JP3254219B2 - 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 - Google Patents
安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、高コレステロール血症または高脂質血症の
治療に有用な置換されたピロリルカルボキサミドの酸−
感受性の置換されたピラン開環された酸形態の安定な経
口用の医薬製剤に関するものである。このような製剤を
製造する方法も、また、開示される。
治療に有用な置換されたピロリルカルボキサミドの酸−
感受性の置換されたピラン開環された酸形態の安定な経
口用の医薬製剤に関するものである。このような製剤を
製造する方法も、また、開示される。
発明の背景 過度に高いレベルの血中のコレステロールおよび脂質
の高コレステロール血症および高脂質血症の病態は、ア
テローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患の発病におい
てよく認められている危険因子である。血中のコレステ
ロールプールは、一般に腸からのコレステロールの食餌
摂取および身体、特に肝臓におけるコレステロールの生
合成に依存する。コレステロールは、実際にすべての細
胞膜系の欠くことのできない成分、ならびに、種々なス
テロイドホルモンおよび胆汁酸のプレカーサーである。
の高コレステロール血症および高脂質血症の病態は、ア
テローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患の発病におい
てよく認められている危険因子である。血中のコレステ
ロールプールは、一般に腸からのコレステロールの食餌
摂取および身体、特に肝臓におけるコレステロールの生
合成に依存する。コレステロールは、実際にすべての細
胞膜系の欠くことのできない成分、ならびに、種々なス
テロイドホルモンおよび胆汁酸のプレカーサーである。
コレステロールの細胞内合成を接触する重要な酵素で
ある３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザ
イムＡレダクターゼ（HMG−CoAレダクターゼ）の疎外剤
が、特に低比重リポ蛋白形態のコレステロールの点から
の血中コレステロールの減少したレベルを引き起すとい
うことはよく知られている。それ故に、HMG−CoAレダク
ターゼ酵素阻害剤は、抗高コレステロール血症剤または
抗高脂質血症剤として効能的に有効であるとみなされ
る。
ある３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザ
イムＡレダクターゼ（HMG−CoAレダクターゼ）の疎外剤
が、特に低比重リポ蛋白形態のコレステロールの点から
の血中コレステロールの減少したレベルを引き起すとい
うことはよく知られている。それ故に、HMG−CoAレダク
ターゼ酵素阻害剤は、抗高コレステロール血症剤または
抗高脂質血症剤として効能的に有効であるとみなされ
る。
あるトランス−６−〔２−（３−または４−カルボキ
サミド−置換されたピロール−１−イル）アルキル〕−
４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそれから誘導さ
れた相当するピラン開環されたヒドロキシ酸は、HMG−C
oAレダクターゼの強力な疎外剤として、Rothに対して発
行された米国特許第4,681,893号に記載されている。該
特許における説明を、参照として本明細書に引用する。
ラクトン化合物の合成における中間体であるピラン開環
ヒドロキシ酸は、遊離酸としてまたは医薬的に許容し得
る金属またはアミン塩として使用することができる。特
に、これらの化合物は、以下の式Ｉ により示すことができる。
サミド−置換されたピロール−１−イル）アルキル〕−
４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそれから誘導さ
れた相当するピラン開環されたヒドロキシ酸は、HMG−C
oAレダクターゼの強力な疎外剤として、Rothに対して発
行された米国特許第4,681,893号に記載されている。該
特許における説明を、参照として本明細書に引用する。
ラクトン化合物の合成における中間体であるピラン開環
ヒドロキシ酸は、遊離酸としてまたは医薬的に許容し得
る金属またはアミン塩として使用することができる。特
に、これらの化合物は、以下の式Ｉ により示すことができる。
上記式において、 Ｘは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−
CH2CH（CH3）−であり； R1は、１−ナフチル;2−ナフチル；シクロヘキシル；
ノルボルネニル;2−、３−または４−ピリジニル；フェ
ニル；弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭
素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカ
ノイルアルコキシにより置換されたフェニルであり； R2またはR3の一方は、−CONR5R6（式中、R5およびR6
は、独立して水素;1〜６個の炭素原子のアルキル;2−、
３−または４−ピリジニル；フェニル；弗素、塩素、臭
素、シアノ、トリフルオロメチルまたは３〜８個の炭素
原子のカルボアルコキシにより置換されたフェニルであ
る）でありそしてR2またはR3の他方は、水素;1〜６個の
炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；
シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；または弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオ
キシにより置換されたフェニルであり； R4は、１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピ
ル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；
またはトリフルオロメチルであり；そしてＭは、医薬的
に許容し得る塩である。この塩は、医薬的に許容し得る
金属塩または医薬的に許容し得るアミン塩を包含する。
CH2CH（CH3）−であり； R1は、１−ナフチル;2−ナフチル；シクロヘキシル；
ノルボルネニル;2−、３−または４−ピリジニル；フェ
ニル；弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭
素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカ
ノイルアルコキシにより置換されたフェニルであり； R2またはR3の一方は、−CONR5R6（式中、R5およびR6
は、独立して水素;1〜６個の炭素原子のアルキル;2−、
３−または４−ピリジニル；フェニル；弗素、塩素、臭
素、シアノ、トリフルオロメチルまたは３〜８個の炭素
原子のカルボアルコキシにより置換されたフェニルであ
る）でありそしてR2またはR3の他方は、水素;1〜６個の
炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；
シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；または弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオ
キシにより置換されたフェニルであり； R4は、１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピ
ル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；
またはトリフルオロメチルであり；そしてＭは、医薬的
に許容し得る塩である。この塩は、医薬的に許容し得る
金属塩または医薬的に許容し得るアミン塩を包含する。
立体−特異的異性体のうち、HMG−CoAレダクターゼ阻
害活性を有する一つの特定の化合物、CI−981 半−カル
シウムが、現在、中程度〜重度の家族性または非家族性
の高コレステロール血症（II a型）の治療に対して開発
中である。このもっとも好ましい化合物は、（2R−トラ
ンス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２
−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド
の開環形態、すなわちエナンチオマー〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル
−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル）−1H−ピロー
ル−１−ヘプタン酸 半−カルシウム塩である。その化
学構造は、式I A: によって示すことができる。
害活性を有する一つの特定の化合物、CI−981 半−カル
シウムが、現在、中程度〜重度の家族性または非家族性
の高コレステロール血症（II a型）の治療に対して開発
中である。このもっとも好ましい化合物は、（2R−トラ
ンス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２
−イル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド
の開環形態、すなわちエナンチオマー〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル
−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル）−1H−ピロー
ル−１−ヘプタン酸 半−カルシウム塩である。その化
学構造は、式I A: によって示すことができる。
特異的異性体（CI−981）は、同時係属中の米国特許
出願07/660,976に記載されている。
出願07/660,976に記載されている。
しかしながら、これらの化合物は、これらの化合物が
熱、湿気、低pH環境および光に感受性であるという点に
おいて不安定である。特に、酸性の環境において、ヒド
ロキシ酸は、ラクトンに変化（degrade）する。さら
に、ヒドロキシ酸は、UVまたは蛍光光線にさらしたとき
に、急速に分解する。
熱、湿気、低pH環境および光に感受性であるという点に
おいて不安定である。特に、酸性の環境において、ヒド
ロキシ酸は、ラクトンに変化（degrade）する。さら
に、ヒドロキシ酸は、UVまたは蛍光光線にさらしたとき
に、急速に分解する。
錠剤、粉末、顆粒の形態中にまたはカプセル中に包み
込んだ場合、化合物は、さらに、他の成分の分子部分と
接触することにより不安定化される。結合剤、希釈剤、
抗粘着剤、表面活性剤などのような医薬使用成分は活性
成分化合物と不利に相互作用するので、有効な医薬投与
に対しては安定化手段が必要である。
込んだ場合、化合物は、さらに、他の成分の分子部分と
接触することにより不安定化される。結合剤、希釈剤、
抗粘着剤、表面活性剤などのような医薬使用成分は活性
成分化合物と不利に相互作用するので、有効な医薬投与
に対しては安定化手段が必要である。
それ故に、本発明の目的は、高コレステロール血症ま
たは高脂質血症を治療するための、置換されたピロリル
置換ピランの開環されたヒドロキシ酸を含有する安定な
固体の経口用医薬製剤を提供せんとするものである。さ
らにくわしくは、本発明の目的は、活性成分として上述
したCI−981 半−カルシウムのようなHMG−CoAレダクタ
ーゼ阻害剤を含有する安定な固体の経口用医薬製剤を提
供せんとするものである。
たは高脂質血症を治療するための、置換されたピロリル
置換ピランの開環されたヒドロキシ酸を含有する安定な
固体の経口用医薬製剤を提供せんとするものである。さ
らにくわしくは、本発明の目的は、活性成分として上述
したCI−981 半−カルシウムのようなHMG−CoAレダクタ
ーゼ阻害剤を含有する安定な固体の経口用医薬製剤を提
供せんとするものである。
発明の要約 したがって、本発明は、高コレステロール血症または
高脂質血症を経口的に治療するための、少なくとも１種
の医薬的に許容し得る安定化添加剤と合した活性成分と
しての７−置換ピロリド−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタ
ン酸塩の改善された安定性により特徴づけられる医薬製
剤を提供する。
高脂質血症を経口的に治療するための、少なくとも１種
の医薬的に許容し得る安定化添加剤と合した活性成分と
しての７−置換ピロリド−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタ
ン酸塩の改善された安定性により特徴づけられる医薬製
剤を提供する。
本発明の一見地は、活性成分として、少なくとも１種
の医薬的に許容し得る金属塩添加剤と合することにより
安定化された上記式ＩによるHMG−CoAレダクターゼ酵素
阻害剤を含有する高コレステロール血症または高脂質血
症を治療するための安定な経口用医薬製剤を提供するこ
とである。
の医薬的に許容し得る金属塩添加剤と合することにより
安定化された上記式ＩによるHMG−CoAレダクターゼ酵素
阻害剤を含有する高コレステロール血症または高脂質血
症を治療するための安定な経口用医薬製剤を提供するこ
とである。
本発明の他の見地は、活性成分として、少なくとも１
種の医薬的に許容し得るアルカリ土類金属塩、例えば炭
酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、
水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マ
グネシウムまたは水酸化マグネシウムアルミニウムと合
することにより安定化されたHMG−CoAレダクターゼ阻害
剤、例えばCI−981 半−カルシウムまたは提案された異
性体構造式I Aを有するそのエナンチオマー〔Ｒ（Ｒ＊,
R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル
−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロー
ル−１−ヘプタン酸 半−カルシウム塩を含有する高コ
レステロール血症または高脂質血症を治療するための安
定な経口用医薬製剤を提案することである。
種の医薬的に許容し得るアルカリ土類金属塩、例えば炭
酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、
水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マ
グネシウムまたは水酸化マグネシウムアルミニウムと合
することにより安定化されたHMG−CoAレダクターゼ阻害
剤、例えばCI−981 半−カルシウムまたは提案された異
性体構造式I Aを有するそのエナンチオマー〔Ｒ（Ｒ＊,
R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル
−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロー
ル−１−ヘプタン酸 半−カルシウム塩を含有する高コ
レステロール血症または高脂質血症を治療するための安
定な経口用医薬製剤を提案することである。
さらに、本発明の好ましい実施化は、安定化添加剤と
しての炭酸カルシウムと合した上述した構造式I Aによ
る提案された構造を有するHMG−CoAレダクターゼ阻害剤
であるCI−981 半−カルシウムを含有する高コレステロ
ール血症または高脂質血症を治療するための安定な経口
用医薬製剤を提供する。
しての炭酸カルシウムと合した上述した構造式I Aによ
る提案された構造を有するHMG−CoAレダクターゼ阻害剤
であるCI−981 半−カルシウムを含有する高コレステロ
ール血症または高脂質血症を治療するための安定な経口
用医薬製剤を提供する。
さらに、本発明の好ましい実施化は、安定化添加剤で
ある炭酸カルシウム以外に、少なくとも１種の他の成
分、例えば結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤および
場合によっては抗酸化剤を含有する組成物中に活性成分
としてHMG−CoAレダクターゼ阻害剤であるCI−981 半−
カルシウムを含有する高コレステロール血症または高脂
質血症を治療するための安定な経口用医薬製剤を提供す
る。
ある炭酸カルシウム以外に、少なくとも１種の他の成
分、例えば結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤および
場合によっては抗酸化剤を含有する組成物中に活性成分
としてHMG−CoAレダクターゼ阻害剤であるCI−981 半−
カルシウムを含有する高コレステロール血症または高脂
質血症を治療するための安定な経口用医薬製剤を提供す
る。
さらに詳しくは、本発明は、活性成分使用量が組成物
の約１重量％と約50重量％との間にある安定な固体の経
口用医薬組成物を提供する。
の約１重量％と約50重量％との間にある安定な固体の経
口用医薬組成物を提供する。
本発明は、また、組成物の約５〜75重量％の安定剤、
炭酸カルシウムを含有する安定な固体の経口用医薬組成
物を提供する。
炭酸カルシウムを含有する安定な固体の経口用医薬組成
物を提供する。
本発明の他の好ましい実施化は、上述した活性成分お
よび安定化成分以外に、全体の固体組成物の約５〜75重
量％の微小結晶性セルロース；約１〜80重量％の含水ラ
クトース；約１〜15重量％のクロスカルメロースナトリ
ウム；約0.5〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロー
ス；約0.1〜４重量％のトゥイーン80;約0.25〜２重量％
のステアリン酸マグネシウムおよび約0.0〜３重量％の
アスコルビン酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシア
ニソールを含有する安定な固体の経口用医薬組成物であ
る。
よび安定化成分以外に、全体の固体組成物の約５〜75重
量％の微小結晶性セルロース；約１〜80重量％の含水ラ
クトース；約１〜15重量％のクロスカルメロースナトリ
ウム；約0.5〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロー
ス；約0.1〜４重量％のトゥイーン80;約0.25〜２重量％
のステアリン酸マグネシウムおよび約0.0〜３重量％の
アスコルビン酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシア
ニソールを含有する安定な固体の経口用医薬組成物であ
る。
本発明は、また、高コレステロール血症または高脂質
血症を経口的に治療するための、安定化添加剤を含有す
る式Ｉによる活性成分の安定な固体の組成物を製造する
方法に関するものである。
血症を経口的に治療するための、安定化添加剤を含有す
る式Ｉによる活性成分の安定な固体の組成物を製造する
方法に関するものである。
本発明の好ましい実施化は、また、式I Aによる活性
成分であるCI−981 半−カルシウムを炭酸カルシウムで
安定化しそして結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤お
