KR20120045032A - 라퀴니모드를 이용한 크론병의 치료 - Google Patents

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노라 타식
애시 하비브
에란 블라우그런드
조엘 카예
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 출원은 크론병 환자를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 환자를 치료하는데 유효한 양의 라퀴니모드 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 해당 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원은 크론병 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 라퀴니모드의 용도를 제공한다. 본 출원은 크론병 환자를 치료하는데 이용하기 위하여 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

라퀴니모드를 이용한 크론병의 치료{TREATMENT OF CROHN'S DISEASE WITH LAQUINIMOD}
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/273,167호(출원일: 2009년 7월 30일)의 우선권을 주장하며, 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 출원의 전체에 걸쳐서 각종 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 그들의 전문의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술분야의 상황을 더욱 충분히 설명하기 위하여 본 출원에 참조로 포함된다.
크론병(Crohn's disease: CD)과 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis: UC)은 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD), 즉, 미확정성 대장염(Indeterminate Colitis: IC)도 포함하는 위장(gastrointestinal: GI) 관의 비특이적인 특발성 염증 질환의 그룹에 대한 일반적인 분류의 두 주된 유형이다. 미확정성 대장염이란 CD와 UC 간의 구별이 불가능한 IBD 사례의 15%까지를 지칭한다(Kasper, 2008). CD와 UC는 모두 사실상 만성으로 되는 경향이 있고, 또한 재발(exacerbation)과 관해(remission)를 특징으로 하는 과정으로 진행된다.
CD는 GI 관의 임의의 부분에서 일어날 수 있지만, 대부분은 통상 회장(distal ileum)과 대장에 영향을 미친다. 이는, 정상 조직의 "건너뛴" 곳에 산재하여 질환의 특징적인 내시경 소견 및 방사선 사진 소견을 초래하는, 위장벽의 벽경유 염증을 특징으로 한다. 사례의 대략 절반에 있어서, 생검 표본은 비건락성 육아종(noncaseating granulomas)의 질병 특유의 이력을 드러낸다(Friedman, 2001).
CD는 통상 급성 혹은 만성 장 염증으로서 나타나지만, 그 염증 과정은 상이한 치료와 예후를 지니는 하나 혹은 두 개의 질병 패턴(즉, 섬유 협착형(fibrostenotic-obstructing)과 천공 누공형(penetrating-fistulous pattern))으로 발전된다(Friedman, 2001).
크론병의 특징적인 염증 발현은 장 누공형성, 폐쇄 혹은 양쪽 모두에 의해 복합화될 수 있는 복부 통증, 설사, 열 및 체중감소이다. 누공 형성은 인접한 장, 피부, 방광 혹은 기타 개소에서 일어날 수 있다. 폐쇄는, 존재한다면, 장벽 부종 및 연축으로 인해 초기엔 간헐적이고; 더 한층의 진전은 만성 흉터형성 및 협착 형성을 초래할 수 있다. 항문주위 질환은 공통적이며 항문 열창, 회음 누공 혹은 농양으로서 발현될 수 있다(Friedman, 2001; Wu, 2007).
창자 이외의 발현이 또한 일어날 수 있고, 이는 관절 염증(예컨대, 말초 관절염, 강직성 척추염), 피부 병변(예컨대, 결절 홍반, 괴저 농피증), 안구 병발(예컨대, 홍채염, 포도막염) 및 간 장애(예컨대, 지방간, 원발 경화성 담관염)를 포함할 수 있다(Friedman, 2001; Wu, 2007).
CD의 이환율은 상이한 지리적 영역 내에서 다양하다. 미국, 영국, 노르웨어 및 스웨덴 등과 같은 북부 국가들이 가장 높은 비율을 지닌다. 미국에서의 CD의 이환율은 100,000명당 대략 7명이다. 서유럽, 남아프리카 및 호주 내의 국가에서는 100,000명당 0.9 내지 3.1명의 낮은 이환율을 지닌다. 이 질환은 아시아 및 남아메리카에서는 드물다(Friedman, 2001).
크론병의 발병의 피크 연령은 15 내지 30세 사이에서 일어나고, 60 내지 80세 사이에서 2차 피크의 발생을 보인다(Friedman, 2001).
CD의 근본적인 원인은 알려져 있지 않다. CD의 병태생리학에 영향을 미치는 기본적인 인자에는 유전학, 면역 조절곤란, 상피 장벽 기능장애 및 미생물총의 구성과 같은 4가지가 있다. 증거는 유전적 소인이 환경, 식이 혹은 감염체에 대한 미조절된 장 면역반응을 초래하는 것을 시사한다(Friedman, 2001; Wen, 2004). 많은 연구는, CD가 Th-1(T-helper 1) 매개 질환이고 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)[인터루킨(IL)-1, IL-2 및 종양 괴사 인자(TNF)-α를 포함함]의 광범위한 발생 및 전염증과 항염증 반응 간의 불균형을 초래하는 과도한 Th1-세포 활성이 CD의 임계 성분임을 시시한다(Hendrickson, 2002). 그러나, 유도 항원은 확인된 바 없다.
주된 진단 테스트가 없어서, 크론병의 진단은 내시경, 방사선 촬영, 그리고, 국소, 비대칭 벽경유 혹은 육아종 특성들을 기록하고 있는 병리학적 소견에 의거하고 있다. 실험실 이상은 상승된 침강 속도 및 C-반응성 단백질(C-reactive protein: CRP) 등과 같은 염증의 비특이적 표지자를 포함한다. 더욱 심한 경우에는, 소견은 알부민 과소 혈증, 빈혈 및 백혈구 증가증을 포함할 수 있다(Friedman, 2001; Wu, 2007).
CD에 대한 명확한 치료 혹은 처치는 없다. 주된 치료 목표는 증후군 및 증상의 저감, 관해의 유도 및 유지, 그리고 가장 중요한 것은 질환 진행 및 합병증의 예방이다.
