EA024182B1 - Новые производные морфолинила, подходящие для применения в качестве ингибиторов mogat-2 - Google Patents
Новые производные морфолинила, подходящие для применения в качестве ингибиторов mogat-2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA024182B1 EA024182B1 EA201491227A EA201491227A EA024182B1 EA 024182 B1 EA024182 B1 EA 024182B1 EA 201491227 A EA201491227 A EA 201491227A EA 201491227 A EA201491227 A EA 201491227A EA 024182 B1 EA024182 B1 EA 024182B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- mmol
- added
- ethyl
- reduced pressure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении предложены соединения формулы Iили их фармацевтически приемлемые соли, способы лечения гипертриглицеридемии с применением соединений и способы получения соединений.
Description
В настоящем изобретении предложено соединение формулы I
где КТ выбран из -СН3 и -СР3; К2 выбран из Н и -СН3; КЗ выбран из Н и -СН3; К4 выбран из Н, ОС1-3алкила и галогена; К5 выбран из Н, -СР3, -ОСН3 и галогена; К6 выбран из Н и галогена; при условии, что по меньшей мере один из К4, К5 и К6 представляет собой Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Ниже в соединениях формулы II один из хиральных центров помечен звездочкой (*). Если К1 представляет собой -СН3, предпочтительные соединения характеризуются (К)-конфигурацией указанного хирального центра. Если К1 представляет собой -СР3, предпочтительные соединения характеризуются (§)конфигурацией.
В одном из вариантов реализации К1 представляет собой -СН3. В другом варианте реализации К1 представляет собой -СР3.
Предпочтительно К2 представляет собой Н. Предпочтительно К3 представляет собой Н. Предпочтительно К4 выбран из Н, -ОСН(СН3)2 и галогена. Более предпочтительно К4 выбран из Н и галогена. Более предпочтительно К4 выбран из Н и С1. Предпочтительно К5 выбран из Н, -СР3, -ОСН3, Р и С1. Более предпочтительно К5 выбран из Н, -СР3, Р и С1. Более предпочтительно К5 представляет собой Н. Предпочтительно К6 выбран из Н и Р. Предпочтительно К6 представляет собой Р. Ниже в настоящем изобретении предложено соединение формулы III
или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СН3; К2 выбран из Н и -СН3; К3 выбран из Н и -СН3; К4 выбран из Н, -ОСН(СН3)2 и галогена; К5 выбран из Н, -СР3, -ОСН3, С1 и Р; и К6 выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СН3; К2 выбран из Н и -СН3; К3 выбран из Н и -СН3; К4 выбран из Н и галогена; К5 выбран из Н, -СР3, Р и С1; и К6 выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СН3; К2 выбран из Н и -СН3; К3 выбран из Н и -СН3; К4 выбран из Н и галогена; К5 выбран из Н, Р и С1; и К6 выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СН3; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; К4 выбран из Н и С1; К5
- 1 024182 представляет собой Н, С1 или Р; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СН3; К2 представляет собой Н; КЗ представляет собой Н; К4 выбран из Н и С1; К5 представляет собой Н; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СН3; каждый из К2, КЗ, К4 и К5 представляет собой Н; и Кб представляет собой Р.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СР3; К2 выбран из Н и -СН3; КЗ выбран из Н и -СН3; К4 выбран из Н, -ОСН(СН3)2 и галогена; К5 выбран из Н, -СР3, -ОСН3, С1 и Р; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СР3; К2 выбран из Н и -СН3; К3 выбран из Н и -СН3; К4 выбран из Н и галогена; К5 выбран из Н, -СР3, Р и С1; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СР3; К2 выбран из Н и -СР3; К3 выбран из Н и -СР3; К4 выбран из Н и галогена; К5 выбран из Н, Р и С1; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СР3; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; К4 выбран из Н и С1; К5 представляет собой Н, С1 или Р; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СР3; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; К4 выбран из Н и С1; К5 представляет собой Н; и Кб выбран из Н и Р; или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I или II, где К1 представляет собой -СР3; каждый из К2, К3, К4 и К5 представляет собой Н; и Кб представляет собой Р.
Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль выбрана из: хлоридной соли или малеатной соли. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой малеатную соль.
Предпочтительные соединения представляют собой Ы-[(1К)-1-(4-{[(28)-2-(4-фторфенил)морфолин4-ил] метил} фенил)этил] метансульфонамид;
Ы-[(1К)-1-(4-{[(28)-2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамида гидрохлорид; и
Ы-[(1К)-1-(4-{[(28)-2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамида малеиновая кислота.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул I, II или III, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых носителя, разбавителя или наполнителя.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения пациентов, нуждающихся в лечении гипертриглицеридемии, включающий введение пациенту эффективного количества соединения в соответствии с формулами I, II или III, приведенными выше.
В настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I, II или III, приведенными выше, для применения для лечения гипертриглицеридемии.
В настоящем изобретении предложено применение соединения в соответствии с формулами I, II или III, приведенными выше, для получения лекарственного средства для лечения гипертриглицеридемии.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения согласно настоящему изобретению, считающейся подходящей для клинического и/или ветеринарного применения. Фармацевтически приемлемые соли и распространенные способы получения указанных солей хорошо известны в данной области техники. См., например, Р. 8!аЬ1, е! а1., НапбЬоок οί РЬагшасеиЬса1 8а11к: Ргорегбек, 8е1есИоп апб Ике, (УСНАЖбеу-УСН, 2002); 8.М. Вегде, е! а1., РЬагшасеибса1 8а11к, 1оигпа1 οί РЬагтасеибса1 8с1епсе§, Уо1. бб, Ыо. 1, 1апиагу 1977.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи способов, известных в данной области, с применением известных или легкодоступных добавок. Термин фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или наполнитель, применяемый в настоящей заявке, относится к одному или более носителям, разбавителям и наполнителям, совместимым с другими ингредиентами состава и безвредным для пациента. Фармацевтические композиции и способы их получения известны в данной области техники, и примеры можно найти в КетшдФп, ТЬе 8шепсе апб Ргасбсе оГ РЬагтасу (А. Сеппаго, е! а1. ебк. 19* еб. Маск РиЬбкЫпд Со.). Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, подходящих для указанных составов, включают следующие соединения: крахмал, сахара, маннит и производные кремния; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; разрыхлители, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия.
Термин пациент, применяемый в настоящей заявке, относится к животному, нуждающемуся в ле- 2 024182 чении, предпочтительно, но не исключительно, к млекопитающему, предпочтительно человеку; или, альтернативно, к домашнему животному, такому как собака или кошка; или к птицам.
Если не указано иное, названия соединениям, представленным в настоящей заявке, присваивали с применением АСОЕАВ8 или 8утух Эга^ 3.2.
Общая химия.
Следующие термины, применяемые в настоящей заявке, имеют указанные значения: АЦН относится к ацетонитрилу; ДХМ относится к дихлорметану; ДЭА относится к диэтиламину; ДМЭА относится к диметилэтиламину; ДМФ относится к диметилформамиду; э.и. относится к энантиомерному избытку; ЕЮАс относится к этилацетату; ЕЮН относится к этанолу; ч относится к часу(ам); ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; 1РА относится к изопропиловому спирту; изомер 1 относится к первому элюируемому изомеру; изомер 2 относится ко второму элюируемому изомеру; ЖХ/МС относится к жидкостной хроматографии с последующей массспектроскопией; МеОН относится к метанолу; мин относится к минуте(ам); МС относится к массспектроскопии; ЯМР масс-спектроскопией ядерно-магнитному резонансу; СФХ относится к сверхкритической флюидной хроматографии; ТГФ относится к тетрагидрофурану.
Я2
Я6
Схема 1
На схеме 1 представлен общий синтез соединения формулы I.
Замещенный морфолин 1, приобретенный из коммерческих источников или полученный при помощи способов, описанных в литературе, взаимодействует с альдегидом или кетоном 2 в условиях восстановительного аминирования с получением соединения формулы I (см.: КасЬагй С. Еагоск, Сошргейеиδίνβ Огдатс ТгаизГогтайоиз: а дшйе ίο Гипсйоиа1 дгоир ргерагайоиз. 2а ебПюп, Раде 835-846, ^йеу-УСН, (1999)). Предпочтительно морфолин 1 взаимодействует с соединением 2 в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид, и кислоты, такой как уксусная кислота, в дихлорметане с получением соединения формулы I, которое может быть превращено в подходящую соль при помощи соответствующей кислоты, например НС1, с получением гидрохлорида.
Пример получения 1. (Х-7)-Х-[(4-Бромфенил)метилен]-(К)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору 4-бромбензальдегида (65,57 г, 0,35 моль) в толуоле (283 мл) порциями добавляли (К)-2метилпропан-2-сульфинамид (40,5 г, 0,33 моль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, а затем добавляли гидроксид натрия (1,34 г, 0,33 моль). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Добавляли сульфат натрия (16 г) и Се1йе® (16 г), и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексан/ЕЮАс (от 100% до 70% гексана), с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (85,5 г, 88% выход). МС (т/ζ): 288 (М+1).
Пример получения 2. Х-[(18)-1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтил]-(К.)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Р
К раствору ацетата тетрабутиламмония (88 г, 0,29 моль) и (Х-7)-Х-[(4-бромфенил)метилен]-(К.)-2метилпропан-2-сульфинамида (85 г, 0,29 моль) в ДМФ (1,2 л) при 0°С при перемешивании добавляли чистый (трифторметил)триметилсилан (109 мл, 0,74 моль). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 90 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (1,2 л) и экстрагировали ЕЮАс (4x400 мл). Экстракты объединяли и последовательно промывали водой и солевым раствором (2x1 л), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с гексаном (200 мл) в течение 10 мин и фильтровали, и фильтрат сушили при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества (81 г, 76% выход, >98 э.и.). МС (т/ζ): 358 (М+1).
Пример получения 3. (18)-1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин
К суспензии Х-[(18)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил]-(К)-2-метилпропан-2-сульфинамида (81 г,
- 3 024182
0,23 моль) в МеОН (670 мл) добавляли НС1 (4М раствор в диоксане, 226 мл, 0,9 моль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали с метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл) в течение 10 мин с получением НС1 соли в виде коричневого твердого вещества. Соль растворяли в воде (1,2) и добавляли 2 н. раствор ЫаОН в количестве, достаточном для увеличения рН водного раствора до 10. Смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3x500 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором (по 500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества (46 г, 80% выход, 98% э.и.). МС (т/ζ): 358 (М+1).
Пример получения 4. Ы-[(1§)-1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтил]метансульфонамид
К смеси (1§)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамина (49 г, 0,19 моль), 4-диметиламинопиридина (1,18 г, 9,0 ммоль), 2,6-лутидина (67 мл, 0,57 моль) в ДХМ (250 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (16,42 мл, 0,21 моль). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали при данной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (300 мл) и последовательно промывали 2М раствором НС1 (2x200 мл), водой (250 мл) и солевым раствором (250 мл). Органическую фазу собирали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с гексаном (200 мл) в течение 10 мин, фильтровали, и твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (60 г, 93% выход, 98% э.и.). МС (т/ζ): 332 (М+1).
Пример получения 5. Ы-[(1§)-2,2,2-Трифтор-1-(4-формилфенил)этил]метансульфонамид
В 2 л реактор РАКК вносили Ы-[(1§)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил]метансульфонамид (30 г, 90 ммоль), ацетат палладия(11) (0,81 г, 3,6 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфин (3,89 г, 10,84 ммоль) и тетраметилэтилендиамин (10,50 г, 90 ммоль) в толуоле (1,5 мл). Реактор герметизировали и заполняли синтез-газом (1:1 СО/Н2 при 75 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре 95°С. Смесь охлаждали, отводили синтез-газ и открывали реактор. Смесь фильтровали через СеШе®, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексан/ЕЮАс (от 8:2 до 1:1), с получением титульного соединения (22,8 г, 90%, 80% э.и.). Хиральную чистоту соединения увеличивали путем элюирования через хиральную колонку: СШта1рак А8-Н (2,1x25 см, 5 мкМ) СО2/ЕЮН (9:1) с получением титульного соединения (19 г, 75% выход, 98% э.и.). МС (т/ζ): 282 (М+1).
Пример получения 6. Х-[(1К)-1-(4-Бромфенил)этил]метансульфонамид
о
К смеси (1К)-1-(4-бромфенил)этанамина (25 г, 0,12 моль) и триэтиламина (51 мл, 0,36 моль) в ДХМ (250 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (13,44 мл, 0,17 ммоль). Нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь промывали 2М водным раствором НС1 (100 мл). Затем органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором (2x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растирали с гексаном (150 мл), фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества (33,24 г, 96%, э.и.>98%). МС (т/ζ): 278 (М+1).
Пример получения 7. Ы-[(1К)-1-(4-Формилфенил)этил]метансульфонамид
О' *о
Х-[(1К)-1-(4-Бромфенил)этил]метансульфонамид (10 г, 35 ммоль), хлорид (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11) (733 мг, 0,9 ммоль), карбонат натрия (3,81 г, 35 ммоль) и ДМФ (50 мл) объединяли в 300 мл реакторе РАКК. Добавляли триэтилсилан (11,6 мл, 0,72 ммоль), и реактор три раза продували монооксидом углерода. Реактор заполняли монооксидом углерода (50 фунт/кв. дюйм), и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реактор охлаждали до температуры окружающей среды и открывали, смесь фильтровали через слой СеШе®, и слой промывали ДХМ (150 мл). Фильтрат последовательно промывали водой и солевым раствором (2x80 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением остатка в виде оранжевой маслянистой жидкости. Оранжевую маслянистую жидкость очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесями
- 4 024182 гексан/ЕЮАс (от 0 до 30% ЕЮАс), с получением титульного соединения (5,6 г, 70%, э.и.>98%). МС (т/ζ): 228 (М+1).
Пример получения 8. (1§)-2-Бром-1-(4-фторфенил)этанол
ОН
В 30 л круглодонную колбу в атмосфере азота при 22°С вносили раствор (8)-1-метил-3,3-дифенил3а,4,5,6-тетрагидропирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборола (1М раствор в толуоле; 44 мл; 44 ммоль). Добавляли раствор комплекса боран-Ы/Ы-диэтиланилина (1230 г; 7540 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (4,5 л). Смесь нагревали и выдерживали при 40°С в течение 30 мин. По каплям в течение 30 мин добавляли раствор бром-4-фторацетофенона (1640 г; 7530 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (4,5 л). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Охлаждали до 10°С на водяной бане со льдом, а затем для гашения реакции медленно добавляли МеОН (590 мл). Смесь перемешивали при 10-20°С в течение 30 мин. При 10°С к смеси добавляли соляную кислоту (3,0 М, 7,5 л). Перемешивали в течение одного часа и фильтровали. Фильтрат собирали. Слои фильтрата разделяли, водную фазу экстрагировали метил-третбутиловым эфиром (1x3 л), органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и фильтровали, летучие вещества при пониженном давлении удаляли из фильтрата с получением титульного соединения в виде светло-желтой маслянистой жидкости (1650 г, 99%). МС (т/ζ): 201 (МОН); значение э.и.: 97,5% (на АЭ-Н 250 ммх4,6 ммх5 мкм колонке с применением смеси 99:1 гексан:ЕЮН при 25°С при скорости потока 1,0 мл/мин).
Пример получения 9. (§)-2-(4-Фторфенил)оксиран
(18)-2-Бром-1-(4-фторфенил)этанол (1650 г, 7,53 моль) растворяли в 6,8 л метил-трет-бутилового эфира. К смеси при 20°С добавляли ЫаОН (2М раствор в Н2О; 4,93 л). Смесь перемешивали при 20-22°С в течение 3 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (1x2 л). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором (1x2 л), сушили над Ыа28О4 и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением остатка. Очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле с применением смеси 50:1 петролейный эфир:ЕЮАс для элюирования продукта. Фракции продукта концентрировали с получением титульного соединения в виде светложелтой маслянистой жидкости (880 г, 84%). 'Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): 7,27-7,21 (т, 2Н), 7,06-7,01 (т, 2Н), 3,86 (άά, 1=2,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,16 (άά, 1=4,1, 5,5 Гц, 1Н), 2,79 (άά, 1=2,6, 5,4 Гц, 1Н); значение э.и.: 97,5% (на АЭ-Н 250 ммх4,6 ммх5 мкм колонке с применением смеси 99:5 гексан:этиловый спирт при 25°С при скорости потока 1,0 мл/мин).
Пример получения 10. (1§)-2-(Бензиламино)-1-(4-фторфенил)этанол
В 10 л круглодонную колбу в атмосфере азота вносили (§)-2-(4-фторфенил)оксиран (880 г, 6,38 моль). К смеси при 20°С добавляли бензиламин (2047 г, 19,13 моль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при указанной температуре в течение 5 ч. Охлаждали до 22°С и перемешивали в течение 16 ч. Для гашения реакции добавляли Н2О (3 л). Фильтровали и слой фильтрата промывали водой (2x1 л). Полученное твердое вещество суспендировали в гептане (2 л) и фильтровали с получением титульного соединения (1216 г, 77%). МС (т/ζ): 246 (М+1); значение э.и.: 99,0% (на АЭ-Н 250 ммх4,6 ммх5 мкм колонке с применением смеси 90:10 гексан (с 0,02% диэтиламина):ЕЮН при 25°С при скорости потока 1,0 мл/мин).
Пример получения 11. Ы-Бензил-2-хлор-П-[(2§)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
(18)-2-(Бензиламино)-1-(4-фторфенил)этанол (1215 г, 4,96 моль) растворяли в 12,15 л ДХМ, и смесь охлаждали до 0°С. По каплям в течение 30 мин добавляли ЫаОН (1М раствор в Н2О, 5,46 л, 5,46 моль) Смесь энергично перемешивали при 0-3°С в течение 10 мин, а затем, поддерживая температуру ниже 6°С, по каплям в течение 1 ч добавляли раствор хлорацетилхлорида (616,5 г, 5,46 моль) в 4,86 л ДХМ. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ (1x2 л). Органический слой и экстракты объединяли и промывали 10%-ным раствором соляной кислоты (1,5 л), водой (1,5 л) и 1М раствором ЫаОН (1 л). Сушили над Ыа28О4 и фильтровали. Фильтрат собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде бесцветной
- 5 024182 маслянистой жидкости (1440 г, 90%). МС (т/ζ): 322(М+1).
Пример получения 12. (68)-4-Бензил-6-(4-фторфенил)морфолин-3-он
К трет-бутиловому спирту (14,5 л) добавляли М-бензил-2-хлор-Л-[(2§)-2-(4-фторфенил)-2гидроксиэтил]ацетамид (1440 г, 4,48 моль) и порциями при температуре 22°С добавляли трет-бутоксид, калия (753 г, 6,73 моль). Смесь перемешивали при 22°С в течение 1,5 ч. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (1306 г). Дополнительно перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли Н2О (2 л). Экстрагировали ЕЮАс (2 х 10 л), экстракты объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток повторно растворяли в ЕЮАс (20 л) и промывали Н2О (10 л). Раствор в ЕЮАс сушили над №ь8О4 и фильтровали. Фильтрат собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (1250 г, 98%). МС (т/ζ): 286 (М+1).
Пример получения 13. (28)-4-Бензил-2-(4-фторфенил)морфолин
К литийалюминийгидриду в ТГФ (1 М раствор в ТГФ, 5,0 л, 5 моль) при 20°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор (68)-4-бензил-6-(4-фторфенил)морфолин-3-она (625 г, 2,19 моль) в ТГФ (22 л). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и для гашения реакции добавляли Н2О (200 мл), а затем водный раствор ΝαΟΗ (4 М, 1,25 л) и еще Н2О (600 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали, твердое вещество промывали ЕЮАс (10 л). Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (561 г, 94%). МС (т/ζ): 272 (М+1).
Пример получения 14. (28)-2-(4-Фторфенил)морфолина гидрохлорид
(28)-4-Бензил-2-(4-фторфенил)морфолин (948 г, 3,5 моль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (17 л). Смесь нагревали до 70°С и в процессе нагревания по каплям добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (1500 г, 10,5 моль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, а затем концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в МеОН (10 л) и при перемешивании нагревали до 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток суспендировали в ЕЮАс (5 л) и фильтровали, твердое вещество промывали ЕЮАс (1 л) с получением серовато-белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в смеси 10:1 ЕЮАс/МеОН (10:1, 3 л) и фильтровали, твердое вещество собирали с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (300 г). Остаточный раствор концентрировали с получением дополнительного материала. Указанный материал суспендировали в смеси ЕЮАс/МеОН (2:1; 1 л) и фильтровали с получением дополнительных 105 г титульного соединения в виде белого твердого вещества. Порции продукта смешивали с получением титульного соединения (405 г, 53%). МС (т/ζ): 182 (М-С1). Значение э.и.: 100% (на ΛΌ-Η 250 ммх4,6 ммх5 мкм колонке с применением смеси 90:10 гексан (с 0,02% ДЭА):этиловый спирт при 25°С при скорости потока 1,0 мл/мин).
Пример получения 15. 2-Бром-1-(2-изопропоксифенил)этанон
1-(2-Изопропоксифенил)этанон (1,0 г, 6 ммоль) растворяли в ЕьО (25 мл), по каплям при перемешивании добавляли бром (0,3 мл, 6 ммоль), и смесь перемешивали в темноте при температуре окружающей среды. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором №ьСО3. Сушили над Мд8О4 и фильтровали, фильтрат собирали, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения (1,5 г, 83%). МС (т/ζ): 258 (М+1).
Пример получения 16. 4-Бензил-2-(2-хлор-4-фторфенил)морфолин
Объединяли муравьиную кислоту (98-100%; 0,30 мл, 8 ммоль) и 2-бензиламиноэтанол (1,21 г, 8
- 6 024182 ммоль) и полученную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли 2-бром-1-(2-хлор-4фторфенил)этанон (1,0 г, 4 ммоль), смесь перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 20 ч. Смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3. Органическую фазу сушили над М§§04 и фильтровали, фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом смесями 0-20% метил-трет-бутилового эфира в гексане. Фракции продукта объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости (1,22 г, 43%). МС (т/ζ): 306 (М+1).
Пример получения 17. 4-Бензил-2-(2-изопропоксифенил)морфолин
4-Бензил-2-(2-изопропоксифенил)морфолин получали, по существу, при помощи способа из примера получения 16. МС т/ζ 312 (М+1).
Пример получения 18. 2-(6-Хлор-4-фторциклогекса-2,4-диен-1-ил)морфолин
4-Бензил-2-(2-хлор-4-фторфенил)морфолин (529 мг, 1,73 ммоль) растворяли в ДХМ (2,5 мл). Добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (1,25 г, 8,65 ммоль), нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли МеОН (2,5 мл) и перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи хроматографии на сильной катионообменной смоле, элюируя с градиентом смесями 0-100% (2 н. раствор ΝΗ,/МеОН) в МеОН. Фракции продукта объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (345 мг, 92%). МС (т/ζ): 216(М+1).
Пример получения 19. 2-(2-Изопропоксифенил)морфолин
4-Бензил-2-(2-изопропоксифенил)морфолин (0,51 г, 2 ммоль), 10% РбОН/углерод (0,51 г, 10 мол.%) и безводный формиат аммония (0,53 г, 10 ммоль) объединяли в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации и перемешивали. Протекание реакции отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой Се1йс®, фильтрат собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде маслянистой жидкости (0,25 г, 63%). МС (т/ζ): 433 (М+1).
Пример получения 20. ^[2-[2-Бром-1-(3-метоксифенил)этокси]этил]-4-нитробензолсульфонамид
Этиленоксид (11 мл, 220 ммоль) одной порцией добавляли к ДХМ, охлажденному до 0°С, а затем при помощи шприца добавляли 1-метокси-3-винилбензол (7,09 г, 52,82 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С. Добавляли Ν-бромсукцинимид (9,4 г, 52,82 ммоль) и 4-нитробензолсульфонамид (8,9 г, 44,02 ммоль). Колбу оборачивали фольгой, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Концентрировали при пониженном давлении и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом смесями 5-40% ЕЮАс в гексане. Фракции продукта объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде темно-желтой маслянистой жидкости (14,22 г, 70,3%). МС (т/ζ): 459 (М+1).
Пример получения 21. 2-(3-Метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)сульфонилморфолин
^[2-[2-Бром-1-(3-метоксифенил)этокси]этил]-4-нитробензолсульфонамид (14,22 г, 30,96 моль) растворяли в АЦН (200 мл), добавляли карбонат калия (6,42 г, 46,44 ммоль), и смесь нагревали до температуры обратной конденсации. Смесь перемешивали при температуре обратной конденсации в течение 3 ч.
- 7 024182
Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли ЕЮАс. Фильтровали через СеШе®, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом смесями 50-80% ЕЮАс в гексане. Фракции продукта объединяли, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде оранжевого твердого вещества (11,2 г, 95,6%). МС (т/ζ): 379(М+1).
Пример получения 22. 2-(3-Метоксифенил)морфолин
2-(3-Метоксифенил)-4-(4-нитрофенил)сульфонилморфолин (11,2 г, 29,6 ммоль) растворяли в АЦН (150 мл) и воде (2,67 мл). При перемешивании к смеси добавляли ЬЮН (6,21 г, 147,99 ммоль), а затем 1пропантиол (13,42 мл, 147,99 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 25 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и добавляли солевой раствор. Дважды экстрагировали ЕЮАс. Экстракты собирали и концентрировали при пониженном давлении до ~ 200 мл, а затем три раза промывали 1н. раствором НС1. Водно-кислотные экстракты объединяли и добавляли Ыа2СОз до получения основной смеси. Основный раствор три раза экстрагировали ЕЮАс. экстракты объединяли, промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4. Фильтровали, фильтрат собирали, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии, элюируя ЕЮАс, а затем с градиентом смесями 5-100% (10% 2М раствора ΝΗ3 в МеОН)/ДХМ. Фракции продукта объединяли, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости (3,09 г, 15,99 ммоль). МС (т/ζ): 194 (М+1).
Пример получения 23. ^[(1К)-1-(4-Ацетилфенил)этил]метансульфонамид
В пробирку вносили ^[(1К)-1-(4-бромфенил)этил]метансульфонамид (29 г, 104 ммоль), бутилвиниловый эфир (34,23 мл, 261 ммоль), ацетат палладия(11) (14,04 г, 63 ммоль), бис(1,3дифенилфосфино)пропан (52,7 г, 125 ммоль) и карбонат калия (17,3 г, 125 ммоль). Пробирку продували азотом в течение 2 мин, а затем добавляли Н2О (69,5 мл) и ДМФ (69,5 мл). Пробирку герметизировали и перемешивали при 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли НС1 (2 н., 60 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. рН смеси доводили до 7 при помощи гранул ΝαΟΗ, смесь разбавляли ДХМ (220 мл) и фильтровали через слой СеШе®, фильтрат последовательно промывали водным раствором К2СО3 (2x120 мл), солевым раствором (2x100 мл) и Н2О (100 мл). Смесь сушили над М§8О4 и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесями ЕЮАс в гексане (с градиентом 0, 5, 10, 20, 30 и 40% ЕЮАс). Фракции продукта объединяли, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения (17,6 г, 70,0%) в виде желтой маслянистой жидкости. МС (т/ζ): 242 (М+1).
Пример получения 24. ^[(1К)-1-[4-(1-Гидроксиэтил)фенил]этил]метансульфонамид, изомер 2
^[(1К)-1-(4-Ацетилфенил)этил]метансульфонамид (15 г, 62 ммоль) растворяли в ЕЮН (155,4 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли борогидрид натрия (1,2 г, 31,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением Н2О (20 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс (90 мл) и Н2О (50 мл). Слои разделяли, и водный слой промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над М§8О4 и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Изомеры очищали и разделяли с применением условий проведения хроматографии К (см., ниже), отбирая второй элюируемый изомер в качестве титульного соединения (2,01 г, 13%). МС (т/ζ): 261 (М+18).
Пример 1. ^[(1К)-1-(4-{[(28)-2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил] метансульфонамид
(28)-2-(4-Фторфенил)морфолина гидрохлорид (29,5 г, 128,8 ммоль) суспендировали в ДХМ (17 л) в атмосфере азота при 22°С и добавляли триэтиламин (35,89 мл, 257,5 ммоль). Добавляли Ν-[(1Κ)-1-(4формилфенил)этил]метансульфонамид (29,26 г, 128,8 ммоль) и полученный раствор перемешивали в
- 8 024182 течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (8,85 мл, 154,5 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (86,17 г, 386,3 ммоль) 3 порциями. Перемешивали в течение 3 ч, протекание реакции до завершения отслеживали при помощи ЖХМС. Реакцию гасили путем медленного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (259,31 мл) с получением раствора с рН 8. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали 200 мл ДХМ. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, а затем сушили над М§§04. Фильтровали, фильтрат собирали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали при помощи колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% ДХМ до ДХМ:МеОН (95:5). Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением титульного продукта в виде желтой вязкой маслянистой жидкости (41 г, 81,13%). МС (т/ζ): 393 (М+1).
Пример 2. Ν-[(1Κ)-1-(4-{ [(28)-2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамида малеат
Способ 1.
№[(1К.)-1-(4-{[(28)-2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамид (250,47 мг) растворяли в ЕЮАс (10 мл). При 60°С добавляли малеиновую кислоту (85 мг), растворенную в ЕЮАс (2 мл). Охлаждали до температуры окружающей среды, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и промывали ЕЮАс (5 мл). Слой фильтрата собирали и сушили при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде твердого вещества (280 мг, 97,7%). МС (т/ζ): 393 (М-малеиновая кислота+1).
Способ 2.
№[(1К.)-1-(4-{[(28)-2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамид (270 г) растворяли в ЕЮАс (10 л). Смесь нагревали до 60°С и добавляли малеиновую кислоту (96 г, 1,1 экв.) в ЕЮАс (2,8 л). Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и полученную смесь перемешивали в течение 14 ч. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали ЕЮАс (5 л), и слой фильтрата сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 5 объемах ЕЮН (1,4 л), нагревали до 90°С и добавляли воду (280 мл). Смесь грели при 90°С в течение 1 ч, а затем в течение ночи охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (256 г, 70%). МС (т/ζ): 393 (М-малеиновая кислота+1).
Пример 3. №[(1К.)-1-(4-{[(28)-2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамида гидрохлорид
№[(1К.)-1-(4-{[(28)-2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)этил]метансульфонамид (50 г, 127,39 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (200 мл). К раствору по каплям добавляли НС1 (4М раствор в диоксане; 63,70 мл, 254,78 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 50 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и добавляли Н2О (200 мл), а затем воду выпаривали Добавляли Н2О (200 мл) и изопропиловый спирт (100 мл) и концентрировали до общего объема 80 мл. Полученную вязкую суспензию фильтровали, твердое вещество промывали Н2О и фильтровали, слой фильтрата сушили при пониженном давлении при 55°С с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (40,6 г, 75%). МС (т/ζ): 393 (М-С1).
Пример 4. №[(1К.)-1-(4-{1-[(28)2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]этил}фенил)этил]метансульфонамида гидрохлорид, изомер 1
Изомер 1 №[(1К)-1-(4-{1-[2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]этил}фенил)этил]метансульфонамида гидрохлорида получали, по существу, при помощи способа из примера 3. МС (т/ζ) 407 (М-С1)
- 9 024182
Пример 5. ^[(18)-1-(4-{[2-(2-Хлорфенил)морфолин-4-ил]метил}фенил)-2,2,2-трифторэтил]метансульфонамида гидрохлорид, изомер 2
Объединяли соль щавелевой кислоты 2-(2-хлорфенил)морфолина (200 мг, 0,696 ммоль), триэтиламин (193 мкл, 1,39 ммоль), Х-[(18)-2,2,2-трифтор-1-(4-формилфенил)этил]метансульфонамид (205,3 мг, 0,73 ммоль) и ДХМ (15 мл). Добавляли уксусную кислоту (47,8 мкл, 0,83 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (465 мг, 2,09 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. рН смеси доводили до 10 при помощи насыщенного водного раствора ХаНСО3. Перемешивали до прекращения выделения газа, слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и сушили над Μ§δΟ4. Смесь фильтровали, фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали при помощи 10 г 8СХ картриджа, картридж промывали ДХМ, 50% смесью МеОН/ДХМ и 100% МеОН, а затем элюировали ΝΗ3 в МеОН (2н. ). Фракции продукта концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали при помощи хиральной ВЭЖХ с применением условий Е (см., ниже) с получением свободного основания (104 мг, 32,3%) в качестве второго элюируемого изомера. Свободное основание (104 мг, 0,224 ммоль) растворяли в 1 мл ДХМ и по каплям добавляли НС1 в Εΐ2Ο (2 М, 561,6 мкл, 1,12 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, а затем растворители удаляли при пониженном давлении с получением титульного соединения (99 мг, 88,2%). МС (т/ζ): 463 (М-С1).
Следующие соединения получали, по существу, при помощи способа из примера 5. Все следующие примеры в табл. 1 выделяли в виде отдельных изомеров из хиральных исходных веществ и/или с применением хроматографических колонок и условий, указанных ниже. Можно выделять в виде свободного основания или соли.
Таблица 1
| № Пр. | Химическое название | Структура | МС (т/ζ): | Усл. хр/гр. |
| 6 | Ν-[(1Κ)-1-(4-{[2-(3- Фторфенил)морфолин- 4- ил] метил} фенил )этил] м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 1 | Изомер 1 *НС1 соль использовали для разделения | 393 (М-С1) | А |
| 7 | Ν-((1Κ)-1-(4-{[2-(3- Метоксифенил)морфол ин-4- ил]метил} фенил )этил)м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 2 | С1Н Изомер 2 | 405 (М-С1) | 1 |
| 8 | Ν-[<1Κ)-1-(4-{[2-(2- Хлор-4- фторфенил)морфолин- 4- ил] метил } фенил )этил] м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 2 | Изомер 2 | 427 (М-С1) | Е |
| 9 | Ν-[(1Κ)-1-(4-{[2-(4- Хлорфенил)морфолин- 4- ил]метил} фенил )этил) м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 2 | .л0#’ Изомер 2 | 409 (М-С1) | В |
| 10 | Ν-{(1Κ)-1-[4-({2-[2-(1- Метилэтокси)фенил]мо рфолин-4- ил} метил )фенил]этил} м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 2 | | 4·.° А. Изомер 2 | 433 (М-С1) | I |
| И | Ν-{(1Κ)-1-[4-({2-[3- (Трифторметил )фенил] морфолин-4- ил} метил)фенил]этил} м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 2 | Изомер 2 | 443 (М-С1) | с |
- 10 024182
| 12 | Ν-[(1Κ)-1-(4-![2-(3- Хлорфенил)морфолин- 4- ил] метил} фенил )этил]м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 2 | Изомер 2 | 409 (М-СО | О |
| 13 | Ν-[(1Κ)-1-(4-{[(2Κ,68)- 2-Метил-6- фенилморфолин-4- ил] метил} фенил )этил] метан су льфонамида гидрохлорид | 389 (М-С1) | ||
| 14 | Ν-[(18)-2,2,2-Трифтор- 1-(4-{[2-(4- фторфенил)морфолин- 4- ил ] метил} фенил )этил] м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 1 | Изомер 1 | 447 (М-С1) | Р |
| 15 | Ν-[(1Κ)-1-(4-{[2-(2- Хлорфенил)морфолин- 4- ил] метил} фенил )этил] м етансульфонамида гидрохлорид. Изомер 2 | Изомер 2 | 409 (М-С1) | О |
| 16 | Ν-[(1Κ)-1-{4-[(2- Фенилморфолин-4- ил)метил]фенил }этил]м етансульфонамида гидрохлорид, Изомер 1 | 0 Изомер 1 | 374 (М-С1) | н |
Пример 17. №[(1К)-1-[4-[1-[(28)2-(4-Фторфенил)морфолин-4-ил]этил]фенил]этил]метансульфонамид, изомер 1
АБС
Объединяли изомер 2 №[(1К)-1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]этил]метансульфонамида (420 мг, 1,73 ммоль) и ДХМ (5 мл). Смесь охлаждали до 0°С и продували аргоном. Добавляли ацетилбромид (295,8 мкл, 3,45 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли дополнительное количество ацетилбромида (519,5 мкл, 6,90 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, и растворители выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в ДМФ (2 мл), добавляли (28)-2-(4-фторфенил)морфолина гидрохлорид (71,1 мг, 0,327 ммоль) и К2СО3 (135,4 мг, 0,980 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат очищали при помощи хроматографии на сильной катионообменной смоле, элюируя ДХМ, смесью ДХМ/МеОН (1:1), МеОН и смесью 2М раствор ΝΗ3/ΜβΘΗ. Фракции продукта объединяли, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (ХТегга Μ8 С18 колонка, рН 8), отбирая первый элюируемый изомер (изомер 1) в качестве титульного соединения (9,6 мг, 7,2%). МС (т/ζ): 407 (М+1).
Таблица 2
Условия проведения хроматографии
| Условия | Колонка | Размеры КОЛОНКИ | Подвижная фаза |
| А | СЫга1се1 ОО-Н | 21x250 мм 5 | 30% ΙΡΑ (0,2% 1РАт)/СО2 |
| В | СЫга1се101-Н | 21,2x250 мм 5 | 20% МеОН (0,2% ДМЭА)/СО2 |
| С | СЫга1се1 Οϋ | 20x250 мм 10 | 30% ЕЮН |
| ϋ | СЫга1се101-Н | 21,2x250 мм 5 | 100% ЕЮН (0,2% ДМЭА) |
| Е | СЫга1рак Αϋ-Η | 21,2x250 мм 5 мкм | СОг/ЕЮН-ДЭА (0,2%) 85/15 |
| Р | СЬиа1се1 О1-Н | 21,2x250 мм 5 | 10% МеОН (0,2% ДМЭА)/СО2 |
| О | СЫга1рак Αϋ-Η | 21,2x250 мм 5 мкм | СО2/ЕЮН-ДМЭА (0,2%) 80/20 |
| Н | СЫга1се1 Οϋ | 20x250 мм 10 | (0.2% ДМЭА в ЕЮН) 100% |
| СЫга1рак АО Ьа51С ипй | 20x250 мм 10 мкм | 25% ΙΡΑ / гексан | |
| СЬиа1рак АО-Н | 21,2x250 мм 5 мкм | СО2/1РА-ДМЭА (0,2%) 80/20 | |
| К | СЫгаке! О1-Н х 2 | 21,2x250 мм 5 | 8% МеОН/СО2 |
- 11 024182
Исследование ингибирования МОСЛТ-2.
В данном исследовании оценивали ингибирующую активность соединений ίη νίΐτο против МОСАТ2 человека. МОСАТ-2 участвует в переносе олеоильной группы олеоил-КоА к моноолеоилглицерину (МАС) с образованием диолеоилглицерина (ОАС) в пути повторного синтеза триглицерида в кишечнике. В исследовании применяли экстракцию при помощи МюгокснИ Е, которая позволяет селективно экстрагировать гидрофобные молекулы по сравнению с гидрофильными, для разделения 14С-олеоил-КоА и 14СШАС.
Клетки насекомого генно-инженерной линии 8Р9 экспрессировали М0САТ-2 человека. Клеточный лизат готовили в 20 мМ растворе ЫаС1 с ингибитором протеазы (КосЬе Саΐ# 11873580001). Клетки 8Р9, экспрессирующие МОСАТ-2 человека, гомогенизировали при 15000 об/мин в течение 20x2 с (РТ-3100 Ро1у1гопе). Гомогенат центрифугировали при 1000 д при 4°С в течение 10 мин. Надосадочную жидкость собирали в отдельную пробирку для количественного анализа и исследования активности белков. Субстрат моноолеата глицерина очищали при помощи хроматографии (8рес1гит СЬетса1, СА8#25496-72-4). Субстрат моноацилглицерина (МАС) готовили в виде фосфолипидных везикул (диолеоилфосфатидилхолин ДОФХ). Везикулы МАС/ДОФХ готовили при общей концентрации липидов (МАС и ДОФХ) 20 мМ. Готовили различные мольные отношения МАС к общему содержанию липидов для исследования соединения (8,9%) и проведения кинетических исследований (2,6-40%). Соответствующее количество очищенного МАС смешивали с ДОФХ (ΛναηΙί Ро1аг Είρίάκ # 850375С) в хлороформе в стеклянной пробирке. Хлороформ удаляли в токе Ν2, а затем смесь сушили при пониженном давлении в течение 30 мин. К высушенной смеси МАС/ДОФХ добавляли соответствующее количество буфера (Тпк-С1 рН 7,4, 250 мМ сахарозы, 1 мМ ЭДТА) для достижения целевой общей концентрации липидов. Раствор МАС/ДОФХ обрабатывали ультразвуком до прояснения раствора. Размер везикул измеряли при помощи динамического рассеяния света для подтверждения однородности.
Буфер для исследования состоял из 100 мМ Тпк. рН 7,5 (1шЬтодеп 15567-022), 11% ДМСО, 250 мМ сахарозы (Шдта 8-0389), 1 мМ ЭДТА и полной смеси ингибиторов протеаз (КосЬе Э|адпок11с 12454800). К буферу совместно с субстратами и ферментами добавляли исследуемые соединения. Конечная концентрация для реакции составляла 0,016 мг/мл экстракта клеток 8Р9, 20 мкМ олеоил-КоА (3,5 мкМ 14Солеоил-КоА), 1,26 мМ липидов в виде обработанных ультразвуком везикул, состоящих из 8,9:91,1 (мольное отношение) МАС: ДОФХ. Реакцию гасили через 90 мин инкубации при комнатной температуре путем добавления АЕ88М (12,5% 100% денатурированного ЕЮН; 11% ДИ Н2О; 2.5% 1,0н. раствора №ЮН: 59% изопропанола (МаШпсктоФ 3031-08); 15 об.% гептана (Отп 8оК НХ0078). Добавляли МюгокснИ Е, а затем герметизировали планшеты и после по меньшей мере 4 ч выдерживания при комнатной температуре проводили подсчет при помощи сцинцилляционного счетчика 1С50 (концентрацию полу максимального ингибирования) рассчитывали с применением программного обеспечения Ехсе1 Ρίΐ (версии 4; данные анализировали с применением нелинейного логистического уравнения с 4 параметрами (АВаке ЕциаЬоп 205)) путем построения графика зависимости концентрации от относительной активности МОСАТ-2.
Все соединения, представленные в настоящей заявке, имеют 1С50 меньше 100 нМ, а соединение из примера 2 продемонстрировало 1С50 12 нМ в описанном исследовании МОСАТ-2 ίη \Ьго.
Ингибирующая активность в клеточном исследовании МОСАТ-2.
В данном исследовании оценивали ингибирующую активность соединений против МОСАТ-2 человека в клетке. Сасо-2 представляет собой линию клеток рака толстой кишки человека и часто применяется в качестве модели эпителиальных клеток кишечника. Сасо-2 не экспрессирует МОСАТ-2, и поэтому МОСАТ-2 человека вводили в клеточную линию путем устойчивой трансфекции. Для определения клеточной активности МОСАТ-2 применяли аналог МАС, 2-О-гексадецилглицерин (НОС), поскольку НОС не гидролизуется и полученный продукт легко исследовать при помощи масс-спектрометрии. Субстрат доставляли в клетки с применением смеси с ДОФХ в виде обработанных ультразвуком везикул.
Клетки Сасо-2 высеивали в 100 мм планшетах в количестве, достаточном для достижения 80% конфлюэнтности после выдерживания в течение 24 ч в полной среде (3/1 ЭМЕМ: Р12+10% ФБС+20 мМ ГЭПЭС+гентамицин). Клетки трансфицировали плазмидом ЬМОСАТ-2 (МОСАТ-2-ρС^NА3.1-Нуд^ο) с применением Липофектамина 2000 (1п\Ьгодеп). После 6 ч взаимодействия с трансфекционной смесью клетки три раза промывали ФБС, а затем добавляли среду. Клетки дополнительно инкубировали в течение 18 ч, трипсинизировали и серийно разбавляли в 100 мм планшетах. Добавляли полную среду+400 мкг/мл гигромицина и инкубировали до образования клонов. Клоны выделяли и переносили в 24луночные планшеты и выращивали до слияния. РНК готовили из указанных клонов с применением набора 01адеп ЮАеаку. Исследование Тасрпап проводили с применением набора реагентов АВ1 (Н800228262) на 8ециепсе Эе1есРоп 5ук1ет 7900 (АВ1). Лизаты на основе указанных клонов исследовали при помощи метода вестерн-блоттинга с применением козьего поликлонального антитела (8ап1а Сти/. 8С-32392) для подтверждения экспрессии МОСАТ-2 человека белком с молекулярной массой 38 кДа, соответствующего МОСАТ-2.
2-О-Гексадецилглицерин (НЭС, ВюкуйЬ СЬеткЬу & Вю1оду, # Н-1806, 562,7 мкл с концентра- 12 024182 цией 20 мг/мл) и ДОФХ (14,3 мл с концентрацией 20 мг/мл) смешивали в хлороформе в стеклянной пробирке и сушили сперва с Ν2, а затем при пониженном давлении в течение дополнительных 30 мин. К высушенной смеси НЭО/ДОФХ добавляли 20 мл буфера (150 мМ Тп5-С1 рН 7,4, 250 мМ сахарозы, 1 мМ ЭДТА) и обрабатывали ультразвуком до прояснения раствора. Клетки Сасо-2 при 37°С высеивали в 96луночный планшет, покрытый поли-Э-лизином (клеточный планшет), и выдерживали при 5% СО2 в течение ночи. Питательную среду удаляли и клетки в течение 30 мин предварительно обрабатывали исследуемым соединением в ЭМЕМ:Р12 (3:1) среде (ОШСО 93-0152ΌΚ), содержащей 2% БСА (§1§та). Клетки в течение 4 ч обрабатывали одним исследуемым соединением в 2% БСА ЭМЕМ:Р12 (3:1) среде, содержащей 40 мкМ олеиновой кислоты и 800 мкМ 8,9:91,9 (мольное отношение) ΗΌΟ/ДОФХ. Клетки трипсинизировали 50 мкл раствора трипсина и добавляли 50 мкл ФБС. Клетки немедленно замораживали при помощи сухого льда и хранили при -20°С до проведения ЖХ-МС. Клетки экстрагировали смесью хлороформ/метанол следующим образом: клетки переносили в 2 мл планшет, клеточный планшет промывали 200 мкл метанола, а затем метанольный смыв переносили в 2 мл планшет, клеточный планшет промывали 200 мкл ФБС, и ФБС смыв переносили в 2 мл планшет. В 2 мл планшет добавляли хлороформ (400 мкл) с внутренним стандартом (19,52 нг/мл) ΌΑΟ (15:0,15:0 (§1§та)), Э5-ТАО (39,03 нг/мл) ί'ΌΝ (16,16,16). Герметизированный 2 мл планшет переворачивали (10х), а затем перемешивали на вортексе. Из 2 мл планшета удаляли 400 мкл нижнего слоя и переносили в лунки другого планшета, конечного планшета. В 2 мл планшет добавляли СНС13:МеОН (400 мкл 2:1). Герметизированный 2 мл планшет повторно переворачивали (10х), а затем перемешивали на вортексе. Из 2 мл планшета удаляли 220 мкл нижнего слоя и переносили в конечный планшет. Конечный планшет сушили и содержимое повторно растворяли в 500 мл ГРА. Конечный планшет герметизировали и встряхивали в течение 5 мин. 10 мкл образца из конечного планшета вводили в колонку На1о С8 (2,1 х50, 2,7 мкл размер частиц) при 60°С при помощи петлевого автодозатора с объемом петли 10 мкл, подключенного к системе доставки растворителя Дйтаб/и. Отслеживали каналы для сбора данных для Ό5 С16 внутреннего стандарта ТАО, а также простого эфира ТАО, и С52 и С54 природных ТАО. Растворитель А представлял собой смесь 80/20 Н2О/метанол с 20 мкМ ацетата аммония. Растворитель В представлял собой смесь 50/50 РА/ТГФ с 20 мкМ ацетата аммония. Скорость потока равнялась 0,4 мл/мин. Промывочные растворители представляли собой смесь Н2О/МеОН и ДХМ. При помощи программного обеспечения ХсаИВиг извлекали площади интересующих пиков и экспортировали данные в Ехсе1, в котором применяли следующую формулу: (площадь для простого эфира ТАО/площадь для С54 природного ТАО)/ площадь для ВС. Указанное отношение позволяет эффективно рассчитывать флуктуации количества клеток в каждой лунке. Результаты указанного исследования МООАТ-2 на основе клеток приведены ниже в табл. 3. Результаты исследования МООАТ-2 на основе клеток показывают, что примеры, перечисленные в табл. 6, ингибируют МООАТ-2 человека в клетке.
Таблица 3
Фармакологическое действие в модели введения масляного болюса собакам.
Ингибирование МООАТ-2 в тонкой кишке может подходить для лечения гипертриглицеридемии, вызванной избыточным потреблением жира. Для оценки способности соединений, приведенных в примерах, ингибировать всасывание ТАО для каждого исследования отбирали 21 самца гончей (п=7 на группу лечения), причем каждая из выбранных собак имела массу тела 9-13 кг. Собак содержали в клетках при стандартном световом режиме (12 ч света и 12 ч темноты) при комнатной температуре, 72±8°Р, и при относительно влажности 30-70%. Собак прекращали кормить за 16 ч до начала исследования, а затем голодным собакам с носителем (1% ГЭЦ, 0,25% Т\\сеп 80, противовспениватель) вводили одно или более исследуемые соединения. Через один час после дозирования у собак отбирали образец крови (0,5 мл из яремной вены) для 0 времени. Сразу после отбора образца 0 времени собакам вводили оливковое масло (81дта Са!а1од#: О-1514, 5 мл/кг). Образцы отбирали в пробирку с ЭДТА во льду через 1,5, 2, 3, 5, 7 и 9 ч после введения смеси соединение/носитель. Образцы центрифугировали при 9000 ц/мин в течение 15 мин и анализировали (КосВе Са! по. 1877771) на общее плазменное содержание триглицерида с применением КосВе НВасЫ 917. Для измерения ТАО18.1_18.1_18.1 образцы экстрагировали и проводили ЖХ/МС/МС аналогично процедуре, описанной выше в клеточном исследовании МООАТ-2, с применением 10 мкл плазмы.
Аналит представлял собой [М+МН4]+ ион ТАО 18:1 18:1 18:1 с массой 902,8 т/ζ; внутренний стандарт представлял собой Ό5 ТАО 16:0 16:0 16:0 с массой 829,8 т/ζ. Отмечали изменение отношения 603.5
- 13 024182 т/ζ дочернего иона для 902,8 т/ζ (ТЛС 18:1 18:1 18:1) и 556,5 т/ζ дочернего иона для 829,8 т/ζ (И5 ТЛС 16:0 16:0 16:0 внутренний стандарт) в относительных количествах ТЛС 18:1 18:1 18:1. Рассчитывали фактическую ЛИС уровня ТАС в плазме, вычитая из общей АИС ТАС АИС ТАС на исходном уровне, с применением Сгаркрай Рп5т4: (фактическая ЛиСТА1, ЛиСТА1, после введения масляного болюса АИСтас в 0 ч). Процент ингибирования триглицерида в плазме рассчитывали следующим образом: (средняя фактическая АИС ТАС для группы, получающей масляный болюс, - средняя фактическая АИС ТАС для группы, получающей масляный болюс и лечение с применением соединения, средняя фактическая АИС ТАС для группы, получающей масляный болюс) *100. В конечном статистическом анализе применяли метод Даннета однофакторного дисперсионного анализа для сравнения с контролем. Все значения фактической АИС ТАС преобразовывали в упорядоченные усредненные значения АИС для сравнения с пределом изменчивости для серии исследований. В соответствии с указанным исследованием может быть дополнительно оценена способность соединений согласно настоящему изобретению, представленных в примерах, ингибировать активность МОСАТ-2 и снижать всасывание ТАС ίη νίνο.
Пример 2 оценивали по данной модели в трех исследованиях при дозе 30 мг/кг и двух исследованиях при дозе 75 мг/кг. Результаты указанных исследований показали статистически значимое (р<0,05) снижение содержания триглицеридов после приема пищи. Результаты имели следующий вид: 43% ингибирование всасывания ТАС (45% для 18,1 ТАС) при ПО дозе 30 мг/кг и 64% ингибирование всасывания ТАС (63% для 18.1 ТАС) при ПО дозе 75 мг/кг.
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные в примерах, могут быть легко получены в виде фармацевтических композиций в соответствии с принятыми способами, такими как приведенные в КеттдЮпЕ РЬагтасеийса1 8с1епсе§, Сеппаго, Ей., Маск РиЫЫппд Со. ЕаЦоп Ра. 1990. Лечащий врач или другой медицинский работник способен определить эффективное количество соединения для лечения пациента, нуждающегося в лечении, в частности для лечения гипертриглицеридемии. Предпочтительные фармацевтические композиции могут быть получены в форме таблетки или капсулы для перорального введения. Таблетка или капсула может содержать соединение согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения пациента, нуждающегося в лечении.
Claims (15)
1. Соединение формулы где К.1 выбран из -СН3 и -СР3;
К2 выбран из Н и -СН3;
К3 выбран из Н и -СН3;
К4 выбран из Н, -ОСц3алкила и галогена;
К5 выбран из Н, -СР3, -ОСН3 и галогена;
К6 выбран из Н и галогена;
при условии, что по меньшей мере один из К4, К5 и К6 представляет собой Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой -СН3.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой -СР3.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К2 представляет собой Н.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К3 представляет собой Н.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К4 выбран из Н и галогена.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К5 выбран из Н, -СР3, Р и С1.
8. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К5 представляет собой Н.
9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что К6 представляет собой Р.
10. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль выбрана из хлоридной соли и малеатной соли.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой малеатную соль.
13. Соединение, представляющее собой И-[(1К)-1-(4-{[(28)-2-(4-фторфенил)морфолин-4- 14 024182 ил]метил}фенил)этил]метансульфонамида гидрохлорид.
14. Соединение, представляющее собой Ы-[(1К)-1-(4-{[(2§)-2-(4-фторфенил)морфолин-4ил]метил}фенил)этил]метансульфонамида малеиновую кислоту.
15. Фармацевтическая композиция для лечения гипертриглицеридемии, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых носителя, разбавителя или наполнителя.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12382037 | 2012-01-31 | ||
| US201261617093P | 2012-03-29 | 2012-03-29 | |
| EP12382433 | 2012-11-06 | ||
| PCT/US2013/022828 WO2013116065A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-01-24 | Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491227A1 EA201491227A1 (ru) | 2015-01-30 |
| EA024182B1 true EA024182B1 (ru) | 2016-08-31 |
Family
ID=48905712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491227A EA024182B1 (ru) | 2012-01-31 | 2013-01-24 | Новые производные морфолинила, подходящие для применения в качестве ингибиторов mogat-2 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8993568B2 (ru) |
| EP (1) | EP2809661B1 (ru) |
| JP (1) | JP5852269B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140107641A (ru) |
| CN (1) | CN104080777B (ru) |
| AP (1) | AP2014007793A0 (ru) |
| AU (1) | AU2013215549B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014018712A8 (ru) |
| CA (1) | CA2859992A1 (ru) |
| CL (1) | CL2014001862A1 (ru) |
| CO (1) | CO7020914A2 (ru) |
| CR (1) | CR20140325A (ru) |
| DO (1) | DOP2014000177A (ru) |
| EA (1) | EA024182B1 (ru) |
| ES (1) | ES2571577T3 (ru) |
| GT (1) | GT201400169A (ru) |
| HK (1) | HK1199024A1 (ru) |
| IL (1) | IL233542A0 (ru) |
| MX (1) | MX2014008604A (ru) |
| PE (1) | PE20141789A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014501712A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201404508XA (ru) |
| WO (1) | WO2013116065A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405227B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2807147A1 (en) | 2012-01-23 | 2014-12-03 | Eli Lilly and Company | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors |
| PE20141789A1 (es) | 2012-01-31 | 2014-11-19 | Lilly Co Eli | Nuevos derivados de morofolinilo utiles como inhibidores de mogat-2 |
| TW201343629A (zh) | 2012-01-31 | 2013-11-01 | Lilly Co Eli | 可作為ｍｏｇａｔ－２抑制劑之新穎芐磺醯胺衍生物 |
| AU2013341584A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-04-30 | Eli Lilly And Company | Novel benzyl sulfonamide compounds useful as MoGAT-2 inhibitors |
| EP3395798A4 (en) | 2015-12-21 | 2019-07-17 | Shionogi & Co., Ltd | NON-AROMATIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING MGAT2 INHIBITORY ACTIVITY |
| TWI782056B (zh) | 2017-07-14 | 2022-11-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物 |
| WO2020145369A1 (ja) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | 塩野義製薬株式会社 | Ｍｇａｔ２阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2078719A1 (en) * | 2006-09-28 | 2009-07-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the compound |
| WO2009147211A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Biovitrum Ab (Publ) | New compounds v |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5889006A (en) | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| CA2338994A1 (en) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Paul Leslie Ornstein | Sulfonamide derivatives |
| WO2000006539A1 (en) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | Alkenyl sulphonamide derivatives |
| GB0408777D0 (en) | 2004-04-20 | 2004-05-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1655283A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-10 | Evotec OAI AG | 11beta-HSD1 Inhibitors |
| EP1659113A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-24 | Evotec AG | Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1) |
| TW200831092A (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| AU2008333111A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Astrazeneca Ab (Publ) | Morpholine derivates as antiobesity agents |
| CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| WO2009119726A1 (ja) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 萬有製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 |
| JP2012518597A (ja) | 2009-02-23 | 2012-08-16 | Ｍｓｄ株式会社 | ピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体 |
| JP2014051434A (ja) | 2010-12-28 | 2014-03-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 二環性ピリミジン誘導体 |
| EP2807147A1 (en) | 2012-01-23 | 2014-12-03 | Eli Lilly and Company | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors |
| TW201343629A (zh) | 2012-01-31 | 2013-11-01 | Lilly Co Eli | 可作為ｍｏｇａｔ－２抑制劑之新穎芐磺醯胺衍生物 |
| PE20141789A1 (es) | 2012-01-31 | 2014-11-19 | Lilly Co Eli | Nuevos derivados de morofolinilo utiles como inhibidores de mogat-2 |
| AU2013341584A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-04-30 | Eli Lilly And Company | Novel benzyl sulfonamide compounds useful as MoGAT-2 inhibitors |
-
2013
- 2013-01-24 PE PE2014001194A patent/PE20141789A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-01-24 WO PCT/US2013/022828 patent/WO2013116065A1/en active Application Filing
- 2013-01-24 KR KR1020147021129A patent/KR20140107641A/ko active IP Right Grant
- 2013-01-24 CN CN201380007113.8A patent/CN104080777B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-24 EA EA201491227A patent/EA024182B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-24 ES ES13702564T patent/ES2571577T3/es active Active
- 2013-01-24 CA CA2859992A patent/CA2859992A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-24 EP EP13702564.9A patent/EP2809661B1/en active Active
- 2013-01-24 US US14/372,833 patent/US8993568B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-24 AP AP2014007793A patent/AP2014007793A0/xx unknown
- 2013-01-24 AU AU2013215549A patent/AU2013215549B2/en not_active Ceased
- 2013-01-24 MX MX2014008604A patent/MX2014008604A/es unknown
- 2013-01-24 JP JP2014554806A patent/JP5852269B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-24 BR BR112014018712A patent/BR112014018712A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-01-24 SG SG11201404508XA patent/SG11201404508XA/en unknown
-
2014
- 2014-07-07 IL IL233542A patent/IL233542A0/en unknown
- 2014-07-08 CR CR20140325A patent/CR20140325A/es unknown
- 2014-07-15 CL CL2014001862A patent/CL2014001862A1/es unknown
- 2014-07-16 ZA ZA2014/05227A patent/ZA201405227B/en unknown
- 2014-07-24 CO CO14161421A patent/CO7020914A2/es unknown
- 2014-07-29 GT GT201400169A patent/GT201400169A/es unknown
- 2014-07-30 PH PH12014501712A patent/PH12014501712A1/en unknown
- 2014-07-30 DO DO2014000177A patent/DOP2014000177A/es unknown
- 2014-12-11 HK HK14112464.6A patent/HK1199024A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2078719A1 (en) * | 2006-09-28 | 2009-07-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the compound |
| WO2009147211A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Biovitrum Ab (Publ) | New compounds v |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140107641A (ko) | 2014-09-04 |
| IL233542A0 (en) | 2014-08-31 |
| US20150005305A1 (en) | 2015-01-01 |
| HK1199024A1 (zh) | 2015-06-19 |
| AU2013215549A1 (en) | 2014-07-17 |
| EP2809661A1 (en) | 2014-12-10 |
| JP2015504917A (ja) | 2015-02-16 |
| BR112014018712A2 (ru) | 2017-06-20 |
| SG11201404508XA (en) | 2014-10-30 |
| CO7020914A2 (es) | 2014-08-11 |
| CN104080777A (zh) | 2014-10-01 |
| CN104080777B (zh) | 2015-12-09 |
| EA201491227A1 (ru) | 2015-01-30 |
| ZA201405227B (en) | 2016-05-25 |
| AP2014007793A0 (en) | 2014-07-31 |
| JP5852269B2 (ja) | 2016-02-03 |
| DOP2014000177A (es) | 2014-08-31 |
| CL2014001862A1 (es) | 2014-11-14 |
| GT201400169A (es) | 2015-08-27 |
| EP2809661B1 (en) | 2016-04-06 |
| CR20140325A (es) | 2014-08-25 |
| PH12014501712B1 (en) | 2014-10-13 |
| AU2013215549B2 (en) | 2015-09-03 |
| PE20141789A1 (es) | 2014-11-19 |
| MX2014008604A (es) | 2014-08-22 |
| PH12014501712A1 (en) | 2014-10-13 |
| WO2013116065A1 (en) | 2013-08-08 |
| ES2571577T3 (es) | 2016-05-26 |
| BR112014018712A8 (pt) | 2017-07-11 |
| US8993568B2 (en) | 2015-03-31 |
| CA2859992A1 (en) | 2013-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7462985B2 (ja) | 芳香族化合物および抗腫瘍薬物の調製におけるその使用 | |
| EA024182B1 (ru) | Новые производные морфолинила, подходящие для применения в качестве ингибиторов mogat-2 | |
| CN109422752B (zh) | 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物 | |
| CN109963844B (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
| ES2703176T3 (es) | Compuestos amido como moduladores de RORgammat y usos de los mismos | |
| EP3896062A1 (en) | Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound | |
| KR20210143803A (ko) | Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제 | |
| AU2016382372B2 (en) | Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof | |
| CN109516989B (zh) | 一类抑制并降解cdk的化合物 | |
| CN109942595B (zh) | 含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用 | |
| WO2019085933A1 (zh) | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
| JP2017505315A (ja) | ３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| JPWO2021020429A1 (ja) | Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物 | |
| JP2023513373A (ja) | Ｐ２ｘ３修飾薬 | |
| WO2019056120A1 (en) | PENTAFLUOROPHENYL SULFONAMIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF | |
| JP2016540801A (ja) | フルオロフェニルピラゾール化合物 | |
| CA2844783C (en) | Substituted 2-imidazolidinones and 2-imidazolones and their use in the treatment of cancer | |
| TW202122400A (zh) | Jak抑制劑 | |
| CN114560813B (zh) | 一种苯并咪唑类mk2变构抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN114853751B (zh) | 一组吩噻嗪类衍生物及其应用 | |
| JP2023518299A (ja) | 小分子エナンチオマーによるアンドロゲン受容体調節 | |
| JP2022115836A (ja) | Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物を有効成分として含有する医薬 | |
| CN116903571A (zh) | 一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗体内疼痛药物、降糖药物中的用途 | |
| CN117440950A (zh) | 一种ERα受体共价结合拮抗剂 | |
| WO2018149991A1 (fr) | Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |