 다음의 식: BD = M/Va에 따라 겉보기 밀도를 g/mL의 단위로 계산한다;
8. 상기 1 내지 7의 단계를 반복하여 두 값의 평균 데이터를 기록한다.
탭 밀도( Tapped Density )
1. 상기 겉보기 밀도를 계산하는데 사용된 동일한 실린더를 Quantachrome Dual Autotap 기구 내에 배치한다;
2. 1250 태핑을 실행한다;
3. 상기 탭 체적(Vf)을 가장 근접한 눈금 단위까지 측정한다;
4. 다음의 식: TD = M/Vf에 따라 탭 밀도를 g/mL의 단위로 계산한다;
5. 상기 1 내지 4의 단계를 반복하여 두 값의 평균 데이터를 기록한다.
입자 크기의 측정
입자 크기의 분포는 Mastersizer S 모델을 사용하여 Malvern 레이저 회절로 측정하였다. 레이저 회절은 빛의 회절각이 입자 크기에 반비례한다는 사실에 기초한다. 입자들의 특성은 구(하나의 고유숫자로 기술될 수 있는 단일 형태의 구)를 측정함으로써 결정되고 해석된다. 또한, 레이저 회절은 입자 크기의 결정으로부터 입자수를 제외함으로써 체적 값에 기초한 입자 크기 분포를 계산한다. 상기 Mastersizer S 모델은 단일 기술 및 단일 범위 세팅을 사용하여 입자를 측정한다.
D(0.1)는 전체 입자의 체적 분포상 크기가 하위 10% 미만이 차지하는 미크론 단위의 입자 크기이다. D(0.5)는 전체 입자수의 체적 분포상 크기가 하위 50% 미만이 차지하는 미크론 단위의 입자 크기이다. D(0.9)는 전체 입자수의 체적 분포상 크기가 하위 90% 미만이 차지하는 미크론 단위의 입자 크기이다.
중금속의 측정
금속 함량은 Spectro 사(Kleve, Germany)에 의해 제조된 유도결합 플라즈마 원자 방출 분광("ICP-AES") 시스템을 사용한 유도결합 플라즈마 원자 방출 분광기를 사용하여 측정하였다. 샘플 전처리는 65% 질산을 사용하였고, 내부 표준물은 스칸듐이었다.
주의: 하기 실시예들에서, 사용되는 용매의 부피는 라퀴니모드 나트륨의 초기 중량에 대하여 계산된다. 수율은 중량 퍼센트로 계산된다.
순도 측정
라퀴니모드 나트륨 및 극성 불순물/분해 산물은 등용매 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 결정되었는데, 컬럼은 ODS-3V를 사용하였고 이동상은 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)로 이루어진 혼합용액을 사용하였다. 검출 방법은 240nm에서의 자외선 흡수였다.
실시예 1: (라퀴니모드 나트륨 제조방법)
라퀴니모드 나트륨을 미국 특허 제 6,875,869호에 개시된 방법에 따라 제조하였다: 5-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카르복시산메틸에스테르(3.0g), N-에틸아닐린(2당량, 2-2.88mL) 및 헵탄(60mL)을 가열하여 휘발물, 주로 헵탄 및 형성된 메탄올(32mL)을 6시간 35분 동안 증류하여 제거하였다. 실온으로 냉각한 후에 결정질의 현탁액을 여과하였으며 결정을 헵탄으로 세척하고 진공 건조하여 라퀴니모드 산(3.94g, 98%)을 백색 내지 회백색 결정으로 수득하였다.
라퀴니모드 산을 미국 특허 제 6,077,851호, 실시예 2에 개시된 방법을 사용하여 라퀴니모드 나트륨으로 전환하였다: 수산화나트륨 용액(10.0g) 중량의 50%를 멸균수로 전체부피가 25mL이 되게 희석하여 5M 수산화나트륨 용액을 제조하였다. N-에틸-N-페닐-1,2-디히드로-4-히드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소-퀴놀린-3-카복사마이드(10.0g)를 에탄올(150mL)에 현탁하고 미리 준비한 5M 수산화나트륨 용액(5.6mL)을 가하여 pH가 8 내지 12가 되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 다시 30분간 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고 바로 에탄올로 2번 세척하였다(2x150mL). 그 후 상기 침전물을 오산화인(P2O5) 상에서 진공 건조시켜 표제의 화합물(9.5g)을 90% 수율로 수득하였다. 상기 방법은 "슬러리 대 슬러리(slurry-to-slurry)"로 알려진 방법이다.
실시예 2:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 50℃에서 6.1배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 12.5로 조정하고 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에탄올 50.0배 부피를 첨가하였다. 상기 용액을 2℃로 냉각하였으나 결정화되지는 않았다.
실시예 3:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 50℃에서 6.1배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 12.5로 조정하고 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에탄올 100.0배 부피를 첨가하였다. 상기 용액을 -18℃로 냉각하였으나 결정화되지는 않았다.
실시예 4:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 50℃에서 6.1배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 12.5로 조정하고 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에탄올 50.0배 부피를 첨가하였다. 상기 용액을 -18℃로 냉각하였으나 결정화되지는 않았다.