よび場合によっては抗酸化剤を混合することを包含する
固体の経口用組成物を製造する方法を提供する。
成分であるCI−981 半−カルシウムを炭酸カルシウムで
安定化しそして結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤お
よび場合によっては抗酸化剤を混合することを包含する
固体の経口用組成物を製造する方法を提供する。
発明の詳細な説明 あるトランス−６−〔２−（３または４−カルボキサ
ミド−置換されたピロール−１−イル）アルキル〕−４
−ヒドロキシピラン−２−オンに相当するピラン開環ヒ
ドロキシ酸は、HMG−CoAレダクターゼの有用な阻害剤で
ありそして遊離酸形態で使用することができる。ラクト
ンおよび遊離酸形態の何れも、米国特許第4,681,893号
に記載された方法によって製造することができる。この
特許は、本明細書中に参照として引用する。遊離酸は、
ラクトン形態の加水分解によって、または塩を陽イオン
***換樹脂（H+樹脂）で処理しそして水部分を蒸発する
ことによって製造することができる。これらの遊離酸
は、また、医薬的に許容し得る金属またはアミン塩を形
成するために反応させることができる。“医薬的に許容
し得る金属塩”なる用語は、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄
または亜鉛塩などを企図する。“医薬的に許容し得るア
ミン塩”なる用語は、水酸化アンモニウムまたは有機ア
ミン塩または例えばメチルグルカミン、コリン、アルギ
ニン、１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グル
シトールなどとの反応によって形成される塩を企図す
る。
ミド−置換されたピロール−１−イル）アルキル〕−４
−ヒドロキシピラン−２−オンに相当するピラン開環ヒ
ドロキシ酸は、HMG−CoAレダクターゼの有用な阻害剤で
ありそして遊離酸形態で使用することができる。ラクト
ンおよび遊離酸形態の何れも、米国特許第4,681,893号
に記載された方法によって製造することができる。この
特許は、本明細書中に参照として引用する。遊離酸は、
ラクトン形態の加水分解によって、または塩を陽イオン
***換樹脂（H+樹脂）で処理しそして水部分を蒸発する
ことによって製造することができる。これらの遊離酸
は、また、医薬的に許容し得る金属またはアミン塩を形
成するために反応させることができる。“医薬的に許容
し得る金属塩”なる用語は、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄
または亜鉛塩などを企図する。“医薬的に許容し得るア
ミン塩”なる用語は、水酸化アンモニウムまたは有機ア
ミン塩または例えばメチルグルカミン、コリン、アルギ
ニン、１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グル
シトールなどとの反応によって形成される塩を企図す
る。
式Ｉによるヒドロキシ酸化合物またはその金属または
アミン塩がHMG−CoAレダクターゼ阻害剤である限りにお
いて、これらの化合物は、高コレステロール血症または
高脂質血症の治療に有用である。特に重要な化合物は、
現在高コレステロール血症または高脂質血症の治療に対
する薬剤として開発下にあるHMG−CoAレダクターゼ酵素
阻害剤、CI−981 半−カルシウム（式（I A））であ
る。
アミン塩がHMG−CoAレダクターゼ阻害剤である限りにお
いて、これらの化合物は、高コレステロール血症または
高脂質血症の治療に有用である。特に重要な化合物は、
現在高コレステロール血症または高脂質血症の治療に対
する薬剤として開発下にあるHMG−CoAレダクターゼ酵素
阻害剤、CI−981 半−カルシウム（式（I A））であ
る。
本発明による好ましい化合物、特に化合物CI−981ま
たは〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニ
ル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸 半−カルシ
ウム塩は、米国特許第4,681,893号に開示されているCSI
スクリーン検査において測定した場合、コレステロール
の生合成を阻害する。該特許は、本明細書において参照
として引用する。さらに詳しくは、ラットに５％のコレ
スチラミンを含有する食餌を４日間与えることによって
標準の実験室ラットにおけるHMG−CoAレダクターゼ酵素
活性のレベルを増加させ、その後ラットを犠牲にする。
ラットの肝臓を解剖しそして均質化しそしてラットの肝
臓ホモジネートによる非鹸化性脂質へのコレステロール
−14C−アセテートの取り込み（incorporation）を測定
する。１時間の期間にわたるステロール合成の50％阻害
に対して必要な化合物のミクロモル濃度を測定しそして
IC50値として示す。化合物CI−981 半−カルシウム、そ
のエナンチオマーおよび両者の化合物のラセミ体の代表
的例の活性データは、上述した係属中の米国特許出願66
0,676に開示されている。この米国特許出願は、本明細
書中に参照として引用する。 化 合 物 IC50（ミリモル/L） 〔Ｒ−（Ｒ＊Ｒ＊）〕異性体 0.0044 （CI−981 半−カルシウム） 〔Ｓ−（Ｒ＊Ｒ＊）〕異性体 0.44 ラセミ体 0.045 本発明のもっとも好ましい化合物CI−981（構造式I
A）は、エナンチオマー〔Ｒ−（Ｒ＊Ｒ＊）〕−２−
（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニ
ルアミノ）−カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタ
ン酸 半−カルシウム塩であるこのキラル形態は、既知
の出発物質からまたは以下に示すような上述したおよび
本明細書中に参照として引用した同時係属中の特許出願
のスキーム２によって既知の方法と同様な方法により製
造された物質から合成することができる。
たは〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニ
ル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチ
ル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カル
ボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸 半−カルシ
ウム塩は、米国特許第4,681,893号に開示されているCSI
スクリーン検査において測定した場合、コレステロール
の生合成を阻害する。該特許は、本明細書において参照
として引用する。さらに詳しくは、ラットに５％のコレ
スチラミンを含有する食餌を４日間与えることによって
標準の実験室ラットにおけるHMG−CoAレダクターゼ酵素
活性のレベルを増加させ、その後ラットを犠牲にする。
ラットの肝臓を解剖しそして均質化しそしてラットの肝
臓ホモジネートによる非鹸化性脂質へのコレステロール
−14C−アセテートの取り込み（incorporation）を測定
する。１時間の期間にわたるステロール合成の50％阻害
に対して必要な化合物のミクロモル濃度を測定しそして
IC50値として示す。化合物CI−981 半−カルシウム、そ
のエナンチオマーおよび両者の化合物のラセミ体の代表
的例の活性データは、上述した係属中の米国特許出願66
0,676に開示されている。この米国特許出願は、本明細
書中に参照として引用する。 化 合 物 IC50（ミリモル/L） 〔Ｒ−（Ｒ＊Ｒ＊）〕異性体 0.0044 （CI−981 半−カルシウム） 〔Ｓ−（Ｒ＊Ｒ＊）〕異性体 0.44 ラセミ体 0.045 本発明のもっとも好ましい化合物CI−981（構造式I
A）は、エナンチオマー〔Ｒ−（Ｒ＊Ｒ＊）〕−２−
（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニ
ルアミノ）−カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタ
ン酸 半−カルシウム塩であるこのキラル形態は、既知
の出発物質からまたは以下に示すような上述したおよび
本明細書中に参照として引用した同時係属中の特許出願
のスキーム２によって既知の方法と同様な方法により製
造された物質から合成することができる。
さらに、好ましいキラル形態は、米国特許第4.681,89
3号、特に例１および２に記載されている方法により製
造されたラセミ混合物から製造することができる。該米
国特許の説明は、参照として本明細書に引用する。
3号、特に例１および２に記載されている方法により製
造されたラセミ混合物から製造することができる。該米
国特許の説明は、参照として本明細書に引用する。
ラセミ体の言及および好ましい異性体の分離は、同時
係属米国特許出願07,660,976の例１〜５に例示されてい
るような該米国特許出願に開示されているキラル合成の
方法によって遂行することができる。この米国特許出願
の説明は、参照として本明細書に引用する。
係属米国特許出願07,660,976の例１〜５に例示されてい
るような該米国特許出願に開示されているキラル合成の
方法によって遂行することができる。この米国特許出願
の説明は、参照として本明細書に引用する。
本発明は、好ましくは式（Ｉ）またはより好ましくは
式（I A）による抗高コレステロール血症化合物また抗
高脂質血症化合物を含有する医薬組成物を提供する。本
発明の好ましい有効な立体異性化合物は、１日当り約10
〜500mgまたは１日につき体重1kg当り約0.1〜8.0mgの成
