MX2012001333A - Tratamiento de la enfermedad de crohn con la laquinimod. - Google Patents

Tratamiento de la enfermedad de crohn con la laquinimod.

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Eran Blaugrund
Nora Tarcic
Asi Haviv
Joel Kaye
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Abstract

Esta solicitud proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn, el método comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para tratar al sujeto. Esta solicitud proporciona el uso de laquinimod en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn. Esta solicitud también proporciona una composición farmacéutica que comprende laquinimod para utilizarse en el tratamiento de un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.

Description

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN CON LA LAQUINIMOD CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento de la enfermedad de Crohn y particularmente con el uso de laquinimod en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Crohn (CD) y la colitis ulcerativa (UC) son los dos tipos principales de enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) -una clasificación genérica para un grupo de trastornos inflamatorios idiopáticos no específicos del tracto gastrointestinal (GI) que también incluye colitis indeterminada (IC) . La colitis indeterminada se refiere hasta un 15% de los casos con IBD donde es imposible la distinción entre la CD y la UC. (Kasper, 2008) tanto la CD como la UC tienden a ser crónicas por naturaleza y siguen un curso caracterizado por exacerbaciones y remisiones.
La CD se puede presentar en cualquier parte del tractor GI, aunque afecta de manera más común el íleon distal y el colon. Se caracteriza por la inflamación transmural de la pared gastrointestinal, entremezclada con áreas "de salto" de tejido normal, lo que conduce a la aparición endoscópica y radiográfica característica de la enfermedad. En aproximadamente la mitad de los casos, los especímenes de biopsia revelan la histología patognomónica de granulomas no caseificante (Friedman, 2001) .
Aunque la CD por lo general se presenta como una inflamación del intestino aguda o crónica, el proceso inflamatorio se desarrolla hacia uno o dos patrones de enfermedad: un patrón de obstrucción fibrostenótica o un patrón fistuloso penetrante, cada uno con diferentes tratamientos y pronósticos (Friedman, 2001) .
La presentación inflamatoria característica de enfermedad de Crohn es dolor abdominal, diarrea, fiebre y pérdida de peso que se pueden complicar por fistulización intestinal, obstrucción o ambos. La formación de fístulas se puede presentar para el intestino adyacente, la piel, la vejiga urinaria, u otras ubicaciones. La obstrucción, si se presenta inicialmente es intermitente debido a edema y espasmo de la pared del intestino; además el progreso puede conducir a cicatrización crónica y formación de estenosis. La enfermedad perianal es común y se puede manifestar como una fisura anal, fístula perianal, o absceso (Friedman, 2001; Wu, 2007) .
También se pueden presentar manifestaciones extra-intestinales e incluyen inflamación de las articulaciones (por ejemplo, artritis periférica, espondilitis anquilosante), lesiones de la piel (por ejemplo, eritema nudoso, piodermitis gangrenosa) , implicación ocular (por ejemplo, iritis, uveitis) y trastornos hepáticos (por ejemplo, esteatosis hepática, colangitis esclerosante primaria) (Friedman, 2001; u, 2007) .
La incidencia de la CD varia con las diferentes áreas geográficas. Los países del norte, tales como US, UK, Noruega y Suecia tienen las mayores tasas. La incidencia de las CD en los Estados Unidos es de aproximadamente 7 por 100,000. Los países en Europa del sur, Sudáfrica y Australia tienen los menores índices de incidencia de 0.9 hasta 3.1 por 100, 000. La enfermedad es rara en Asia y Sudamérica (Friedman, 2001) .
La edad pico de aparición de la enfermedad de Crohn se presenta entre los 15 y 30 años, con un segundo pico de aparición entre las edades de 60-80 años (Friedman, 2001).
La causa fundamental de la CD se desconoce. Existen cuatro factores básicos que afectan la fisiopatología de la CD: genéticos, desregulación inmunitaria, disfunción de la barrera epitelial y la constitución de la flora microbiana. La evidencia sugiere que la predisposición genética conduce a una respuesta inmunitaria intestinal no regulada a un ambiente, dieta o agente infeccioso (Friedman, 2001; en, 2004) . Diversos estudios sugieren que la CD es una enfermedad producida por el auxiliar de T-l (Th-1) y la actividad excesiva de las células Th-1 que conduce a la producción de una amplia gama de citosinas pro-inflamatorias [incluyendo interleucina (IL)-l, IL-2 y factor de necrosis tumoral (TNF) -a] y un desequilibrio entre la reactividad pro-inflamatoria y anti-inflamatorias, es un componente decisivo de la CD (Hendrickson, 2002) . Sin embargo, no se ha identificado el antigeno incitante.
En ausencia de una prueba de diagnóstico clave, el diagnóstico de la enfermedad de Crohn se basa en hallazgos endoscópicos, radiológicos y patológicos que documentan las características focales, transmurales, asimétrica o granulomatosas . Las anormalidades en laboratorio incluyen marcadores no específicos de inflamación tales como, tasa elevada de sedimentación y proteína C-reactiva (CRP) . En casos más severos, el hallazgo puede incluir hipoalbuminemia, anemia y leucocitosis (Friedman, 2001; u, 2007).
No existe un tratamiento o cura definitivo para la CD. Los principales objetivos terapéuticos son la reducción de las señales y síntomas, la inducción y mantenimiento de la remisión y de manera más importante, la prevención de la progresión y complicaciones de la enfermedad.