실시예 5:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 50℃에서 6.1배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 12.5로 조정하고 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 에탄올 50.0배 부피를 첨가하였다. HCl을 상기 용액에 가하여 pH를 5.0으로 산성화하였다. 상기 용액을 4℃로 냉각하니 결정화되었다. 결정화된 화합물을 여과하고 20mL 에탄올과 물을 1:1의 비율로 혼합한 용액으로 세척한 후 일정한 중량이 될 때까지 50℃에서 진공 건조하여보니 라퀴니모드 산임을 확인하였으며, 수율은 56.2%이었다.
실시예 2 내지 5의 고찰:
실시예 2 내지 5에서, 라퀴니모드 나트륨을 소량의 물에 용해시키고 반-용매로 에탄올을 첨가함으로써 재결정화를 시도하였다. 에탄올 내에서의 라퀴니모드 나 트륨의 용해도가 낮지만(라퀴니모드 나트륨은 실온의 에탄올 내에서 난용성이다), 다량의 에탄올(100배 부피)이 첨가됨에도 불구하고 라퀴니모드 나트륨의 결정은 생기지 않았다.
실시예 6:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 76℃에서 9.9배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 10.5-11로 조정하고 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 3℃로 냉각하였으나 결정화되지는 않았다.
실시예 7:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 76℃에서 9.9배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 10.5-11로 조정하고 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이소프로판올 30.6mL를 첨가하였다. 상기 용액을 5℃로 냉각하였으나 결정화되지는 않았다.
실시예 2 내지 7의 고찰:
실시예 6은 라퀴니모드 나트륨 수용액을 단순히 냉각하는 것만으로는 결정화를 유도할 수 없음을 보여준다. 실시예 7은 라퀴니모드 나트륨 수용액에 이소프로판올 반-용매(라퀴니모드 나트륨은 실온에서 이소프로판올에 매우 난용성이다)를 첨가하였지만 결정화를 유도하지 못하였음을 보여준다.
실시예 2 내지 7은 라퀴니모드의 재결정화에 재결정화 표준 방법이 사용되는 경우 결정화가 이루어지지 않거나 수율이 낮기 때문에 효과적이지 않음을 보여준다.
실시예 8:
실시예 7의 용액을 그 후 진공하에서 증발시켜 3.8배 부피로 농축하였다. 용액으로부터 소량의 고체가 결정화되었다. 상기 혼합물을 7℃로 냉각하고 밤새 정치하였다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 고체 결정을 20mL의 이소프로판올로 세척하였으며 50℃, 진공하에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하였다. 수율은 11.2%로 확인되었다.
실시예 9:
실시예 8로부터 수득한 여과액을 모으고, 8.2배 부피(실시예 7에서의 초기 라퀴니모드 나트륨에 대하여)의 이소프로판올을 실온에서 상기 여과액에 첨가하였다. 그 후 이소프로판올과 혼합된 여과액을 7℃로 냉각하였더니 용액으로부터 고체가 결정화되었다. 상기 결정을 10mL의 이소프로판올로 세척하고 50℃, 진공하에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하였으며, 수율은 29.8%(실시예 7의 초기 라퀴니모드 나트륨에 대하여)이었다.
실시예 10:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 76℃에서 물 9.9배 부피에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 10.5-11로 조정하였으며 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 91배 부피의 아세톤을 첨가하였다. 상기 용액을 5℃로 냉각하였더니 소량의 고체 결정화를 확인할 수 있었다. 상기 고체를 아세톤으로 세척하고 여과하였으며 50℃, 진공하에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하였다. 수율은 10.2%로 확인되었다.
실시예 11:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 76℃에서 물 9.9배 부피에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 10.5-11로 조정하였으며 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 회전 증발기를 사용하여 1.4배 부피로 농축하였다.
상기 용액에 8.0배 부피의 아세톤을 첨가하였더니 결정화가 이루어졌다. 상기 혼합물을 7℃로 냉각하여 밤새 정치하였다. 상기 고체를 여과하고 50℃, 진공하에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하였다. 상기 고체는 라퀴니모드 나트륨으로 확인되었으며 수율은 90.3%이었다.
실시예 10 및 11의 고찰:
실시예 10은, 상당량의 아세톤(라퀴니모드 나트륨은 실온에서 아세톤에 실질적으로 불용성이다)을 농축되지 않은 라퀴니모드 나트륨 수용액에 첨가하더라도 결정질의 라퀴니모드 나트륨은 낮은 수율로 얻어짐을 보여준다.
반면, 실시예 11은 라퀴니모드 나트륨 수용액을 먼저 농축한 다음 반-용매를 첨가하면, 라퀴니모드 나트륨 결정의 수율이 높아짐을 보여준다. 이 경우 높은 수율을 달성하기 위하여 많은 양의 반-용매가 필요한 것은 아니다.
실시예 12:
실시예 1에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨을 78℃에서 11.1배 부피의 물에 첨가하였다. NaOH를 첨가하여 pH를 12로 조정하였으며 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 회전 증발기를 사용하여 1.9배 부피로 농축하 였다. 상기 용액을 보온된 반응기(재킷 온도 50℃)로 옮겼다.
상기 용액에 9.5배 부피의 아세톤을 첨가하였더니 결정화가 이루어졌다. 상기 혼합물을 반응기 내에서 3℃로 냉각하고 1.5시간 동안 혼합하였다. 상기 고체를 여과하고 50℃, 진공하에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하였으며 이는 라퀴니모드 나트륨으로 확인되었고 수율은 79.5%이었다.
