KR102025480B1 - 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102025480B1
KR102025480B1 KR1020170170520A KR20170170520A KR102025480B1 KR 102025480 B1 KR102025480 B1 KR 102025480B1 KR 1020170170520 A KR1020170170520 A KR 1020170170520A KR 20170170520 A KR20170170520 A KR 20170170520A KR 102025480 B1 KR102025480 B1 KR 102025480B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
parts
dapagliflozin
free base
polysorbate
Prior art date
Application number
KR1020170170520A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190070053A (ko
Inventor
김종오
용철순
김재희
오경택
최한곤
Original Assignee
영남대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 영남대학교 산학협력단 filed Critical 영남대학교 산학협력단
Priority to KR1020170170520A priority Critical patent/KR102025480B1/ko
Publication of KR20190070053A publication Critical patent/KR20190070053A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102025480B1 publication Critical patent/KR102025480B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 제형 총 100 중량부에 대하여 다파글리플로진 유리 염기 2 내지 4 중량부, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP 4 내지 14 중량부, 루디프레스(Ludipress) 50 내지 80 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 2 내지 5 중량부 및 에어로실 200(Aerosil 200) 4 내지 14 중량부를 포함하는 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 약물에 염을 붙이는 과정이 없어, 기존 제제인 다파글리플로진 프로판디올 수화물염을 제조할 때보다 제조 시간 및 비용을 저감하면서도 치료 효과를 유사하게 유지할 수 있고, 종래의 고체 계면 활성제의 독성 내지 부작용을 없앨 수 있으며, 여러 용매에서도 10분 내에 약물을 용출시킬 수 있으므로 효과적으로 약물의 효과를 나타낼 수 있다.

Description

다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical Formulations of Dapagliflozin Free Base and Method for Preparing thereof}
본 발명은 액체 상태의 계면활성제인 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP를 고형화하여 다파글리플로진 유리염기와 함께 포함시킨 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
당뇨병은 세포가 생산되는 인슐린에 반응하지 않거나 췌장에서 충분한 인슐린이 생산되지 못하여 고혈당을 나타내는 대사성 질환이다. 이 질환이 발생하면 빈뇨, 갈증 및 허기의 증가 등의 증상을 나타낸다. 당뇨병에는 크게 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 그리고 임신성 당뇨병의 3가지 유형이 있다. 임신성 당뇨병은 임산부에서 혈중 당이 높아 발생하는 질환이다. 제1형 당뇨병은 췌장에서 충분한 인슐린이 생산되지 못하여 발생하고 이의 치료를 위해서는 인슐린 주사가 필요하다. 그리고 제2형 당뇨병은 생산되는 인슐린에 세포가 반응하지 못하여 발생한다. 제2형 당뇨병은 가장 많은 빈도로 발생하고 있고, 이에 따라 많은 사람들이 이 질환을 앓고 있다.
한편, 신장 근위 세뇨관에서 주로 발현되는 수송체인 나트륨-글루코스 수송 단백질의 아형 2(SGLT2)는 90 % 이상의 글루코스의 재흡수에 영향을 미친다. 다파글리플로진(화학명: (1 S)-1, 5-안하이드로-1-C-4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐-D-글루시톨)은 SGLT-2 억제제로, 경구 투여 시 신장에서 90% 이상의 당의 재흡수를 막아 혈중 당 수치를 낮추어 당뇨 질환에 활성을 나타낸다. 현재 프로판디올 수화물염 형태인 다파글리플로진 프로판디올 수화물이 아스트라제네카에 의해 개발되어 포시가(Forxiga)라는 상품명으로 판매되고 있다. 다파글리플로진 프로판디올 수화물의 약효성분인 다파글리플로진은 새로운 계열의 당뇨 질환 치료제로 단독 투약이 가능하고 다른 계열의 당뇨 질환 치료제와 병용도 가능하다.