La sulfasalazina y otros agentes de ácido 5- aminosalicilico, antibióticos tales como metronidazol y ciprofloxacino, corticoides, inmunosupresores tales como azatioprina y 6-mercaptopurina y agentes biológicos, tales como agentes anti-TNF y anti-integrinas, que evita la infiltración de leucocitos han mostrado ser útiles en la inducción de la remisión y/o en su mantenimiento (Targan,. 1977; Hanauer, 2002; Colombel, 2007; Ghosh, 2003; Sandborn, 2005; Schreiber, 2005; Schreiber, 2007; Kozuch, 2008). Muchos de estos productos médicos, sin embargo, sólo tienen eficacia moderada y se asocian con efectos secundarios desafiantes (Hommes, 2003, y Thomas, 2004; Colombel, 2004; Van Assche, 2005; Vermeire, 2003; Sweetman, 2006) . Además, los agentes biológicos más recientes tienen una vía de administración parenteral relativamente inconveniente. Es decir, por lo tanto, una necesidad definitiva por terapias alternativas con mejores perfiles de riesgo-beneficio y una vía de administración más conveniente que las opciones disponibles actualmente.
Se describe un método para tratar la enfermedad de Crohn utilizando laquinimod. Laquinimod es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral, que se ha sugerido como una formulación oral para la esclerosis múltiple recidivante-remitente (MS) . Se describen laquinimod y su forma de sal sódica, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 6,077,851. No se han reportado los efectos de laquinimod sobre la enfermedad de Crohn.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn, el método comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para tratar al sujeto.
Esta solicitud proporciona el uso de laquinimod en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.
Esta solicitud también proporciona una composición farmacéutica que comprende laquinimod para utilizarse en el tratamiento de un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta solicitud proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn, el método comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para tratar al sujeto.
En una modalidad, la cantidad de laquinimod es efectiva para reducir un síntoma de la enfermedad de Crohn en el sujeto, inducir una respuesta clínica, inducir o mantener una remisión clínica, inhibir el progreso de la enfermedad, o inhibir una complicación de la enfermedad en el sujeto.
En otra modalidad, la cantidad de laquinimod es efectiva para reducir la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuir el nivel de la proteína C-reactiva del sujeto, disminuir el nivel fecal de calproteina del sujeto, o reducir el número de fístulas de drenado abiertas en el sujeto.
En una modalidad, la cantidad de laquinimod es efectiva para reducir la dependencia del sujeto en los esteroides .
En una modalidad, la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto se reduce en al menos 100 puntos. En otra modalidad, la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto se reduce a menos de 150.
En una modalidad, el número de fístulas de drenado abiertas en el sujeto se disminuye en al menos el 50% en comparación con antes del inicio de la administración periódica .
En una modalidad, la administración periódica es oral .
En una modalidad, la cantidad se administra mediante una dosificación unitaria de 0.5 mg de laquinimod. En otra modalidad, la administración periódica es una administración diaria. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod es 0.5-2.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod es 1.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod es 1.5 mg/dia. Todavía en otra modalidad, la cantidad de laquinimod es 2.0 mg/dia.
En una modalidad, una dosis de ataque de una cantidad diferente de la dosis pretendida se administra durante un período de tiempo al inicio de la administración periódica. En otra modalidad, una dosis de carga del doble de la cantidad de la dosis pretendida se administra durante un período de tiempo al inicio de la administración periódica. En otra modalidad, una dosis de carga de una cantidad diferente de la dosis pretendida se administra durante dos días al inicio de la administración periódica. Todavía en otra modalidad, la dosis de carga del doble de la cantidad de la dosis pretendida se administra durante dos días al inicio de la administración periódica.
En una modalidad, el sujeto tuvo la enfermedad de Crohn activa moderada a severa antes de la administración de laquinimod. En otra modalidad, el sujeto tuvo una marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn de 220-450 antes de la administración de laquinimod. En otra modalidad, el sujeto tuvo un nivel de la proteina C reactiva superiores a 5 mg/L antes de la administración de laquinimod. En otra modalidad, el diagnóstico del sujeto antes de la administración incluyó colitis indeterminada. Todavía en otra modalidad, el diagnóstico del sujeto antes de la administración excluyó la colitis ulcerativa.
En una modalidad, la administración periódica continua durante 8 semanas o más.
En una modalidad, el laquinimod está en la forma de laquinimod sódico.
En una modalidad, el sujeto es un ser humano.
En una modalidad, el método comprende además la administración de ácido 5-aminosalicílico, antibióticos, corticoides, inmunosupresores o agentes biológicos, entre los que se incluyen agentes TNF-alfa y anti-integrinas .
Esta solicitud también proporciona el uso de laquinimod en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.
Esta solicitud también proporciona una composición farmacéutica que comprende laquinimod para utilizarse en el tratamiento de un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn .
Todas las combinaciones de los diversos elementos descritos en la presente quedan dentro del alcance de la invención .
Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod según se utiliza en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Las formulaciones salinas de laquinimod y el proceso para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2005/0192315, y la publicación de la solicitud internacional del PCT No. WO 2005/074899, cada una de las mismas se incorpora en la presente como referencia en esta solicitud .
Una unidad de dosificación puede comprender un compuesto individual o mezclas de compuestos de los mismos. Una unidad de dosificación se puede preparar para formas de dosificación oral, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos y granulados.
Laquinimod se puede administrar en combinación con diluyentes, extendedores, excipientes o portadores farmacéuticos (denominados colectivamente en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma destinada de administración y según sea consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad estará en una forma adecuada para administración oral. Laquinimod se puede administrar solo, aunque en general se mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, y se co-administra en la forma de una tableta o cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las cápsulas o tabletas se pueden formular fácilmente y se pueden elaborar fácilmente para que se puedan tragar o masticar, otras formas sólidas incluyen gránulos y polvos sueltos. Las tabletas pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo, y agentes de fusión.