실시예 13: (씨드를 사용하지 않은 재결정화)
실시예 1(배취 A)의 절차에 따라 큰 스케일로 제조된 라퀴니모드 나트륨 46.7g 및 탈이온수 500mL을 실험용 유리 반응기 내에 주입하였다. 상기 혼합물을 교반하고 고형분이 완전히 용해되는 것을 확인할 때까지 50℃로 가열하였다. 상기 용액을 필터 페이퍼를 통하여 여과하고 상기 필터를 10mL의 물로 세척하였으며 세척액은 여과액과 합쳐졌다.
수득된 용액을 진공 증류 시스템이 장착된 실험용 반응기 내로 주입하였다. 상기 용액을 진공 하에서(35-38mbar) 증발시켜 112mL의 부피로 농축하였다. 증발 후, 압력을 대기압으로 조정하고 재킷 온도를 50℃로 올렸으며, 295g의 아세톤을 상기 배취에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 아세톤을 첨가하는 동안 고체 결정화가 확인되었다. 상기 배취를 2℃로 냉각하고 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 고체 수득물을 여과로 분리하여 아세톤으로 2번 세척한 후 일정한 중량이 될 때까지 35-40℃의 온도에서 진공 건조하였다. 건조된 고체 35.7g을 수득하였으며 수율은 76.4%이었다.
실시예 1(배취 A)에 따라 제조된 초기 물질과 건조된 재결정화 산물의 샘플 을 취해 입자 크기 분포, 분말 밀도 및 화학적 순도를 분석하였다. 그 결과는 아래 표 1과 같다:
라퀴니모드 나트륨의 특성 및 순도, 실시예 13
특성 변수 실시예 1(배취 A)에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨 재결정화 산물
Malvern에 의한 입자 크기 분포, 미크론 d(0.1) 1.5 13.3
d(0.5) 7.1 51.1
d(0.9) 23.2 105.1
분말 밀도, g/mL
 BD 0.166 0.498
TD 0.347 0.758
ICP에 의한 중금속, ppm
 Fe 7 <2
Ni 0.6 <0.5
Cr 0.7 0.3
색상 회색 회백색
HPLC에 의한 순도, 면적% 불순물 1, RT=5.49 0.06 검출 불가
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
RT = 체류시간
실시예 13의 방법은 산업적으로 재현가능한 높은 수율을 동반한다.
실시예 13은 재결정화 방법이 라퀴니모드 나트륨의 순도를 증가시켰음을 보여주는데, 상기 불순물 피크 1이 재결정화한 후 더 이상 검출되지 않았으며 색상이 변하였다. 또한, 중금속 Fe, Ni 및 Cr의 함량이 감소하였다.
또한, 라퀴니모드 나트륨의 분말 밀도가 증가하였으며 입자들의 크기 역시 증가하였다.
실시예 14: (자발적인 결정화 - 물에서의 핵성장으로 인한 라퀴니모드 나트륨 재결정화)
실시예 1(배취 B)의 절차에 따라 큰 스케일로 제조된 라퀴니모드 나트륨 71.4g 및 탈이온수 750mL을 실험용 유리 반응기 내에 주입하였다. 상기 혼합물을 교반하고 고형분이 완전히 용해되는 것을 확인할 때까지 60℃로 가열하였다. 상기 용액을 필터 페이퍼를 통하여 여과하고 상기 필터를 36mL의 물로 세척하였으며 세척액은 여과액과 합쳐졌다.
수득된 용액을 진공 증류 시스템이 장착된 실험용 반응기 내로 주입하였다. 상기 배취를 진공 하에서(37-38mbar) 증발시켜 153mL의 부피로 농축하였다. 증발 후, 반응기 압력을 대기압으로 조정하고 재킷 온도를 50℃로 조정하였다. 상기 배취를 25분간 교반하였다. 이 단계에서 고형분의 자발적인 결정화가 관찰되었다. 그 후 450.5g의 아세톤을 상기 배취에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 배취를 2℃로 냉각하고 이 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 상기 고체 수득물을 여과로 분리하고 아세톤으로 2번 세척하였으며 일정한 중량이 될 때까지 35-40℃의 온도에서 진공 건조하였다. 건조된 고체 64.2g을 수득하였으며 수율은 89.9%이었다.
실시예 1(배취 B)에 따라 제조된 초기 물질과 건조된 재결정화 산물의 샘플을 취해 입자 크기 분포, 분말 밀도 및 화학적 순도를 분석하였다. 그 결과는 아래 표 2와 같다:
라퀴니모드 나트륨의 특성 및 순도, 실시예 14
특성 변수 실시예 1(배취 B)에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨 재결정화 산물
Malvern에 의한 입자 크기 분포, 미크론 d(0.1) 2.1 3.5
d(0.5) 10.8 15.7
d(0.9) 35.3 43.2
분말 밀도, g/mL
 BD 0.189 0.224
TD 0.452 0.429
ICP에 의한 중금속, ppm
 Fe 4 <2
Ni <0.5 <0.2
Cr 1 0.2
색상 백색 백색
HPLC에 의한 순도, 면적% 불순물 1, RT=5.52 0.03 0.00
불순물 2, RT=8.48 0.05 0.01
불순물 3, RT=12.19 0.03 0.00
실시예 15: (씨드를 사용한 결정화 - 물에서의 조절된 핵성장으로 인한 라퀴니모드 나트륨 재결정화)
실시예 1(배취 C)의 절차에 따라 큰 스케일로 제조된 라퀴니모드 나트륨 25.0g 및 탈이온수 260mL을 실험용 유리 반응기 내에 주입하였다. 상기 혼합물을 교반하고 고형분이 완전히 용해되는 것을 확인할 때까지 60℃로 가열하였다. 상기 용액을 필터 페이퍼를 통하여 여과하고 상기 필터를 15mL의 물로 세척하였으며 세척액은 여과액과 합쳐졌다.
