JP2023518299A - 小分子エナンチオマーによるアンドロゲン受容体調節 - Google Patents

Abstract

アンドロゲン受容体（ＡＲ）に及ぼす逆説的効果を有するキラル化合物のクラスを本明細書で報告する。（Ｒ）－エナンチオマーは、古典的な抗アンドロゲンのように挙動するが、（Ｓ）－エナンチオマーは、ＡＲシグナル伝達を活性化する。去勢抵抗性前立腺がんでは、ＡＲ標的化治療薬の存在下における増殖に対する治療過程中の変化は、致死性疾患への進行の前兆であり、一般にＡＲ－リガンド結合ドメインの後天性変異に起因する。これは、ＡＲ結合部位を何ら改変することなく、単に構造鏡像異性に起因するアンタゴニスト－アゴニストの二重性の最初の報告である。

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２０年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９９２，６６８号に基づく優先権を主張するものであり、この出願は参照により本明細書に組み込まれる。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）を標的とする小分子は、致死的な去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）の治療の柱であるが、既存の薬物は、継続的な治療中にその有効性を失う。この耐性の進化は、受容体を阻害する代わりに、同一の薬物を活性化させるＡＲ変異を含む不均一な機構に起因する。したがって、ＡＲアンタゴニストが標的受容体の構造変異によってアゴニストに変換される逆説的現象を分子的に詳細に理解することが、最も重要である。

エンザルタミドは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が唯一承認した抗アンドロゲン薬であり、したがって新規薬剤が緊急に必要である。アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化は、細胞質におけるＡＲ－リガンド結合ドメイン（ＡＲ－ＬＢＤ）への結合、核移行、およびトランス活性化「ハイパースペックル」を含む一連の事象を伴い、アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）との相互作用は、遺伝子発現を調節する。これらの個別の工程は、蛍光偏光、共焦点顕微鏡法、およびＡＲＥ－ルシフェラーゼアッセイによって測定することができる。

アゴニストの結合は、ヘリックス１２（Ｈ１２）が結合ポケットを閉じることを可能にするＡＲ立体構造変化を誘導し、活性化を引き起こす。アンタゴニストの予測ＡＲモデルを確立することは、開構造でアンタゴニストに結合したＡＲに関する構造情報の欠如によって妨げられる。ＡＲアンタゴニストのＢＭＳ－６４１９８８は、Ｃ－５にキラル中心およびエンド置換基［（Ｒ）－ＢＭＳ］を有する。その未知の（Ｓ）－エナンチオマー［（Ｓ）－ＢＭＳ］もアンタゴニストであると仮定された。新しい原薬が主に１つのエナンチオマーを含有する場合、そのパートナーはＦＤＡの適格性および同定閾値から除外される。

前立腺がんは、世界中で男性のがん死の主な原因である。前立腺がんのすべてのステージはアンドロゲン受容体に依存することが示されている。エンザルタミドなどの第２世代抗アンドロゲン薬は、最終的に薬剤耐性のために終末期疾患への進行を防ぐことができず、しばしば神経毒性に関連する。その結果、薬物耐性を克服することができる改善された安全性プロファイルを有する新規抗アンドロゲンに対して緊急の臨床的必要性がある。

新世代の抗アンドロゲン薬を開発するための医薬品化学キャンペーンにおいて、本発明者らは、出発点および足場として既知のＡＲアンタゴニスト、ＢＭＳ－６４１９８８を使用してこれらの問題に対処しようと努めた。Ｔ８７７Ａ変異体ＡＲを発現するＬＮＣａＰ前立腺がん細胞の増殖を阻害した２つの潜在的なリード化合物ＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７が同定された。計算モデル化は、ＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７が血液脳関門を通過する確率が低下していることを実証した（ｌｏｇＢＢ＜－１）。重要なことに、ＢＭＳ－６４１９８８の神経毒性代謝産物ＢＭＳ－５０１９４９は、長期間（８時間）のヒト肝ミクロソーム試験では検出されなかった。したがって、ＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７は、さらなる前臨床開発の有望な化合物である。

したがって、本開示は、式Ｉの化合物：

その塩
を提供し、
Ｇ^１は、ＮＨＲ^ＡまたはＯＨであり、
Ｇ^２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ^Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^Ａは、置換基で置換されるか、または非置換であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３またはハロである。

本開示はまた、上記で開示される有効量の化合物をがんの対象に投与し、それによってがんを治療することによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法も提供する。

さらに、本開示は、上記で開示される化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。

本発明は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの新規な化合物、該式の化合物を合成するための中間体、ならびに該式の化合物を調製する方法を提供する。本発明はまた、他の有用化合物を合成するための中間体として有用な該式の化合物も提供する。本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるがんの治療に有用な医薬品を製造するための該式の化合物の使用を提供する。

本発明は、医学療法に使用するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。医学療法は、がん、例えば、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、または結腸がんを治療することであり得る。本発明はまた、哺乳動物の疾患、例えばヒトのがんを治療するための医薬品を製造するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。医薬は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含むことができる。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の実施形態または様々な態様をさらに実証するために含まれる。場合によっては、本発明の実施形態は、本明細書に提示される詳細な説明と組み合わせて、添付の図面を参照することによって、最もよく理解することができる。説明および添付の図面は、本発明の特定の具体例または特定の態様を強調することができる。しかしながら、当業者は、例または態様の一部が本発明の他の例または態様と組み合わせて使用され得ることを理解するであろう。

ＢＭＳ－６４１９８８は、ＡＲ Ｔ８７８Ａを発現するＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲアゴニストである。Ａ）１０μＭ薬物＋１ｎＭ Ｒ１８８１で処理した細胞におけるルシフェラーゼアッセイ。シグナルは、１ｎＭのＲ１８８１に対するものであり、事後平均および標準偏差（ベイズ解析）として示される（薬物処置についてはｎ＝２～５；ＮＴＣについてはｎ＝２８）。Ｂ）ＥＤ_５０値を推定するために使用される個々の用量反応曲線（ｎ＝２、ｌｏｇ－ｌｏｇデータの自然三次スプライン）を示す。 ＥＩＴＭ－１７１２のアトロプ異性体分離。エナンチオピュアなＥＩＴＭ－１７１２は、逆相ＨＰＬＣ（水中４０％～６０％アセトニトリル）で２つのピーク（Ａ）に分離する。両ピークからの試料は、アセトニトリルおよび水（Ｂ、Ｃ）の溶液中で一晩放置した後に平衡化する。Ｓｐａｒｔａｎ １４（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｃ．）におけるハートリー＝フォック３－２１Ｇ計算は、（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０７については５８ｋＪ／ｍｏｌの回転エネルギー障壁、ＥＩＴＭ－１７１２（Ｄ）については８６ｋＪ／ｍｏｌの回転エネルギー障壁を示す。 処置の５日後のＬＮＣａＰ細胞増殖。６０ｐＭのＲ１１８１処理下での最適な細胞増殖は、１００％の相対シグナルに正規化され、無処理対照（ＮＴＣ）は０％に正規化された。１μＭまたは１０μＭのいずれかで補充された薬物。 代謝の予測。ＣＹＰ酵素に対する計算されたＣ－Ｎ結合切断感受性：（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０２および（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０７のＣ－Ｎ結合は、それぞれの分子のＣ－Ｎ結合と最も感受性の高い結合とのスコア差（Δスコア）に示されるように、ＣＹＰ酵素による切断の影響を有意に受けにくい。 リード化合物の神経毒性の可能性。Ａ）代表化合物の計算されたｌｏｇＢＢ。Ｂ）肝臓ミクロソームのインキュベーションからの代謝産物の抽出イオンクロマトグラム。ＢＭＳ－６４１９８８は、第３のパネルでＢＭＳ標準として示され、ＢＭＳ－５０１９４９は、下のパネルでＢＭＳ毒性として示される。質量分析を使用してインキュベーション時間を増やした後に未処置化合物のレベルを測定することによって、固有クリアランスの速度を確立した。 エナンチオマーのアゴニスト／アンタゴニストの二重性。（Ａ）１０μＭ精製エナンチオマー（１８０分）および１ｎＭ Ｒ１８８１（９０分）で処理したＰＣ３ ＧＦＰ－ＡＲ細胞の共焦点顕微鏡法。代表的な細胞を示す。（Ｂ）ＥＩＴＭ薬物対の核スペックル定量化。データ（１１，１８８個の細胞を包含するｎ＝３）は、対照との差についての平均±ＳＤ（広い）およびＳＥ（狭い）、線形モデル（両側）有意性検定である。（Ｃ）１０μＭ薬物＋１ｎＭ Ｒ１８８１で処理した細胞におけるＡＲＥ－ルシフェラーゼアッセイ。データ（ｎ≧４）は、平均±ＳＤ、線形モデル（両側）、（ＥＩＴＭ－薬物＋Ｒ１８８１）対Ｒ１８８１、および（－Ｒ１８８１）対ＮＴＣである。（Ｄ）ｑＰＣＲアレイを介してＥＩＴＭ－１７０７エナンチオマーで処理したＶＣａＰ細胞における８２個のＡＲ調節遺伝子の発現。ＮＴＣ（０％）とＤＨＴ（１００％）とで発現変化ベクターに沿って遺伝子発現を投影した。データ（ｎ＝３）は、平均±ＳＤ、事後補正を伴うＡＮＯＶＡ、対ＮＴＣ（左）およびＤＨＴ（右）である。（Ｅ）ＡＲアンタゴニスト／アゴニストの二重性の提唱モデル。閉構造でＡＲ－ＬＢＤにドッキングされた（Ｓ）－ＥＩＴＭ－１７０３、およびオープンＡＲ相同性モデルでの（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０３の重ね合わせ。（Ｆ）予測される結合部位に対する点変異を有するＧＦＰ－ＡＲを発現し、１０μＭ薬物＋１ｎＭ Ｒ１８８１で処理した細胞におけるＡＲＥルシフェラーゼアッセイ。データ（ｎ≧３）は、平均±ＳＤ（広い）およびＳＥ（狭い）、ＷＴ ＡＲおよび対応する変異（多重比較のために補正）との差（ＮＴＣ－Ｒ１８８１に対して）の線形モデル有意性検定である。ＮＴＣ＝無処置対照、ＥＮＺ＝エンザルタミド、ＤＨＴ＝ジヒドロテストステロン、（Ｒ）－ＢＭＳ＝ＢＭＳ－６４１９８８およびその（Ｓ）－異性体（Ｓ）－ＢＭＳ。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、ｎ．ｓ．有意ではない。Ｐ値は、０．０５のファミリーワイズエラー率で多重比較のために補正された。 インビトロ薬物試験におけるエナンチオマー二重性の役割。（ＡおよびＢ）１０μＭ薬物で処理し、（Ｓ）－エナンチオマー＋１ｎＭ Ｒ１８８１の割合を増加させた細胞におけるアッセイ。（Ａ）ＡＲＥ－ルシフェラーゼを２４時間後に測定し、（Ｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを用いた６日間の処理後にＶＣａＰ細胞生存率を測定した。データ（ｎ＝３）は、平均±ＳＤ、両薬物にわたるＲ１８８１からの減少についての片側ウィルコクソン検定である。破線は、ＥＩＴＭ－１７０２の相対ＥＣ_５０を表す。曲線を当てはめるために０％のデータ点を使用しなかった。（ＣおよびＤ）蛍光偏光を介して得られた（Ｃ）競合結合曲線、ならびに（Ｄ）（Ｒ）－薬物を用いたアンタゴニストモード（１ｎＭ Ｒ１８８１）およびそれぞれの（Ｓ）－異性体を用いたアゴニストモード（－Ｒ１８８１）でのＡＲＥ－ルシフェラーゼ用量－反応曲線から計算されたペアワイズＥＣ_５０値。データ（ｎ≧３）は、平均±ＳＤ、両側ウェルチｔ検定、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１であり、ｎ．ｓ．有意ではない。ＮＴＣ＝無処置対照、ＥＮＺ＝エンザルタミド。

２つのエナンチオマー対として調製された４つのＢＭＳ－６４１９８８誘導体のこの研究において、本発明者らは、（Ｒ）－ＢＭＳ自体と同様に、（Ｒ）－エナンチオマー［（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０２および（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０７］がすべてＡＲアンタゴニストであることを発見した。予想外にも、対応する（Ｓ）－エナンチオマーおよび（Ｓ）－ＢＭＳは強力なＡＲアゴニストであることが証明された。

定義
以下の定義は、明細書および特許請求の範囲の明確で一貫した理解を提供するために含まれる。本明細書で使用される場合、列挙された用語は以下の意味を有する。本明細書で使用される他のすべての用語および語句は、当業者が理解するであろう通常の意味を有する。そのような通常の意味は、Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．，２００１によるＨａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ １４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎなどの技術辞書を参照することによって得ることができる。