설파살라진 및 기타 5-아미노살리실산 제제, 메트로니다졸 및 시프로플록사신 등의 항생제, 코르티코스테로이드류, 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린 등의 면역억제제, 그리고 백혈구 침투를 예방하는 항TNFα 제제 및 항인테그린 등의 생물학적 제제는, 관해의 유도 및/또는 그의 유지에 유용한 것으로 밝혀져 있다(Targan, 1977; Hanauer, 2002; Colombel, 2007; Ghosh, 2003; Sandborn, 2005; Schreiber, 2005; Schreiber, 2007; Kozuch, 2008). 그러나, 이들 의약품의 다수는 단지 보통의 효능이 있을 뿐, 부작용을 불러일으키는 것과 연관되어 있다(Hommes, 2003; Thomas, 2004; Colombel, 2004; Van Assche, 2005; Vermeire, 2003; Sweetman, 2006). 또한, 보다 새로운 생물학적 제제는 비교적 불편한 비경구 투여 경로를 지닌다. 따라서, 현재 이용가능한 옵션보다 더욱 편리한 투여 경로 및 보다 양호한 유해-유익비를 지니는 대안적인 요법에 대한 명확한 필요성이 있다.
라퀴니모드를 이용해서 크론병을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 라퀴니모드는 높은 경구 생물학적 이용성을 지니는 신규한 합성 화합물이며, 이는 재발 완화성(Relapsing remitting) 다발경화증(Multiple Sclerosis: MS)을 위한 경구 제형으로서 제안된 바 있다. 라퀴니모드 및 그의 염 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제6,077,851호 공보에 기재되어 있다. 크론병에 대한 라퀴니모드의 효과는 보고된 바 없다.
본 출원은 크론병 환자를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 환자를 치료하는데 유효한 양의 라퀴니모드 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 해당 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원은 크론병 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 라퀴니모드의 용도를 제공한다.
본 출원은 크론병 환자를 치료하는데 이용하기 위하여 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 크론병 환자를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 환자를 치료하는데 유효한 양의 라퀴니모드 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 해당 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 상기 환자의 크론병의 증상을 저감시키거나, 임상 반응을 유발하거나, 임상적 관해를 유발 혹은 유지하거나, 질환 진행을 억제하거나 또는 환자의 질환 합병증을 억제하는데 유효하다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자의 크론병의 활성도(Crohn's Disease Activity Index) 점수를 저감시키거나, 환자의 C-반응성 단백질 레벨을 낮추거나, 환자의 대변 칼프로텍틴 레벨(fecal calprotectin level)을 낮추거나, 또는 환자의 개방 배출 누공(open draining fistula)의 수를 저감시키는데 유효하다.
일 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 스테로이드에 대한 환자의 의존성을 낮추는데 유효하다.
일 실시형태에 있어서, 상기 환자의 크론병의 활성도 점수는 적어도 100점 정도 저감된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 환자의 크론병의 활성도 점수는 150 이하로 저감된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 환자의 개방 배출 누공의 수는 주기적인 투여의 개시 전과 비교해서 적어도 50% 저감된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 주기적인 투여는 경구 투여이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 양은 라퀴니모드 0.5㎎의 단위 용량만큼 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 주기적인 투여는 매일 투여이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.5 내지 2.0 ㎎/day이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 1.0 ㎎/day이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 1.5 ㎎/day이다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 2.0 ㎎/day이다.
일 실시형태에 있어서, 의도된 용량과는 다른 양의 장입 용량(loading dose)이 상기 주기적인 투여의 개시 시 일정 시간 동안 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 의도된 용량과는 다른 양의 장입 용량이 상기 주기적인 투여의 개시 시 일정 시간 동안 투여된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 의도된 용량과는 다른 양의 장입 용량이 상기 주기적인 투여의 개시 시 2일 동안 투여된다. 다른 실시형태에서, 의도된 용량의 두 배의 양의 장입 용량이 상기 주기적인 투여의 개시 시 2일 동안 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 활성적으로 중간 내지 중증의 크론병을 지니고 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 220 내지 450의 크론병의 활성도 점수를 지니고 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5mg/ℓ 이상의 C-반응성 단백질 레벨을 지니고 있다. 다른 실시형태에 있어서, 투여 전의 환자의 진단은 미확정성 대장염을 배제하고 있다. 또 다른 실시형태에서, 투여 전의 환자의 진단은 궤양성 대장염을 배제하고 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 주기적인 투여는 8주 이상 동안 계속된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 환자는 인간이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 5-아미노살리실산, 항생제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 또는 TNFα 제제 혹은 항인테그린(anti-integrin)을 비롯한 생물학적 제제의 투여를 더 포함한다.
본 출원은 또 크론병 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 라퀴니모드의 용도를 제공한다.
본 출원은 또한 크론병 환자를 치료하는데 이용하기 위하여 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 각종 요소들의 모든 병용은 본 발명의 범위 내이다.
본 출원에서 이용되는 바와 같은 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 들 수 있다. 라퀴니모드의 염 제형 및 그의 제조방법은 예를 들어 미국 특허 공개 제2005/0192315호 및 PCT 특허 출원 공개 제WO 2005/074899호에 기재되어 있고, 이들의 각각은 본 출원에 참고로 포함된다.
투약 단위는 단일 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제(tablet), 캡슐, 환약(pill), 분말 및 과립과 같은 경구 투약 형태로 제조될 수 있다.
라퀴니모드는 목적하는 투여 형태에 관하여 그리고 통상적인 약제학적 관습에 일치하도록 알맞게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제 또는 담체(일괄해서 본 명세서에는 "약제학적으로 허용가능한 담체"라 지칭됨)와 혼합되어 투여될 수 있다. 상기 단위는 경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어, 정제나 캡슐, 리포좀의 형태로 또는 응집 분말로서 공동 투여된다. 적합한 고형 담체의 예로는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천을 들 수 있다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제조될 수 있으며 삼키거나 씹기 편하게 제조될 수 있고; 다른 고형 형태로는 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 흐름 유도제, 융해제를 포함할 수 있다.