수득된 용액을 진공 하에서(20-25mbar) 회전 증발기로 증발시켜 농축하였는데 잔류물 중량은 60.0g 이었다. 증발 후, 상기 잔류물을 미리 가열한 50℃(재킷 온도)의 실험용 유리 반응기 내에 주입하였다. 상기 배취에 0.2g의 고체 라퀴니모드 나트륨을 씨드로 주입하고 1시간 교반하였더니 고형분의 결정화가 관찰되었다. 그 후 157.7g의 아세톤을 상기 배취에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 배취를 2℃로 냉각하고 12시간 동안 교반하였다. 고체 수득물을 여과로 분리하고 아세톤으로 2번 세척하였으며 일정한 중량이 될 때까지 35-40℃의 온도에서 진공 건조하였다. 건조된 고체 22.6g을 수득하였으며 수율은 90.4%이었다.
실시예 1(배취 C)에 따라 제조된 초기 물질과 건조된 재결정화 산물의 샘플을 취해 입자 크기 분포, 분말 밀도 및 화학적 순도를 분석하였다. 그 결과는 아래 표 3과 같다:
라퀴니모드 나트륨의 특성 및 순도
특성 변수 실시예 1(배취 B)에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨 재결정화 산물
Malvern에 의한 입자 크기 분포, 미크론 d(0.1) 1.3 6.1
d(0.5) 5.9 21.2
d(0.9) 19.4 51.8
분말 밀도, g/mL
 BD 0.158 데이터 없음
TD 0.362 데이터 없음
ICP에 의한 중금속, ppm
 Fe 25 8
Ni 2.9 1.1
Cr 3.5 1.5
색상 회색 회백색
HPLC에 의한 순도, 면적% 불순물 1, RT=5.49 0.02 검출 불가
불순물 2, RT=8.38 0.03 검출 불가
실시예 14 내지 15의 고찰:
실시예 14 및 실시예 15의 방법은 산업적으로 재현가능한 높은 수율을 동반한다.
실시예 14 및 15는 재결정화 방법이 라퀴니모드 나트륨의 순도를 증가시켰음을 보여주는데, 상기 불순물 피크들이 재결정화한 후 더 이상 검출되지 않았다. 또한, 중금속 Fe, Ni 및 Cr의 함량이 감소하였다. 실시예 14 및 15의 재결정화 후에 수득된 결정들은 재결정화 전의 결정들보다 크기가 더 컸다.
실시예 16: (씨드를 사용하지 않고 아세톤 내에서의 핵성장에 의한 재결정화)
물(532mL) 및 라퀴니모드 나트륨(52.3g)을 실험용 유리 반응기(0.5L) 내에 주입하였다. 상기 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 70-73℃로 가열하였다. 상기 가열 용액을 50℃로 냉각한 후 0.2미크론 필터를 통하여 여과하였다. 상기 필터를 10mL의 물로 세척하였으며 세척액은 여과액과 합쳐졌다. 수득된 용액을 재킷 온도는 60℃, 반응기 온도는 35-40℃로 유지하면서 30-50mbar의 진공 하에서 교반하면서 증발시켜 1L 반응기 내에 112mL의 부피로 농축하였다. 증발 및 압력 조정을 한 직후, 재킷 온도는 50℃로 유지하면서 아세톤(417mL)을 상기 증발 잔류물에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 결정화 혼합물을 2시간에 걸쳐 2℃의 온도로 냉각하고 이 온도를 5-10시간 동안 유지하였다. 형성된 고체를 여과하여 모으고 50mL의 아세톤으로 2번 세척하였다. 습한 상태의 수득물을 건조기를 사용하여 진공 하 30-40℃에서 건조하여 건조된 수득물 47.6g(90.6% 수율)을 수득하였다. 결과는 아래 표 4와 같다:
라퀴니모드 나트륨의 특성, 실시예 16
특성 변수 실시예 1(배취 B)에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨 재결정화 산물
Malvern에 의한 입자 크기 분포, 미크론 d(0.1) 2.1 15.7
d(0.5) 10.8 65.5
d(0.9) 35.3 156.4
색상 백색 백색
재결정화 방법에 의해 수득된 결정들은 초기 물질의 결정들보다 크기가 더 컸다.
실시예 17: (불용성 불순물을 포함하는 정제되지 않은 라퀴니모드 나트륨의 재결정화)
실시예 1(배취 D)의 절차에 따라 큰 스케일로 제조된 라퀴니모드 나트륨 55mg을 주위 온도에서 0.5mL의 탈이온수와 혼합하였다. 상기 혼합물은 물에 완전히 용해되지 않았다.