本明細書における「一実施形態」、「実施形態」などへの言及は、記載された実施形態が特定の態様、特性、構造、部分、または特徴を含み得ることを示すが、すべての実施形態がその態様、特性、構造、部分、または特徴を必ずしも含むとは限らない。さらに、そのような語句は、必ずしもそうとは限らないが、本明細書の他の部分で参照される同じ実施形態を参照することができる。さらに、特定の態様、特性、構造、部分、または特徴が実施形態に関連して記載される場合、明示的に記載されるか否かにかかわらず、そのような態様、特性、構造、部分、または特徴を他の実施形態に影響を及ぼすか、または他の実施形態と関連付けることは、当業者の知識の範囲内である。

単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、化合物Ｘが複数の化合物Ｘを含むように、複数の当該化合物を含む。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するために起草され得ることに留意されたい。したがって、この記述は、本明細書に記載される任意の要素に関連して、「単独で」、「のみ」などの排他的な用語の使用、および／または特許請求の範囲の要素の列挙もしくは「消極的」限定の使用の先行詞として役立つことを意図している。

「および／または」という用語は、この用語が関連する項目のいずれか１つ、項目の任意の組み合わせ、または項目のすべてを意味する。「１以上」および「少なくとも１つ」という語句は、特にその使用の文脈で読まれる場合に、当業者によって容易に理解される。例えば、該語句は、列挙された下限よりも約１０倍、１００倍または１０００倍高い１、２、３、４、５、６、１０、１００、または任意の上限を意味し得る。例えば、フェニル環の１つ以上の置換基は、例えばフェニル環が二置換される場合、１～５個、または１～４個を指す。

当業者によって理解されるように、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表す数を含むすべての数は近似値であり、すべての場合において「約」という用語によって任意に変更されると理解される。これらの値は、本明細書の記載の教示を利用して、当業者が得ようとする所望の特性に応じて変化し得る。そのような値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる変動性を本質的に含むことも理解される。値が、先行詞「約」を使用して近似値として表される場合、修飾語「約」のない特定の値もさらなる態様を形成することが理解されよう。

「約」および「およそ」という用語は同義で使用される。両用語は、指定された値の±５％、±１０％、±２０％、または±２５％の変動を指し得る。例えば、「約５０」パーセントは、いくつかの実施形態では、４５～５５パーセントの変動を有し得るか、または特定の請求項によって別途定義され得る。整数範囲について、「約」という用語は、範囲の両端に列挙された整数より大きいおよび／または小さい１つまたは２つの整数を含むことができる。本明細書において別段の指示がない限り、「約」および「およそ」という用語は、個々の成分、組成物または実施形態の機能性に関して等価である列挙された範囲に近い値、例えば重量百分率を含むことが意図される。「約」および「およそ」という用語はまた、この段落で上述したように、列挙された範囲の終点を修飾することができる。

当業者によって理解されるように、ありとあらゆる目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に列挙されたすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせ、ならびに範囲を構成する個々の値、特に整数値も包含する。したがって、２つの特定の単位間の各単位も開示されることが理解される。例えば、１０～１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４も個別に、範囲の一部として開示される。列挙された範囲（例えば、重量パーセントまたは炭素基）は、その範囲内の各特定の値、整数、小数、または単位元を含む。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、または１０分の１に分割することを十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じる各範囲は、下部３分の１、中部３分の１、および上部３分の１などに容易に分解することができる。当業者によっても理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」、「より多い」、「以上」などのすべての文言は、列挙された数を含み、そのような用語は、上述したように後で部分範囲に分解することができる範囲を指す。同様に、本明細書に列挙されるすべての比は、より広い比の範囲内にあるすべての部分比も含む。したがって、ラジカル、置換基、および範囲について列挙された具体的な値は、説明のためのものにすぎず、他の定義された値またはラジカルおよび置換基の定義された範囲内の他の値を排除しない。範囲のそれぞれの終点は、他方の終点に関しても、他方の終点とは独立しても有意であることがさらに理解されよう。

本開示は、体積、質量、パーセンテージ、比などの変数に対する範囲、限界、および偏差を提供する。「数値１」～「数値２」などの範囲は、整数および分数を含む数値の連続範囲を意味することが当業者によって理解される。例えば、１～１０は、１、２、３、４、５、．．．９、１０を意味する。これは、１．０、１．１、１．２．１．３、．．．、９．８、９．９、１０．０も意味し、１．０１、１．０２、１．０３なども意味する。開示された変数が「数値１０」未満の数である場合、それは、上述したように、数値１０未満の整数および分数を含む連続範囲を意味する。同様に、開示された変数が「数値１０」より大きい数である場合、それは数値１０より大きい整数および分数を含む連続範囲を意味する。これらの範囲は、「約」という用語によって修飾することができ、その意味は上記で説明されている。

当業者であれば、マーカッシュ群のように、メンバーが共通の様式で一緒にグループ化される場合、本発明は、全体として列挙された群全体だけでなく、個別に群の各メンバーおよび主要な群のすべての可能な下位群を包含することも容易に認識するであろう。さらに、すべての目的のために、本発明は、主要な群だけでなく、群メンバーの１つ以上が存在しない主要な群も包含する。したがって、本発明は、列挙された群のメンバーのいずれか１つ以上の明示的な除外を想定する。したがって、開示されたカテゴリまたは実施形態のいずれかに条件を適用することができ、それによって、列挙された要素、種、または実施形態のいずれか１つ以上は、例えば、明示的な消極的限定で使用するために、そのようなカテゴリまたは実施形態から除外することができる。

「接触する」という用語は、例えば、溶液中で、反応混合物中で、インビトロで、またはインビボで、例えば、生理学的反応、化学反応、または物理的変化を引き起こすために、細胞レベルまたは分子レベルを含めて、接触する（ｔｏｕｃｈｉｎｇ）、接触する（ｍａｋｉｎｇ ｃｏｎｔａｃｔ）、または密接もしくは近接する行為を指す。

「有効量」とは、疾患、障害、および／または状態を治療するため、または列挙された効果をもたらすために有効な量を指す。例えば、有効量は、治療される状態または症状の進行または重症度を軽減するのに有効な量であり得る。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。「有効量」という用語は、本明細書に記載される化合物の量、または本明細書に記載される化合物の組み合わせの量を含むことを意図し、例えば、これは宿主において、疾患もしくは障害を治療もしくは予防するため、または疾患もしくは障害の症状を治療するために有効である。したがって、「有効量」は、一般に、所望の効果を提供する量を意味する。

あるいは、本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量、」という用語は、投与される薬剤または組成物または組成物の組み合わせの十分な量を指し、これは治療される疾患または状態の症状の１つ以上をある程度軽減する。その結果とは、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望する変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる本明細書の開示化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定され得る。用量は、１回以上の投与で投与することができる。しかしながら、有効用量と考えられるものの正確な決定は、患者の年齢、体格、疾患の種類または程度、疾患の病期、組成物の投与経路、使用される補充療法の種類または程度、進行中の疾患プロセスおよび所望の治療の種類（例えば、積極的治療対従来の治療）を含むがこれらに限定されない各患者に固有の要因に基づいてもよい。

「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療」という用語は、（ｉ）疾患、病態もしくは医学的状態の発生を防止すること（例えば、予防）、（ｉｉ）疾患、病態もしくは医学的状態を阻害すること、もしくはその発症を阻止すること、（ｉｉｉ）疾患、病態もしくは医学的状態を軽減すること、および／または（ｉｖ）疾患、病態もしくは医学的状態に関連する症状を減少させることを含む。したがって、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防にまで及ぶことができ、治療される状態または症状の進行または重症度を予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔ）、予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）、低減すること、停止させること、または逆転させることを含むことができる。したがって、「治療」という用語は、必要に応じて、医学的、治療的、および／または予防的な投与を含むことができる。

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」とは、疾患または他の悪性腫瘍の症状を有するか、またはそのリスクがある個体を意味する。患者は、ヒトまたは非ヒトであってもよく、例えば、本明細書に記載のマウスモデルなど、研究目的のための「モデル系」として使用される動物の系統または種を含んでもよい。同様に、患者は、成人または年少者（例えば、子供）のいずれかを含み得る。さらに、患者は、本明細書で企図される組成物の投与から利益を得ることができる任意の生物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒトまたは非ヒト）を意味し得る。哺乳動物の例としては、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿、およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、げっ歯類、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどを含む実験動物の哺乳動物クラスの任意のメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。

本明細書で使用される場合、「提供する」、「投与する」、「導入する」という用語は、本明細書で同義で使用され、所望の部位への組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路による対象への本開示組成物の配置を指す。組成物は、対象の所望する位置への送達をもたらす任意の適切な経路によって投与することができる。

本明細書に記載の組成物は、組成物の安定性および活性を延長するために追加の組成物と共に、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。

「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、および「阻害」という用語は、疾患、感染、状態、または細胞群の増殖または進行を遅らせる、停止させる、または逆転させることを指す。阻害とは、例えば、治療または接触の非存在下で生じる増殖または進行と比較して、約２０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９５％または９９％超であり得る。

本明細書で使用される「実質的に」という用語は、広義の用語であり、その通常の意味で使用され、限定するものではないが、指定されたものの大部分であるが必ずしも全体ではないことを含む。例えば、この用語は、完全な数値の１００％ではない数値を指し得る。完全な数値は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、または約２０％小さくてもよい。

本開示は、本発明の化合物および組成物を作製する方法を提供する。化合物および組成物は、本明細書に記載される適用可能な技術のいずれかによって、場合により有機合成の標準的な技術と組み合わせて調製することができる。エーテル化およびエステル化などの多くの技術は、当技術分野で周知である。しかし、これらの技術の多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１、Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４、Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７、Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８０、Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４、およびＶｏｌ．６、ならびにＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，ｂｙ Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９Ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３ ｐｒｉｎｔｉｎｇ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（１９８３）などの標準有機参照テキストに詳述されており、複素環合成については、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇｒｅｇ Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０１３を参照されたい。

本明細書に記載の式および化合物は、保護基を使用して修飾することができる。適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に知られている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ａｎｄ Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびそこに引用されている参考文献、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）およびそこに引用される参考文献を参照）、ならびにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）およびそこに引用される参考文献。

本明細書で使用される場合、「置換された」または「置換基」という用語は、「置換された」（または「置換基」）を使用する表現で示される基の１つ以上の（例えば、種々の実施形態では１～２０、他の実施形態では１～１０、１、２、３、４または５、いくつかの実施形態では１、２、または３、他の実施形態では１または２）水素が、示される基からの選択で、または当業者に知られている適切な基で置き換えられることを示すことを意図し、ただし、示される原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。示された適切な基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノが挙げられる。さらに、置換炭素（または他の）原子に結合することができる置換基の非限定的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、（ＣＨ_２）_０－２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が含まれ、式中、Ｒ’は水素または炭素系部分であってもよく、炭素系部分自体がさらに置換されていてもよい。

「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

「アルキル」という用語は、例えば、１～２０個の炭素原子、多くの場合１～１２、１～１０、１～８、１～６、もしくは１～４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐の炭化水素を指し、または、例えば、１～２０個の炭素原子、例えば、２～６個、３～６個、２～８個もしくは３～８個の炭素原子の範囲である。本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、以下に定義される「シクロアルキル」も包含する。

「シクロアルキル」という用語は、単一の環状環または複数の縮合環を有する、例えば３～１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。シクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルなどの多環構造が含まれる。シクロアルキルは、非置換であっても置換されていてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環に窒素、硫黄、酸素、好ましくは１～３個のヘテロ原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または部分飽和の単環式、二環式または多環式の環を指す。各環は、好ましくは３～１０員、より好ましくは４～７員である。

「アリール」という用語は、親芳香環系の単一の炭素原子から少なくとも１つの水素原子を除去することから誘導される芳香族炭化水素基を指す。

「ヘテロアリール」という用語は、１個、２個または３個の芳香環を含み、芳香環に少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含む単環式、二環式または三環式の環系を指す。ヘテロアリールは、非置換であってもよく、または例えば、「置換された」の定義に記載されるように、１つ以上、特に１～３個の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ ＹｏｒｋおよびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，’’Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に記載されている。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態が意図され、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞のＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞のｄおよびｌまたは（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために用いられ、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄで予め固定された化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体（以下に定義される）と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じ得る。

「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

本明細書で使用される「エナンチオマー濃縮された」（「ｅｅ」）という用語は、１つのエナンチオマーが別のエナンチオマーよりも多く存在する混合物を指す。したがって、別のエナンチオマーよりも多く存在する１つのエナンチオマーを提供する反応は、「エナンチオ選択性」である（または「エナンチオ選択性」を示す）。