상기 수법들의 특정 예들, 본 발명의 경구 투약 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2005/0192315호, 그리고 PCT 국제 출원 공개 제WO 2005/074899호, 제WO 2007/047863호 및 제WO2007/146248호에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 각각 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명에 유용한 투약 제형을 제조하기 위한 일반적인 수법 및 조성은 하기의 참고 문헌들에 기술되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 이들 문헌의 전체 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 착향제, 흐름유도제 및 융해제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제나 캡슐의 투약 단위 형태의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분은 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨, 미세결정 셀룰로스 등과 같은 경구용이고 무독성이며 약제학적으로 허용가능한 불활성의 담체와 결합될 수 있다. 적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코스나 베타 락토스와 같은 천연당, 옥수수 전분, 아카시아나 트래거캔스 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성검, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등을 들 수 있다. 상기 투약 태형에 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 탤크 등을 들 수 있다. 붕해제는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등을 들 수 있다.
용어
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 언급된 경우를 제외하고, 이하의 용어의 각각이 이하에 기재된 정의를 지닌다.
밀리그램(㎎)으로 측정된 바와 같은 라퀴니모드의 "양" 혹은 "용량"이란, 제제의 형태에 관계없이, 제제에 존재하는 라퀴니모드 산의 밀리그램을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "장입 용량"이란 보다 낮은 "의도된 용량" 혹은 "유지 용량"으로 떨어지기 전에 치료 과정의 개시 시 부여될 수 있는 약물의 초기의 보다 높은 용량을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "크론병의 활성도" 혹은 "CDAI"는 1976년에 미국 일리노이주에 소재한 Midwest Regional Health Center로부터의 WR Best 및 그의 동료들에 의해 개발된 크론병 환자의 증상을 정량화하는 연구 툴(Best, 1976)이다. 이 지수는 크론병의 활성을 평가하기 위해 가장 널리 이용되는 도구이고(Best, 1976; Best, 1979; Sandborn, 2002), 8가지 인자/변수로 구성되어 있다.
8가지 변수는 체중 인자에 의한 조정 후 합산된다. CDAI 및 체중 인자의 구성요소들은 다음 표에 표시되어 있다:
Figure pct00001
이들 변수의 처음 4항목 및 37.8℃ 이상의 열의 존재 유무는 환자 다이어리에 스스로 기록하고, 나머지 4항목은 연구 방문에서 평가된다. 신장 및 표준 체중 평가는 표준 신장-체중 표에 의거하고 있다.
총 CDAI 점수의 범위는 0에서 대략 600까지이며, 여기서 점수가 높을수록, 더욱 질병이 활성적인 것이다. 150점 미만의 CDAI 점수는 크론병의 "임상적 관해"를 나타내며, 150 내지 219점은 "활성적으로 경증의 크론병"을 나타내고, 220 내지 450점은 "활성적으로 중간의 크론병"을 나타내며, 450점보다 높으면 "활성적으로 중증의 크론병"인 것을 의미한다.
"임상적 반응"이란 환자의 크론병 증상이 중증도 및/또는 수치 상 저감된 것을 의미한다. "임상적 관해"란 환자의 크론병 증상이 규정된 레벨 이하, 예컨대, CDAI 스케일 상에서 150점 이하로 중증도 및/또는 수치 상 저감된 것을 의미한다. "임상적 관해" 및 "임상적 반응"은 크론병의 치료를 위하여 새로운 의약품의 개발에 대한 EMEA 기초 지침서에 따라서 측정될 수 있다. EMEA 지침서는, "임상적 관해"를 150점 이하의 총 점수까지의 CDAI 점수의 저감으로서 규정하고, 치료 기간의 말기에 기준선에 비해서 마치 관해가 달성되었거나 혹은 총 CDAI 점수에서 적어도 100점의 저감이 관찰되었다면 "임상적 반응"을 규정한다(EMEA, 2007).
"미확정성 대장염" 혹은 "IC"은 궤양성 대장염(UC) 혹은 크론병(CD)의 확진이 결장 절제 전에 대장내시경 혹은 대장 생검에 대해서 이루어지지 않았던 염증성 장 질환의 소정 형태를 지니는 환자에 있어서 임상적으로 이용된다. 미확정성 대장염으로 진단된 환자의 일부가 UC 혹은 CD로 발전되지만, 연구는 10년의 기간의 중앙값에 대해서 많은 환자가 미확정성 대장염의 진단을 유지하는 것을 보여주고 있다(Guindi, 2004).
환자에서의 질환 진행 혹은 질환 합병증의 "저해"는 환자에서의 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 예방하거나 저감시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "C-반응성 단백질" 혹은 "CRP"는, 급성 염증 재발의 조건 하에서 레벨이 상승하고, 일단 염증이 진정되면 급속하게 정상화되는 염증 매개체이다. 크론병은 주로 비협착 비관통(염증), 협착 혹은 관통의 질환 거동에 따라서 특징화될 수 있다(Silverberg, 2005). 설사, 피로 혹은 복부 통증 등과 같은 증상의 기원(CDAI 점수에 영향을 미침)은 다인성일 수 있고, 위장(GI)관의 현저한 염증 병변의 존재와 반드시 상관이 있는 것은 아니다. 주로 비협착 비관통(염증) 크론병은 높은 CRP 레벨을 특징으로 할 수 있다. 따라서, CRP는 치료에 대한 염증 질환 활성 및 반응성을 모니터링하는 대리 표지자로서 역할할 수 있다(Solem, 2005; Denis, 2007; Chamouard, 2006).
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "칼프로텍틴"은 과립구에 의해 방출된 칼슘 및 아연 결합 항균 단백질이다. 이 단백질은 대변에서 검출될 수 있고, 그의 농도는 장의 내강 내로 이동하는 다형핵 백혈구(polymorphonuclear leukocyte: PMN)의 수를 반영한다. 따라서, 이것은 장내 염증의 바이오-표지자인 것으로 간주된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 라퀴니모드의 양을 지칭할 때 "유효한"이란 본 발명의 방법에서 이용될 경우 적절한 유익/유해비에 상응하는 과도한 부작용(독성, 자극 혹은 알레르기 반응) 없이 소망의 치료 반응을 얻기에 충분한 라퀴니모드의 양을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료"는, 예컨대, 장애의 억제, 퇴행 혹은 정체를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"란 적절한 유익/유해비에 상응하는 과도한 부작용(독성, 자극 혹은 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 담체 혹은 부형제를 의미한다. 이것은 환자에게 인스턴트 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 혹은 비히클일 수도 있다.