상기 배취 샘플의 재결정화에 의한 정제는 하기와 같이 수행되었다:
물(391mL) 및 실시예 1(배취 D)의 라퀴니모드 나트륨(39.1g)을 실험용 유리 반응기(0.5L) 내에 주입하였다. 상기 현탁액을 재킷 온도가 73℃가 되도록 올려서 가열하였다. 20분 후, 상기 용액은 맑지 않았다. 상기 현탁액을 재킷 온도가 75℃가 되도록 올려서 추가로 가열하였으나 역시 맑은 용액을 수득하지 못하였다. 상기 가열 용액을 50℃로 냉각하고 뷰흐너 깔대기 위에 실험용 필터 페이퍼를 올려 이를 통하여 여과하였다. 0.3g의 고형 잔류물이 필터 페이퍼에 잔존하였다. 상기 고체 잔류물의 샘플을 테스트하여 불순물 함량을 분석하였다. 상기 필터 페이퍼를 47mL의 물로 세척하고 세척액은 여과액과 합쳐졌다. 수득된 용액을 재킷 온도가 25℃가 되도록 낮추어 냉각하고 그 후 상기 용액을 재킷 온도가 65℃가 되도록 30분에 걸쳐 올리고 가열하는 동안 진공 하(P<45mmHg)에서 농축하였다. 증발이 완료된 후, 잔류물(82.1mL, 93.2g, d=1.135g/mL)을 재킷 온도가 50℃가 되도록 낮춰 냉각하고 10분간 교반하였다. 그 후 상기 배취를 고체 라퀴니모드 나트륨을 사용하여 씨드하고 재킷 온도를 50℃로 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 아세톤(316.7mL, 250.2g)을 50℃에서 2시간 동안 상기 결정 혼합물에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 4시간에 걸쳐 2℃로 냉각하고 이 온도에서 다시 11시간을 정치하였다. 형성된 고체를 여과하여 모으고 31.3g의 아세톤으로 2번 세척하였다. 습한 상태의 수득물을 건조기를 사용하여 진공 하 30-40℃에서 건조하여 건조된 결정질 라퀴니모드 나트륨 31.7g(81.1%)을 수득하였다. 정제되지 않은 라퀴니모드 나트륨의 불순물 함량은 재결정화 전과 후에 ICP로 측정하였다:
라퀴니모드 나트륨의 불순물 함량(ppm)
불순물 실시예 1(배취 D)에 따라 제조된 라퀴니모드 나트륨 재결정화 산물 고형 잔류물
Al 14.0 5.6 411
Ca 165 65 860
Cr 2.6 <0.5 99
Cu 2.8 1.3 64
Fe 31.5 5.8 1544
Ni 5.5 <0.5 69
S 466 <1 193
Zn 20.5 7.5 352
실시예 17의 고찰:
비록 정제되지 않은 라퀴니모드 나트륨이 재결정화 전에 높은 불용성 불순물을 포함하고 있었지만, 재결정화로 인하여 불순물 농도가 낮아졌다. 고형 잔류물 내의 높은 불순물 함량은 낮은 농도의 불순물을 위해서 라퀴니모드 수용액을 여과하는 것이 중요함을 보여준다. 따라서, 불용성 물질의 양을 가령 라퀴니모드 형성의 안정성에 대하여 유해한 영향을 야기하는 사전결정된 양보다 적도록 낮추는 것이 바람직하다.

Claims (41)

  1. 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물로서,
    (i) 상기 라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 갖거나, 또는
    (ii) 적어도 0.6 g/mL의 탭 밀도(tapped density)를 갖는,
    결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 가지고,
    (i) 적어도 0.4 g/mL의 탭 밀도를 갖거나, 또는
    (ii) 적어도 0.2 g/mL의 겉보기 밀도(bulk density)를 갖거나, 또는
    (iii) 상기 혼합물 중의 라퀴니모드 나트륨의 전체량을 기초로 계산해서 중금속을 2 ppm 이하로 갖고, 상기 중금속은 철, 니켈 또는 크롬이고, 철 함유량은 2 ppm 이하이고, 니켈 함유량은 0.2 ppm 이하이고, 크롬 함유량은 0.3 ppm이하인, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 0.4 g/mL의 탭 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  4. 제2항에 있어서, 적어도 0.2 g/mL의 겉보기 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 혼합물 중의 라퀴니모드 나트륨의 전체량을 기초로 계산해서 중금속을 2ppm 이하로 갖고, 상기 중금속은 철, 니켈 또는 크롬이고, 철 함유량은 2 ppm 이하이고, 니켈 함유량은 0.2 ppm 이하이고, 크롬 함유량은 0.3 ppm이하인, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  6. 제3항에 있어서, 적어도 0.2 g/mL의 겉보기 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  7. 제5항에 있어서, 적어도 0.2 g/mL의 겉보기 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 50% 또는 그 이상이 15미크론보다 큰 크기를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 0.5 g/mL의 탭 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 0.3 g/mL의 겉보기 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 0.7 g/mL 미만의 탭 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 g/mL 이상 내지 0.7 g/mL 미만의 탭 밀도, 및 적어도 0.2 g/mL의 겉보기 밀도를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 50% 또는 그 이상이 15미크론보다 큰 크기를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 혼합물 중의 라퀴니모드 나트륨의 전체량을 기초로 계산해서 중금속을 2 ppm 이하로 갖고, 상기 중금속은 철, 니켈 또는 크롬이고, 철 함유량은 2 ppm 이하이고, 니켈 함유량은 0.2 ppm 이하이고, 크롬 함유량은 0.3 