그러나 현재 국내등록특허 제10-1772776호에 기재되어 있는 다파글리플로진 프로판디올 수화물 염 형태의 원료를 이용할 경우, 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 만드는 데에 상승된 온도에서 여러 용매들을 처리하는 단계, 산을 첨가하는 단계, 프로필렌 글리콜 및 유기 용매를 처리하는 단계 등이 필요하다(미국 출원 제10/745075호 기재). 이와 같이 복잡하고 많은 공정에는 많은 시간과 돈이 필요하다는 문제가 있다.
또한, 대다수의 계면활성제는 액체로 존재하며, 일부 고체로 존재하는 계면활성제들은 독성 및 자극성을 가지는 경우가 있는 바, 따라서, 액상의 계면활성제를 고형화함으로써 독성 및 자극성을 줄임과 동시에 계면활성제의 활용반경을 넓힐 수 있는 기술의 개발이 필요한 실정이다.
1. 한국등록특허 제10-1772776호(2017.08.23 등록) 2. 한국공개특허 제10-2016-0034348호(2016.03.29 공개)
본 발명의 목적은 다파글리플로진 유리 염기를 포함하는 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다파글리플로진 유리 염기를 포함하는 약제학적 제형의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 제형 총 100 중량부에 대하여 다파글리플로진 유리 염기 2 내지 4 중량부, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP 4 내지 14 중량부, 루디프레스(Ludipress) 50 내지 80 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 2 내지 5 중량부 및 에어로실 200(Aerosil 200) 4 내지 14 중량부를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 액상의 계면활성제 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP에 루디프레스, 크로스포비돈 및 에어로실 200을 혼합하여 고형화하는 단계; 2) 상기 단계 1에서 고형화된 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP와 다파글리플로진 유리염기를 혼합하는 단계; 3) 상기 혼합한 혼합물에 활택제를 혼합하는 단계; 및 4) 상기 단계 3)에서 얻은 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 다파글리플로진 유리 염기를 함유한 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 다파글리플로진 유리 염기에 다른 염을 첨가하는 제조 과정이 빠짐으로써 다른 제제와 비교하여 이 과정 중 소실되는 약물을 최소화하고 제조 공정에 들어가는 시간과 비용을 저감할 수 있으며, 기존 제제에 비해 제조 과정이 단순하면서도 기존 제제와 유사한 치료효과를 나타낼 수 있고, 독성이 있는 일부 고체 계면활성제 대신 독성 및 자극성이 적은 액상 계면활성제를 이용하여 독성 및 자극성이 적은 제형을 제조할 수 있다.
도 1은 pH 4.5 용매에서 계면활성제와 담체의 비율에 따른 약물의 용출 시험의 결과이다.
도 2는 pH 4.5 용매에서 붕해제의 함량에 따른 약물의 용출 시험 결과이다.
도 3은 pH 4.5 용매에서 정제의 총 중량에 따른 약물의 용출 시험 결과이다.
도 4는 pH에 따른 약물의 비교 용출 시험 결과이다.
도 5는 pH 4.5 용매에서 계면활성제의 종류에 따른 약물의 비교 용출시험 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 제형 총 100 중량부에 대하여 다파글리플로진 유리 염기 2 내지 4 중량부, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP 4 내지 14 중량부, 루디프레스(Ludipress) 50 내지 80 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 2 내지 5 중량부 및 에어로실 200(Aerosil 200) 4 내지 14 중량부를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
상기 다파글리플로진 유리 염기는 다음 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112017123760854-pat00001
상기 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP는 루디프레스, 크로스포비돈 및 에어로실 200과 혼합되어 고형화될 수 있는 바, 이때, 에어로실 200만 혼합하면 폴리소르베이트 80 내지는 트랜스큐톨 HP의 점성이 여전히 남아 있으므로, 에어로실 200과 혼합한 후, 루디프레스와 크로스포비돈을 추가로 넣어 혼합하여 점성을 낮추는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 고형화된 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP를 사용함으로써 다파글리플로진을 수화물 또는 용매화물 형태로 사용하지 않고, 유리 염기 형태 그대로 사용 가능하므로, 수화 또는 용매화를 위한 용매의 투입 등의 과정에서 발생하는 약물의 소실을 최소화할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제형은 마그네슘 스테아레이트(Mg. stearate), 탈크, 수소화 피마자유, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소 및 스테아르산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 활택제를 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 이때, 상기 제형 총 100 중량부에 대하여 마그네슘 스테아레이트 1 내지 2 중량부를 포함할 수 있다.