Los ejemplos específicos de las técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular las formas orales de dosificación de la presente invención se describen, por ejemplo, en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2005/0192315, y las publicaciones de las solicitudes internacionales del PCT Nos. WO 2005/074899, WO 2007/047863, y WO/2007 /146248 , cada una de las mismas se incorporan en la presente como referencia en esta solicitud.
Las técnicas generales y composiciones para elaborar las formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 odern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker S- Rhodes, Editors, 1979) ; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición (1976); Remington' s Pharmaceutical Sciences, i7ava ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias se incorporan en sus totalidades como referencia en esta solicitud.
Las tabletas pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo, y agentes de fusión. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de dosificación unitaria de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y lo semejante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como, acacia, tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y lo semejante. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato estearilico sódico, talco, y lo semejante. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico y lo semejante.
Términos En el sentido en el que se utiliza en la presente, y al menos que se establezca de otra manera, cada uno de los siguientes términos tendrán la definición establecida más adelante .
Una "cantidad" o "dosificación" de laquinimod según se mide en miligramos se refiere a los miligramos del ácido laquinimod presente en una preparación, sin importar la forma de la preparación.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, una "dosis de ataque" se refiere a una dosificación mayor inicial de un fármaco que se puede administrar al inicio de un curso de tratamiento antes de disminuirla a una "dosis destinada" menor o una "dosis de mantenimiento".
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el "índice de actividad de la enfermedad de Crohn" o "CDAI" es una herramienta de búsqueda desarrollada por WR Best y colegas del Midwest Regional Health Center en Illinois, en 1976 (Best, 1976) para cuantificar los síntomas de pacientes con la enfermedad de Crohn. El índice es el instrumento utilizado más ampliamente para la evaluación de la actividad de la enfermedad de Crohn (Best, 1976; Best, 1979; Sandborn, 2002) y consiste de ocho factores/variables.
Las ocho variables se suman después del ajuste con un factor de ponderación. Los componentes del CDAI y los factores de ponderación se muestran en la siguiente tabla: Las primeras 4 de estas variables y la presencia de fiebre superior a 37.8°C, se auto-reportan en diarreas del sujeto, las 4 restantes se valoraron en la visita de estudio. La valoración de peso alto y estándar se basan en tablas de peso alto estándar.
Las marcas totales de CDAI varían de 0 hasta aproximadamente 600, donde entre mayor sea la marca más activa será la enfermedad. Una marca de CDAI menor de 150 puntos denota "remisión clínica" de la enfermedad de Crohn, entre 150 hasta 219 puntos denota "enfermedad de Crohn media activa", de entre 220 hasta 450 puntos denota "enfermedad de Crohn moderada activa", y más de 450 puntos denota "enfermedad de Crohn severa activa".
"Respuesta clínica" significa que los síntomas de la enfermedad de Crohn del sujeto han disminuido en gravedad y/o en número. "Remisión clínica" significa que los síntomas de la enfermedad de Crohn han disminuido en gravead y/o en número a menos de un nivel definido, por ejemplo, menos de 150 puntos en la escala de CDAI. "Remisión clínica" y "Respuesta clínica" se pueden medir de acuerdo con los lineamientos preliminares EMEA sobre el desarrollo de productos medicinales novedosos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los lineamientos EMEA definen "remisión clínica" como la reducción en la marca de CDAI a una marca total por debajo de 150 puntos y "respuesta clínica", según se haya alcanzado la remisión o una reducción de al menos 100 puntos en la marca total de CDAI observada, en comparación con los valores iniciales al término del período de tratamiento (EMEA, 2007) .
"Colitis indeterminada" o "IC" se utiliza clínicamente en pacientes con alguna forma de enfermedad inflamatoria del intestino en quienes no se haya realizado un diagnóstico definitivo de ya sea colitis ulcerativa (UC) o enfermedad de Crohn (CD) , ya sea en la colonoscopia o biopsia colónica antes de la colectomía. Aunque algunos pacientes diagnosticados con colitis indeterminada desarrollarán UC o CD, los estudios han mostrado que sobre una media sigue un periodo de 10 años, muchos pacientes conservan el diagnóstico de colitis indeterminada. (Guindi, 2004) .
"Inhibición" del progreso de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa evitar o reducir el progreso de la enfermedad y/o complicaciones de la enfermedad en el sujeto.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, "proteína C reactiva" o "CRP" es un mediador inflamatorio, cuyos niveles aparecen bajo condiciones de una recurrencia inflamatoria aguda y se normalizan rápidamente una vez que disminuye la inflamación. La enfermedad de Crohn se puede caracterizar de acuerdo con el comportamiento de la enfermedad: Predominantemente sin estenosis no penetrante (inflamatoria) , estenosis o penetrante (Silverberg, 2005) . El origen de los síntomas tales como diarrea, fatiga o dolor abdominal (afecta la marca de CDAI) pueden ser multifactoriales y no necesariamente se correlacionan con la existencia de lesiones inflamatorias prominentes del tracto gastrointestinal (GI) . Predominantemente, la enfermedad de Crohn sin estenosis no penetrante (inflamatoria) se puede caracterizar por altos niveles de CRP. Por lo tanto, la CRP puede servir como un marcador sustituto para supervisar la actividad de la enfermedad inflamatoria y la respuesta al tratamiento (Solem, 2005; Denis, 2007; Chamouard, 2006) .
En el sentido en el que se utiliza en la presente, "calprotectina" es una proteína anti-microbiana de unión con calcio y zinc liberada por granulocitos . Esta proteína se puede detectar en las heces y su concentración refleja el número de leucocitos polimorfonucleares (PMN), que migran en el lumen intestinal. Por tanto, se considera un bio-marcador para la inflamación intestinal.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, "efectiva" cuando se hace referencia a una cantidad de laquinimod se refiere a la cantidad de un laquinimod que sea suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo cuando se utiliza de la forma de esta invención.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, "tratamiento" abarca, por ejemplo, inducir la inhibición, regresión o estasis del trastorno.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o excipiente que sea adecuado para utilizarse con seres humanos y/o animales, sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y reacciones alérgicas) de acuerdo con proporción razonable de beneficio/riesgo. Puede ser un solvente farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión o un portador, para suministrar los compuestos de la presente al sujeto.
Se debe entender que cuando se proporcione una variación de parámetros, todos los números enteros dentro de esta variación, y décimas de los mismos, también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "5-10%" incluye 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, etc. hasta 10.0%.
Esta invención se entenderá mejor haciendo referencia a los siguientes detalles experimentales, aunque aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención según se describe de manera más completa en las reivindicaciones después de esto.
Detalles experimentales EJEMPLO 1: ensayo clínico (fase lia) - Valoración de laquinimod oral en la enfermedad de Crohn activa moderada a severa Se condujo un estudio de resultados de variación de dosificación, series secuenciales, controlado por placebo, doble ciego, para evaluar dosis cada vez mayores de laquinimod en la enfermedad de Crohn activa modera a severa.
Tratamiento de estudio Un estudio de resultados de variación de dosis, de series secuenciales controlado por placebo, doble ciego, aleatorizado, multicentral para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efecto clínico de dosis cada vez mayores de laquinimod en la enfermedad de Crohn activa modera a severa.
Países participantes y número de sitios Europa (Bélgica, Francia, Italia, Países Bajos, España, Polonia y Reino Unido) , Israel y Sudáfrica en aproximadamente 50 sitios.
Número de sujetos Hubieron 4 series secuenciales distintas con aproximadamente 45 sujetos para cada una de las series, aleatorizados en una proporción 2:1 (~30 sujetos en laquinimod y -15 en placebo) . En general se inscribieron hasta -180 pacientes con la enfermedad de Crohn.
Producto medicinal en investigación (IMP) y dosificación Una o más cápsulas que contienen 0.5 mg de laquinimod o coincidente con placebo se administraron oralmente una vez al día: Ia serie - laquinimod 0.5 mg (1 X 0.5) o placebo coincidente; 2a serie - laquinimod 1.0 mg (2 x 0.5) o placebo coincidente; 3a serie - laquinimod 1.5 mg (3 X 0.5) o placebo coincidente; y 4a serie - laquinimod 2.0 mg (4 X 0.5) o placebo coincidente .
Las cápsulas de 0.5 mg de laquinimod se prepararon utilizando 0.534 mg de laquinimod sódico por cápsula (que es equivale a 0.5 mg de ácido de laquinimod). Las cápsulas se prepararon utilizando una mezcla proporcional de las cápsulas de 0.6 mg descritas en la solicitud internacional del PCT No. PCT/US2007/013721 (WO 2007/146248). Las cápsulas se prepararon de acuerdo con el método descrito en la solicitud internacional PCT No. PCT/US2007 /013721 (WO 2007/146248), que se incorpora en la presente como referencia en esta solicitud.
Un régimen de dosis de ataque del doble de la dosis de mantenimiento/pretendida se proporciona durante los primeros dos días del tratamiento del fármaco de estudio. Después de esto, al inicio del día 3, se administró una dosis diaria de mantenimiento/destinada.
La Tabla 1 resume el número de cápsulas y la dosis total que se administraron diariamente por cada una de las cuatro series de estudio, a diferentes puntos de tiempo a todo lo largo del periodo de tratamiento. "BID" indica que la dosis se administró dos veces al dia. "QD" indica que la dosis se administró una vez al dia.
Tabla 1 Se requirieron sujetos para mantener las fichas diarias de CDAI para cada dia del periodo de selección y, si se aleatorizan, en cada dia del tratamiento y el periodo de seguimiento. Las marcas obtenidas de los siete diarios consecutivos completados antes de la visita de valores iniciales y para cada una de las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 12 contribuyeron a una marca total de CDAI en cada uno de los puntos de tiempo.
El estándar anterior permitido de tratamiento de cuidado se mantuvo estable a todo lo largo del estudio (incluyendo el periodo de seguimiento, según se define en la presente) .
Duración del estudio Cada serie (grupo de dosificación) se evaluó durante hasta 14 semanas Selección: entre 1-2 semanas Periodo de tratamiento: 8 semanas Periodo de seguimiento: cuatro semanas Población del estudio Sujetos con la enfermedad de Crohn (CD) moderada a severa según se determina por una marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de 220-450 (inclusive) .
Diseño del estudio Este estudio de resultados de variación de dosis, serie secuencial, controlado por placebo, doble ciego, aleatorizado, fase íla, para valorar la tolerabilidad de seguridad y efecto clínico de la dosis cada vez mayor de laquinimod en la enfermedad de Crohn activa modera a severa es el primer estudio para valorar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de laquinimod en sujetos con la CD activa.
Este estudio investiga las dosis de laquinimod a 0.5, 1.0, 1.5 y 2.0 mg diariamente. Cada dosis se estudió secuencialmente en una serie distinta.
Los sujetos se valoraron para la elegibilidad del estudio 1 a 2 semanas antes de los valores iniciales.
Aproximadamente 45 sujetos elegibles se asignaron a cada serie. Los sujetos se aleatorizaron en una proporción 2:1 para ya sea las siguientes ramificaciones de tratamiento: 1. Laquinimod oral (~30 sujetos) . 2. Placebo oral coincidente (~15 sujetos).
Cada serie sucesiva se seleccionó/aleatorizó únicamente cuando se cumplieron las siguientes dos condiciones : 1. La aleatorización de al menos 45 sujetos para la serie precedente y el cierre de la selección y aleatorización de la serie precedente. 2. La decisión de un comité de seguridad para proseguir con el siguiente nivel de dosificación.
Esta decisión se basa en la revisión de datos de al menos 15 sujetos que hayan completado al menos 4 semanas de tratamiento en la serie precedente, asi como también la totalidad de los otros datos obtenidos en el estudio para cualquiera de las series precedentes.
Todos los investigadores del estudio se informaron cuando se cerraron la selección y/o aleatorización para la serie precedente y se abrieron para la siguiente serie/nivel de dosis. Se permitió que todos los sujetos en la fase de selección se aleatorizaran (si fueron elegibles) para la serie precedente o la siguiente serie, cualquiera que se abra en la visita de aleatorización/valores iniciales.
El comité de seguridad puede determinar en cualquiera de estas evaluaciones de seguridad, que se ha alcanzado una toxicidad limitante de la dosis (DLT) . Los criterios para la DLT no se predefinen y se basan únicamente en el mejor juicio médico del comité de seguridad.
En caso de que se haya alcanzado una toxicidad limitante de la dosis, existen las siguientes opciones de decisión para el comité de seguridad: 1. Completar la serie actual sin proseguir al siguiente nivel de dosificación/serie, y 2. Terminar el estudio inmediatamente.
Las visitas programadas en la clínica se condujeron en la selección, valores iniciales y a las semanas 1, 2, 4, 6 y 8. El tratamiento con laquinimod/placebo se descontinuó en la semana 8 de visita y en la semana 12 se condujo una visita para el seguimiento/término del estudio. Los sujetos que descontinuaron anticipadamente el fármaco de estudio antes de la visita de la semana 8 hasta la visita para el término de seguimiento dentro de las 4 semanas (28 días) de la descontinuación del fármaco de estudio.
Las visitas no programadas para la seguridad o cualquier otra razón se pueden conducir en cualquier momento durante el estudio.
Durante el periodo de estudio, la marca de CDAI se valoró además de las pruebas de laboratorio de seguridad de rutina y el análisis PK.
Con base en los estudios farmacocinéticos anteriores, laquinimod alcanzó un estado estable después de aproximadamente 10-12 días de la dosis diaria de mantenimiento. Para disminuir el tiempo a estado estable y disminuir potencialmente el tiempo a la respuesta, se utilizó un régimen de dosis de ataque descrito más adelante para permitir que se alcancen los niveles de estado estable en aproximadamente 6-7 días.
Un régimen de dosis de ataque del fármaco de estudio se administró durante los primeros dos dias del tratamiento (día 1/valores iniciales y después de esto) . La primera dosis de ataque del estudio se administró en el sitio. La dosis de ataque se duplicó a la dosis destinada para los primeros dos dias y se administró dos veces al día (BID) con un intervalo de 12 horas entre dosificación. Después de esto, al inicio en el día 3, el régimen de dosificación consistió de la dosis destinada una vez al dia (QD) (véase la Tabla 1) : 1. Dia 1 (valores iniciales): dosis de ataque del fármaco (dosis destinada a las 0 horas, en el sitio y dosis destinada a las 12 horas) . La dosis total es el doble de la dosis destinada. 2. Dia 2: dosis de ataque del fármaco de estudio (dosis destinada a las 0 horas y dosis destinada a las 12 horas) . La dosis total es el doble de la dosis destinada . 3. Dia 3: dosis destinada/de mantenimiento del fármaco de estudio.
El estándar anterior permitido de tratamiento de cuidado se mantuvo estable a todo lo largo del estudio (incluyendo el periodo de seguimiento según se define en la presente) .
Análisis PK Sub-estudio far acocinética (PK) - estudio auxiliares realizado en un subconjunto de sitios Las muestras sanguíneas para análisis PK -Perfil de 24 horas- se recolectaron de sujetos en la primera serie (0.5 mg/placebo) en la semana 4.
Una muestra de pre-dosis individual se recolectó de la primera serie (0.5 mg/placebo) en la semana 1, como parte de la valoración del curso de estado estable.
Estudio PK de la población (PP ) Muestras de sangre para la evaluación PPK se recolectaron a las semanas 2 y 8 de todos los sujetos en todas las series. Se recolectaron una muestra de pre-dosis y una muestra individual en la variación de tiempo después de la dosis dentro de 0.5 hasta 6 horas.
Sub-estudio farmacogenetico Muestras sanguíneas para el sub-estudio farmacogenético se recolectaron de todos los sujetos quienes firmaron la forma de consentimiento informado por separado y con la aprobación del Ethics Commxttee (CE) .
Medicamentos concomitantes permitidos durante el estudio En general, la dosis de un medicamento concomitante permitido se mantuvo estable a todo lo largo del estudio (incluyendo el período de seguimiento) . Cualquier medicamento/tratamiento novedoso para la CD o aumento de la dosis no permitida por el protocolo, a todo lo largo del periodo de tratamiento de estudio dio por resultado en una violación mayor del protocolo y se consideraron como una falla del tratamiento. La disminución en la dosis o régimen de dosificación, no permitido por el protocolo, también dio por resultado en una principal violación del protocolo.
La cirugía por CD, el tratamiento biológico o fármacos inmunosupresores novedosos, a todo lo largo del periodo de tratamiento del estudio, se consideraron como una falla del tratamiento y dieron por resultado en una discontinuación anticipada del tratamiento.
Compuestos 5-ASA El uso de compuestos 5-ASA se mantuvo estable a todo lo largo del estudio.
Antibióticos El uso de antibióticos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn se mantuvo estable a todo lo largo del ensayo. Se permitió el manejo de infecciones agudas (no relacionadas con la enfermedad de Crohn) .
Corticosteroides La dosis de corticosteroides orales permaneció estable a todo lo largo del estudio: 1. Corticosteroides sistémicos orales - no más de prenisolona 2.5 mg/dia (o equivalente) a un aumento o disminución en comparación con el valor inicial. 2. Budesonida - se permitió sin cambios en comparación con el valor inicial. 3. no se permitieron dosis de corticosteroides IV o IM o enemas de corticoides.
Inmunosupresores El tratamiento de inmunosupresores permitido por el protocolo (AZA/6MP/MTX) se mantuvo estable a todo lo largo del estudio. No se permitió la adición de un fármaco inmunosupresor novedoso.
Otro 1. Se permitieron fármacos antidiarrea, analgésicos, NSAID y preparaciones tópicas (incluyendo esteroides dermatológicos tópicos, oftalmológicos o para inhalación) . 2. El uso de probióticos se mantuvo estable a todo lo largo del estudio.
Criterios inclusión/exclusión Criterios de inclusión Los sujetos deben cumplir con todos los criterios inclusión que sean elegibles: 1. Hombres y mujeres de 18-75 años de edad (inclusive) . 2. Sujetos diagnósticos de la enfermedad de Crohn, durante al menos 3 meses antes de la selección, que se hayan documentado y apoyado adecuadamente por endoscopia o radiología (realizada dentro de los 36 meses antes de la selección y después de una extirpación quirúrgica), o cirugía. 3. Pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, según se determine por una marca de CDAI de 220-450 (inclusive) . 4. Sujetos con niveles de la proteína C-reactiva (CRP) superiores a 5 mg/L en la selección o en cualquier momento entre la selección hasta el valor inicial, incluyendo el valor inicial, o evidencia endoscópica documentada de OR de ulceraciones en la mucosas dentro de 4 semanas antes del valor inicial. a. La evidencia de ulceraciones mucosas se define como la presencia de al menos dos úlceras =10 mm. b. La documentación incluye el reporte endoscópico con foto o video de apoyo. 5. Sujetos dispuestos y que sean capaces de proporcionar un consentimiento informado escrito.
Criterios de exclusión Cualquiera de los siguientes excluye al sujeto de ngresar al estudio: 1. Sujetos con un diagnóstico de colitis indeterminada. 2. Sujetos con resultados positivos sobre cultivo de heces para patógenos entéricos (Salmonella , Shigella , Yersinia , Campylobacter o toxinas de prueba Clostridium Difficile) , en la selección. 3. Sujetos que hayan tenido cirugía intestinal dentro de los 3 meses antes de la selección o con cirugía electiva planeada u hospitalización durante el curso del estudio (que puedan interferir con la conformidad o resultado del estudio) . 4. Sujetos con síndrome de intestino corto clínicamente significativo . 5. Sujetos con síntomas obstructivos GI clínicamente significativos . 6. Sujetos con absceso intra-abdominales . 7. Sujetos con fístulas con evidencia clínica o radiológica de abscesos. 8. Sujetos con ileostomía, colostomía o que reciban nutrición parenteral.
Sujetos con una condición médica o quirúrgica clínicamente significativa o inestable que, en la opinión del investigador, pudieran impedir la participación segura y completa del estudio, según se determine por el historial médico, exámenes físicos, electrocardiograma, pruebas de laboratorio o formación de imágenes. Estas condiciones pueden incluir: a. Un trastorno cardiovascular o pulmonar, que no esté bien controlado mediante un tratamiento estándar permitido por el protocolo de estudio. b. Enfermedades renales, metabólicas o hematológicas . c. Cualquier forma de enfermedad hepática aguda o crónica . d. Estatus positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . e. Infección sistémica en la selección. f. Un historial familiar de síndrome de QT largo. g. Una historial de abuso de fármacos y/o alcohol. h. Una trastorno psiquiátrico principal actual.
Sujetos con una elevación sérica de límite superior del normal (LSN) =2x de cualquiera de los siguientes en la selección: ALT, AST, GGT, ALKP o bilirrubina directa.
Un intervalo QT que es >500 msec (de acuerdo con la salida de máquina), obtenido de: a. Dos registros ECG en la visita de selección OR. b. El valor medio calculado de 2 registros ECG del valor inicial.
Sujetos con un historial de cualquier malignidad en el último año, antes de la selección, incluyendo el carcinoma de células básales.
Sujetos tratados con corticosteroides orales (por ejemplo, prednisolona/budesonida) , que hayan iniciado este tratamiento dentro de menos de 4 semanas antes de la selección.
Sujetos tratados con más de 20 mg/dia de prednisolona (o equivalente) o budesonida >6 mg/dia para las CD en el estudio, o cuyo régimen de dosificación con corticosteroides no sea estable durante al menos 2 semanas antes del valor inicial. [Dosis estable definida como = 2.5 mg de prednisolona (o equivalente) aumento o disminución, sin cambio en budesonida y sin administración de esteroides IV o IM, dentro de las últimas 2 semanas antes del valor inicial] .
Sujetos tratados con 5-ASA que no estén en una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la selección .
Sujetos tratados con antibióticos para CD que no estén en una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la selección.
Sujetos tratados con 6-MP, AZA o MTX, que hayan iniciado este tratamiento dentro de las 12 semanas antes de la selección o que no estén en una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección.
Sujetos tratados con anti-TNF dentro de las 4 semanas antes de la selección [el porcentaje de sujetos tratados anteriormente con fármacos anti-TNF se limitan a aproximadamente el 60% de sujetos aleatorizados para cada serie. Todos los investigadores principales en el sitio se notificaron por el patrocinador cuando se haya alcanzado para cada serie la cuota de tratamiento anterior con los fármacos anti-TNF] .
Sujetos tratados con ciclosporina, tacrolimus, mofetilmicofenolato o talidomida dentro de los 2 meses antes de la selección.
Sujetos tratados con natalizumab dentro de los 6 meses antes de la selección.
Sujetos que hayan utilizado cualesquiera otros fármacos de investigación dentro de los 3 meses antes de la selección.
Uso de inhibidores de CYP3A4 dentro de las 2 semanas antes de la visita de valores iniciales (1 mes para fluoxetina) .
Uso de amiodarona dentro de los 2 años antes de la visita de selección.
Mujeres que estén embarazadas o amamantando en el momento de la selección, o que pretendan estarlo durante el periodo de estudio.
Mujeres con potencial para criar niños que no practiquen un método aceptable de control de natalidad. Los métodos aceptables para el control de la natalidad en este estudio son: esterilización quirúrgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, parche anticonceptivo, anticonceptivo inyectable de acción duradera, vasectomía del compañero, un método de doble protección (condón o diafragma con espermicida) .
Una hipersensibilidad conocida a fármacos que podría impedir la administración del fármaco de estudio, tal como, hipersensibilidad al manitol, meglumina o fumarato de sodio-estearilo .
Sujetos incapaces de cumplir con el programa planeado de las visitas de estudio y los procedimientos de estudio .
Criterios de retiro/falla del tratamiento 1. A indicación del investigador se retiró del estudio un sujeto que fracasó en responder al protocolo de tratamiento . 2. Terapia de rescate para la enfermedad de Crohn (cualquier medicamento/tratamiento novedoso o aumento de dosis, no permitido por el protocolo), a todo lo largo del periodo de tratamiento del estudio, da por resultado en la principal violación del protocolo y se considera como una falla del tratamiento. 3. Cirugía CD, tratamiento biológico de fármacos inmunosupresores novedosos, a todo lo largo del periodo de tratamiento del estudio, se considera como falla del tratamiento y da por resultado en una discontinuación anticipada del tratamiento.
Monitoreo de las reglas para detención del plan y seguridad En cualquiera de los casos listados más adelante, la participación del sujeto en el estudio se descontinuó inmediatamente. El sujeto se siguió hasta la resolución o estabilización de los síntomas o anormalidades de laboratorio : 1. Cualquier aumento en ALT o AST hasta =3 veces ULN, combinado con ya sea >1.5 veces de elevación de ULN de INR o =2 veces de elevación ULN de bilirrubina total . 2. Cualquier aumento en ALT o AST hasta =3 veces de ULN, con la aparición de empeoramiento de fatiga, náuseas, vómito, dolor en el cuadrante superior derecho o irritación, fiebre, sarpullido, o eosinofilia. 3. Cualquier aumento en ALT o AST hasta los niveles =5 y <8 veces de ULN, que sea persistente durante =2 semanas de mediciones repetidas. 4. Cualquier aumento en ALT o AST hasta niveles de >8 veces de ULN.
Mediciones de resultados Efecto clínico Se seleccionaron las mediciones de resultados de eficacia exploratoria del estudio de acuerdo con los lineamientos EMEA preliminares para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa/inducción de remisión (EMEA, 2007) . 1. Proporción de sujetos en remisión clínica (marca total de CDAI <150) a las semanas 4, 6, 8 y 12. 2. Proporción de sujetos que respondieron al tratamiento (disminución del valor inicial a al menos 100 puntos en la marca CDAI de remisión) a las semanas 4, 6, 8 y 12. 3. Tiempo de remisión. 4. Tiempo de respuesta. 5. Cambio de la proteina C reactiva (CRP) del valor inicial a las semanas 2, 4, 6, 8 y 12. 6. Cambio fecal de calprotectina del valor inicial a las semanas 2, 4, 6, 8 y 12. 7. Proporción de sujetos con una disminución del inicial de al menos el 50% que en el número de fístulas de drenado abiertas.
Seguridad/tolerabilidad 1. Casos adversos (AE) . 2. Valores clínicos de laboratorio. 3. Señales vitales. 4. ECG. 5. Proporción de sujetos que descontinuaron el tratamiento prematuramente. 6. Proporción de sujetos que descontinuaron el tratamiento prematuramente debido a AE. 7. Tiempo de discontinuación prematura del tratamiento. 8. Tiempo para discontinuación prematura del tratamiento debido a AE.
Determinación de la mayor dosis tolerable En cualquiera de las evaluaciones de seguridad, el comité de seguridad puede determinar que se ha alcanzado una toxicidad limitante de la dosis (DLT) . Los criterios para la DLT no se predefinieron y se basan únicamente en el mejor juicio médico del comité de seguridad.
La mayor dosis tolerable se define como el nivel de dosis por debajo de la dosis a la cual no se permite una escalación adicional, de acuerdo con la decisión del comité de seguridad.
Farmacocinética/P de la población Los parámetros en estado estable (AUCtau/Cmax y Cmin) se calculan para la dosis de 0.5 mg únicamente (en un subconjunto de sitios) .
El enfoque de población se utilizó para ajustar los datos de concentración-tiempo en plasma para todos los grupos de dosificación, si es posible. El efecto de diferentes covariaciones en la farmacocinética de laquinimod se evalúo en el modelo (todos los sitios, todas series) .
Resultados 0.5 mg/dia La dosis oral de 0.5 mg/dia de laquinimod en sujetos con la enfermedad de Crohn moderada a severa (marca de CDAI 220-450) reduce los síntomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clínica, induce y/o mantiene una remisión clínica, y/o inhibe el progreso de la enfermedad y/o una complicación de la enfermedad en el sujeto. Específicamente, la administración de laquinimod reduce la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuye el nivel de la proteína C-reactiva del sujeto y/o el nivel fecal de calproteina y/o reduce el número de fístulas de drenando abiertas en el sujeto. Además, una dosis oral de 0.5 mg/día de laquinimod en el sujeto con la enfermedad de Crohn moderada a severa disminuye la dependencia del sujeto a los esteroides. 1.0 mg/día La dosis oral de 1.0 mg/dia de laquinimod en sujetos con la enfermedad de Crohn moderada a severa (marca de CDAI 220-450) reduce los síntomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clínica, induce y/o mantiene una remisión clínica, y/o inhibe el progreso de la enfermedad y/o una complicación de la enfermedad en el sujeto. Específicamente, la administración de laquinimod reduce la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuye el nivel de la proteína C-reactiva del sujeto y/o el nivel fecal de calproteina y/o reduce el número de fístulas de drenando abiertas en el sujeto. Además, una dosis oral de 1.0 mg/día de laquinimod en el sujeto con la enfermedad de Crohn moderada a severa disminuye la dependencia del sujeto a los esferoides. 1.5 mg/día La dosis oral de 1.5 mg/día de laquinimod en sujetos con la enfermedad de Crohn moderada a severa (marca de CDAI 220-450) reduce los síntomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clínica, induce y/o mantiene una remisión clínica, y/o inhibe el progreso de la enfermedad y/o una complicación de la enfermedad en el sujeto. Específicamente, la administración de laquinimod reduce la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuye el nivel de la proteína C-reactiva del sujeto y/o el nivel fecal de calproteina y/o reduce el número de fístulas de drenando abiertas en el sujeto. Además, una dosis oral de 1.5 mg/día de laquinimod en el sujeto con la enfermedad de Crohn moderada a severa disminuye la dependencia del sujeto a los esteroides. 2.0 mg/día La dosis oral de 2.0 mg/día de laquinimod en sujetos con la enfermedad de Crohn moderada a severa (marca de CDAI 220-450) reduce los síntomas de la enfermedad de Crohn en el sujeto, induce una respuesta clínica, induce y/o mantiene una remisión clínica, y/o inhibe el progreso de la enfermedad y/o una complicación de la enfermedad en el sujeto. Específicamente, la administración de laquinimod reduce la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuye el nivel de la proteína C-reactiva del sujeto y/o el nivel fecal de calproteina y/o reduce el número de fístulas de drenando abiertas en el sujeto. Además, una dosis oral de 2.0 mg/día de laquinimod en el sujeto con la enfermedad de Crohn moderada a severa disminuye la dependencia del sujeto a los esteroides.
Referencias Publicación de solicitud internacional PCT No. WO 2007/047863, publicada el 26 de abril de 2007, fecha de presentación internacional 18 de octubre de 2006.
Publicación de solicitud internacional PCT No. WO 2007/146248, publicada el 21 de diciembre de 2007, fecha de presentación internacional 12 de junio de 2007.
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Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod que es efectiva para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.
2. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de laquinimod en la elaboración del medicamento para tratar a un sujeto que padece de la enfermedad de Crohn.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de laquinimod es para que se administre periódicamente al sujeto.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la cantidad de laquinimod es efectiva para reducir un síntoma de la enfermedad de la enfermedad de Crohn en el sujeto, inducir una respuesta clínica, inducir o mantener una remisión clínica, inhibir el progreso de la enfermedad o inhibir una complicación de la enfermedad en el sujeto.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la cantidad de laquinimod es efectiva para reducir la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto, disminuir el nivel de la proteína C-reactiva del sujeto, disminuir el nivel fecal de calproteina del sujeto o reducir el número de fístulas de drenado abiertas en el suj eto .
6. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn del sujeto se reduce en al menos 100 puntos.
7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde la administración periódica es una administración oral.
8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la cantidad se administra como una dosis unitaria de 0.5 mg de laquinimod.
9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en donde la administración periódica es una administración diaria.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la cantidad de laquinimod es 0.5-2.0 mg/día.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-10, en donde una dosis de ataque de una cantidad diferente de la dosis destinada se administra durante un período de tiempo al inicio de la administración periódica .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la dosis de ataque es el doble de la cantidad de la dosis destinada.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en donde la dosis de ataque se administra durante dos días al inicio de la administración periódica .
14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-13, en donde el sujeto tuvo la enfermedad de Crohn activa modera a severa antes de la administración de laquinimod.
15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-14, en donde el sujeto tuvo una marca del índice de actividad de la enfermedad de Crohn de 220-450 antes de la administración de laquinimod.
16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el sujeto tuvo un nivel de la proteína C-reactiva superiores a 5 mg/L antes de la administración de laquinimod.
17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-16, en donde la administración periódica continúa durante 8 semanas o más.
18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-17, en donde el laquinimod está en la forma de laquinimod sódico.
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