本発明の実施形態
この開示は、式Ｉの化合物：

その塩
を提供し、
Ｇ^１は、ＮＨＲ^ＡまたはＯＨであり、
Ｇ^２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ^Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^Ａは、置換基で置換されるか、または非置換であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３またはハロである。

様々な実施形態では、Ｇ^１はＮＨＲ^Ａである。他の実施形態では、Ｒ^Ａは、ピロロピリジン、ピラゾールまたはインダゾールであり、Ｒ^Ａは、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、ピラゾールまたはトリアゾールであり、Ｒ^Ａは置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

である。

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＡ：

そのエナンチオマーまたは塩によって表され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、または－Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３である。

いくつかの他の実施形態では、化合物は、式ＩＢ：

そのエナンチオマーおよび／または塩によって表され、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、または－Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３である。

他の実施形態では、化合物は、ＥＩＴＭ－１７１９またはＥＩＴＭ－１７２０：

いくつかの他の実施形態では、化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は右旋性である。他の実施形態では、化合物は左旋性である。

様々な実施形態では、化合物はアンドロゲン受容体のアンタゴニストである。様々な実施形態では、化合物はアンドロゲン受容体のアゴニストである。様々な他の実施形態では、化合物はアンドロゲン受容体の完全アゴニストである。いくつかの実施形態では、アゴニストは、アンタゴニストのエナンチオマーである。

本明細書に開示される化合物式および／または本明細書に開示される方法は、化合物ＢＭＳ－６４１９８８を除外し

例えば、Ｇ^２およびＲ^１がＨである場合の式Ｉについては、Ｒ^３はＣＦ_３であり、Ｇ^１はＮＨＲ^Ａであり、Ｒ^Ａは、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

さらに、本開示は、ＢＭＳ－６４１９８８の（Ｓ）－エナンチオマーである化合物を提供し、該化合物は、

であってもよい。

さらに、本開示は、本明細書で開示される有効量の化合物をがんの対象に投与し、それによってがんを治療することによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法を提供する。

いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんまたは乳がんである。いくつかの他の実施形態では、がんは、前立腺がんであり、前立腺がんは、致死的な去勢抵抗性前立腺がんである。いくつかの実施形態では、化合物の有効血清濃度は、約１ｎＭ～約２０００ｎＭである。

他の実施形態では、化合物の有効血清濃度は、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約５００ｎＭ、約７５０ｎＭ、約１０００ｎＭ、約１５００ｎＭ、約２０００ｎＭ、約２５００ｎＭ、約３０００ｎＭ、約３５００ｎＭ、約４０００ｎＭ、約４５００ｎＭ、約５０００ｎＭ、約７５００ｎＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、または任意の２つの列挙された血清濃度間の任意の血清濃度である。

さらに、本開示は、本明細書に開示される有効量の化合物を内分泌障害の対象に投与し、それによって内分泌障害を治療することによる、内分泌障害またはホルモン障害の治療を必要とする対象において、それの治療方法を提供する。

本開示はまた、本明細書に開示される有効量の化合物を１つ以上の障害を有する対象に投与し、それにより障害を治療することによる、がん、内分泌、ホルモン、または別の障害の治療を必要とする対象における該障害の治療のため本明細書に開示される化合物または組成物の使用も提供する。

様々な実施形態では、有効量の化合物の投与は、注入、注射、経口投与、またはそれらの組み合わせによるものである。

本開示はまた、本明細書に開示される化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。

結果および考察
前立腺がんは、男性で２番目に致命的ながんであり、米国だけで２０１９年に２９，０００人が死亡したと推定されている。疾患のすべての段階は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路シグナル伝達に依存している。去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）では、患者は一般に最初にエンザルタミドおよびアパルタミドなどの抗アンドロゲンに応答するが、終末期疾患への進行は避けられない。リガンド特異性を低下させ、ＡＲアンタゴニストをアゴニストに変換することさえできるＡＲリガンド結合ドメイン（ＡＲ－ＬＢＤ）の体細胞変異を含む、いくつかの耐性機構が同定されている。エンザルタミドはさらに神経毒性に関連し、疲労および転倒が頻繁に報告されており、患者の最大１％で発作は中断を必要とする。耐性に対する感受性がより低く、安全性が改善された新規抗アンドロゲン薬が緊急に臨床的に必要とされている。

テストステロンを含むＡＲアゴニストは、ＡＲ－ＬＢＤに結合し、ヘリックス１２（Ｈ１２）が、ＡＲ活性化の役得である結合ポケットを「キャッピング」することを可能にする立体構造の変化を誘導する。対照的に、ＡＲアンタゴニストがＡＲ－ＬＢＤに結合する場合、Ｈ１２が閉じるのが妨げられる。分子動力学シミュレーションは、ＡＲアンタゴニストの立体修飾がＨ１２キャッピングをより完全に遮断することによって治療有効性を改善し得ることを示唆している。これはまた、ポケットを拡大する獲得変異に起因する抗アンドロゲン耐性を緩和するための戦略を示唆する。

オキサビシクロ（ｏｘａｂｉｃｙｃｌｉｃ）コアを有するアンドロゲン受容体アンタゴニストの探索。ＡＲアンタゴニストＢＭＳ－６４１９８８は、現在の臨床抗アンドロゲンと区別するかさ高いオキサビシクロ（ｏｘａｂｉｃｙｃｌｉｃ）スクシンイミドコアを有する。このコア構造は、最近、非転移性ＣＲＰＣ（ＯＤＭ－２０１）について承認されたビカルタミド、エンザルタミドおよびダロルタミドよりも大きなファルマコフォア剛性を付与する。ＢＭＳ－６４１９８８は、インビトロでＡＲに強力に拮抗するが、ＬＮＣａＰ増殖を逆説的に促進する有望な次世代抗ＡＲリード化合物であった。この薬物は、低い腫瘍応答および毒性のために第Ｉ相臨床試験で失敗した。

ＣＲＰＣ用の新しい抗アンドロゲン薬を開発するための探索的医薬品化学キャンペーンにおいて、本発明者らは、ＢＭＳ－６４１９８８足場を出発点として使用して、一連の９つの新規ＡＲアンタゴニスト（ＥＩＴＭ－１７０２－ＥＩＴＭ－１７１２）を設計および合成した。これらの新薬のいくつかは、１）１３２０ｎＭのＥＣ_５０中央値（３２８～３７００ｎＭの範囲）でインビトロでＡＲに拮抗し、約２５％のアッセイ変動係数を有し、２）ＬＮＣａＰ細胞増殖を効果的に阻害し、３）主にＢＭＳ－６４１９８８の臨床的失敗の原因となる毒性代謝産物（ＢＭＳ－５０１９４９）を産生しないことが実証された。これらの新規化合物は、ＢＭＳ－６４１９８８の主要な弱点に著しく対処し、したがってさらなる前臨床試験に有望である。

薬物設計。ＢＭＳ－６４１９８８は、ＣＹＰ ３Ａ４による酸化およびその後の細胞質レダクターゼによる還元を介して、インビボで活性代謝産物ＢＭＳ－５０１９４９に広く代謝される（スキーム１）。ＢＭＳ－５０１９４９は、血液脳関門（ＢＢＢ）を容易に通過し、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を阻害し、おそらく薬物の臨床的失敗をもたらしたグレード３の発作を誘発した。本発明者らの薬物設計におけるＢＭＳ－５０１９４９および関連する毒性代謝産物の生成を防止するために、本発明者らは、代謝予測をＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｐ－４５０代謝部位（ＳＯＭ）モジュールを使用してインシリコで行った。本発明者らの計算の結果は、カルボキサミドがＢＭＳ－６４１９８８のスルホンアミド基よりもＣＹＰ酸化の影響を受けにくいことを示唆し、この足場の一連の新規アミド類似体を合成することを本発明者らに促した。

スキーム１．ＢＭＳ－６４１９８８の代謝。

ＢＭＳ－６４１９８８は、Ｃ－５（Ｒ）－立体異性体であり、これまで特徴付けられていない（Ｓ）－立体異性体を包含する。オキサビシクロ環のＣ－５またはＣ－６におけるエンド置換は、Ｈ１２との直接相互作用をもたらし、ビカルタミドについて予測されたものと同様の古典的なＡＲアンタゴニスト立体構造を作り出すと仮定されている。新規類似体の置換基の位置およびサイズを最適化するために、ＤＨＴとの複合体でＡＲ－ＬＢＤを使用して、ＢＭＳ－６４１９８８およびこれまでに記載されていない（Ｓ）－エナンチオマー、（Ｓ）－ＢＭＳのＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ ＩＦＤドッキングを行った（ＰＤＢ：１Ｔ７Ｒ）。好ましい立体構造では、両化合物は、標準アゴニストＤＨＴおよびＲ１８８１の安定な結合に関与する同じ残基であるＡＲ－ＬＢＤのＲ７５２およびＮ７０５と水素結合を形成する。しかしながら、本発明者らのドッキング計算は、エチルスルホンアミド置換基の配向が、対応する立体異性体についてＨ１１およびＨ１２に対して非常に異なることを示した。ＢＭＳ－６４１９８８では、置換基はＨ１１およびＨ１２を指すが、（Ｓ）－ＢＭＳではこれは当てはまらない。ＩＣＭ－Ｐｒｏを使用して、本発明者らは、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ ＩＦＤを使用して構築されたモデルの活性部位表面およびリガンド－タンパク質接触を計算した。（Ｓ）－ＢＭＳは、結合部位にぴったり収まり、Ｌ７０４、Ｆ７６４、Ｎ７０５、Ｔ８７７およびＷ７４１との相互作用を含む、ＤＨＴに非常に類似した接触を生じる（表１）。一方、ＢＭＳ－６４１９８８はポケットの内側に収容することができず、Ｈ１２安定化に重要なＦ８７６、Ｆ８９１およびＭ８９５とのより強い相互作用を生じた（表１）。その（Ｓ）－エナンチオマーと比較して、ＢＭＳ－６４１９８８はＦ８７６の顕著なシフトを誘導し、これにより、Ｈ１２の閉構造の不安定化が確認される。これらのドッキング結果は、ＢＭＳ－６４１９８８がアンタゴニストであるが、その（Ｓ）－異性体はアンタゴニストではないことを示唆した。したがって、機能試験の前に潜在的アゴニスト性（Ｓ）－エナンチオマーを完全に除去することが不可欠である。最後に、カルボキサミドＣ－５置換基のサイズは、Ｈ１１およびＨ１２とのその相互作用およびその後の閉鎖ポケット立体構造の不安定化にとって重要である。これらの結果に基づいて、本発明者らは、新規薬剤シリーズのＣ－５カルボキサミド置換基としてピラゾール、アルキルピラゾール、５－（チオフェニル）ピラゾール、５－（フラニル）ピラゾール、インダゾールを使用することを選択した。ＳＡＲを拡張するために、アニリン環のオルト位でのＦまたはＭｅ置換の効果も調査した。

合成。スキーム２に示す一般経路を用いて化合物を合成した。２，５－ジメチル－３－フロ酸のＭＥＭエステルへのマレイミド２のディールス－アルダー環化付加によってラセミ体（３ａおよび３ｂ）が得られ、これを分離せずに以下の工程で使用した。触媒水素化は、エステル４ａおよび４ｂの形成をもたらした。４を３Ｎ ＨＣｌで処理すると、酸５ａおよび５ｂのラセミ混合物が得られた。得られたＴｅｏｃ－カルバマートの逐次的なクルチウス転位およびその後のＴＦＡ促進開裂により、ラセミアミン７ａおよび７ｂが得られた。アミン７とカルボン酸８とのカップリングにより、標的アミド－ファルマコフォアが得られた。ＢＭＳ－６４１９８８の元の合成では、４ａおよび４ｂをセミ分取キラルＨＰＬＣを使用して分離した。Ｃ－５ Ｒ立体異性体（４ａ）のみを進めて、標的化合物（したがって、ＢＭＳ－６４１９８８の対応するＣ－５（Ｓ）－立体異性体は入手できなかった）を得た。本発明者らの合成では、４を分離せず、代わりに最終標的Ｃ－５（Ｒ／Ｓ）－混合物に途中で進め、次いでこれを分割して薬物の両方の各エナンチオマーを得た。