상기 활택제는 과립 제조 시, 유동성 개선, 펀치나 롤러 등의 기기에서의 부착 방지, 기기에서 과립을 인출할 때의 저항 감소 등의 역할을 하며, 과립 제조 후의 단계에서는 제조된 과립 혼합물의 캅셀 등의 제형 내 충전을 원활하게 하는 역할을 하는 성분이다.
당 분야에서는 유효성분인 주약 이외의 첨가물은 모두 첨가제 또는 부형제라 통칭되며, 바람직하게는 상기 조성물은 전술한 계면활성제, 붕해제, 희석제 및 활택제 외에, 추가적인 부형제, 결합제, 붕해제 및 희석제 중 어느 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 부형제는 주약인 다파글리플로진 유리 염기의 용량에 따라 일정한 부피와 바람직한 타정성 및 함량의 균일성을 확보하기 위해 포함될 수 있다. 부형제의 예로는 유당, 만니톨, 전분, 분말 백당, 인산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 등을 들 수 있으며, 이외에도 비용, 활성성분과의 적합성 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 다른 종류의 첨가제들 또한 주된 용도 외에 부형제의 역할을 할 수 있다.
상기 결합제는 과립 상호간의 부착성을 향상시키며 압축 공정 후 제형의 형태를 유지하는 작용을 한다. 결합제의 예로는 말토오스, 천연 검(gum)(아라비아 검), 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스), 젤라틴, 포비돈 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 붕해제는 최종 제조된 제제의 붕해 또는 붕괴를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있으며, 구체적으로는 수분과 접촉시 팽창하여 위장관 내에서 정제를 붕괴시키는 역할을 한다. 붕해제로는 예로는 전분 유도체(옥수수 전분, 감자 전분, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로스), 셀룰로오스 유도체(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈), 양이온 교환수지 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
이 외에도 미결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제, 및 통상적으로 사용되는 방습제, 감미제 또는 착습제 등을 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 포함할 수 있으며, 첨가제의 바람직한 종류 및 함량은 당업계의 공지된 기술에 따라 당업자가 함께 사용되는 성분의 성질, 용량 및 제제 특성 등을 고려하여 적절히 선택하여 적용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약제학적 제형의 형태는 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 약제학적 제형은 직타법으로 제조되는 것이 바람직하나, 이에 제한되지는 않는 바, 습식 과립법을 이용하여 제조할 때에는 희석제인 루디프레스(Ludipress)를 락토오스(Lactose)와 아비셀 pH 101(Avicel pH 101) 등으로 바꾸고, 액상 계면활성제인 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP를 에탄올에 녹인 다음 결합액으로 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에서, 약물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 약물이 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
더불어, 본 발명은 1) 액상의 계면활성제 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP에 루디프레스, 크로스포비돈 및 에어로실 200을 혼합하여 고형화하는 단계; 2) 상기 단계 1에서 고형화된 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP와 다파글리플로진 유리염기를 혼합하는 단계; 3) 상기 혼합한 혼합물에 활택제를 혼합하는 단계; 및 4) 상기 단계 3)에서 얻은 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조방법을 제공한다.
상세하게는, 상기 단계 1)에서, 제형 총 100 중량부에 대하여 다파글리플로진 유리염기 2 내지 4 중량부, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP 4 내지 14 중량부, 루디프레스(Ludipress) 50 내지 80 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 2 내지 5 중량부, 에어로실 200(Aerosil 200) 4 내지 14 중량부가 혼합될 수 있는 바, 이러한 범위에서 각 성분이 혼합될 때 가장 효과적으로 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP를 고형화할 수 있으며, 다파글리플로진 유리 염기 방출 특성을 나타내므로 바람직하다.