ppm이하인, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ODS-3V 컬럼 및 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 등용매 역상 HPLC로 결정하였을 때 체류 시간 5.52분을 갖는 극성 불순물의 함량은 240nm에서 자외선 흡수로 측정되었을 때 라퀴니모드 나트륨의 전체량의 0.01 미만이거나, 또는 상기 불순물은 검출되지 않는 것인, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ODS-3V 컬럼 및 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 등용매 역상 HPLC로 결정하였을 때 체류 시간 8.48분을 갖는 극성 불순물의 함량은 240nm에서 자외선 흡수로 측정되었을 때 라퀴니모드 나트륨의 전체량의 0.01 미만이거나, 또는 상기 불순물은 검출되지 않는 것인, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ODS-3V 컬럼 및 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 등용매 역상 HPLC로 결정하였을 때 체류 시간 12.19분을 갖는 극성 불순물의 함량은 240nm에서 자외선 흡수로 측정되었을 때 라퀴니모드 나트륨의 전체량의 0.01 미만이거나, 또는 상기 불순물은 검출되지 않는 것인, 결정질의 라퀴니모드 나트륨 입자의 혼합물.
  19. 라퀴니모드 나트륨을 재결정화하는 방법으로서,
    a) 물에 라퀴니모드 나트륨을 용해시켜 수용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 수용액을 농축시켜 농축 용액을 형성하는 단계;
    c) 상기 농축 용액에 수-혼화성 반-용매(water-miscible anti-solvent)를 첨가하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 형성하는 단계; 및
    d) 상기 라퀴니모드 나트륨 결정을 분리하는 단계
    를 포함하고,
    상기 수-혼화성 반-용매는 실온인 20-25℃에서 상기 라퀴니모드 나트륨의 용해도가 용질 1 파트에 대해 요구되는 용매 파트가 100 내지 1000, 1000 내지 10000, 또는 10000 이상이 되는 용매인,
    라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  20. 제19항에 있어서, aa) 상기 a) 단계 후이면서 상기 b) 단계 전에, 상기 수용액을 여과하여 고체 불순물을 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    ㄱ) 상기 a) 단계가 상기 수용액을 40 내지 80℃의 온도로 가열함으로써 수행되거나, 또는
    ㄴ) 상기 c) 단계에 이어서 상기 용액을 10℃ 이하의 온도로 냉각시키거나, 또는
    ㄷ) 상기 b) 단계에 이어서 상기 농축 용액에 라퀴니모드 나트륨을 씨딩(seeding)하거나, 또는
    상기 ㄱ), ㄴ) 및 ㄷ)의 조합을 수행하는 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재재결정화 방법.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 농축 용액은 라퀴니모드 나트륨 1g 당 1 내지 4mL의 물을 포함하거나 또는 라퀴니모드 나트륨 1g 당 1 내지 2mL의 물을 포함하는 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재재결정화 방법.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 반-용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군 중 어느 하나 또는 하나 이상의 혼합물인 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  24. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 반-용매는 라퀴니모드 나트륨 1g 당 3 내지 15mL 사이의 양으로 첨가되는 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  25. 제19항 또는 제20항에 있어서, 얻은 상기 라퀴니모드 나트륨 결정은 상기 재결정화 방법 이전의 상기 라퀴니모드 나트륨에 비해 극성 불순물의 감소된 수준을 갖는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  26. 제19항 또는 제20항에 있어서, 얻은 상기 라퀴니모드 나트륨 결정은 ODS-3V 컬럼 및 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 등용매 역상 HPLC로 결정하였을 때, 상기 재결정화 방법 이전의 상기 라퀴니모드 나트륨에 비해 체류 시간 5.52분을 갖는 극성 불순물의 수준이 감소되는 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  27. 제19항 또는 제20항에 있어서, 얻은 상기 라퀴니모드 나트륨 결정은 ODS-3V 컬럼 및 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 등용매 역상 HPLC로 결정하였을 때, 상기 재결정화 방법 이전의 상기 라퀴니모드 나트륨에 비해 체류 시간 8.48분을 갖는 극성 불순물의 수준이 감소되는 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  28. 제19항 또는 제20항에 있어서, 얻은 상기 라퀴니모드 나트륨 결정은 ODS-3V 컬럼 및 pH 7.0의 암모늄 아세테이트 완충액(80%) 및 아세토니트릴(20%)의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 등용매 역상 HPLC로 결정하였을 때, 상기 재결정화 방법 이전의 상기 라퀴니모드 나트륨에 비해 체류 시간 12.19분을 갖는 극성 불순물의 수준이 감소되는 것인, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  29. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    i) 상기 a) 단계는 라퀴니모드 나트륨 1g당 11 mL의 물과 라퀴니모드 나트륨의 혼합물을 고형분이 완전히 용해될 때까지 50℃로 교반하고 가열함으로써 물에 라퀴니모드 나트륨 함량을 용해시키고,
