ES2703176T3 - Compuestos amido como moduladores de RORgammat y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula III: **(Ver fórmula)** donde A es CH2, u O; m es 1; n1 es 1, 2, 3, 4 o 5; n2 es 1, 2, o 3; cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o CN; o R1a y R1b unidos entre sí forman un anillo de cicloalquilo; R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o arilo; o uno de R1a y R1b está unido al C de CR2 para formar un anillo de ciclopropilo; o R2 está unido al C de CR1aR1b para formar un anillo de ciclopropilo; cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tiol; o dos cualesquiera grupos R3 adyacentes, o dos cualquiera grupos R4 adyacentes pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir; cada R5a es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, CN, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), amido, hidroxilo, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido; y t es 0, 1, 2, o 3; cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tio; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros del mismo; con la condición de que i) cuando t sea 1, A sea CH2 cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe, entonces R5a sea distinto de 2-Me; ii) cuando t sea 0, cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe o 4-Me, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe o Me; entonces R3 sea distinto de 4-OMe, 4-NMe2, o 3,4-metilendioxi; o iii) el grupo (R3)n1-Ph- sea distinto de benzopiranilo sustituido o sin sustituir.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos amido como moduladores de RORYt y usos de los mismos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos amido capaces de modular la actividad de RORYt y usos de tales compuestos para tratar enfermedades o afecciones relacionadas con la actividad de RORYt. Más particularmente, los compuestos amido se pueden usar para disminuir la inflamación asociada con una enfermedad o afección inflamatoria o para reducir los síntomas asociados con un trastorno autoinmune. También se incluyen en el presente documento composiciones de compuestos amido, composiciones farmacéuticas de compuestos amido, ensayos y procedimientos para usar los mismos para identificar compuestos capaces de modular la actividad de RORYt.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El receptor nuclear huérfano (ROR) relacionado con el receptor de ácido retinoico RORY y su isoforma RORYt (colectivamente «RORY/Yt») desempeñan un papel importante en la regulación de una diversidad de sistemas biológicos. Para ilustrar, RORYt tiene un papel central en el desarrollo del sistema inmunológico, la homeostasis y las respuestas a los patógenos microbianos. Por ejemplo, se requiere RORYt para la diferenciación de las células Th17 (Ivanov, II y col. Cell, 2006, 126, 1121-33), un subconjunto de linfocitos T auxiliares que protegen al huésped de la infección mediante la secreción de citocinas inflamatorias tales como IL-17, IL-17 (también denominada IL-17A), IL-17F, IL-22 y TNFa. Estas citocinas son proteínas de señalización que han demostrado ser esenciales en la regulación de numerosas respuestas inmunitarias, incluidas las respuestas inflamatorias a los antígenos. También se ha demostrado recientemente que las células Th17 tienen funciones importantes en la activación y la dirección de las respuestas inmunes en una diversidad de enfermedades autoinmunes, tal como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), artritis inducida por colágeno (CIA), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cáncer (Weaver, C. y col. Ann. Rev. Immunol., 2007, 25, 821-52;Kryczek, I. y col. J. Immunol., 2007, 178, 6730-3;Cua, D. J. y col. Nature, 2003, 421, 744-8;Langrish, C. L. y col. J. Exp. Med., 2005, 201, 233-40;Yen, D. y col. J. Clin. Invest., 2006, 116, 1310-6), y enfermedad de injerto contra huésped (Carlson, M.J. y col. Blood, 28 de octubre de 2008. [Epub antes de la publicación impresa];Kappel, L.W. y col. Blood, 17 de octubre de 2008. [Epub antes de la publicación impresa]). Las células Th17 también se han visto implicadas en el asma, la psoriasis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple (Tzartos, J.S., y col. Am. J. Pathology, 2008, 172, 146-55;Yu, J.J., y Gaffen, S.L. Front. Biosci., 2008, 13, 170-77; yZheng, Y. y col. Nature, 2007, 445, 648-51), y la enfermedad de Crohn (Duerr, R.H., y col. Science, 2006, 314, 1461 63). Adicionalmente, se ha demostrado que los ratones defectuosos para la expresión de RORYt carecen de células Th17 y son resistentes a una diversidad de enfermedades autoinmunes y que la ausencia de microbiota productora de Th17 en el intestino delgado de los ratones altera el equilibrio de células Th17:linfocitos T reguladores (Treg) con implicaciones para la inmunidad intestinal, la tolerancia y la susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias del intestino (Ivanov, I.I. Cell Host & Microbe, 2008, 4, 337-49).
Se sabe que la formación de agregados de células inmunitarias, como criptoparches (CP) y folículos linfoides aislados (ILF), que contienen células que expresan RORYt, es un paso vital en muchas respuestas inmunitarias. Por ejemplo, se requieren CP e ILF para la inmunidad de la mucosa y para la producción del anticuerpo intestinal IgA. Dichas respuestas inmunitarias pueden dar como resultado inflamación en diversas enfermedades, tal como la enfermedad de Crohn. La capacidad de inhibir dichas respuestas inmunitarias mediante la inhibición de la formación de agregados de células inmunitarias puede ofrecer otra forma de tratar enfermedades asociadas con dichas respuestas.
También se ha demostrado que los linfocitos T desempeñan una función en enfermedades caracterizadas por la pérdida y la degradación ósea, tal como la osteoartritis. Por ejemplo, en la artritis autoinmune, la activación de linfocitos T dar como resultado la destrucción ósea mediada por los osteoclastos. Se ha demostrado que Th17, cuya diferenciación está regulada por RORYt, es osteoclastogénico, lo que vincula la activación de linfocitos T y la reabsorción ósea (Sato, K. y col. J. Ex. Med., 2008, 203, 2673-82). Por lo tanto, la capacidad de regular la diferenciación de células Th17 a través de la modulación de RORYt puede ofrecer una forma de tratar la pérdida y la degradación ósea, tal como la asociada con una enfermedad autoinmune. Además, el interferón gamma (IFN-y) suprime la formación de osteoclastos degradando rápidamente la proteína adaptadora RANK TRAF6 en la ruta de señalización RANK-RANKL, y se ha demostrado que RORYt regula negativamente la baja la producción de IFN-y (Ivanov, I.I. y col. Cell, 2006, 126, 1121-33). Por lo tanto, la capacidad de regular la formación de osteoclastos mediante la modulación de la supresión de osteoclastos de IFN-y mediada por RORYt puede proporcionar procedimientos adicionales para tratar la pérdida y degradación ósea, tal como la asociada con una enfermedad autoinmune (por ejemplo, osteoartritis).
El ritmo circadiano se refiere a una periodicidad aproximadamente diaria en los procedimientos bioquímicos, fisiológicos o de comportamiento de los seres vivos, incluyendo las plantas, animales, hongos y algunas bacterias. Los miembros de la familia ROR de receptores nucleares huérfanos se han visto implicados en la regulación del control de la función del reloj circadiano mediante la regulación de los genes reloj (Ueda, H. R. y col. Nature, 2002, 418, 534 39;Sato, T. K. y col. Neuron, 2004, 43, 527-37), y RORyM se ha visto implicado en la regulación de genes que rigen el metabolismo circadiano (Kumaki, Y. y col. PnAS, 2008, 105, 14946-51;Liu, C. y col. Nature, 2007, 447, 477-81). Además, se sabe que la expresión del gen RORy oscila de manera circadiana en tejidos metabólicamente activos tal como el hígado y el tejido adiposo marrón (Yang, X. y col., Cell, 2006, 126, 801-10), lo que confirma adicionalmente que existe una función para RORy en la regulación de la función circadiana. Por lo tanto, la capacidad de modular la expresión de RORyM también puede dar como resultado la regulación del ritmo circadiano y el tratamiento de trastornos asociados con la alteración del ritmo circadiano. Dado que el ritmo circadiano es esencial para mantener los niveles metabólicos, cuyo desequilibrio está relacionado con la obesidad y la diabetes, los moduladores de RORyM también pueden ser útiles para tratar la obesidad y la diabetes a través de la regulación del ritmo circadiano.
Kumar y col. describen un compuesto que es un agonista inverso del receptor huérfano a/Y (ROR) relacionado con el receptor de ácido retinoico.
El documento WO2006/007486describe procedimientos y composiciones para la modulación de la inmunidad intestinal, y procedimientos para potenciar o deprimir la actividad o función de las células inmunitarias mediante la administración de un modulador de la actividad de RORyt.
Kelin y col. describen un protocolo para producir dihidrocumarinas y la funcionalización de fenoles a través de una segunda reacción de hidroarilación.
Huh y col. describen una serie de difenilpropanamidas que se dice que son antagonistas selectivos de RORy.
Khan y col. describen un estudio de la relación estructura-actividad de una serie de difenilpropanamida de moduladores selectivos de RORy.
En vista de lo anterior, existe la necesidad de agentes terapéuticos, y las correspondientes composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento relacionados que aborden afecciones causalmente relacionadas con la actividad de RORYt, y es hacia el cumplimiento y la satisfacción de esa necesidad a la que se dirige la presente invención.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula III y su uso en un procedimiento para prevenir, tratar o mejorar en un mamífero una enfermedad o afección que está causalmente relacionada con la actividad de RORy o RORYt in vivo.
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula III:
donde
A es CH2 u O; m es 1;
ni es 1, 2, 3, 4 o 5; n2 es 1, 2, o 3;
cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o CN; o
R1a y R1b se unen entre sí para formar un anillo de cicloalquilo;
R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o arilo;
o uno de R1a y R1b está unido al C de CR2 para formar un anillo de ciclopropilo; o R2 está unido al C de CR1aR1b para formar un anillo de ciclopropilo;
cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tiol; o dos cualesquiera grupos R3 adyacentes, o dos cualquiera grupos R4 adyacentes pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir; cada R5a es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, CN, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), amido, hidroxilo, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido; y t es 0, 1, 2, o 3;
R7a y R7b son independientemente OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tio; y
o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros del mismo;
con la condición de que
i) cuando t sea 1, A sea CH2 cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe; entonces R5a sea distinto de 2-Me;
ii) cuando t sea 0, cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe o 4-Me, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe o Me; entonces R3 sea distinto de 4-OMe, 4-NMe2 , o 3,4-metilendioxi;
iii) el grupo (R3)n1-Ph- sea distinto de benzopiranilo sustituido o sin sustituir.
En una realización particular, con respecto al compuesto de fórmula III, R7b es distinto de H.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (III) (en lo sucesivo en el presente documento denominado «el compuesto de la presente invención»), y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico. Además, el compuesto de la presente invención útil en las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento, son todos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con se preparan y se usan.
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en la prevención, tratamiento o mejora en un mamífero de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, infecciones por H. pylori, úlceras resultantes de dicha infección, enfermedades inflamatorias del intestino (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esprúe, alergias alimentarias y artritis inducida por colágeno.
En un aspecto adicional de la descripción, se contempla un ensayo para la detección para identificar moduladores de la actividad transcripcional de RORyM, comprendiendo el ensayo una primera línea celular de insecto que expresa una proteína de fusión (SEQ ID NO: 2; codificada por la SEQ ID NO: 1) que comprende una secuencia RORyM, donde la secuencia RORY/Yt no comprende el dominio de unión a ADN (DBD) de rORy/Y de longitud completa y un DBD
GAL4 de levadura, donde la expresión de la proteína de fusión está regulada transcripcionalmente por un promotor inducible, y donde la primera línea celular de insecto comprende además un indicador, cuya expresión está regulada positivamente en presencia de la proteína de fusión. Por consiguiente, el componente de la proteína de fusión representativa de las secuencias RORY/Yt es una secuencia RORY/Yt eliminada por DBD. La proteína de fusión es esencialmente una proteína quimérica donde el DBD de RORY/Yt se elimina de las secuencias RORY/Yt y se reemplaza con el dominio de unión al ADN DBD GAL4 de levadura. En una realización particular, el dominio de unión al ADN Gal4 (G4DBD) corresponde a los aminoácidos 1 a 147 de la proteína Gal4 y la secuencia RORY/Yt eliminada por DBD son los aminoácidos 79 con respecto al extremo carboxilo terminal. Por consiguiente, el G4DBD corresponde a los aminoácidos 1-147 de la SEQ ID NO: 2 y la secuencia RORY/Yt eliminada por DBD corresponde a los aminoácidos 148-564 de SEQ ID NO: 2. En una realización particular, el promotor inducible es un promotor inducible por cobre.
En una realización del ensayo, el indicador está regulado transcripcionalmente por una pluralidad de copias del potenciador del sitio de unión a GAL4 (UAS) unido operativamente a las secuencias de ácido nucleico que codifican el indicador. En una realización particular del ensayo, la pluralidad de copias del potenciador del sitio de unión a GAL4 (UAS) está entre 1 y 5 copias. En una realización más particular, el indicador es el indicador de luciferasa de luciérnaga.
En un aspecto del ensayo, la primera línea celular de insecto es la línea celular S2. En otro aspecto del ensayo, la proteína de fusión está codificada por ácidos nucleicos que están integrados en el genoma de la primera línea celular de insecto o codificados por ácidos nucleicos extracromosómicos incorporados en la primera línea celular de insecto. Por consiguiente, el ensayo puede relacionarse con una línea celular transfectada de manera estable o una línea celular transfectada transitoriamente. La elección de la línea celular transfectada de forma estable o transitoria depende, en parte, de la cantidad de compuestos a ensayar y la disponibilidad y el coste de los reactivos de ensayo requeridos.
Como se describe en el presente documento, el ensayo puede comprender además una segunda línea celular de insecto que exprese una segunda proteína de fusión (SEQ ID NO: 4; codificada por la SEQ ID NO: 3) que comprende una secuencia RORa, donde la secuencia RORa no comprende el DBD de la secuencia RORa de longitud completa y un DBD GAL4 de levadura; una tercera línea celular de insecto que exprese una tercera proteína de fusión (SEQ ID NO: 6; codificada por la SEQ ID NO: 5) que comprende una secuencia DHR3, donde la secuencia DHR3 no comprende el dominio de unión al ADN (DBD) de la secuencia DHR3 de longitud completa y un DBD GAL4 de levadura, y una cuarta línea celular de insecto que exprese una cuarta proteína de fusión (SEQ ID NO: 8; codificada por la s Eq ID NO: 7) que comprende un dominio transcripcionalmente activo del activador transcripcional general VP16 y un DBD GAL4 de levadura, donde la expresión de la segunda, tercera y cuarta proteínas de fusión está regulada transcripcionalmente por promotores inducibles. En una realización particular, la secuencia RORa de ratón eliminada por DBD con los aminoácidos aminoácido 142 con respecto al extremo carboxilo terminal de RORa de ratón y DHR3 de Drosophila eliminado por DBD son los aminoácidos 120 con respecto al extremo carboxilo terminal de DHR3 de Drosophila. Por consiguiente, el G4DBD corresponde a los aminoácidos 1-147 de la SEQ ID NOs: 4, 6 y 8, y la secuencia RORa eliminada por DBD corresponde a los aminoácidos 148-529 de la SEQ ID NO: 4, la secuencia d HR3 eliminada por DBD corresponde a los aminoácidos 148-513 de la SEQ ID NO: 6, y la secuencia VP16 corresponde a los aminoácidos 148-231 de la SEQ ID NO 8. En una realización, los promotores inducibles que regulan la expresión de la primera, segunda, tercera y cuarta proteínas de fusión son promotoras idénticos. En aún otra realización, los promotores inducibles que regulan la expresión de la primera, segunda, tercera y cuarta proteínas de fusión son promotores inducibles por cobre.