전술한 바와 같이, 상기 제조방법에는 다파글리플로진 유리 염기에 다른 염을 첨가하는 과정이 없으므로 약물의 소실을 막을 수 있고 제조 공정에서 발생하는 시간과 비용을 저감할 수 있다.
또한, 상기 단계 3)에서, 상기 제형 총 100 중량부에 대하여 활택제 1 내지 2 중량부가 혼합될 수 있다.
상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트(Mg. stearate), 탈크, 수소화 피마자유, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소 및 스테아르산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 4)에서, 단계 3)에서 얻은 혼합물로 약제학적 경구용 제형으로 제조하는 방법으로서 직타법 또는 습식 과립법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 단계 4)에서의 약제학적 경구용 제제의 형태는 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전술한 본 발명에 따른 제조방법에 따르면, 다파글리플로진을 포함하는 약제학적 제형의 제조 공정 과정을 최소화할 수 있고, 정제의 용출 속도를 높이면서 동시에 일부 고형 계면 활성제에서 나타나는 독성 문제를 해결할 수 있으므로 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실험예 1> 계면활성제와 담체의 비율에 따른 다파글리플로진 유리염기 제형의 용출 속도 비교
1. 정제 제조
액상 계면활성제인 폴리소르베이트 80과 담체로 사용한 에어로실 200의 비율별로 조성을 만들었다. 즉, 액상의 계면활성제 폴리소르베이트 80에 루디프레스, 크로스포비돈 및 에어로실 200을 혼합하여 고형화하였고, 고형화된 폴리소르베이트 80과 다파글리플로진 유리 염기를 혼합한 뒤, 마그네슘 스테아레이트(Mg.stearate)를 혼합하여 직타법을 이용해 정제를 제조하였다.
하기 표 1에 기재된 바대로 실시예 1, 2, 3을 만들었으나, 실시예 3은 높은 점성으로 인해 과립으로 만들기 어려워 실시예 1, 2에 대해서만 진행하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
다파글리플로진 유리 염기 10 mg 10 mg 10 mg
폴리소르베이트 80 15 mg 25 mg 35 mg
에어로실 200 35 mg 25 mg 15 mg
루디프레스 184.4 mg 184.4 mg 184.4 mg
크로스포비돈 10.4 mg 10.4 mg 10.4 mg
마그네슘 스테아레이트 5.2 mg 5.2 mg 5.2 mg
총 260 mg 260 mg 260 mg
비교예 1로는 시중에 판매되고 있는 유일한 다파글리플로진 단일제제인 포시가 정을 사용하였다. 비교예 2로는 시중에 판매되고 있는 포시가 정과 유사한 조성으로 만든 정제를 설정하였다. 비교예 2에는 다파글리플로진, 락토오스, 아비셀 pH 101, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 에어로실 200, 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성으로, 계면활성제인 폴리소르베이트 80이 포함되지 않는다. 따라서 비교예 1과 비교함으로써 다파글리플로진 프로판디올 수화물과 다파글리플로진 유리염기의 용출률 차이를 비교할 수 있고, 비교예 2와 실시예를 비교하여 폴리소르베이트 80의 유무에 따른 용출률 차이 또한 비교할 수 있다.
2. 용출 시험
전술한 바와 같이, 정제로 만든 실시예 1, 2에 대해 용출시험만을 진행하였다. 여기에 비교예 1과 2에 대해서도 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 패들법을 사용하였고, 37℃, 50 rpm의 조건에서 pH 4.5 초산 용매에서 진행하였다. 정제는 속방형 제제이기 때문에, 10분, 20분, 30분에서 샘플을 채취한 후 HPLC를 이용하여 분석하였고, 그 결과로 얻은 용출 곡선을 도 1에 나타내었다. 본 발명의 정제는 속방형 정제로 10분에서 85 % 이상의 용출률을 목표로 한다.