또, 파라미터 범위가 제공될 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 그의 소수점 첫째 자리도 본 발명에 의해 제공되는 것임을 이해할 필요가 있다. 예를 들어, "5 내지 10%"는 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4% 등에서 10.0%까지를 포함한다.
본 발명은 이하의 실험 상세를 참조하면 더욱 이해될 것이지만, 이하의 특허청구범위에서 더욱 충분히 기재된 바와 같이 기재된 특정 실험이 단지 본 발명을 예시하는 것임을 당업자라면 용이하게 이해할 것이다.
실험 상세
실시예 1: 임상 시험( IIa 상) - 활성적으로 중간 내지 중증의 크론병에 있어서의 경구 라퀴니모드의 평가
IIa 상, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약-대조, 순차적 코호트(cohort), 용량 범위 발견 연구가 활성적으로 중간 내지 중증의 크론병에 있어서의 라퀴니모드의 단계적 확대 용량을 평가하기 위하여 수행된다.
연구 표제
활성적으로 중간 내지 중증의 크론병에 있어서의 라퀴니모드의 단계적 확대 용량의 안전성, 내약성(Tolerability) 및 임상 효과를 평가하기 위한 IIa 상, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약-대조, 순차적 코호트(cohort), 용량 범위 발견 연구
참여 국 및 장소의 수
유럽(벨기에, 프랑스, 이탈리아, 네덜란드, 스페인, 폴란드 및 영국), 이스라엘 및 남아프리카의 대략 50개 장소.
환자의 수
2:1의 비로 무작위 추출된, 각 코호트에 대해서 대략 45명의 환자(라퀴니모드에 대해서 대략 30명의 환자, 위약에 대해서 대략 15명의 환자)를 이용해서 4개의 별도의 순차 코호트가 있다. 전체적으로 대략 180명까지의 크론병 환자가 등록된다.
연구 의약품( Investigational Medicinal Product : IMP ) 및 투약량
라퀴니모드 0.5㎎ 혹은 이에 정합하는 위약(matching placebo)을 함유하는 하나 이상의 캡슐이 매일 한번씩 경구 투여된다:
제1코호트 - 라퀴니모드 0.5㎎(1 × 0.5) 혹은 정합하는 위약;
제2코호트 - 라퀴니모드 1.0㎎(2 × 0.5) 혹은 정합하는 위약;
제3코호트 - 라퀴니모드 1.5㎎(3 × 0.5) 혹은 정합하는 위약; 및
제4코호트 - 라퀴니모드 2.0㎎(4 × 0.5) 혹은 정합하는 위약.
0.5㎎ 라퀴니모드 캡슐은 캡슐당 라퀴니모드 나트륨 0.534㎎(이는 라퀴니모드 산 0.5㎎에 상당함)을 이용해서 제조되었다. 캡슐은 PCT 국제출원 공개 제PCT/US2007/013721호(WO 2007/146248)에 기재된 0.6㎎ 캡슐에 비례하는 배합물을 이용해서 제조되었다. 캡슐은 PCT 국제출원 공개 제PCT/US2007/013721호(WO 2007/146248)에 기재된 방법에 따라서 제조되었고, 이 공보는 참고로 본 출원에 포함된다.
유지/의도된 용량을 2배화하는 장입 용량 요법은 치료 동안 연구의 첫번째 2일 동안 부여된다. 그 후, 3일째 시작하여, 일일 유지/의도된 용량이 투여된다.
표 1은 치료 기간 전체를 통해서 상이한 시점에서, 4 연구 코호트의 각각에 대해서 매일 투여되는 총 용량 및 캡슐의 수를 요약하고 있다. "BID"는 용량이 하루에 2회 투여되는 것을 의미한다. "QD"는 용량이 하루에 1회 투여되는 것을 의미한다.
코호트 1일 2일 3일부터
0.5㎎/위약
캡슐/일		 용량/일 0.5㎎/위약
캡슐/일		 용량/일 0.5㎎/위약
캡슐/일		 용량/일
1 1+1(BID) 1㎎/위약 1+1(BID) 1㎎/위약 1(QD) 0.5㎎/위약
2 2+2(BID) 2㎎/위약 2+2(BID) 2㎎/위약 2(QD) 1㎎/위약
3 3+3(BID) 3㎎/위약 3+3(BID) 3㎎/위약 3(QD) 1.5㎎/위약
4 4+4(BID) 4㎎/위약 4+4(BID) 4㎎/위약 4(QD) 2㎎/위약
환자는 선별 기간(screening period)의 매일마다, 그리고, 무작위 추출된다면, 치료 및 추적 검사 기간의 매일에 대해 CDAI 다이어리 카드를 유지할 필요가 있다. 기준선 방문 그리고 1, 2, 4, 6, 8 및 12주의 각각 전에 완성된 7개의 연속적인 다이어리로부터 얻어진 점수는 각 시점에서 총 CDAI 점수에 부여된다.
캐어 치료의 허용된 이전의 표준은 연구 전체(본 명세서에 규정된 바와 같이 추적 검사 기간을 포함함)를 통해서 안정하게 유지된다.
연구 기간
각 코호트(용량 군)가 14주까지 평가된다
선별: 1 내지 2주
치료 기간: 8주
추적 검사 기간: 4주
연구 모집단
220 내지 450(포함)의 크론병의 활성도(CDAI) 점수로 결정된 바와 같은 중간 내지 중증의 크론병(CD) 환자
연구 설계
활성적으로 중간 내지 중증의 크론병에 있어서의 라퀴니모드의 단계적 확대 용량의 안전성, 내약성 및 임상 효과를 평가하기 위한 이 IIa 상, 무작위, 이중맹검, 위약-대조, 순차적 코호트, 용량 범위 발견 연구는 활성 CD 환자에 있어서의 라퀴니모드의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 첫번째 연구이다.