Los procedimientos para usar el ensayo de la invención también se incluyen en el presente documento. Dichos procedimientos incluyen aquellos que implican el uso de los sistemas de ensayo basados en células descritos en el presente documento para cribar diversas bibliotecas de compuestos, tales como las disponibles en instituciones de investigación, agencias federales y/o proveedores comerciales, para identificar moduladores de la actividad transcripcional de RORY/Yt. Los moduladores de la actividad transcripcional de RORY/Yt pueden identificarse basándose en los resultados determinados utilizando el primer sistema de ensayo basado en células de insecto descrito en el presente documento solo o en combinación con al menos uno del segundo, tercero y cuarto sistemas de ensayo basado en células de insecto descritos en el presente documento para identificar compuestos que sean moduladores específicos de la actividad transcripcional de RORY/Yt. Los moduladores identificados usando los ensayos descritos en el presente documento pueden identificarse como inhibidores o agonistas de la actividad transcripcional de RORY/Yt. Los compuestos identificados utilizando los sistemas basados en células descritos en el presente documento pueden evaluarse en cribados secundarios, también descritos en el presente documento y entendidos en la técnica, para validar su identidad como moduladores genuinos de la actividad transcripcional de RORY/Yt.
Otros objetos y ventajas serán evidentes para los expertos en la materia a partir de una consideración de la siguientes
descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra las estructuras de los compuestos específicos de RORy con actividad agonista o antagonista inversa.
La Figura 2 ilustra la actividad inhibitoria específica de RORy de los compuestos mostrados en la misma y las estructuras de compuestos relacionados que no pueden inhibir la actividad de RORy.
La Figura 3 muestra un análisis gráfico del clasificador de células activadas por fluorescencia (FACS) que revela los efectos de los compuestos inhibidores de RORy en la diferenciación de Th17 de ratón.
La Figura 4 muestra un análisis gráfico FACS que revela que los compuestos inhibidores de RORy no inhiben la diferenciación de Th1 de ratón.
La Figura 5 muestra un análisis gráfico FACS que revela que los compuestos inhibidores de RORy 166547 y 166488 inhiben la producción de IL17a dependiente de la sobreexpresión de RORy, pero no dependiente de RORa, en linfocitos T CD4 humanos.
Las Figuras 6A y B muestran un gráfico de FAC que muestra que (A) el Compuesto NCGC00238427 inhibe selectivamente RORy. Citometría de flujo de la producción de IL-17a e IFN-y por linfocitos T CD4+T sin tratar de sangre de cordón umbilical (CD45R0-CD45RA+CD3+CD4+CD25'HLA-DR-) tranducidos con RORad-IRES-GFP o RORYt-IRES-GFP el día 1 y analizados el día 6. Las células que expresaban GFP se clasificaron para el análisis. Se añadió DMSO o N2 (3 pM) 6-8 h después de la transducción viral; y (B) el Compuesto NCGC00238427 inhibe la diferenciación de las células Th17 humanas a un nivel tan bajo como 1 pM. Citometría de flujo de la producción de IL-17a e IFN-y por linfocitos T sin tratar de sangre de cordón umbilical humanos (CD45R0'D45RA+c D3+CD4+CD25'HLA-DR-), que se cultivaron durante seis días en presencia de IL2, IL23 e IL1p, y con diversas concentraciones de TGFp (ng/ml). Se añadió DMSO o N216 horas después de la adición de citocinas.
Las Figuras 7A y B representan (A) la estructura de NCGC00238427 y (B) gráficos que demuestran que la actividad de RORyt es importante para el mantenimiento de células Th17 humanas. Las células de memoria humanas (CD45r0+CD45RA'CD3+CD4+CCR6+CD161+) se purificaron a partir de muestras de sangre periférica de donantes sanos y se cultivaron en presencia de IL-1 p, IL-23 e IL-2 durante 6 días con o sin NCGC00238427 (3 pM). Tinción intracelular para IFN-y o IL-17a en los linfocitos T CD4+ de memoria, evaluada el día 6. Cada símbolo (n = 11 o 9, respectivamente) indica un donante separado. El análisis estadístico se realizó mediante una prueba t de Student no pareada de dos colas; IL-17adFN-Y+, no significativo e IL-17a+IFN-Y+/-, p = 0,02.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y los procedimientos para usar dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa. También debe entenderse que cualquiera de los restos definidos a continuación puede estar sustituido con una diversidad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichos restos sustituidos dentro de su alcance. Debe entenderse además que los términos «grupos» y «radicales» pueden considerarse intercambiables cuando se usan en el presente documento.
«Acilo» se refiere a un radical -C(0)R20, donde R20 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo y bencilcarbonilo. «Acilamino» se refiere a un radical -NR21C(0)R22, donde R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y R22 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino.
«Aciloxi» se refiere al grupo -0C(0)R23 donde R23 es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo.
«Alquenilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto,
nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Alcoxi» se refiere al grupo -OR24 donde R24 es alquilo. Los grupos alcoxi particulares incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
«Alcoxi sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Alcoxicarbonilamino» se refiere al grupo -NR25C(O)OR26, donde R25 es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R26 es alquilo o cicloalquilo.
«Alquilo» se refiere a grupos radicales alcano saturados monovalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ilustra por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo, terebutilo, n-hexilo, n-octilo y tere-octilo. El término «alquilo inferior» se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El término «alquilo» también incluye «cicloalquilos» como se define a continuación.
«Alquilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Alquileno» se refiere a grupos radicales alqueno saturados divalentes que tienen de 1 a 11 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ilustra por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3 )CH2-).
«Alquileno sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Alquenilo» se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente insaturados monovalentes que tienen preferiblemente de 2 a 11 átomos de carbono, en particular, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y tener al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustituido.
«Alquenileno» se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente insaturados divalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ilustra por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2-y -C(CH3)=CH- y -CH=C(CH3)-).
«Alquinilo» se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados acetilénicamente o alquínicamente que tienen particularmente de 2 a 11 átomos de carbono, y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de la insaturación alquinilo Los ejemplos particulares de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH).
«Alquinilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Alcanoílo» o «acilo» como se usa en el presente documento, se refiere al grupo R27-C(O)-, donde R27 es hidrógeno o alquilo como se ha definido anteriormente.
«Arilo» se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Los grupos arilo típicos incluyen grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono.
«Arilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo arilo que puede estar sustituido con 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Arilo condensado» se refiere a un arilo que tiene dos de su anillo de carbono en común con un segundo anillo de arilo o con un anillo alifático.
«Alcarilo» se refiere a un grupo arilo, como se define anteriormente, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se define anteriormente.
«Aralquilo» o «arilalquilo» se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, sustituido con uno o más grupos arilo, como se define anteriormente.
«Ariloxi» se refiere a grupos -O-arilo donde «arilo» es como se define anteriormente.
«Alquilamino» se refiere al grupo alquil-NR28R29, donde cada uno de R28 y R29 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo.
«Arilamino» se refiere al grupo aril-NR30R31, donde cada uno de R30 y R31 se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo y heteroarilo.
«Alcoxiamino» se refiere a un radical -N(H)OR32 donde R32 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en el presente documento.
«Alcoxicarbonilo» se refiere a un radical -C(O)-alcoxi donde alcoxi es como se define en el presente documento. «Alquillarilamino» se refiere a un radical -NR33R34 donde R33 representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R34 es un arilo como se define en el presente documento.
«Alquilsulfonilo» se refiere a un radical -S(O)2R35 donde R35es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y butilsulfonilo. «Alquilsulfinilo» se refiere a un radical -S(O)R35 donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo y butilsulfinilo. «Alquiltio» se refiere a un radical -SR35 donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen metiletio, etiletio, propiltio y butiltio.
«Amino» se refiere al radical -NH2.
«Amino sustituido» incluye los grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y particularmente se refiere al grupo -N(R36)2 donde cada R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R36)2 es un grupo amino.
«Aminocarbonilo» se refiere al grupo -C(O)NR37R37 donde cada R37 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o donde los grupos R37 están unidos para formar un grupo alquileno.
«Aminocarbonilamino» se refiere al grupo -NR38C(O)NR38R38 donde cada R38 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde dos grupos R están unidos para formar un grupo alquileno.
«Aminocarboniloxi» se refiere al grupo -OC(O)NR39R39 donde cada R39 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R están unidos para formar un grupo alquileno.
«Arilalquiloxi» se refiere a un radical -O-arilaquilo donde arilalquilo es como se define en el presente documento. «Arilamino» significa un radical -NHR40 donde R40 representa un grupo arilo como se define en el presente documento. «Ariloxicarbonilo» se refiere a un radical -C(O)-O-arilo donde arilo es como se define en el presente documento. «Arilsulfonilo» se refiere a un radical -S(O)2R41 donde R41 es un grupo arilo o heteroarilo como se define en el presente documento.
«Azido» se refiere al radical -N3. «Bicicloarilo» se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo bicicloaromático precursor. Los grupos bicicloarilo típicos incluyen grupos derivados de indano, indeno, naftaleno y tetrahidronaftaleno. Particularmente, un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono.
«Bicicloheteroarilo» se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo bicicloheteroaromático precursor. Los grupos bicicloheteroarilo típicos incluyen grupos derivados de benzofurano, bencimidazol, benzindazol, benzdioxano, cromeno, cromano, cinolina, ftalazina, indol, indolina, indolizina, isobenzofuran, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, benzotiazol, benzoxazol, naftiridina, benzoxadiazol, pteridina, purina, benzopirano, benzpirazina, piridopirimidina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorfano, tetrahidroisoquinolina y tetrahidroquinolina. Preferiblemente, el grupo bicicloheteroarilo está entre bicicloheteroarilo de 9-11 miembros, siendo particularmente preferido el heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos bicicloheteroarilo particulares son los derivados de benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, indol, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzoxazol y benzdioxano.
«Carbamoílo» se refiere al radical -C(O)N(R42)2 donde cada grupo R42 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se define en el presente documento, que puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
«Carboxi» se refiere al radical -C(O)OH.
«Carboxiamino» se refiere al radical -N(H)C(O)OH.
«Cicloalquilo» se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos fusionados y puenteados, que opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1 metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo. «Cicloalquilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo,
aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-y aril-S(O)2-.
«Cicloalcoxi» se refiere al grupo -OR43 donde R43 es cicloalquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a modo de ejemplo, ciclopentoxi y ciclohexoxi.
«Cicloalquenilo» se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluidos los sistemas de anillos fusionados y puenteados y que tienen al menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclopropenilo.
«Cicloalquenilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-y aril-S(O)2-.
«Cicloalquenilo condensado» se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica ubicada para impartir aromaticidad al anillo de cicloalquenilo.
«Cianato» se refiere al radical -OCN.
«Ciano» se refiere al radical -CN.
«Dialquilamino» significa un radical -NR44R45 donde R44 y R45 representan independientemente un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se define en el presente documento.
«Etenilo» se refiere a -(C=C)- sustituido o sin sustituir.
«Etileno» se refiere a -(C-C)- sustituido o sin sustituir.
«Etinilo» se refiere a -(C=C)-.
«Halo» o «halógeno» se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son flúor o cloro.
«Hidroxi» se refiere al radical -OH.
«Nitro» se refiere al radical -NO2.
«Sustituido» se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes. Los sustituyentes típicos incluyen -X, -R46, -O-, =O, -OR46, -SR46, -S-, =S, -NR46R47, =NR46, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO,-NO2, =N2, -N3, -S(O)2O, -S(O)2OH, -S(O)2R46, -OS(O2)O, -OS(O)2R46, -P(O)(O)2 ,-P(O)(OR46)(O-), -OP(O)(OR46)(OR47), -C(O)R46, -C(S)R46, -C(O)OR46, -C(O)NR46R47,-C(O)O, -C(S)OR46, -NR48C(O)NR46R47, -NR48C(S)NR46R47, -NR49C(NR48)NR46R47 y -C(NR48)NR46R47, donde cada X es independientemente un halógeno; cada R46, R47, R48 y R49 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR50R51, -C(O)R50 o -S(O)2R50 u opcionalmente R50 y R51 junto con el átomo al que están unidos ambos forman un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R50 y R51 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
En estas fórmulas, uno de R52 y R53 puede ser hidrógeno y al menos uno de R52 y R53 se selecciona cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloheteroalquilo, alcanoílo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR54c Or55, NR54SOR55NR54SO2R57, COOalquilo, COOarilo, CONR54R55, CONR54OR55, NR54R55, SO2NR54R55, S-alquilo, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R52 y R53 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo N, O o S. R54, R55, y R56 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, sustituido o heteroalquilo o similares.
«Hetero» cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se puede aplicar hetero a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tal como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo y cicloheteroalquenilo, que tienen de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos.
«Heteroarilo» se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema anular heteroaromático precursor. Los grupos heteroarilo típicos incluyen grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol y xanteno. Preferiblemente, el grupo heteroarilo está entre 5 y 15 miembros heteroarilo, siendo particularmente preferido el heteroarilo de 5 a 10 miembros. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR58, O, y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares.
Como se usa en el presente documento, el término «cicloheteroalquilo» se refiere a un anillo heterocíclico estable no aromático y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y solo necesita Incluye un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
donde cada X se selecciona de CR582, NR58, O y S; y cada Y se selecciona de NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares. Estos anillos de cicloheteroalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Los grupos de sustitución incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados de lactama y urea.