アニリン１およびカルボン酸８は、商業的供給源から得たか、または公知の手順によって合成した（例を参照）。注意すべきことに、２’－フルオロ基または２’－メチル基を含有する類似体では、ピロリジンジオンの開環を防ぐために精製中にメタノールへの曝露を避けるべきである。オキサビシクロ骨格の３ａＲ、４Ｒ、５Ｒ、７Ｒ、７ａＳエナンチオマーは一貫して負の比旋光度を有するが、ＢＭＳ－６４１９８８の［α］^２４ _Ｄは報告されていない。したがって、Ｘ線結晶学によってＢＭＳ－６４１９８８の絶対立体化学を確認した後、本発明者らは、その比旋光度を［α］^２４ _Ｄ＝－２８．１°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）と決定した。これまでに記載されていない（Ｓ）－立体異性体の比旋光度が［α］^２４ _Ｄ＝＋２６．１°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）であると測定され、その立体化学もＸ線結晶学によって検証された。

スキーム２．ＥＩＴＭ化合物の合成。

試薬および条件：（ａ）無水マレイン酸、氷酢酸、一晩の還流、９０％；（ｂ）２－ＭＥＭ ２，５－ジメチルフラン－３－カルボキシラート、１２５℃、１．５時間、次いで室温で一晩、２５％；（ｃ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、１ａｔｍ、一晩、７５％；（ｄ）３Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、室温、１６時間、９９％；（ｅ）２－トリメチルシリルエタノール、ＤＰＰＡ、Ｅｔ_３Ｎ、４Å ＭＳ、１，４－ジオキサン、７５℃、５３％；（ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間、定量的；（ｇ）カルボン酸、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、室温、一晩；（ｈ）キラルＨＰＬＣ分離。

ＢＭＳ－６４１９８８は、ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞におけるアゴニストである。以前の報告では、前立腺がん患者で頻繁に報告されるリガンド特異性を低下させる変異であるＡＲ Ｔ８７８Ａを発現するＬＮＣａＰ細胞におけるアンタゴニストとしてＢＭＳ－６４１９８８が同定された。しかしながら、薬物による処置はＬＮＣａＰ増殖を逆説的に促進した。アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ－ルシフェラーゼ）によって制御されるルシフェラーゼを安定に発現するＬＮＣａＰ細胞株を作製した。本発明者らは、１ｎＭのＲ１８８１を含むおよび含まない１０μＭ試験薬物での２４時間の処理後にルシフェラーゼ実験を行った。意外なことに、１０μＭのＢＭＳ－６４１９８８は、Ｒ１８８１の添加なしにＡＲＥルシフェラーゼを誘導した（図１）。用量を増加させると、薬物は実際にＴ８７７Ａ変異ＡＲの強力なアゴニストであり、ＥＤ_５０は９４±２２ｎＭ（平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝２）であるのに対して、Ｒ１８８１については０．１ｎＭ（図１Ｂ、表２）であることが確認された。このアゴニズムは、臨床研究におけるＢＭＳ－６４１９８８の限られた有効性を説明し得る。

ＥＩＴＭ化合物のＳＡＲ研究。最初に、アミド誘導体ＥＩＴＭ－１７０２、－１７０３、および－１７０４を試験した。ＢＭＳ－６４３１９８８とは対照的に、３つの化合物はすべて、顕著なアゴニズムを伴うことなく、強い拮抗活性を示した（表２）。３つのうち、ＥＩＴＭ－１７０２は最も高い効力（５７０ｎＭ）および有効性（Ｅ_最大８％）を有し、本発明者らのモデリング研究から得られた選択的リガンド設計を裏付け、この設計が、前立腺がん細胞において強い抗ＡＲ特性を保持しながら、ＢＭＳ－６４１９８８の部分的アゴニズムを排除したことを実証した。

本発明者らは、ＳＡＲ研究のために断片アプローチを使用した。最初に、アニリンの２’位（オルト）のＳＡＲを調べるために、ＥＩＴＭ－１７０５、－１７０７および－１７１２を比較した。ＢＭＳ－６４１９８８と同様に、ＥＩＴＭ－１７０５は、ＡＲＥ－ルシフェラーゼアッセイでＬＮＣａＰ細胞において顕著なＡＲアゴニズムを示した（表２）。これは、２’－アニリン置換基ではなくＣ－５置換基が、この薬物コホートにおける拮抗活性の定義において重要な役割を果たすことを示唆している。対照的に、ＥＩＴＭ－１７０７およびＥＩＴＭ－１７１２は純粋なアンタゴニストであり、アゴニストモードで実行した実験では、これらの化合物について測定可能なＥＤ_５０値を得ることができなかった。ＥＩＴＭ－１７０７の効力（９４０ｎＭ）および有効性（Ｅ_最大１３％）は、ＥＩＴＭ－１７０２に匹敵し、２’－フルオロ置換が活性に影響を及ぼさないことを示した。比較すると、ＥＩＴＭ－１７１２のメチル置換は、おそらく、その一方のみがＡＲを効果的に阻害する２つのアトロプ異性体としての存在に起因して、効力（２１３３ｎＭ）および有効性（Ｅ_最大３８％）の有意な損失をもたらした。これらの準安定アトロプ異性体の存在を支持する証拠は、キラルＨＰＬＣ分離後、ＥＩＴＭ－１７１２が、ＥＩＴＭ－１７０７とは異なり、逆相分析ＨＰＬＣで２つのピークを示すという観察によって提供される（図２Ａ）。これらの種は両方とも、アセトニトリルおよび水の溶液に一晩静置した後に再平衡化した（図２Ｂ～Ｃ）。

Ｓｐａｒｔａｎ １４（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｃ．）のハートリー＝フォック３－２１Ｇ計算は、真空中のＮ－Ａｒ結合の周りのＥＩＴＭ－１７０７の５８ｋＪ／ｍｏｌ回転エネルギー障壁を推定した（図２Ｄ）。アトロプ異性体の分離は、３００Ｋで少なくとも９３．３ｋＪ／ｍｏｌの回転エネルギー障壁（少なくとも１０００秒の半減期）を必要とするため、この計算により、ＥＩＴＭ－１７０７の安定なアトロプ異性体が存在しないことが確認された。ＥＩＴＭ－１７１２についての同様の計算により、Ｎ－Ａｒ結合の周りの８６ｋＪ／ｍｏｌの回転障壁が推定され、これは対応するアトロプ異性体の分離には十分ではないであろう。２－Ｍｅ－Ｎ－フェニルマレイミド（ＥＩＴＭ－１７１２と構造的に類似）の回転障壁８７ｋＪ／ｍｏｌを^１Ｈ ＮＭＲで測定したところ、室温ではＮ－Ａｒ単結合を中心にイミドが自由に回転した。ＥＩＴＭ－１７１２の場合の追加の回転障壁は、Ｍｅ基と溶媒分子との相互作用によって提供され、Ｃ－Ｏ－Ｃ架橋において酸素と水素結合を形成することを示唆できる。オキサビシクロ環式コアの役割を研究するために、ＥＩＴＭ－１７０８を試験した（スキーム３）。

スキーム３．Ｎ－（２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）エタンスルホンアミド、ＥＩＴＭ－１７０８の合成。

試薬および条件：（ａ）酢酸、１３０℃～１４０℃、４．５時間；（ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、一晩、２ステップにわたって３９％；（ｃ）ＥｔＳＯ_２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、一晩、３５％。

スキーム４．４－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－５－（４－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＥＩＴＭ－１７０６の合成。

試薬および条件：（ａ）２，５－ジメチルフラン、無溶媒、６０℃、一晩、７５％；（ｂ）０℃、３０分でのＢＨ_３／ＴＨＦ；次いで、ｐＨ７．２、０℃になるまで０．５Ｍ Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液；次いで、Ｈ_２Ｏ_２、３０分間、７１％；（ｃ）Ｔｆ_２Ｏ、ピリジン、無水ＤＣＭ、０℃、１時間、６１％；（ｄ）ＮａＮ_３、ＤＭＦ、一晩、７９％；（ｅ）３－ブチノール、硫酸銅（ＩＩ）五水和物およびアスコルビン酸ナトリウム、１：１ ｔＢｕＯＨ：水、４０℃、２日間、３０％；（ｆ）キラルＨＰＬＣ分離。

ＥＩＴＭ－１７０８はインビトロでＡＲに結合せず（表２）、このファミリーの化合物の結合にはオキサビシクロ（ｏｘａｂｉｃｙｃｌｉｃ）コアが必須であることを実証した。オキサビシクロ環のＣ５位におけるＳＡＲを研究するために、本発明者らは、化合物ＥＩＴＭ－１７０６、－１７０９、－１７１０、－１７１１、－１７１６および－１７１７を試験した。最初に、ＥＩＴＭ－１７０６（スキーム４）がＡＲに結合しなかったため、Ｃ５アミドまたはスルホンアミドが該構造に重要であることを実証する（表２）。意外なことに、ＡＲ－ＬＢＤは、それらのサイズにもかかわらず、ＥＩＴＭ－１７０９、－１７１０および－１７１１を収容するようであった（表２）。一方、ＥＩＴＭ－１７１６および－１７１７はＡＲに結合せず、芳香環の平坦な構造が結合に重要であることを示唆した（表２）。要約すると、いくつかのＥＩＴＭ薬物はインビトロでＡＲに拮抗し、ＥＣ_５０中央値は１３２０ｎＭ（範囲３２８～３７００ｎＭ）であった（表２）。

本発明者らのＳＡＲ研究は、ＡＲリガンド相互作用の動態がＨｅｌｉｘ １２モデルによって十分に説明されておらず、分子レベルでのＡＲの理解にはより広範な研究が必要であることを意味する。

ＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７はインビトロでＬＮＣａＰ増殖を阻害する。ＥＩＴＭ－１７０２および－１７０７を潜在的な前臨床候補として評価するために、本発明者らは、ＬＮＣａＰ細胞を１μＭおよび１０μＭの薬物および６０ｐＭのＲ１８８１で５日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して細胞生存率を測定した。予想通り、ＢＭＳ－６４１９８８は増殖を促進した。対照的に、本発明者らは、ＥＩＴＭ－１７０２がほぼ表現型模写の去勢条件で、ＥＩＴＭ薬物について生細胞の有意な減少を測定した（図３）。これらのデータおよび表３は、本発明者らの化合物が有望なリードとして優れた有効性を支持する。

ＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７は、好ましい安全性プロファイルを示す。本発明者らのリード化合物の安全性プロファイルを推定するために、本発明者らは、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ ＱｉｋＰｒｏｐモジュールを使用して、既知のアンドロゲンアンタゴニストと比較してＢＢＢ透過を予測した。ｌｏｇＢＢ＜－１を実際的な閾値として設定すると、利用可能なインビボデータとの良好な相関が得られた（図５Ａ）。例えば、フルタミド、エンザルタミドおよびＢＭＳ－５０１９４９は、ＢＢＢに容易に透過すると予測されたが、ビカルタミド、ダロルタミド、ＢＭＳ－６４１９８８、ならびに本発明者らの前臨床候補はすべてｌｏｇＢＢ値＜－１を有し、低いＢＢＢ透過性を示唆した。さらに、ＳＭＡＲＴＣｙｐを使用して本発明者らの前臨床候補の代謝感受性を計算し、本発明者らの前臨床候補がＢＭＳ－５０１９４９に代謝される可能性が低いことを見出した（図４）。これらの計算を、インビトロ肝ミクロソーム安定性アッセイによって確認した。ＢＭＳ－６４１９８８試料に蓄積した毒性代謝産物（ＥＩＴＭ－１７０２についてはＢＭＳ－５０１９４９、ＥＩＴＭ－１７０７についてはｏ－フルオロ－ＢＭＳ－５０１９４９）は、８時間のインキュベーション後でさえ、ＥＩＴＭ－１７０２またはＥＩＴＭ－１７０７では検出されなかった（図５Ｂ、表４）。最後に、固有クリアランスの速度は、ＥＩＴＭ－１７０２（１５．３μｌ／分／ｍｇ）、ＥＩＴＭ－１７０７（１０．３μｌ／分／ｍｇ）、ＢＭＳ－６４１９８８（１０．１μｌ／分／ｍｇ）にわたって同等であった。まとめると、これらの結果は、ＢＭＳ－６４１９８８と比較してＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７の安全性プロファイルが改善されたことを示唆している。

要約すると、致死性ＣＲＰＣのための次世代抗アンドロゲンを開発するためのヒューリスティック医薬品化学キャンペーンでは、本発明者らは、第Ｉ相臨床試験に入ったが失敗したこの薬物の不十分な有効性および代謝産物毒性の問題を回避するように設計された、ＢＭＳ－６４１９８８の分子骨格に由来する一連の化合物を合成した。本発明者らは、ＢＭＳ－６４１９８８がＬＮＣａＰ細胞における強力なアゴニストであるのに対して、本発明者らの設計薬物はＬＮＣａＰ ＡＲの純粋なアンタゴニストであることを確認した。同定された前臨床候補のうちの２つ、ＥＩＴＭ－１７０２および－１７０７は、有効なインビトロ効力を有する（それぞれ５７０ｎＭおよび９４０ｎＭのＥＤ_５０）。コンピュータ計算およびミクロソーム実験の両方は、ＥＩＴＭ－１７０２および－１７０７が既存の薬物よりも改善された安全性プロファイルを有することを示唆している。ＥＩＴＭ－１７０２および－１７０７は、ＣＲＰＣを治療するための潜在的により効果的なＡＲアンタゴニストとしてのさらなる前臨床開発に適した有望な候補リード化合物である。