    그 결과 얻은 용액을 필터 페이퍼를 통해 여과하고,
    상기 필터를 물로 세척하고, 그리고
    얻은 세척액과 여과액을 합하여 수용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    ii) 상기 b) 단계는 35-38mbar의 진공 하에서 용매 증발에 의해, 상기 a) 단계의 수용액을 농축시킴으로써, 라퀴니모드 나트륨 1g 당 2.4mL의 물을 갖는 농축 용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    iii) 상기 c) 단계는 상기 b) 단계의 농축 용액의 압력을 대기압으로 조정하고,
    상기 농축 용액을 50℃까지 가열하고,
    라퀴니모드 나트륨 함량의 6.3배 함량의 아세톤을 상기 농축 용액에 2시간에 걸쳐 첨가하고,
    그 결과 얻은 혼합물을 2℃까지 냉각시키고, 그리고
    12시간 동안 교반하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 생성하는 단계에 의해 수행되고,
    iv) 상기 d) 단계는 상기 c) 단계의 라퀴니모드 나트륨 결정을 여과로 분리하고,
    그 결과 얻은 여과된 라퀴니모드 나트륨 결정을 아세톤으로 2번 세척하고, 그리고
    라퀴니모드 나트륨 결정이 일정한 중량이 될 때까지 35-40℃의 진공 하에서 건조시키는 단계에 의해 수행되는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  30. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    i) 상기 a) 단계는 라퀴니모드 나트륨 1g당 11mL의 물과 라퀴니모드 나트륨의 혼합물을 고형분이 완전히 용해될 때까지 60℃로 교반하고 가열함으로써 물에 라퀴니모드 나트륨 함량을 용해시키고,
    그 결과 얻은 용액을 필터 페이퍼를 통해 여과하고,
    상기 필터를 물로 세척하고, 그리고
    얻은 세척액과 여과액을 합하여 수용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    ii) 상기 b) 단계는 37-38mbar의 진공 하에서 용매 증발에 의해, 상기 a) 단계의 수용액을 농축시킴으로써, 라퀴니모드 나트륨 1g 당 2.1mL의 물을 갖는 농축 용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    iii) 상기 c) 단계는 상기 b) 단계의 농축 용액의 압력을 대기압으로 조정하고,
    상기 농축 용액을 50℃로 가열하고,
    상기 농축 용액을 25분 동안 교반하고,
    라퀴니모드 나트륨 함량의 6.3배 함량의 아세톤을 상기 농축 용액에 2시간에 걸쳐 첨가하고,
    그 결과 얻은 혼합물을 2℃까지 냉각시키고, 그리고
    12시간 동안 교반하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 생성하는 단계에 의해 수행되고,
    iv) 상기 d) 단계는 상기 c) 단계의 라퀴니모드 나트륨 결정을 여과로 분리하고,
    그 결과 얻은 여과된 라퀴니모드 나트륨 결정을 아세톤으로 2번 세척하고, 그리고
    라퀴니모드 나트륨 결정이 일정한 중량이 될 때까지 35-40℃의 진공 하에서 건조시키는 단계에 의해 수행되는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  31. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    i) 상기 a) 단계는 라퀴니모드 나트륨 1g당 10 mL의 물과 라퀴니모드 나트륨의 혼합물을 고형분이 완전히 용해될 때까지 60℃로 교반하고 가열함으로써 물에 라퀴니모드 나트륨 함량을 용해시키고,
    그 결과 얻은 용액을 필터 페이퍼를 통해 여과하고,
    상기 필터를 물로 세척하고, 그리고
    얻은 세척액과 여과액을 합하여 수용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    ii) 상기 b) 단계는 20-25mbar의 진공 하에서 용매 증발에 의해 상기 a) 단계의 수용액을 농축시킴으로써, 라퀴니모드 나트륨 함량의 2.4배의 잔류물을 갖는 농축 용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    iii) 상기 c) 단계는 상기 b) 단계의 농축 용액을 미리 50℃로 가열한 용기로 옮기고,
    옮긴 배치에 고체 라퀴니모드 나트륨을 씨딩하고,
    1시간 동안 교반하고,
    라퀴니모드 나트륨 함량의 6.3배 함량의 아세톤을 상기 농축 용액에 2시간에 걸쳐 첨가하고,
    그 결과 얻은 혼합물을 2℃까지 냉각시키고, 그리고
    12시간 동안 교반하여 라퀴니모드 나트륨 결정을 생성하는 단계에 의해 수행되고,
    iv) 상기 d) 단계는 상기 c) 단계의 라퀴니모드 나트륨 결정을 여과로 분리하고,
    그 결과 얻은 여과된 라퀴니모드 나트륨 결정을 아세톤으로 2번 세척하고, 그리고
    라퀴니모드 나트륨 결정이 일정한 중량이 될 때까지 35-40℃의 진공 하에서 건조시키는 단계에 의해 수행되는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  32. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    i) 상기 a) 단계는 라퀴니모드 나트륨 1g당 10 mL의 물과 라퀴니모드 나트륨의 혼합물을 맑은 용액을 형성할 때까지 70-73℃에서 가열함으로써 물에 라퀴니모드 나트륨 함량을 용해시키고,
    그리고 나서, 상기 맑은 용액을 50℃까지 냉각시키고,
    그 결과 얻은 냉각된 용액을 0.2 미크론 필터를 통해 여과하고,
    상기 필터를 물로 세척하고, 그리고