이 연구는 매일 0.5, 1.0, 1.5 및 2.0㎎에서 라퀴니모드 용량을 조사한다. 각 용량은 별도의 코호트에서 순차로 연구된다.
환자는 기준선 전 1 내지 2주 전에 연구 자격에 대해서 평가된다.
대략 45명의 유자격 환자가 각 코호트에 할당된다. 환자는 이하의 치료 구역들의 하나에 대해서 2:1비로 무작위로 추출된다:
1. 경구 라퀴니모드(대략 30명의 환자).
2. 정합하는 경구 위약(대략 15명의 환자).
각 연속적인 코호트는 이하의 두 조건이 충족된 경우에만 선별/무작위 추출된다:
1. 선행하는 코호트에 대해서 적어도 45명의 환자의 무작위 추출 그리고 선행하는 코호트의 선별 및 무작위 추출의 마감.
2. 다음 용량 레벨로 속행하라는 안전 위원회의 결정.
이 결정은 선행하는 코호트에서의 치료의 적어도 4주를 마친 적어도 15명의 환자의 데이터 검토뿐만 아니라 선행하는 코호트의 어느 하나에 대한 연구에서 결정된 다른 모든 데이터에 의거한다.
모든 연구 조사자는 선별 및/또는 무작위 추출이 선행하는 코호트에 대해서 마감되고 다음 코호트/용량 레벨에 대해서 개시될 때 통지된다. 선별 상에 있는 모든 환자는 선행하는 코호트 혹은 다음 코호트에 대해서 (만약 자격이 있다면) 무작위 추출될 수 있고, 어느 쪽이라도 무작위 추출/기준선 방문에 열려 있다.
안전 위원회는 이들 안전성 평가의 어느 것에서도 용량 제한 독성(Dose Limiting Toxicity: DLT)에 도달한 것을 결정할 수 있다. DLT에 대한 기준은 미리 규정되지 않고 안전 위원회의 최상의 의학적 판단에만 의거한다.
용량 제한 독성에 도달한 경우, 이하의 결정 옵션이 안전 위원회에 대해 존재한다:
1. 다음 용량 레벨/코호트로 진행하지 않고 현재의 코호트를 완료함; 및
2. 즉시 연구를 종료함.
계획된 병원 내 방문은 선별, 기준선 및 1, 2, 4, 6 및 8주에 수행된다. 라퀴니모드/위약에 의한 치료는 8주 방문 시 중단되고, 추적 검사/연구 완료 방문은 12주에 수행된다. 8주 방문 전에 연구 약물을 조기 중단한 환자는 연구 약물 중단 4주(28일) 내에 추적 검사 종료 방문으로 진행한다.
안전성에 대해서 혹은 기타 임의의 이유에 대해서 계획되지 않은 방문은 연구 동안 임의의 시간에 수행될 수 있다.
연구 기간 동안, CDAI 점수는 관행적인 안전성 실험실 테스트 및 PK 분석에 부가해서 평가된다.
이전의 약동학적 연구에 의거해서, 라퀴니모드는 매일 유지 용량의 대략 10 내지 12주 후에 정지 상태에 도달한다. 정지 상태에 대해서 그 시간을 저감하고 반응에 대한 시간을 잠재적인 저감하기 위하여, 이하에 기재된 장입 용량 요법이 정지 상태 레벨을 대략 6 내지 7일에 도달할 수 있게 하는데 이용된다.
연구 약물의 장입 용량 요법은 첫번째 2일의 치료 동안(1일/기준선 및 그후) 부여된다. 연구의 첫번째 장입 용량은 해당 장소에서 투여된다. 장입 용량은 첫번째 2일 동안 의도된 용량을 두 배로 하고, 투약 간격을 12시간으로 해서 1일 2회(BID) 투여된다. 그 후, 3일째에 시작하여, 용량 요법은 1일 1회(QD) 의도된 용량으로 구성된다(표 1 참조):
1. 1일(기준선): 약물의 장입 용량(해당 장소에서 0시간에 의도된 용량, 12시간에 의도된 용량). 총 용량은 의도된 용량의 2배.
2. 2일: 연구 약물의 장입 용량(0시간에 의도된 용량, 그리고 12시간에 의도된 용량). 총 용량은 의도된 용량의 2배.
3. 3일: 연구 약물의 의도된/유지 용량.
캐어 치료의 허용된 이전의 표준은 연구 전체(본 명세서에 규정된 바와 같이 추적 검사 기간을 포함함)를 통해서 안정하게 유지된다.
PK 분석
약동학적 서브-연구( Pharmacokinetic sub - Study : PK ) - 장소들의 서브세트에서 수행된 보조 연구
PK 분석 - 24시간 프로파일 -을 위한 혈액 샘플은 4주째에 제1코호트(0.5㎎/위약) 내의 환자로부터 수집된다.
단일의 용량전 샘플(pre-dose sample)은 정지 상태 과정 판정의 일부로서 1주째에 제1코호트(0.5㎎/위약)로부터 수집된다.
모집단 PK 연구( Population PK Study : PPK )
PPK 평가를 위한 혈액 샘플은 모든 코호트에서 모든 환자로부터 2주 및 8주에 수집된다. 용량전 샘플 및 0.5 내지 6시간 내의 용량후 시간 범위에서의 단일의 샘플이 수집된다.
약리유전학적 서브-연구
약리유전학적 서브-연구에 대한 혈액 샘플은 윤리 위원회(Ethics Committee: EC)의 승인을 받고 별도로 통지된 동의서에 사인한 모든 환자로부터 수집된다.
연구 동안 허용된 동시 약물 처치
일반적으로 허용된 동시 약물 처치의 용량은 연구 전체(추적 검사 기간을 포함함)를 통해서 안정하게 유지된다. 연구 치료 기간 전체를 통해서, 프로토콜에 의해 허용되지 않은 CD에 대한 새로운 약물 처치/치료 혹은 용량 증가는 주된 프로토콜 위반을 초래하여 치료 실패로서 간주된다. 프로토콜에 의해 허용되지 않은 용량 혹은 용량 요법의 저감은 또한 주된 프로토콜 위반을 초래한다.
연구 치료 기간 전체를 통해서, CD 외과 수술, 생물학적 치료 혹은 새로운 면역억제 약물은 치료 실패로 간주되어, 조기 치료 중단으로 된다.
5- ASA 화합물
5-ASA 화합물의 이용은 연구를 통해서 안정하게 유지된다.
항생제
크론병의 치료 동안 항생제의 사용은 시험 전체를 통해서 안정하게 유지된다. (크론병과 무관한) 급성 감염을 관리하는 것은 허용된다.
코르티코스테로이드류
경구 코르티코스테로이드류의 용량은 연구 전체를 통해서 안정하게 유지된다:
1. 경구 전신 코르티코스테로이드류 -프레니솔론 2.5 ㎎/day(혹은 등가량) 이하가 기준선에 비해서 증감된다.
2. 부데소나이드 - 기준선에 비해서 변화 없이 허용된다.
3. IV 혹은 IM 코르티코스테로이드 용량 혹은 코르티코스테로이드 관장제는 허용되지 않는다.
면역억제제
프로토콜(AZA/6MP/MTX)에 의해 허용된 면역억제 치료는 연구 전체를 통해서 안정하게 유지된다. 새로운 면역억제 약물의 추가는 허용되지 않는다.
기타
1. 지사제, 진통제, NSAID 및 국소 제제(국소 피부, 안과 혹은 흡입 스테로이드류)는 허용된다.
2. 프로바이오틱스(probiotics)의 사용은 연구 전체를 통해서 안정하게 유지된다.
내포/배제 기준
내포 기준
환자는 유자격이 되도록 모든 내포 기준을 충족시켜야만 한다:
1. 18 내지 75세(내포)의 남성 및 여성.
2. 내시경 혹은 방사선 촬영(선별 전 및 외과 수술 절제 후 36개월 이내에 수행됨), 또는 외과 수술에 의해 적절하게 문서화되어 뒷받침된, 선별 전 적어도 3개월 동안 크론병으로 진단된 환자
3. CDAI 점수 220 내지 450(내포)에 의해 결정된 바와 같은 중간 내지 중증의 크론병 환자.
4. 선별 시, 혹은 기준선을 비롯하여, 선별에서 기준선까지의 사이의 임의의 시기에 5 ㎎/ℓ 이상의 C-반응성 단백질(CRP) 레벨을 지니거나, 기준선 이전 4개월 내에 점막 궤양의 문서화된 내시경 증거를 지니는 환자.
a. 점막 궤양의 증거는 10㎜ 이하인 적어도 2개의 궤양의 존재로서 규정된다.
b. 문서는 사진 혹은 영상을 뒷받침하는 내시경 보고서를 포함한다.
5. 기록된 동의서를 기꺼이 제공할 수 있는 환자.
배제 기준
이하에 열거된 어느 하나라도 환자를 연구 등록으로부터 배제시킨다:
1. 미확정성 대장염으로 진단된 환자.
2. 선별 시 장 병원체(살모넬라, 시겔라, 예르시니아, 캄필로박터 혹은 클로스트리디아 디피실(Clostridia Difficile) 독소 평가)에 대한 대변 배양 결과 양성인 환자.
3. 선별 전 3개월 이내에 장 수술을 받거나 연구 과정 동안 (연구 순응성 혹은 성과를 간섭할 수 있는) 선택적 수술이나 입원 계획을 가진 환자.
4. 임상적으로 유의한 짧은 창자 증후군을 가진 환자.
5. 임상적으로 유의한 GI 폐쇄 증상을 가진 환자.
6. 복부내 농양을 가진 환자.
7. 농양의 임상적 혹은 방사선 증거를 가진 누공을 지닌 환자.
8. 회장조루술, 결장조루술을 받거나 혹은 비경구 영양 섭취를 받는 환자
9. 조사자의 의견에서, 의료 이력, 물리적 검사, ECG, 실험실 테스트 혹은 영상에 의해 결정된 바와 같은, 안전 및 완전한 연구 참여를 가로막는 임상적으로 유의한 혹은 불안정한 의약적 혹은 외과수술 상태에 있는 환자. 이러한 상태는 다음과 같은 것을 포함할 수 있다:
a. 연구 프로토콜에 의해 허용된 표준 치료에 의해 잘 제어될 수 없는 심혈관 혹은 폐 장애.
b. 신장, 메타볼리드(metabolid) 혹은 혈액작용 질환.
c. 임의의 형태의 급성 혹은 만성 간질환.
d. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 상태.
e. 선별 시 전신 감염.
f. 긴 QT 증후군의 가족 이력.
g. 약물 및/또는 알코올 남용의 이력.
h. 현재 주된 정신 장애.
10. 선별 시 ALT, AST, GGT, ALKP 혹은 직접 빌리루빈의 어느 하나의 2배 이상의 정상치 상한(upper limit of normal: ULN) 혈청 평가를 가진 환자.
11. 이하로부터 얻어진 500msec(기계 출력에 따름)보다 큰 QTc 간격:
a. 선별 방문 시 2개의 ECG 기록물 혹은
b. 2개의 기준선 ECG 기록물로부터 산출된 평균치.
12. 기저 세포암을 제외한, 선별 이전에 지난 해에 임의의 악성 종양의 이력을 가진 환자.
13. 경구 코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니솔론/부데소니드)를 이용해서 치료된 자로서, 선별 전 4주 미만 내에 이 치료를 시작한 환자.
14. 선별 시 CD에 대해서 6㎎/day보다 많은 양의 부데소니드 혹은 20 ㎎/day 보다 많은 양의 프레드니솔론(혹은 등가량)으로 치료된 환자, 또는 코르티코스테로이드 용량 요법이 기준선 전에 적어도 2주 동안 안정하지 않은 환자. [기준선 이전의 최근 2주 내에, 부데소니드의 변화가 없고 IV 혹은 IM 스테로이드 투여가 없으며 2.5㎎ 이하의 프레드니솔론(혹은 등가량) 증감이 있는 것이 안정한 용량으로 정의됨].
15. 선별 전 적어도 2주 동안 안정한 용량에 있지 않은 자로 5-ASA로 처치된 환자.
16. 선별 전 적어도 2주 동안 안정한 용량에 있지 않은 자로 CD에 대해서 항생제로 처치된 환자.
17. 6-MP, AZA 혹은 MTX로 처치된 환자로서, 선별 전 12주 내에 이 치료를 시작한 자 혹은 선별 전 적어도 6주 동안 안정한 용량에 있지 않은 자.
18. 선별 전 4주 이내에 항-TNF로 처치된 환자[항-TNF 약물로 사전에 처치된 환자의 퍼센트는 각 코호트에 대해서 무작위 추출된 환자의 대략 60%로 제한된다. 모든 장소의 원칙적 조사자는 항-TNF 약물에 의한 사전 치료의 할당량이 각 코호트에 도달한 경우 스폰서에 의해 통지된다].
19. 사이클로스포린, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 혹은 탈리도마이드로 처치된 환자.
20. 선별 전 6개월 이내에 나탈리주맙으로 처치된 환자.
21. 선별 전 3개월 이내에 임의의 다른 조사 약물을 사용한 환자.
22. 기준선 방문 이전 2주(플루옥세틴에 대해서는 1개월) 내에 CYP3A4의 억제제의 사용.
23. 선별 방문 전 2년 이내에 아미오다론의 사용.
24. 선별 시 임신 혹은 수유 중이거나 연구 기간 동안 그러한 계획을 가진 여성.
25. 허용된 피임법을 실시하지 않은 가임기 여성. 본 연구에서 허용된 피임법은, 불임 수술, 자궁내 장치, 경구 피임약, 피임 패치, 장기 작용하는 피임 주사제, 파트너의 정관절제술, 이중 보호법(살정자제와 함께 콘돔 혹은 격막)이다.
26. 만니톨, 메글루민 혹은 스테아릴 푸마르산 나트륨에 대한 과민성 등과 같은 연구 약물의 투여를 가로막는 공지된 약물 과민성.
27. 연구 방문 및 연구 절차를 준수할 수 없는 환자.
퇴출 기준/치료 실패
1. 조사자의 지시로, 치료 프로토콜에 대한 반응을 실패한 환자는 연구로부터 퇴출된다.
2. 연구 치료 기간 전체를 통해서 크론병에 대한 구조 요법(프로토콜에 의해 허용되지 않은, 임의의 새로운 약물 처치/치료 혹은 용량 증가)은 주 프로토콜 위반으로 되어, 치료 실패로서 간주된다.
3. 연구 치료 기간 전체를 통해서 CD 외과적 수술, 새로운 면역억제 약물의 생물학적 치료는 치료 실패로서 간주되어, 조기 치료 중단을 초래한다.
모니터링 계획 및 안전성 정지 규칙
이하에 열거된 사례의 어느 것에 있어서도, 연구에서의 환자의 참여는 즉시 중단된다. 환자는 증상 혹은 실험실 이상의 결정 혹은 안정화될 때까지 따른다:
1. INR의 1.5배 이상의 ULN 혹은 총 빌리루빈의 2배 이상의 ULN과 조합된, 3배 이상의 ULN으로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.
2. 피로, 구역질, 구토, 우상복부 통증 혹은 압통, 열, 발진 또는 호산구증가증의 악화의 출현과 함께 3배 이상 ULN으로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.
3. 2주 이상의 반복된 측정에 대해서 지속되는, 5배 이상이지만 8배 미만의 ULN 레벨로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.
4. 8배 이상의 ULN 레벨로의 ALT 또는 AST의 임의의 증가.
성과 대책
임상 효과
연구 탐색 효능 성과 대책은 활성 크론병의 치료/관해의 유발에 대한 기초 EMEA 지침서에 따라서 채택된다(EMEA, 2007).
1. 4, 6, 8 및 12주에서 임상적 관해(총 CDAI 점수 < 150) 환자의 비율.
2. 4, 6, 8 및 12주에서 치료에 반응하는(관해 혹은 CDAI 점수에서 기준선으로부터 적어도 100점이 저감되는) 환자의 비율.
3. 관해까지의 시간
4. 반응까지의 시간.
5. 4, 6, 8 및 12주에서 기준선으로부터의 C-반응성 단백질(CRP) 변화.
6. 기준선으로부터 4, 6, 8 및 12주까지의 대변 칼프로텍틴 변화.
7. 개방 배출 누공의 수가 기준선으로부터 적어도 50% 저감된 환자의 비율.
안전성/ 내약성
1. 유해 사례(Adverse event: AE)들.
2. 임상 실험실 값들.
3. 활력 징후들.
4. ECG.
5. 조기에 치료를 중단한 환자의 비율.
6. AE들로 인해 치료를 조기에 중단한 환자의 비율.
7. 조기 치료 중단까지의 시간.
8. AE들로 인한 조기 치료 중단까지의 시간.
최고 허용가능한 용량의 결정
안전선 평가의 어느 것에 있어서도, 안전 위원회는 용량 제한 독성(DLT)에 도달한 것을 결정할 수 있다. DLT에 대한 기준은 안전 위원회의 최상의 의학적 판단에만 의거한다.
최고의 허용가능한 용량은 안전 위원회의 결정에 따르면 추가의 단계적 확대가 허용되지 않는 용량 이하의 용량 레벨로서 규정된다.
약동학/모집단 PK
정지 상태 파라미터(AUCtau/ Cmax 및 Cmin)는 (장소의 서브세트에서) 0.5㎎ 용량 단독에 대해서 산출된다.
모집단 접근법은, 가능하다면, 모든 용량 군으로부터 혈장 농도-시간 데이터에 적합화하는데 이용된다. 라퀴니모드의 약동학에 대한 상이한 공변량의 효과는 모델(모든 장소, 모든 코호트)에서 평가된다.
결과
0.5 ㎎ / day
중간 내지 중증의 크론병(CDAI 점수 220 내지 450) 환자에서의 라퀴니모드의 0.5 ㎎/day 경구 용량은 해당 환자에 있어서 크론병의 증상을 저감시키고/시키거나, 임상적 반응을 유발시키고/시키거나, 임상적 관해를 유지하고/하거나, 해당 환자에 있어서 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 억제한다. 구체적으로, 라퀴니모드의 투여는 환자의 크론병의 활성도 점수를 저감시키고/시키거나, 환자의 C-반응성 단백질 레벨 및/또는 대변 칼프로텍틴 레벨을 낮추고/낮추거나, 환자에 있어서의 개방 배출 누공의 수를 저감시킨다. 게다가, 중간 내지 중증의 크론병 환자에서의 라퀴니모드의 0.5 ㎎/day 경구 용량은 스테로이드에 대한 환자의 의존성을 낮춘다.
1.0 ㎎ / day
중간 내지 중증의 크론병(CDAI 점수 220 내지 450) 환자에서의 라퀴니모드의 1.0 ㎎/day 경구 용량은 해당 환자에 있어서 크론병의 증상을 저감시키고/시키거나, 임상적 반응을 유발시키고/시키거나, 임상적 관해를 유지하고/하거나, 해당 환자에 있어서 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 억제한다. 구체적으로, 라퀴니모드의 투여는 환자의 크론병의 활성도 점수를 저감시키고/시키거나, 환자의 C-반응성 단백질 레벨 및/또는 대변 칼프로텍틴 레벨을 낮추고/낮추거나, 환자에 있어서의 개방 배출 누공의 수를 저감시킨다. 게다가, 중간 내지 중증의 크론병 환자에서의 라퀴니모드의 1.0 ㎎/day 경구 용량은 스테로이드에 대한 환자의 의존성을 낮춘다.
1.5 ㎎ / day
중간 내지 중증의 크론병(CDAI 점수 220 내지 450) 환자에서의 라퀴니모드의 1.5 ㎎/day 경구 용량은 해당 환자에 있어서 크론병의 증상을 저감시키고/시키거나, 임상적 반응을 유발시키고/시키거나, 임상적 관해를 유지하고/하거나, 해당 환자에 있어서 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 억제한다. 구체적으로, 라퀴니모드의 투여는 환자의 크론병의 활성도 점수를 저감시키고/시키거나, 환자의 C-반응성 단백질 레벨 및/또는 대변 칼프로텍틴 레벨을 낮추고/낮추거나, 환자에 있어서의 개방 배출 누공의 수를 저감시킨다. 게다가, 중간 내지 중증의 크론병 환자에서의 라퀴니모드의 1.5 ㎎/day 경구 용량은 스테로이드에 대한 환자의 의존성을 낮춘다.
2.0 ㎎/ day
중간 내지 중증의 크론병(CDAI 점수 220 내지 450) 환자에서의 라퀴니모드의 2.0 ㎎/day 경구 용량은 해당 환자에 있어서 크론병의 증상을 저감시키고/시키거나, 임상적 반응을 유발시키고/시키거나, 임상적 관해를 유지하고/하거나, 해당 환자에 있어서 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 억제한다. 구체적으로, 라퀴니모드의 투여는 환자의 크론병의 활성도 점수를 저감시키고/시키거나, 환자의 C-반응성 단백질 레벨 및/또는 대변 칼프로텍틴 레벨을 낮추고/낮추거나, 환자에 있어서의 개방 배출 누공의 수를 저감시킨다. 게다가, 중간 내지 중증의 크론병 환자에서의 라퀴니모드의 2.0 ㎎/day 경구 용량은 스테로이드에 대한 환자의 의존성을 낮춘다.
Figure pct00002
Figure pct00003
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Figure pct00006
Figure pct00007

Claims (27)

  1. 크론병 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자를 치료하는데 유효한 양의 라퀴니모드 혹은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 해당 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는, 크론병 환자의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 상기 환자의 크론병의 증상을 저감시키거나, 임상 반응을 유발하거나, 임상적 관해를 유발 혹은 유지하거나, 질환 진행을 억제하거나 또는 환자의 질환 합병증을 억제하는데 유효한 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 환자의 크론병의 활성도(Crohn's Disease Activity Index) 점수를 저감시키거나, 환자의 C-반응성 단백질(C-reactive protein) 레벨을 낮추거나, 환자의 대변 칼프로텍틴 레벨(fecal calprotectin level)을 낮추거나, 또는 환자의 개방 배출 누공(open draining fistula)의 수를 저감시키는데 유효한 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 환자의 크론병의 활성도 점수는 적어도 100점만큼 저감되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 환자의 크론병의 활성도 점수는 150 이하로 저감되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 개방 배출 누공의 수는 주기적인 투여의 개시 전과 비교해서 적어도 50% 저감되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적인 투여는 경구 투여인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양은 라퀴니모드 0.5㎎의 단위 용량만큼 투여되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적인 투여는 매일 투여되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.5 내지 2.0 ㎎/day인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 1.0 ㎎/day인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 1.5 ㎎/day인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 양은 2.0 ㎎/day인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의도된 용량과는 다른 양의 장입 용량(loading dose)이 상기 주기적인 투여의 개시 시 일정 시간 동안 투여되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 장입 용량은 의도된 용량의 양의 두 배인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 장입 용량은 상기 주기적인 투여의 개시 시 2일 동안 투여되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 활성적으로 중간 내지 중증의 크론병을 지닌 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 220 내지 450의 크론병의 활성도 점수를 지닌 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 라퀴니모드의 투여 전에 5mg/ℓ 이상의 C-반응성 단백질 레벨을 지닌 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전의 환자의 진단은 미확정성 대장염을 배제한 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  21. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전의 환자의 진단은 궤양성 대장염을 배제한 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적인 투여는 8주 이상 동안 계속되는 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨의 형태인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인, 크론병 환자의 치료방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 5-아미노살리실산, 항생제, 코르티코스테로이드, 면역억제제, TNFα 제제 혹은 항인테그린(anti-integrin)의 투여를 더 포함하는, 크론병 환자의 치료방법.
  26. 크론병 환자를 치료하는 약제의 제조에 있어서의 라퀴니모드의 용도.
  27. 크론병 환자를 치료하는데 이용하기 위하여 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물.
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