人投与レベルで患者に投与される。より好ましい１日当
りの投与量は、約0.5〜1.0mg/kgの範囲にある。経口的
または非経口的投与のために本発明により与えられる単
位投与治療実施化は、効力または適用によって、10〜50
0mg、好ましくは20〜100mgに変化または調節することが
できる。
式（I A）による抗高コレステロール血症化合物また抗
高脂質血症化合物を含有する医薬組成物を提供する。本
発明の好ましい有効な立体異性化合物は、１日当り約10
〜500mgまたは１日につき体重1kg当り約0.1〜8.0mgの成
人投与レベルで患者に投与される。より好ましい１日当
りの投与量は、約0.5〜1.0mg/kgの範囲にある。経口的
または非経口的投与のために本発明により与えられる単
位投与治療実施化は、効力または適用によって、10〜50
0mg、好ましくは20〜100mgに変化または調節することが
できる。
式Ｉによるヒドロキシ酸化合物は、酸性環境において
ラクトン形態に変化し易いので、医薬製剤においてその
構造完全性を安定化することが必要である。さらに、化
合物は、UVおよび蛍光光線の衝撃下において急速に分解
することが測定されている。
ラクトン形態に変化し易いので、医薬製剤においてその
構造完全性を安定化することが必要である。さらに、化
合物は、UVおよび蛍光光線の衝撃下において急速に分解
することが測定されている。
本発明の安定な経口用製剤の製造に対して、医薬的に
許容し得る不活性担体は、固体であっても液体であって
もよい。本発明のもっとも好ましい実施化は、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエ剤を包含する経
口用の固形製剤である。固体の担体は、希釈剤、風味
剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき
る１種または２種以上の物質であることができる。封入
物質も、また、本発明の範囲内にある。
許容し得る不活性担体は、固体であっても液体であって
もよい。本発明のもっとも好ましい実施化は、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエ剤を包含する経
口用の固形製剤である。固体の担体は、希釈剤、風味
剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき
る１種または２種以上の物質であることができる。封入
物質も、また、本発明の範囲内にある。
粉末製剤においては、担体は、微細な活性成分との均
質な混合物を形成する微細な固体である。錠剤において
は、活性成分を、圧縮を容易にする結合性を有する担体
物質と混合し、望ましい形状および大きさにする。本発
明による経口用粉末または錠剤は、一般に、活性成分約
１〜50重量％を含有するように企図される。
質な混合物を形成する微細な固体である。錠剤において
は、活性成分を、圧縮を容易にする結合性を有する担体
物質と混合し、望ましい形状および大きさにする。本発
明による経口用粉末または錠剤は、一般に、活性成分約
１〜50重量％を含有するように企図される。
当業において普通であるように、医薬製剤は、適当な
単位使用形態にありそしてこれは、カプセル、カシエ剤
または錠剤または適当である場合はこれらの何れかの適
当な数である。使用量は、当業者の熟練の範囲内にあり
そして特定の必要条件および活性成分の生物学的利用能
によって変化することができる。
単位使用形態にありそしてこれは、カプセル、カシエ剤
または錠剤または適当である場合はこれらの何れかの適
当な数である。使用量は、当業者の熟練の範囲内にあり
そして特定の必要条件および活性成分の生物学的利用能
によって変化することができる。
実際に、塩形態の使用は、酸またはラクトン形態の使
用に等しい。本発明の範囲内の適当な医薬的に許容し得
る塩は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デオキシ
−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化マ
グネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化
第一鉄、水酸化第二鉄、水酸化アンモニウム、または有
機アミン、例えばＮ−メチルグルカミン、コリン、アル
ギニンなどから誘導されたものである。好ましくは、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよ
び第一鉄または第二鉄塩は、ナトリウムまたはカリウム
塩の溶液に適当な試薬を加えることによってナトリウム
またはカリウム塩から製造される。例えば式Ｉの化合物
のナトリウムまたはカリウム塩の溶液に塩化カルシウム
を添加してカルシウム塩を得ることができる。
用に等しい。本発明の範囲内の適当な医薬的に許容し得
る塩は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デオキシ
−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化マ
グネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化
第一鉄、水酸化第二鉄、水酸化アンモニウム、または有
機アミン、例えばＮ−メチルグルカミン、コリン、アル
ギニンなどから誘導されたものである。好ましくは、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよ
び第一鉄または第二鉄塩は、ナトリウムまたはカリウム
塩の溶液に適当な試薬を加えることによってナトリウム
またはカリウム塩から製造される。例えば式Ｉの化合物
のナトリウムまたはカリウム塩の溶液に塩化カルシウム
を添加してカルシウム塩を得ることができる。
式（Ｉ）または好ましくは式（I A）による構造を有
する異性体化合物である本発明の活性なヒドロキシ酸金
属塩成分は、以下の例Ａに示されるように、ナトリウム
塩またはラクトンから製造することができる。
する異性体化合物である本発明の活性なヒドロキシ酸金
属塩成分は、以下の例Ａに示されるように、ナトリウム
塩またはラクトンから製造することができる。
例 Ａ ナトリウム塩および（または）ラクトンからのカルシウ
ム塩 ラクトン１モル（540.6g）を、MeOH5に溶解し、溶
解後H2O1を加える。撹拌しながら、NaOH1当量を加え
そして反応を、HPLCによって、２％またはそれ以下のラ
クトンおよびジオール酸のメチルエステルが残るまで追
跡する（Ca（OH）２がCaCl2の添加によって形成するの
で、過剰のNaOHを使用することはできない）。普通、Na
OHは、苛性アルカリ（51.3m,0.98当量）としてまたは
ペレット（39.1g,0.98当量）として添加する。
ム塩 ラクトン１モル（540.6g）を、MeOH5に溶解し、溶
解後H2O1を加える。撹拌しながら、NaOH1当量を加え
そして反応を、HPLCによって、２％またはそれ以下のラ
クトンおよびジオール酸のメチルエステルが残るまで追
跡する（Ca（OH）２がCaCl2の添加によって形成するの
で、過剰のNaOHを使用することはできない）。普通、Na
OHは、苛性アルカリ（51.3m,0.98当量）としてまたは
ペレット（39.1g,0.98当量）として添加する。
上記操作は、以下の通り示される。
略号“Ph"は、フェニル基の用語に対するものであ
る。加水分解の完了後、H2O10を加え、それから生成
物を、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で少なくとも２回洗
浄する。それぞれの洗浄液は、それぞれEtOAc/ヘキサン
10を含有しなければならない。もしナトリウム塩が純
粋である場合は、MeOH15を加える。もしそれが不純で
ありそして（または）着色している場合は、Ｇ−60木炭
100gを加え、混合物を２時間撹拌し、スーパーセル上で
濾過しそしてMeOH15で洗浄する。検査分析（重量／容
量％）を、HPLCにより反応混合物に対して遂行して、溶
液中の正確な塩の量を測定する。
る。加水分解の完了後、H2O10を加え、それから生成
物を、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で少なくとも２回洗
浄する。それぞれの洗浄液は、それぞれEtOAc/ヘキサン
10を含有しなければならない。もしナトリウム塩が純
粋である場合は、MeOH15を加える。もしそれが不純で
ありそして（または）着色している場合は、Ｇ−60木炭
100gを加え、混合物を２時間撹拌し、スーパーセル上で
濾過しそしてMeOH15で洗浄する。検査分析（重量／容
量％）を、HPLCにより反応混合物に対して遂行して、溶
液中の正確な塩の量を測定する。
その後、約1/2当量または僅かに過剰のCaCl22H2O（7
3.5g）を、H2O20に溶解する。反応混合物およびCaCl2
溶液の両方を、60℃に加熱する。CaCl2溶液を、よく撹
拌しながら徐々に加える。添加完了後に、徐々に15℃に
冷却しそして濾過する。フィルターケーキを、H2O5で
洗浄しそして真空かま中で50℃で乾燥する。
3.5g）を、H2O20に溶解する。反応混合物およびCaCl2
溶液の両方を、60℃に加熱する。CaCl2溶液を、よく撹
拌しながら徐々に加える。添加完了後に、徐々に15℃に
冷却しそして濾過する。フィルターケーキを、H2O5で
洗浄しそして真空かま中で50℃で乾燥する。
生成物をEtOAc（50℃）４に溶解し、スーパーセル
上で濾過し、EtOAc1で洗浄し、それから50℃の反応溶
液にヘキサン３を加えることによって、生成物を再結
晶することができる。
上で濾過し、EtOAc1で洗浄し、それから50℃の反応溶