Los ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes:
donde cada X se selecciona de CR582, NR58, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares. Los ejemplos de arilo representativo que tienen heteroátomos que contienen sustitución incluyen los siguientes:
donde cada X se selecciona de C-R582NR58, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o similares. «Sustituyente hetero» se refiere a una funcionalidad que contiene halo, un átomo de O, S o N que puede estar presente como R4 en un grupo R4C presente como sustituyentes directamente en A, B, W, Y o Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustituyente en los grupos arilo y alifáticos «sustituidos» presentes en los compuestos.
Los ejemplos de sustituyentes hetero incluyen:
-halo,
-NO2, -NH2, -NHR59, -N(R59)2,
-NRCOR, -NR59SOR59, -NR59SO2R59, OH, CN,
-CO2H,
-R59-OH, -O-R59, -COOR59,
-CON(R59)2, -CONROR59,
-SO3H, -R59-S, -SO2N(R59)2,
-S(O)R59, -S(O)2R59
donde cada R59 es independientemente un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los sustituyentes
hetero que contienen los grupos R59, se da preferencia a los materiales que tienen grupos arilo y alquilo R59 como se define en el presente documento. Los sustituyentes hetero preferidos son los enumerados anteriormente.
El grupo «donante de enlaces de hidrógeno» se refiere a un grupo que contiene funcionalidad O-H, o N-H. Los ejemplos de grupos «donantes de enlaces de hidrógeno» incluyen -OH, -NH2, y -NH-R59a y donde R59a es alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
«Dihidroxifosforilo» se refiere al radical -PO(OH)2.
«Dihidroxifosforilo sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un radical dihidroxifosforilo donde uno o ambos grupos hidroxilo están sustituidos. Los sustituyentes adecuados se describen en detalle a continuación.
«Aminohidroxifosforilo» se refiere al radical -PO(OH)NH2.
«Aminohidroxifosforilo sustituido» incluye los grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un aminohidroxifosforilo donde el grupo amino está sustituido con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados se describen en detalle a continuación. En ciertas realizaciones, el grupo hidroxilo también puede estar sustituido.
«Tioalcoxi» se refiere al grupo -SR60 donde R60 es alquilo.
«Tioalcoxi sustituido» incluye aquellos grupos enumerados en la definición de «sustituido» en el presente documento, y en particular se refiere a un grupo tioalcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-.
«Sulfanilo» se refiere al radical HS-. «Sulfanilo sustituido» se refiere a un radical tal como RS- donde R es cualquier sustituyente descrito en el presente documento.
«Sulfonilo» se refiere a radical divalente -S(O2)-. «Sulfonilo sustituido» se refiere a un radical tal como R61-(O2)S-donde R61 es cualquier sustituyente descrito en el presente documento. «Aminosulfonilo» o «Sulfonamida» se refiere al radical H2N(O2)S-, y «aminosulfonilo sustituido» o «sulfonamida sustituida» se refiere a un radical tal como R622N(O2)S- donde cada R62 es independientemente cualquier sustituyente descrito en el presente documento. «Sulfona» se refiere al grupo -SO2R63. En realizaciones particulares, R63 se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo.
«Tioariloxi» se refiere al grupo -SR64 donde R64 es arilo.
«Tioceto» se refiere al grupo =S.
«Tiol» se refiere al grupo -SH.
Un experto en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable químicamente factible, ya sea aromático o no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente viable y estable.
«Farmacéuticamente aceptable» significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
«Sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico,
ácido mélico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina y N-metilglucamina. Las sales incluyen además, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tal como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato. El término «catión farmacéuticamente aceptable» se refiere a un contraión catiónico aceptable, no tóxico, de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ilustran están ejemplificados por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio.
«Vehículo farmacéuticamente aceptable» se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención.
«Prevenir» o «prevención» se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad). «Profármacos» se refiere a compuestos, incluyendo derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen derivados de éster de colina y ésteres de N-alquilmorfolina.
«Solvato» se refiere a las formas del compuesto que están asociadas con un disolvente, generalmente por una reacción de solvólisis. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol y ácido acético. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, e incluyen además solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos.
«Sujeto» incluye seres humanos. Los términos «humano», «paciente» y «sujeto» se usan indistintamente en el presente documento.
«Cantidad terapéuticamente eficaz» significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad. La «cantidad terapéuticamente eficaz» puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad y el peso del sujeto a tratar.
«Tratar» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, «tratar» o «tratamiento» se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, «tratar» o «tratamiento» se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos.
Como se usa en el presente documento, el término «unido operativamente» se refiere a una secuencia reguladora capaz de mediar la expresión de una secuencia codificante y que se coloca en una molécula de ADN (por ejemplo, un vector de expresión) en una posición apropiada con respecto a la secuencia codificante para realizar la expresión de la secuencia codificante. Esta misma definición se aplica a veces a la disposición de secuencias de codificación y elementos de control de la transcripción (por ejemplo, promotores, potenciadores y elementos de terminación) en un vector de expresión. Esta definición también se aplica a veces a la disposición de secuencias de ácido nucleico de una primera y una segunda molécula de ácido nucleico donde se genera una molécula de ácido nucleico híbrida. Un «vector» es un replicón, tal como un plásmido, cósmido, bácmido, fago o virus, al cual se puede unir otra secuencia o elemento genético (ADN o ARN) para provocar la replicación de la secuencia o elemento adjunto.
Un «vector de expresión» o «operón de expresión» se refiere a un segmento de ácido nucleico que puede poseer
secuencias de control de transcripción y traducción, tales como promotores, potenciadores, señales de inicio de traducción (por ejemplo, codones ATG o AUG), señales de poliadenilación y terminadores, y que facilitan la expresión de una secuencia codificante de polipéptido en una célula u organismo huésped.
Los términos «transformar», «transfectar», o «transducir», se referirán a cualquier procedimiento o medio por el cual un ácido nucleico se introduce en una célula u organismo huésped y se pueden usar indistintamente para transmitir el mismo significado. Dichos procedimientos incluyen transfección, electroporación, microinyección y fusión con PEG. El ácido nucleico introducido puede o no estar integrado (unido covalentemente) en el ácido nucleico de la célula u organismo receptor. En células de bacterias, levaduras, plantas y mamíferos, por ejemplo, el ácido nucleico introducido puede mantenerse como un elemento episomal o replicón independiente, tal como un plásmido. Como alternativa, el ácido nucleico introducido puede integrarse en el ácido nucleico de la célula u organismo receptor y mantenerse de forma estable en esa célula u organismo y a continuación transmitirse adicionalmente o heredarse por células de la progenie u organismos de la célula u organismo receptor. En otras aplicaciones, el ácido nucleico introducido puede existir en la célula receptora o en el organismo huésped solo de forma transitoria.
La frase «que consiste esencialmente en» cuando se refiere a un nucleótido o aminoácido particular significa una secuencia que tiene las propiedades de una determinada SEQ ID NO:. Por ejemplo, cuando se usa en referencia a una secuencia de aminoácidos, la frase incluye la secuencia per se y las modificaciones moleculares que no afectarán a las características básicas y novedosas de la secuencia.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma ácida como en derivados de ácidos, pero en la forma sensible a los ácidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (véase,Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto de ácido precursor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mixtos. Son profármacos preferidos los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos sencillos derivados de grupos ácidos que se encuentran en los compuestos de esta invención. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilos. Se prefieren los ésteres de alquilo C1 a Cs, alquenilo C2-C8, arilo, arilo C7-C12 sustituido, y arilaquilo C7-C12 de los compuestos de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término «variante isotópica» se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una «variante isotópica» de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N), o similares. Se entenderá que, en un compuesto donde se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando están presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y la colocación de dichos átomos pueden determinarse dentro de los conocimientos de la técnica. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso, por ejemplo, donde los compuestos resultantes se pueden usar para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. Además, se pueden preparar compuestos que están sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 11C,18F,15O y 13N, y serán útiles en estudios de tomografía por emisiones de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Todas las variantes isotópicas de los compuestos proporcionados en el presente documento, radioactivas o no, pretenden incluirse dentro del alcance de la invención.
También se debe entender que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio, se denominan «isómeros». Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan «estereoisómeros».
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan «diastereómeros» y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan «enantiómeros». Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación de R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un
compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina «mezcla racémica».
Los «tautómeros» se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones n y un átomo (usualmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomería son las formas aci y nitro de fenilnitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para el logro de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos pueden producirse como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o la denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, del mismo. Los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica.
LOS COMPUESTOS
La presente invención proporciona compuestos de fórmula III y su uso en un procedimiento para prevenir, tratar o mejorar en un mamífero una enfermedad o afección que está causalmente relacionada con la actividad de RORy o RORYt in vivo.
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula III:
donde
A es CH2 u O; m es 1;
n1 es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; n2 es 1, 2, o 3;
cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o CN; o
R1a y R1b se unen entre sí para formar un anillo de cicloalquilo;
R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o arilo;
o uno de R1a y R1b está unido al C de CR2 para formar un anillo de ciclopropilo; o R2 está unido al C de CR1aR1b para formar un anillo de ciclopropilo;
cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tiol; o dos cualesquiera grupos R3 adyacentes, o dos cualquiera grupos R4 adyacentes pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir; cada R5a es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, CN, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), amido, hidroxilo, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido; t es 0, 1, 2, o 3;
cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tio; y o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros del mismo;
con la condición de que
i) cuando t sea 1, A sea CH2 cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe; entonces R5a sea distinto de 2-Me;
ii) cuando t sea 0, cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe o 4-Me, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe o Me; entonces R3 sea distinto de 4-OMe, 4-NMe2 , o 3,4-metilendioxi;
iii) el grupo (R3)n1-Ph- sea distinto de benzopiranilo sustituido o sin sustituir.
Para mayor claridad, la presente invención no incluye la composición de materia para los compuestos de acuerdo con las fórmulas XXa-XXe:
donde la cumarina o benzopiranilo (XXc o XXd) pueden estar sustituidos o sin sustituir; y A, m, R3a, R5a, t y ni son como se describen para la fórmula III.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, t es 0. En otra realización, t es 1 o 2.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tio.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, CN, halo, amido, o haloalquilo.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada uno de R7a y R7b es independientemente halo, alquilo Ci -Ca, CN, OH, o alcoxi C1-C6.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada uno de R7a y R7b es independientemente Cl, F, Me, CF3, CN, OH, u OMe.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, uno de R7a y R7b es OH; y el otro es alcoxi.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada uno de R7a y R7b es OH o alcoxi.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, uno de R7a y R7b es OH; y el otro es OMe.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, R1a y R1b es independientemente H, CN, o Me. En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada uno de R1a y R1b es H. En otra realización cada uno de R1a y R1b es Me.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, uno de R1a y R1b es H; y el otro es CN.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, m es 1; y A es CH2. En aún otra realización, A es O. En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, R4 es H, alquilo, alquilo sustituido, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amido, hidroxilo, ciano, o alcoxi.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, R4 es H, halo, alquilo C1-Ca, CN, OH, o alcoxi C1-Ca.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, R4 es H, Cl, F, Me, CF3, CN, OH, u OMe.
En otra realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, n2 es 1; y R4 es Cl, F, Me, Et, i-Pr, OMe,
CF3, CN u OH. En una realización, R4 está en la posición 4 o para del anillo de fenilo. En otra realización, R4 es 4-Cl, 4-F, 4-Me, 4-Et, 4-i-Pr, 4-OMe, 4-CF3, 4-CN o 4-OH. Todavía en otra realización, R4 es 3-Cl, 3-F, 3-Me, 3-Et, 3-i-Pr, 3-OMe, 3-CF3, 3-CN o 3-OH.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III, n1 es 1; R4 es 4-NMe2. En otra realización particular, R4 es 4-Me. En otra realización particular, R4 es 2-Me. En otra realización particular, R4 es 4-OMe. En otra realización particular, R4 es 4-OEt.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, dos grupos R4 adyacente se unen entre sí para formar -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, O-CH2-CH2-CH2-O-, o -CH=CH-CH=CH-.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, el grupo
donde el naftilo está sin sustituido o sustituido con uno o más grupos R4.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III el grupo
está sustituido o sin sustituir.
En una realización, R5a es metoxialquilo.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, n1 es 1, 2 o 3. En otra realización, n1 es 3. En una realización particular, n1 es 1.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada R3 se selecciona independientemente de halo, amino, amino sustituido, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, CN, OH, y alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir. En otra realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, CN, OH, y alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, n1 es 1; y R3 es NMe2.
En otra realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, n1 es 1; y R3 es Cl, F, Me, Et, i-Pr, OMe, CF3, CN u OH. En una realización, R3 está en la posición 4 o para del anillo de fenilo. En otra realización, R3 es 4-Cl, 4-F, 4-Me, 4-Et, 4-i-Pr, 4-OMe, 4-CF3, 4-CN o 4-OH. Todavía en otra realización, R3 es 3-Cl, 3-F, 3-Me, 3-Et, 3-i-Pr, 3-OMe, 3-CF3, 3-CN o 3-OH.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, n1 es 1; R3 es 4-NMe2. En otra realización particular, R3 es 4-Me. En otra realización particular, R3 es 2-Me. En otra realización particular, R3 es 4-OMe. En otra realización particular, R3 es 4-OEt.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, dos grupos R3 adyacente se unen entre sí para formar -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, O-CH2-CH2-CH2-O-, o -CH=CH-CH=CH-.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, el grupo
En otra realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III, el grupo
donde el naftilo está sin sustituido o sustituido con uno o más grupos R3.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Va o Vb:
y donde t, R2 y R5a son como se describen para la fórmula III; y n3 es 1, 2, o 3.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R2 es H, OH, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o fenilo sustituido o sin sustituir.
En otra realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R2 es H, Me, OH, o Ph.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R2 es H.
En otra realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R2 es OH.
En otra realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, t es 0. En otra realización, t es 1 o 2.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, t es 1; y R5a es OH, Ph, bencilo, o Me. En otra realización, t es 1; y R5a es Me, Et, n-Pr, o n-Bu. En una realización particular, t es 1; y R5a es 3-Me, 3-Et, 3-n-Pr, o 3-n-Bu.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, t es 2; y cada R5a es independientemente OH, Ph, bencilo, o Me. En otra realización, t es 2; y un R5a es 3-Me y el otro es 5-Me. En otra realización, t es 2; y un R5a es 3-Me y el otro es 3-Me.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R5a es OH, o Me.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas IlI-Vb, R5a es Me.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R5a es Ph.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R5a es bencilo.
En otra realización particular, con respecto a los compuestos de fórmula III-Vb, R5a es 3-Me.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R5 , cuando está presente, es H. En otra realización, R5 , cuando está presente, es Me o Et.
En una realización particular, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, R5 , cuando está presente, es H. En otra realización, R5 , cuando está presente, es Me, Et, n-Pr, o n-Bu. En aún otra realización, R5 , cuando está presente, es n-pentilo, n-hexilo, o n-heptilo.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, n3 es 1.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, n3 es 2.
En una realización, con respecto a los compuestos de las fórmulas III-Vb, n3 es 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de acuerdo con la fórmula III.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III para su uso en un procedimiento de tratamiento, la enfermedad o afección es una enfermedad autoinmune.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III para su uso en un procedimiento de tratamiento, la enfermedad o afección es una enfermedad inflamatoria.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III para su uso en un procedimiento de tratamiento, la enfermedad o la afección se selecciona de artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, infecciones por H. pylori y úlceras resultantes de dicha infección, y enfermedades inflamatorias del intestino.
En una realización, con respecto a los compuestos de fórmula III para su uso en un procedimiento de tratamiento, la enfermedad o afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esprúe y alergias alimentarias. En ciertos aspectos, la presente invención proporciona profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos, in vivo. Dichos ejemplos incluyen derivados de éster de colina y ésteres de N-alquilmorfolina.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma ácida como en derivados de ácidos, pero en la forma sensible a los ácidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (véase,Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto de ácido precursor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mixtos. Son profármacos preferidos los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos sencillos derivados de grupos ácidos que se encuentran en los compuestos de esta invención. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilos. Se prefieren los ésteres de alquilo C1 a C8, alquenilo C2-C8, arilo, arilo C7-C12 sustituido, y arilaquilo C7-C12 de los compuestos de la invención.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de esta invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en
la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, tópica e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos de esta invención se formulan preferiblemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, como lociones o como parches para la administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación precisa. El término «formas de dosificación unitaria» se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas medidas previamente precargadas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de ácido furansulfónico es usualmente un componente menor (de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % en peso o preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar el forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes y aromas. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un emoliente tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saporífero tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en una solución salina estéril inyectable o una solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente minoritario, siendo a menudo de aproximadamente el 0,05 al 10 % en peso, siendo el resto el vehículo inyectable.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento tópico o crema que contiene el principio o principios activos, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % en peso. Cuando se formulan como un ungüento, los principios activos se combinarán típicamente con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas se conocen bien en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los principios activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica se puede lograr usando un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una diversidad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento se exponen en la Parte 8 deRemington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. Formulación 1 - Comprimidos
Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Una pequeña cantidad de estearato de magnesio se añade como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto de amida activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación 2 - Cápsulas
Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se carga en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de amida activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido
Un compuesto de la invención (125 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla N.° 10 de EE. UU. y después se mezclan con una solución fabricada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el aroma y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Comprimidos
Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Una pequeña cantidad de estearato de magnesio se añade como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de amida activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5 - Inyección
Un compuesto de la invención se disuelve o suspende en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica
El alcohol estearílico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) se funden a aproximadamente 75 °C y después se añade una mezcla de un compuesto de la invención (50 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disuelta en agua (aproximadamente 370 g), y la mezcla resultante se agita hasta que se congela.
PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO
Los presentes compuestos se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de afecciones en mamíferos que están relacionados de manera causal o pueden atribuirse a la actividad de RORyt. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar una diversidad de afecciones inflamatorias y trastornos autoinmunes en mamíferos, incluyendo seres humanos. Esta invención proporciona un compuesto de fórmula III para su uso en un procedimiento para tratar a un mamífero susceptible o afligido con una afección asociada con una afección inflamatoria y/o un trastorno autoinmune, cuyo procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de una o más de las composiciones farmacéuticas recién descritas.
Esta invención proporciona un compuesto de fórmula III para su uso en procedimientos de tratamiento de un mamífero susceptible o afectado con una afección inflamatoria o trastorno autoinmune relacionado causalmente o atribuible a la actividad de RORYt. Dichas afecciones y trastornos incluyen artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, infecciones por H. pylori y úlceras resultantes de dicha infección y enfermedades inflamatorias del intestino. Dichos usos comprenden la administración de una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección de una o más de las composiciones farmacéuticas que se acaban de describir.
Los presentes inventores han demostrado que el tratamiento de células de tipo silvestre con el inhibidor de RORYt, digoxina, dio lugar a cambios en la expresión génica que fueron muy similares a los observados en células deficientes en RORYt. Véase Huh y col. (2011) Digoxin and its derivatives suppress Th17 cell differentiation by antagonizing RORYt activity; Nature, en prensa. Siendo ese el caso, los inhibidores de RORYt pueden usarse para tratar cualquier enfermedad causada por células que expresan RORy o RORYt, incluyendo Th17, NK22 y otras células linfoides innatas. La contribución pro-aterogénica de la IL-17 a las lesiones ateroscleróticas, por ejemplo, sugiere que la aterosclerosis puede tratarse eficazmente con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento. Véase Chen y col. J Innate Immun. 2010;2(4):325-33. Epub, 7 de mayo de 2010.
Como un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los presentes compuestos para su uso como un producto farmacéutico, especialmente en el tratamiento o prevención de las afecciones y enfermedades mencionadas anteriormente.
Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora hasta al menos 10 mg/kg/hora, todos de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles de estado estable adecuados. No se espera que la dosis máxima total exceda aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o tratamiento de afecciones a largo plazo, tal como, por ejemplo, artritis, diabetes, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis o asma, el régimen de tratamiento generalmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y típicamente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la invención, proporcionando cada una de las dosis preferidas de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o inferiores a los que se consiguen usando dosis de inyección. Los modos de administración adecuados para los sitios de la mucosa también se contemplan en el presente documento e incluyen: hisopos intraanales, enemas, aerosoles intranasales y compuestos y/o composiciones en aerosol o vaporizados para la administración a la mucosa pulmonar. Un experto en la técnica elegiría uno o varios modos de administración adecuados en función de una diversidad de parámetros, incluyendo el sitio del órgano o tejido en un paciente con una enfermedad o afección que se ve más gravemente afectado por la enfermedad o afección. Un experto podría, por ejemplo, tratar a un paciente afectado por una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) con un régimen terapéutico que incluía la administración de los compuestos o composiciones de la invención utilizando un enema para administración directa al intestino.
Cuando se usan para prevenir la aparición de una afección inflamatoria o un trastorno autoinmune, los compuestos de esta invención se administrarán a un paciente con riesgo de desarrollar la afección o trastorno, típicamente con el consejo y bajo la supervisión de un médico, en los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes con riesgo de desarrollar una afección particular generalmente incluyen los que tienen un historial familiar de la afección, o los que se han identificado mediante pruebas genéticas o pruebas de detección como particularmente susceptibles a desarrollar la afección.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente activo o pueden administrarse en combinación con otros agentes, incluyendo otros compuestos que demuestran la misma actividad terapéutica o una actividad terapéutica similar y se determina que son seguros y eficaces para dicha administración combinada.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES
Los compuestos amido de esta invención pueden comprarse a partir de diversas fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones), también se pueden usar otras condiciones de procedimiento a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o el disolvente utilizado, pero un experto en la técnica puede determinar dichas condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina.
Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, Nueva York, 1991, y las referencias citadas en el mismo.
Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Materiales y procedimientos generales:
Todos los reactivos y disolventes disponibles comercialmente se adquirieron y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un vial de microondas sellado equipado con una barra de agitación magnética y se calentaron en un sintetizador de microondas Biotage Initiator. La purificación por HPLC se realizó utilizando una HPLC semipreparativa Waters equipada con una columna Phenomenex Luna® C18 de fase inversa (5 micrómetros, 30 x 75 mm) (a menos que se indique otra cosa) con un caudal de 45 ml/min. La fase móvil era una mezcla de acetonitrilo y H2O, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0,1 %. Los espectros de 1H se registraron utilizando un espectrómetro Inova 400 MHz (Varian) o un espectrómetro Inova 300 MHz (Varian). Se utilizaron dos procedimientos LCMS para analizar la pureza de las muestras. Procedimiento 1: LC/MS Agilent serie 1200 equipada con una columna Zorbax™ Eclipse XDB-C18 de fase inversa (5 micrómetros, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,1 ml/min. La fase móvil era una mezcla de acetonitrilo y H2O, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0,05 %. Se utilizó un gradiente de acetonitrilo del 5 % al 100 % durante 8 minutos durante el análisis analítico. Procedimiento 2: HPLC Acquity equipada con una columna Waters BEH C18, de 1,7 micrómetros, 2,1 x 50 mm; Temperatura de la columna: 45 grados C; Flujo: 0,5 ml/min; Disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; Disolvente B: TFA al 0,025 % en Acetonitrilo; Gradiente: Disolvente B del 2 % al 100 % durante 1,3 minutos; Tiempo de ejecución: 3 min. Las mediciones de espectroscopía de masas de alta resolución se realizaron en un espectrómetro de masas por electronebulización TOF Agilent 6210.
Los siguientes procedimientos generales se usaron para sintetizar compuestos que tenían estructuras diferentes pero análogas. Un experto en la técnica de la síntesis reconocerá cómo modificar estos procedimientos generales, si es necesario para lograr, las transformaciones deseadas.
Procedimientos sintéticos representativos
Procedimiento A
Los compuestos hidroxi representativos de la invención pueden prepararse usando la ruta sintética general representada en el Esquema 1.
Etapa 1:
Una mezcla de fenol (1, 0,2 mmol) y ácido cinnámico (2, 0,2 mmol) en TFA (2 ml) se calentó a 60-100 °C durante 2 16 h. Tras la finalización, se eliminó el TFA usando un evaporador Genevac y el residuo se disolvió en DCM (2 ml),
lavado con NaHCO3 saturado (2 ml). Después de eliminar el disolvente, se obtuvo 3. El compuesto 3 puede prepararse usando el siguiente procedimiento.
Una mezcla de (1, 0,2 mmol), ácido cinnámico (2, 0,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,2 mmol) se calentó a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en DCM (2 ml), lavado con NaOH (1 M, 1 ml). Después de eliminar el disolvente, se obtuvo 3 y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2:
Una mezcla de 3 (0,2 mmol) y amina (R5R6NH, 0,3 mmol) en DMA o THF (2 ml) se calentó a 60-80 °C durante 2-16 h. Tras la finalización, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El producto deseado 4 se obtuvo por purificación por HPLC. El compuesto 4 puede prepararse usando el siguiente procedimiento.
En un vial de 8 ml, se añadió amina (R5R6NH, 0,3 mmol). El vial se tapó con un tapón de Teflon, y después se añadió Me3Al (0,4 ml, 1 M en heptano). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esto se siguió de la adición de 3 (0,2 mmol, disuelto en 1 ml de tolueno seco/o DCE). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un GeneVac. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), y después se añadió Na2SO4-10H2O (0,2 mmol, 32 mg). La suspensión se agitó vorticialmente y se centrifugó, la solución transparente se separó y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC para proporcionar 4.
Procedimiento B
Procedimiento general
A una solución de 5 (1 mmol) y (1-metoxi-2-metilprop-1-eniloxi)trimetilsilano (1,5 mmol) en 10 ml de DCM a 0 °C se le añadió BF3Et2O (1,5 mmol) con agitación. La mezcla se calentó a ta y la agitación continuó durante 1-2 h. Tras la finalización, se añadieron 20 ml de DCM y la capa orgánica se lavó con una solución sat. de Na2CO3 (10 ml) y agua (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 6. Una solución de 6 (0,5 mmol) y LiOH (5 mmol) en una mezcla de disolventes (10 ml de THF, 5 ml de MeOH y 5 ml de agua) se calentó en un microondas a 150 °C durante 1 h. Tras la finalización, el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en 10 ml de agua y la solución se acidificó por HCl 1 M a pH = 2. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron para dar el ácido 7. A una solución del ácido 7 (0,3 mmol) y base de Hunig (1 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (1,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min, se añadió una solución de amina (R3R4NH 0,6 mmol en DCM o DMA). La mezcla resultante se agitó durante 4-12 h. Después de concentrarse, el residuo se purificó por HPLC para producir el 8 deseado.
Procedimiento C
Procedimiento general
El compuesto 2 se usó sin purificación de fuentes comerciales o se sintetizó siguiendo el procedimiento de la bibliografía (Xie, L. y col;. J. Med. Chem. 1999, 42, 2662).
Una solución de 2 (1 mmol) en CH2Cb(0,9 ml) se trató con fenol 1(1 mmol), TFA (2,7 ml) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,069 mmol), y se agitó a 40 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad usando el evaporador Genevac y se usó en bruto en la siguiente etapa.* El producto en bruto 9 se disolvió en MeOH (1 ml), se trató con R5R6NH (2 mmol), Pd al 10 %/C (8 mg, 0,1 mmol) y formiato de amonio (67 mg, 1 mmol) y se calentó a 50 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de una columna de tiol soportada sólida, y se concentró a presión reducida. El material se purificó por HPLC para producir el compuesto 4.
*El grado de oxidación para dar 9 era dependiente del sustrato y, a veces, el producto primario era la lactona 3 de acuerdo con se determinó por LCMS. Si el nivel de oxidación era <20 %, la amida 4 se sintetizó siguiendo las mismas condiciones descritas en el Procedimiento A.
Procedimiento D
Procedimiento general
Una suspensión de cumarina 10 (0,15 mmol), ácido borónico 11 (0,4 mmol) BIPY (10 mg, 0,064 mmol), y Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol) en AcOH (0,6 ml), THF (0,2 ml) y H2O (0,1 ml) se calentó a 60 °C durante 8 h, y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para proporcionar 3 que se usó sin purificación en la siguiente etapa. La lactona en bruto 3 se convirtió en la amida 4 siguiendo el mismo protocolo que en el Procedimiento A (NHR5R6, DMA, 80 °C) y se purificó con HPLC para proporcionar el producto 4.
Procedimiento E
Procedimiento general
Una suspensión de éster cinnámico 2 (0,15 mmol), ácido borónico 11 (0,4 mmol) BIPY (10 mg, 0,064 mmol), y Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol) en AcOH (0,6 ml), THF (0,2 ml) y H2O (0,1 ml) se calentó a 60 °C durante 8 h, y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para proporcionar 12 que se usó sin purificación en la siguiente etapa. El producto en bruto 12 se trató con 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidina (0,18 mmol) y R5R6NH y se calentó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC para proporcionar 13.
Procedimiento F
Procedimiento general
Una mezcla de 4 (0,1 mmol) y NaH (0,2 mmol) se disolvió en THF seco (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, se añadió haluro de alquilo (0,4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2-8 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron un par de gotas de agua y la mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto 14.