도 1을 참조하면, 실시예 1은 10분에서 85% 이상의 용출률을 나타내었으나, 실시예 2는 그러지 못했다. 또한, 비교예 2는 실시예 1과 비교하였을 때, 낮은 용출률을 나타내는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 고려해보면, 액상 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 고형화하여 첨가 시 용출률이 증가할 수 있다는 것을 알 수 있고, 그 정도는 비교예 1만큼의 용출률을 나타내는 것임을 확인할 수 있다.
<실험예 2> 붕해제의 비율에 따른 다파글리플로진 유리염기 제형의 용출 속도 비교
1. 정제 제조
하기 <표 2>에 개시된 바와 같은 조성으로, 붕해제의 비율을 다르게 하여 정제 조성을 설정하고, 실시예 1을 제조한 방법과 동일하게 각각의 정제를 제조하였다.
실시예 1 실시예 4 실시예 5 실시예 6
다파글리플로진 유리 염기 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
폴리소르베이트 80 15 mg 15 mg 15 mg 15 mg
에어로실 200 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg
루디프레스 184.4 mg 194.8 mg 186.9 mg 184.3 mg
크로스포비돈 10.4 mg - 5.2 mg 7.8 mg
마그네슘 스테아레이트 5.2 mg 5.2 mg 5.2 mg 5.2 mg
총 260 mg 260 mg 260 mg 260 mg
2. 용출 시험
상기 표 2에 기재된 실시예 1, 4, 5, 6의 정제를 제조한 뒤, 이에 대한 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 실험예 1과 마찬가지로 패들법을 사용하였고, 37 ℃, 50 rpm의 조건에서 pH 4.5 초산용매에서 진행하였다. 정제는 속방형 제제이기 때문에, 10분, 20분, 30분에서 샘플을 채취한 후 HPLC를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 붕해제가 첨가되지 않은 실시예 4를 제외한 실시예 1, 5, 6에서는 붕해제의 비율에 따라 용출속도가 증가했지만 유의적인 차이를 나타내지는 않았다.
<실험예 3> 정제의 총 중량에 따른 용출 속도 비교
1. 정제 제조
하기 <표 3>에 나타난 바와 같이, 정제의 총 중량을 다르게 하여 정제 조성을 설정하고 타정하여 실시예 1을 제조한 방법과 동일하게 각각의 정제를 제조하였다. 이때, 붕해제와 활택제의 비율을 같도록 하여 이에 의한 영향을 배제할 수 있도록 하였다.
실시예 5 실시예 7 실시예 8
다파글리플로진 유리 염기 10 mg 10 mg 10 mg
폴리소르베이트 80 15 mg 15 mg 15 mg
에어로실 200 35 mg 35 mg 35 mg
루디프레스 186.9 mg 160.8 mg 132 mg
크로스포비돈 5.2 mg 4.6 mg 4 mg
마그네슘 스테아레이트 5.2 mg 4.6 mg 4 mg
총 260 mg 230 mg 200 mg
2. 용출 시험
상기 표 3에 기재된 바와 같이, 실시예 5를 기준으로 실시예 7, 8을 만들어 타정한 정제를 이용해서 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 위와 마찬가지로 패들법을 사용하였고, 37℃, 50 rpm의 조건에서 pH 4.5 초산 용매에서 진행하였다. 정제는 속방형 제제이기 때문에, 10분, 20분, 30분에서 샘플을 채취한 후 HPLC를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 3에 개시된 바와 같이, 정제의 중량에 따라 용출속도는 크게 차이가 나지 않았다.
<실험예 4> pH에 따른 용출 양상 비교
1. 정제 제조
상기 실험예 2와 3에 따라 붕해제와 정제 중량을 위의 범위 내에서 설정해도 용출양상에 크게 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있었고, 이에, pH에 따른 용출 양상을 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 추후에 정제에 코팅하는 것을 고려해 실시예의 총 중량은 250 mg, 붕해제 비율은 3 %로 설정하였고, 하기 표 4에 나타낸 조성에 따라 정제 조성을 설정하고 실시예 1을 제조한 방법과 동일하게 타정(실시예 9)하였다.