液にヘキサン３を加えることによって、生成物を再結
晶することができる。
上記操作は、以下の通り示される。
本発明は、カルシウムの塩基性の無機の医薬的に許容
し得る塩、例えば炭酸カルシウムおよび水酸化カルシウ
ムまたはマグネシウムの塩基性の無機の医薬的に許容し
得る塩、例えば炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムおよび
水酸化マグネシウムアルミニウム、またはリチウムの塩
基性の無機の医薬的に許容し得る塩、例えば水酸化リチ
ウムおよび同様なリチウム化合物または他の同様に適当
したアルカリ土類金属を使用して、活性成分、例えばCI
−981 半−カルシウムを安定化した好ましい組成物を提
供する。カルシウム、リチウムまたはマグネシウムのこ
れらの塩基性の無機塩は、約0.1:1〜約50:1の塩化合
物：活性成分の間の範囲内の重量比で利用することがで
きる。
し得る塩、例えば炭酸カルシウムおよび水酸化カルシウ
ムまたはマグネシウムの塩基性の無機の医薬的に許容し
得る塩、例えば炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムおよび
水酸化マグネシウムアルミニウム、またはリチウムの塩
基性の無機の医薬的に許容し得る塩、例えば水酸化リチ
ウムおよび同様なリチウム化合物または他の同様に適当
したアルカリ土類金属を使用して、活性成分、例えばCI
−981 半−カルシウムを安定化した好ましい組成物を提
供する。カルシウム、リチウムまたはマグネシウムのこ
れらの塩基性の無機塩は、約0.1:1〜約50:1の塩化合
物：活性成分の間の範囲内の重量比で利用することがで
きる。
本発明の安定化された固体の経口用医薬製剤は、抗高
コレステロール血症薬剤または抗高脂質血症薬剤、例え
ば式I AのCI−981 半−カルシウム（上述した）を何れ
かの変化または処理環境から保護しそしてまたこれらの
薬剤を貯蔵中の光化学分解から保護することを企図する
ものである。特に、もっとも好ましい活性な化学成分
は、式（I A）の化合物CI−981 半−カルシウムであ
る。本発明による固形製剤は、また、安定化金属または
アルカリ土類金属塩以外に、以下に記載するような組み
合わせおよび濃度からなる当該技術において適当な剤と
して知られているいくつかの添加剤を含有することがで
きる。
コレステロール血症薬剤または抗高脂質血症薬剤、例え
ば式I AのCI−981 半−カルシウム（上述した）を何れ
かの変化または処理環境から保護しそしてまたこれらの
薬剤を貯蔵中の光化学分解から保護することを企図する
ものである。特に、もっとも好ましい活性な化学成分
は、式（I A）の化合物CI−981 半−カルシウムであ
る。本発明による固形製剤は、また、安定化金属または
アルカリ土類金属塩以外に、以下に記載するような組み
合わせおよび濃度からなる当該技術において適当な剤と
して知られているいくつかの添加剤を含有することがで
きる。
本発明は、限定することなしに、さらに、希釈添加
剤、例えば微小結晶性セルロース、含水ラクトース、と
うもろこし殿粉、スクロース、無水珪酸、または多糖類
（当該技術において適当であるとして知られているよう
な）；結合剤、例えばメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコールまたは殿粉；崩壊剤、例えば
カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメ
ロースナトリウムまたは殿粉；表面活性剤、例えばトゥ
イーン80またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レン共重合体を含有することができる。
剤、例えば微小結晶性セルロース、含水ラクトース、と
うもろこし殿粉、スクロース、無水珪酸、または多糖類
（当該技術において適当であるとして知られているよう
な）；結合剤、例えばメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコールまたは殿粉；崩壊剤、例えば
カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメ
ロースナトリウムまたは殿粉；表面活性剤、例えばトゥ
イーン80またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レン共重合体を含有することができる。
また、薬剤化合物の酸化を防止するために、抗酸化剤
を処方と混合することもできる。例えば、使用すること
のできる抗酸化剤は、ブチル化ヒドロクスアニソール、
アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、メタ重硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸および
アスコルビン酸である。
を処方と混合することもできる。例えば、使用すること
のできる抗酸化剤は、ブチル化ヒドロクスアニソール、
アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、メタ重硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸および
アスコルビン酸である。
本発明のもっとも好ましい実施化は、活性成分として
のCI−981 半−カルシウム、安定化成分としての炭酸カ
ルシウムおよび他の添加剤を含有する固体の経口用組成
物に関するものである。
のCI−981 半−カルシウム、安定化成分としての炭酸カ
ルシウムおよび他の添加剤を含有する固体の経口用組成
物に関するものである。
塩基性賦形剤である炭酸カルシウムは、組成物の微環
境の有効な調節を与えることが見出された。さらに本発
明に対して、微小結晶性セルロースおよび含水ラクトー
スを適当な希釈剤として適用することができる。さら
に、本発明の組成物は、機能的崩壊剤として適当な量の
クロスカルメロースナトリウムを含有する。非イオン性
の洗浄剤であるトゥイーン80が表面活性剤として使用さ
れる。組成物は、また、例えばポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのようないくつかの適用できる物質から
選択された結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース
を含有する。場合によっては、抗酸化剤として、ブチル
化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、
アスコルビン酸または他の抗酸化剤のような試薬を、組
成物に混合することができる。ステアリン酸マグネシウ
ムは、ステアリン酸、パルミチン酸、タルクまたは同様
な滑沢化合物のような他の物質を包含する群から選択す
ることができる。
境の有効な調節を与えることが見出された。さらに本発
明に対して、微小結晶性セルロースおよび含水ラクトー
スを適当な希釈剤として適用することができる。さら
に、本発明の組成物は、機能的崩壊剤として適当な量の
クロスカルメロースナトリウムを含有する。非イオン性
の洗浄剤であるトゥイーン80が表面活性剤として使用さ
れる。組成物は、また、例えばポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのようないくつかの適用できる物質から
選択された結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース
を含有する。場合によっては、抗酸化剤として、ブチル
化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、
アスコルビン酸または他の抗酸化剤のような試薬を、組
成物に混合することができる。ステアリン酸マグネシウ
ムは、ステアリン酸、パルミチン酸、タルクまたは同様
な滑沢化合物のような他の物質を包含する群から選択す
ることができる。
場合によっては、当業者に普通のものとして知られて
いる防腐剤、乾燥剤、滑走剤または着色剤のような他の
可能な補助成分を、本発明の組成物に含有させることが
できる。
いる防腐剤、乾燥剤、滑走剤または着色剤のような他の
可能な補助成分を、本発明の組成物に含有させることが
できる。
本発明の好ましい実施化によれば、製剤は、重量で次
の成分の濃度範囲を含有する。活性成分すなわち薬剤の
濃度は、約１〜50％の範囲にある。炭酸カルシウムは約
５〜75％；微小結晶性セルロースは約５〜75％；含水ラ
クトースは約１〜80％；クロスカルメロースナトリウム
は約１〜15％；ヒドロキシプロピルセルロースは約0.5
〜６％；トゥイーン80は約0.1〜４％；ステアリン酸マ
グネシウムは約0.25〜２％そしてアスコルビン酸ナトリ
ウム（またはアスコルビン酸）は約0.0〜３％の範囲に
ある。
の成分の濃度範囲を含有する。活性成分すなわち薬剤の
濃度は、約１〜50％の範囲にある。炭酸カルシウムは約
５〜75％；微小結晶性セルロースは約５〜75％；含水ラ
クトースは約１〜80％；クロスカルメロースナトリウム
は約１〜15％；ヒドロキシプロピルセルロースは約0.5
〜６％；トゥイーン80は約0.1〜４％；ステアリン酸マ
グネシウムは約0.25〜２％そしてアスコルビン酸ナトリ
ウム（またはアスコルビン酸）は約0.0〜３％の範囲に
ある。
本発明による製剤の好ましい組成は、重量で次の成分
の濃度を含有している。薬剤6.91％；炭酸カルシウム22
％；微小結晶性セルロース40％；含水ラクトース22.19
％；クロスカルメロースナトリウム６％；ヒドロキシプ
ロピルセルロース２％；トゥイーン80 0.4％；およびス
テアリン酸マグネシウム0.5％；さらに場合によっては
アスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤0.02％。
の濃度を含有している。薬剤6.91％；炭酸カルシウム22
％；微小結晶性セルロース40％；含水ラクトース22.19
％；クロスカルメロースナトリウム６％；ヒドロキシプ
ロピルセルロース２％；トゥイーン80 0.4％；およびス
テアリン酸マグネシウム0.5％；さらに場合によっては
アスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤0.02％。
特に、CI−981 半−カルシウムは、湿式−顆粒法によ
り製造された組成物において急速に劣化する。それ故
に、炭酸カルシウムを加えることによって、この薬剤に
対する固形製剤を、薬剤の安定性を低下させることなし
に、湿式顆粒法により製造することができるということ
は、驚くべき発見である。
り製造された組成物において急速に劣化する。それ故
に、炭酸カルシウムを加えることによって、この薬剤に
対する固形製剤を、薬剤の安定性を低下させることなし
に、湿式顆粒法により製造することができるということ
は、驚くべき発見である。
医薬組成物の製法 本発明による固体の医薬組成物を製造する方法は、
（ａ）式Ｉまたは式I A（CI−981 半−カルシウム）の
化合物である過剰の薬剤を微粉砕化し；（ｂ）少なくと
も１種の結合剤添加物を水性表面活性剤溶液に溶解し；
（ｃ）上記の微粉砕化した薬剤を、チョッピング装置を
具備した回転混合容器中において、少なくとも１種の薬
剤−安定化添加剤および該薬剤−安定化添加剤と一緒に
少なくとも１種の希釈剤添加物および崩壊剤添加物の半
量と混合し；（ｄ）チョッパーを具備した混合容器中に
おいて、工程（ｃ）の混合した薬剤成分混合物を徐々な
増加量の工程（ｂ）の表面活性剤／結合剤溶液で造粒
し；（ｅ）造粒した薬剤混合物を約50℃で一夜乾燥し；
（ｆ）乾燥した造粒薬剤混合物をふるいにかけ；（ｇ）
ふるいにかけた薬剤混合物を残りの量の崩壊剤添加物と
回転混合し；（ｈ）工程（ｇ）の薬剤混合物のアリコー
トを別個にステアリン酸マグネシウムと混合し、この混
合物をふるいにかけそしてこれを工程（ｇ）の薬剤混合
物に戻しそして全体の薬剤混合物を回転混合しそして工
程（ｈ）の薬剤混合物のアリコートを、適当な薬剤濃度
を有する錠剤に圧縮する工程を包含する。
（ａ）式Ｉまたは式I A（CI−981 半−カルシウム）の
化合物である過剰の薬剤を微粉砕化し；（ｂ）少なくと
も１種の結合剤添加物を水性表面活性剤溶液に溶解し；
（ｃ）上記の微粉砕化した薬剤を、チョッピング装置を
具備した回転混合容器中において、少なくとも１種の薬
剤−安定化添加剤および該薬剤−安定化添加剤と一緒に
少なくとも１種の希釈剤添加物および崩壊剤添加物の半
量と混合し；（ｄ）チョッパーを具備した混合容器中に
おいて、工程（ｃ）の混合した薬剤成分混合物を徐々な
増加量の工程（ｂ）の表面活性剤／結合剤溶液で造粒
し；（ｅ）造粒した薬剤混合物を約50℃で一夜乾燥し；
（ｆ）乾燥した造粒薬剤混合物をふるいにかけ；（ｇ）
ふるいにかけた薬剤混合物を残りの量の崩壊剤添加物と
回転混合し；（ｈ）工程（ｇ）の薬剤混合物のアリコー
トを別個にステアリン酸マグネシウムと混合し、この混
合物をふるいにかけそしてこれを工程（ｇ）の薬剤混合
物に戻しそして全体の薬剤混合物を回転混合しそして工
程（ｈ）の薬剤混合物のアリコートを、適当な薬剤濃度
を有する錠剤に圧縮する工程を包含する。
さらに詳しくは、本発明の好ましい実施化は、以下の
実施例に示すバッチ操作によって製造することができ
る。
実施例に示すバッチ操作によって製造することができ
る。
実施例１（プロトコール） 経口的治療のために処方された組成物1.5kgを製造す
るために、次の工程を実施した。
るために、次の工程を実施した。
（ａ） 約５重量％過剰のCI−981 半−カルシウムを、
Number 0 RHスクリーン（0.027″）を具備したModel D
Fitzmillを通して通過させる。ミルは、前進衝撃をもっ
て高速度で操作する。工程（ｃ）のために、微粉砕化し
た薬剤103.65gを正確に計量する。
Number 0 RHスクリーン（0.027″）を具備したModel D
Fitzmillを通して通過させる。ミルは、前進衝撃をもっ
て高速度で操作する。工程（ｃ）のために、微粉砕化し
た薬剤103.65gを正確に計量する。
（ｂ） 適当な量（6.0g）のトゥイーン80を、約50℃に
加熱した精製水100mに溶解しそして約５分混合する。
同様に、ヒドロキシプロピルセルロース（30.0g）をこ
の温トゥイーン80溶液に分散しそして約５分混合し、残
りの精製水（500m）を加えそしてそれから、全体の混
合物を少なくとも４時間水和化させる。
加熱した精製水100mに溶解しそして約５分混合する。
同様に、ヒドロキシプロピルセルロース（30.0g）をこ
の温トゥイーン80溶液に分散しそして約５分混合し、残
りの精製水（500m）を加えそしてそれから、全体の混
合物を少なくとも４時間水和化させる。
（ｃ） その後、微粉砕化した薬剤CI−981 半−カルシ
ウム（103.65g）、炭酸カルシウム（330.0g）、微小結
晶性セルロース（600.0g）、含水ラクトース（332.85
g）およびクロスカルメロースナトリウムの50％（45.0
g）を、300rpmおよびショッパー速度１で操作するミキ
サーを使用して10のCollette Gral中で約５分間混合
する。
ウム（103.65g）、炭酸カルシウム（330.0g）、微小結
晶性セルロース（600.0g）、含水ラクトース（332.85
g）およびクロスカルメロースナトリウムの50％（45.0
g）を、300rpmおよびショッパー速度１で操作するミキ
サーを使用して10のCollette Gral中で約５分間混合
する。
（ｄ） 300rpmで操作されるミキサー上で30〜60秒にわ
たって工程（ｂ）の溶液を加えることによって、工程
（ｃ）の混合製剤を工程（ｂ）の溶液で造粒し；それか
ら混合を、300rpmのミキサー速度およびチョッパー速度
１を使用して混合を全体で３分までつづけ；そしてボウ
ルを低下しそして物質を、混合装置の羽根および頂部か
ら削り落す。その後、必要に応じて十分な顆粒硬度を得
るために、追加量の精製水および３分の時間増加混合を
使用して、300rpmおよびチョッパー速度１で操作される
ミキサーでさらに３分再混合する。
たって工程（ｂ）の溶液を加えることによって、工程
（ｃ）の混合製剤を工程（ｂ）の溶液で造粒し；それか
ら混合を、300rpmのミキサー速度およびチョッパー速度
１を使用して混合を全体で３分までつづけ；そしてボウ
ルを低下しそして物質を、混合装置の羽根および頂部か
ら削り落す。その後、必要に応じて十分な顆粒硬度を得
るために、追加量の精製水および３分の時間増加混合を
使用して、300rpmおよびチョッパー速度１で操作される
ミキサーでさらに３分再混合する。
（ｅ） 造粒した製剤を、紙−裏張りしたトレー上に拡
散し、約２％のLODまで50℃で一夜乾燥する。
散し、約２％のLODまで50℃で一夜乾燥する。
（ｆ） 乾燥した顆粒を、0.032″スクリーンを具備し
たQuadromill（Comill）を通して通過させる。
たQuadromill（Comill）を通して通過させる。
（ｇ） 微粉砕化した顆粒の約半量、次いでクロスカル
メロースナトリウムの残りの50％（w/w）（45.0g）そし
て最後に残りの微粉砕化した顆粒を、4qt.のツゥイン
シェル ブレンダー（twin shell blender）に移す。全
体の混合物を10分回転混合する。
メロースナトリウムの残りの50％（w/w）（45.0g）そし
て最後に残りの微粉砕化した顆粒を、4qt.のツゥイン
シェル ブレンダー（twin shell blender）に移す。全
体の混合物を10分回転混合する。
（ｈ） 工程（ｇ）から得られた混合物約50gを取出し
そしてステアリン酸マグネシウム（7.50g）と混合し；
この側混合物を、＃40メッシュスクリーンを通過させそ
して4qt.のツゥイン シェル ブレンダーに戻しそして
全体の混合物を、５分間回転混合する。
そしてステアリン酸マグネシウム（7.50g）と混合し；
この側混合物を、＃40メッシュスクリーンを通過させそ
して4qt.のツゥイン シェル ブレンダーに戻しそして
全体の混合物を、５分間回転混合する。
（ｉ） 最後に、最終混合物の適当なアリコートを圧縮
して所望の薬剤濃度を含有する錠剤を得る。
して所望の薬剤濃度を含有する錠剤を得る。
実施例２ 工程（ｂ）を以下の通り実施することを除いては、実
施例２における工程は、すべて実施例１におけると同じ
である。
施例２における工程は、すべて実施例１におけると同じ
である。
（2b） 第一に、トゥイーン80（6.0g）を５℃に加熱さ
れた精製水100mに溶解し；第二に、５分の機械的撹拌
後に、ヒドロキシプロピルセルロース（30.0g）をトゥ
イーン80溶液に分散しそしてさらに約５分混合し；第三
に（そして場合によっては）、アスコルビン酸ナトリウ
ム（0.3g）を残りの容量の精製水に溶解しそしてトゥイ
ーン80−ヒドロキシプロピルセルロース混合物に加え
る。その後、混合物を、少なくとも４時間水和化させ
る。
れた精製水100mに溶解し；第二に、５分の機械的撹拌
後に、ヒドロキシプロピルセルロース（30.0g）をトゥ
イーン80溶液に分散しそしてさらに約５分混合し；第三
に（そして場合によっては）、アスコルビン酸ナトリウ
ム（0.3g）を残りの容量の精製水に溶解しそしてトゥイ
ーン80−ヒドロキシプロピルセルロース混合物に加え
る。その後、混合物を、少なくとも４時間水和化させ
る。
実施例３ 工程（ｂ）を以下の通り実施することを除いては、こ
の実施例の実施化における工程は、すべて実施例１に記
載した通りである。
の実施例の実施化における工程は、すべて実施例１に記
載した通りである。
第一に、トゥイーン80を、50℃に加熱された精製水10
0mに溶解する。
0mに溶解する。
第二に、ブチル化ヒドロキシアニソールを、エタノー
ル10mに溶解し、この溶液をトゥイーン80混合物に加
えそして５分撹拌する。第三に、ヒドロキシプロピルセ
ルロースを上記混合物中に分散しそして約５分撹拌す
る。残りの精製水を混合物に加え、それから、これを少
なくとも４時間水和化させる。
ル10mに溶解し、この溶液をトゥイーン80混合物に加
えそして５分撹拌する。第三に、ヒドロキシプロピルセ
ルロースを上記混合物中に分散しそして約５分撹拌す
る。残りの精製水を混合物に加え、それから、これを少
なくとも４時間水和化させる。
上述した実施例で製造された錠剤は、すべて、約３％
重量増加までフィルム被覆した。
重量増加までフィルム被覆した。
CI−981を含有する好ましい抗高コレステロール血症
または抗高脂質血症製剤の比較安定性を、上昇した温度
で高度に加速されたストレス条件下で試験した。特に、
CI−981処方の安定性は、炭酸カルシウムの存在（実施
例４）下または不存在（実施例５）下、2.5mgの活性成
分使用量において、実施例３の方法により製造された粉
末混合物を比較することにより試験した。試料は、45℃
または60℃で２週間および４週間二重に貯蔵しそしてそ
れから逆相高性能液体クロマトグラフィー（“HPLC"）
により分析した。HPLC検査操作は、Zorbax Reliance
C18カラム〔長さ8cm,ビード（bead）５−μ〕およびpH
4.0に調節されたトリエチルアミン、酢酸ナトリウムを
含有する水性緩衝液中のアセトニトリル（35:65）の移
動相を使用する。244nmの検出波長を使用した。
または抗高脂質血症製剤の比較安定性を、上昇した温度
で高度に加速されたストレス条件下で試験した。特に、
CI−981処方の安定性は、炭酸カルシウムの存在（実施
例４）下または不存在（実施例５）下、2.5mgの活性成
分使用量において、実施例３の方法により製造された粉
末混合物を比較することにより試験した。試料は、45℃
または60℃で２週間および４週間二重に貯蔵しそしてそ
れから逆相高性能液体クロマトグラフィー（“HPLC"）
により分析した。HPLC検査操作は、Zorbax Reliance
C18カラム〔長さ8cm,ビード（bead）５−μ〕およびpH
4.0に調節されたトリエチルアミン、酢酸ナトリウムを
含有する水性緩衝液中のアセトニトリル（35:65）の移
動相を使用する。244nmの検出波長を使用した。
結果は、実施例４の炭酸カルシウム含有製剤は、60℃
で２週間後においては薬剤CI−981の検出できる喪失は
なくそして45℃で４週間後においては約0.25重量％の無
視できる喪失があるにすぎずそして60℃で４週間後にお
いては約0.5重量％の喪失があるにすぎないことを示
す。これに反して、炭酸カルシウムを含有していない実
施例５の処方は、45℃で４週間の貯蔵後においては約2.
45重量％の成分を喪失し、60℃で２週間後においてはCI
−981の約4.12重量％そして60℃で４週間後においてはC
I981の約5.3重量％を喪失する。
で２週間後においては薬剤CI−981の検出できる喪失は
なくそして45℃で４週間後においては約0.25重量％の無
視できる喪失があるにすぎずそして60℃で４週間後にお
いては約0.5重量％の喪失があるにすぎないことを示
す。これに反して、炭酸カルシウムを含有していない実
施例５の処方は、45℃で４週間の貯蔵後においては約2.
45重量％の成分を喪失し、60℃で２週間後においてはCI
−981の約4.12重量％そして60℃で４週間後においてはC
I981の約5.3重量％を喪失する。
第二のセットの比較データ（表II参照）は、組成物
を、炭酸カルシウムを使用して（実施例６）および炭酸
カルシウムを使用しないで（実施例７）2.5mgの濃度で
カプセル中に充填した、実施例３のプロトコールによっ
て製造された実施例６および実施例７の製剤に関するも
のである。HPLCにより測定した場合、実施例６の処方
は、45℃で４週間後にCI−981の約0.5重量％そして60℃
で２週間後にCI−981の約2.2重量％を喪失する。実施例
７のカプセル製剤は、45℃で４週間後に約4.4重量％減
少したCI−981含量を有す。60℃で２週間後において
は、HPLCにより測定して、CI−981 半−カルシウムの約
14重量を喪失した。
を、炭酸カルシウムを使用して（実施例６）および炭酸
カルシウムを使用しないで（実施例７）2.5mgの濃度で
カプセル中に充填した、実施例３のプロトコールによっ
て製造された実施例６および実施例７の製剤に関するも
のである。HPLCにより測定した場合、実施例６の処方
は、45℃で４週間後にCI−981の約0.5重量％そして60℃
で２週間後にCI−981の約2.2重量％を喪失する。実施例
７のカプセル製剤は、45℃で４週間後に約4.4重量％減
少したCI−981含量を有す。60℃で２週間後において
は、HPLCにより測定して、CI−981 半−カルシウムの約
14重量を喪失した。
最後に、本発明による好ましい製剤の安定性を、炭酸
カルシウムを含有する被覆された錠剤（実施例８）の形
態で試験した（表III参照）。特に、実施例８の製剤
を、45℃で４週間貯蔵しそしてCI−981の約0.5重量％を
喪失した。60℃で２週間後においては、組成物（実施例
８）は、約0.9重量％少ない活性成分を含有しそして60
℃で４週間後においては、約1.7重量％少ない活性成分
を含有する。明らかに、炭酸カルシウムを含有する好ま
しい実施化による製剤は、安定な固体の組成物を製造す
る方法の湿式造粒工程中および粉末混合物、カプセルま
たは被覆錠剤の形態におけるその後の貯蔵中の両方にお
いて、活性化合物の完全性を有効に保護する。
カルシウムを含有する被覆された錠剤（実施例８）の形
態で試験した（表III参照）。特に、実施例８の製剤
を、45℃で４週間貯蔵しそしてCI−981の約0.5重量％を
喪失した。60℃で２週間後においては、組成物（実施例
８）は、約0.9重量％少ない活性成分を含有しそして60
℃で４週間後においては、約1.7重量％少ない活性成分
を含有する。明らかに、炭酸カルシウムを含有する好ま
しい実施化による製剤は、安定な固体の組成物を製造す
る方法の湿式造粒工程中および粉末混合物、カプセルま
たは被覆錠剤の形態におけるその後の貯蔵中の両方にお
いて、活性化合物の完全性を有効に保護する。
結果として、上述した本発明の何れの剤形変化も、請
求の範囲に記載された発明の精神および範囲から離脱す
るものとみなされるべきではない。
求の範囲に記載された発明の精神および範囲から離脱す
るものとみなされるべきではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ワイス，ジエイ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08810．イーストブランズウイツク．イ ンデイペンデンスドライブ63 (72)発明者 ネズビツト，ラツセル・ユー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08876．サマービル．ミラーアベニユー 292 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/40 A61K 47/02 C07D 207/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】混合物中に、活性成分として構造式 〔式中、 Ｘは、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−または−CH
2CH（CH3）−であり； R1は、１−ナフチル;2−ナフチル；シクロヘキシル；ノ
ルボルネニル;2−、３−または４−ピリジニル；フェニ
ル；弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノ
イルアルコキシにより置換されたフェニルであり； R2またはR3の一方は、−CONR5R6（式中、R5およびR
6は、独立して水素;1〜６個の炭素原子のアルキル;2
−、３−または４−ピリジニル；フェニル；弗素、塩
素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルまたは３〜８個
の炭素原子のカルボアルコキシにより置換されたフェニ
ルである）でありそしてR2またはR3の他方は、水素;1〜
６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブ
チル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；ま
たは弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノ
イルオキシにより置換されたフェニルであり； R4は、１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピ
ル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；
またはトリフルオロメチルであり；そしてＭは、医薬的
に許容し得る金属塩である〕の化合物および少なくとも
１種の医薬的に許容し得る安定化金属塩添加剤を含有す
る改善された安定性によって特徴づけられる高コレステ
ロール血症または高脂質血症の経口治療用の医薬組成
物。 - 【請求項２】活性成分が、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−
（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェ
ニルアミノ）カルボニル）−1H−ピロール−１−ヘプタ
ン酸の医薬的に許容し得る金属塩である請求項１記載の
安定な医薬組成物。 - 【請求項３】Ｍが医薬的に許容し得るアルカリ土類金属
塩である請求項１記載の安定な医薬組成物。 - 【請求項４】医薬的に許容し得る金属塩がアルカリ土類
金属塩である請求項２記載の安定な医薬組成物。 - 【請求項５】医薬的に許容し得る安定化金属塩添加剤が
アルカリ土類金属塩である請求項１記載の安定な医薬組
成物。 - 【請求項６】アルカリ土類金属塩が、炭酸カルシウム、
水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシ
ウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムおよ
び水酸化マグネシウムアルミニウムからなる群から選択
されたものである請求項５記載の安定な医薬組成物。 - 【請求項７】医薬的に許容し得る安定化金属塩添加剤が
炭酸カルシウムである請求項１記載の安定な医薬組成
物。 - 【請求項８】活性成分が式（I A）： のCI−981 半−カルシウムでありそして医薬的に許容し
得る安定化金属塩添加剤が炭酸カルシウムである請求項
２記載の安定な医薬組成物。 - 【請求項９】さらに、結合剤、希釈剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤および抗酸化剤の形態の他の成分を含有す
る請求項１記載の安定な医薬組成物。 - 【請求項１０】活性成分の使用量が組成物の１〜50重量
％である請求項１、２または８のいずれか１項に記載の
安定な医薬組成物。 - 【請求項１１】安定剤炭酸カルシウムが、組成物の５〜
75重量％の範囲にある請求項７記載の安定な医薬組成
物。 - 【請求項１２】他の成分が、全体の固体の組成物の５〜
75重量％の微小結晶セルロース;1〜80重量％の含水ラク
トース;1〜15重量％のクロスカルメロースナトリウム;
0.5〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース;0.1〜
４重量％のトゥイーン80;0.25〜２重量％のステアリン
酸マグネシウムおよび３重量％までのアスコルビン酸ナ
トリウムまたはブチル化ヒドロキシアニソールからなる
請求項９記載の安定な医薬組成物。 - 【請求項１３】固体の単位使用形態中に、活性成分〔Ｒ
−（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−
β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３
−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−
1H−ピロール−１−ヘプタン酸 半−カルシウム塩およ
び炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウ
ム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン
酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムアルミニウム
からなる群から選択された安定剤を含有する高コレステ
ロール血症または高脂質血症の経口治療用の安定化され
た固体の医薬組成物。 - 【請求項１４】請求項１、２または８のいずれか１項に
記載の活性成分１〜50重量％を医薬的に許容し得る安定
化金属塩添加剤５〜75重量％と十分に混合する工程から
なる高コレステロール血症または高脂質血症の経口治療
用の安定な医薬組成物の製法。 - 【請求項１５】さらに、少なくとも１種の結合剤、希釈
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤または抗酸化剤を含有
する混合物を加える工程からなる請求項14記載の方法。 - 【請求項１６】（ａ） 式I A の薬剤CI−981 半−カルシウムの過剰を微粉砕化し； （ｂ） 少なくとも１種の結合剤添加物を、表面活性剤
水溶液に溶解し； （ｃ） 微粉砕化した薬剤を、チョッピング装置を具備
した回転混合容器中において、少なくとも１種の薬剤−
安定化金属塩添加剤および該薬剤−安定化金属塩添加剤
と一緒に少なくとも１種の希釈剤添加物および崩壊剤添
加物の半量と混合し； （ｄ） チョッパーを具備した混合容器中において、工
程（ｃ）の混合した薬剤混合物を徐々な増加量の工程
（ｂ）の表面活性剤／結合剤溶液で造粒し； （ｅ） 造粒した薬剤混合物を50℃で一夜乾燥し； （ｆ） 乾燥した造粒薬剤混合物をふるいにかけ； （ｇ） ふるいにかけた薬剤混合物を残りの量の崩壊剤
添加物と回転混合し； （ｈ） 工程（ｇ）の薬剤混合物のアリコートを別個に
ステアリン酸マグネシウムと混合し、これをふるいにか
けそしてこれを工程（ｇ）の薬剤混合物に戻しそして全
体の薬剤混合物を回転混合し；そして工程（ｈ）の薬剤
混合物のアリコートを圧縮して適当な薬剤濃度を有する
錠剤を得ることからなる高コレステロール血症または高
脂質血症の経口的治療のために処方された安定化された
医薬組成物の製法。 - 【請求項１７】工程（ｃ）において、薬剤安定化金属塩
添加剤がカルシウムまたはマグネシウムの塩基性無機塩
からなりそして希釈剤添加物が微小結晶セルロース、含
水ラクトース、とうもろこし殿粉、スクロース、無水珪
酸または多糖類からなる請求項16記載の方法。 - 【請求項１８】工程（ｂ）において、結合剤添加物がメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ルまたは殿粉からなりそして表面活性剤がトゥイーン80
またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体からなる請求項16記載の方法。 - 【請求項１９】工程（ｃ）において、崩壊剤添加剤がク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムまたは殿粉からなる請求項16記載の方
法。 - 【請求項２０】１日につき体重1kg当り0.1〜8.0mgの範
囲の投与量において、炭酸カルシウムにより安定化され
たエナンチオマー〔Ｒ（Ｒ＊,R＊）〕−２−（４−フル
オロフェニル）−β−，δ−ジヒドロキシ−５−（１−
メチルエニル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸 半
−カルシウムの有効なコレステロール合成阻害量を含有
する高コレステロール血症を治療するための経口用医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US570893A | 1993-01-19 | 1993-01-19 | |
| US08/005,708 | 1993-01-19 | ||
| US005,708 | 1993-01-19 | ||
| PCT/US1993/012471 WO1994016693A1 (en) | 1993-01-19 | 1993-12-20 | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08505640A JPH08505640A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3254219B2 true JP3254219B2 (ja) | 2002-02-04 |
Family
ID=21717295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51701594A Expired - Lifetime JP3254219B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-12-20 | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0680320B1 (ja) |
| JP (1) | JP3254219B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69324504T2 (ja) |
| DK (1) | DK0680320T3 (ja) |
| ES (1) | ES2133158T3 (ja) |
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| SA (1) | SA01220291A (ja) |
| SG (1) | SG45369A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994016693A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0680320B1 (en) * | 1993-01-19 | 1999-04-14 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US20110196039A9 (en) * | 1994-10-05 | 2011-08-11 | Kaesemeyer Wayne H | Controlled release arginine formulations |
| IL139728A (en) * | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
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