    얻은 세척액과 여과액을 합하여 수용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    ii) 상기 b) 단계는 재킷의 온도를 60℃에서 유지하고 반응기의 온도를 35-40℃에서 유지하면서 30-50mbar의 진공 하의 재킷 반응기 내에서 용매 증발에 의해 상기 a) 단계의 수용액을 농축시킴으로써, 라퀴니모드 나트륨 1g당 2.1 mL의 물을 갖는 농축 용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고,
    iii) 상기 c) 단계는 상기 단계 b)의 농축 용액의 압력을 대기압으로 조정하고,
    상기 재킷의 온도를 50℃에서 유지하면서 라퀴니모드 나트륨 함량의 8배 함량의 아세톤을 농축 잔류물에 2시간에 걸쳐 첨가하고,
    그 결과 얻은 혼합물을 2시간에 걸쳐 2℃까지 냉각시키고, 그리고
    상기 혼합물을 2℃ 온도에서 5-10시간 동안 유지하여, 라퀴니모드 나트륨 결정을 생성하는 단계에 의해 수행되고,
    iv) 상기 d) 단계는 상기 c) 단계의 라퀴니모드 나트륨 결정을 여과로 분리하고,
    그 결과 얻은 여과된 라퀴니모드 나트륨 결정을 아세톤으로 2번 세척하고, 그리고
    30-40℃의 진공 하에서 건조시키는 단계에 의해 수행되는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  33. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    i) 상기 a) 단계는 라퀴니모드 나트륨 1g당 10 mL의 물과 라퀴니모드 나트륨의 혼합물을 75℃로 가열함으로써 물에 라퀴니모드 나트륨 함량을 용해시키고,
    그 결과 얻은 용액을 50℃까지 냉각시키고,
    그 결과 얻은 냉각된 용액을 필터를 통해 여과하고,
    상기 필터를 물로 세척하고, 그리고
    얻은 세척액과 여과액을 합하여 수용액을 형성하는 단계에 의해 수행되고;
    ii) 상기 b) 단계는 재킷의 온도를 25℃로 낮춤으로써 상기 a) 단계의 수용액을 냉각시키고, 상기 재킷의 온도가 65℃가 되도록 30분에 걸쳐 올리고 가열하는 동안 45mmHg 미만의 진공 하에 재킷 반응기 내에서 용매 증발에 의해 상기 a) 단계의 합한 수용액을 농축하여, 라퀴니모드 나트륨 1g당 2.1 mL의 물을 갖는 농축된 잔류물을 생성하는 단계에 의해 수행되고,
    iii) 상기 c) 단계는 상기 재킷의 온도를 50℃로 낮추고 10분 동안 교반함으로써 상기 단계 b)의 농축 용액을 냉각시키고,
    그 결과 얻은 용액에 고체 라퀴니모드 나트륨을 씨딩하고 재킷의 온도를 50℃에서 유지하면서 1시간 동안 교반하고,
    그 결과 얻은 혼합물에 라퀴니모드 나트륨 함량의 8배 함량의 아세톤을 50℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하고,
    그 결과 얻은 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 2℃까지 냉각시키고, 그리고
    상기 혼합물을 2℃ 온도에서 11시간 동안 추가로 유지하는 단계에 의해 수행되고,
    iv) 상기 d) 단계는 상기 c) 단계의 라퀴니모드 나트륨 결정을 여과로 분리하고,
    그 결과 얻은 여과된 라퀴니모드 나트륨 결정을 아세톤으로 2번 세척하고, 그리고
    30-40℃의 진공 하에서 건조시키는 단계에 의해 수행되는, 라퀴니모드 나트륨의 재결정화 방법.
  34. 제19항의 방법으로 제조된 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물로서,
    라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물.
  35. 제19항의 방법으로 제조된 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물로서,
    3-6㎛의 d(0.1) 또는 11-18㎛의 d(0.5) 또는 25-45㎛의 d(0.9)를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물.
  36. 제20항의 방법으로 제조된 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물로서,
    라퀴니모드 나트륨 입자의 전체 부피량의 10% 또는 그 이상이 40미크론보다 큰 크기를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물.
  37. 제20항의 방법으로 제조된 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물로서,
    3-6㎛의 d(0.1) 또는 11-18㎛의 d(0.5) 또는 25-45㎛의 d(0.9)를 갖는, 결정질의 라퀴니모드 나트륨의 혼합물.
  38. 제1항 내지 제7항, 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항의 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    다발성 경화증, 인슐린-의존성 당뇨증, 전신성 홍반성 낭창증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 염증성 호흡기 질환, 죽상 경화증, 뇌줄중, 또는 알츠하이머병으로 인한 질병이 있는 개체를 치료하는데 사용되는, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 만니톨인 약제학적 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 아세트산, 탄산, 시트르산, 인산 또는 황산의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 알루미늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기성 반응 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 정제, 캡슐, 환약, 분말 또는 과립의 형태를 갖는 약제학적 조성물.
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