Ejemplos representativos:
Compuesto 35 (Procedimiento A)
(-)3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-c/s-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona (4k(-))(NCGC00238427,35)
Se preparó siguiendo el procedimiento A: Una mezcla de 3,5-dimetilfenol (1a, 10,0 mmol, 1,54 g) y ácido 3,4-(metilendioxi)cinnámico (2a, 10,0 mmol, 1,92 g) en TFA (30 ml) se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de eliminar el TFA, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (7-60 %) para dar 3a (2,13 g, 65 %) en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,83 (dd,J=15,8, 1,6 Hz, 1 H), 3,20 (dd,J=15,9, 6,9 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,43 (d,J=5,9 Hz, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 6,33 - 6,50 (m, 3 H), 6,66 (d,J=1,6 Hz, 1 H), 6,79 (d,J=8,0 Hz, 1 H); LC/MS: Tiempo de retención t = 5,78 min; Pureza: UV220> 98 %, UV254> 98 %.
A una solución de 3a (1,251 g, 3,81 mmol) en 10,0 ml de DMA se le añadieron sal monotartrato de 3,5-dimetilpiperidina (2,01 g, 7,62 mmol) y base de Hunig (2,46 g, 19,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en 50 ml de DCM. La solución se lavó con NaHCO3 sat. (30 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos al 7-60 %/acetato de etilo para proporcionar amida 3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-c/s-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona (869 mg, 52 %) en forma de un sólido. Separación quiral por HPLC (Columna: IA Preparativa 5 cm x 50 cm; Tiempo de ejecución: 40 minutos; Caudal: 35 ml/min; Fase móvil: 60/40 de EtOH/Hexano; Detectores: DAD (220 y 254 nm)) dio 4k(-) y 4k(+).
(-)3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-c/s-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona (4k(-)):1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 60 °C) 5 ppm 0,65-0,74 (m, 1H), 0,81 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,20-1,38 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,34-2,50 (m, 1H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72-3,90 (m, 1H), 4,28-4,38 (m, 1H), 4,88 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,88-5,89 (m, 2H), 6,02-6,04 (m. 2H), 6,67-6,73 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); LC/MS: Tiempo de retención t = 4,39 min; Pureza: UV220> 95 %, UV254> 95 %; (Columna: IA analítica, 0,46 cm x 25 cm; Tiempo de ejecución: 15 min; Caudal: 1 ml/min; Fase móvil; 60/40 de EtOH/Hexano; Detectores: DAD (220 y 254 nm) y detector quiral PDR); [a]D23=-129,1 (c 1,0, CHCla); HRMS (ESI): m/z calc. para C2aH32NO6+442,2224, observado 442,2221.
Compuesto 149 (Procedimiento B)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-2,2-dimetil-3-fenil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1-ona (8a) (NCGC00238416,149)
Se preparó siguiendo el procedimiento B: A una solución de 5a (0,50 g, 1,82 mmol) y (1-metoxi-2-metilprop-1-eniloxi)trimetilsilano (0,477 g, 2,73 mmol) en 10 ml de DCM a 0 °C se le añadió BF3Et2O (0,388 g, 2,73 mmol) con agitación. La mezcla se calentó a ta y la agitación continuó durante 2 h. Tras la finalización, se añadieron 20 ml de DCM y la capa orgánica se lavó con una solución sat. de Na2CO3 (10 ml) y agua (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando DCM al 7-100 %/Hexanos para dar 6a (0,312 g, 48 %). Una solución de 6a (0,312 g, 0,87 mmol) y LiOH (0,21 g, 8,70 mmol) en una mezcla de disolventes (10 ml de THF, 5 ml de MeOH y 5 ml de agua) se calentó en un microondas a 150 °C durante 1 h. Tras la finalización, el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en 10 ml de agua y la solución se acidificó por HCl 1 M a pH = 2. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró para dar el ácido 7a (0,256 g, 85 %). A una solución del ácido 7a(0,236, 0,685 mmol) y base de Hunig (2,1 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (174 mg, 1,03 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 10 min, se añadió una solución de cis-3,5-dimetilpiperidina (116 mg, 1,03 mmol) en 5 ml de DMA. La mezcla resultante se agitó durante una noche. Después de concentrarse, el residuo se disolvió en 30 ml y se lavó con NaHCO3 sat. (15 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 7-60 %/hexanos para proporcionar 8a (256 mg, 85 %) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 80 °C) ó ppm 0,50 - 0,70 (m, 1 H), 0,77 (m, 6 H), 0,85 (m, 1 H), 0,99 (m, 1 H), 1,09 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,60 (m, 1 H), 1,90 - 2,15 (m, 2 H), 3,58 (s a, 6 H), 3,76 (s, 3 H), 4,17 - 4,38 (m, 2 H), 5,23 (s, 1 H); 6,21 (s, 2 H); 6,90 - 7,23 (m, 5 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 440,2 (MH)+; HPLC: tR= 2,61 min, UV254= 90 %; Hr Ms (ESI): m/z calc. para C27H37NO4+440,2807, observado 440,2805.
Compuesto 106 (Procedimiento C)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(3,4,5-trifluorofenil)propan-1-ona (4p) (NCGC00242635,109)
Se preparó siguiendo el procedimiento C: Una solución de 3-(3,4,5-trifluorofenil)acrilato de (E)-metilo (2p, 216 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (0,9 ml) se trató con fenol 1a (154 mg, 1 mmol), TFA (2,7 ml) y Pd(OAc)2(15 mg, 0,069 mmol), y se agitó a 40 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad usando el evaporador Genevac y se usó en bruto en la siguiente etapa. El producto en bruto 9p se disolvió en MeOH (1 ml), se trató con 3,5-dimetilpiperidina (2 mmol), Pd al 10 %/C (8 mg, 0,1 mmol) y formiato de amonio (67 mg, 1 mmol) y se calentó a 50 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de una columna de tiol soportada sólida, y se concentró a
presión reducida. El material se purificó por HPLC para producir el compuesto 4p. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 9,53 - 9,58 (m, 1 H) 6,99 - 7,09 (m, 2 H) 6,02-6,03 (m, 2 H) 4,88 - 4,95 (m, 1 H) 4,30 (d,J=12,32 Hz, 1 H) 3,73 -3,84 (m, 1 H) 3,67 - 3,70 (m, 3 H) 3,66 (d,J=0,78 Hz, 3 H) 3,13 - 3,20 (m, 1 H) 3,05 (dd,J=15,36, 6,94 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J=16,24, 6,85 Hz, 1 H) 2,36 - 2,46 (m, 1 H) 1,89 (t,J=12,03 Hz, 1 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 1,19 - 1,29 (m, 2 H) 0,75 - 0,89 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 452,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,63 min, UV254= 99 %.
Compuesto 87 (Procedimiento D)
3-(3-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)benzonitrilo (4n) (NCGC00242612,87)
Se preparó siguiendo el procedimiento D: Una suspensión de cumarina 10a (30 mg, 0,15 mmol), ácido borónico 11n (64 mg, 0,4 mmol), BIPY (10 mg, 0,064 mmol), y Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol) en AcOH (0,6 ml), THF (0,2 ml) y H2O (0,1 ml) se calentó a 60 °C durante 8 h, y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para proporcionar 3 que se usó sin purificación en la siguiente etapa. La lactona en bruto 3n se disolvió en DMF (0,8 ml), se trató con 3,5-dimetilpiperidina (0,1 ml, 0,75 mmol) y se calentó a 80 °C durante 2 h punto en el que la reacción se completó de acuerdo con el análisis por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (~2 ml), se filtró a través de una columna de tiol de soporte sólido y se purificó por HPLC para proporcionar 4n. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 9,51 - 9,54 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,40 (tt,J=7,70, 1,59 Hz, 1 H) 6,03 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 4,99 (t,J=9,10 Hz, 1 H) 4,30 (d,J=12,52 Hz, 1 H) 3,77 (d,J=17,61 Hz, 1 H) 3,68 (d,J=2,93 Hz, 3 H) 3,65 (d,J=0,98 Hz, 3 H) 3,23 (dd,J=15,94, 8,51 Hz, 1 H) 3,06 (dd,J=15,65, 6,26 Hz, 1 H) 2,93 (dd,J=15,26, 6,85 Hz, 1 H) 2,40 - 2,46 (m, 1 H) 1,89 (t,J=11,93 Hz, 1 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 1,18 - 1,31 (m, 2 H) 0,74 - 0,89 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 423,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,12 min, UV254= 90 %.
Compuesto 141 (Procedimiento E)
3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)-3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)propan-1-ona 13m (NCGC00242637,141)
Condiciones de reacción: (i) Pd(OAc)2. BIPY, AcOH, H20, THF. 60 '-'C, 8 h; (i¡) 3,5-dimetilpiperidina, . 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1 H-pirimido[1,2-a]pirimidina. 70 °C. 8 h
Se preparó por el procedimiento E: Una suspensión de éster metílico cinnámico (2m, 224 mg, 0,97 mmol), ácido borónico 11a (315 mg, 1,89 mmol), BIPY (30 mg, 0,192 mmol), y Pd(OAc)2(30 mg, 0,134 mmol) en AcOH (1,5 ml), THF (0,5 ml) y H2O (0,25 ml) se calentó a 60°C durante 8 h y se concentró a sequedad en el evaporador Genevac para proporcionar 12m que se usó sin purificación en la siguiente etapa. El éster metílico en bruto se trató con 3,5-dimetilpiperidina (1,34 ml, 9,88 mmol) y 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidina (0,134 g, 0,96 mmol) y se calentó a 70 °C durante 8 h, y la mezcla de reacción se purificó por HPLC para proporcionar la amida 13m. LCMS: (electronebulización ve), m/z 433,2 (MH)+; HPLC: tR= 5,87 min, UV254= 99 %.
Compuesto 120 (Procedimiento F)
3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(3-metilpiperidin-1-il)-3-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1-ona (14a) (NCGC00189204,120)
Se preparó por el procedimiento F: A una solución de 4a(0,1 mmol, 43 mg) en THF seco (2 ml) se le añadió NaH (0,2 mmol, 5 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, se añadió MeI (56 mg, 0,4 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron un par de gotas de agua y la mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto 14a. LCMS: (electronebulización ve), m/z 442,4 (MH)+; HPLC: tR= 2,35 min, UV254= 99 %.
Compuesto 105 (Procedimiento D)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(4-(metiltio)fenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,38 (d,J=3,13 Hz, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 5,98 - 6,03 (m, 2 H) 4,87 - 4,92 (m, 1 H) 4,31 (d,J=12,72 Hz, 1 H) 3,73 - 3,79 (m, 1 H) 3,67 (d,J=2,54 Hz, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 3,24 - 3,28 (m, 1 H) 3,06 - 3,12 (m, 1 H) 2,92 (dd,J=15,36, 6,16 Hz, 1 H) 2,53 - 2,57 (m, 1 H) 2,40 (s, 3 H) 1,83 - 1,91 (m, 1 H) 1,62 - 1,72 (m, 1 H) 1,14 - 1,37 (m, 2 H) 0,73 - 0,85 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 444,2 (m H)+; HPLC: tR= 6,47 min, UV254= 99 %
Compuesto 83 (Procedimiento D)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,54 (d,J=9,19 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,64 -7,68 (m, 1 H) 7,51 - 7,56 (m, 1 H) 7,47 (t,J=7,73 Hz, 1 H) 5,99 - 6,06 (m, 2 H) 5,02 - 5,10 (m, 1 H) 4,31 (d,J=13,11 Hz, 1 H) 3,74 - 3,82 (m, 1 H) 3,67 (d,J=1,76 Hz, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 3,35 - 3,47 (m, 1 H) 3,19 - 3,26 (m, 1 H) 3,12 - 3,15 (m, 3 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 1,13 - 1,35 (m, 2 H) 0,69 - 0,90 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 476,2 (MH)+; HPLC: tR= 5,63 min, UV254= 99 %
Compuesto 86 (Procedimiento D)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,47 (d,J=3,91 Hz, 1 H) 7,54 (d,J=6,65 Hz, 2 H) 7,38 - 7,44 (m, 2 H) 6,03 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 5,03 (t,J=7,14 Hz, 1 H) 4,31 (d,J=13,11 Hz, 1 H) 3,77 (d,J=12,32 Hz, 1 H) 3,67 (d,J=3,13 Hz, 3 H) 3,65 (d,J=0,78 Hz, 3 H) 3,25 (dd,J=15,45, 8,22 Hz, 1 H) 3,02 - 3,10 (m, 1 H) 2,92 (dd,J=15,06, 5,67 Hz, 1 H) 2,35 - 2,47 (m, 1 H) 1,89 (t,J=12,13 Hz, 1 H) 1,63 - 1,73 (m, 1 H) 1,16 - 1,35 (m, 2 H) 0,71 - 0,89 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 466,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,72 min, UV254= 99 % Compuesto 89 (Procedimiento D)
3-(4-terc-Butilfenil)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,32 - 9,38 (m, 1 H) 7,11 - 7,21 (m, 4 H) 5,97 - 6,04 (m, 2 H) 4,89 (dd,J=12,03, 7,92 Hz, 1 H) 4,31 (d,J=14,48 Hz, 1 H) 3,75 (d,J=18,00 Hz, 1 H) 3,68 (d,J=4,89 Hz, 3 H) 3,64 - 3,66 (m, 3 H) 3,32 - 3,40 (m, 1 H) 3,11 (d,J=7,24 Hz, 1 H) 2,87 (dd,J=14,18, 7,14 Hz, 1 H) 2,36 - 2,45 (m, 1 H) 1,86 (td,J=12,28, 5,77 Hz, 1 H) 1,65 (t,J=13,21 Hz, 1 H) 1,27 - 1,38 (m, 2 H) 1,22 (d,J=1,76 Hz, 9 H) 0,71 - 0,84 (m, 6 H) LCMS: (electronebulización ve), m/z 454,3 (MH)+; HPLC: tR= 7,10 min, UV254= 98 %.
Compuesto 85 (Procedimiento D)
3-(3-Bromofenil)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,47 - 9,51 (m, 1 H) 7,38 (ddd,J=9,63, 1,71, 1,57 Hz, 1 H) 7,27 (dt,J=7,73, 1,03 Hz, 1 H) 7,19 - 7,23 (m, 1 H) 7,16 (d,J=7,83 Hz, 1 H) 6,03 (t,J= 2,18 Hz, 1 H) 6,02 (t,J= 2,18 Hz, 1 H) 4,91 - 4,96 (m, 1 H) 4,27 - 4,35 (m, 1 H) 3,75 (d,J=15,65 Hz, 1 H) 3,68 (d,J=4,30 Hz, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 3,17 (dd,J=14,97, 6,55 Hz, 1 H) 2,95 - 3,09 (m, 1 H) 2,75 - 2,88 (m, 1 H) 2,37 - 2,47 (m, 1 H) 1,88 (t,J=12,32 Hz, 1 H) 1,62 - 1,75 (m, 1 H) 1,24 (s, 2 H) 0,74 - 0,86 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 478,1 (MH)+; HPLC: tR= 6,66 min, UV254= 90 %.