小分子エナンチオマーによる逆説的アンドロゲン受容体の調節
キラル分子のアンタゴニスト／アゴニストの二重性。最初の化合物試験を、ＰＣ３ ＧＦＰ－ＡＲ細胞および共焦点顕微鏡を用いて行った。最初に、本発明者らは精製ＢＭＳエナンチオマーを試験した（図６Ａ）。予想されたように、（Ｒ）－ＢＭＳはアンタゴニストであった：処置は核移行を開始させたが、Ｒ１８８１誘導性ハイパースペックルを阻害した。意外なことに、（Ｓ）－ＢＭＳ単独では、Ｒ１８８１に匹敵する実質的なハイパースペックルが引き起こされた。文献の推論（７，１０）と矛盾するように見えるこの結果の有意性を調べるために、本発明者らは同族誘導体の一連の「ＥＩＴＭ－化合物」を調製した（以下に示す）。

注目すべきことに、それらの増大した分子サイズは、逆説的なＡＲ調節を克服しなかった。１０，０００個超の細胞における核スポットの定量化により、４つすべての（Ｒ）－エナンチオマーがＲ１８８１誘導性のハイパースペックルを阻害し、それらの（Ｓ）－エナンチオマーがそれ自体で誘導したことが明らかになった（図６Ｂ）。対応する転写活性化を試験するために、本発明者らは、ＡＲＥ－ルシフェラーゼを発現する細胞でアッセイを行った。（Ｒ）－エナンチオマーは、Ｒ１８８１誘導性ＡＲＥルシフェラーゼを未処理のＲ１８８１対照（無処置対照［ＮＴＣ］＋Ｒ１８８１、１００％）に対して２４％（１８％、３４％）９５％ ＣＩまで阻害した（図６Ｃ）。対照的に、それらの（Ｓ）－エナンチオマーは、ＡＲＥ－ルシフェラーゼを未処理対照（ＮＴＣ、１１％）の１１０％（８７％、１３０％）９５％ ＣＩに活性化した（図６Ｃ）。次に、本発明者らは、ＡＲを高度に発現するホルモン応答性であるが独立したＣＲＰＣのモデルであるＶＣａＰ細胞における遺伝子発現を調べた。天然ホルモンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に応答する８２個のＡＲ標的遺伝子をアッセイするｑＰＣＲアレイにより、アンドロゲン飢餓によく似て、（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０７がＡＲ依存性遺伝子発現を下方制御することが確認された。その（Ｓ）－エナンチオマーは去勢表現型を奪回し、ＤＨＴを模倣した（図６Ｄ）。これらの実験は、これらのＣ－５立体異性体にわたるエナンチオマー依存性のアンタゴニスト／アゴニストの二重性を実証し、アンタゴニズムからアゴニズムへの切り替えを伴うＡＲ調節の未知の機構を指し示している。

ＡＲ－エナンチオマー二重性のモデル。（Ｓ）－エナンチオマーの予想外のアゴニスト特性を調べるために、本発明者らは、ＡＲ－ＬＢＤ（ＰＤＢ：１Ｅ３Ｇ）（１１）および（Ｓ）－ＥＩＴＭ－１７０３との誘導適合ドッキングを行った。得られるモデル（ｒｍｓｄ＝０．２８Ａ）では、置換基はＨ１２と衝突せず、むしろ閉構造を促進し、これにより観察されたアゴニズムが説明される（図６Ｅ）。次に、本発明者らは、（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０３のアンタゴニスト作用をモデル化しようとした。開構造におけるアンタゴニスト結合ＡＲの結晶構造が存在しないため、プロゲステロン受容体（２ＯＶＭ）の結晶構造に基づいて三次元（３Ｄ）相同性モデルを構築した（１２）（図６Ｅ）。ここで、環ＤはＨ１２を妨害し、閉鎖を妨げる。図６Ｅの２つのモデルの重ね合わせにより、ポケット内の著しく異なる化合物配向が示される。どちらの場合も、ＤＨＴ（１３）およびＲ１８８１（１１）に結合する同じ残基であるＲ７５２およびＮ７０５と水素結合が形成される。本発明者らは、本発明者らのＡＲＥルシフェラーゼアッセイで、Ｒ１８８１および（Ｓ）－エナンチオマーの両方のアゴニスト機能を有意に低下させる点変異を発現する細胞において、これらの重要な結合部位を確認した（図６Ｆ）。本発明者らのＡＲモデルは、（Ｓ）－エナンチオマーの逆説的アゴニズムの理論的根拠を提供し、アンタゴニスト機能がアゴニズムを破壊しないことを確実にするためのＡＲ－ＬＢＤ内のリガンドの特定の堅固な空間的配向の重要性を強調する。将来の研究は、リガンドとの立体的相互作用に寄与するＨ１２内の変異を体系的に調べるであろう。

創薬におけるエナンチオマーの二重性の役割。この新たなＡＲの二重性は、アゴニストエナンチオマーの混入が、新たな抗アンドロゲンを同定するために一般的に使用されるアッセイに干渉し得るか否かという疑問を呼び起こした。分割後の不純物の影響を測定するために、高度に精製された（Ｒ）－薬物にそれらの（Ｓ）－異性体を添加し、１０μＭの混合物で細胞を処理した。ＥＩＴＭ－１７０２およびＥＩＴＭ－１７０７の両方について、ＡＲＥ－ルシフェラーゼシグナルは、混入レベルの増加と共に急速に増加した（図７Ａ）。（Ｓ）－ＥＩＴＭ－１７０２の場合、２．５％混入（２．１％、２．９％）９５％ ＣＩは薬物効果を半減させ、９％（６．０％、１２．０％）９５％ ＣＩはそのアンタゴニスト効果を完全に打ち消した（図７Ａ）。混入効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏによって測定された細胞生存率に対してさらに有害であった。６日間の処理後、純粋な（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０２および（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０７は明らかにＲ１８８１誘導増殖を抑制したが、ＢＭＳ－６４１９８８は抑制しなかった（図７Ｂ）。際立ったことに、わずか０．３％の（Ｓ）－エナンチオマーがＥＩＴＭ－１７０２の薬物効果を半減させ（０．２％、０．４％）９５％ ＣＩ、および２．２％が増殖表現型（０．７％、３．７％）９５％ ＣＩを奪回した（図７Ｂ）。さらに、蛍光偏光およびＡＲＥ－ルシフェラーゼによって得られたアゴニストＥＣ_５０値は、それらの各アンタゴニスト対応物より一貫して低く、より高い親和性（図７Ｃ）および効力（図７Ｄ）を示唆した。これらの実験は、アンタゴニスト「ヒット」がアゴニストとして見逃されるか、または誤認される可能性さえある初期の発見の間でさえも、この薬物クラスにおけるエナンチオピュリティの決定的な重要性を明らかにする。

医薬製剤
本明細書に記載の化合物は、例えば、化合物を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体と組み合わせることによって、治療用医薬組成物を調製するために使用することができる。化合物は、塩または溶媒和物の形態で担体に添加され得る。例えば、化合物が安定な非毒性の酸塩または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、化合物を塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩およびβ－グリセロリン酸塩である。塩酸塩、ハロゲン化物塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて、生理学的に許容されるイオン性化合物を提供することによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も、同様の方法によって調製することができる。

本明細書に記載される式の化合物は、医薬組成物として製剤化され、様々な形態でヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。形態は、選択された投与経路、例えば、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路による経口投与または非経口投与に特異的に適合させることができる。

本明細書に記載される化合物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与され得る。経口投与のために、化合物をハードシェルゼラチンカプセルまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または患者の食事の食物に直接組み込むことができる。化合物はまた、１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。そのような組成物および調製物は、典型的には、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。組成物および調製物のパーセンテージは様々であり得、好都合には、所与の単位剤形の重量の約０．５％～約６０％、約１％～約２５％、または約２％～約１０％であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量であり得る。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、下記のうちの１つ以上を含有してもよい。トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤。スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味料、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはサクランボ香料などの香料を添加してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味料、例えばサクランボまたはオレンジ香料を含有し得る。任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、使用される量において、薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込むことができる。

活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、場合により非毒性界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、もしくはそれらの混合物で、または薬学的に許容される油で調製することができる。保存および使用の通常の条件下では、調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有し得る。

注射または注入に適した医薬剤形は、場合によりリポソームに封入された、滅菌注射または注入が可能な溶液または分散液の即時調製に適合した活性成分を含む滅菌水溶液、分散液または滅菌粉末を含み得る。最終的な剤形は、滅菌され、流動性であり、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および／または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンによってもたらされ得る。

滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、必要に応じて濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分＋溶液中に存在する任意の追加の所望成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥技術を含むことができる。

局所投与のために、化合物は、純粋な形態で、例えば、それらが液体である場合に適用され得る。しかしながら、一般に、例えば、固体、液体、ゲルなどであり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に活性剤を投与することが望ましいであろう。

有用な固体担体としては、細かく分割された固体、例えばタルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体には、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、グリコール、または水－アルコール／グリコールブレンドが含まれ、化合物は、場合により非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解または分散され得る。香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の用途の特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用することができ、包帯および他の包帯を含浸させるために使用することができ、またはポンプ式もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、または修飾鉱物材料などの増粘剤を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための展延性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することもできる。

活性薬剤を皮膚に送達するための皮膚科学的組成物の例は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９９２，４７８号（Ｇｅｒｉａ）、同第４，８２０，５０８号（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）、同第４，６０８，３９２号（Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．）、および同第４，５５９，１５７号（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。そのような皮膚科学的組成物は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができ、そのような組成物の成分は、場合により、本明細書に記載の化合物で置き換えることができ、または本明細書に記載の化合物を組成物に添加することができる。

本明細書に記載される化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（Ｂｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。治療に使用するために必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の化合物または塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には主治医または臨床医の裁量による。

しかしながら、一般に、適切な用量は、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば約１０～約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば３～約５０ｍｇ／ｋｇレシピエントの体重／日、好ましくは６～９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５～６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

化合物は、好都合には単位剤形に製剤化され、例えば、単位剤形あたり５～１０００ｍｇ、好都合には１０～７５０ｍｇ、最も好都合には５０～５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。

化合物は、好都合には単位剤形で投与することができ、例えば、単位剤形あたり５～１０００ｍｇ／ｍ^２、好都合には１０～７５０ｍｇ／ｍ^２、最も好都合には５０～５００ｍｇ／ｍ^２の活性成分を含有する。所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上の部分用量として提供され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの個別の緩やかに間隔を空けた投与に、さらに分割され得る。

所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上の部分用量として提供され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの個別の緩やかに間隔を空けた投与に、さらに分割される場合があり、例えば、注入器からの複数回の吸入、または眼内への複数の液滴の適用によるものである。

本明細書に記載される化合物は、有効な抗がん剤であり、ＢＭＳ－６４１９８８と比較してより高い効力および／または減少した毒性を有し得る。好ましくは、本発明の化合物は、ＢＭＳ－６４１９８８よりも強力で毒性が低く、および／またはＢＭＳ－６４１９８８が遭遇する潜在的な代謝部位を回避し、すなわち、ＢＭＳ－６４１９８８とは異なる代謝プロファイルを有する。

本発明は、哺乳動物においてがんを治療する治療方法を提供し、これは、本明細書に記載される有効量の化合物または組成物を、がんを有する哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物には、霊長類、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシなどが含まれる。がんは、任意の様々なタイプの悪性新生物、例えば、結腸がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫および白血病を指し、一般に、望ましくない細胞増殖、例えば、制御されない増殖、分化の欠如、局所組織浸潤および転移を特徴とする。

本発明化合物のがんを治療する能力は、当技術分野で周知のアッセイを使用することによって決定され得る。例えば、治療プロトコルの設計、毒性評価、データ分析、腫瘍細胞死滅の定量化、および移植可能な腫瘍スクリーニングの使用の生物学的意義が知られている。

以下の例は、上記の発明を例示することを意図しており、その範囲を狭めると解釈されるべきではない。当業者は、例が、本発明を実施することができる多くの他の方法を示唆することを容易に認識するであろう。本発明の範囲内に留まりながら、多数の変形および修正を行うことができることを理解されたい。

例
例１ 材料および一般方法。
他に明記しない限り、すべての試薬および溶媒は市販されており、受け取ったまま使用した。すべての反応の進行を、溶媒系として酢酸エチル／ヘキサンまたはジクロロメタン／メタノールを使用してプレコートしたシリカゲルプレート（蛍光指示薬ＵＶ２５４を使用）で監視した。カラムクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いて、対応する実験で指定された溶媒混合物を用いて行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００、５００または６００のいずれかで室温にて記録した。データは以下のように報告される：化学シフト（^１Ｈおよび^１３Ｃの残留溶媒ピークに対するｐｐｍ、δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒ＝ブロード）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分。^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルをプロトンデカップリングで記録した。Ｊａｓｃｏ Ｐ２０００偏光計によって旋光度を測定した。比旋光度［α］^Ｄ _２０は、ｄｅｇ ｃｍ^３ｇ^－１ｄｍ^－１で与えられる。低分解能質量分析（ＬＲＭＳ）分析を、Ａｄｖｉｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎを使用して行った。キラルＨＰＬＣ分離は、２５４ｎｍでの検出、２０℃のカラム温度で、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）またはＰｒｏｎｔｏＳＩＬ ＡＸ ＱＮ（５μｍ、１５０ｍｍ×８．０ｍｍ）またはＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＤ－１（５μｍ、１５０ｍｍ×４．０ｍｍ）、溶離液ヘキサン／イソプロパノールまたはアセトニトリル）で行った。すべての最終化合物は、ＨＰＬＣによって確認された＞９５％の純度を有する。すべての最終化合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラムで同じ機器を用いて、５０％のアセトニトリルを含む水を用いて、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。

一般的合成方法。アニリン１を購入するか、または既知の手順に従って調製した（スキーム５、６）。カルボン酸８を購入するか、または既知の手順に従って調製した（スキーム７）。アミン中間体（７ａおよび７ｂ）およびアジド中間体（１５ａおよび１５ｂ）を既知の手順に従って調製した（スキーム８）。

スキーム５．４－アミノ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成。試薬および条件：（ａ）ＰｉｖＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、乾燥ＴＨＦ、９０％（ｂ）ｎＢｕＬｉ、ＭｅＩ、乾燥ＴＨＦ、１０％；（ｃ）ＣｕＣＮ、ＮＭＰ、３２％；（ｄ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、９５％。

スキーム６．４－アミノ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成。試薬および条件：（ａ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、８６％；（ｂ）Ａｃ_２Ｏ；９６％；（ｃ）ＣｕＣＮ、ＤＭＦ、６４％；（ｄ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、９０％。

スキーム７．３－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸および３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の合成試薬および条件：（ａ）トルエン、一晩、７６％（ｂ）５Ｎ ＮａＯＨ、７９％；（ｃ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、０℃、８９％。

スキーム８．ＢＭＳ－６４１９８８およびその（Ｓ）－エナンチオマー９（Ｓ－ＢＭＳ）の合成。試薬および条件：（ａ）１２５℃、１．５時間、次いで室温で一晩、２５％；（ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、１ａｔｍ、一晩、７５％；（ｃ）３Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、室温、１６時間、９９％；（ｄ）２－トリメチルシリルエタノール、ＤＰＰＡ、Ｅｔ_３Ｎ、４ÅＭＳ、１，４－ジオキサン、７５℃、５３％；（ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間、定量的；（ｆ）ＥｔＳＯ_２Ｃｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、一晩、５０％；（ｇ）キラルＨＰＬＣ分離。

スキーム９．（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０２、（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０３、（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０４およびそれらの各（Ｓ）－エナンチオマーの合成。試薬および条件：（ａ）置換カルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、一晩、５６～７２％；（ｂ）キラルＨＰＬＣ分離。

スキーム１０．（Ｒ）－ＥＩＴＭ－１７０７およびそのエナンチオマー（Ｓ）－ＥＩＴＭ－１７０７の合成。試薬および条件：（ａ）１２５℃、１．５時間、次いで室温で一晩、６１％；（ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、１ａｔｍ、一晩、９０％；（ｃ）３Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、室温、１６時間、９１％；（ｄ）２－トリメチルシリルエタノール、ＤＰＰＡ、Ｅｔ_３Ｎ、４ÅＭＳ、１，４－ジオキサン、７５℃、７９％；（ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、２時間、８８％；（ｆ）５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温一晩、６６％；（ｇ）キラルＨＰＬＣ分離。

例２ 化合物の合成。

（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（３ａ）および（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＳ，４Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（３ｂ）。４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロピロール－１－イル）－２－トリフルオロメチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２，５－ジメチルフラン－３－カルボン酸２－メトキシエトキシメチルエステル（２５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で１．５時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラム（０～３０％酢酸エチルを含むヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物３ａ／ｂ（９３ｍｇ、２５％）を粘性油および２つのエナンチオマーの混合物として得て、これをさらに分離することなく以下の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．４９－５．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_７，４９５．１；実測値 ４９５．２．

（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（４ａ）および（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（４ｂ）。３ａ／ｂ（９３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２ｍＬ）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）と混合し、Ｈ_２雰囲気下（バルーン）、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製すると、生成物４ａ／ｂ（７０ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２ＮａＯ_７，５１９．１；実測値 ５１９．３．

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボン酸（５ａ）および（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボン酸（５ｂ）。４ａ（０．５５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を３Ｎ塩酸（２．８ｍＬ）溶液と混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物５ａ／ｂ（０．４５ｇ、９９％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５，４０７．１；実測値 ４０７．１．

２－（トリメチルシリル）エチル（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）カルバマート（６ａ）および２－（トリメチルシリル）エチル（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）カルバマート（６ｂ）。５ａ／ｂ（２２８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、粉末状４Å分子篩（２２８ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をジフェニルホスホリルアジド（１８９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１．５時間撹拌した後、温度を７５℃に上昇させ、２－（トリメチルシリル）エタノール（３３７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃でさらに１．５時間加熱した後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、生成物６ａ／ｂ（１５４ｍｇ、５３％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４０１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５ＳｉＮａ，５４６．２；実測値 ５４６．３．

４－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－５－アミノ－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７ａ）および４－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－５－アミノ－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７ｂ）。カルバマート６ａ／ｂ溶液（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ）と混合し、室温で２時間撹拌した。この時間の後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって、反応を塩基性にした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物７ａ／ｂ（８０ｍｇ、定量的）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_１８Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３，３７８．１；実測値 ３７８．０．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）エタンスルホンアミド（８）およびＮ－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）エタンスルホンアミド（９）。７ａ／ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）および塩化エタンスルホニル（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０～５０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、ラセミ生成物８／９（５０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。２つのエナンチオマーのさらなる分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて１ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。化合物８は８．４分の保持時間を有し、一方、そのエナンチオマー９は１２．９分の保持時間を有した。
８：［α］^２４ _Ｄ＝－２８．１°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７３．９５，１７３．３１，１３５．７９，１３５．３７，１３３．７６（ｑ，Ｊ＝３３．５ Ｈｚ），１２９．５７，１２４．４４，１２１．７９（ｑ，Ｊ＝２７４．５ Ｈｚ），１１４．７８，１０９．５７，８７．１４，８５．５９，６０．４９，５３．３４，４７．８４，４７．５５，４４．９７，１８．２８，１６．３５，８．３２．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．１．ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５ＳＦ_３，４７２．１１５４；実測値 ４７２．１１５８．
９：［α］^２４ _Ｄ＝＋２６．１°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７３．９５，１７３．３０，１３５．７８，１３５．３７，１３３．７６（ｑ，Ｊ＝３３．５ Ｈｚ），１２９．５６，１２４．４４，１２１．７９（ｑ，Ｊ＝２７４．３ Ｈｚ），１１４．７８，１０９．５８，８７．１４，８５．５９，６０．５０，５３．３４，４７．８４，４７．５６，４４．９８，１８．２８，１６．３６，８．３２．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．１．ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５ＳＦ_３，４７２．１１５４；実測値 ４７２．１１４８．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１０）およびＮ－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１１）。アミン７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製すると、生成物１０／１１（３５ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。２つのエナンチオマーのさらなる分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて１ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。化合物１０は５．０分の保持時間を有し、一方、そのエナンチオマー１１は６．７分の保持時間を有した。
１０：［α］^２３ _Ｄ＝－２８．７°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １７６．４０，１７５．８０，１６５．２０，１４７．４４，１３８．０１，１３７．０５，１３４．１０（ｑ，Ｊ＝３２．９ Ｈｚ），１３１．８０，１３１．１５，１２５．９４，１２３．６２（ｑ，Ｊ＝２７４．５ Ｈｚ），１１５．９４，１１０．２２，１０６．６４，８９．３２，８６．９４，５７．９４，５５．１０，４９．９７，４３．７４，１８．６４，１７．７４．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ－６３．６．ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｆ_３，４７４．１３８９；実測値 ４７４．１３７４．
１１：［α］^２３ _Ｄ＝＋３１．６°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １７６．４０，１７５．８０，１６５．２３，１４７．４１，１３８．００，１３７．０５，１３４．１０（ｑ，Ｊ＝３３．１ Ｈｚ），１３１．８０，１３１．１５，１２５．９４，１２３．６２（ｑ，Ｊ＝２７３．０ Ｈｚ），１１５．９４，１１０．２３，１０６．６５，８９．３２，８６．９４，５７．９４，５５．０９，４９．９７，４３．７４，１８．６４，１７．７４．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ－６３．６．ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｆ_３，４７４．１３８９；実測値 ４７４．１３６８．

５－アセチル－Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１２）および５－アセチル－Ｎ－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１３）。この化合物を、１０について記載されるように調製した。７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から白色固体として得られ、収率は６６％（４５ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。化合物１２は４０．４分の保持時間を有し、一方、そのエナンチオマー１３は１６．３分の保持時間を有した。
１２：［α］^２２ _Ｄ＝－４８．７°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．３９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．２３，１７３．４７，１６１．０１，１３５．７５，１３５．４０，１３３．８４（ｑ，Ｊ＝３３．３ Ｈｚ），１２４．３８，１２１．７８（ｑ，Ｊ＝２７４．２ Ｈｚ），１１４．７４，１０９．６７，８８．３１，８５．７８，５６．８２，５３．６７，４８．３０，４３．９５，２７．０３，１８．３１，１７．０５．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．０７．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_３Ｎａ，５３８．１；実測値 ５３８．３．
１３：［α］^２２ _Ｄ＝＋４９．０°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．２２，１７３．４６，１６１．０２，１３５．７６，１３５．４０，１３３．８４（ｑ，Ｊ＝３３．５ Ｈｚ），１２４．３８，１２１．７９（ｑ，Ｊ＝２７４．５ Ｈｚ），１１４．７４，１０９．６７，８８．３１，８５．７７，５６．８２，５３．６８，４８．３０，４３．９８，２７．０２，１８．３１，１７．０５．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６２．０８．ＥＳＩ－ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_４８Ｈ_４０Ｎ_１０Ｏ_１０Ｆ_６，１０５３．３；実測値 １０５２．９．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１４）およびＮ－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１５）。この化合物を、１０について記載されるように調製した。７（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）から白色固体として得られ、収率は６４％（２６ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。化合物１４は３６．７分の保持時間を有し、一方、そのエナンチオマー１５は１４．９分の保持時間を有した。
１４：［α］^２０ _Ｄ＝－３１．０°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １７６．３９，１７５．７９，１３８．０１，１３７．０６，１３４．１０（ｑ，Ｊ＝３３．２ Ｈｚ），１３１．８１，１２５．９４，１２３．６２（ｑ，Ｊ＝２７３．２ Ｈｚ），１１０．２２，１０３．３５，８９．３１，８６．９４，５７．９４，５５．１０，４９．９６，４３．７５，３７．６０，２３．７３，１８．６４，１７．７３．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ－６３．６１．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_３Ｎａ，５４０．１；実測値 ５４０．３．
１５：［α］^２０ _Ｄ＝＋３４．０°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １７６．３９，１７５．７９，１３８．０１，１３７．０６，１３４．１０（ｑ，Ｊ＝３３．０ Ｈｚ），１３１．８１，１２５．９４，１２３．６２（ｑ，Ｊ＝２７３．２ Ｈｚ），１１５．９４，１１０．２３，１０３．３５，８９．３１，８６．９４，５７．９４，５５．１０，４９．９６，４３．７６，３７．６０，２３．７３，１８．６４，１７．７３．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ－６３．６１．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_３Ｎａ，５４０．１；実測値 ５４０．３．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）エタンスルホンアミド（ＥＩＴＭ－１７０５）。ＥＩＴＭ－１７０５を、ＢＭＳ－６４１９８８について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から得られ、収率は４９％（１２ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７０５は、８．５分の保持時間を有した。［α］^２０ _Ｄ＝－３０．０°（ｃ＝０．２、ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７２．８４，１７２．２２，１３０．７５，１２５．６４，１２０．７８（ｑ，Ｊ＝２７７．１ Ｈｚ），１１４．１１，８７．１２，８５．５４，６０．４９，５３．９７，４８．３２，４５．１７，１８．２３，１６．３６，８．３７．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－５７．７７，－１１２．６１．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_５ＳＦ_４，５１２．１；実測値 ５１２．３．

４－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－５－（４－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＥＩＴＭ－１７０６）。スキーム４に記載のようにＥＩＴＭ－１７０６を調製した。アジド中間体（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－ブチノール（９．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（６．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を含む１：１のｔｅｒｔ－ブタノール：水（１ｍＬ）の混合物を４０℃で２日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製すると、ラセミ生成物が白色固体（６．４ｍｇ、３０％）として得られた。２つのエナンチオマーのさらなる分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて１ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７０６は、１４．５分の保持時間を有した。［α］^２３ _Ｄ＝－５．３°（ｃ＝０．１５、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７３．７７，１７３．３１，１３５．６９，１３５．３９，１３４．０３，１３３．７０，１２９．４９，１２４．３９（ｑ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），１２３．１３，１２０．４１，１１４．７２，１０９．７１，８７．０８，８６．５６，６７．６６，６１．４２，５３．１２，４８．６１，４２．３１，２８．６１，１８．２９，１６．７１．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．０７．ＥＳＩ－ＭＳ：［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_４４Ｈ_４０Ｎ_１０Ｏ_８Ｆ_６Ｎａ，９７３．２８３２；実測値 ９７３．１．

（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（１７ａ）および（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＳ，４Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（１７ｂ）。この化合物を３について記載されるように調製した。化合物１６（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から粘性油として得られ、収率は６１％（１１０ｍｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．４１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７０．９３，１７０．８７，１６１．７２，１４９．６８，１４４．６８，１３５．１２，１３３．１９，１３０．７４，１２５．４８，１２２．０５，１２０．７８（ｑ，Ｊ＝２７６．５ Ｈｚ），１１４．１１，１１２．２６，９０．０３，８８．５８，８７．６６，７１．４５，６９．９９，５９．１２，５３．１２，５２．７４，１５．３７，１５．０６．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－５７．７７，－１１２．５８．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_２ＮａＯ_７，５３５．１；実測値 ５３５．１．

（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（１８ａ）および（２－メトキシエトキシ）メチル（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボキシラート（１８ｂ）。この化合物を、４について記載されるように調製した。１７（０．７２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から白色固体として得られ、収率は９０％（０．６５ｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７２．８１，１７２．６３，１７１．２６，１３３．０１，１３０．７０，１２５．７５，１２１．９６，１２０．７８（ｑ，Ｊ＝２７５．８ Ｈｚ），１１４．１２，１１２．０５，９０．０２，８６．８７，８６．２２，５９．０６，５４．２０，５３．６７，５０．５０，４１．３４，１７．９８，１７．９６．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－５７．７８，－１１２．６２．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_２ＮａＯ_７，５３７．１；実測値 ５３７．３．

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボン酸（１９ａ）および（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－カルボン酸（１９ｂ）。この化合物を、５について記載されるように調製した。白色泡状物として１８（０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から得られ、収率は９１％（０．４９ｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－５９．５１，－１１６．２８．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_５，４２５．１；実測値 ４２５．１．

２－（トリメチルシリル）エチル（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）カルバマート（２０ａ）および２－（トリメチルシリル）エチル（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）カルバマート（２０ｂ）。この化合物を６について記載されるように調製した。１９（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から白色泡状物として得られ、収率は７９％（３００ｍｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，７Ｈ），０．９８－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５ＳｉＮａ，５６４．２；実測値 ５６４．２．

４－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－５－アミノ－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１ａ）および４－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－５－アミノ－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１ｂ）。この化合物を７について記載されるように調製した。２０（２１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から白色泡状物として得られ、収率は８８％（１４１ｍｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０ Ｈｚ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １７６．２９，１７５．１１，１５７．０３，１５５．２６，１３５．５１，１３２．６３，１２７．６６，１２２．６３（ｑ，Ｊ＝２７４．５ Ｈｚ），１１５．３８，１１２．６８，８９．４５，８６．３８，６１．１０，５５．９０，４９．８５，４７．２３，１８．７１，１６．６８．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－５９．２４，－１１６．１３．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３，３９６．１；実測値 ３９６．２．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２２）およびＮ－（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２３）。この化合物を、１０について記載されるように調製した。２１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から白色固体として得られ、収率は２６％（７ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、ＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび５０％イソプロパノールを含むヘキサンによる定組成溶出を使用することによって達成した。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。化合物２２は２０．１分の保持時間を有し、一方、そのエナンチオマー２３は８．７分の保持時間を有した。
２２：［α］^２０ _Ｄ＝－３７．２°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ_３）δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ_３）δ １７５．１０，１７４．６０，１３４．８０，１３２．５８，１２２．３５（ｑ，Ｊ＝２７３．８ Ｈｚ），１１５．５６，１１２．４４，１０２．７７，８８．７３，８６．２７，６２．８４，５７．４８，５５．２６，５０．１５，４３．３９，２３．８３，１８．６２，１７．７２．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ_３）δ－５８．６２．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_４，５３４．１；実測値 ５３４．２．
２３：［α］^２０ _Ｄ＝＋３９．０°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ_３）δ １１．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ_３）δ １７５．１０，１７４．６０，１３４．９５，１３２．６０，１２２．３５（ｑ，Ｊ＝２７４．４ Ｈｚ），１１５．５７，１１２．４５，１０２．７６，８８．７８，８６．３０，６３．１１，５７．５５，５５．３０，５０．１９，４３．４７，２３．８７，１８．６４，１７．７４．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ_３）δ－５８．６３．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_４，５３４．１；実測値 ５３４．２．

Ｎ－（２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）エタンスルホンアミド（ＥＩＴＭ－１７０８）。工程１：５－ニトロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含む酢酸５ｍＬの溶液を１３０℃～１４０℃で４．５時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物４－（５－ニトロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０）を得た。粗生成物の残渣に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１８４ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製すると、４－（５－アミノ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１１（２００ｍｇ、３９％）が帯黄色の固体として得られた。工程２：アミン中間体１１（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、ＥＩＴＭ－１７０８（９ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－６０．９５．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_１８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_３Ｓ，４２２．０；実測値 ４２２．０．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ＥＩＴＭ－１７０９）。ＥＩＴＭ－１７０９を、ＥＩＴＭ－１７０２について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から得られ、収率は７２％（２０ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７０９は、１６．８分の保持時間を有した。［α］^２０ _Ｄ＝－５．５°（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．２４，１７３．４８，１６２．６９，１４１．３８，１３８．９１，１３５．８０，１３５．３８，１３３．８５（ｑ，Ｊ＝３３．３ Ｈｚ），１２９．４９，１２７．８６，１２４．３８，１２３．４１，１２２．４９，１２１．８２，１２１．８０（ｑ，Ｊ＝２７４．８ Ｈｚ），１１４．７６，１０９．８１，１０９．６４，８８．４３，８５．７７，７７．２１，７７．００，７６．７９，５６．７２，５３．７４，４８．３４，４４．２７，１８．３４，１７．１３．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．０８．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_４Ｆ_３Ｎａ，５４６．１；実測値 ５４６．１．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（チオフェン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（ＥＩＴＭ－１７１０）。ＥＩＴＭ－１７１０を、ＥＩＴＭ－１７０２について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から得られ、収率は６８％（２５ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７１０は、１８．６分の保持時間を有した。［α］^２０ _Ｄ＝－５８．０°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．３０，１７３．５０，１６１．７０，１３５．７９，１３５．３７，１３３．８０（ｑ，Ｊ＝３３．７ Ｈｚ），１２９．５０，１２８．１１，１２６．４１，１２５．２８，１２４．３８，１２１．７９（ｑ，Ｊ＝２７４．８ Ｈｚ），１１４．７８，１０９．５５，１０３．７８，８８．３４，８５．７７，５６．８１，５３．６５，４８．３２，４３．９６，１８．３３，１７．１０．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．０４．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_４ＳＦ_３Ｎａ，５７８．１；実測値 ５７８．０．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（ＥＩＴＭ－１７１１）。ＥＩＴＭ－１７１１を、ＥＩＴＭ－１７０２について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から得られ、収率は７２％（２０ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、５０％イソプロパノールのヘキサンを用いて３ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＮ－１カラム（１５０×８．０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７１１は１６．１分の保持時間を有した。［α］^２０ _Ｄ＝－５６．０°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．２８，１７３．５３，１６１．６９，１４２．８９，１３５．７９，１３５．３７，１３３．８３（ｑ，Ｊ＝３３．３ Ｈｚ），１２９．５０，１２４．３８，１２１．８０（ｑ，Ｊ＝２７４．５ Ｈｚ），１１４．７６，１１１．９８，１０９．６１，１０８．０８，１０２．２２，８８．３９，８５．７７，５６．８１，５３．６７，４８．３２，４４．０４，１８．３３，１７．０６．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ－６２．０７．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 計算値 Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_３Ｎａ，５６２．１；実測値 ５６２．２．

Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（ＥＩＴＭ－１７１２）。ＥＩＴＭ－１７１２を、ＥＩＴＭ－１７０２について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から得られ、収率は５６％（３０ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、１００％アセトニトリルを用いて１ｍＬ／分で溶出するＰｒｏｎｔｏＳＩＬ Ｃｈｉｒａｌ ＡＸ ＱＤ－１（５μｍ、１５０×４．０ｍｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７１２は、４．５分の保持時間を有した。［α］^２３ _Ｄ＝－２８．０°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ １７６．１５，１７５．６８，１３８．９５，１３４．８６，１３３．６９，１１６．９９，１０２．７７，８８．７９，８６．４０，５７．５７，５５．２３，５０．２６，４３．４８，２３．８０，１８．７８，１７．８４，１５．３９．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ－５７．６．ＡＰＣＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_３，５３２．２；実測値 ５３２．１．

３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）プロペンアミド（ＥＩＴＭ－１７１６）。ＥＩＴＭ－１７１６を、ＥＩＴＭ－１７０２について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から得られ、収率は１４％（１．９ｍｇ）であった。［α］^２３ _Ｄ＝－１０．０°（ｃ＝０．１、ＭｅＣＮ）２つのエナンチオマーの分離は、６０％～９０％イソプロパノールのヘキサンを用いて１ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７１６は１１．５分の保持時間を有した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ １７５．１１，１７４．４１，１７２．０２，１６８．５７，１３６．６３，１３６．０６，１３２．６４，１３２．３７，１３０．３８，１２４．６３（ｑ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），１１５．１１，１０８．９１，８７．６０，８５．２４，５６．３２，５４．００，５３．７８，５２．７２，５２．２３，４８．５３，４５．９８，４３．２５，４１．０７，３２．７９，２０．５３，１７．６５，１６．６３．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ－６２．６４．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値 Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｆ_３，５６２．２２７７；実測値 ５６１．４．

１－アセチル－Ｎ－（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，７－ジメチル－１，３－ジオキソオクタヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＥＩＴＭ－１７１７）。ＥＩＴＭ－１７１７を、ＥＩＴＭ－１７０２について記載されたものと同様の様式でアミン７から調製した。ラセミ混合物は白色固体として７（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から得られ、収率は３６％（４．９ｍｇ）であった。２つのエナンチオマーの分離は、４０％～９０％イソプロパノールのヘキサンを用いて１ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣおよび２５４ｎｍ検出によって達成した。ＥＩＴＭ－１７１７は１３．０分の保持時間を有した。［α］^２３ _Ｄ＝－８．０°（ｃ＝０．２、ＭｅＣＮ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），^１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７４．３７，１７４．０５，１７３．３３，１６８．９７，１３５．７２，１３５．３８，１２９．４４，１２４．３２（ｑ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），１２２．６９，１２０．８７，１１４．７２，１０９．６６，８８．０３，８５．５６，５６．９９，５３．６４，４８．１４，４５．７７，４３．８２，４３．２３，４０．９１，２９．０３，２８．９１，２８．６５，２８．４２，２１．４５，１８．２７，１６．９７．^１９Ｆ ＮＭＲ（５６４ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－６２．０８．ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］^－ 計算値 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｆ_３，５３１．１８５５；実測値 ５３１．２．

例３ 一般的計算および生物学的方法。
分子ドッキングおよび誘導適合ドッキング。分子ドッキングおよび誘導適合ドッキング（ＩＦＤ）を、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｓｕｉｔｅ（Ｇｌｉｄｅ、Ｐｒｉｍｅ）で行った。ＩＦＤは、ドッキング後改良工程の使用によってグリッドベースのドッキングの柔軟性のない結合部位要件を回避することを意図している。タンパク質調製は、分子ドッキングおよびＩＦＤにおける最も重要な工程の１つである。ＤＨＴとの複合体でＷＴ ＡＲ－ＬＢＤの三次元原子座標（ＰＤＢ：１Ｔ７Ｒ）を使用して、タンパク質調製モジュールにおいて受容体を調製した。タンパク質構造を、ＯＰＬＳ３力場を使用して最適化した。この構造をリガンドのＩＦＤに使用した。ドッキング用のリガンドをＬｉｇＰｒｅｐを用いて調製した。ＩＦＤでは以下の工程を含んだ。ａ）各リガンドを標準精度（ＳＰ）でドッキング（Ｇｌｉｄｅ ｍｏｄｕｌｅ）して、２０個の異なるポーズ（デフォルト設定）を生成した、ｂ）各ドッキングしたリガンドポーズの半径５．０Å内のすべての側鎖を、Ｐｒｉｍｅ側鎖サンプリングアルゴリズムを使用して検索した、ｃ）タンパク質－リガンド複合体の定義された領域を、ＯＰＬＳ３を使用して最小化した、ｄ）トップスコアリングドッキングポーズ（ＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅおよびＰｒｉｍｅ ｅｎｅｒｇｙに基づく）を分析し、比較した。

アゴニストのドッキングは、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｓｕｉｔｅ ２０１８－３（Ｇｌｉｄｅ、Ｐｒｉｍｅ）を使用して、Ｒ１８８１との複合体でＷＴ－ＡＲ－ＬＢＤ（ＰＤＢ ＩＤ：１Ｅ３Ｇ）を用いて行った。アンタゴニストについては、プロゲステロン受容体（ＰＤＢ ＩＤ：２ＯＶＭ）を鋳型として使用して、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｐｒｉｍｅを用いて、開構造のＷＴ－ＡＲ－ＬＢＤの相同性モデルを構築した。

細胞培養および処理。ＬＮＣａＰ細胞株をＡＴＣＣから入手し、１０％熱不活性化ＧｅｍＣｅｌｌウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を補充したＲＰＭＩ１６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で培養した。Ｃｉｇｎａｌ Ｌｅｎｔｉ ＡＲ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、ＡＲＥ－ルシフェラーゼ（ＬＮＣａＰ－ｌｕｃ）を安定に発現する細胞株を作製し、陽性選択のために５００ｎｇ／ｍＬピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ）と共に連続培養した。細胞を、５％二酸化炭素を含む加湿インキュベーターで３７℃に維持した。すべての細胞株は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｅによって実施され、マイコプラズマに対して陰性であると日常的に試験されている、ＮＩＳＴが承認したショートタンデムリピート（ＳＴＲ）ＤＮＡプロファイリングを用いて認証された。

ＰＣ３およびＶＣａＰ細胞株をＡＴＣＣから得て、推奨されるように培養した。ＰＣ３ ＧＦＰ－ＡＲ細胞の作製および培養は、以前に記載されている（１４）。Ｃｉｇｎａｌ Ｌｅｎｔｉ ＡＲ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、ＡＲＥ－ルシフェラーゼ細胞を作製した。細胞株を、ＮＩＳＴ承認のショートタンデムリピートＤＮＡプロファイリングを使用して認証し、マイコプラズマについて陰性であると試験した。チャーコール：デキストランをストリッピングしたＦＢＳを補充したフェノールレッドを含まない培地で一晩培養した後に薬物処理を行った。

共焦点顕微鏡法。ＰＣ３ ＧＦＰ－ＡＲ細胞を播種し、ＳｉＲ－ＤＮＡ（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）で一晩染色した。細胞を薬物で１８０分間およびリガンドで９０分間処理し、Ｏｐｅｒｅｔｔａ ＣＬＳ顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で画像化した。

ルシフェラーゼアッセイ。ＬＮＣａＰ－ｌｕｃ細胞を透明な平底白色ポリスチレン９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に１２，０００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日、ＧｌｏＭａｘ ９６ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、９０分薬物＋２４時間競合リガンド（１ｎＭ Ｒ１８８１）後にルシフェラーゼ測定を行った。デルタ法およびｔ分布（ｎ＝１）を用いて用量反応曲線を当てはめた。化合物は最大１０μＭまで試験される。２５％のアッセイの変動係数は、ＬＮＣａＰ－ｌｕｃおよびＰＣ３－ｌｕｃの両細胞において３つのＥＩＴＭ薬物を使用した７つの実験から推定された。

ＬＮＣａＰ細胞生存アッセイ。細胞を９６ウェルフィブロネクチン被覆（１ｕｇ／ｃｍ^２）プレート（ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。４８時間後、培地を、図の説明文に示すように、６０ｐＭ Ｒ１８８１およびＥＩＴＭ薬物を補充したフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）＋２％木炭：デキストランをストリッピングしたＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に交換した。薬物処理細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ細胞生存アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、白色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。発光は、ＧｌｏＭａｘ ９６ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を利用して測定した。Ｒ統計環境（ｖ３．６．０）で分析を行った。条件ごとの平均蛍光シグナル（ｎ＝３）を使用して、相対生存率を計算し、Ｒ１８８１を１００％にスケーリングし、飢餓（Ｒ１８８１なし）を０％として計算した。視覚化は、ｇｇｐｌｏｔ２パッケージ（ｖ３．２．１）によって促進され、必要に応じて標準誤差（Ｓ．Ｅ．）が示された。

ミクロソーム安定性アッセイ。インビトロ代謝を前述のように決定した。具体的には、親化合物の代謝を測定するために、９６ウェルプレートで０．５ｍｇ／ｍｌのプールしたヒト肝ミクロソーム（Ｓｉｇｍａ）を１μＭ薬物およびホスファート緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）と混合するハイスループットプロトコルを適用した。１ｍＭ ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、続いて３７℃でインキュベーションすることによって酵素反応を開始した。示されたインキュベーション時間の後、氷冷アセトニトリルに移すことによって画分をクエンチした。液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ）を使用して試料を分析した。固有クリアランスの速度を、先に記載されたように、ミクロソームタンパク質１ｍｇ当たりの１分当たりの親化合物の消費量から決定した。蓄積する代謝産物を分析するために、基本プロトコルを使用し、ミクロソームを１０μＭ薬物と８時間インキュベーションした。

ルミノメーター検定。ＡＲＥ－ルシフェラーゼの場合、ルシフェラーゼ基質を２４時間の処理後に溶解した細胞に添加した。生存率については、細胞を６日間の処理後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ細胞生存アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解した。ＧｌｏＭａｘ ９６ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で測定を行った。

ＡＲ結合。リガンド結合を、ＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎ ＡＲ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ，Ｇｒｅｅｎを使用して、製造者の説明書（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従って分析した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０３マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して４時間のインキュベーション後に蛍光偏光を測定した。

ＲＴ－ｑＰＣＲアレイ。ＲＮＡを、Ｉｌｌｕｓｔｒａ ＲＮＡｓｐｉｎ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して単離した。ＲＮＡを、ＲＴ２ Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してｃＤＮＡに転写した。ＲＴ－ｑＰＣＲを、ＲＴ２ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ ＰＣＲ Ａｒｒａｙ Ｈｕｍａｎ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（Ｑｉａｇｅｎ）においてＢｉｏｒａｄ ＣＦＸ Ｃｏｎｎｅｃｔを使用して行った。

例４ 医薬剤形。
以下の製剤は、本明細書に記載される式の化合物、本明細書に具体的に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（以下、「化合物Ｘ」と呼ぶ）の治療的投与または予防的投与に使用され得る代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ ２０．０
微結晶セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 適量
（７．０～７．５へのｐＨ調整）
注射用水 十分に１ｍＬ
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
０．１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 適量
（７．０～７．５へのｐＨ調整）
注射用水 十分に１ｍＬ
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／ｃａｎ
化合物Ｘ ２０
オレイン酸 １０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００
ジクロロジフルオロメタン １０，０００
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００
（ｖｉｉ）局所ゲル１ 重量％
化合物Ｘ ５％
カルボマー９３４ １．２５％
トリエタノールアミン 適量
（５～７へのｐＨ調整）
メチルパラベン ０．２％
精製水 １００ｇまで適量
（ｖｉｉｉ）局所用ゲル２ 重量％
化合物Ｘ ５％
メチルセルロース ２％
メチルパラベン ０．２％
プロピルパラベン ０．０２％
精製水 １００ｇまで適量
（ｉｘ）局所軟膏 重量％
化合物Ｘ ５％
プロピレングリコール １％
無水軟膏基剤 ４０％
ポリソルベート８０ ２％
メチルパラベン ０．２％
精製水 １００ｇまで適量
（ｘ）外用クリーム１ 重量％
化合物Ｘ ５％
白蜜蝋 １０％
流動パラフィン ３０％
ベンジルアルコール ５％
精製水 １００ｇまで適量
（ｘｉ）外用クリーム２ 重量％
化合物Ｘ ５％
ステアリン酸 １０％
モノステアリン酸グリセリル ３％
ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３％
ソルビトール ５％
パルミチン酸イソプロピル ２％
メチルパラベン ０．２％
精製水 １００ｇまで適量

これらの製剤は、医薬分野で周知の従来手順によって調製され得る。上記の医薬組成物は、異なる量および種類の活性成分「化合物Ｘ」に対応するために、周知の医薬技術に従って変更され得ることが理解されよう。エアロゾル製剤（ｖｉ）は、標準的な定量エアロゾルディスペンサと共に使用され得る。さらに、特定の成分および割合は例示を目的としている。成分は、適切な等価物に交換されてもよく、割合は、目的の剤形の所望する特性に従って変更されてもよい。

開示された実施形態および例を参照して特定の実施形態を上述したが、そのような実施形態は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲に定義されるより広い態様において、本発明から逸脱することなく、当分野の通常の技術に従って変更および修正を行うことができる。

すべての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示と矛盾する制限は、そこから理解されるべきではない。本発明は、様々な特定の好ましい実施形態および技術を参照して説明されている。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正を行うことができることを理解されたい。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   
   その塩
   （Ｇ^１は、ＮＨＲ^ＡまたはＯＨであり、
   Ｇ^２は、ＨまたはＯＨであり、
   Ｒ^Ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^Ａは、置換基で置換されるか、または非置換であり、
   Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
   Ｒ^３は、ＣＦ_３またはハロである）。
2. Ｇ^１がＮＨＲ^Ａである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^Ａが、ピロロピリジン、ピラゾールまたはインダゾールであり、Ｒ^Ａが、非置換である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^Ａが、ピラゾールまたはトリアゾールであり、Ｒ^Ａが置換されている、請求項２に記載の化合物。
5. Ｒ^Ａが、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   
   である、請求項２に記載の化合物。
6. 化合物が右旋性である、請求項１に記載の化合物。
7. 化合物が左旋性である、請求項６または７に記載の化合物。
8. 化合物が、式ＩＡ：
   

   

   
   そのエナンチオマーおよび／または塩によって表され、
   Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^２が、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、または－Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
9. 化合物が、式ＩＢ：
   

   

   
   そのエナンチオマーおよび／または塩によって表され、
   Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
   Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^４が、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、または－Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
10. 化合物が、ＥＩＴＭ－１７１９またはＥＩＴＭ－１７２０：
    

    

    
    そのエナンチオマーおよび／または塩である、請求項１に記載の化合物。
11. 化合物が、
    

    

    
    

    

    
    である、請求項１に記載の化合物。
12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
13. 請求項１～１１のいずれか一項に記載される有効量の化合物をがんの対象に投与し、それによってがんを治療することによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法。
14. がんが、前立腺がんまたは乳がんである、請求項１３に記載の方法。
15. がんが、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、致死的な去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１４に記載の方法。
16. 化合物の有効血清濃度が、約１ｎＭ～約２０００ｎＭである、請求項１３に記載の方法。
17. 有効量の化合物を投与することが、注入、注射、経口投与、またはそれらの組み合わせによるものである、請求項１３に記載の方法。
18. 化合物が、アンドロゲン受容体のアンタゴニストである、請求項１３に記載の方法。
19. 請求項１～１１のいずれか一項に記載される有効量の化合物を内分泌障害の対象に投与し、それによって内分泌障害を治療することによる、それを必要とする対象における内分泌障害の治療方法。
20. 化合物が、アンドロゲン受容体のアゴニストである、請求項１９に記載の方法。
21. 化合物が、アンドロゲン受容体の完全アゴニストである、請求項１９に記載の方法。
    

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