실시예 9
다파글리플로진 유리 염기 10 mg
폴리소르베이트 80 15 mg
에어로실 200 35 mg
루디프레스 177.5 mg
크로스포비돈 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
총 250 mg
2. 용출 시험
상기 표 4에 있는 실시예 9에 대해 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 위와 마찬가지로 패들법을 사용하였고, 다만 37℃, 50 rpm의 조건에서, pH 1.2, pH 4.5, 6.8 그리고 물에서 진행하였다. 정제는 속방형 제제이기 때문에, 10분, 20분, 30분에서 샘플을 채취한 후 HPLC를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 4에 개시된 바와 같이, 다파글리플로진 유리 염기를 포함하는 정제의 pH 별 용출률 차이는 크지 않은 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 5> 계면활성제의 종류에 따른 용출 속도 비교
1. 정제 제조
상기 실험예 4의 결과로 붕해제와 정제 중량을 위의 범위 내에서 설정해도 용출양상에 크게 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있었고, 이에, 계면활성제의 종류에 따른 용출 속도를 비교하였다. 추후에 정제에 코팅하는 것을 고려해 실시예의 총 중량은 250 mg으로 하는 대신 붕해제 비율은 조금 더 높여 3.5 %로 설정하였고, 이를 타정하여 정제를 만들었다. 실시예 10, 11, 12에서 액상인 계면활성제는 고형화하였고, 실시예 13, 14에서 고형 계면활성제는 그대로 혼합하였다. 또한, 비교예 3으로 같은 조성이지만 계면활성제만을 포함하지 않은 정제를 만들어 비교예 2에 비해 더 정확하게 계면활성제의 효과를 확인할 수 있다. 이때 각 조성은 하기 <표 5>에 기재된 바와 같았다.
실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 비교예3
다파글리플로진 유리 염기 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
계면활성제 폴리소르베이트 80
15 mg		 라브라솔
15 mg		 트랜스큐톨 HP 15 mg 황산라우릴 나트륨 15 mg 폴록사머 407 15 mg -
에어로실 200 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg 35 mg
루디프레스 176.25 mg 176.25 mg 176.25 mg 176.25 mg 176.25 mg 191.25 mg
크로스포비돈 8.75 mg 8.75 mg 8.75 mg 8.75 mg 8.75 mg 8.75 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
총 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg
2. 용출 시험
상기 표 4에 개시된 바와 같이, 다양한 계면활성제를 이용하여 정제를 만들어서 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 위와 마찬가지로 패들법을 사용하였고, 37℃, 50 rpm의 조건에서 pH 4.5 초산 용매에서 진행하였다. 정제는 속방형 제제이기 때문에, 10분, 20분, 30분에서 샘플을 채취한 후 HPLC를 이용하여 분석하였다.
상기 실험의 결과를 나타낸 도 5에서는 실시예들과 비교예 1인 현재 판매되고 있는 유일한 다파글리플로진 제제인 포시가 정 그리고 비교예 3에 대해서도 용출 양상을 비교하였다.
도 5를 참조하면, 황산라우릴 나트륨, 폴리소르베이트 80, 트랜스큐톨 HP를 이용한 실시예 9, 11, 12가 비교예 1과 비슷한 양상을 나타내었다.