Compuesto 93 (Procedimiento D)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 9,50 (d,J=4,11 Hz, 1 H) 7,31 (t,J=7,83 Hz, 1 H) 7,22 (dd,J=8,12, 3,23 Hz, 1 H) 7,17 (s a, 1 H) 7,06 (dd,J=8,12, 1,27 Hz, 1 H) 6,00 - 6,03 (m, 2 H) 4,96 - 5,02 (m, 1 H) 4,31 (d,J=12,32 Hz, 1 H) 3,76 (d,J=14,28 Hz, 1 H) 3,67 (d,J=3,52 Hz, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 3,20 (dd,J=15,06, 7,43 Hz, 1 H) 3,05 (dd,J=15,85, 6,85 Hz, 1 H) 2,87 (dd,J=15,94, 5,77 Hz, 1 H) 2,37 - 2,46 (m, 1 H) 1,88 (td,J=12,62, 5,48 Hz, 1 H) 1,63 - 1,74 (m, 1 H) 1,18 - 1,33 (m, 2 H) 0,71 - 0,90 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 482,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,79 min, UV254= 95 %.
Compuesto 96 (Procedimiento D)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 9,45 (s, 1 H) 7,32 (t,J=7,14 Hz, 2 H) 7,17 (d,J=8,41 Hz, 2 H) 6,02 (s, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 4,96 (t,J=7,53 Hz, 1 H) 4,31 (d,J=13,11 Hz, 1 H) 3,75 (d,J=16,24 Hz, 1 H) 3,68 (d,J=4,30 Hz, 3 H) 3,65 (d,J=1,57 Hz, 3 H) 3,19 (dd,J=15,45, 7,04 Hz, 1 H) 3,06 (dd,J=15,65, 6,46 Hz, 1 H) 2,89 (dd,J=14,97, 5,58 Hz, 1 H) 2,36 - 2,44 (m, 1 H) 1,88 (t,J=11,25 Hz, 1 H) 1,63 - 1,71 (m, 1 H) 1,18 - 1,35 (m, 2 H) 0,80 (dd,J=6,46, 1,57 Hz, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z482,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,79 min, UV254= 95 %.
Compuesto 101 (Procedimiento D)
Ácido 3-(3-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)benzoico
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 12,73 (s a, 1 H) 9,44 - 9,48 (m, 1 H) 7,82 -7,89 (m, 1 H) 7,65 (d,J=7,63 Hz, 1 H) 7,46 (t,J=9,68 Hz, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 6,00 - 6,04 (m, 2 H) 4,97 - 5,03 (m, 1 H) 4,31 (d,J=15,45 Hz, 1 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 3,67 (d,J=4,69 Hz, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 3,12 - 3,24 (m, 1 H) 2,98 (dd,J=13,79, 7,92 Hz, 1 H) 2,76 - 2,89 (m, 1 H) 2,37 - 2,47 (m, 1 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 1,62 - 1,74 (m, 1 H) 1,24 (s, 2 H) 0,71 - 0,91 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 442,2 (MH)+; HPLC: tR= 5,51 min, UV254= 98 %.
Compuesto 81 (Procedimiento D)
N-(4-(3-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)fenil)acetamida
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,74 (s, 1 H) 9,36 (d,J=2,35 Hz, 1 H) 7,29 -7,44 (m, 2 H) 7,07 (t,J=7,92 Hz, 1 H) 6,93 (t,J=8,02 Hz, 1 H) 5,99 - 6,03 (m, 2 H) 4,85 - 4,95 (m, 1 H) 4,32 (d,J=13,50 Hz, 1 H) 3,72 - 3,78 (m, 1 H) 3,66 - 3,68 (m, 3 H) 3,65 (d,J=0,78 Hz, 3 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 2,84 (dd,J=15,55, 6,16 Hz, 1 H) 2,71 (dd,J=12,91, 6,46 Hz, 1 H) 2,37 - 2,46 (m, 1 H)1,98 (s, 3 H) 1,86 (t,J=13,21 Hz, 1 H) 1,61 - 1,73 (m, 1 H) 1,11 - 1,25 (m, 2 H) 0,71 - 0,84 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 455,3 (MH)+; HPLC: tR= 5,45 min, UV254= 99 %.
Compuesto 82 (Procedimiento D)
N-(3-(3-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)fenil)metanosulfonamida
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,38 (s, 1 H) 7,08 (t,J=7,83 Hz, 1 H) 6,88 (d,J=14,87 Hz, 1 H) 6,81 (d,J=6,65 Hz, 1 H) 6,73 (dd,J=8,51, 1,86 Hz, 1 H) 6,01 (d,J=1,37 Hz, 2 H) 5,00 (s, 1 H) 4,90 (t,J=7,63 Hz, 1 H) 4,32 (d,J=12,72 Hz, 1 H) 3,72 - 3,79 (m, 1 H) 3,62 - 3,68 (m, 6 H) 3,32 (s, 3 H) 3,28 (d,J=8,61 Hz, 1 H) 3,10 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 2,91 (dd,J=15,06, 6,85 Hz, 1 H) 2,35 - 2,44 (m, 1 H) 1,86 (t,J=12,13 Hz, 1 H) 1,61 - 1,70 (m, 1 H) 1,13 - 1,35 (m, 2 H) 0,71 - 0,84 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 491,2 (MH)+; HPLC: tR= 5,53 min, UV254= 85 %.
Compuesto 84 (Procedimiento D)
4-(3-(3,5-Dimetilpiperidin-1 -il)-1-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-oxopropil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,48 (d,J=2,93 Hz, 1 H) 7,54 (dd,J=8,31,2,05 Hz, 2 H) 7,38 - 7,44 (m, 2 H) 6,00 (s, 1 H) 5,99 (s, 1 H) 4,98 - 5,03 (m, 1 H) 4,29 (d,J=15,85 Hz, 1 H) 3,77 - 3. (m, 1 H) 3,63-3,62 (m, 6 H) 3,30 - 3,34 (m, 1 H) 3,18 (d,J=6,46 Hz, 1 H) 3,04 (dd,J=15,75, 7,14 Hz, 1 H) 2,88 (dd,J=16,82, 5,67 Hz, 1 H) 2,52 - 2,57 (m, 6 H) 1,82 - 1,90 (m, 1 H) 1,60 - 1,70 (m, 1 H) 1,16 - 1,26 (m, 2 H) 0,67 - 0,86 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 505,2 (MH)+; HPLC: tR= 5,99 min, UV254= 85 %.
Compuesto 88 (Procedimiento D)
3-(3,4-Diclorofenil)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,53 (d,J=5,28 Hz, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 1 H) 7,39 (t,J=1,66 Hz, 1 H) 7,17 (dt,J=8,36, 1,59 Hz, 1 H) 6,00 - 6,04 (m, 2 H) 4,90 - 4,96 (m, 1 H) 4,30 (d,J=10,56 Hz, 1 H) 3,77 (s a, 1 H) 3,68 (d,J=2,74 Hz, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 3,19 (dd,J=14,97, 8,12 Hz, 1 H) 3,02 (dd,J=15,45, 6,65 Hz, 1 H) 2,87 (dd, J=14,67, 6,26 Hz, 1 H) 2,41-2,46 (m, 1 H) 1,89 (t,J=12,42 Hz, 1 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 1,18 - 1,30 (m, 2
H) 0,74 - 0,90 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 466,1 (MH)+; HPLC: ír= 6,90 min, UV254= 99 %.
Compuesto 94 (Procedimiento D)
1-(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)-3-(3-isopropoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,38 (s, 1 H) 7,05 (t,J=8,12 Hz, 1 H) 6,73 -6,80 (m, 2 H) 6,59 - 6,64 (m, 1 H) 5,99 - 6,04 (m, 2 H) 4,86 - 4,92 (m, 1 H) 4,44 - 4,51 (m, 1 H) 4,31 (d,J=12,52 Hz, 1 H) 3,71 - 3,81 (m, 1 H) 3,67 (d,J=4,89 Hz, 3 H) 3,64 - 3,66 (m, 3 H) 3,28 (d,J=10,56 Hz, 1 H) 3,10 (d,J=9,00 Hz, 1 H) 2,88 (dd,J=16,24, 6,65 Hz, 1 H) 2,35 - 2,44 (m, 1 H) 1,82 - 1,90 (m, 1 H) 1,66 (d,J=14,87 Hz, 1 H) 1,14 - 1,29 (m, 6 H) 0,73 - 0,82 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 456,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,61 min, UV254= 90 %.
Compuesto 140 (Procedimiento D)
3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-6-metoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,35 - 9,37 (m, 1 H) 6,93 (t,J=8,12 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=16,04 Hz, 1 H) 6,71 (d,J=1,17 Hz, 2 H) 6,41 (d,J=8,22 Hz, 2 H) 5,88 - 5,91 (m, 2 H) 4,93 - 5,02 (m, 1 H) 4,31 (d,J=13,11 Hz, 1 H) 3,75 - 3,79 (m, 1 H) 3,70 (d,J=0,98 Hz, 3 H) 3,13 (dd,J=15,85, 8,22 Hz, 1 H) 2,96 (dd,J=15,55, 6,94 Hz, 1 H) 2,83 - 2,91 (m, 1 H) 2,35 - 2,46 (m, 1 H) 1,82 - 1,90 (m, 1 H) 1,62 - 1,76 (m, 1 H) 1,15 - 1,34 (m, 2 H) 0,72 - 0,91 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 412,1 (MH)+; HPLC: tR= 6,11 min, UV254= 90 %.
Compuesto 100 (Procedimiento D)
3-(4-Acetilfenil)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,42 - 9,47 (m, 1 H) 7,78 (d,J=8,22 Hz, 2 H) 7,33 (d,J=8,22 Hz, 2 H) 5,98 - 6,05 (m, 2 H) 4,99 - 5,04 (m, 1 H) 4,31 (d,J=15,06 Hz, 1 H) 3,74 - 3,80 (m, 1 H) 3,62 -3,70 (m, 6 H) 3,14 - 3,25 (m, 1 H) 3,09 (d,J=9,59 Hz, 1 H) 2,96 (d,J=9,00 Hz, 1 H) 2,55 (d,J=3,91 Hz, 1 H) 2,52 (s, 3 H) 1,85 - 1,94 (m, 1 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 1,20 - 1,28 (m, 2 H) 0,64 - 0,90 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 440,2 (MH)+; HPLC: tR= 5,92 min, UV254= 90 %.
Compuesto 78 (Procedimiento D)
3-(4-Clorofenil)-1-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)propan-1-ona
Se preparó por el procedimiento D: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó ppm 9,43 (d,J=4,30 Hz, 1 H) 7,22 (d,J=3,72 Hz, 4 H) 5,99 - 6,03 (m, 2 H) 4,90 - 4,95 (m, 1 H) 4,30 (d,J=11,93 Hz, 1 H) 3,73- 3,77 (m, 1 H) 3,63 - 3,69 (m, 6 H) 3,11 -3,18 (m, 1 H) 2,97 - 3,08 (m, 1H) 2,56 (s a, 1 H), 2,38- 2,46 (m, 1 H) 1,86 (d,J=11,74 Hz, 1 H) 1,61 - 1,75 (m, 1 H) 1,15 - 1,27 (m, 2 H) 0,69 - 0,92 (m, 6 H); LCMS: (electronebulización ve), m/z 432,2 (MH)+; HPLC: tR= 6,62 min, UV254= 99 %.
D esarrollo de un ensayo de cribado de alto rendim iento
Procedimientos: La línea celular de S2 de Drosophila se adquirió originalmente en Invitrogen y se mantuvo en medio de Schneider complementado con suero fetal de ternera inactivado por calor al 10 % y antibióticos (Invitrogen). El dominio de unión a ADN de Gal4 (G4DBD) correspondiente a los aminoácidos 1 a 147 de la proteína Gal4 se amplificó por PCR para hacer una construcción de fusión con RORyt de ratón (aminoácidos 79 al extremo carboxilo terminal) que carecía de su dominio de unión a ADN. El gen quimérico resultante se subclonó en el vector pMT/V5-His A inducible por cobre (disponible en Invitrogen). De manera similar, las construcciones de fusión de Gal4 se prepararon con RORa de ratón (aminoácidos 142 hasta el extremo) o DHR3 de Drosophila (aminoácidos 120 hasta el extremo). Las secuencias codificantes para luciferasa de luciérnaga (disponibles en Promega) se amplificaron por PCR y se subclonaron en el vector pUAST que contenía secuencias potenciadoras de unión a Gal4. pUAST es un vector de Drosophila utilizado comúnmente por expertos en la técnica y se ha descrito por Brand y col. (Development 118(2):401-415, 1993).
La construcción de luciferasa de Renilla bajo el promotor polIII se obtuvo del laboratorio del Dr. Dasgupta (centro médico de la Universidad de Nueva York). Para generar líneas celulares estables, las células se cotransfectaron con pMT-G4DBD-RORYt, pMT-G4DBD-RORa, pMT-G4DBD-DHR3, o pMT-G4DBDVP16 y plásmidos de pHigro (Invitrogen) y se cribaron para detectar colonias resistentes en presencia de higromicina (0,3 mg/ml). Más de 150 clones estables de RORy independientes con indicadores de luciferasa (pMt-RORY_luc) se ensayaron para determinar su idoneidad para el cribado de alto rendimiento (HTS) basándose en los siguientes criterios: alta relación señal-fondo en placas de 384 y 1.536 pocillos, su alta tasa de inducción tras la adición de cobre, y la especificidad de RORyM sondada por la supresión mediada por antagonistas de dsRORY o RORY/Yt. Los clones positivos se transfectaron adicionalmente con luciferasa de luciérnaga pUAST, luciferasa de polIM-Renilla y pCoPuro (Iwaki, Figuera y col. 2003) («Rapid selection of Drosophila S2 cells with the puromycin resistance gene.» Biotechniques 35(3): 482-4, 486.) y se seleccionaron con puromicina (2,5 ug/ml). Finalmente se seleccionaron siete clones, y uno de ellos (clon estable n.° 25) se usó posteriormente para el HTS a gran escala. Usando procedimientos similares, se generaron clones estables con integración genómica de los indicadores de luciferasa y otros indicadores, tales como pMT-RORa_luc, pMT-DHR3_luc, o pMT-VP16_luc.
Resultados y análisis: Se desarrolló un sistema de ensayo basado en la actividad que permite el cribado de alto rendimiento (HTS) para los moduladores químicos de la actividad transcripcional RORy í Dado que RORYt se encuentra exclusivamente en los núcleos celulares, incluso cuando se introducen mutaciones en la bolsa de unión del ligando putativo, la activación transcripcional dependiente de RORYt, en lugar del citoplasma inducido por el ligando utilizado a menudo con respecto a la translocación del núcleo del receptor hormonal, sirvió como una mejor lectura. Se usó un ensayo basado en células para eliminar las moléculas tóxicas e impermeables a las células y para realizar una selección en un entorno biológicamente relevante. El sistema empleado proporcionó una alta relación señal-ruido y fue capaz de manejar una criba a gran escala, además de ser rentable. Las células S2 se derivaron de embriones de Drosophila melanogaster de etapa tardía con morfología de tipo hemocitos y perfiles de expresión génica (Schneider, I. J Embryol Exp Morphol, 1972, 27, 353-65). Crecieron a temperatura ambiente como una monocapa semiadherente sin necesidad de CO2, lo que facilita la aplicación de grandes conjuntos de pequeñas moléculas químicas y la transferencia de células sin tratamiento con tripsina.
Al igual que otros receptores hormonales, RORYt contiene un dominio de unión a ADN (DBD) y un dominio de unión a ligando (LBD). El DBD se reemplazó con el DBD GAL4 de levadura heterólogo, debido a que los sitios de unión al ADN endógeno para RORYt están peor caracterizados.
La construcción de fusión GAL4-RORYt se colocó bajo el control de un promotor inducible por cobre, y se generaron
líneas de células S2 estables con integración genómica de esta construcción. El promotor inducible por cobre garantiza una regulación estricta de la expresión de GAL4-RORYt y permite que las moléculas pequeñas entren en las células antes de su inducción, lo que aumenta sus efectos sobre GAL4-RORYt. Las células indicadoras también portaban el indicador de luciferasa de luciérnaga, cuya expresión está regulada por cinco copias del potenciador del sitio de unión a GAL4 (UAS) y un promotor de choque térmico constitutivo, junto con un plásmido de control, luciferasa de Renilla impulsada por pol III. Se demostró previamente que la luciferasa de Pol III-Renilla sirve como un excelente control de la transfección y la viabilidad celular en el sistema de células S2. El uso de la luciferasa de Pol III-Renilla permitió la normalización de la actividad de luciferasa de luciérnaga impulsada por RORYt y redujo los efectos citotóxicos y corrigió la posible imprecisión de células en el medio de cultivo (Armknecht, S. y col. Methods Enzymol, 2005, 392, 55-73). Cuando se añadió Cu++, la relación de luciferasa de luciérnaga y luciferasa de Renilla (relación de FR) en estas células aumentó más de 100 veces en comparación con las células de control que carecen de GAL4-RORYt (aumento de ~34 veces en comparación con las células GAL4-RORYt tratadas con dsROR). RORYt induce una activación transcripcional robusta en células S2 de Drosophila en placas de 384 pocillos. Para la prueba con transfección transitoria, el indicador de luciérnaga en los sitios de unión a gAL4 y los plásmidos de control Pol III-Renilla se transfectaron transitoriamente junto con ARNds (75 ng), dirigidos a EYFP o RORy, tanto en el control como en las líneas celulares S2 estables pMT-GAL4-RORYt (10.000 células/pocillo). Después de tres días, se añadió cobre para inducir GAL4-RORYt, y se midió la actividad de luciferasa dual después de la incubación durante una noche. El aumento también se observó cuando el experimento se realizó en placas de 384 pocillos, lo que demuestra que se puede adoptar como una criba de alto rendimiento. La cotransfección de ARNds que se dirige a RORYt suprimió la inducción de luciferasa de luciérnaga mediada por ROR, lo que demuestra que esta actividad es dependiente de ROR.
Con el fin de confirmar que la función de RORYt en células S2 era fisiológicamente relevante, primero se confirmó que Drosophila tiene un homólogo de RORYt. El ratón codifica tres proteínas ROR diferentes, RORa, RORp y RORy. RORy y RORYt son dos isoformas que difieren en las secuencias de ARNm N-terminal no traducidas. De hecho, Drosophila tiene un homólogo de ROR, el receptor hormonal de Drosophila 3 (DHR3) (King-Jones, K. & Thummel, C. S. Nat Rev Genet, 2005, 6, 311-23). El alineamiento basado en la estructura utilizando BLAST reveló una identidad de aminoácidos del 48 % entre DHR3 y RORyt.
A continuación, se confirmó que los ligandos de RORyt están probablemente presentes en las células S2 de Drosophila. Dado que se encuentra que muchos ligandos para los receptores de hormonas nucleares son esteroles o sus derivados, se intentó el crecimiento de células en un medio que carece de FBS (suero bovino fetal) o un medio complementado con suero extraído de ácidos grasos (tratado con carbón vegetal). Solo se detectó una pequeña disminución de la relación de FR en las células cultivadas en esta condición, y los resultados no fueron concluyentes. Estudios anteriores han demostrado que la introducción de un solo aminoácido dentro de la bolsa de unión al ligando de RORp anula su función como activador transcripcional, lo que sugiere que RORp es un receptor hormonal dependiente de ligando. La estructura cristalina de la proteína sugirió fuertemente que el reemplazo de la alanina 269 con aminoácidos que llevan cadenas laterales más voluminosas, tal como valina y fenilalanina, evitaría la unión de ligandos endógenos sin afectar el correcto plegamiento del dominio de unión a ligando (Stehlin, C. y col. Embo J, 2001, 20, 5822-31). Cuando el resto de alanina correspondiente en la bolsa de unión a ligando putativo de RORYt se reemplazó con fenilalanina, la proteína mutante ya no era suficiente para inducir la diferenciación de las células Th 17 cuando se transduce en linfocitos T CD4+ de ratón, consistente con la presencia de ligando o ligandos de RORYt análogos en estas células. La mutación de Ala en Phe en RORYt también anuló completamente la activación transcripcional de la expresión de luciferasa de luciérnaga sin afectar a la transcripción de la luciferasa de Renilla de control, lo que sugiere que el ligando RORYt está presente en el sistema de ensayo de Drosophila. De hecho, la introducción de la mutación de alanina en fenilalanina (F) en un bolsillo de unión a ligando putativo anula la actividad de RORYt en este sistema. Como se confirmó mediante inmunotransferencia, la mutación de alanina en fenilalanina no afectó, sin embargo, a la estabilidad de la proteína.
DHR3 se regula transcripcionalmente por 20-hidroxiecisona (20E) y es esencial para el desarrollo de larvas de mosca (King-Jones, anteriormente). Se ha demostrado que E75, otro receptor de hormona nuclear de mosca dependiente de 20E, regula negativamente la función de DHR3 (White, K. P., Hurban, P., Watanabe, T. & Hogness, D. S. Science, 1997, 276, 114-17;Reinking, J. y col. Cell, 2005, 122, 195-207. De hecho, la coexpresión de E75a o E75b (dos isoformas de Drosophila E75) disminuyó el nivel de activación transcripcional mediada por DHR3 de una manera dependiente de la dosis. E75 es un receptor hormonal que tiene actividades antagonistas de DHR3 y RORYt. La transfección de una cantidad aumentada de E75a o E75b dio como resultado una reducción concomitante de la relación de FR. Cada pocillo recibió la misma cantidad de ADN en la mezcla de transfección. Estos genes de mosca también funcionan como reguladores negativos dependientes de la dosis para la actividad de RORYt de ratón en células S2, sin afectar a las funciones de un activador transcripcional irrelevante VP16, lo que sugiere en gran medida que el mecanismo regulador central de ROR/DHR3 se conserva entre los sistemas ratón y mosca. En conjunto, estos datos confirman la exactitud y la relevancia del enfoque anterior utiliza el sistema heterólogo de células S2 para
identificar agonistas o antagonistas químicos del receptor de hormona de ratón RORYt.
Medición de la actividad de la luciferasa.
Procedimientos: El sistema Promega Dual-Glo se usa ampliamente para HTS como sustratos de luciferasa. El medio de cultivo celular se redujo al volumen final de 10 pl o menos y se añadieron 10 pl de Dual-glo y 10 pl de sustratos de luciferasa Stop-glo de forma secuencial (Promega). La actividad de luciferasa de luciérnaga y Renilla se determinó midiendo las señales de luminiscencia utilizando un lector de placas automático de 384 pocillos equipado con múltiples unidades de apilamiento (tal como los lectores de placas Analyst GT o Envision).
Resultados y análisis: El sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo de Promega facilitó la medición de la actividad luciferasa en HTS. Primero, no requería una etapa de lavado, y las actividades de luciferasa tanto de la luciérnaga como de la Renilla se podían medir en el mismo pocillo, una detrás de la otra. En segundo lugar, las señales que produjo permanecieron estables durante más de dos horas, lo que hace posible medir la actividad de muchas placas diferentes para un experimento dado. Dado que los reactivos son costosos, el volumen de medio se redujo a un tercio antes de añadir sustratos de luciferasa, de modo que se usaron menos sustratos. Sin embargo, cuando minimizar el coste es una prioridad secundaria, los sustratos de luciferasa utilizados en el ensayo primario pueden añadirse directamente a las células sin pasar por esta etapa adicional.
HTS para la identificación de antagonistas de RORY/yt utilizando líneas celulares estables RORY/yt-luc Procedimientos: Se distribuyeron 600 células indicadoras G4DBD-RORY/Yt-luc (n.° 25) o indicadoras G4DBD-VP16-luc en cada pocillo de placas de fondo blanco de 1.536 pocillos en 4 pl de volumen de cultivo de células S2 que contenía higromicina (300 pg/ml) y puromicina (2 pg/ml). Un robot transfirió a través de alfileres (23 nl) compuestos pequeños en siete concentraciones diferentes de 46 pM a 1,7 nM (Inglese y col., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci.
103:11473-8). Después de una hora de incubación, se añadieron a cada pocillo 1 pl de solución de medio de cultivo que contenía sulfato de cobre (hasta 0,7 mM final) y antagonistas RORY/Yt 10 pM. Después de 20 horas de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 1,5 pl de la mezcla de detección de luciferasa de luciérnaga y las actividades de luciferasa se midieron en 10 min. Se utilizaron luminómetros ViewLux para medir la señal de luciferasa.
Resultados y análisis: A pesar de que se usaron con éxito células G4BD-RORYt estables con transfección transitoria de dos construcciones de luciferasa para el cribado a pequeña escala y llevaron a los presentes inventores a identificar antagonistas específicos de RORY/Yt en Harvard LCCB, se volvió problemático aplicar el mismo procedimiento para cribas de mayor escala con bibliotecas químicas que incluían más de 250.000 compuestos. Primero, el procedimiento de transfección transitoria a menudo produjo una variación entre pocillos debido a la mezcla incompleta y la distribución desigual de la mezcla de transfección. También hay variaciones diarias en la preparación de la mezcla de transfección maestra. Segundo, para ahorrar reactivo y manejar grandes cantidades de químicos, fue necesario hacer la criba con un número reducido de células en un volumen de cultivo más pequeño. Además, realizar la criba con placas de 1.536 pocillos es más eficiente que realizar la criba con placas de 384 pocillos. Por lo tanto, se desarrollaron nuevas células estables indicadoras RORY/Yt-luc para eliminar la necesidad de transfección repetida y lograr una mayor consistencia entre pocillos. Cuando se ensayó en una placa de 384 pocillos, incluso un pequeño número de células (400 células/pozo) dieron una señal alta de luciferasa de luciérnaga (por lo tanto, una alta actividad de RORY/Yt), que se suprime (reducción de 22 veces cuando se usan 400 células) por adición de un antagonista de RORY/Yt. Los nuevos sistemas de líneas celulares estables también resultaron adecuados para HTS en placas de 1.536 pocillos, porque el valor de z es 0,75 cuando se usan 600 células por pocillo con 10 pl de volumen de cultivo celular total.
Usando líneas indicadoras RORY/Yt-luc, la criba piloto con la genoteca LOPAC (Sigma) se realizó a través de un programa de hoja de ruta NIH para identificar compuestos antagonistas de RORY/Yt. LOPAC contiene 1.280 compuestos farmacológicamente activos. Entre estos, se encontraron aproximadamente 40 compuestos como aciertos iniciales (~0,3 %). Estos aciertos se ensayaron frente a cribas de validación para identificar compuestos específicos de RORY/Yt. Para facilitar una validación a gran escala, se desarrollaron líneas celulares indicadoras VP16-luc con integraciones genómicas de G4BD-VP16, UASt-ffluc y pollII-Rluc como se ha analizado anteriormente. Estas células también mostraron una actividad de VP16 robusta y consistente en placas de 1.536 pocillos (datos no mostrados) y, por lo tanto, pueden usarse como un buen indicador de control para eliminar los compuestos que inhiben la transcripción general, la función del dominio de unión al ADN de GAL4, y una importación nuclear de proteínas quiméricas GAL4. De hecho, muchos compuestos se identificaron como aciertos iniciales para reducir la actividad de RORY/Yt de la criba piloto de LOPAC, pero a continuación se encontró que eran inhibidores no específicos, porque redujeron las actividades tanto de RORyM como de VP16. Curiosamente, los antagonistas específicos de RORY/Yt identificados previamente mediante HTS a pequeña escala, también inhibieron selectivamente la actividad de RORY/Yt sin afectar a VP16, lo que confirma su especificidad en RORY/Yt. Se realizó una criba a gran escala que incluía más
de 250.000 compuestos contra los sistemas indicadores RORY/yt-luc y VP16-luc en paralelo para identificar antagonistas específicos de RORY/Yt de una manera sistemática.
Los ensayos secundarios dirigidos hacia la evaluación de la capacidad de tales compuestos para suprimir la diferenciación de células Th17 de ratón o humanas también se incluyen en el presente documento. Los ensayos secundarios ejemplares que sirven para confirmar los inhibidores genuinos de RORy incluyen, sin limitación:
Listas de cribado secundarias
1) Sistema indicador de células S2: Los aciertos identificados de HTS se criban adicionalmente y su especificidad se confirma mediante pruebas contra las líneas celulares S2 indicadoras RORY-luc, VP16-luc, RORa-luc y DHR3-luc. Los compuestos que no tienen actividad en VP16, RORa y DHR3 o que tienen valores de CI50 diez veces más altos en dichos indicadores se seleccionan para ensayos adicionales.
2) La citocina indujo la diferenciación de células Th17 de ratón. Los efectos sobre RORYt endógeno de ratón en un entorno fisiológico relevante se determinaron ensayando compuestos en el ensayo de diferenciación de células Th17. Se predice que los compuestos que tienen actividad inhibidora de RORYt suprimen la diferenciación de células Th17. Se usó la diferenciación de células Th1 o linfocitos T reguladores como un procedimiento de cribado por recuento para seleccionar compuestos específicos que solo afectan la diferenciación de células Th17 sin tener efectos pleiotróficos en la proliferación de linfocitos T generales o en la producción de citocinas.
3) Diferenciación de células Th17 dependiente de ROR. Los compuestos se ensayaron de nuevo, examinando sus efectos en los linfocitos T que expresan RORa o RORy. Se espera que los compuestos que inhiben directamente RORy inhiban la diferenciación de Th17 dependiente de RORy pero no de RORa. Sin embargo, se espera que los compuestos que afectan a la producción de IL17a o las rutas reguladoras de ROR inhiban ambas.
4) Diferenciación de células Th17 humanas. Los efectos de los compuestos en RORYt humano se ensayarán tratando los linfocitos T CD4 de sangre de cordón umbilical con compuestos selectos para determinar si dichos compuestos alteran la diferenciación en linajes de Th17.
Con aspectos de la invención reivindicada que ahora se describen en general, estos se entenderán más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Como se ha detallado anteriormente, con el fin de identificar moléculas pequeñas para antagonizar la actividad transcripcional de RORY/Yt, los presentes inventores desarrollaron sistemas indicadores basados en líneas celulares de insecto, que expresan RORY/Yt murino o activadores transcripcionales estrechamente relacionados. Dado que sus sitios de unión a ADN análogos no estaban bien caracterizados, los dominios de unión a ADN (DBD) de RORY/Yt, RORa (homólogo de ratón para POPy) y DHR3 (ortólogo de Drosophila para proteínas de la familia ROR) se reemplazaron con el DBD GAL4 de levadura heterólogo. El dominio transcripcionalmente activo del activador transcripcional general VP16 también se fusionó con DBD GAL4. Las construcciones de fusión de GAL4 se colocaron bajo el control de un promotor inducible por cobre, y se generaron líneas celulares S2 estables con integración genómica de estas cuatro construcciones indicadoras. El promotor inducible por cobre garantiza una regulación estricta de la expresión de la proteína de fusión GAL4 y permite que las moléculas pequeñas entren en las células antes de la inducción de proteínas, lo que aumenta sus efectos en los indicadores de GAL4. Las líneas celulares indicadoras estables también codifican el indicador de luciferasa de luciérnaga, cuya expresión está regulada por cinco copias del potenciador del sitio de unión a GAL4 (UAS), junto con el indicador de luciferasa de Renilla dirigido por pol III. La luciferasa Pol III-Renilla se incluyó para servir como control de la viabilidad celular en el sistema de células S2 (Armknecht, S. y col. Methods Enzymol 392, 55-73 (2005).
A partir del cribado de una biblioteca de compuestos químicos que consiste en 4.812 compuestos, incluidas las colecciones conocidas de Bioactives y Prestwick, se identificaron varios compuestos como inhibidores de moléculas pequeñas para la actividad transcripcional de RORY/Yt.
Determinaciones de CI
50
Se usó un ensayo indicador basado en células para detectar la actividad mediada por RORYt. Este ensayo, llamado RORyt empleó células de Drosophila Schneider que se transfectaron de manera estable con dos vectores: un gen que expresa una fusión del dominio de unión al ADN de Gal4 y el dominio de transactivación de RORyt bajo el control del promotor de metalotionina y un indicador de luciferasa de Photinus regulado por el potenciador del sitio de unión a Gal4, UAS. La adición de cobre al medio indujo la expresión de la fusión Gal4-RORyt, que posteriormente indujo la expresión del indicador UAS-luciferasa. Los inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de RORyt se
detectaron por una disminución en la actividad del indicador de luciferasa. Las células (600/pocillo) se dispensaron en placas de 1536 pocillos de sólido blanco (Greiner) usando un dispensador a base de solenoide. Después de la transferencia de compuesto 23 nl o vehículo DMSO mediante una herramienta de alfiler, las placas se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió 1 ul/pocillo de sulfato de cobre (concentración final de 700 uM). Las placas se centrifugaron durante 15 s a 1000 RPM y se incubaron durante 20 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 1,5 ul de reactivo de detección de luciferasa Photinus, las placas se incubaron durante 10 min a temperatura ambiente y a continuación se leyeron con un ViewLux (Perkin Elmer) para detectar la luminiscencia. Los datos de concentración-respuesta se ajustaron utilizando un algoritmo indicado (Wang, Y. y col. Current Chemical Genomics, 2010, 57-66). La eficacia se expresa como % de la respuesta máxima del inhibidor de control (Digoxina), establecido en 100 %. La CI50 es la concentración a la que el compuesto presenta una eficacia máxima media. Varios compuestos amido representativos de esta invención se ensayaron o pueden ensayarse para determinar su actividad inhibidora. Los compuestos amido de la invención junto con sus valores de CI50 y de eficacia, conforme se determinaron utilizando procedimientos convencionales para los expertos en la técnica, se enumeran a continuación en la Tabla 1. Para el propósito de la Tabla 1, los valores de CI50 se expresan como se indica a continuación:
++++ El compuesto presentaba CI50 <1 pM
+++ El compuesto presentaba CI50 de 1-10 pM
++ El compuesto presentaba CI50 de 11-50 pM
+ El compuesto presentaba CI50 >50 pM
T l 1: V l r I r m m l r r f r n i
Ensayo de Th17
Efectos de derivados de compuestos a diversas concentraciones sobre la polarización de Th17 de ratón. El porcentaje de células productoras de IL-17a tratadas con DMSO se estableció en 100. Los linfocitos T CD4 de ratón (CD25-, CD62L+, y CD44int'high) se clasificaron y se cultivaron con anticuerpos estimuladores CD3/CD28 en presencia de TGFp (0,1 ng/ml) e IL6 (20 ng/ml). Los compuestos se añadieron el Día 1 y las células se analizaron el Día 4. Para la tinción de citocinas intracelulares, las células se incubaron durante 5 h con forbol éster (50 ng/ml; Sigma), ionomicina (500 ng/ml; Sigma) y GolgiStop (BD). Cuando fue necesario, las superficies se tiñeron mediante incubación durante 15 minutos en hielo con CD4 conjugado con PECy7 (BD Biosciences). El conjunto de tampón Cytofix/Cytoperm (BD) se usó para la tinción intracelular. Las células se fijaron y se hicieron permeables durante 30 minutos en hielo y se tiñeron durante 30 minutos en hielo en tampón de permeabilización con anti-IL17 conjugado con Alexa647 (eBioscience) y anti-IFNg conjugado con PE (eBioscience). Se utilizaron un software LSR II (Bd Biosciences) y FlowJo (Tree Star) para la citometría de flujo. El valor de CI50 de RORg adquirido a partir del ensayo indicador de células S2 se incluye para fines comparativos.
Varios compuestos amido representativos de esta invención se ensayaron o pueden ensayarse para determinar su actividad inhibidora de Th17. Los compuestos amido ejemplares de la invención junto con sus valores de CI50 de Th17 y S2 RORg, conforme se determinaron usando procedimientos convencionales para los expertos en la técnica, se enumeran a continuación en la Tabla 2. Para el propósito de la Tabla 2, los valores de CI50 se expresan como se indica a continuación:
++++ El compuesto presentó una CI50 de TH17 <1 pM
+++ El compuesto presentó una CI50 de TH17 de 1-10 pM
++ El compuesto presentó una CI50 de TH17 de 11-20 pM
+ El compuesto presentó una CI50 de TH17 >20 pM
**** El compuesto presentó una CI50 de RORg <1 pM
*** El compuesto presentó una CI50 de RORg de 1-10 pM
** El compuesto presentó una CI50 de RORg de 11-20 pM
* El compuesto presentó una CI50 de RORg de >20 pM
Tabla 2: V l r I l l l Th17 R R 2 r ^ l m m l r r f rencia
Las estructuras químicas de tres compuestos relacionados que se identificaron como agonistas inversos de RORY/RORYt que utilizan el cribado químico indicador RORy de células S2 se muestran en la Figura 1.
La Figura 3 muestra un análisis gráfico de FACS que demuestra que los compuestos inhibidores de RORy NCGC00166547 y NCGC00166488 (20 pM) suprimen la diferenciación de células Thl7 de ratón, de acuerdo con se mide por la producción de IL17a, cuando se compara con células tratadas con DMSO. Los linfocitos T CD4 (CD25-, CD62L+, y CD44int-high) se clasificaron y se cultivaron con anticuerpos estimuladores CD3/CD28 en presencia de TGFp (0,1 ng/ml) e IL6 (20 ng/ml). Los compuestos se añadieron el Día 1 y las células se analizaron el Día 4. Para la tinción de citocinas intracelulares, las células se incubaron durante 5 h con forbol éster (50 ng/ml; Sigma), ionomicina (500 ng/ml; Sigma) y GolgiStop (BD). Cuando fue necesario, las superficies se tiñeron mediante incubación durante 15 minutos en hielo con CD4 conjugado con PECy7 (BD Biosciences). Se usaron el conjunto de tampón Cytofix/Cytoperm (BD) o el kit de tinción FoxP3 (eBioscience) para la tinción intracelular. Las células se fijaron y se hicieron permeables durante 30 minutos en hielo y se tiñeron durante 30 minutos en hielo en tampón de permeabilización con anti-IL17 conjugado con Alexa647 (eBioscience), anti-IFNg conjugado con PE (eBioscience) y/o anti-FoxP3 conjugado con PE (eBioscience). Se utilizaron un software LSR II (BD Biosciences) y FlowJo (Tree Star) para la citometría de flujo.
La Figura 4 muestra un análisis gráfico de FACS que demuestra que el tratamiento con NCGC0016654720 pM no inhibe la diferenciación de Th1, de acuerdo con se mide por la producción de IFNy, de linfocitos T CD4 sin tratar. Estos resultados sugieren que NCGC00166547 no inhibe la proliferación general de linfocitos T o la producción de citocinas. Para la diferenciación de Th1, se añadieron IL12 (10 ng/ml) e IL2 (10U) a cultivos de linfocitos T CD4 sin tratar en lugar de TGFp e IL6.
Como se muestra en la Figura 5, los compuestos 166547 y 166488 inhiben la producción de IL17a dependiente de la sobreexpresión de RORy, pero no dependiente de RORa, en linfocitos T CD4 humanos. Estos hallazgos demuestran su especificidad para la inhibición de la actividad de RORy. Brevemente, se aislaron linfocitos T humanos sin tratar CD3+ CD4+ CD45RA+ de sangre periférica derivada de donantes sanos. Los linfocitos T sin tratar se cultivaron en medio XVIVO durante 7 días en presencia de los anticuerpos IL2 y estimuladores CD3 y CD28. Las células se
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula III:dondeA es CH2, u O; m es 1;n1 es 1, 2, 3, 4 o 5; n2 es 1, 2, o 3;cada R1a y R1b es independientemente H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o CN;o R1a y R1b unidos entre sí forman un anillo de cicloalquilo;R2 es H, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o arilo;o uno de R1a y R1b está unido al C de CR2 para formar un anillo de ciclopropilo; o R2 está unido al C de CR1aR1b para formar un anillo de ciclopropilo;cada R3 y R4 se selecciona independientemente de H, OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tiol; o dos cualesquiera grupos R3 adyacentes, o dos cualquiera grupos R4 adyacentes pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir; cada R5a es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, CN, alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6), amido, hidroxilo, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituido; y t es 0, 1, 2, o 3;cada uno de R7a y R7b es independientemente OH, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, acilo sustituido o sin sustituir, acilamino sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido o sin sustituir, alquiltio sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, alquilarilamino sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arialquilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfo sustituido, sulfonilo sustituido, sulfinilo sustituido, sulfanilo sustituido, aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, azido, carbamoílo sustituido o sin sustituir, carboxilo, ciano, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, halo, nitro, y tio;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros del mismo;con la condición de quei) cuando t sea 1, A sea CH2 cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe, entonces R5a sea distinto de 2-Me;ii) cuando t sea 0, cada uno de R1a, R1b y R2 sea H, R4 sea 4-OMe o 4-Me, y uno de R7a y R7b sea OH y el otro sea OMe o Me; entonces R3 sea distinto de 4-OMe, 4-NMe2, o 3,4-metilendioxi; oiii) el grupo (R3)n1-Ph- sea distinto de benzopiranilo sustituido o sin sustituir.2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde, en el compuesto de fórmula (III), A representa CH2.3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde, en el compuesto de fórmula (III), cada uno deR7a y R7b es independientemente Cl, F, Me, CF 3 , CN, OH, u OMe.4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde, en el compuesto de fórmula (III), cada uno deR7a y R7b es OH o alcoxi.5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde, en el compuesto de fórmula (III), R1a y R1b son H.6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde, en el compuesto de fórmula (III), n2 es 1 y R4 es 4-Cl, 4-F, 4-Me, 4-Et, 4-i-Pr, 4-OMe, 4 -CF3, 4-CN o 4-OH.7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde, en el compuesto de fórmula (III), R4 es H, Cl, F, Me, CF3, CN, OH y OMe.8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde, en el compuesto de fórmula (III), R4 es 4-OMe.9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde n1 es 1, 2 o 3.10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde n1 es 1.11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es H.12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde cada R3 se selecciona independientemente de H, OH, ciano, aminosulfonilo sin sustituir, carbamoílo sin sustituir y -SO2R63 dondeR63 se selecciona de H, alquilo C1-6, arilo y heteroarilo.13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde cada R3 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, CN, OH, y alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir.14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde n1 es 1 y R3 es CN. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde n1 es 1 y R3 es aminosulfo 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde n1 es 1 y R3 es carbamoílo 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde t es 2 y un R5a es3-Me y el otro es 5-Me.18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17.19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que está formulada para administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, tópica o intranasal.20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso como un producto farmacéutico.21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en la prevención, tratamiento o mejora en un mamífero de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ateroesclerosis, infecciones por H. pylori, úlceras resultantes de dicha infección, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esprúe y alergias alimentarias.
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