그러나, 이 중 실시예 13에서 사용한 황산라우릴 나트륨의 경우 자극성 및 독성을 가진 것으로 알려져 있고, 이에 비해 실시예 10, 12의 폴리소르베이트 80과 트랜스큐톨 HP는 상대적으로 자극성 및 독성이 매우 적게 나타낸다고 알려져 있는 바, 이러한 점을 고려한다면 본 발명에 따른 정제 조성물은 그 독성 및 자극성이 현저히 낮아 실제 약제학적 제형으로 사용되기에 적절하다고 할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (6)

  1. 고형의 계면활성제; 및 다파글리플로진 유리염기;를 포함하는 약제학적 제형으로,
    상기 고형의 계면활성제는 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP에 루디프레스, 크로스포비돈 및 에어로실 200과 혼합하여 고형화된 것이고,
    상기 약제학적 제형은 제형 총 100 중량부에 대하여 다파글리플로진 유리 염기 2 내지 4 중량부, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP 4 내지 14 중량부, 루디프레스(Ludipress) 50 내지 80 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 2 내지 5 중량부 및 에어로실 200(Aerosil 200) 4 내지 14 중량부를 포함하는 약제학적 제형.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 제형은 마그네슘 스테아레이트(Mg. stearate), 탈크, 수소화 피마자유, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소 및 스테아르산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 형태는 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  5. 1) 액상의 계면활성제 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP에 루디프레스, 크로스포비돈 및 에어로실 200을 혼합하여 고형화하는 단계;
    2) 상기 단계 1에서 고형화된 폴리소르베이트 80 또는 트랜스큐톨 HP와 다파글리플로진 유리염기를 혼합하는 단계;
    3) 상기 혼합한 혼합물에 활택제를 혼합하는 단계; 및
    4) 상기 단계 3)에서 얻은 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 단계 1)에서, 제형 총 100 중량부에 대하여 다파글리플로진 유리염기 2 내지 4 중량부, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 또는 트랜스큐톨 HP 4 내지 14 중량부, 루디프레스(Ludipress) 50 내지 80 중량부, 크로스포비돈(Crospovidone) 2 내지 5 중량부, 에어로실 200(Aerosil 200) 4 내지 14 중량부가 혼합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
KR1020170170520A 2017-12-12 2017-12-12 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 KR102025480B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170170520A KR102025480B1 (ko) 2017-12-12 2017-12-12 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170170520A KR102025480B1 (ko) 2017-12-12 2017-12-12 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190070053A KR20190070053A (ko) 2019-06-20
KR102025480B1 true KR102025480B1 (ko) 2019-09-25

Family

ID=67103657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170170520A KR102025480B1 (ko) 2017-12-12 2017-12-12 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102025480B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102234154B1 (ko) * 2019-06-18 2021-03-31 삼천당제약주식회사 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015128853A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
AU2014295137B2 (en) 2013-07-22 2019-01-17 Sandoz Ag Formulations containing amorphous dapagliflozin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015128853A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190070053A (ko) 2019-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU784572B2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
EP3041511B1 (en) Compositions of eltrombopag
CZ298196B6 (cs) Matricová tableta pro prodlouzené uvolnování gliclazidu po orálním podání
WO2021123165A1 (en) Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
US20230190732A1 (en) Pharmaceutical composition containing nitroxoline prodrug, and preparation method and application therefor
US20190307696A1 (en) Tablets comprising mirabegron and solifenacin
WO2021086292A1 (en) Bilayer tablet formulations comprising dapagliflozin and metformin
EP3177290B1 (en) Pharmaceutical compositions of edoxaban
KR20150075962A (ko) 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제
EP3648745B1 (en) Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition
EP2804588B1 (en) Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting
KR102025480B1 (ko) 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3697392B1 (en) Tablets comprising tamsulosin and solifenacin
JP2022544167A (ja) ニトロキソリンを含む医薬組成物、ニトロキソリン経口固形錠剤、その調製方法、及びその使用
EP3817728B1 (en) Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof
AU2002224011B2 (en) A pharmaceutical composition for controlled release of a beta-lactam antibiotic
KR101620856B1 (ko) 펠렛이 매트릭스에 분산된 모사프리드 구연산염 함유 서방형 매트릭스 제제 및 이의 제조 방법
KR20150075959A (ko) 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제 및 이의 제조 방법
KR102497608B1 (ko) 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
EP2181705A1 (en) Sustained-release formulation of gliclazide
JP4370050B2 (ja) クラリスロマイシン錠剤およびその製造法
WO2004056344A1 (en) Slow release formulation of clarithromycin
KR101910707B1 (ko) 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법
KR20200074759A (ko) 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
EP4260848A1 (en) Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant