KR20190138871A - Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법 - Google Patents

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KR20190138871A
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존 아메디오
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사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서 Hsp90 저해제에 대한 신규하고 개선된 경구 제형이 제공된다.

Description

HSP90 저해제 경구 제형 및 관련 방법
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. §119에 따라, 2017년 4월 24일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/489,438, 2017년 4월 24일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/489,434; 2017년 7월 14일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/532,985, 2017년 7월 14일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/532,987, 2017년 11월 20일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/588,893, 2017년 11월 20일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/588,897, 2018년 2월 7일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/627,229, 및 2018년 2월 7일 출원된 미국 가출원 일련번호 62/627,237의 이익을 주장하며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
Hsp90 단백질 족(family)은 포유동물 세포에서 4개의 인식된 구성원, 즉 Hsp90-알파(α) 및 Hsp90-베타(β), GRP94 및 TRAP-1을 갖는다. Hsp90-알파 및 Hsp90-베타는 많은 기타 다른 단백질들과 연합되어 시토졸(cytosol) 및 핵 내에 존재한다. Hsp90 족은 가장 풍부한 세포 샤페론(chaperone)을 총괄적으로 나타내며, 이는 예를 들어 열이나 기타 다른 환경 스트레스에의 노출과 같은 스트레스에 대한 세포 방어의 일부로서 포함하는 몇몇 유리한 방식으로 작용한다는 것이 제안되어 왔다. 그러나, Hsp90 족은 또한 예를 들어 돌연변이된 p53과 같은 돌연변이 단백질의 안정성 및 작용을 촉진하는 것으로도 가정되어 왔다. Hsp90은 또한 기타 다른 열 충격 단백질과 총괄적으로 작동하여 에피샤페롬(epichaperome)을 형성하는 것으로 발견되었다. 이들 각종 작용에 기초하여, Hsp90 및 일부 예에서, 에피샤페롬과 같은 Hsp90의 하류 이펙터(downstream effector)는 치료제에 대한 실행 가능한 치료 표적으로서 확인되었다.
본 개시 내용은, 부분적으로는, Hsp90, Hsp90 동형단백질 및 Hsp90 동족체의 저해제를 위한 특정 경구 제형이 기타 다른 경로를 통해 투여된 제형과 동등한 치료 효능으로 경구 투여될 수 있다는 예기치 않은 발견에 전제한다. 이러한 저해제 부류의 특정 경구 투여는 이들 제제의 흡수를 개선시킬 수 있고, 이에 따라 이들 제제의 생체이용성 및 궁극적으로는 이들 제제의 치료 효능을 증가시킬 수 있다. 경구 투여는 또한 더 큰 환자 유순도(patient compliance) 및/또는 독성 감소를 초래할 수도 있으며, 이에 따라 더 양호한 결과에 또한 기여한다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미니정제가 제공된다. 미니정제는 지연된(delayed) 방출 미니정제일 수 있고, 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체, 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 및 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 포함하는 지연된 방출 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미니정제; 및 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체, 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 포함하는 지연된 방출 코팅, 및 캡슐, 선택적으로 HMPC 캡슐을 포함하는 지연된 방출 코팅을 포함하는 지연된 방출 캡슐(또는 지연된 방출 캡슐형 제형)이 제공된다. 캡슐은 복수의 미니정제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 캡슐 제형 및 캡슐형 제형은 상호교환가능하게 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 지연된 방출 캡슐(또는 지연된 방출 캡슐형 제형)은, 캡슐(또는 캡슐형 제형)의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서, 미니정제 내에 약 70 내지 80% Hsp90 저해제, 약 3 내지 4% 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 약 4 내지 5% 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈, 약 1 내지 2% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및 약 0.1 내지 2% 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트; 및 지연된 방출 코팅 내에, 약 8 내지 9% 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체, 약 1 내지 2% 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 및 약 1 내지 2% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 지연된 방출 캡슐(또는 지연된 방출 캡슐형 제형)은 하나 이상의 미니정제를 추가로 포함할 수 있다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미니정제가 제공된다. 미니정제는 연장된(extended) 방출 미니정제일 수 있고, 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체, 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 포함하는 지연된 방출 코팅; 및 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및 속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 연장된 방출 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 미니정제 코어; 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체, 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 포함하는 지연된 방출 코팅; 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및 속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 연장된 방출 코팅, 및 캡슐, 선택적으로 HMPC 캡슐을 포함하는 연장된 방출 캡슐(또는 연장된 방출 캡슐형 제형)이 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 지연 연장된 캡슐(또는 연장된 방출 캡슐형 제형)은, 캡슐의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서, 미니정제 내에, 약 70 내지 80% Hsp90 저해제, 약 3 내지 4% 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 약 4 내지 5% 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈, 약 1 내지 2% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및 약 0.1 내지 2% 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이*; 지연된 방출 코팅 내에, 약 7 내지 10% 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체, 약 1 내지 2% 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 약 2 내지 4% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크; 및 연장된 방출 코팅 내에, 약 0.5 내지 2% 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 약 0.1 내지 1.5% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및 약 0.01 내지 1% 속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 추가로 포함할 수 있다.
상기 지연 연장된 캡슐(또는 연장된 방출 캡슐형 제형)의 일부 구현예에서, 캡슐은 느린 방출, 중간속도 방출 또는 빠른 방출 캡슐일 수 있다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨, 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이*, 및 캡슐, 선택적으로 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다. 일부 구현예에서, 캡슐은 캡슐의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서, 약 20 내지 30% Hsp90 저해제, 약 70 내지 80% 희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스, 약 0.1 내지 1% 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.1 내지 1% 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트, 및 캡슐, 선택적으로 젤라틴 캡슐을 포함한다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 포비돈 또는 포비돈 유도체, 메타크릴산 공중합체, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이*, 및 캡슐을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공되며, 여기서 선택적으로 캡슐의 성분은 열 용융 압출을 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 캡슐(또는 캡슐형 제형)은, 캡슐(또는 캡슐형 제형)의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서, 약 5 내지 15% Hsp90 저해제, 약 20 내지 30% 포비돈, 또는 포비돈 유도체, 메타크릴산 공중합체, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스, 약 50 내지 65% 미세결정성 셀룰로스, 약 5 내지 15% 크로스카멜로스 나트륨, 및 약 0.5 내지 1.5% 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 결합제, 선택적으로 겔루시어(Gelucire) 50/13, 희석제, 선택적으로 락토스 1수화물, 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨, 및 캡슐을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공되며, 여기서 선택적으로 캡슐의 성분은 열 용융 과립화를 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 캡슐(또는 캡슐형 제형)은, 캡슐(또는 캡슐형 제형)의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서, 약 1 내지 44% Hsp90 저해제, 약 10 내지 30% 결합제, 선택적으로 겔루시어 50/13, 약 30 내지 73% 희석제, 선택적으로 락토스 1수화물, 및 약 1 내지 10% 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 및 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 열 용융 미분화된(micronized) Hsp90 저해제, 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 열 용융 미분화된 Hsp90 저해제, 및 겔루시어를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 열 용융 미분화된 Hsp90 저해제, 및 비타민 E TPGS를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 열 용융 Hsp90 저해제, 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 열 용융 Hsp90 저해제, 및 겔루시어를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 열 용융 Hsp90 저해제, 및 비타민 E TPGS를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 미분화된 Hsp90 저해제를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, Hsp90 저해제의 미분화된 블렌드를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공된다.
일 양태에서, 표 10에 제공된 바와 같은, Hsp90 저해제 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 분무 건조 분산물 정제가 제공되며, 여기서 PVP VA는 HPMC AS 또는 PVP K30으로 치환될 수 있고, 여기서 화합물 1은 또 다른 Hsp90 저해제로 치환될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 제한 없이, 화합물 1a 또는 화합물 2 또는 화합물 2a일 수 있다. 일부 구현예에서, PVP VA 대 화합물 1(또는 제한 없이, 화합물 1a 또는 화합물 2 또는 화합물 2a)의 비는 1:1 또는 2:1로 치환될 수 있다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 하나 이상의 충전제/증량제(bulking agent), 선택적으로 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 만니톨, 및/또는 포비돈, 하나 이상의 붕괴제, 선택적으로 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨, 용리액, 선택적으로 건식 실리카, 및 하나 이상의 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 정제가 제공되고, 여기서 선택적으로 정제는 습식 과립화-건조 블렌드(WG-DB) 방법을 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 정제는 즉시 방출 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 지연된 방출 코팅을 포함한다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 옥수수전분, 미세결정성 셀룰로스, 건식 이산화규소, 폴리소르베이트 80, 젤라틴, 물, 마그네슘 스테아레이트, 및 캡슐을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)이 제공되며, 여기서 선택적으로 캡슐의 성분은 습식 과립화를 사용하여 제조된다.
일 양태에서, Hsp90 저해제, 충전제 또는 결합제, 선택적으로 만니톨(예를 들어, 펄리톨(Pearlitol) 300DC), 수크로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스(예를 들어, 프로솔브(prosolv) HD90), 또는 락토스, 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈(polyplasdone) XL), L-HPC, 파마버스트(Pharmaburst), 판엑시아(PanExcea), 또는 F-멜트(F-Melt), 윤활제, 선택적으로 프루브(Pruv) 또는 루브리팜(Lubripharm), 및/또는 활택제, 선택적으로 건식 실리카, 및/또는 분산제, 선택적으로 칼슘 실리케이트를 포함하는 경구 붕괴 정제가 제공된다.
본 명세서에서, 화학식 I 내지 화학식 XIV 중 어느 하나의 구조를 갖는 Hsp90 저해제를 포함하는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공된다.
본 명세서에서, 화합물 1인 Hsp90 저해제를 포함하는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공된다. 본 명세서에서, 화합물 1a인 Hsp90 저해제를 포함하는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공된다. 본 명세서에서, 화합물 2인 Hsp90 저해제를 포함하는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공된다. 본 명세서에서, 화합물 2a인 Hsp90 저해제를 포함하는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공된다.
본 명세서에서, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 범위 내 Hsp90 저해제의 투약 강도를 포함하는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공되며, 투약 강도는 더 구체적으로 적어도 0.1 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 50 mg, 또는 적어도 100 mg의 Hsp90 저해제의 투약 강도, 및 훨씬 더 구체적으로 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 또는 100 mg의 Hsp90 저해제의 투약 강도를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제는 단일 형태 또는 복수로 제공된다.
본 명세서에서, 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제는 용기 내에 복수로 제공된다.
본 명세서에서, 용기 내에 건조제와 함께 제공되는 상기 임의의 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제가 제공된다.
본 명세서에서, 물 중 메틸셀룰로스 내 Hsp90 저해제를 포함하는, 용액 또는 현탁액 형태의, 경구 투여 제형이 제공된다. 메틸셀룰로스는 약 0.1% 내지 1%일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 약 0.5%일 수 있다.
본 명세서에서, 부틸 에테르 기, 또는 설포부틸 에테르(SBE)(캡티졸(Captisol)®로서 상업적으로 입수가능)에 의해 친지성 공동(cavity)에 결속된 나트륨 설포네이트 염의 다가음이온성 베타-시클로덱스트린 유도체의 혼합물 내에 Hsp90 저해제를 포함하는, 용액 또는 현탁액 형태의, 경구 투여 제형이 제공된다. 그러한 다가음이온성 베타-시클로덱스트린 유도체는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
본 명세서에서, Hsp90 저해제, 물, 당, 예컨대 수크로스, 글리세린, 소르비톨, 풍미제, 버퍼(들), 및 보존제(들)를 포함하는, 용액 형태 또는 현탁액 형태의 경구 투여 제형이 제공된다. 버퍼(들)는 시트르산 및 인산나트륨일 수 있다. 보존제(들)는 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트일 수 있다.
본 명세서에서, Hsp90 저해제, 물, 글리세린, 소르비톨, 나트륨 사카린, 풍미제, 버퍼(들), 및 보존제(들)를 포함하는, 용액 형태 또는 현탁액 형태의 경구 투여 제형이 제공된다. 버퍼(들)는 시트르산 및 나트륨 시트레이트일 수 있다. 보존제(들)는 메틸파라벤, 칼륨 소르베이트, 및 프로필파라벤일 수 있다. 이들은 메틸파라벤(0.03%), 칼륨 소르베이트(0.1%), 및 프로필파라벤(0.008%)의 중량/중량 퍼센트로 존재할 수 있다. 경구 투여 제형은 당(들)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, Hsp90 저해제, 물, 당, 예컨대 수크로스, 글리세린, 소르비톨, 풍미제, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 황산칼슘, 삼인산나트륨, 버퍼(들), 소포제(anti-form agent) 및 보존제(들)를 포함하는, 용액 형태 또는 현탁액 형태의 경구 투여 제형이 제공된다. 버퍼(들)는 시트르산 및 인산나트륨일 수 있다. 소포제(들)는 디메티콘 소포성 에멀션일 수 있다. 보존제(들)는 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트일 수 있다.
본 명세서에서, Hsp90 저해제, 물, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 황산칼슘, 삼인산나트륨, 버퍼(들), 소포제(들), 및 보존제(들)를 포함하는, 용액 형태 또는 현탁액 형태의 경구 투여 제형이 제공된다. 버퍼(들)는 시트르산 및 인산나트륨일 수 있다. 소포제(들)는 디메티콘 소포성 에멀션일 수 있다. 보존제(들)는 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트일 수 있다. 경구 투여 제형은 당(들)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 Hsp90 저해제, 물, 변성 식품 전분(들), 나트륨 시트레이트, 수크랄로스, 버퍼(들), 소포제(들), 및 보존제(들)를 포함하는, 용액 형태 또는 현탁액 형태의 경구 투여 제형이 제공된다. 버퍼(들)는 시트르산, 소르빈산, 및 말산일 수 있다. 소포제(들)는 시메티콘일 수 있다. 보존제(들)는 나트륨 벤조에이트(예를 들어, 0.1% 미만의 나트륨 벤조에이트)일 수 있다.
각종 구현예에서, 용액 또는 이의 현탁액 형태를 포함하여, 본 명세서에서 제공된 경구 투여 제형은 잔탄 검 또는 기타 다른 복합 탄수화물을 함유하지 않는다.
각종 구현예에서, 용액 또는 이의 현탁액 형태를 포함하여, 본 명세서에서 제공된 경구 투여 제형은 수크로스와 같은 당(들)을 함유하지 않으며, 이에 따라 본 명세서에서 "무-당(sugar-free)"으로 지칭된다.
Hsp90 저해제의 염 대 염기 비는 약 1.14:1일 수 있고, 약 1:5:1 내지 1:1의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 디하이드로클로라이드(2HCl) 형태의 화합물 1이다. 화합물 1, 화합물 1a, 화합물 2, 및 화합물 2a를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 명세서에서 제공된 Hsp90 저해제의 말리에이트, 말레이트, 옥살레이트 및 니트레이트 염을 포함하는 기타 다른 염 형태들이 고려된다.
이에 따라, 일부 구현예는, 물 중 0.5% 메틸셀룰로스 내 화합물 1 2HCl(또는 화합물 1a 또는 화합물 2 또는 화합물 2a)을 포함하는, 용액 또는 현탁액 형태의 경구 투여 제형을 제공한다.
일부 구현예에서, 약 2 마이크로미터 내지 약 12 마이크로미터 범위의 평균 입자 크기(또는 평균 입자 직경)를 갖는 Hsp90 저해제가 제공된다. 일부 구현예에서, 약 5 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터 범위의 평균 입자 크기(또는 평균 입자 직경)를 갖는 Hsp90 저해제가 제공된다. Hsp90 저해제는 또한 비경구 목적으로 사용된 경우(예를 들어, 정맥내 제형 또는 복강내 제형 등의 제조), 이러한 평균 입자 크기/직경 범위로 제공될 수 있다. 그러한 평균 입자 크기/직경 범위는, 더 큰 미립자 형태를 포함하여, Hsp90 저해제의 고체 형태를 밀링(제트 밀링 포함)하여 수득될 수 있다.
본 명세서에서, 고체 또는 미립자 형태로 제공된 Hsp90 저해제를 용액 또는 현탁액 형태 중 어느 하나로 경구 투여 제형으로 재구성하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 물, 변성 식품 전분(들), 나트륨 시트레이트, 수크랄로스, 버퍼(들), 소포제(들), 및 보존제(들)를 포함하는 비히클과 조합된다. 버퍼(들)는 시트르산, 소르빈산, 및 말산일 수 있다. 소포제(들)는 시메티콘일 수 있다. 보존제(들)는 나트륨 벤조에이트(예를 들어, 0.1% 미만의 나트륨 벤조에이트)일 수 있다. Hsp90 저해제는 약 5 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터를 포함하여, 약 2 마이크로미터 내지 약 12 마이크로미터의 범위의 입자 크기 분포(PSD)를 갖는 미립자 형태로서 제공될 수 있다. 제트 밀링과 같은 밀링을 사용하여 이러한 PSD를 갖는 Hsp90 저해제가 제조될 수 있다. 이는 비히클과 별도로 또는 함께 제공될 수 있다(예를 들어, Hsp90 저해제 및 비히클은, 선택적으로 그 비히클을 사용하여 Hsp90 저해제를 재구성하는 방법에 대한 지시사항과 함께, 동일한 하우징(housing) 내에 별개의 용기에서 제공될 수 있다. 재구성은 실내 또는 더 높은 온도에서 달성될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 바와 같은, Hsp90 저해제의 경구 투여 제형은 이에 제한되지는 않지만, 삼중 음성 유방암을 포함하여 유방암과 같은 암의 치료에 사용될 수 있으며, 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 또는 더 자주 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 주 당 3회 투여된다. 치료는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10주 이상 지속될 수 있으며, 선택적으로 그러한 기간 사이에는 휴식이 있다. 예를 들어, 이는 치료 기간(예를 들어, 매일 치료 또는 이 기간 동안 격일 치료를 포함하여, 1 내지 3주의 치료) 동안 투여될 수 있으며, 이어서 비치료 기간(예를 들어, 치료 없이 1 내지 3주)이 이어지고, 이는 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상 반복될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 이들 및 기타 다른 방법에서, Hsp90 경구 투여 제형은 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 이들 제형은 물, 변성 식품 전분(들), 나트륨 시트레이트, 수크랄로스, 버퍼(들), 소포제(들), 및 보존제(들)를 포함할 수 있다. 버퍼(들)는 시트르산, 소르빈산, 및 말산일 수 있다. 소포제(들)는 시메티콘일 수 있다. 보존제(들)는 나트륨 벤조에이트(예를 들어, 0.1% 미만의 나트륨 벤조에이트)일 수 있다.
일 양태에서, 본 명세서에서는 비정상의 Hsp90 활성, 잘못접힌(mis-folded) 단백질의 존재, 또는 Hsp90 저해에 대한 반응에 의해 특징지어지는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 이는 상기 임의의 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제 또는, 용액 또는 현탁액 형태의, 경구 투여 제형 중 하나 이상을, 유효량(예를 들어, 치료 유효량)으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 병태는 암, 선택적으로 췌장암 또는 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 흑색종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 비-호지킨 림프종이다.
일부 구현예에서, 병태는 골수증식성 신생물, 선택적으로 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증(PV) 또는 본태성 혈소판증가증(ET)이다.
일부 구현예에서, 병태는 신경퇴행성 장애, 선택적으로 만성 외상성 뇌병증, 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 경증 또는 중증 외상성 뇌 손상, 폭압성(blast) 뇌 손상 등이다.
일부 구현예에서, 병태는 염증성 병태이며, 선택적으로 심혈관 질환, 예컨대 동맥경화증, 또는 자가면역 질환이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 제2 치료제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 제형은 매일, 매 2일, 매 3일, 매 4일, 매 5일, 매 6일, 매주, 매 2주, 매 3주, 매 4주, 매달, 매 2달, 매 3달, 매 4달, 매 6달, 또는 매년 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 제형은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제, 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 제형은 매 3시간, 매 4시간, 매 6시간, 매 12시간 또는 매 24시간 투여된다.
일 양태에서, 본 명세서에서는, 비정상의 Hsp90 활성, 잘못접힌 단백질의 존재, 또는 Hsp90 저해에 대한 반응에 의해 특징지어지는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 화학식 I 내지 화학식 XIV 중 어느 하나의, 하나 이상의 Hsp90 저해제 및 하나 이상의 제2 치료제를 치료 유효량으로 포함하는, 하나 이상의 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제, 또는 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 Hsp90 저해제가 투여되거나, 하나 이상의 제2 치료제와 공동 투여된다.
본 발명의 기타 다른 장점 및 신규의 특징은 첨부된 도면과 함께 고려될 때, 본 발명의 각종 비제한적인 구현예의 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 참고로 포함된 문헌이 상충 및/또는 부합하지 않는 개시 내용을 포함하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 참고로 포함된 둘 이상의 문헌이 서로에 대해 상충 및/또는 부합하지 않는 개시 내용을 포함한다면, 더 늦은 유효 일자를 갖는 문헌이 우선할 것이다.
본 발명의 비제한적인 구현예는 첨부 도면을 참조하여 예로서 설명될 것이며, 이는 도식적인 것으로, 일정 척도대로 그리고자 한 것은 아니다.
본 개시 내용의 각종 도면 및 예시들은 화합물 1을 활성 물질(또한 본 명세서에서 활성 약학 성분 또는 API로 지칭됨)로서 지칭한다는 것이 또한 이해되어야 한다. 그러나, 본 개시 내용은 이를 단지 예시적인 목적으로만 의도되며, 결코 제한적이지 않다. 본 명세서에서 제공된, 이에 제한되지는 않지만 화합물 2와 같은, 임의의 Hsp90 저해제가 본 명세서에서 제공된 바와 같이 제형화될 수 있다.
도 1은 미니정제를 포함하는 화합물 1의 지연된 방출(DR) 캡슐에 대한 제조 공정의 개략도이다.
도 2는 화합물 1 건조 블렌드 캡슐(비-미니정제)에 대한 제조 방법의 개략도이다.
도 3은 DR/ER 미니정제를 포함하는 화합물 1의 지연된 방출/연장된 방출(DR/ER) 캡슐에 대한 제조 방법의 개략도이다.
도 4는 지연된 방출/연장된 방출(DR/ER) 미니정제 구축물의 개관이다.
도 5는 예를 들어, 열 용융 과립화(HMG) 캡슐에서 사용되는 화합물 1의 미분화를 위한 제조 방법의 개략도이다.
도 6은 HMG 캡슐에서 사용되는 미분화된 화합물 1의 열 용융 고전단 과립화, 밀링, 및 블렌딩에 대한 제조 방법의 개략도이다.
도 7은 밀링된 과립화 공정내(in-process) 샘플링에 대한 제조 방법의 개략도이다.
도 8은 HMG 캡슐의 캡슐 충전, 제진(dedusting), 및 HMG 캡슐의 100% 중량 분급(sorting)에 대한 제조 방법의 개략도이다.
도 9는 화합물 1의 분무 건조 분산물(SDD) 정제에 대한 제조 방법의 흐름도이다. 왼쪽 패널은 SDD 용액의 제조를 예시한다. 오른쪽 패널은 분무 건조, 오븐 건조, 및 공정내 시험을 예시한다.
도 10a 및 도 10b는 화합물 1의 블렌드 및 캡슐화를 위한 제조 방법의 개략도를 나타낸다. 도 10a는 블렌딩 및 공정내 균일성 시험을 예시한다. 도 10b는 화합물 1 캡슐의 캡슐 충전, 중량 체크, 제진, 포장 및 라벨링을 예시한다.
도 11a 및 도 11b는 화합물 1 블렌드의 제조 방법 및 정제화의 개략도를 나타낸다. 도 11a(맨 위 패널)는 SDI 및 부형제의 칭량, 블렌딩/밀링/블렌딩, 및 공정내 시험을 예시한다. 도 11a(맨 아래 패널)는 과립외(extra-granular) 부형제의 롤러 압축/밀링, 블렌딩/밀링, 과립외 블렌딩, 윤활제와의 블렌딩, 및 공정내 시험을 예시한다. 도 11b(맨 위 패널)는 정제 압착, 제진, 금속 탐지, 및 중량 분급을 예시하며, 이는 동시에 수행될 수 있다. 도 11b(맨 아래 패널)는 코팅, 포장 및 라벨링을 예시한다.
도 12는 투약 강도를 달리하여 즉시 방출(IR) 일반 블렌드 정제에 대한 제조 방법의 개략도를 나타낸다. 맨 위의 패널은 습식 과립화, 습식 밀링 및 건조를 예시한다. 가운데 패널은 건조 밀링, 칭량, 과립외 블렌딩, 및 공정내 블렌드 균일성 시험을 예시하고, 맨 아래 패널은 윤활제 첨가, 최종 블렌딩, 특정량의 API의 밀링, 및 제형의 배분을 예시한다.
도 13은 즉시 방출(IR) 정제를 위한 정제 압착 및 코팅의 개략도를 나타낸다. 왼쪽 패널은 정제화, 제진/금속 탐지, 중량 검사 및 코팅을 예시한다. 오른쪽 패널은 포장을 예시한다.
도 14는 지연된 방출(DR) 정제를 위한 정제 코팅의 개략도를 나타낸다.
도 15는 습식 과립화 절차에서 초기 과립의 제조의 개략도를 나타낸다.
도 16은 캡슐 충전의 개략도를 나타낸다.
도 17은 10 mg 화합물 1 경구 붕괴 정제(ODT)에 대한 제조 방법을 예시하는 개략도를 나타낸다.
도 18은 화합물 1 경구 붕괴 정제(ODT)에 대한 제조 방법을 예시하는 제2 개략도를 나타낸다.
도 19는 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용한 처리의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다.
도 20은 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용한 처리의 체중에 대한 효과를 나타낸다.
도 21은 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용하여 36일에 걸친 처리의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다.
도 22는 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용하여 36일에 걸친 처리의 체중에 대한 효과를 나타낸다.
도 23은 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용하여 89일에 걸친 처리의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다.
도 24는 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용하여 처리 기간 동안 및 처리를 중단한 후의 처리의 종양 부피에 대한 효과를 나타낸다.
도 25는 경구 또는 복강내 투여된 Hsp90 저해제를 이용하여 처리 기간 동안 및 처리를 중단한 후의 처리의 체중에 대한 효과를 나타낸다.
도 26은 51 mm 수집 루프를 이용한, 3회의 제트 밀 통과(P1, P2 및 P3)의, 화합물 2 2HCl의 입자 크기 분포에 대한 효과를 나타낸다.
도 27은 146 mm 수집 루프를 이용한, 스케일 업(scale up) 제트 밀 통과(P1)의 화합물 2 2HCl의 입자 크기 분포에 대한 효과를 나타낸다.
본 개시 내용은 Hsp90 저해제용 경구 제형을 제공한다. 그러한 경구 제형은, Hsp90 저해제의 비경구(예를 들어, 정맥 내) 제형과 적어도 동등한 치료 효능을 갖는 한편, 편의성을 증가시키고, 이에 따라 처리 사이클 동안 환자 유순도를 개선시킬 것이다. 추가적으로, 이들 경구 제형은 Hsp90 저해제의 개선된 흡수 및 이에 따른 생체이용성을 초래할 수 있다.
경구 제형
본 명세서에서 활성 화합물, 활성 성분, 활성 약학 성분, API, 등으로서 지칭되는, Hsp90 저해제의 경구 제형은 고체 제형 또는 액체 제형일 수 있다. 액체 제형은 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 시럽, 엘릭서(elixir) 등을 포함할 수 있다.
고체 제형은 미니정제, 정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형), 설하정, 발포 정제, 츄어블(chewable)정, 로젠지(lozenge), 츄잉검, 웨이퍼(wafer) 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 각종 제조 방법 및 이에 따른 캡슐(또는 캡슐형 제형) 및 정제 및 기타 다른 경구 형태가, 다음을 포함하는 본 개시 내용에 의해 고려되지만, 이로 제한되지는 않는다:
(1) (a) 건조 블렌드 캡슐,
(b) 열 용융 압출 캡슐,
(c) 열 용융 과립화 캡슐, 및
(d) 분무 건조된 분산물(SDD) 캡슐
을 포함하는 분말-충전된 캡슐(또는 캡슐형 제형),
(2) (a) 선택적으로 미니정제를 포함하는, 지연된 방출(DR) 캡슐,
(b) 선택적으로 미니정제를 포함하는, 연장된 방출(ER) 캡슐,
(c) 제어된 방출 캡슐,
(d) 지속된(sustained) 방출 캡슐,
(e) 지연된 방출(DR) 정제,
(f) 연장된 방출(ER) 정제,
(g) 제어된 방출 정제, 및
(h) 지속된 방출 캡슐
를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 변경된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형) 및 정제, 및
(3) (a) 건조 블렌드 정제
(b) 열 용융 압출 정제,
(c) 열 용융 과립화 정제,
(d) 분무 건조된 분산물(SDD) 정제,
(e) 습식 과립화 - 건조 블렌드 정제
(f) 경구 붕괴 정제(ODT), 및
(g) 장용 코팅된 정제를 포함하는, 비코팅된 또는 코팅된 정제
를 포함하는 정제.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 캡슐형 제형은 캡슐을 포함하는 제형이다. 캡슐은 미니정제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
본 명세서에서 제공된 경구 제형은 본 명세서에서 개시된 하나 이상의 활성 화합물의 치료 유효량을 포함한다. 용어 "치료 유효량"은 적어도 부분적으로, 병태의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시킬 병태의 진행을 완전히 또는 부분적으로 저해하는 활성 화합물 또는 둘 이상의 화합물의 조합의 양을 지칭한다. 예를 들어, 화합물은 Hsp90 저해제 및 제2 치료제일 수 있고, 일부 구현예에서, 치료 유효량은 함께 사용되는 경우, 이들 두 부류의 작용제의 양(예를 들어, 각 부류의 작용제의 양을 포함)이다. 치료 유효량은 또한 예를 들어, 병태의 발전 위험이 있는 대상체 또는 성공적으로 치료되었으나 재발의 위험이 있을 수 있는 대상체에게 주어진 경우, 예방 효과가 있는 양일 수 있다. 치료적으로 유효한 양은 환자의 성별 및 체구, 치료될 병태, 병태의 중증도, 및 구하는 결과에 따라 달라진다. 소정의 환자에 대해, 치료 유효량은 당업계에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 투약 강도는 단일 용량 경구 제형(예를 들어, 단일 캡슐, 또는 단일 정제, 등) 내 활성 화합물의 양을 지칭한다. 투약은 약 0.001 내지 약 1000 mg의 범위의 Hsp90 저해제일 수 있으며, 이는 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg을 포함하고, 0.01 mg 내지 약 1000 mg을 포함하고, 약 1 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 예시적인 투약 강도는 적어도 0.001, 적어도 0.005, 적어도 0.01, 적어도 0.05, 적어도 0.1, 적어도 0.5, 적어도 1 mg, 적어도 2 mg, 적어도 3 mg, 적어도 4 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg 또는 그 이상의 Hsp90 저해제를 포함한다. 예시적인 투약 강도는 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg 또는 그 이상의 Hsp90 저해제를 포함하고, 본 명세서에서 명시적으로 언급된 바와 같이 그 사이의 모든 용량들을 포함한다. 일부 경우에서, 큰 용량이 요구되는 경우, 보다 작은 투여형 몇몇이 투여될 수 있거나, 단일의 보다 큰 투여형이 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 경구 제형(예를 들어, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 및 정제 및 경구 투여 제형, 예컨대 용액 또는 현탁액)은 매일, 매 2일, 매 3일, 매 4일, 매 5일, 매 6일, 매주, 매 2주, 매 3주, 매 4주, 매달, 매 2달, 매 3달, 매 4달, 매 6달, 또는 매년 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 경구 제형은 일정 기간 동안 투여될 수 있고(치료 기간으로서 지칭됨), 이어서 경구 제형이 대상체에게 투여되지 않는 기간(비치료 기간으로 지칭됨)이 있다. 치료 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일일 수 있고, 비치료 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상일 수 있다. 대안적으로는, 치료 기간은 1, 2, 3 또는 4주일 수 있고, 비치료 기간은 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상일 수 있다. 비치료 기간은 치료 기간만큼 또는 치료 기간의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배일 수 있다. 치료 및 비치료 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 1주일이고, 비치료 기간은 3주이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 이상 반복된다.
본 명세서에 제공된 경구 제형은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 경구 제형은 매 3시간, 매 4시간, 매 6시간, 매 12시간, 또는 매 24시간 투여될 수 있다.
Hsp90 저해제
간결성을 위해, 용어 Hsp90은 본 명세서에서 Hsp90, 그의 동형단백질 및 그의 동족체, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 GRP94 및 TRAP1을 총괄적으로 지칭하`기 위해 사용될 것이다. 이에 따라, 본 개시 내용의 Hsp90 저해제는, Hsp90 및/또는 Hsp90 동형단백질 및/또는 Hsp90 동족체(GRP94 및 TRAP1을 포함하지만 이에 제한되지는 않음)를 저해한다. 다시 간결성을 위해, Hsp90(세포질 내 Hsp90-알파 및 Hsp90-베타), Hsp90 동형단백질 및 Hsp90 동족체, 예컨대 이에 제한되지 않지만 GRP94(소포체 내에서 발견되는 Hsp90의 형태) 및 TRAP1(미토콘드리아 내에서 발견되는 Hsp90의 형태)의 저해제는 총괄적으로 본 명세서에서 Hsp90 저해제로서 지칭된다.
개시 내용은 또한 에피샤페롬의 형성 또는 안정성을 방해하고, 이에 의해 표적 세포(예컨대, 암세포)를 세포 사멸에 더 민감하도록 하는 Hsp90 저해제를 제공한다. 에피샤페롬을 표적화하는 능력은 또한 치료될 대상체에서 일반 독성의 감소를 초래할 수 있다. 따라서, 본 개시 내용의 저해제는 또한 에피샤페롬 저해제로서 지칭될 수 있다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 한 부류는 화학식 I의 일반 구조식을 갖는 퓨린-스캐폴드 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
식에서, 각각의 Y는 C, N 또는 O로서 독립적으로 선택되며, 단 Y가 O인 경우는 고리의 아릴 성질을 유지하기 위해 이중 결합이 없거나 재배열되고, 선택적으로 일부 경우에서 Y는 둘 모두 C 또는 N 또는 O이고,
R은 수소, C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬 기이며, 선택적으로 N 또는 O와 같은 헤테로원자, 또는 링커를 통해 N9에 연결된 표적 모이어티(moiety)를 포함하고,
X4는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 또는 Br이고;
X3은 CH2, CF2 S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2(식에서, R2는 알킬임)이고;
X2는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, SO2.알킬, COO-알킬, NH2, OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C=S R2, NSO2X5, C=OR2(식에서, X5는 F, NH2, 알킬 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬 또는 O-알킬임)이고;
X1은, 동일하거나 상이할 수 있는, 아릴 기 상에서 4' 및 5'-위치에 배치된 두 개의 치환기를 나타내며, 여기서 X1은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, SO2.알킬, COO-알킬, NH2, OH, CN, SO2X5, NO2, NO, C=SR2 NSO2X5, C=OR2(식에서, X5는 F, NH2, 알킬 또는 H이고, R2는 알킬, NH2, NH-알킬 또는 O-알킬, C1 내지 C6 알킬 또는 알콕시임)로부터 선택되거나; 여기서 X1은 화학식 -0-(CH2)n-0-를 갖고, 식에서 n은 O 내지2의 정수이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에서 결합되고 다른 하나는 아릴 고리의 4'-위치에서 결합된다.
우측 아릴 기는 나타낸 바와 같이 페닐일 수 있거나, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 우측 아릴 기는 피리미딘과 같이 질소-함유 방향족 헤테로사이클일 수 있다.
본 발명의 조성물의 특정 바람직한 구현예에서, 우측 아릴 기 X1은 화학식 -0-(CH2)n-0-를 갖고, 식에서 n은 10 내지 2, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에서 결합되고 다른 하나는 4'-위치에서 결합된다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 치환기 X1은 아릴 고리의 4' 및 5'-위치에서 알콕시 치환기, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 치환기 X2는 할로겐이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 링커 X3은 S이다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 링커 X3은 CH2이다.
본 발명의 특정 구현예에서, R은 펜트-4-이닐 치환기이다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, R은 헤테로원자, 예를 들어 질소를 함유한다. R이 H 또는 펜트-4-이닐인 다른 동일한 화합물에 비해 화합물의 용해도를 증가시키는 바람직한 R 기는 -(CH2Xn-N-R10R11R12, 식에서 m은 2 또는 3이고, 식에서 R10.12는 수소, 메틸, 에틸, 에텐, 에틴, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 에톡시, 시클로펜틸, N을 포함하는 3- 또는 6-원 고리를 형성하는 알킬 기, 또는 질소와 함께 6-원 고리를 형성하는 2차 또는 3차 아민으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 예에서, R10 및 R11은 둘 모두 메틸이거나, R10 및 Rn 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 에틴이다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 II의 일반 구조식을 갖는 퓨린 스캐폴드 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00003
식에서 R은 수소, C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬 기이며, 선택적으로 N 또는 O와 같은 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2'-위치에 연결되어 8 내지 10원 고리를 형성하고:
식에서 Y는 C, N, S 또는 O로서 독립적으로 선택되는 Y1 및 Y2로서 간주되며, 단 Y1 및/또는 Y2가 O인 경우는 고리의 아릴 성질을 유지하기 위해 이중 결합이 없거나 재배열되고;
X4는 수소, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 또는 Br이고;
X3은 CH2, CF2 S, SO, SO2, O, NH, 또는 NR2(식에서, R2는 알킬임)이고;
X2는 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 히드록시알킬, 피롤릴, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카바밀, 아미도, 알킬아미도 디알킬아미도, 아실아미노, 알킬설포닐아미도, 트리할로메톡시, 트리할로카본, 티오알킬, SO2 알킬, COO-알킬, NH2 OH, 또는 CN 또는 R에 의해 형성된 고리의 일부이고;
X1은 아릴 기 상에서의 하나 초과의 치환기를 나타내고, 단 X1은 5'-위치에서의 적어도 하나의 치환기를 나타내고, 5'-위치에서의 상기 치환기는 X2와 동일한 선택지로부터 선택되는 C1 내지 C6 알킬 또는 알콕시이거나; 또는 X1은 화학식 -O-(CH2)-O-을 갖고, 식에서 n은 1 또는 2이고, 산소 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에서 결합되고 다른 하나는 4'-위치에서 결합된다.
우측 아릴 기는 페닐일 수 있거나, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 우측 아릴 기는 질소-함유 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피리미딘일 수 있다.
본 발명의 조성물의 특정 구현예에서, 우측 아릴 기는 2' 및 5'-위치에서만 치환된다. 다른 구현예에서, 우측 아릴 기는 2', 4', 및 5'-위치에서 치환된다. 또 다른 구현예에서, 우측 아릴 기는 4' 및 5'-위치에서만 치환된다. 당업자가 이해할 바와 같이, 번호매김은 그려진 것과 같은 구조를 기초로 하며, 헤테로원자의 삽입과 같은 구조에서의 변화는 공식적인 명명법의 목적을 위한 번호매김을 변경시킨다.
본 발명의 조성물의 다른 특정 구현예에서, 우측 아릴 기는 2'-위치에서 치환기를 갖고, X1은 화학식 -X-Y-Z-를 갖고, X 및 Z는 4' 및 5'-위치에서 우측 아릴 기에 연결되고, 여기서 X, Y 및 Z는 단일 또는 이중 결합에 의해 연결되고, 원자가를 충족시키는 데 적절한 수소, 알킬 또는 기타 다른 치환을 갖는, 독립적으로 C, N, S 또는 O이다. 일부 구현예에서, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 탄소 원자이다. 특정 일 구현예에서, X1은 -0-(CH2)n-O-이고, 식에서 n은 1 또는 2이고, 산소 원자 중 하나는 아릴 고리의 5'-위치에서 결합되고, 다른 하나는 4'-위치에서 결합된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III의 구조식을 가졌다:
[화학식 III]
Figure pct00004
식에서,
Y는 -CH2- 또는 S이고,
X4는 수소 또는 할로겐이고,
R은 선택적으로 아미노 질소 상에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 탄소 함유 치환기로 치환되는 아미노 알킬 모이어티이며, 여기서 아미노 알킬 모이어티에서 탄소의 총 수는 1 내지 9이고, 여기서 화합물은 선택적으로 산 부가 염 형태이다.
일부 구현예에서, R은 -(CH2)m-N-R10R11m이고, 식에서 m은 2 또는 3이고, R10 및 R11은 수소, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 이소프로필, t-부틸 및 이소부틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, Y는 S이다.
일부 구현예에서, R은 2-(메틸, t-부틸 아미노)에틸, 2-(메틸, 이소프로필 아미노)에틸, 2-(에틸, 이소프로필 아미노)에틸, 3-(이소프로필 아미노)프로필, 3-(t-부틸 아미노)프로필, 2-(이소프로필 아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 및 3-(에틸, 메틸 아미노)프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물에서 I는 24I, 131I, 또는 123I이다.
일부 구현예에서, 화합물에서 I는 127I(즉, 비-방사능성 요오드)이다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00005
식에서, I는 127I이다(본 명세서에서 화합물 1로서 지칭됨).
일부 구현예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00006
일부 구현예에서, 상기 화합물에서 F는 18F이고, 그러한 화합물은 본 명세서에서 화합물 1a로서 지칭된다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 IV의 일반 구조식, 또는 이의 산 부가 염을 갖는다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
식에서, X4는 수소 또는 할로겐이고;
X6은 아미노이고;
X3은 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 수소를 갖는 C, O, N, 또는 S, 또는 CF2, SO, SO2 또는 NR3(식에서, R3은 알킬임)이고;
R1은 3-((2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노)프로필, 3-(메틸(프로프-2-이닐)아미노)프로필, 3-(알릴(메틸)아미노)프로필, 3-(시클로헥실(2-히드록시에틸아미노)프로필, 3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로필, 2-(이소프로필아미노)에틸, 2-(이소부틸아미노)에틸, 또는 2-(네오펜틸아미노)에틸, 2-(시클로프로필메틸아미노)에틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 2-(이소부틸(메틸)아미노)에틸, 및 2-(메틸(프로프-2-이닐)아미노)에틸, 또는 이의 산 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00008
이고, 식에서 X2는 할로겐이다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 V의 일반 구조식, 또는 이의 산 부가염을 갖는다:
[화학식 V]
Figure pct00009
식에서, X4는 수소 또는 할로겐이고;
X6은 아미노이고;
X3은 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 수소를 갖는, C, O, N, 또는 S, 또는 CF2, SO, SO2 또는 NR3(식에서, R3은 알킬임)이고;
R1은 2-(이소부틸아미노)에틸 또는 2-(네오펜틸아미노)에틸, 또는 이의 산 부가염이고;
R2는
Figure pct00010
이고, 식에서 X2는 할로겐이다.
일부 구현예에서, R1은 2-(네오펜틸아미노)에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 2-(이소부틸아미노)에틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00011
.
일부 구현예에서, 상기 화합물에서 I는 124I, 131I, 또는 123I이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물에서 I는 127I(즉, 비-방사능성 요오드)이고, 이 화합물은 화합물 2로서 지칭된다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음 구조식을 갖는다:
Figure pct00012
일부 구현예에서, 상기 화합물에서 F는 18F이고, 이 화합물은 화합물 2a로서 지칭된다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 VI의 일반 구조식을 갖는다:
[화학식 VI]
Figure pct00013
식에서,
(a) 각각의 Zl, Z2 및 Z3은, 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 H 치환기를 갖는, 독립적으로 C 또는 N이고;
(b) Xa, Xb 및 Xc는 모두, 두 개의 단일 또는 하나의 단일 결합 및 하나의 이중 결합에 의해 연결된, 탄소(C)이고;
(c) Y는 -CH2- 또는 -S-이고;
(d) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(e) 조합된 X2 및 R은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) X2는 할로겐이고, R은 1차 아미노-알킬, 2차 또는 3차 알킬-아미노-알킬, 아릴-알킬, 또는 비방향족 헤테로사이클-알킬이고, 여기서 아민의 질소 및 헤테로사이클의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 치환되며, 단, R은 피페리딘 모이어티가 아님; 및
(ii) X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아민, 디알킬아미노, 아실아미노, 카바밀, 아미도, 디알킬아미도, 알킬아미도, 알킬설폰아미도, 설폰아미도, 트리할로카본, -티오알킬, S02-알킬, -COO-알킬, OH 또는 알킬-CN, 또는 R에 의해 형성된 고리의 일부로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
R은 하기 표 A에서 열거된 바와 같은 기임.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 VIa의 일반 구조식을 갖는다:
[화학식 VIa]
Figure pct00014
식에서,
(a) 각각의 Z1, Z2 및 Z3은, 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 H 치환기를 갖는, 독립적으로 C 또는 N이고;
(b) Xa, Xb 및 Xc는 모두, 두 개의 단일 또는 하나의 단일 결합 및 하나의 이중 결합에 의해 연결된, 탄소이고, 여기서
(c) Y는 -CH2- 또는 -S-이고;
(d) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(e) 조합된 X2 및 R은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) X2는 할로겐이고, R은 1차 아미노-알킬, 2차 또는 3차 알킬-아미노-알킬, 아릴-알킬, 또는 비방향족 헤테로사이클-알킬이고, 여기서 아민의 질소 및 헤테로사이클의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 치환되며, 단 R은 피페리디노 모이어티가 아님; 및
(ii) X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카바밀, 아미도, 디알킬아미도, 알킬아미도, 알킬설폰아미도, 설폰아미도, 트리할로카본, -티오알킬, S02-알킬, -COO-알킬, OH 또는 알킬-CN, 또는 R에 의해 형성된 고리의 일부로 이루어진 군으로부터 선택됨, 및
R은 표 A에서 열거된 기임.
화학식 VIa의 일부 구현예에서, X2는 할로겐이 아니다.
화학식 VIa의 일부 구현예에서, X2는 알키닐이다.
화학식 VIa의 일부 구현예에서, 화합물은 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-8-(6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(3-(3-(6-아미노-8-(6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-1-일)에타논; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 5-(6-아미노-8-(6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 1-(4-(3-(6-아미노-8-(6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸름-9-일)프로필)피페리딘-1-일)에타논; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-(6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-6-아민; 1-아세틸-3-(3-(6-아미노-8-(6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일팁)-9H-푸린-9-일)프로필)이미다졸리딘-2-온; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2 6-아미노-8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-l-일)에타논; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민; 6-(6-아미노-8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 1-(3-(6-아미노-8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 4-(6-아미노-8-((6-에티닐-2)3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)부탄-1-설폰아미드; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-피우오로-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 3-(2-(6-아미노-8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-설폰아미드; 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 및 8-((6-에티닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIa의 일부 구현예에서, X2는 헤테로아릴이다.
화학식 VIa의 일부 구현예에서, 화합물은: 8-((6-(푸란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-8-(6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 3-(2-(8-(6-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-6-아리모-9H-푸린-9-일)에틸)피페리카브알데히드; N-(2-((2-(6-아미노-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)아미노)에틸)설파미드; 3-(2-(6-아미노-8-(6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸아미노)-N-히드록시프로판아미드; 9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((6-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-아미노프로필)-8-((6-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(tert-부1일아미노)프로필)-8-(6-(4-메밀트몰(memyltm^ol)-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아니노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(6-아미노-8-((6-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; 1-(2-(4-(6-아미노-8-(6-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)부틸)피롤리딘-1-일)에타논; 1-(3-(2-(6-아미노-8-(6-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 6-(6-아미노-8-(6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 1-(3-(6-아미노-8-(6-(4-메틸옥사2올-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 2-피우오로-9-(3-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)프로필)-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-(4-메틸티아졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-2-플루오로-8-((6-(4-메밀티아졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9-(3-(tert-부틸암노)프로필)-2-플루오로-9H-푸린-6-아르닌; 6-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 1-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 5-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 2-플루오로-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 및 2-피우오로-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-8-((6-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIa의 일부 구현예에서, X2는 요오드이다.
일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 1-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)-3-(tert-부틸아미노)프로판-2-올; 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸름-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 1-(3-(3-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-1-일)에타논; 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-아미노프로필)-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(2-아미노에틸)-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 5-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)-N-메틸펜탄-1-설폰아미드; 5-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 1-(3-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일트토)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-올; 6-(6-아미노-8-(6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일티오)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 3-(2-(6-아미노-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-설폰아미드; 2-피우오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-드마이드로-m-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)피톨리 1-(3-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-1-일)에타논; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드포-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 5-(6-아미노-2-피우오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1 H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)-N-메틸펜탄-1-설폰아미드; 5-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로 H-인덴-5-일)메틸)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 3-(2-(6-아미노-2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-설폰아미드; 및 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-2-플루오로-8-((6-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 VII의 일반 구조식을 갖는다:
[화학식 VII]
Figure pct00015
식에서,
(a) 각각의 Z1, Z2 및 Z3은, 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 H 치환기를 갖는, 독립적으로 C 또는 N이고;
(b) Xa 및 Xb는 O이고, Xc 및 Xd는 CH2이고;
(c) Y는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
(d) X4는 수소 또는 할로겐이고;
(e) X2 및 R은 하기로부터 선택되는 조합이다:
(i) X2는 할로겐 또는 시아노이고, R은 적합하게는 1차 아미노 알킬, 2차 또는 3차 알킬-아미노-알킬, 트리알킬암모니오알킬 기, 아릴-알킬, 또는 비방향족 헤테로사이클-알킬이며, 단, R은 피페리디노 모이어티를 포함하지 않음; 및
(ii) X2는 아릴, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
R은 표 A에 열거된 기임.
화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 할로겐이다.
화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 요오드이다.
일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(네오펜틸안노(ann^o))에밀)-9H-푸름-아민; 9-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-아미노프로필)-8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(2-아미노에틸)-8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(tert-부틸암노)프로필)-8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 1-(6-아미노-8-((7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; 5-(6-아미노-8-(7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 1-(3-(6-아미노-8-(7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피톨리딘-3-온; 6-(6-아미노-8-(7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; l-(3-(4-(6-아미노-8-(7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)부틸)피롤리딘-1-일)에타논; 및 8-(7-요오도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(3-(이소부틸아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 헤테로아릴이다. 화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 피라졸이다.
일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(4-(2-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-6-아미노-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 8-(7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; N-(2-((2-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-6-아미노-9H-푸린-9-일)에틸)아미노)에틸)설파미드; 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(3-아미노프로필)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-(1H-피라졸-3릴)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-9H-푸름-6-암(amm)^9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((7-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-6-아미노-9H-푸린-9-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; 5-(8-(7-(1H-피라졸-3-일)-2)3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-6-아미노-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 6-(8-(7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-6-아미노-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 1-(3-(8-(7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b3[1,4]디옥신-6-일티오)-6-아미노-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(이소부틸암노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(4-(2-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(3-(2-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에밀)피페리딘-1-일)에타논; 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민; 1-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-3-(tert-부틸아미노)프로판-2-올; 5-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 6-(8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 및 8-((7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9-(2-아미노에틸)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 푸란이다.
일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 8-((7-(푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((7-(5-메틸플루-안-2-일)-2,3-cU하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-(5-(암모메틸)푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-(7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-암모-8-(7-(5-메밀푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(4-(2-(6-아미노-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(3-(2-(6-아미노-8-(7-(5-(아미노메틸)푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 5-(6-아미노-8-(7-(5-메틸라란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 1-(3-(6-아미노-8-(7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 1-(6-아미노-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; 9-(3-아미노프로필)-8-(7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-6-아민; N-(2-((2-(6-아미노-8-((7-(푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)투(tWo))-9H-푸린-9-일)에틸)아미노)에밀)설(sul)& 3-((2-(6-아미노-8-((7-(푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)아미노)-N-히드록시프로판아미드; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-(7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-6-아민; 6-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3- H하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 2-플루오로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(4-(2-(6-아미노-2-피우오로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(3-(2-(6-아미노-8-((7-(5-(아미노메틸)푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 2-플루오로-8-((7-(푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 2-플루오로-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민 8-((7-(5-(아미노메틸)프티란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 2-클로로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 5-(6-암모-2-플루오로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H 푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 및 6-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸인-9-일)헥산아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 옥사졸이다.
일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 1-(3-(6-아미노-8-(7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 6-(6-아미노-8-(7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 8-(7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-드미드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-8-(7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(4-(2-(6-아미노-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리 1 -일)에타논; 8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 5-(6-아미노-8-(7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; N-(3-(6-아미노-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)프로필)메탄설폰아미드; 1-(2-(4-(6-아미노-8-(7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)부틸)피롤리딘-1-일)에타논; 1-(6-아미노-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-((7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-아미노프로필)-8-((7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조|¾][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-(푸란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 1-(2-(4-(6-아미노-8-(7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이<코벤조[b][1,4]디옥신-6-일투(tWo))-9H-푸린-9-일)부틸)피롤리듬 1-일)에타논; 1-(4-(2-(6-아미노-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1--1-일)에타논; 8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 2-플루오로-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 2-플루오로-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-2-플루오로-8-((7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-2-플루오로-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민; 6-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)헥산아미드^ 5-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 1-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(5-메틸옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-피린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 1-(3-(6-아미노-2-플루오로-8-((7-(옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-9-일)프로필)피트롤리딘-3-온; 및 9-(3-아미노프로필)-2-플루오로-8-((7-(5-메트릴록사졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 일부 구현예에서, X2는 알키닐이다.
일부 구현예에서, Hsp90 저해제는 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(3-(이소프로필아미노)프로필)-9H-푸린-6-아민; 3-(3-(6-아미노-8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-1-카브알데히드; 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9-(2-(네오펜틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(2-아미노에틸)-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; N-(2-((2-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)에틸)아미노)에틸)설파미드; 9-(3-아미노프로필)-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-6-아민; 6-(6-아미노-8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 5-(6-아미노-8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-9-일)펜탄-1-l-설폰아미드; 1-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티오)-9H-푸린-9-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-6-아민; 8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-9H-푸름-6-아민; 8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 9-(2-아미노에틸)-8-(7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일티오)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(이소부틸아미노)에틸)-9H-푸린-6-아민; 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 1-(3-(2-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)에타논; 3-(2-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메밀)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)에틸)피페리딘-1-카브알드카이드; 1-(3-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)프로필)피롤리딘-3-온; 6-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)헥산아미드; 1-(6-아미노-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플라오로-9H-푸린-9-일)-3-(tert^ 부틸아미노)프로판-2-올; 5-(6-아미노-8-((7-에티닐-2J3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)펜탄-1-설폰아미드; 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥슴-6-일)메틸)-2-플^^ 아민; 9-(3-(tert-부틸아미노)프로필)-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민; 9-(3-아미노프로필)-8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민; 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸)-9H-푸린-6-아민; 및 8-((7-에티닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-2-플루오로-9-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)에틸)-9H-푸린-6-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 또 다른 부류는 화학식 VIII의 일반 구조식을 갖는다:
[화학식 VIII]
Figure pct00016
식에서,
(a) R1은 알킬이고;
(b) Y는 S 또는 CH2이고,
(c) X4는 H 또는 할로겐이고,
(d) X2는 포화 또는 불포화 비방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알키닐 또는 R에 의해 형성된 고리의 일부이고;
(e) R은 수소, 8 내지 10원 고리를 형성하기 위하여 2'-위치에 선택적으로 연결된, N, S 또는 O와 같은 헤테로원자를 포함하는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 기타 다른 부류는 화학식 IX, X 또는 XI의 일반 구조식을 갖는다:
[화학식 IX]
Figure pct00017
[화학식 X]
Figure pct00018
, 또는
[화학식 XI]
Figure pct00019
식에서,
(a) Y는 CH2, S, O, C=0, C=S, 또는 N이고;
(b) Xd는 H 또는 할로겐이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는, 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 H를 이용하여 단일 또는 이중 결합에 의해 연결되는, C, O, N, S, 카르보닐, 및 티오닐로부터 독립적으로 선택되고;
(d) X2는 알키닐 기이고,
(e) R은 표 A에 열거된 기이다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제의 기타 다른 부류는 화학식 XII, XIII 또는 XIV의 일반 구조식을 갖는다:
[화학식 XII]
Figure pct00020
[화학식 XIII]
Figure pct00021
, 또는
[화학식 XIV]
Figure pct00022
식에서,
(a) Y는 CH2, S, O, C=0, OS, 또는 N이고; (b) X4는 H 또는 할로겐이고;
(c) Xa, Xb, Xc 및 Xd는, 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 H를 이용하여 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된, C, O, N, S, 카르보닐 및 티오닐로부터 독립적으로 선택되고,
(d) X2는 푸란, 티오펜, 피라졸, 옥사졸 또는 티아졸이고, 및
(e) R은 표 A에 열거된 기이다.
표 A: 화학식 VI 내지 XIV에 대한 R 기
1. R은 수소, C1 내지 C10 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시알킬 기이고, 선택적으로 N 또는 O와 같은 헤테로원자, 또는 링커를 통해 N9에 연결된 표적 모이어티를 포함한다,
2. R은 수소, 직선형 또는 분지형의, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐로, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 다음에 의해 개재되거나 종료될 수 있다: O, S, S(O), S02, N(R218), C(0), 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는
Figure pct00023
이되, B는 링커이고; R210은 수소, N(R2)COR4, N(R2CON(R3)R4, N(R2)COOR4, M(R2S(0n)R3, N(R2)S(0)nN(R3)R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; 식에서 R2 및 R3은 수소, 지방족 또는 치환된 지방족으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 및 치환 또는 비치환된 -Ci-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고; n은 1 또는 2이고;
Mi는 부재하거나 치환 또는 비치환된 -Ci-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐, 아릴, 치환된 아릴 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
M2는 부재하거나, O, S, SO, S02, N(R2) 또는 CO이고;
M3은 부재하거나, O, S, SO, S02, N(R2), CO, Ci-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
M4는 수소, NR5R6, CF3, OR4, 할로겐, 치환 또는 비치환된 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 또는 -C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R5 및 R6은 수소, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 단 -R 및 -Mi-M2-M3-M4 둘 모두가 수소일 수는 없다.
3. R은
Figure pct00024
이고,
식에서, R32는 다음과 같다:
(a) 하이드로;
(b) 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 및 -C(=0)R31(식에서, R31은 아미노임)의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3, 4, 또는 5개로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(c) -C(=Q)R33(식에서, R33은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택됨:
(1) 하이드로,
(2) (A) 할로, (B) 히드록실, (C) 티올, (D) 시아노, (E) C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), (F) C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 선택적으로 치환된, C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시), (G) C-아미도, (H) N-아미도, (I) 설포닐, (J) -N(R22)(R23)(식에서, R22 및 R23은 독립적으로 하이드로, C1C6 알킬, 설포닐, 및 C-카르복시임)의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3, 4, 또는 5개로 선택적으로 치환된 C1C10(예를 들어, C1-C6) 알킬, 및
(3) 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3, 4, 또는 5개로 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬, 및
(4) 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3, 4, 또는 5개로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시),
(f) 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 트리할로메틸, 및 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3, 또는 4개로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2, 3, 4, 또는 5개로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴알킬(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 테트라졸-5-일);
(g) 설포닐; 및
(h) 선택적으로 치환된 헤테로아릴.
4. R 은 -R54-R5이고, 식에서,
R54는 -(CH2)n-(식에서, n = 0 내지 3임), -C(0), -C(S), -SO2-, 또는 -S02N-이고;
R55는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환족, 또는 헤테로시클릭으로, 이들은 각각 선택적으로 비- 또는 트리-시클릭이고, H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환족, 아랄알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR58, -OR58, -CN, -C02R59, -N02, 또는 -NR58R510으로 선택적으로 치환되며,
R58은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O) R5'5이고;
R59는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -NR510R510이고;
R510은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
5. R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 지환족, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 히드록시알킬, 할로알킬, 및 퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
6. R은 H, SR71, SOR71, S02R71, OR71, COOR71, CONR71R72, --CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, --R7AOR7B- -- R7AR7B, -R7ANR71R7B, -.-R7ASR7B, --R7ASOR7B 또는 -R7AS02R7B, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR71R72, --OSO2N(R7C2, --N(R7C)SO2OH, --N(R7C)SO2R7C, -R7AOSO2N(R7C)2, 또는 -R7AN(R7C)OSO2R7C이고;
R71 및 R72는 H, COOR7B , CON(R7C)2C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, --R7AOR7B~, --R7ANR7B, -R7ANR71R7B, --R7ASR7B, --R7ASQR7B 또는 -R7ASO2R7B 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7A는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 알킬헤테로아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R7B는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, --SO2OH--SO2N(R7A)2, --SO2NHR7A 또는 --SO2NH2이고;
각각의 R.sub.C는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다;
7A. R은 수소, 직선형 또는 분지형의, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐(여기서, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R88), C(O), 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭에 의해 개재 또는 종료될 수 있음); 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고; 식에서 R88은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다,
7B. R은 -M1-M2-M3-M4이고, 식에서
M1은 부재하거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
M2는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(R88), 또는 C=0이고;
M3은 부재하거나, C=0, O, S, SO, SO2 또는 N(R88)이고;
M4는 수소, 할로겐, CN, N3, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"알킬"(또는 알킬 기)는 선형, 시클릭 또는 분지형 포화 탄화수소, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭하며, 여기서 중심 구조에 직접 부착된 원자는 탄소 원자이다. 그러한 알킬 기는 수소 외의 치환기를 포함할 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만 히드록실 및 알콕시를 포함하는 산소-함유 기; 할로겐 기; 이에 제한되지는 않지만 아미노, 아미도 및 알킬아미노를 포함하는 질소-함유 기; 아릴 기; 이에 제한되지는 않지만 티오알킬을 포함하는 황-함유 기; 및/또는 헤테로사이클 및 카보사이클을 포함하는 비방향족 시클릭 기를 포함할 수 있다. 이들 치환기에서 탄소 원자는 본 개시 내용의 기술 사상에서 벗어나지 않으면서 알킬 기 내 탄소 원자의 총 수를 10 초과로 증가시킬 수 있다. 본 명세서 및 이의 청구범위에서 알킬 기에 대한 모든 언급은, 문맥이 명확하게 반대인 것을 나타내지 않는 한, 치환 및 비치환된 알킬 기 모두를 포괄한다.
"알케닐"(또는 알케닐 기)은 선형, 시클릭 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄화수소로, 여기서 중심 구조에 직접 부착된 원자는 탄소 원자이다. 알케닐 기는 알킬 기에 대해 상기 언급된 임의의 치환기를 포함할 수 있다. 명세서 및 이의 청구범위에서 알케닐 기에 대한 모든 언급은, 문맥이 명확하게 반대인 것을 나타내지 않는 한, 치환 및 비치환된 알케닐 기 모두를 포괄한다.
"알키닐"(또는 알키닐 기)은 선형, 시클릭 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 3중 결합을 갖는 탄화수소를 지칭하며, 여기서 중심 구조에 직접 부착된 원자는 탄소 원자이다. 알키닐 기는 알킬 기에 대해 상기 언급된 임의의 치환기를 포함할 수 있다. 본 명세서 및 이의 청구범위에서 알키닐 기에 대한 모든 언급은 문맥이 명확하게 반대인 것을 나타내지 않는 한, 치환 및 비치환된 알키닐 기 모두를 포괄한다.
"아릴"(또는 아릴 기)은 단순 방향족 고리로부터 유도된 임의의 기를 지칭한다. 아릴 기는 헤테로아릴을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. X2, X4 및 R은 아릴 기로서 식별되며(특히, 화학식 VI 내지 XIV에 대해), 아릴 고리의 원자는 중심 구조의 원자에 직접 결합된다. 아릴옥시 치환기는 산소 원자를 통하여 중심 구조에 연결된 아릴 기이다. 아릴 기는 알킬 기에 대해 상기 언급된 임의의 치환기를 포함할 수 있고, 추가적으로 아릴 기는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함할 수 있다. 본 명세서 및 이의 청구범위에서 아릴 기에 대한 모든 언급은 문맥이 명확하게 반대인 것을 나타내지 않는 한, 치환 및 비치환된 아릴 기 모두를 포괄한다.
"아미노"(또는 아미노 기)는 탄소 또는 수소 원자에 단일 결합에 의해 부착된 질소로 이루어진 임의의 기를 지칭한다. 특정 경우에, 아미노 기의 질소는 중심 구조에 직접 결합된다. 다른 경우에서, 아미노 기는 하나 이상의 개재 원자를 통해 중심 구조에 부착되는 아미노 기의 질소를 갖는, 기 상에서 또는 기 안의 치환기일 수 있다. 아미노 기의 예는 NH2, 알킬아미노, 알케닐아미노 기 및 N-함유 비방향족 헤테로시클릭 모이어티(즉, 시클릭 아민)를 포함한다. 아미노 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본 명세서 및 이의 청구범위에서 아미노 기에 대한 모든 언급은 문맥이 명확하게 반대인 것을 나타내지 않는 한, 치환 및 비치환된 아미노 기 모두를 포괄한다.
"할로겐"(또는 할로겐 기)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"헤테로시클릭"(또는 헤테로시클릭 기)은 적어도 하나의 탄소 원자, 및 황, 산소 또는 질소와 같은 탄소 외의 적어도 하나의 원소의 원자를 고리 구조 내에 함유하는 모이어티를 지칭한다. 이들 헤테로시클릭 기는 방향족 기 또는 치환 및 비치환된 비방향족 기 중 어느 하나일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본 명세서 및 이의 청구범위에서 헤테로시클릭 기에 대한 모든 언급은 문맥이 명확하게 반대인 것을 나타내지 않는 한, 치환 및 비치환된 헤테로시클릭 기 모두를 포괄한다.
본 명세서에서 제공된 화합물에서, 모든 원자는 원자가를 충족시키는 데 충분한 수소 또는 수소가 아닌 치환기를 갖거나, 화합물은 약학적으로 허용가능한 반대이온, 예를 들어 4차 아민인 경우를 포함한다.
본 명세서에서 제공된 각종 경구 제형은 상기 Hsp90 저해제 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 화합물(또는, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된 용어로서, API)은 화합물 1 또는 화합물 1a이다. 일부 구현예에서, 활성 화합물은 화합물 2 또는 화합물 2a이다. 이들 활성 화합물은 자유 염기 형태로서 제공되며, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 화합물 2의 자유 염기 형태이다. 이들 활성 화합물은 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 형태로서 제공될 수 있으며, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 화합물 1 2HCl 또는 화합물 2 2HCl이다. 이에 제한되지는 않지만 화합물 1, 화합물 1a, 화합물 2, 및 화합물 2a를 포함하는 본 명세서에서 제공된 Hsp90 저해제의 말리에이트, 말레이트, 옥살레이트 및 니트레이트 염을 포함하는 기타 다른 염 형태가 고려된다. 이들 및 기타 다른 염 형태는 아래에서 더 상세히 논의된다.
이들 유형의 화합물의 추가 예는 미국 출원 공보 US 2009/0298857 A1 및 미국 특허 7834181에 의해 제공되며, 이들이 그러한 Hsp90 저해제 및 이들의 부류에 관련됨에 따라, 이들의 전체 개시 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
Hsp90 저해제로서 사용될 수 있고, 본 개시 내용의 일부로서 고려되는 추가의 화합물에 대하여, PCT 공보 WO2011/044394호(출원 번호 PCT/US2010/051872)가 또한 언급될 수 있다. 그러한 참조의 교시는 특히 화학식 VI 내지 XIV(본 명세서에서 명명된 바와 같음) 중 임의의 하나의 화합물의 개시와 관련되어, 본 명세서에 침고문헌으로 포함된다.
Hsp90 저해제는 약학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 제공된 "자유" 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 그러한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 제공된 활성 화합물의 자유 염기의, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 설폰산, 카르복실산, 유기인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예를 들어, (+)-타르타르산 또는 (-)-타르타르산 또는 이들의 혼합물), 등과의 반응으로부터 수득될 수 있다. 적합한 산의 추가적인 비제한적 예는 아세트산, 아세틸살리실산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 비설핀산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포설폰산, 탄산, 시트르산, 시클로펜타프로피온산, 디글루콘산, 도데실설핀산, 포름산, 글리세르산, 글리세로포스포린산, 글리신, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헤미설핀산, 헵탄산, 헥산산, 히푸르산, 요오드수소산, 히드록시에탄설폰산, 말산, 말론산, 만델산, 뮤신산, 나프틸렌설폰산, 나프틸산, 니코틴산, 아질산, 옥살산, 펠라르곤산, 프로피온산, 사카린, 소르빈산, 티오시안산, 티오글리콜산, 티오황산, 토실산, 운데실렌산, 및 천연 및 합성 유도된 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 특정의 활성 화합물은 산성 치환기를 갖고, 약학적으로 허용가능한 염기와 함께 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시 내용은 그러한 염을 포함한다. 그러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 철, 구리, 아연, 은, 또는 알루미늄 염과 같은 금속 반대이온 염, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, n-프로필아민, 2-프로필아민, 또는 디메틸이소프로필아민 염 등과 같은 유기 아민 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 단일 염 및 그 안에 복수의 염, 예를 들어 2-염 및/또는 3-염이 존재하는 화합물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반 부형제
부형제는 제조 공정 중 또는 활성 약학 성분(API) 외의 최종 제형에 포함되는 화합물이다. 부형제는, 안정성의 개선(예를 들어, 장기 안정화), 고체 제형의 팽화(증량제, 충전제, 희석제로서 상호교환가능하게 지칭됨), 점도 감소(액체 제형의 경우), 용해도 증진, 유동성 또는 비점착 특성 개선 및/또는 과립화 개선의 목적을 위해 제조 공정 또는 최종 제형에 포함될 수 있다.
부형제는 일반적으로 비활성인 것으로 간주되는데, 이는 API 부재 하에 투여된 경우, 이들은 치료 효과를 갖지 않기 때문이다. 그러나, 이들은 API 흡수, 점도 감소, 용해도 증진, 생체이용성 개선, 장기 안정성 등을 촉진시킴으로써, 최종 제형에서 API에 치료 증진성을 부여할 수 있고, 그러한 의미에서, 이들은 API의 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
제조 공정에서 사용된 경우, 부형제는, 예측되는 유통기한에 걸쳐 변성 또는 응집을 방지하는 것과 같이 시험관 내 안정성을 돕는 것에 추가하여, 예컨대 분말 유동성 또는 비점착 특성을 촉진시킴으로써 API의 취급을 도울 수 있다.
적절한 부형제의 선택은, 또한 API 및 기타 다른 인자뿐만 아니라, 투여 경로 및 투여형에 따라서도 달라진다.
상기 내용에도 불구하고, 모든 부형제는 각각이 약학 제형의 기타 다른 부형제 및 성분과 상용성인 것으로 의도되는 약학적으로 허용가능한 것이며, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 면역원성, 또는 적정한 이익/위험 비에 상응하는, 기타 다른 문제 또는 부작용 없이 환자의 조직 또는 기관과 접촉되는 사용에 적합하다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 문헌[Pharmaceutical Preformulation and Formulation (Gibson, ed., 2nd Ed., CRC Press, Boca Raton, FL, 2009)]; [Handbook of Pharmaceutical Additives (Ash and Ash, eds., 3rd Ed., Gower Publishing Co., Aldershot, UK, 2007)]; [Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., 19th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipents (Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986)]을 참조한다.
각종 부형제, 이들의 의도된 목적 및 이들 각각의 예가 아래 제공된다. 특정 화합물은 둘 이상의 작용을 가지며, 이는 이러한 목록에서 명확할 것이다.
부착방지제는 이에 제한되지는 않지만 정제 프레스 표면(예를 들어, 펀치 면 또는 다이 벽)과 같은, 제조 장치 표면에 대한 분말 또는 과립의 접착을 감소시키는 화합물이다. 부착방지제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 전분을 포함한다. 부착방지제는 또한 접착 방지제 또는 유동 보조제로서 지칭될 수도 있다.
결합제는 정제와 같은 고체 형태의 성분들을 함께 결합(또는 유지)하는 화합물이다. 이들은 또한 정제와 같은 고체 형태에 기계적 강도를 제공하도록 작용할 수 있다. 결합제의 예는 당류 및 2당류와 같은 당 유도체(예를 들어, 수크로스 및 락토스); 다당류 및 다당류 유도체(예를 들어, 전분, 셀룰로스 및 변형 셀룰로스, 예컨대 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 에테르, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스(HPC); 및 당 알콜류, 예컨대 자일리톨, 소르비톨 또는 말티톨; 단백질, 예컨대 젤라틴; 및 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
충전제는 부피 및 이에 따른 질량을, 제효ㅇ, 예컨대 낮은 용량의 제형에 부가하는 화합물이다. 충전제/희석제의 예는 이에 제한되지는 않지만 젤라틴, 셀룰로스, 검 트라가칸트, 펄리톨 300DC, 수크로스, 프로솔브 HD90, 락토스, 및 F-멜트를 포함한다. 특정 화합물은 충전제 및 결합제 모두로서 작용할 수 있다.
윤활제는, 예를 들어 블렌딩, 롤러 압축, 정제 제조(예를 들어, 정제 벽과 다이 공동 사이에서 정제의 분출 동안), 및 캡슐 충전시 발생할 수 있는 바와 같은 마찰을 감소시키는 화합물이다. 윤활제는 분말과 같은 고체의 유동성을 증가시키는데도 사용된다. 이들은 성분들이 서로 또는 정제 프레스 및 캡슐 충전 장치와 같은 기계 장치 또는 표면에 점착 또는 군집하는 것을 감소시킴으로써 이를 달성할 수 있다. 윤활제의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 지방산의 금속 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 및 칼슘 스테아레이트; 이산화규소; 지방산, 예컨대 스테아르산및 이의 염 및 유도체, 팔미트산 및 미리스트산; 지방산 에스테르, 예컨대 글리세라이드 에스테르(글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리베헤네이트, 및 글리세릴 디베헤네이트); 당 에스테르(소르비탄 모노스테아레이트 및 수크로스 모노팔미테이트); 무기 재료, 예컨대 탈크(수화 마그네슘 실리케이트(Mg3Si4O10(OH)2)), 실리카 프루브®, 및 루브리팜을 포함한다. 특정 화학종에 따라, 특정 윤활제는 또한 유동 보조제 또는 접착 방지제와 같은 부착방지제로서, 및/또는 활택제로서 작용할 수 있다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 하나의 상업적으로 입수가능한 형태는 프루브®이다. 이는, 기타 다른 윤활제가 제형 및/또는 제조상의 난제를 나타내는 경우 정제 윤활제로서 사용될 수 있다. 프루브®는 높은 API 상용성도, 윤활에 대한 강인성, 생체이용성에 대한 역효과 없음, 및 발포 용액의 개선된 외관과 같은 장점을 제공할 수 있다.
활택제는 유동성을 개선시키기 위해 분말 및 과립과 같은 고체 형태에 첨가되는 화합물이다. 이들은 입자 마찰 및 접착성을 감소시킴으로써 이를 달성할 수 있다. 이들은 윤활제와 조합되어 사용될 수 있다. 활택제의 예는 이에 제한되지는 않지만, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 건식 실리카(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소)(예를 들어, 약 0.25 내지 3% 농도), 전분, 및 탈크(예를 들어, 약 5% 농도)를 포함한다.
붕괴제(붕해제로서도 지칭됨)는 젖었을 때, 팽창 및 용해하는 화합물로, 이에 따라 소화관에서 유체와 접촉시 그 고체 형태가 깨지도록 유발한다. 붕괴제는 위 등에서 뭉치는 것을 회피하기 위해 사용될 수 있다. 붕괴제의 예는 가교결합 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 알기네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분, 당 알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 및 자일리톨), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로스, 가교결합된 카르복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스 나트륨), 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스), 전분의 가교결합 유도체, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
분산제는 고체를 탈응집시키고, 이에 따라 분산액 또는 페이스트의 점도를 감소시키는 화합물이다. 액체 중에 분산된 고체 재료는 분산 과정을 더 용이하고 더 안정적으로 만드는 첨가제를 필요로 한다. 분산 작용제 또는 분산제는 그러한 역할을 한다. 이러한 효과로 인해, 고체 부하(즉, 분산성 분말화 재료의 양)은 증가될 수 있다. 분산 상은 액체(예를 들어, 수지, 용매) 및 고체(예를 들어, 충전제, 첨가제)의 상이한 표면 장력으로 인해 시간 및 에너지 소비적일 수 있다. 따라서, 분산제는 안정적인 제형을 생산하고, 저장 안정성(예를 들어, 점도 불안정성 없음, 비분리성 등)을 보장하는 데 사용된다. 분산제의 예는 칼슘 실리케이트 및 도큐세이트(docusate) 나트륨을 포함한다. 상업적으로 입수가능한 분산제의 3가지 군으로는 고분자량(에프카(Efka)® 4000 시리즈), 저분자량(에프카® 5000 및 에프카® 6000 시리즈) 및 폴리아크릴레이트 중합체 분산제(디스펙스(Dispex)®, 피그먼트디스퍼서 및 울트라디스퍼스(Ultradispers)® 세트)가 있다.
가용화제는 계면활성제로서 작용하고, 다른 것 내에서 하나의 작용제의 용해도를 증가시킨다. 용액 내에 정상적으로 용해되지 않는 물질은 가용화제의 사용과 함께 용해될 수 있다. 일 예는 폴리소르베이트 80(C64H124O26, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-20 모노-올레이트, 또는 트윈(Tween) 80으로서도 알려져 있음)이다. 가용화제의 또 다른 예는 콜리포어(Kolliphor)® SLS이다. 콜리포어® SLS는 가용화제로서 사용되어 고체 및 액체 경구 투여형 모두에서 잘 녹지 않는 API의 용해도를 증진시킬 수 있다. 콜리포어® SLS 등급은 또한 크림, 로션 및 겔과 같은 반고체 투여형에도 적합하다. 콜리포어® SLS는 물리적 혼합, 용융 과립화, 분무 건조 및 열 용융 압출 공정에서 사용될 수 있다.
감미 및 풍미제는 약학 제형을 달콤하게 하거나 그 풍미를 더하거나 가리는 화합물이다. 감미제 또는 풍미제의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 글루코스, 수크로스, 사카린, 메틸 살리실레이트, 페퍼민트 등을 포함한다. 추가의 감미제 및 풍미제가 아래 제공된다.
계면활성제는 소액성 및 친액성 기를 갖는 양쪽성 화합물이다. 이들은 수용액 내 소수성 API를 가용화하기 위해, 또는 에멀션 중 성분으로서, 또는 경구 전달을 위해 자가-조립 비히클을 보조하기 위해, 또는 반고체 제형에서 가소화제로서, 또는 API 흡수 및/또는 침투를 개선하기 위해 사용될 수 있다. 계면활성제의 예는 이에 제한되지 않지만, 지방 알코올의 에테르와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 항균 특성을 가질 수 있다. 이들은 인지질 레시틴, 담즙산염, 특정 지방산 및 이들의 유도체를 포함한다. 쌍둥이형(Gemini) 계면활성제는 비바이러스성 유전자 요법을 위한 효과적인 잠재적 형질주입제이다. 이온성 액체는 또한 2차 계면활성제로서 작용할 수도 있다. 기타 다른 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 예컨대 도큐세이트 나트륨(분산제로서 작용할 수도 있음), 및 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 또는 표면장력 및 개별 분자를 파괴하는 작용을 하는 기타 다른 세제를 포함한다.
코팅재은 이에 제한되지는 않지만, 안정성 증진(예를 들어, 습기로 인한 열화의 방지 또는 감소에 의해), 삼킴성 개선(예를 들어, 맛과 조직 개선에 의해), 색상 제공 및 변경, 및 고체 형태의 방출 프로파일 변경(예를 들어, 고체 형태를 즉시 방출, 지연된 방출 또는 연장된 방출 형태로 만듦에 의해)과 같은 하나 이상의 작용을 수행할 수 있는 외측 층(코트)을 제공하기 위해 정제 및 캡슐에 통상적으로 적용되는 화합물이다. 코팅재의 예는 소화관 내에서 API가 방출되는 곳을 제어하는 장용성 코팅재이다.
필름 코팅된 정제. 본 개시 내용은, API를 대기 조건으로부터 보호, 및/또는 API 또는 기타 다른 부형제의 맛 및/또는 냄새, 특히 그러한 맛 및/또는 냄새가 불쾌할 수 있는 경우, 이를 마스킹하는 중합체성 물질의 층(선택적으로는 박층) 또는 필름으로 덮인 정제를 제공한다.
장용 코팅재. 일부 API는 소화액에 의해 파괴될 수 있거나, 위장에 대한 자극을 유발할 수 있다. 이들 인자는 위장 환경에서는 불용성이지만 소장 환경에서는 쉽게 가용성인 중합체성 코팅재로 정제와 같은 경구 제형을 코팅함으로써 극복될 수 있다. 이는 소장에 도달할 때까지 경구 형태의 붕괴 지연을 초래한다. 코팅된 정제와 같이, 장용 코팅된 정제는 통째로 투여되어야 한다. 장용 코팅된 정제를 파괴하거나 으깬 형태는 소화액에 의한 API의 파괴 또는 위에 대한 자극을 유발한다.
일부 경우에서, 장용 코트(또는 코팅) 재료는 상승된 pH 값에서 이온화될 수 있는 산성 작용기를 함유하는 중합체이다. 낮은 pH 값(예를 들어, 위의 산성 환경)에서, 장용 중합체는 이온화되지 않으며, 이에 따라 불용성이다. pH가 증가함에 따라(예를 들어, 소장으로 도입되는 경우), 산성 작용기는 이온화되고 중합체는 가용성이 된다. 이에 따라, 장용 코팅은 활성 물질의 지연된 방출 및 소장 점액을 통한 활성 물질의 흡수를 가능하게 한다.
장용 코트 재료는 장용 중합체를 포함할 수 있다. 장용 코트 재료는 셀룰로스, 비닐, 및 아크릴 유도체를 포함할 수 있다. 장용 중합체의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴산, 폴리메틸 메타크릴레이트, 및 폴리에틸 메타크릴레이트를 포함한다.
경구 액체, 예컨대 경구 용액, 현탁액 및 에멀션에 사용될 수 있는 부형제는 이에 제한되지는 않지만, 완충화제(즉, 버퍼), 착색제, 풍미제, 감미제, 보존제, 산화방지제, 및 현탁화제를 포함한다.
완충화제는 조성물의 pH를 제어하고 이에 따라 유지하는 데 사용되는 화합물이다. 적합한 완충화제의 예는 카보네이트, 시트레이트, 포스페이트, 락테이트, 글루코네이트, 및 타르트레이트 완충계를 포함한다.
착색제는 제형에 색상을 부여하거나 제어하는 화합물이다. 착색제의 예는 약학 부형제 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾을 수 있다. 일부 경우에서, 그러한 착색제는 물에 용해가능하며, 이에 따라 염료를 포함할 수 있다. 색소가 사용된 경우, 이들은 먼저 비수성 용액에 용해되고, 이후 바람직한 경우, 수성 담체 또는 비히클과 조합될 필요가 있을 수 있다. 컴파운딩에서 통상적으로 사용되는 착색제의 예는 약 0.2 내지 1% v/v의 농도의 아마란스(amaranth) 용액이다.
풍미제의 선택은 API의 맛에 따라 달라질 것이다. 풍미제 부재시, API는 짠맛, 쓴맛, 단맛 또는 신맛을 가질 수 있으며, 이는 제형에서 마스킹 풍미를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 맛이 짠 경우, 살구, 버터스카치, 감초, 복숭아 또는 바닐라와 같은 마스킹 풍미가 사용될 수 있다. 맛이 쓴 경우, 아니스(anise), 초콜릿, 민트, 패션 프룻 또는 와일드 체리와 같은 마스킹 풍미가 사용될 수 있다. 맛이 단 경우, 바닐라, 과일 또는 베리류와 같은 마스킹 풍미가 사용될 수 있다. 맛이 신 경우, 시트러스 과일, 감초, 라스베리와 같은 마스킹 풍미가 사용될 수 있다.
풍미제 및/또는 감미제(일부 경우에서 이는 하나이고 동일할 수 있음)의 예는 오렌지 시럽(예를 들어, 약 10 내지 20% v/v) 또는 라스베리 시럽(예를 들어, 약 10 내지 20% v/v)과 같은 시럽(예를 들어, 약 20% v/v 내지 60% v/v), 농축 라스베리 주스(예를 들어, 약 2.5 내지 5% v/v)와 같은 농축 주스를 포함하는 주스, 농축 페퍼민트 에멀션(예를 들어, 약 2.5% v/v)과 같은 농축 에멀션을 포함하는 에멀션, 소르비톨(예를 들어, 경구 용액에 대해 20 내지 35% w/v, 경구 현탁액에 대해 70% w/v, 등) 또는 사카린(예를 들어, 0.02 내지 0.5% w/v)과 같은 당 치환기, 나트륨 시클라메이트(예를 들어, 0.01 내지 0.15% w/v), 아니스 수(예를 들어, 0.5% v/v), 농축 캄포르 수(예를 들어, 1% v/v), 감초액 추출물(예를 들어, 5% v/v), 및 글리세롤(예를 들어, 알코올성 엘릭서 중 20% 이하)을 포함한다.
보존제는 장기 안정성, 및 이에 따른 제형의 효과를 증가시키는 화합물이다. 보존제의 일 부류는 제형 내 병원균(예를 들어, 미생물, 예컨대 박테리아, 마이코박테리아 및 진균류)의 생장을 방지함으로써 보존을 하며, 이에 의해 유통기한을 증가시킬 뿐만 아니라, 상기 제형의 인간 또는 동물 사용을 위한 안전성 프로파일을 개선시킨다. 극한 pH 값을 갖는 액체 제제(예를 들어, 3 미만 또는 10 초과) 또는 높은 계면활성제 농도는, 병원균 성장에 덜 선호되는 경향이 있기 때문에, 보존제를 필요로 하지 않을 수 있다.
보존제의 예는 에탄올(예를 들어, 10% v/v 이상), 5 미만의 pH에서 최적의 활성을 갖는 경향이 있는 벤질 알코올(예를 들어, 2.0% v/v), 글리세롤(또는 상호교환가능하게 사용되는 용어로서 글리세린)(예를 들어, 20% w/v), 프로필렌 글리콜(예를 들어, 15 내지 30% w/v), 약 pH 5에서 개선된 활성을 통상적으로 갖고, 물에 약간 가용성이고 에탄올에서는 제한없이 가용성인 벤조산(예를 들어, 경구 용액 또는 현탁액 중 0.01 내지 0.1% w/v), 물에서는 제한없이 가용성이지만 에탄올 중에서는 난용성(예를 들어, 0.02 내지 0.5% w/v)인 나트륨 벤조에이트, 소르빈산(예를 들어, 0.05 내지 0.2% w/v), 칼륨 소르베이트(예를 들어, 0.1 내지 0.2% w/v), 파라벤(파라히드록시벤조에이트 또는 파라히드록시벤조산의 에스테르 형태), 4-히드록시벤조산의 에스테르(즉, 에스테르 기에서만 상이함), 부틸파라벤(예를 들어, 경구 용액 및 현탁액에 대해 0.006 내지 0.05% w/v), 에틸파라벤(예를 들어, 경구 용액 및 현탁액에 대해 0.01 내지 0.05% w/v), 메틸파라벤(예를 들어, 경구 용액 및 현탁액에 대해 0.015 내지 0.2% w/v), 프로필파라벤(예를 들어, 경구 용액 및 현탁액에 대해 0.01 내지 0.02% w/v)을 포함한다.
산화방지제는 제형 또는 가장 중요하게는 API를 포함하는 제형의 성분의 산화를 방지하는 화합물이다. 산화방지제의 예는 아스코르브산 및 나트륨 아스코르베이트(예를 들어, 0.1% w/v) 및 메타중아황산나트륨(예를 들어, 0.1% w/v)을 포함한다.
현탁화제는 액체 중 하나 이상의 성분의 현탁을 촉진 및/또는 개선시키는 화합물이다. 현탁화제의 예는 다당류, 수용성 셀룰로스, 수화 실리케이트, 및 카르보폴을 포함한다.
다당류의 예는 아카시아 검(예를 들어, 아카시아 나무로부터의, 아라비아검), 아카시아 점질물(acacia mucilage), 잔토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 세균에 의해 글루코스 또는 수크로스의 발효에 의해 생산될 수 있는 잔탄 검, 켈프로부터 제조될 수 있는 알긴산, 메이즈(maize), 쌀, 감자 또는 옥수수로부터 제조될 수 있는 전분, 및 아스트라갈루스 검미퍼(Astragalus gummifer) 또는 아스트라갈루스 트라가칸투스(Astragalus tragacanthus)로부터 제조될 수 있는 트라가칸트를 포함한다.
아카시아 검은 즉석으로 제조된(예를 들어, 컴파운드된) 경구 현탁액(예를 들어, 5 내지 15% w/v의 농도)을 위한 증점제로서 종종 사용된다. 이는 물 중 약 1부 내지 약 3부의 농도에서 통상적으로 수용성이다. 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 수크로스를 함유하는 화합물 트라가칸트 분말 BP에서와 같이 기타 다른 증점제와 조합하여 사용될 수 있다.
알긴산은 자신의 중량의 200 내지 300배의 물을 흡수하는 그의 능력으로 인해 물에서 팽윤하는 경향은 있지만 용해되지는 않으며, 이에 따라 제형에 점질성 콜로이스성 특성을 부여한다. 나트륨 알기네이트는 가장 널리 사용되는 염이고, 이는 종종 약 1 내지 5% w/v의 농도로 사용된다. 그의 음이온 특성때문에, 이는 통상적으로 양이온성 재료와 상용성이 아니다.
전분은 물에 약간 가용성 내지 가용성이다. 이는 통상적으로는 기타 다른 화합물(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스)과 조합되어 사용된다. 또 다른 예로서, 이는 화합물 트라가칸트 분말의 구성성분 중 하나이다.
트라가칸트는 실제적으로 물에서 불용성이지만, 온수 또는 냉수에서 그 자신의 중량의 10배로 신속히 팽윤하여 점질성 콜로이드성 용액 또는 준-겔을 생산한다. 완전히 수화하여 물에서 분산 후 최대 점도에 달성하기 위하여 수 일이 걸릴 수 있다. 이는 또한 요변성으로서 간주되며, 동요(예를 들어, 교반 또는 진탕)시 더 유체성이 되고, 휴지 또는 정치시 덜 유체성이 되는(그리고 더 고체-유사 또는 준-고체-유사) 경향이 있다. 에탄올과 같은 알코올을 먼저 용해시키고, 이후 물과 조합하는 것이 통상적이다. 아카시아, 전분 및 수크로스와 함께 트라가칸트를 포함하는, 화합물 트라가칸트 분말 BP는 약 2 내지 4% w/v의 농도로 사용될 수 있다.
수용성 셀룰로스는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.
메틸셀룰로스는 C6H7O2(OH2)OCH3]n의 일반 화학식을 갖는 반-합성 다당류이며, 셀룰로스의 메틸화에 의해 생산될 수 있다. 메틸화 및 사슬 길이의 정도에 따라 다른, 몇몇 등급이 이용가능하다. 예를 들어, 메틸셀룰로스 4500의 2% 용액은 4500 cS의 동적 점도를 갖는 한편, 메틸셀룰로스 20의 2%용액은 20 cS의 동적 점도를 갖는다. 사용되는 농도는 점도 등급에 따라 달라지며, 이는 약 0.5% 내지 약 2%의 범위일 수 있다. 이는 보다 높은 온도에서 더 용해되는 경향이 있으며(예를 들어, 찬물보다 따뜻한 물에서 더 가용성), 그 결과 이는 더 따뜻한 물에서 분산되며, 교반하면서 냉각시 투명 또는 유백색의 점질성 용액이 생성될 수 있다. 메틸셀룰로스 제조물은 뜨거운 물(예를 들어, 80 내지 100℃)의 총 부피의 약 1/3 내지 1/2로의 분산에 이어 빙수 또는 얼음으로서 잔여 물을 첨가함으로써 최선으로 제조된다.
히드록시에틸셀룰로스는 백본 셀룰로스 사슬에서 메틸기 대신 히드록시에틸 기를 포함한다. 열수 및 냉수 모두에 용해가능하지만, 그 외에 기타 다른 특성에서는 메틸셀룰로스와 유사하다.
나트륨 카르복시메틸셀룰로스는 열수 및 냉수에 분산된 경우 투명한 용액을 형성한다. 이는 음이온성이며, 이에 따라 다가 양이온과 비상용성이다. 이는 낮은 pH(산성)에서 침전하는 경향이 있다. 이는 약 1% 이하의 농도에서 사용될 수 있다.
미세결정성 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(Avicel)™로 상업적으로 입수가능)는, 요변성 특성을 갖는, 정제되고 부분적으로 탈중합된 셀룰로스이다. 이는 기타 다른 셀룰로스 유도체와 종종 사용된다.
상업적으로 입수가능한 일 경구 액체는 97% 물, 1% 미만의 인산나트륨 1염기, 1% 미만의 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 1% 미만의 미세결정성 셀룰로스, 1% 미만의 잔탄 검, 및 1% 미만의 카라기난을 포함하는 오라-플러스(Ora-plus)®이다. 모든 퍼센트는 v/v 퍼센트를 반영한다. API는 예를 들어 교반 비히클 내에서, 이 혼합물에 첨가될 수 있다. 혼합물은 고전단 혼합물일 수 있다. 필요한 경우, API의 포함은 일부 경우에 감미제의 양에서의 감소에 의해 상쇄될 수 있다.
용액 및 현탁액과 같이 경구 액체 제형에서 사용될 수 있는 예시적이지만 비제한적인 부형제는 방향족 엘릭서 USP, 화합물 벤즈알데히드 엘릭서 NF, 페퍼민트 워터 NF, 소르비톨 용액 USP, 현탁액 구조화 비히클 USP, 무-당 현탁액 구조화 비히클 USP, 시럽 NF, 및 잔탄 검 용액 NF를 포함한다.
용액 및 현탁액과 같이 경구 액체 제형에서 사용될 수 있는 예시적이지만 비제한적인, 비히클은 아카시아 시럽; 방향족 에리오딕티온(eriodictyon) 시럽; 체리 시럽; 시트르산 시럽; 코코아 시럽; 감초 엘릭서; 감초 시럽; 요오드화수소산 시럽; 이소알코올성 엘릭서, 저급; 이소알코올성 엘릭서, 고급; 등화수; 오렌지 시럽; 라스베리 시럽; 사르사(sarsaparilla) 화합물 시럽; 톨루(tolu) 시럽 및 와일드 체리 시럽을 포함한다. 추가적으로, 상용 브랜드의 비히클, 즉 코카콜라 시럽, 오라-스위트(Ora-Sweet) 시럽 비히클, 오라-스위트 SF 무-당 시럽 비히클 및 시르팔타(Syrpalta)가 사용될 수 있다. 또 다른 비히클로, 시르스펜드(SyrSpend)가 있으며, 이는 시르스펜드 SF(무-당) 및 시르스펜드 SF 알카(Alka)를 포함한다.
이들 및 기타 다른 부형제 및 비히클은 미국 약전(USP)/국가의약품집(NF)에서 참조된다.
변경된 방출 제형
변경된- 또는 변형된- 방출 정제는 비코팅 또는 코팅될 수 있다. 그러한 정제는 특정 첨가제를 함유하거나, 개별적으로 또는 함께, API의 예를 들어 위장관 내로의 방출 속도를 변형시키는 특정 방법으로 제조되어, API의 효과를 연장하고 그의 투여 빈도를 감소시킨다.
즉시-방출 정제 및 캡슐은 통상적으로 API를 30분 미만 내에 방출시킨다. 연장된 방출 정제 및 캡슐은 API를 일정 기간, 통상적으로는 8시간, 12시간, 16시간, 및 24시간의 투여 내에서 지속되고 제어된 방출 속도로 방출한다. 지연-방출 정제 및 캡슐은 설정 시간 후에 약학 투약량을 방출한다. 지연-방출 정제 및 캡슐은 위에서 방출을 방지하고, 따라서 장관에서 투약량을 방출하기 위하여 빈번히 장용 코팅된다. 지속된 방출, 제어된 방출, 및 연장된 방출은 거의 동일한 의미를 가지고 상호교환가능하게 사용된다.
지속된 방출 형태는 1차 반응속도 하에 API를 방출한다. 예를 들어, 제형이 100 mg을 함유하고 단위 시간 당 10% 속도로 방출한다면, 제형의 API 함량은 100 mg --> 90 mg --> 81 mg -->72.9 mg 등과 같으며, 이는 각각의 단위 시간에 따라 10%의 API 방출을 나타낸다.
제어된 방출 형태는 API를 0차 반응속도 하에 방출한다. 예를 들어, 제형이 100 mg을 함유하고, 단위 시간 당 10 mg을 방출한다면, 제형의 API 함량은 100 mg -->90 mg -->80 mg --> 70 mg 등과 같다.
캡슐 제형/조성물
분말 블렌드-충전된 캡슐 및 미니정제-함유 캡슐을 포함하는 각종 캡슐 제형이 본 명세서에 제공된다. 분말-충전된 캡슐은 건조 블렌드 방법, 열 용융 압출 방법, 열 용융 과립화 방법, 또는 분무 건조된 분산물 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 변경된 방출 프로파일을 갖는 캡슐(및 정제)은 또한 본 개시 내용에 의해 고려되며, 이의 예는 즉시 방출, 지연된 방출, 및 연장된 방출 캡슐을 포함한다. 각종 캡슐 유형이 당업계에 알려져 있다. 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)가 투피스 캡슐대신 사용될 수 있다. HPMC는 또한 필름 코팅재 또는 지속된 방출 정제 재료로서 사용될 수 있다.
1. 지연된 방출(DR) 캡슐
지연된 방출(DR) 캡슐의 한 부류는 캡슐 내 하나 이상의 미니정제를 포함한다. 미니정제는 1.0 내지 3.0 mm의 범위 내 직경을 갖고, 편평하거나 약간 구부러진 정제이다. 이들은 통상적으로 캡슐 내로 충전되지만 또한 더 큰 정제로 압착될 수 있다.
미니정제는 DR 장용 코팅 또는 변형-방출 프로파일을 제형에 부여하는 기타 다른 코팅을 포함할 수 있다.
예로서, DR 캡슐은 장용 코팅된 미니정제 단위 내에서 API를 함유한다. 미니정제 당 특정 API 부하(예를 들어, 10 mg 또는 50 mg)를 포함하는 이들 미니정제 는 크기 0 또는 00의 투피스 캡슐 내에 캡슐화된다. 캡슐은 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 캡슐 당 API 부하는 목표 캡슐 투약 강도를 나타낸다.
(a) DR 캡슐 조성물
미니정제 코어의 성분은 API(의도된 투약 강도에서), 충전제/희석제, 붕괴제, 접착방지제(anti-adhesive), 및 윤활제를 포함한다. DR 코팅의 성분은 DR 중합체, 가소화제, 및 하나 이상의 접착 방지제(anti-tack agent)/유동 보조제를 포함한다. 하나의 특정 DR 캡슐의 성분이 표 1에 제시된다. 일 구현예에서, 미니정제에서, 결합제/희석제는 미세결정성 셀룰로스이고, 붕괴제는 크로스포비돈이고, 접착 방지제/유동 보조제는 콜로이드성 이산화규소이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트(소 유래 아님(non-bovine))이다. 일 구현예에서, DR 코팅에서, DR 중합체는 메타크릴산 공중합체, C형(유드라지트(Eudragit) L100-55)이고, 가소화제는 트리에틸 시트레이트이고, 접착방지제(접착 방지제 또는 유동 보조제로도 여겨짐)는 콜로이드성 이산화규소 및 탈크(멸균됨)이다. 캡슐 크기는 통상적으로 부형제의 용량 크기 및 총 부피를 기준으로 선택된다. 일부 경우에서, 이는 HMPC 갈색 캡슐 크기 00일 수 있다. 유사한 유형 및 작용의 DR 중합체 및/또는 부형제가 상기 언급된 것들을 대신하여 사용될 수 있다.
대표적이지만 비제한적인 상대적 비(중량/총 중량)를 표 1에 나타낸다.
화합물 1 약물 물질 DR 캡슐의 조성
성분 작용 DR 캡슐 1
미니정제 코어 캡슐(% w/w) 범위2
화합물 1 활성 약학 성분 75% 70~80%
미세결정성 셀룰로스 결합제/희석제 4% 3~5%
크로스포비돈 붕괴제 4% 3~6%
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 2% 1~3%
마그네슘 스테아레이트-소 유래 아님 윤활제 1% 0.1~2%
지연된 방출 코팅
메타크릴산 공중합체, C형(유드라지트 L100-55) 지연된 방출 중합체 9% 5~10%
트리에틸 시트레이트 가소화제 2% 1~2%
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 2% 1~2%
멸균된 탈크 접착 방지제 1% 1~2%
캡슐화
HMPC 갈색 캡슐 크기 00 캡슐 쉘 1 캡슐
1 제한 없이, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 등을 포함하는 각종 투약 강도로 사용될 수 있음.
2 총 100%에 달하는 성분이 제공됨.
표 2는 DR 캡슐의 일 구현예를 위한 미니정제 하나 당 성분 질량을 제공한다.
DR 캡슐의 조성
성분 작용 mg/미니정제 범위 API 대 성분의 비
미니정제 코어
화합물 1 활성 약학 성분 7.00 5~10 mg 1:1
미세결정성 셀룰로스 결합제/희석제 0.36 0.1~2 mg 1 : 0.051
크로스포비돈 붕괴제 0.40 0.1~2 mg 1 : 0.057
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 0.16 0.01~0.5 mg 1 : 0.023
마그네슘 스테아레이트, 소 유래 아님 윤활제 0.08 0.01~0.5 mg 1 : 0.011
지연된 방출 코트
메타크릴산 공중합체, C형(유드라지트 L100-55) 지연된 방출 중합체 0.75 0.1~2 mg 1 : 0.107
트리에틸 시트레이트 가소화제 0.15 0.01~0.5 mg 1 : 0.021
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 0.15 0.01~0.5 mg 1 : 0.021
멸균된 탈크 접착 방지제/유동 보조제 0.15 0.01~0.5 mg 1 : 0.021
(b) DR 캡슐 제조 공정
DR 캡슐을 위한 제조 공정은 도 1에 예시된 바와 같은 4개의 별개의 공정 단계를 포함한다. 간략하게는, 단계 1에서 미니정제 성분은 블렌드된다. 접착방지제(접착 방지제 또는 유동 보조제로서도 본 명세서에서 언급될 수 있음)(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소)는 결합제/희석제(예를 들어, 미세결정성 셀룰로스) 및 붕괴제(예를 들어, 크로스포비돈)와 혼합되고, 적절한 크기의 스크린을 통과시킨다. 본 명세서에서 제공된 일부 구현예에서 충전제로서 선택된 성분은 또한, 특히 최종 산물이 정제인 경우, 결합제로서 작용할 수 있음이 이해되어야 한다. 화합물 1 API는 500 마이크로미터 체를 통해 체처리된다. 그 후, API 및 부형제 혼합물(예를 들어, 접착 방지제/유동 보조제, 충전제/희석제 및 붕괴제)은 블렌더에 충전되고, 규정된 회전 속도로 규정된 기간 동안 블렌드된다. 최종적으로, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)가 첨가되고, 최종 블렌드가 완성된다. 제2 단계에서, 미니정제가 정제화된다. 블렌드는 정제 프레스 상에서 목표 중량 및 경도로 압착된다. 제3 단계에서, 미니정제는 장용 코팅된다. 미니정제는 통기 드럼(vented drum) 코팅기 상에서 지연된 방출 중합체로 코팅되어 목표의 15% 미니정제 중량 획득을 달성한다. 코팅된 미니정제는 이어서 가열되어 용매를 제거한다. 제4 단계에서, 미니정제는 캡슐화된다. DR 코팅된 미니정제는, 목표 활성 강도(예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 10 mg, 50 mg, 및 100 mg을 포함하는 1 내지 1000 mg) DR 캡슐에 상응하는 중량으로, 크기 1, 0 또는 00 투피스의, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐로 캡슐화된다.
캡슐은 통째로 제조된 후, 그 후 임상 현장 또는 약국으로 배송될 수 있다. 대안적으로는, 미니정제는, 캡슐과 함께 또는 캡슐 없이 제조되고 임상 현장 또는 약국으로 배송될 수 있으며, 그 후 임의의 특정 환자에게 요구되는 투약량을 기준으로 약사가 미니정제를 캡슐 내로 조립할 수 있다. 동일한 공정이 본 명세서에 제공된 임의의 미니정제 함유 캡슐에 적용된다.
2. 지연된 방출 /연장된 방출(DR/ER) 캡슐
DR/ER 캡슐은, 그 안에 하나 이상의 미니정제 단위가 연장된 방출(ER) 및 지연된 방출(DR) 중합체 층으로 코팅된 API를 함유한다. 이들 DR/ER 미니정제는, 미니정제 당 규정된 API 부하로, 임상 현장에서 투약 전에 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐과 같은, 크기 0, 1 또는 00의 투피스 캡슐 내로 캡슐화된다.
지연-방출 미니정제(및 이에 따라 캡슐)는, 미니정제(또는 캡슐)가 API가 위액에 의해 파괴 또는 비활성화되는 것을 방지하기 위해 위를 통과할 때까지, 또는 이것이 위점막을 자극할 수 있는 경우 API의 방출을 지연시킨다. 연장-방출 미니정제(또는 캡슐)는 섭취 후 연장된 기간에 걸쳐 API를 방출하고 생체 내에서 이용가능하도록 작용한다.
(a) DR/ER 캡슐 조성
ER 캡슐은 DR 캡슐에서 사용된 바와 같은 동일한 미니정제 코어를 사용한다(상기 참조). 통상적으로, ER 캡슐은 API, 희석제(예를 들어, 미세결정성 셀룰로스), 붕괴제(예를 들어, 크로스포비돈), 접착 방지제/유동 보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.
미니정제는 ER 중합체를 이용하여 먼저 코팅되고, 이어서 DR 캡슐에서 사용된 동일한 장용 코트로 코팅된다(상기 참조). pH 독립적인 ER 코트는, 모두 이소프로필 알코올(IPA)/물 용매 혼합물에 분산된, 속도 제어 중합체(예를 들어, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 또는 유드라지트® L100, 또는 유드라지트® S 100, 또는 기타 다른 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 가소화제(예를 들어, 트리에틸 시트레이트), 및 접착 방지제/유동 보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크)로 이루어진다. 중합체는 코팅의 연장된 방출 특징을 제공한다. IPA 및 물은 코팅 공정 동안 휘발된다. 미니정제 코어에 적용된 ER 중합체 코트의 수준은, 활성 성분의 시험관 내 방출 속도에서의 차이가 달성되도록, 미니정제 질량의 1% 내지 11% 중량 획득으로 표적화된다.
ER 코팅된 미니정제는, 미니정제 질량의 15%의 목표 중량 획득으로, 지연된 방출 중합체(예를 들어, 메타크릴산 공중합체, C형(유드라지트® L100-55)), 가소화제(예를 들어, 트리에틸 시트레이트), 및 접착 방지제/유동 보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크)로 코팅된다.
ER 미니정제의 도식이 도 4에 예시된다. 이들 미니정제는 캡슐(예를 들어, HPMC 캡슐) 내로 목표 중량으로 캡슐화되어 활성 투여형을 제공한다. ER 캡슐의 예시적인 조성이 표 4에 제공된다. 화합물 1 ER 미니정제에 대한 조성이 표 5에 제공된다. 표 5는 제형 성분의 특정 예 및 양을 제공하지만, 그러한 양은, 예를 들어 표 4에 나타낸 범위에 상응하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
화합물 1 ER 캡슐의 조성.
성분 캡슐(% w/w)
느린 ER 중간속도 ER 빠른 ER
(%w/w 특정 예 및 범위) (%w/w 특정 예 및 범위) (%w/w 특정 예 및 범위)
미니정제 코어
화합물 1 활성 약학 성분 (68.55%)
65~70%		 (71.78%)
70~73%		 (74.60%)
73~80%
미세결정성 셀룰로스 결합제 / 희석제 (3.53%)3~4% (3.69%)
3~4%		 (3.84%)
3~4%
크로스포비돈 붕괴제 (3.92%)3.5~4.5% (4.10%)
3.5~4.5%		 (4.26%)
3.5~4.5%
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 (1.57%)1~2% (1.64%)
1~2%		 (1.71%)
1~2%
마그네슘 스테아레이트, 소 유래 아님 윤활제 (0.78%)
0.25~1%		 (0.82%)
0.5.1%		 (0.85%)
0.5~1%
연장된 방출 코팅
트리에틸 시트레이트 가소화제 (0.52%)
0.1~0.75%		 (0.295%)
0.1~0.5%		 (0.11%)
0.05~0.25%
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 (1.46%)1~2% (0.84%)
0.5~1%		 (0.29%)
0.1~0.5%
멸균된 탈크 접착 방지제 (1.46%)1~2% (0.84%)
0.5~1%		 (0.29%)
0.1~0.5%
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, A형(유드라지트 RLPO) 속도 제어 중합체 (5.17%)
4.5~5.5%		 (2.95%)
2.5~3.5%		 (1.02%)
0.75~1.25%
지연된 방출 코팅
메타크릴산 공중합체, C형(유드라지트 L100-55) 지연된 방출 중합체 (8.15%)
7.5~8.5%		 (8.15%)
7.5~8.5%		 (8.15%)
7.5~8.5%
트리에틸 시트레이트 가소화제 (1.63%)1~2% (1.63%)
1~2%		 (1.63%)
1~2%
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/유동 보조제 (1.63%)1~2% (1.63%)
1~2%		 (1.63%)
1~2%
멸균된 탈크 접착 방지제 (1.63%)
1~2%		 (1.63%)
1~2%		 (1.63%)
1~2%
HMPC 갈색 캡슐
크기 00		 캡슐 쉘
 1 캡슐 1 캡슐 1 캡슐
화합물 1 ER 미니정제에 대한 조성.
성분 작용 느린 ER
mg/미니정제
(API 대 성분의 비) 		중간속도 ER (mg/미니정제)
(API 대 성분의 비) 		빠른 ER mg/미니정제)
(API 대 성분의 비)
미니정제 코어
화합물 1 활성 약학 성분 7.00
(1:1)		 7.00
(1:1)		 7.00
(1:1)
미세결정성 셀룰로스 결합제 / 희석제 0.36
(1:0.051)		 0.36
(1:0.051)		 0.36
(1:0.051)
크로스포비돈 붕괴제 0.40
(1:0.057)		 0.40
(1:0.057)		 0.40
(1:0.057)
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제 / 유동 보조제 0.16
(1:0.023)		 0.16
(1:0.023)		 0.16
(1:0.023)
마그네슘 스테아레이트, 소 유래 아님 윤활제 0.08
(1:0.011)		 0.08
(1:0.011)		 0.08
(1:0.011)
연장된 방출 코팅
트리에틸 시트레이트 가소화제 0.053
(1:0.0076)		 0.029
(1:0.004)		 0.01
(1:0.0014)
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제 / 유동 보조제 0.15
(1:0.021)		 0.082
(1:0.012)		 0.027
(1:0.0039)
멸균된 탈크 접착 방지제 0.15
(1:0.021)		 0.082
(1:0.012)		 0.027
(1:0.0039)
암모니오 메타크릴레이트 공중합체, A형(유드라지트 RLPO) 속도 제어 중합체 0.528
(1:0.075)		 0.288
(1:0.041)		 0.096
(1:0.014)
지연된 방출 코팅
메타크릴산 공중합체, C형(유드라지트 L100-55) 지연된 방출 중합체 0.833
(1:0.119)		 0.795
(1:0.114)		 0.765
(1:0.109)
트리에틸 시트레이트 가소화제 0.167
(1:0.024) 		0.159
(1:0.023)		 0.153
(1:0.022)
콜로이드성 이산화규소 접착 방지제/ 유동 보조제 0.167
(1:0.024)		 0.159
(1:0.023) 		0.153
(1:0.022)
멸균된 탈크 접착 방지제 0.167
(1:0.024)		 0.159
(1:0.023)		 0.153
(1:0.022)
표 5 및 본 명세서에 제공된 기타 다른 모든 유사한 표들과 관련하여, 각각의 부형제의 양은 부형제의 중량 대 API의 중량의 예시적인 비(표에 제공된 바와 같음)를 사용하여 결정될 수 있고, 이에 따라 각각의 부형제의 양은 특정 제형의 API 중량을 기준으로 하여 그에 따라 변화될 수 있음이 이해되어야 한다.
(b) DR/ER 캡슐 제조 공정
DR/ER 캡슐을 위한 제조 공정은 도 3에 예시된 바와 같이 5개의 별개의 공정 단계를 포함한다. 단계 1에서, 미니정제 성분은 블렌드된다. 접착 방지제/유동 보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소)는 희석제(예를 들어, 미세결정성 셀룰로스) 및 붕괴제(예를 들어, 크로스포비돈)와 혼합되고, 적절한 크기의 스크린을 통과시킨다. API는 500 마이크로미터 체를 통과한다. 그 후, API 및 부형제 혼합물(예를 들어, 접착 방지제/유동 보조제, 희석제 및 붕괴제)은 블렌더에 충전되고, 규정된 회전 속도로 규정된 기간 동안 블렌드된다. 최종적으로, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)가 첨가되고, 최종 블렌드가 완성된다. 제2 단계에서, 미니정제가 형성된다. 블렌드는 정제 프레스 상에서 목표 중량 및 경도로 압착된다. 제3 단계에서, 미니정제는 연장된 방출(ER) 코팅재로 코팅된다. 미니정제 코어는 예를 들어, 통기 드럼 코팅기 상에서 1% 내지 10% 범위의 미니정제 중량 획득의 목표 중합체 수준으로 코팅된다. 목표 중합체 수준은 미니정제가 분무되는 정도에 의해 달성된다(예를 들어, 이들이 분무되는 시간 길이는 코팅재 양에 비례할 것이다). 이해되는 바와 같이, 코팅재가 많을수록, API의 방출 프로파일은 더 지연 또는 연장된다. 코팅된 미니정제는 이어서 가열되어 용매를 제거한다. 제4 단계에서, ER 미니정제는 DR 장용 코팅된다. ER 코팅된 미니정제는, 예를 들어 통기 드럼 코팅기 상에서 DR 중합체로 추가로 코팅되어 목표 15% 미니정제 중량 획득을 달성한다. 코팅된 미니정제는 이어서 가열되어 용매를 제거한다. 제5 단계에서, 미니정제는 캡슐화된다.
3. 건조 블렌드 캡슐
(a) 건조 블렌드 캡슐 조성물
일 구현예에서, 건조 블렌드 캡슐은 Hsp90 저해제, 충전제/희석제, 붕괴제, 윤활제, 및 캡슐을 포함한다. 충전제/희석제는 미세결정성 셀룰로스, NF(예컨대, 아비셀 PH112)일 수 있다. 붕괴제는 크로스카멜로스 나트륨, NF(예컨대 Ac-Di-Sol)일 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph.Eur.(식물성 공급원-등급 905-G)일 수 있다. 유사 방법을 정제를 제조하는 데 사용할 수 있으며, 단 충분한 양의 결합제가 사용되면, 생성되는 분말은 정제화된다.
표 3은 예시적인 100 mg 강도 건조 블렌드 캡슐에 대한 정량적 조성을 제공한다.
화합물 1 100 mg 강도 캡슐의 조성.
성분 작용 캡슐 당 양(100 mg 강도) 범위
화합물 1 API 100 mg 10~100 mg
미세결정성 셀룰로스, NF(아비셀 PH112) 희석제 297 mg 250~350 mg
크로스카멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 물-흡수제; 캡슐 붕괴제 2 mg 1~5 mg
마그네슘 스테아레이트, NF, Ph.Eur.(식물성 공급원-등급 905-G) 윤활제 1 mg 0.1~2 mg
총 계 400 mg
크기 0, 경성-젤라틴 회백색 캡슐 1 캡슐 1 캡슐
(b) 건조 블렌드 캡슐 제조 공정
도 2는 건조 블렌드 캡슐에 대한 예시적인 제조 공정을 예시한다.
화합물 1 캡슐에 대한 제조 공정이 하기에 개관된다. 먼저 성분을 칭량한다. 그 후, 성분을 블렌드 및 체처리한다. 구체적으로, API 및 희석제를 #30 메시 스크린를 통해 체처리하고, 그 후 (예를 들어, 8 쿼터의 맥시블렌드(Maxiblend) V-블렌더 내에서) 5분 동안 블렌드한다. 붕괴제를 그 후 #30 메시 스크린을 통과시켜 체처리하고, 블렌드에 첨가하고, 혼합물은 추가 10분 동안 블렌드된다. 그 다음으로, 윤활제를 #30 메시 스크린을 통해 체처리하고, 블렌더에 첨가하고, 혼합물을 추가 5분 동안 블렌드한다. 이후 분급 및 융화시키기 전에, 블렌드된 혼합물로 캡슐을 충전시킨다(예를 들어, ENCAP-10 매뉴얼 캡슐 충전제 이용). 병을 규정된 수(예를 들어, 15개)의 캡슐로 충전시키고 라벨링 전에 스크류 캡을 이용하여 밀봉한다.
4. 열 용융 압출(HME) 캡슐
(a) HME 캡슐 조성물
HME 캡슐의 제조에 사용될 수 있는 중합체는 표 6에 제공된다. 이러한 방법에서, API 및 그러한 중합체의 예정된 양의 조합은 압출물을 형성하는 데 사용된다. 압출물은 그 후 잔여 부형제와 블렌드되어 캡슐을 생성한다. 그러한 부형제의 예는 또한 표 6에서 제공된다. 단 제형이 (정제화 목적을 위해) 결합제의 충분한 양을 포함하면, 유사한 방법을 정제를 제조하는 데 사용할 수 있음이 이해될 것이다. 그러한 정제는 코팅 또는 비코팅될 수 있다.
HME 캡슐의 제조에서 사용된 중합체.
중합체 브랜드
비닐피롤리돈:비닐아세테이트 공중합체 콜리돈(Kollidon)® VA 64
비닐피롤리돈 콜리돈® K 30
메타크릴산 공중합체, C형 유드라지트® L100-55
아미노 메타크릴레이트 공중합체 유드라지트® E PO
하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 HPMCAS-MF
하이프로멜로스 HPMC E5
캡슐 제형에서 압출물과 함께 사용된 부형제
도큐세이트 나트륨
(에멀션화, 습윤제 및/또는 분산제로서 작용할 수 있는 음이온성 계면활성제) 		--
나트륨 라우릴 설페이트
(세제 및 계면활성제, 계면 장력을 파괴하고 분자를 분리)		 SLS
크로스카멜로스 나트륨
(수퍼 붕괴제로서의 용도를 위한, 내부적으로 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스)		 Ac-Di-Sol
젤라틴 캡슐, 크기 1, 회백색 코니-스냅(coni-snap)
HME 캡슐의 예시적인 조성이 표 7에 제공된다. 10.0 mg의 투약 강도는 샘플 용량을 대표한다.
HME 캡슐의 예시적 조성
재료 1 10.0 mg 투약 강도 API 대 성분의 비
화합물 1(약물 물질)1 10 mg 1:1
포비돈(콜리돈® K30)1 (HME 중합체) 30 mg 1: 2~5
미세결정성 셀룰로스(아비셀® PH-101)(희석제) 70 mg 1: 3~7
크로스카멜로스 나트륨(붕괴제) 10mg 1: 0.5~1.5
마그네슘 스테아레이트(윤활제) 1 mg 1: 0.01 ㄴ-내지
회백색 크기 0 또는 00 젤라틴 캡슐 1 캡슐
총: 121 mg
11:3 비의 API/HME 중합체 압출물 분말로서 첨가됨(40 mg/캡슐).
(b) HME 캡슐 제조 공정
HME 캡슐은 하기 절차를 사용하여 제조된다. 제1 단계에서, API 및 붕괴제(예를 들어, 콜리돈® K30)가 분배 및 스크리닝된다(예를 들어, 18 메시 스크린 사용). 붕괴제는 고체 형태를 분산시키고, 예를 들어 위 등에서 뭉치는 것을 회피함으로써, API를 흡수에 이용가능하도록 만드는 데 사용될 수 있다. 제2 단계에서, 혼합물은 고전단 혼합된다. 혼합물은 그 후, 예를 들어 GMX 혼합기 내에서 추가로 혼합된다. 제3 단계에서, 제2 단계로부터의 API/붕괴제 블렌드는, 예를 들어 리스트리쯔(Leistritz) 18 mm 압출기를 이용하여 용융 압출된다. 압출물은 직렬로 펠렛화된다. 제4 단계에서, 펠렛화된 압출물은, 예를 들어 피쯔밀(Fitzmill) L1A 및 0.02 인치 스크린을 이용하여 10,000 rpm에서 밀링되고 60 메시 스크린을 통해 스크리닝되어 밀링된 재료를 제공한다. 제5 단계에서, 희석제(예를 들어, 미세결정성 셀룰로스) 및 또 다른 붕괴제(예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨)가 제4 단계로부터의 밀링된 재료에 첨가된다. 혼합물은 18 메시 체를 사용하여 스크리닝된다. 제6 단계에서, 제5 단계로부터의 혼합물의 1차 희석 블렌딩을 적합한 크기의 빈(bin) 블렌더 내에서 10 내지 50 rpm에서 10 내지 60분 동안 수행한다. 제7 단계에서, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 제6 단계로부터의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 후 30-메시 스크린을 통과시킨다. 제8 단계에서, 예를 들어 분말 투약 단위(Powder Dosing Unit)를 갖는 InCap을 사용하여 특정된 표적 중량으로 캡슐화를 수행한다. 제9 단계에서, 검사 및 방출 시험을 수행한다. 캡슐은 예비결정된 시험 방법에 의해 검사된다.
5. 열 용융 과립화(HMG) 캡슐
(a) HMG 캡슐 조성
HMG 캡슐은 API, 결합제/가용화제(예를 들어, 겔루시어 50/13), 희석제(예를 들어, 락토스 316(패스트 플로(Fast Flo)) 1수화물), 및 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol® SD-711, 크로스카멜로스 나트륨)를 포함할 수 있다. 충분한 양의 결합제가 사용되고, 생성된 과립이 정제화된다면, 유사한 전략이 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
상이한 투약 강도의 HMG 캡슐의 예시적인 조성이 표 8에 제공된다.
화합물 1 캡슐의 조성.
성분 작용 캡슐 당 양(10 mg) 캡슐 당 양(50 mg) 캡슐 당 양(200 mg)
NDI-010976 약물 물질 활성 성분(API) 10.00 mg 50.00 mg 200.00 mg
겔루시어 50/13 결합제/가용화제 90.00 mg 90.00 mg 90.00 mg
락토스 316(패스트 플로)
1수화물		 희석제 327.50 mg 287.50 mg 137.50 mg
Ac-Di-Sol® SD- 711
크로스카멜로스 나트륨		 붕괴제 22.50 mg 22.50 mg 22.50 mg
총 질량 450.00 mg 450.00 mg 450.00 mg
각각의 제형은, 예를 들어 크기 0의 회백색 코니-스냅 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
(b) HMG 캡슐 제조 공정
HMG 캡슐에 대한 제조 공정은 다음 단계를 포함한다. 먼저, API를 미분화시킨다. 이 공정은 도 5에 예시된다. 다음으로, 미분화된 API는 열 용융 고전단 과립화, 밀링, 및 블렌딩된다. 이는 도 6에 예시된다. 그 후, API는 도 7에 나타낸 바와 같이 공정 내 샘플링된다. 최종적으로, API는 캡슐 충전, 제진, 및 100% 중량 분급된다. 이는 도 8에 예시된다. 도 5 내지 8 및 아래의 설명은 캡슐 내로 충전된 다수의 투약 강도에 대한 제조 공정을 설명한다.
유사한 제조 공정이 정제를 생성하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 이 경우, 최종 분말은 압착되어 정제로 형성될 것이다. 일부 경우에서, 예를 들어 최종 HME 분말에 결합제를 첨가하고, 블렌드하여 정제로 압착하는 것이 유리할 수 있다. 결합제는 분말의 응집성을 정제화된 형태로 달성하는 것을 돕는다.
미분화. API 입자는 예를 들어 유체 에너지 제트-O-마이저(Jet-O-Mizer) 모델 00, 2 인치 수직 루프 제트 밀을 사용하여 감소된다. 압축 공기 공급은 충분한 유입구 압력(예를 들어, 적어도 100 내지 200 psi)의 고순도 질소일 수 있다. 푸셔(pusher) 노즐 및 그라인더 노즐 압력 모두는 밀링 공정에 걸쳐 50 내지 100 psi에서 유지된다. 공급 속도는 진동 공급기에 의해, 기기 설정점을 4로 하여 제어될 수 있다. 대략적으로 1000 그램의 재료가 연속 공급에 의해 대략 6시간 동안에 걸쳐 생성된다. 이러한 재료는 단일 용기 내에서 수집되고, 예를 들어 10 mg, 50 mg, 및 100 mg 투약 강도로 열 용융 과립 내로의 혼입 전에 혼합된다.
열 용융 고전단 과립화, 밀링, 및 블렌딩. 과립은 예를 들어 벡터 GMX 랩-마이크로 고전단(Vector GMX Lab-Micro High Shear) 과립화기 상에서 자켓을 씌운 4 L 보울 내에서 과립을 제조한다. 60℃의 물과 함께 보울을 자켓으로 씌운다. 대략 절반의 충전제(예를 들어, 락토스 1수화물), 붕괴제(예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨), 및 미분화된 API를 보울에 첨가한다. 이후 잔여 충전제(예를 들어, 락토스 1수화물)를 사용하여, 보울에의 첨가 전에, API 전달 용기를 건조세척한다. 이후, 블렌드가 55℃에 도달할 때까지 건조 고체 성분을 혼합한다. 이 온도에 일단 도달하면, 결합제/가용화제(예를 들어, 겔루시어 50/13)를 첨가하고, 초퍼(chopper)를 연결한다. 결합제/가용화제(예를 들어, 겔루시어 50/13)가 용융됨에 따라, 즉각적인 온도 강하가 일어나며, 예를 들어 겔루시어 50/13의 완전한 용융 및 혼합을 보장하도록 생성물 온도가 55℃에 회복될 때까지 혼합하며 과립화를 지속한다. 이러한 과립화된 생성물은 이후 실온까지 냉각되도록 한다. 예를 들어 1905 ㎛ 스크린 및 둥근 임펠러가 장착된 쿼드로 코밀(Quadro Comil) 197S를 사용하여 냉각된 과립을 밀링한다.
겔루시어 50/13은 PEG-에스테르, 소량의 글리세라이드 분획 및 자유 PEG로 구성된 비이온성, 수분산성 계면활성제이다. 겔루시어 50/13은 수성 매질과 접촉시 자가유화될 수 있고, 이에 따라 미세한 분산을 형성한다(예를 들어, 마이크로에멀션(SMEDDS)). 겔루시어 50/13은 또한 가용화제/습윤제로서 작용할 수 있으며, 이 경우 이는 시험관 내 및 생체 내 API의 용해도 및 습윤성을 개선시킨다. 겔루시어 50/13은 생체이용성 증진제로서 추가로 작용하여, 개선된 생체 내 약물 가용화를 이끌어 궁극적으로 흡착을 촉진할 수 있다. 겔루시어 50/13은 양호한 열가소성을 갖는 것으로 나타났으며, 이에 따라 용융 공정에서 결합제로서 사용될 수 있다.
캡슐 충전, 제진, 및 100% 중량 분급. 분말은, 예를 들어 프로필(Profill) 장치를 사용하여 크기 0의 회백색 젤라틴 캡슐로 캡슐화 및 제진된다. 최종 캡슐 약물 생성물은 450 mg의 충전 중량을 가지며, 그 중 90 mg이 겔루시어 50/13, 22.5 mg이 크로스카멜로스 나트륨이며, 나머지 중량은 락토스 1수화물 및 미분화된 API로 구성된다. 락토스 및 화합물 1 약물 물질의 양은 투약 강도에 따라 달라지며, 각각의 강도에 대해 바람직한 충전 중량을 달성하는데 필요한 바에 따라 조정된다.
6. 열 과립화 및 건조 블렌드 캡슐 조성물
캡슐 제형은 미분화 및 열 용융 과립화를 사용하여 제조될 수 있다. 추가의 캡슐 제형은, 예를 들어 다음을 포함하는 것이 고려된다:
(1) API(즉, Hsp90 저해제) 및 Ac-Di-Sol 캡슐,
(2) API 및 Na 전분 글리콜레이트 캡슐
(3) 열 용융 미분화된 API 및 글리세롤 모노스테아레이트 캡슐
(4) 열 용융 미분화된 API 및 겔루시어 캡슐
(5) 열 용융 미분화된 API 및 비타민 E TPGS 캡슐
(6) 열 용융 API 및 글리세롤 모노스테아레이트 캡슐
(7) 열 용융 API 및 겔루시어 캡슐
(8) 열 용융 API 및 비타민 E TPGS 캡슐
(9) 미분화된 API만
(10) 미분화된 API 블렌드 캡슐
(11) 열 용융 미분화된 API 및 겔루시어 캡슐.
또 다른 구현예에서, 캡슐 제형은 API, 충전제(예를 들어, MCC), 및 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol)를, 선택적으로는 40% 대 40% 대 20%의 중량비로 포함한다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-1에 제공된다.
[표 8-1]
Figure pct00025
3 총 100%의 함량이 제공됨
관련 구현예에서, API는 미분화될 수 있다. 이에 따라, 캡슐 제형은 미분화된 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol)를, 선택적으로 25.5% 대 64.5% 대 10%의 중량비로 포함할 수 있다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-2에 제공된다.
[표 8-2]
Figure pct00026
4 총 100%의 함량이 제공됨
또 다른 구현예에서, 캡슐 제형은 API, 충전제(예를 들어, MCC), 및 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트)를, 선택적으로 40% 대 40% 대 20%의 중량비로 포함할 수 있다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-3에 제공된다.
[표 8-3]
Figure pct00027
5 총 100%의 함량이 제공됨
기타 다른 캡슐 제형은 열 용융 미분화된 API를 포함할 수 있다. 그러한 캡슐 제형의 예는 열 용융 미분화된 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol), 및 유화제(예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트)를, 선택적으로 25.5% 대 44.5% 대 10% 대 20%의 중량비로 포함한다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-4에 제공된다.
[표 8-4]
Figure pct00028
6 총 100%의 함량이 제공됨.
그러한 캡슐 제형의 또 다른 예는 열 용융 미분화된 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol), 및 결합제/가용화제(예를 들어, 겔루시어 50/13, 잘 특징지어진 PEG-에스테르, 소량의 글리세라이드 분획 및 자유 PEG로 구성된 비이온성, 수분산성 계면활성제)를, 선택적으로 25.5% 대 44.5% 대 10% 대 20%이 중량비로 포함한다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-5에 제공된다.
[표 8-5]
Figure pct00029
7 총 100%의 함량이 제공됨
그러한 캡슐 제형의 또 다른 예는 열 용융 미분화된 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol), 및 비타민 E TPGS를, 선택적으로 25.5% 대 44.5% 대 10% 대 20%의 중량비로 포함한다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-6에 제공된다.
[표 8-6]
Figure pct00030
8 총 100%의 함량이 제공됨.
기타 다른 캡슐 제형은 열 용융 API를 포함할 수 있다. 그러한 캡슐 제형의 예는 열 용융 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol), 및 유화제(예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트)를, 선택적으로 25.5% 대 44.5% 대 10% 대 20%의 중량비로 포함하였다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-7에 제공된다.
[표 8-7]
Figure pct00031
9 총 100%의 함량이 제공됨.
그러한 캡슐 제형의 또 다른 예는 열 용융 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol), 및 결합제/가용화제(예를 들어, 겔루시어 50/13)를, 선택적으로 25.5% 대 44.5% 대 10% 대 20%의 중량비로 포함한다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-8에 제공된다.
[표 8-8]
Figure pct00032
10 총 100%의 함량이 제공됨.
그러한 캡슐 제형의 또 다른 예는 열 용융 API, 충전제(예를 들어, MCC), 붕괴제(예를 들어, Ac-Di-Sol), 및 비타민 E TPGS를, 선택적으로 25.5% 대 44.5% 대 10% 대 20%의 중량비로 포함한다. 부형제의 기타 다른 범위가 표 8-9에 제공된다.
[표 8-9]
Figure pct00033
11 총 100%의 함량이 제공됨.
7. 분무 건조된 분산물(SDD) 캡슐 및 정제
(a) SDD 캡슐 및 정제 조성
SDD 정제는 API와 함께 수용성 중합체를 분무 건조함으로써 제조될 수 있다. SDD는 이후 활성 성분의 용해, 붕괴, 및 방출을 제어하기 위해 부형제와 함께 블렌드된다.
분산액은, 예를 들어 HPMCAS(HPMCAS(아피니솔(AFFINISOL)™): 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트), PVP VA(PVP VA(콜리돈 VA 64): 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트) 및 PVP K30(PVP K30(평균 MW 40,000): 폴리비닐피롤리돈)을 포함하는 각종 수용성 중합체를 사용하여 제조될 수 있다. 표 9는 이들 중합체를 상이한 비로 사용한 각종 API 분산액의 예를 제공한다.
화합물 1 분산액
SDD HPMC AS: 화합물 1 PVP VA: 화합물 1 PVP K30: 화합물 1
약물 부하 1:1 2:1 3:1 1:1 2:1 3:1 1:1(캡슐 SDD)
예시적인 수용성 중합체(분산액+부형제)로서 PVP VA를 사용하는 API SDD 프로토타입 정제의 조성을 표 10에 나타낸다. API SDD에 대한 배치(batch) 처방을 표 11에 제공한다. 100 mg API 정제에 대한 배치 조성을 표 12에 제공한다.
PVP VA(분산액+부형제)를 사용한 화합물 1 SDD 프로토타입 정제의 조성.
성분(mg) 프로토타입 정제
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
과립간 3:1 PVP VA:화합물 1 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400
중탄산나트륨
(완충화제)		 120 160 80 0 0 0 120 80 100 120 120 120
콜리돈 CL(수퍼붕괴제 및 용해 증진제) 0 0 0 30 40 20 30 30 37.5 30 30 30
NaCl(담체, 용해제) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 40 0 40
미세결정성 셀룰로스(충전제) 66 66 66 194 184 204 36 36 45 16 16 0
SLS
(세제 및 계면활성제)		 16 16 16 16 16 16 16 16 20 16 16 16
소계: 602 642 562 640 640 640 602 562 602.5 622 582 606
과립외 미세결정성 셀룰로스
(충전제)		 66 66 66 118 128 108 36 36 45 16 16 0
중탄산나트륨
(완충화제)		 120 80 160 0 0 0 120 160 200 120 120 120
NaCl(담체, 용해제) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 40 40
콜리돈 CL(수퍼붕괴제 및 용해 증진제) 0 0 0 30 20 40 30 30 37.5 30 30 30
건식 실리카(증점제, 케이킹 방지제, 자유-유동제) 8 8 8 8 8 8 8 8 10 8 8 8
Mg 스테아레이트
(부착방지제, 윤활제)		 4 4 4 4 4 4 4 4 5 4 4 4
소계: 198 158 238 160 160 160 198 238 297.5 178 218 202
총 계 (mg): 800 800 800 800 800 800 800 800 900 800 800 808
API SDD에 대한 배치 처방.
재료 SDI 퍼센트 12
화합물 1 API 25%
콜리돈®VA 64 파인
(수용성 중합체) 		75%
12 SDI 퍼센트 비는 표에 나타낸 1:3 대신, 1:1, 또는 1:2 또는 1:4일 수 있음.
SDI를 사용하여 100 mg 정제에 대한 배치 처방
성분 % 범위
과립간 성분
화합물 1 SDI 66 40~70
탄산수소나트륨(Emprove)
(완충화제)		 20 10~25
콜리돈 CL(크로스포비돈)
(수퍼붕괴제 및 용해 증진제)		 5 1~5
염화나트륨
(담체, 용해제)		 7 1~10
콜리포어 SLS 파인
(가용화제)		 2 1~3
과립간 소계(g) 100
과립외 성분
탄산수소나트륨
(완충화제)		 60 40~70
염화나트륨
(담체, 용해제)		 15 5~20
콜리돈 CL(크로스포비돈)
(수퍼붕괴제 및 용해 증진제)		 20 5~30
건식 실리카(예를 들어, 에어로실(Aerosil) 200)
(증점제, 케이킹 방지제, 자유-유동제)		 4 1~5
나트륨 스테아릴 푸마레이트(예를 들어, 프루브(JRS))
(윤활제)		 1 .1~2
과립외 소계(g) 100
정제 코팅 성분
오파드라이(Opadry) II 화이트(기타 다른 색상이 사용될 수 있음) 1~20% 중량 획득
주사용 멸균수13
13SWI는 제조 동안 제거되어, 이에 따라 최종 제형의 일부는 아님.
오파드라이 II는 물에 용해된 부형제이다. 생성된 용액은 이후 정제 상에서 분무된다. 정제는 그 후 건조되고 그 후 "코팅되는" 것으로 여겨진다. 이는 우선적으로는 정제 보호, 즉 예로서 습기로부터의 안정성을 위해 사용되지만, 비코팅된 정제로부터 달성될 수 있는 바와 같은 즉시 방출을 제공한다. 식별 목적을 위해 기타 다른 색상이 사용될 수 있다.
(b) SDD 캡슐 및 정제 제조 공정
API 캡슐 및 정제 모두를 위한 제조 공정이 분무 건조된 분산물(SDD)의 제조에 요구된다. 도 9는 화합물 1 분산액을 제조하기 위한 일반 제조 공정을 설명한다.
하기 절차는 분무 건조된 분산물을 사용하여 100 mg 투약 강도 API 캡슐을 제조하는 것이다. 유기 용매(예를 들어, 염화 메틸렌, 아세톤, 메탄올, 에탄올 등)는 중량계측적으로 20 L 혼합 용기 내로 분배된다. 탑 다운(top down) 혼합기를 이용하여 중간 정도의 와동을 생성시켜 혼합하면서, API 및 수용성 중합체(예를 들어, 포비돈(콜리돈 30))의 필요한 질량을, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 또는 1:4의 비로, 규정된 부피의 유기 용매(예를 들어, 염화 메틸렌)에 신속히 첨가한다. API/수용성 중합체 혼합물은 유기 용매(예를 들어, 염화 메틸렌) 내에 쉽게 용해되고, 완전한 용해를 보장하기 위해 최소 1시간 동안 혼합된다.
연동 펌프를 사용하여, 용액을 예를 들어 부치(Buchi) B290 2액 분무 노즐을 통해, 예를 들어 무화 기체로서 압축 질소를 사용하여, 대략 .5 내지 5 kg/시간으로 건조기로 펌프하였다. 분무 건조기의 유입구 건조 기체 온도는 사용된 용매에 따라 달라지며, 분무 건조 공정에 걸쳐 대략 40 내지 50℃의 유출구 온도를 유지하도록 조정된다. 마지막으로, 모든 분무 건조된 분말을 수집하고 건조 트레이로 옮기고, 모든 용매가 제거될 때까지 진공 오븐 내에 위치시켰다.
정제 SDD. 용매는 중량계측적으로 혼합 용기 내로 분배된다. 탑 다운 혼합기를 이용하여 중간 정도의 와동을 생성시켜 혼합하면서, 수용성 중합체(예를 들어, PVP VA 64 중합체)의 규정된 질량을 규정된 부피의 혼합 용매(예를 들어, 1:1 염화 메틸렌: 메탄올 혼합물)에 느리게 첨가하고 규정된 기간 동안 교반하였다. 용액을 관찰하여 모든 고체가 용해된 것을 보장한다. 규정된 질량의 API를 혼합하며 첨가한다. 용액은 최소 2시간, 그러나 4시간은 넘지 않게 혼합된다.
생성된 용액은 대략 5 kg/시간의 공급 속도로, 압력 노즐 및 0.2 mm 노즐 팁을 사용하여, 예를 들어 GEA 니로 모바일 마이너(Niro Mobile Minor) 폐쇄 사이클 분무 건조기 상에서 분무 건조된다. 예시적이지만 비제한적인 분무 파라미터가 표 13에 열거된다. 모든 분무 건조된 분말이 수집되고 건조 트레이로 이송되고 진공 오븐 내에 약 3일 또는 적어도 60시간 위치된다. 재료는 50℃에서, 건조 시간에 걸쳐 -25 인치 Hg 진공으로 유지된다.
예시적이고 비제한적인 모바일 마이너 분무 파라미터
모바일 마이너 분무 파라미터
유입구 온도 자동 모드, 150℃
응축기 자동 모드, -8℃
예비가열기 자동 모드, 35℃
공급 펌프 작동: 3.3 mm
세척: 2.2 mm
노즐 압력 500~700 PSI
공급 속도 80~90 g/분
유출구 온도 65~72℃
공정내 제어. 건조 완료 후 각각의 트레이를 가스 크로마토그래피를 이용하여 잔류 용매 시험에 대해 샘플링하고, 사용된 용매에 대한 USP 제한 명세사항을 적용하였다. 추가적으로, 각각의 트레이를 샘플링하고, UV/V를 효능-확인 방법으로서 사용하여 강도에 대해 시험한다. 강도 결과는 필요한 분산액 부하를 설정하는 데 사용된다.
블렌드 및 캡슐화. API 블렌딩을 위한 제조 공정을 도 10a에 나타내고, API 캡슐의 캡슐화를 도 10b에 나타낸다. 대략적으로 1650 그램의 1:1 중합체 대 API(예를 들어, PVP:화합물 1) 분무 건조된 분산물을 대략 1650 그램의 미세결정성 셀룰로스(충전제/희석제), 675 그램의 크로스카멜로스 나트륨(수퍼붕괴제) 및 75 그램의 나트륨 라우릴 설페이트(계면활성제)와 혼합한다. 재료를 터뷸러(Turbula) 블렌더를 통해 블렌드한다.
공정내 제어. 블렌드는 강도(분석) 및 균일성에 대해 분석될 수 있다. 일단 공정내 명세사항이 충족되면, 재료는 벡터 TFC-220 파일럿(pilot) 스케일 롤러 압착기 상에서 롤러 압착될 수 있다. 생성된 리본은 쿼드로 코밀 197S을 사용하여 1575 ㎛ 스크린을 통하여 밀링될 수 있다. 밀링된 분말은 크기 00의 백색 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다. 표적 충전 중량은 100 mg의 활성 투약 강도를 위해 500 mg일 수 있다.
블렌드 및 정제화. 도 11a 및 도 11b는 API 블렌드(도 11a) 및 정제화(도 11b)를 위한 제조 공정을 예시한다. 염화나트륨(약 1620 g)은 둥근 임펠러가 있는 쿼드로 코밀 187S를 사용하여 457 ㎛ 원형 편평 스크린을 통과하여 밀링된다. 염화나트륨은 용해 속도를 증진시키기 위해 고체 분산액 내 담체로서 사용될 수 있다. 과립간 성분은 화합물 1 SDI(2700 g), 탄산수소나트륨(810 g), 콜리돈 CL(405 g), 염화나트륨(540 g), 나트륨 라우릴 설페이트(216 g) 및 화합물 1 SDI(2700 g)의 순서로 2 입방피트 V-쉘로 이송된다. SDI 이송 용기는 탄산수소나트륨(810 g)으로 건식 세척되고, 그 재료는 V-쉘로 이송된다. 과립간 성분은 글로브파마(GlobePharma) 맥시블렌드 파일럿 스케일 블렌더를 사용하여 10분 동안 블렌드된다. 생성된 재료는 둥근 임펠러가 있는 쿼드로 코밀 187S를 사용하여 1143 ㎛ 원형 편평 스크린을 통해 밀링되고, 이어서 850 ㎛ 스테인리스강 체를 통과한다. 생성된 재료는 글로브파마 맥시블렌드 파일럿 스케일 블렌더를 사용하여 10분 동안 다시 블렌드된다.
공정내 제어. 블렌드는 효능(분석) 및 균일성에 대해 분석된다. 일단 공정내 명세사항이 충족되면, 재료는 게르티스 미니-팩터(Gerteis Mini-Pactor) 상에서 롤러 압착된다. 과립외 성분들은 롤러 압착된 제형(4032 g), 탄산수소나트륨(1597 g), 콜리돈 CL(399 g), 염화나트륨(532 g), 에어로실(1064 g) 및 롤러 압착된 제형(4032 g)의 순서로 16 Qt.의 V-쉘로 이송된다. 과립간 성분은 패터슨-켈리(Patterson-Kelley) V-블렌더를 사용하여 10분 동안 블렌드된다. 생성된 재료는 둥근 임펠러가 있는 쿼드로 코밀 187S을 사용하여 1143 ㎛ 원형 편평 스크린을 통해 밀링되고, 이어서 850 ㎛ 스테인리스강 체를 통과될 수 있다. 생성된 재료는 패터슨-켈리 V-블렌더를 사용하여 10분 동안 다시 블렌드된다.
API 제형은 xx분 동안 16 Qt. V-쉘을 갖는 패터슨-켈리 V-블렌더를 사용하여, 5분 동안 프루브(54 g)와 함께 블렌드된다. 화합물 1 100 mg 정제는 코쉬(Korsch) XL100 정제 프레스를 사용하여 제조된다. 화합물 1 제형 블렌드는 호퍼 내에 부하되고, 충전 길이(8.3 mm), 가장자리 두께(2.3 mm) 및 터렛(turret) 속도(30 rpm)에 대한 설정은 코쉬 XL100 상에서 설정 및 조정된다. 프레스를 2 회전 가동시키고, 스타트-업(start-up) 정제는 물리적 외관(100% 시각 검사), 중량, 두께 및 경도의 평가를 위해 수집된다. 표적 중량 및 경도를 개산하기 위해, 필요에 따라 충전 깊이, 두께 및 터렛 속도에 대한 조정을 한다. 스타트-업이 일단 완료되고 표적 정제 파라미터(중량, 두께 및 경도)가 충족되면, 코쉬 XL100이 시작되고, 정제화를 시작한다. 정제화 동안, 중량, 두께 및 경도에 대한 임의추출조사(spot-checks)를 수행한다. 화합물 1 정제의 100% 시각 검사를, 정제화 공정에 걸쳐 수행하고, 허용가능한 정제를 CPT TD-400 제진기를 사용하여 제진시키고, Loma/Lock 금속 탐지기를 통과시킨다. 허용가능한 정제를 벡터 LDCS Hi-코터를 사용하여 오파드라일 II 화이트로 코팅시킨다.
8. 습식 과립화-건조 블렌드(WG-DB) 정제
(a) WG-DB 정제 조성
습식 과립화-건조 블렌드(WG-DB) 방법을 사용하여 제조된 정제는 과립간 성분으로서 API 및 하나 이상의 충전제(또는 증량제)(예를 들어, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 만니톨 및/또는 포비돈)를 포함한다. API의 대표적인 양(w/w) 및 각각의 부형제 부류는 다음과 같다: 총 20 내지 40% 또는 20 내지 30% API, 총 60 내지 80% 증량제, 및 0.5 내지 10%, 0.5 내지 2%, 3 내지 6%, 0 내지 30%, 60 내지 73%, 및 33 내지 73%의 개별 증량제.
이들 정제는 과립외 성분으로서, 하나 이상의 붕괴제(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 예컨대 Ac-Di-Sol, 등), 하나 이상의 윤활제(예를 들어, 건식 실리카, 예컨대 에어로실), 및 하나 이상의 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 예컨대 프루브 등)를 추가로 포함할 수 있다. API 및 각각의 부형제 부류의 대표적인 양(w/w)은 다음과 같다: 0.5 내지 5% 또는 3 내지 4% 붕괴제, 0.5% 용리액, 및 1.5 내지 2% 윤활제.
과립화/건조 블렌드 정제 제형의 예시적인 조성이 표 14에 제공된다. 유사한 자유-유동성 분말 방법이 캡슐을 생성하는 데 사용될 수 있다.
과립화/건조 블렌드 정제 제형의 통상적인 조성.
성분 작용 제형 1 프로토타입: 부형제 양 제형 2 프로토타입: 부형제 양
과립간
약물 물질 활성 성분(API) 20~40% 20~30%
락토스 증량제 33~73% 0%
아비셀(미세결정성 셀룰로스) 증량제 0~30% 0%
만니톨 증량제 0% 60~73%
포비돈 증량제 0.5~2.0% 3~6%
과립외
히드록시프로필 셀룰로스 붕괴제 3~4% 0%
Ac-Di-Sol®(크로스카멜로스 나트륨) 붕괴제 0% 0.5~5%
에어로실
(건식 실리카)		 용리액 0.5% 0.5%
마그네슘 스테아레이트 윤활제 1.5% 0%
프루브
(나트륨 스테아릴 푸마레이트)		 윤활제 0% 1.5~2.0%
WG-DB 정제는 즉시 방출(IR) 정제일 수 있다. 그러한 정제는 이에 제한되지는 오파드라이 II 화이트와 같은 통상적인 표준 코팅재로 코팅될 수 있다. WG-DB 정제는 DR 정제일 수 있다. 그러한 정제는 아크릴-EZE® 수성 아크릴 장용 시스템으로 또는 본 명세서에 제공되거나 당업계에 알려진 기타 다른 DR 코팅재로 코팅될 수 있다.
WG-DB 정제의 추가의 예시적인 제형(중량 조성)이 표 15에 제공된다. 그러한 정제는, 부형제로서 증량제, 예컨대 만니톨(파르텍(Parteck) M100), 포비돈(콜리돈 K30), 붕괴제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨(AC-DI-SOL®), 용리액, 예컨대 건식 실리카(에어로실), 및 윤활제, 예컨대 나트륨 스테아릴 푸마레이트(프루브)와 함께 API를 포함한다. 모든 정제는 예를 들어 오파드라이 2 화이트로 필름 코팅될 수 있다. 지연된 방출 정제는 예를 들어 아크릴-EZE® 수성 아클릴성 장용 시스템, 화이트로 추가로 장용 코팅될 수 있다. 대안적으로, DR 정제는 예를 들어 최초 표준 코트(예컨대, 오파드라일 2 화이트)없이 장용 코팅만을 사용하여 제조될 수 있다.
WG-DB API 정제의 조성.
성분 작용 정제 당 양
(100 mg, IR) 		정제 당 양
(100 mg, DR)
과립간
화합물 1 약물 물질 활성 성분(API) 114 mg 114 mg
파르텍® M100(만니톨) 증량제 482.24 mg 480 mg
콜리돈 K30(포비돈) 결합제 40.80 mg 40mg
과립외
Ac-Di-Sol®(크로스카멜로스 나트륨) 붕괴제 3.40 mg 3 mg
에어로실(건식 실리카) 용리액 3.40 mg 3 mg
프루브
(나트륨 스테아릴 푸마레이트)		 윤활제 13.60 mg 14 mg
필름 코팅 성분
오파드라이 2 화이트 코팅제
(IR 정제에 대해)		 14.0 mg 14.0 mg
아크릴-EZE®
수성 아크릴성 장용계, 백색		 장용 코팅제
(DR 정제에 대해)		 0 mg 50 mg
정제수 용매 N/A N/A
IR = 즉시 방출, DR = 지연된 방출.
(b) WG-DB 정제 제조 공정
WG-DB API 정제에 대한 제조 공정은, 즉시 방출 정제를 포함하여, 예를 들어 10 mg, 50 mg, 및 100 mg의 투약 강도를 위한 습식 과립화-일반 블렌드의 제조를 포함한다. 이러한 공정은 도 12 내지 14에서 예시된다. 단계 1에서, 부형제는 칭량되고, 습식 과립화, 습식 밀링, 및 건조된다. 제2 단계에서, 부형제는 건조 밀링, 칭량, 과립외 블렌딩, 및 공정내 블렌드 균일성 시험된다. 이 공정은 도 12에 예시된다. 제3 단계에서, 윤활제가 첨가되고 화합물은 최종 블렌딩, 10 mg의 분취액의 밀링, 및 제형 배분된다. 이는 도 12 및 도 14에 예시된다. 단계 4에서, 화합물은 정제화, 제진/금속 탐지, 칭량 검사, 코팅, 및 포장되며, 이는 도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같다. 도 13은 10 mg, 50 mg 및 100 mg 화합물 1 즉시 방출(IR) 정제를 위한 정제 압착 및 코팅을 나타낸다.
하기는 WG-DB 즉시 방출(IR) 정제 제조를 위한 예시적인 공정을 제공하며, 이는 성질이 예시적이며 비제한적인 것으로 의도된다.
과립화 액체 재료의 칭량. 두 개의 용기가 콜리돈 및 SWFI 칭량에 사용된다. 콜리돈 이송 용기는 상부 부하 저울에 놓고, 빈 용기 칭량을 한다(tare). 콜리돈의 필요한 양이 콜리돈 이송 용기 내로 이송되고 추가의 가공을 위해 별도로 둔다. SWFI 이송 용기를 상부 부하 저울에 놓고 빈 용기 칭량을 한다. SWFI의 필요한 양이 SWFI 이송 용기 내로 이송되고 추가의 가공을 위해 별도로 둔다.
과립화 액체의 제조. 글라스-콜(Glas-Col) 정밀 교반기를 SWFI를 함유한 용기 내에서 혼합 블레이드와 함께 설치한다. 혼합 블레이드를 시작하여 SWFI 내에서 중간 정도의 와동을 생성한다. 용기를 이후 과립화 액체로서 표지한다. 콜리돈 재료는 그의 용기에서 과립화 액체 용기로 서서히 이송된다. 콜리돈은 재료가 완전히 용해될 때까지 적어도 한 시간 동안 혼합된다.
과립화를 위한 건조 재료 칭량. 화합물 1 약물 물질, 만니톨, 및 콜리돈을 칭량하는 데 LDPE 백이 사용된다. 각각의 백을 상부 부하 저울에 놓고, 개별적으로 빈 용기 칭량을 한다. 화합물 1 약물 물질, 만니톨, 및 콜리돈의 필요한 양이 그의 개별적인 LDPE 백으로 이송되고, 추가의 가공을 위해 별도로 둔다.
습식 과립화. 재료(화합물 1 약물 물질, 만니톨 및 콜리돈)를 LDPE 백에서 벡터 GMXB-파일럿 고전단 과립화기/혼합기를 위한 보울 내로 이송시킨다. API, 만니톨, 및 콜리돈을, 필요량의 만니톨 절반, 콜리돈 전부, 및 화합물 1 약물 물질 전부의 순서로 이송시킨다. 화합물 1 약물 물질을 담은 LDPE 백은 이후 콜리돈의 절반의 잔여 1/3을 빈 화합물 1 약물 물질 LDPE 백 내로 이송시켜 건식 세척시킨다. 재료를 이후 GMXB-파일럿 고전단 과립화기/혼합기 보울 내로 이송시킨다. LDPE 백을 이후 콜리돈의 절반의 잔여 2/3을 빈 화합물 1 약물 물질 LDPE 백으로 이송시킴으로써 건식 세척하고, 이후 GMXB-파일럿 고전단 과립화기/혼합기 보울 내로 이송시킨다. 과립화 액체 용기의 출발 총 중량이 저울에서 칭량된다. GMXB-파일럿 고전단 과립화기/혼합기에 대한 작동 세팅이 모드 디스플레이 스크린에 입력된다. 작동 순서 및 압력에 대한 CCA/질소원이 과립화기의 작동을 위해 확인된다. 과립화기 상에서 유입구로 튜빙이 구성된다. 과립화는 수동 모드로 수행된다. 1분의 건조 혼합 후, 기저선 LOD 샘플을 제거하고, 샘플의 습도 함량은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) 수분 분석기 HB43-S를 사용하여 수행한다. LDPE 수집 백은 이후 과립으로 표지된다. 과립 백을 이후 저울 위에 놓고 백의 빈 용기 중량을 수득한다. 빈 용기 중량이 수득된 후, 과립 백은 벡터 GMXB-파일럿 고전단 과립화기/혼합기의 방출 실린더에 구성되고, 과립이 방출된다. 과립화 백으로부터 과립화 샘플을 제거하고, 샘플의 수분 함량은 메틀러 톨레도 수분 분석기 HB43-S를 이용하여 수행된다. 과립을 함유한 과립 백을 이후 총 중량을 수득하기 위해 저울 위에 놓는다. 과립 백의 총 중량으로부터 이전에 수득된 빈 과립 용기 중량을 뺌으로써 계산을 수행하여 과립의 순 중량을 결정한다. 과립액을 함유하는 과립액 용기는 이후 과립액 용기의 총 중량을 수득하기 위하여 저울 상에 놓는다. 이전에 수득된 과립액 용기의 총 중량을 뺌으로써 계산을 수행하여 과립의 순 중량을 결정한다.
습식 밀링 및 과립의 건조. LDPE 수집 백을 수득하고, 습식 밀링된 과립으로 표지한다. 쿼드로 코밀 197S를 스크린 및 임펠러와 함께 설치한다. 습식 밀링된 과립 백을 코밀의 방출 활송장치(chute)에 고정시킨다. 코밀 속도 세팅을 설정하고, 장치의 전력 스위치를 가동 위치로 전환시킨다. 과립 백으로부터의 재료를 코밀의 공급 활송장치에 신속히 첨가한다. 습식 밀링된 과립 백 내 재료를 가온된 유동층 생성물 보울로 이송시킨다. 유동층 설정을 입력하고 건조를 개시한다. 생성물 비드가 40℃에 도달할 때, 생성물 보울을 열고, 수분 분석을 위해 샘플을 유동층 생성물 보울로부터 제거한다. 수분 분석 결과를 기초로, 건조를 지속하거나 건조를 중단한다. 건조가 중단되면, LDPE 수집 백을 건조 과립으로서 표지한다. 건조 과립 백을 저울 상에서 빈 용기 칭량한다. 생성물 보울을 열고, 재료를 건조 과립 백 내로 이송하고, 건조 과립 중량을 수득한다.
건조 밀링. LDPE 수집 백을 수득하고 건조 밀링된 과립으로 표지한다. 건조 밀링된 수집 백을 저울 상에 위치시키고, 빈 백의 빈 용기 중량을 수득한다. 쿼드로 코밀 197S를 스크린과 임펠러와 함께 설치한다.
건조 밀링된 과립 백을 코밀의 방출 활송장치에 고정시킨다. 코밀 속도 세팅을 설정하고, 장치의 전력 스위치를 가동 위치로 전환시킨다. 건조 과립 백으로부터의 재료를 코밀의 공급 활송장치에 신속히 첨가한다. 코밀 스크린 내 임의의 잔여 재료를 체를 통과시키고, 건조 밀링된 과립 백에 이송시킨다. 과립을 함유하는 건조 밀링된 과립 백을 이후 저울에 놓아 총 중량을 수득한다. 건조 밀링된 과립 백의 총 중량으로부터 빈 건조 밀링된 과립 백의 이전에 수득된 빈 용기 중량을 뺌으로써 계산을 수행하여 건조 밀링된 과립의 순 중량을 결정한다.
과립외 부형제 칭량. 6개의 용기를 AC-DI-SOL®, 에어로실, 프루브, 체처리된 AC-DI-SOL®, 체처리된 에어로실, 및 체처리된 프루브를 칭량하기 위해 회수한다. AC-DI-SOL®, 에어로실, 및 프루브 이송 용기를 상부 부하 저울에 놓고, 개별적으로 빈 용기를 칭량한다. AC-DI-SOL®, 에어로실, 프루브의 필요량을 각각의 이송 용기 내로 이송하고, 추가의 가공을 위해 별도로 둔다. 체처리된 AC-DI-SOL®, 체처리된 에어로실, 및 체처리된 프루브 용기를 상부 부하 저울에 놓고, 개별적으로 빈 용기를 칭량한다. 이송 용기 내 AC-DI-SOL®, 에어로실, 및 프루브를 독립적으로 체처리하고, 체처리된 재료의 필요량을 각각의 체처리된 AC-DI-SOL®, 체처리된 에어로실, 및 체처리된 프루브 용기 내로 이송하고 추가의 가공을 위해 별도로 둔다.
과립외 블렌딩. 글로브파마 맥시 블렌드 V-블렌디드를 적절한 V-쉘과 함께 설치한다. 재료를 V-블렌더 쉘에 다음 순서로 첨가한다: ½의 건조 밀링된 과립, 모든 체처리된 AC-DI-SOL®, 모든 체처리된 에어로실, 및 건조 밀링된 과립의 절반의 잔여물을 V-블렌더 쉘에 첨가한다. 글로브파마 맥시 블렌드 V-블렌디드를 V-블렌더 쉘 내 재료를 10분 동안 블렌드하도록 설정한다. 패터슨 켈리(Patterson Kelly) 1 입방피트 V-블렌더가 200 mg 블렌드에 사용되었다.
공정내 시험. 6개의 샘플 단지를 화합물 1 최종 블렌드 공정내 샘플(#1 내지 6)로 표지한다. 공정내 샘플 단지를 저울 위에 놓고, 개별적으로 빈 용기를 칭량한다. 각각의 샘플링 단지, 0.25 ㎖ 스테인리스강 샘플 씨프(thief)를 사용하여 V-쉘 내 제형으로부터 특정된 샘플 위치로부터의 샘플을 제거하고, 빈 용기 칭량된 샘플링 단지 내에 직접 넣는다. 각각의 샘플의 중량을 샘플링 단지에 문서화한다. 이후 6개의 샘플을 블렌드 균일성 시험에 투입한다. 블렌드 균일성 결과를 기준으로, 공정을 지속하거나 글로브파마 맥시 블렌드 V-블렌더를 설정하여 V-블렌더 쉘 내 재료를 10분 동안 블렌드하고, 화합물 1 최종 블렌드를 이용하여 샘플링을 반복한다.
추가의 윤활 및 블렌딩. 글로브파마 맥시 블렌드 V-블렌더의 상부 접근 포트가 개방되고, 체처리된 프루브는 균등하게 갈라져서 V-쉘의 두 측면 사이에 균등하게 이송된다. 체처리된 프루브의 첨가 후, 글로브파마 맥시 블렌드 V-블렌더의 접근 포트를 닫고, 글로브파마 맥시 블렌드 V-블렌더를, V-블렌더 쉘 내 재료를 3분 동안 블렌드하도록 설정한다. 패터슨 켈리 1입방 피트 V-블렌더를 200 mg 블렌드에 사용하였다.
밀링. 10 mg의 분취액에 대한 제형의 필요한 양이 계산된다. LDPE 수집 백을 수득하고 밀링된 10 mg 분취액으로 표지한다. 밀링된 10 mg 분취액을 저울에 놓고 빈 백의 빈 용기 중량을 수득한다. 쿼드로 코밀 197S에 스크린과 임펠러를 세팅한다. 밀링된 10 mg 분취액 백은 코밀의 방출 활송장치에 고정시킨다. 코밀 속도 세팅을 설정하고, 장치의 전력 스위치를 가동 위치로 전환시킨다. V-블렌더로부터의 10 mg 분취액을 위한 제형의 필요량을 코밀의 공급 활송장치에 신속히 첨가한다. 코밀 스크린 내 임의의 잔여 재료를 체를 통과시키고, 밀링된 10 mg 분취액 백에 이송시킨다. 밀링된 10 mg 분취액을 함유하는 밀링된 10 mg 분취액 백을 이후 저울에 놓아 총 중량을 수득한다. 밀링된 10 mg 분취액의 총 중량으로부터 빈 밀링된 10 mg 분취액 백의 이전에 수득된 빈 용기 중량을 뺌으로써 계산을 수행하여 밀링된 10 mg 분취액의 순 중량을 결정한다.
10 mg, 50 mg 및 100 mg 정제를 위한 제형 블렌딩. 6개의 LDPE 백을 수득하고 이중 LDPE 백의 3 세트를 생성하기 위해 하나를 다른 하나의 안에 넣는다. 세 세트의 각각의 안쪽 백을 다음 중 하나로서 표지한다: 화합물 1 정제용 화합물 1 제형 블렌드, 10 mg; 화합물 1 정제용 화합물 1 제형 블렌드, 50 mg; 및 화합물 1 정제용 화합물 1 제형 블렌드, 100 mg. 각각의 세트의 경우, 이중 LDPE 백을 저울에 위치시키고 빈 용기를 칭량한다. 10 mg, 50 mg 및 100 mg 제조를 지지하기 위하여 제형 블렌드의 필요량을 그의 각각의 안쪽 백 내로 개별적으로 이송시킨다. 제형 블렌드를 함유하는 안쪽 백을 고정시킨다. 건조제가 백들 사이에 위치되고 밀봉되도록, 세 개의 건조제를 외측 백 내에 위치시킨다. 백을 적절하게 밀봉되고 표지된 이들 각각의 HDPE 드럼 내부에 위치시킨다.
정제 압착. 키 인터내셔널(Key International) BBTS-10 회전 정제 프레스를 이용하여, 제형 블렌드를 정제로 가압시킨다. 10 mg 정제는 5.1 mm의 둥근 표준 오목한 정제로 가압된다. 50 mg 정제는 9.25 mm의 둥근 표준 오목한 정제로 가압된다. 100 mg 정제는 9.25×17.78 mm의 달걀형 정제로 가압된다. 코쉬 XL 100 정제 프레스가 200 mg 블렌드에 사용되었다.
제진/금속 탐지. 정제는 CPT TD-400 제진기를 통과하고 출구 활송장치를 통해 나와 토트(tote)로 들어간다. 정제는 이후 Loma/Lock 금속 탐지기를 통과하고, 출구 활송장치를 거쳐 수집된다.
중량 검사. 정제를 SADE SP 중량 분급기를 통과시키고, 적용가능한 중량 명세사항을 기준으로 하여 평가한다.
코팅. 코팅 용액을 SWFI 및 오파드라이로 제조한다. 벡터 LDCS HI-코터를 이용하여, 적용가능한 분무 속도에서, 정제를 코팅하여 표적 중량 획득을 달성한다. 적용가능한 중량 명세사항을 기준으로 정제를 평가한다.
보틀링/인덕션 밀봉. 코팅된 정제를 적용가능한 크기의 병 안에 80개 개수로 포장한다. 건조제를 코팅된 정제를 담은 병 내로 옮긴다. 적절한 크기의 밀폐 마개를 적용가능한 병 위에 캡핑시킨다. 마개를 레펠(Lepel) 인덕션 밀봉기를 사용하여 적용가능한 병 위에서 인덕션 밀봉시킨다.
표지화. 적용가능한 표지를 얼룩이 없는지 시각적으로 검사한다. 작업자는 하나의 허용가능한 표지를 각 병의 중심 위치에 부착시킨다. 각각의 병이 하나의 표지를 함유하는지, 표지가 병의 중심에 있는지, 가독성이고 손상이 없는 것을 보장하기 위해 표지된 병을 검사한다.
하기는 WG-DB 지연된 방출(DR) 정제 제조를 위한 예시적인 공정을 제공하며, 이는 성질이 예시적이며 비제한적인 것으로 의도된다.
DR 정제를 위한 제조 공정은 상기 제조된 바와 같은 IR 정제의 아크릴-EZE 화이트 코팅을 포함할 수 있다. 제조 공정은 도 14에 기재되고, 다음 3 단계를 포함한다: 아실-EZE-백색 코팅, 보틀링 및 인덕션 밀봉, 및 라벨링.
코팅. 코팅 용액은 SWFI 및 아크릴-EZE 화이트를 이용하여 제조된다. 벡터 LDCS HI-코터를 적용가능한 분무 속도에서 이용하여, 정제를 코팅하여 표적 중량 획득을 달성한다. 정제는 적용가능한 중량 명세사항을 기준으로 평가된다.
보틀링/인덕션 밀봉. 코팅된 정제를 적용가능한 크기의 병 안에 50개의 개수로 포장한다. 건조제를 코팅된 정제를 담은 병 내로 옮긴다. 적절한 크기의 밀폐 마개를 적용가능한 병 위에 캡핑시킨다. 마개를 레펠 인덕션 밀봉기를 사용하여 적용가능한 병 위에서 인덕션 밀봉시킨다.
표지화. 적용가능한 표지를 얼룩이 없는지 시각적으로 검사한다. 하나의 허용가능한 표지를 각 병의 중심 위치에 부착시킨다. 각각의 병이 하나의 표지를 함유하는지, 표지가 병의 중심에 있는지, 가독성이고 손상이 없는 것을 보장하기 위해 표지된 병을 검사한다.
9. 습식 과립화(WG) 캡슐.
(a) WG 캡슐 조성
캡슐을 습식 과립화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 습식 제조 공정이 사용된 경우, 부형제를 액체로서 첨가하고, 분말 및 액체를 혼합하여, 예를 들어 이후 건조되는 페이스트를 형성하고, 체처리하고 블렌드 및/또는 과립화할 수 있다. "습식" 부형제는 API와 "복합체화"된다.
예로서, 트윈 80과 같은 과립화 액체는 API의 분자 분산된 형태를 생산하는 데 사용될 수 있다. 과립화 제형은 다음 부형제를 사용할 수 있다: 건식 실리카 2산화물과 같은 윤활제(예를 들어, 에어로실 V200), 미세결정성 셀룰로스(예를 들어, 아비셀 PH-101)와 같은 충전제, 옥수수전분과 같은 붕괴제 및/또는 결합제, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트와 같은 결합제 및 가용화제, 트윈 80과 같은 가용화제, 및 물. WG 캡슐의 예시적인 정량 조성이 표 16에 제공된다. 단위 처방(50 mg 및 100 mg 캡슐)은 부형제 부하에 약물 물질의 예를 나타낸다. 충분한 양의 결합제가 사용되고 과립이 이후 정제화된다면, 유사한 방법을 사용하여 정제를 생성할 수 있다.
Figure pct00034
유사한 중량비를 사용하여 본 명세서에 기재된 것과 같은 다소의 API를 포함하는 캡슐을 생성할 수 있음이 이해되어야 한다.
(b) WG 캡슐 제조 공정
초기 과립의 제조. 제1 내지 3 단계에서, 활성 및 비활성 화합물이 조합된다. API, 백색 옥수수전분(계산된 양의 80%) 및 에어로실 V200(계산된 양의 55%)을, 0.8 mm 메시 크기의 체를 통과시키고, 이후 합한다. 혼합물을 터뷸러 혼합기를 사용하여 블렌드한다. 단계 4 및 5에서, 용액은 과립화된다. 물을 별도의 용기에 첨가하고 70 내지 80℃까지 가열한다. 트윈 80을 첨가하고, 이어서 젤라틴을 첨가한다. 내용물을 혼합하여 젤라틴성 재료를 형성한다. 단계 6에서, 혼합물은 습식 프로토콜 처리된다. 물/트윈 80/젤라틴 혼합물을 단계 1 내지 3으로부터의 혼합물에 수동 첨가하고, 이는 균일하게 촉촉한 덩어리를 초래한다. 단계 7 내지 9에서, 혼합물은 습식 과립화된다. 혼합물은 과립화되고, 이후 덩어리를 (습도 제어된) 오븐에서 건조시킨다. 자유-유동 분말을 단리시키고, 0.8 mm 메시를 통과시킨다. 최초 과립 제조를 예시하는 도식이 도 15에 나타내어져 있다.
캡슐 충전 질량/충전 캡슐의 제조. 단계 1 내지 2에서, 옥수수전분(계산된 양의 20%), 에어로실 V200(계산된 양의 45%), 및 아비셀 PH-101을 조합하고, 0.8 mm 메시를 통과시킨 후 단리시킨다. 단계 3에서, 혼합물을 상기 단계 9로부터의 혼합물과 추가로 혼합한 후, 블렌드한다. 단계 4 내지 5에서, 마그네슘 스테아레이트를 0.8 mm 메시를 통과시키고, 이후 단계 3으로부터의 내용물에 첨가 및 블렌드한다. 공정내 제어에서 생성물의 품질을 시험하기 위한 단계가 또한 본 명세서에 포함될 수 있다. 단계 6에서, 혼합물을 캡슐화한다. 경질 젤라틴 캡슐, 크기 2 또는 크기 00을, 예를 들어 자나시(Zanasi) LZ64 캡슐 충전기, 또는 유사능의 기기를 사용하여 충전시킨다. 캡슐 충전 덩어리의 제조/캡슐 충전을 예시하는 도식이 도 16에 나타내어져 있다.
10. 경구 붕괴 정제(ODT)
(a) ODT 조성
본 명세서에서 제공된 경구 제형의 또 다른 예는 붕괴 정제 제형이다. 붕괴 정제는 통상의 정제 또는 캡슐에 대한 대안책이다. 붕괴 정제의 하나의 장점은, 특히 일반적으로 정제 및 캡슐을 삼키는데 어려움을 갖는 환자에서의 환자 유순도의 개선이다. 붕괴 정제는 구강(입) 내에서 붕괴되는 정제이다.
그러한 정제는, 충전제/희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕괴제, 감미제 또는 풍미제, 및/또는 분산제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2, 3, 4, 5종 또는 그 이상을 포함하는, 하나 이상의 부형제의 카테고리를 포함할 수 있다.
일부 예시적인 제형에서, 경구 붕괴 정제는 정제 당 10 mg 및 50 mg의 API로 제형화된다. 각각의 정제에는 6종의 부형제가 존재한다. 각각의 투약 강도 경구 붕괴 정제의 조성의 예는 표 17에 제공된다. 경구 붕괴 정제의 제조 방법을 위한 도식이 도 17 및 도 18에 제공된다. 표 18 내지 21은 ODT 부형제 조합 및 퍼센트의 예를 제공한다.
화합물 1 경구 붕괴 정제의 조성 및 품질 표준.
성분 투약 강도에 따른 양
10 mg 50 mg
화합물 1(약물 물질) 10 mg 50 mg
F-멜트 200 mg 200 mg
크로스포비돈(붕괴제, 폴리비닐폴리피롤리돈, PVPP로서도 알려짐) 8.0 mg 8.0 mg
수크랄로스(감미제) 3.0 mg 3.0 mg
나트륨 스테아릴 푸마레이트
(윤활제)		 3.0 mg 3.0 mg
딸기향 0.7 mg 0.7 mg
마스킹 향(풍미제 및 맛 마스킹제) 0.3 mg 0.3 mg
표적 정제 중량(mg) 225 mg 265 mg
부형제 조합 및 퍼센트.
제형 충전제/결합제
(제형%) 		붕괴제
(제형%) 		윤활제
(제형%)
1 펄리톨 300DC
(90%)		 폴리플라스돈 XL
(8%)		 프루브
(2%)
2 수크로스
(90%)		 폴리플라스돈 XL
(8%)		 프루브
(2%)
3 프로솔브 HD90(90%) 폴리플라스돈 XL
(8%)		 프루브
(2%)
4 락토스(90%) 폴리플라스돈 XL
(8%)		 프루브
(2%)
표 18로부터의 제형 1로부터 유도된 부형제 조합 및 퍼센트.
제형 제형
충전제/결합제
(제형%) 		붕괴제
(제형%) 		윤활제
(제형%) 		활택제
(제형%)
5 펄리톨 300DC (90.5%) 폴리플라스돈 XL
(7%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
6 펄리톨 300DC (80.5%) 폴리플라스돈 XL
(17%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
7 펄리톨 300DC (80.5%) L-HPC(17%) 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
더 큰 표면적의 제공이 더 빠른 붕괴를 가능하게 한다는 이론 하에, 더 작은 입자 크기 만니톨(펄리톨 100SD)이 또한 사용될 수 있다. 칼슘 실리케이트, 분산제가 도입될 수 있다. 예시적인 블렌드 부형제가 아래 표 20에 제시된다.
부형제 제형 및 퍼센트
제형 번호 제형
충전제/결합제
(%) 		붕괴제
(%) 		분산제
(%) 		윤활제
(%) 		활택제
(%)
8 펄리톨 300DC
(57.5%)		 폴리플라스돈 XL
(20%)		 칼슘 실리케이트
(20%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
9 프로솔브 HD90(57.7%) 폴리플라스돈 XL
(20%)		 칼슘 실리케이트
(20%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
10 판엑시아(82.5%) 폴리플라스돈 XL
(15%)		 n/a 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
11 펄리톨 100SD(57.5%) 폴리플라스돈 XL
(20%)		 칼슘 실리케이트
(20%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
12 펄리톨 100SD (52.5%)
프로솔브 HD90
(15%)		 폴리플라스돈 XL
(15%)		 칼슘 실리케이트
(15%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
(b) ODT 제조 공정
ODT에 대한 예시적인 제조 절차는 다음과 같다:
각각의 블렌드를 위한 부형제 성분을 칭량하고, 유리 블렌딩 용기 내에서 터뷸러 블렌더 상에서 32 RPM에서 5분 동안 블렌드한다. 이후 분말을 600 ㎛ 메시 스크린을 통해 체처리하고, 추가 5분 동안 블렌드한다. 각각의 제형 블렌드를 사용하여 바람직한 투약 강도의 정제를 생산한다. 이들 제형의 경도, 견고성도 및 생체 내 붕괴 결과가 시험되었다.
모든 조합은 충분한 경도를 나타내고, 견고성도에서의 염려가 없는 결과를 초래한다. 충분한 생체 내 붕괴 시간이 모든 제형에 대해 수득된다. 프로솔브와 조합되어 사용된 칼슘 실리케이트는 가장 빠른 붕괴 시간을 제공한다. 그러나, 프로솔브의 입안에서의 느낌은 펄리톨(만니톨)에 비해 좋지 않다. 펄리톨(만니톨) 및 칼슘 실리케이트를 이용하여 제조된 정제는 여전히 가장 빠른 붕괴 속도를 제공한다. 나아가, 이들은 시원하고, 부드러운 입안에서의 느낌의 이익을 제공한다.
두 개의 추가적인 부형제, 즉 F-멜트 및 파마버스트도 또한 포함될 수 있다. 이들 부형제는, 표 21에 제시된 바와 같은 프로솔브, 칼슘 실리케이트, 및 폴리플라스돈 XL로 이루어진 블렌드에 비교된다.
부형제 조합 및 퍼센트
제형 번호 제형
충전제/결합제
(%) 		붕괴제
(%) 		분산제
(%) 		윤활제
(%) 		활택제
(%)
13 파마버스트1(98%) n/a n/a 루브리팜2
(2%)		 n/a
14 F-멜트3(93%) 폴리플라스돈 XL
(5%)		 n/a 프루브
(2%)		 n/a
15 만니톨 300DC
(37.5%)
프로솔브 HD90
(20%)		 폴리플라스돈 XL
(20%)		 칼슘 실리케이트
(20%)		 프루브
(2%)		 건식 실리카
(0.5%)
1공동-가공된 만니톨, 크로스포비돈, 실리카. 2나트륨 스테아릴 푸마레이트. 3공동-가공된 만니톨, 크로스포비돈, 무수 디칼슘 포스페이트.
관심 대상의 하나의 특정 제형은 충전제/결합제(예를 들어, F-멜트) 약 90 내지 95%(예를 들어, 93%), 붕괴제(예를 들어, 폴리플라스돈 XL) 약 3 내지 7%(예를 들어, 5%), 및 윤활제(예를 들어, 프루브) 약 1 내지 3%(예를 들어, 2%)를 포함한다.
각각의 블렌드를 위한 부형제 성분을 칭량하고, 유리 블렌딩 용기 내에서 터뷸러 블렌더 상에서 32 RPM에서 5분 동안 블렌드한다. 이후 분말을 600 ㎛ 메시 스크린을 통해 체처리하고, 추가 5분 동안 블렌드한다. 각각의 제형 블렌드를 사용하여 2 회의 상이한 속도로 압착된 100 mg의 정제를 생산한다. 이후 각각의 제형에 대해 경도, 견고성도 및 생체 내 붕괴 특성이 시험된다.
감미제 및 풍미제 및 약물 물질의 도입. 감미제(수크랄로스) 및 풍미제(오렌지 및/또는 딸기)가 제형 14에 첨가될 수 있다. 위약 맛 시험 후, 수크랄로스, 딸기 풍미제 및 마스킹제의 조합이 선택되었다. API뿐만 아니라, 이들 작용제는 제형 14에서 부형제와 조합되어 제형 16을 생산한다.
제형 성분을 칭량하고 유리 블렌딩 용기 내에서 터뷸러 블렌더 상에서 32 RPM으로 5분 동안 블렌드한다. 분말을 이후 600 ㎛ 메시 스크린을 통해 체처리하고 추가 5분 동안 블렌드한다.
일부 구현예에서, 경구 붕괴 정제와 같은 경구 붕괴 조성물은 총 조성물의 약 75 내지 95 중량% 또는 75 내지 90 중량% 또는 75 내지 89 중량% 양의 충전제의 결합제, 총 조성물의 약 3 내지 4 중량% 양의 붕괴제, 총 조성물의 약 1 내지 1.5 중량% 양의 감미제, 총 조성물의 약 1 내지 1.5 중량% 양의 윤활제, 및 총 조성물의 약 0.3 내지 0.5 중량% 양의 하나 이상의 풍미제를 포함한다.
특정 일 구현예에서, 충전제 또는 결합제는 F-멜트이고, 붕괴제는 크로스포비돈이고, 감미제는 수크랄로스이고, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이고, 풍미제는 딸기 향 및 마스킹 향이다.
다른 구현예에서, 경구 붕괴 조성물은 충전제/결합제, 붕괴제, 및 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 충전제/결합제는 펄리톨 300DC, 수크로스, 프로솔브 HD90 또는 락토스일 수 있고, 붕괴제는 폴리플라스돈 XL일 수 있고, 윤활제는 프루브일 수 있다. 충전제/결합제는 총 부형제(즉, 제형 중 비활성 또는 불활성 성분)의 약 75 내지 95 중량%를 나타낼 수 있다. 붕괴제는 총 부형제의 약 5 내지 15 중량%를 나타낼 수 있다. 윤활제는 총 부형제의 약 0.5 내지 10 중량%를 나타낼 수 있다. 충전제/결합제 대 붕괴제 대 윤활제의 중량비는 90% 대 8% 대 2%일 수 있다.
다른 구현예에서, 경구 붕괴 조성물은 충전제/결합제, 붕괴제, 윤활제, 및 활택제를 포함한다. 예를 들어, 충전제/결합제는 펄리톨 300DC일 수 있고, 붕괴제는 폴리플라스돈 XL 또는 L-HPC일 수 있고, 윤활제는 프루브일 수 있고, 활택제는 건식 실리카일 수 있다. 충전제/결합제는 총 부형제(즉, 제형의 비활성 또는 불활성 성분)의 약 75 내지 95 중량%를 나타낼 수 있다. 붕괴제는 총 부형제의 약 5 내지 20 중량%를 나타낼 수 있다. 윤활제는 총 부형제의 약 0.5 내지 10 중량%를 나타낼 수 있다. 활택제는 총 부형제의 약 0.1 내지 5 중량%를 나타낼 수 있다. 충전제/결합제 대 붕괴제 대 윤활제 대 활택제의 중량비는 일 경우에서, 80.5% 대 17% 대 2% 대 0.5%, 또는 또 다른 경우에서 90.5% 대 7% 대 2% 대 0.5%일 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 충전제/결합제로서 판엑시아, 폴리플라스돈 XL 또는 붕괴제, 윤활제로서 프루브, 및 활택제로서 건식 실리카를 포함할 수 있다. 충전제/결합제 대 붕괴제 대 윤활제 대 활택제의 중량비는 82.5% 대 15% 대 2% 대 0.5%일 수 있다.
다른 구현예에서, 경구 붕괴 조성물은 충전제/결합제, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 및 분산제를 포함한다. 예를 들어, 충전제/결합제는 펄리톨 300DC 또는 프로솔브 HD90 또는 판엑시아 또는 펄리톨 100SD 또는 이들의 조합, 예컨대 펄리톨 100SD 및 프로솔브 HD90일 수 있고, 붕괴제는 폴리플라스돈 XL일 수 있고, 윤활제는 프루브일 수 있고, 활택제는 건식 실리카일 수 있고, 분산제는 칼슘 실리케이트일 수 있다. 충전제/결합제는 총 부형제(즉, 제형의 비활성 또는 불활성 성분)의 약 50 내지 90 중량%를 나타낼 수 있다. 붕괴제는 총 부형제의 약 10 내지 30 중량%를 나타낼 수 있다. 윤활제는 총 부형제의 약 0.5 내지 5 중량%를 나타낼 수 있다. 활택제는 총 부형제의 약 0.1 내지 2.5 중량%를 나타낼 수 있다. 분산제는 총 부형제의 약 10 내지 30 중량%를 나타낼 수 있다. 충전제/결합제 대 붕괴제 대 윤활제 대 활택제 대 분산제의 중량비는 57.5% 대 20% 대 2% 대 0.5% 대 20%, 또는 57.7% 대 20% 대 2% 대 0.5% 대 20%, 또는 67.5% 대 15% 대 2% 대 0.5% 대 15%일 수 있다.
다른 구현예에서, 경구 붕괴 조성물은 충전제/결합제, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 및 분산제를 포함한다. 예를 들어, 충전제/결합제는 파마버스트(공동-가공된 만니톨, 크로스포비돈 및 실리카) 또는 F-멜트(공동-가공된 만니톨, 크로스포비돈, 및 무수 인산 이칼슘) 또는 만니톨 300DC과 프로솔브 HD90의 조합일 수 있고, 붕괴제는 폴리플라스돈 XL일 수 있고, 윤활제는 루브리팜(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 또는 프루브일 수 있고, 활택제는 건식 실리카일 수 있고, 분산제는 칼슘 실리케이트일 수 있다. 충전제/결합제는 총 부형제(즉, 제형의 비활성 또는 불활성 성분)의 약 50 내지 99 중량%를 나타낼 수 있다. 붕괴제는 총 부형제의 약 2 내지 25 중량%를 나타낼 수 있다. 윤활제는 총 부형제의 약 0.5 내지 5 중량%를 나타낼 수 있다. 활택제는 총 부형제의 약 0.1 내지 2.5 중량%를 나타낼 수 있다. 분산제는 총 부형제의 약 15 내지 25 중량%를 나타낼 수 있다. 충전제/결합제 대 붕괴제 대 윤활제대 활택제 대 분산제의 중량비는 57.5% 대 20% 대 2% 대 0.5% 대 20%일 수 있다.
기타 다른 제형은 충전제/결합제(예를 들어, 파마버스트) 및 윤활제(예를 들어, 루브리팜)를 98% 대 2%의 중량비로 포함할 수 있고, 여기서 이들 부형제는 제형에서 부형제의 총 100% 중량에 달한다.
기타 다른 제형은 충전제/결합제(예를 들어, F-멜트), 붕괴제(예를 들어, 폴리플라스돈 XL), 및 윤활제를 93% 대 5% 대 2%의 중량비로 포함할 수 있다.
또한 기타 다른 제형은 충전제/결합제(예를 들어, 중량비 37.5% 대 20%의 만니톨 300DC 및 프로솔브 HD90의 조합), 붕괴제(예를 들어, 폴리플라스돈 XL), 분산제(예를 들어, 칼슘 실리케이트), 윤활제(예를 들어, 프루브), 및 활택제(예를 들어, 건식 실리카)를 57.5% 대 20% 대 20% 대 2% 대 0.5%의 중량비로 포함할 수 있다.
임의의 상기 조성물은, 이에 제한되지는 않지만 수크랄로스와 같은 하나 이상의 감미제 및 이에 제한되지는 않지만 오렌지 및/또는 딸기향과 같은 하나 이상의 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 풍미제에 추가하여, 또는 그 대신 마스킹제가 사용될 수 있다.
붕괴 조성물은 다음 방식으로 제조될 수 있다: Hsp90 저해제는 80 마이크로미터 메시 스크린을 사용하여 초음파 시프터(sifter) 또는 핸드 스크린을 통과하고, 16 쿼트 V-블렌더와 같은 블렌더 내로 들어간다. 결합제/충전제(예를 들어, F-멜트)는 활성 성분에 증분으로 첨가된다. 그러한 증분은, 예를 들어 2%, 10%, 13%, 25% 및 50%일 수 있다. 충전제/결합제의 각각의 첨가(25% 이하의 첨가) 후, 혼합물을 25 rpm에서 10분 동안 블렌드하고, 이후 그 블렌드는 공정에 걸쳐 블렌더 내에 남겨둔다. 충전제/블렌더의 최종 50%의 첨가 전, 블렌드는 투명 용기(예를 들어, 폴리에틸렌 라이닝된(lined) 용기) 내에 위치되고, 충전제/결합제의 잔여 50%가 첨가되고, 블렌드는 이후 50 마이크로미터 메시 스크린을 통과하여 다시 투명 용기에 위치된다. 체처리된 블렌드는 이후 붕괴제(예를 들어, 폴리플라스돈 XL), 감미제(예를 들어, 수크랄로스), 풍미제(예를 들어, 딸기 풍미제 및 마스킹제)와 함께 다시 블렌더 내에 위치되고, 이 혼합물은 25 rpm에서 10분 동안 블렌드된다. 블렌드는 이후 50 마이크로미터 메시 스크린을 통해 체처리될 수 있고, 이후 다시 25 rpm에서 20분 동안 블렌드될 수 있다. 윤활제는 최종 활성 성분 함유 블렌드와 개별적으로 또는 함께 블렌드될 수 있다. 이는 25 rpm에서 5분 동안 블렌드될 수 있다. 결과는 윤활된 블렌드이다. 이는 이후 피콜라(Piccola) 10 스테이션 정제 프레스와 같은 정제 프레스로 압착될 수 있다. 그렇게 형성된 정제는 투명한 용기, 선택적으로 이중 폴리에틸렌 라이닝된 용기 내에, 라이너 사이의 건조제와 함께 저장될 수 있다.
이들 붕괴 정제의 활성 성분 투약 강도는, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 100 mg을 포함하고, 예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 및 약 100 mg의 투약 강도를 포함하는, 약 0.001 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 상이한 투약 강도는 예를 들어 소아 대 성인 대상체와 같은 상이한 대상체를 다루기 위해 구체화될 수 있다.
11. 발포정제를 포함하는 발포 제형
경구 제형은 발포 제형일 수 있으며, 이는 수용액과 같은 용액에서 용해될 수 있고, 그러한 용액이 이후 환자에 의해 섭취될 수 있는 것으로 의도된다.
발포 제형은 롤러 압축을 통해 부형제 또는 건조 과립화의 단순 블렌딩을 사용하여 제조될 수 있다.
테이블 제형을 신속히 용해시키는 필요조건을 생성하기 위해 사용되는 부형제는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼슘, 산, 예컨대 시트르산, 말산, 타르타르산, 아디프산, 및 푸마르산을 포함한다. 물 또는 기타 다른 수용액이 재구성을 위해 사용될 것이다.
12. 경구 용액
본 명세서에서는 또한 경구 투여용 액체 형태의 혼합 제형이 제공된다. 혼합 제형은 제한되지 않지만, 수용액일 수 있다. 혼합 제형은 적합한 비히클 내 용해된 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.
용액은 예를 들어, 엘릭서 또는 액상 기침약(linctuses)이다.
엘릭서는, 보통 높은 비의 수크로스 또는 적합한 다가 알코올(들) 또는 알코올을 함유하는 비히클 내 용해된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는, 상대적으로 비점질성의, 통상적으로 투명하고, 풍미된 경구 투여 액체이다. 엘릭서는 또한 에탄올(96 퍼센트) 또는 희석 에탄올을 함유할 수 있다. 다가 알코올은 1개 초과의 히드록실 기를 함유하는 알코올이다. 예는, 예를 들어 프로필렌 글리콜(CH3CH(OH)CH2OH); 폴리에틸렌 글리콜(PEGS, 매크로골)(OHCH2(CH2CH2O)nCH2OH); 및 글리세롤(CH2OHCHOHCH2OH)과 같은 글리콜을 포함한다. 이들의 알코올 함량은 5 내지 40%(10 내지 80 프루프) 범위일 수 있다. 알코올의 농도는 용액 내 API를 유지하는 데 요구되는 양에 의해 결정된다. 엘릭서의 예는 페노바르비탈 엘릭서, USP이다. 엘릭서는 그의 용매 특성을 증진시키는 작용 및 보존 작용을 제공하는 작용을 하는 글리세린을 함유할 수 있다. 엘릭서는 위 및 GI 관에서 활성일 수 있다.
액상 기침약은 용액 내에 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 상대적으로 점질성인 경구 액체이다. 비히클은 보통 높은 비의 수크로스, 기타 다른 당 또는 적합한 다가 알코올(들)을 함유한다. 액상 기침약은 (예를 들어 엘릭서에 비해) 그의 더 점질성 특성으로 인해, 목에서 활성일 수 있다.
활성 성분의 용해는, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 시럽과 같은 공용매의 사용; 제형화 공정에 걸쳐 및/또는 저장 동안, 예를 들어 약산 또는 약염기를 사용하여 pH를 조정 또는 제어; 가용화 기법; 활성 성분 및/또는 기타 다른 성분의 복합체형성의 사용; 및/또는 활성 성분 및/또는 기타 다른 성분의 화학적 변경을 포함하는 다수의 방법으로 개선될 수 있다.
13. 경구 현탁액
경구 현탁액은 적합한 비히클에 현탁된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 경구 투여된 액체이다. 특정 현탁액은 연장된 기간 동안 안정적인 한편, 다른 것들은 비히클로부터 현탁된 고체의 분리를 경험할 수 있으며, 이러한 경우 이들은 통상적으로 온건한 교반에 의해 재분산되어야 한다. 경구 용액과 마찬가지로, 경구 현탁액은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태를 삼킬 수 없는 대상체에서 특히 유리할 수 있다. 일부 경우에서, 기호성 및/또는 안정성에서의 차이로 인하여, 활성 성분의 가용성 균등물을 제형화하는 것보다 활성 성분의 불용성 유도체를 제형화하는 것이 바람직할 수 있다.
경구 현탁액의 투여시 활성 성분의 이용성은 현탁된 입자 크기의 감소, 현탁된 입자와 분산액 매질(담체 또는 비히클) 간의 밀도 차이 감소(예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 글루코스, 글리세롤 또는 밀도 변경제로서 지칭될 수 있는 기타 다른 가용성, 비독성 성분의 첨가에 의해) 및/또는 분산액 매질의 점도를 증가시킴으로써(예를 들어, 증점제 또는 현탁제의 첨가에 의해)개선될 수 있다. 특정 밀도 변경제는 또한 점도 변경제일 수 있다. 현탁된 입자 크기는 저장시, 특히 온도 변동에 노출되는 경우 변화될 수 있으며, 온도가 증가하는 경우 용해도가 증가하고, 온도가 감소하는 경우 활성 성분의 잠재적 결정화가 있다.
14. 경구 제형을 위한 컴파운딩 절차
2 mg/mL Hsp90 저해제 액체 제형 및 0.5% 메틸셀룰로스 내 2 mg/mL Hsp90 저해제 현탁액을 포함하는 1 내지 10 mg의 범위에서의 투약 강도를 갖는 Hsp90 저해제 경구 제형의 제형을 위한 예시적인 컴파운딩 절차가 하기 제공된다. 모든 제형은 하기 열거된 비히클을 사용하여 제조된다:
비히클 #1 - 90:10 라브라졸:비타민 E TPGS(밀도 = 1.05 g/mL)
비히클 #2 - 90:10 폴리에틸렌 글리콜 400:비타민 E TPGS(밀도 = 1.12 g/mL)
비히클 #3 - 정제수 내 0.5% 메틸셀룰로스(400 cps)(밀도 = 1.00 g/mL)
Hsp90 저해제(API)는 자유 형태 또는 염 형태로서 사용될 수 있다.
90:10 라브라졸:비타민 E TPGS 내 2 mg/mL Hsp90 저해제의 제조(스케일: 15 mL):
1. 60℃에서 대략 10분 동안 비히클 #1(90:10 라브라졸:비타민 E TPGS)을 가열하고, 자석 교반 플레이트 상에서 혼합한다(비히클은 균질 용액이어야 함; 비타민 E TPGS의 임의의 가시적 상 분리가 관찰되는 경우 60℃에 다시 위치시킴.)
2. 30.0 mg의 Hsp90 저해제를 컴파운딩 용기에 칭량하여 넣는다.
3. 15.75 g의 비히클 #1을 컴파운딩 용기에 칭량하여 넣는다.
4. 때때로 와동 혼합하며 60℃에서 제형을 가열하여 미용해된 Hsp90 저해제를 현탁시킨다. 완전히 용해될 때까지 지속한다(대략 5 내지 10분).
90:10 폴리에틸렌 글리콜 400:비타민 E TPGS 내 2 mg/mL Hsp90 저해제의 제조(스케일: 15 mL):
1. 60℃에서 대략 10분 동안 비히클 #2(90:10 폴리에틸렌 글리콜 400:비타민 E TPGS)를 가열하고, 자석 교반 플레이트 상에서 혼합한다(비히클은 균질 용액이어야 함; 비타민 E TPGS의 임의의 가시적인 상 분리가 나타나는 경우 60℃로 다시 위치시킴).
2. 30.0 mg의 Hsp90 저해제를 컴파운딩 용기에 칭량하여 넣는다.
3. 16.80 g의 비히클 #2를 컴파운딩 용기에 칭량하여 넣는다.
4. 때때로 와동 혼합하며 60℃에서 제형을 가열하여 미용해된 Hsp90 저해제를 현탁시킨다. 완전히 용해될 때까지 지속한다(대략 5 내지 10분).
0.5% 메틸셀룰로스 (400 cps) 내 2 mg/mL Hsp90 저해제 현탁액의 제조(스케일: 15 mL):
1. 10.00 g의 비히클 #3(0.5% 메틸셀룰로스)을 컴파운딩 용기 내로 칭량하여 넣는다.
2. 30.0 mg의 Hsp90 저해제를 컴파운딩 용기 내로 칭량하여 넣는다.
3. 추가의 5.00 g의 비히클 #3을 컴파운딩 용기 내 Hsp90 저해제 위에 칭량한다.
4. 2500 RPM의 속도로 고전단 혼합기를 사용하여 현탁액을 혼합한다. 혼합 헤드, 위/아래 및 수평으로 용기를 움직여 현탁액을 완전히 균질화한다. 20분 이상 혼합한다.
5. 현탁액을 자석 교반 플레이트 상에 올려놓고 분석 또는 투약을 위해 샘플을 제거할 때 교반을 유지한다.
임상 컴파운딩을 위한 오라 스위트(Ora Sweet) 중 2 mg/mL의 Hsp90 저해제를 위한 대안적인 제조 절차:
1 내지 10 mg을 포함하는 각종 투약 강도를 위해 하기 절차가 사용될 수 있다. 간략하게는, 이러한 절차는 부피 희석에 의해 자석 교반 막다 및 균질화기를 사용하여 오라 스위트(또는 오라-블렌드(Ora-Blend))에서 Hsp90 저해제의 소량 배치를 제조하는 것을 포함한다. 혼합물을 15분 동안 12,000 내지 15,000으로 균질화하고, 분석을 위해 15 g의 샘플을 매 5분마다 수득할 수 있다. 혼합물을 자석 교반 막대로 15분 동안 혼합하고, 분석을 위해 15 g의 샘플을 매 15분마다 수득할 수 있다. 혼합물을 2시간 동안 방치할 수 있으며, 이후 자석 교반 막대로 10분 동안 혼합하고, 이어서 15 g의 샘플을 분석을 위해 수득할 수 있다. 더 구체적으로, 하기 단계가 수행될 수 있다:
샘플 제조
1. 1000 ㎖ ± 2의 오라 스위트를 빈 용기 칭량된 1 L의 눈금이 매겨진 실린더로 옮긴다.
2. 250 ㎖를 1 L 비이커 + 교반 막대로 옮기고, 약한 와동이 형성될 때까지 혼합 속도를 증가시킨다.
3. 2.0 g ± 0.02의 CF 602를 비이커로 옮기고 5분 동안 혼합한다.
4. 균질화기를 현탁액에 삽입하고, 혼합하며 6,000 내지 8,000 RPM에서 5분 동안 균질화를 시작한다.
5. 250 ㎖의 오라 스위트를 첨가하고, 혼합 및 균질화를 5분 동안 계속한다.
6. 남은 오라 스위트를 첨가한다.
7. 양호한 유체 이동을 유지하기 위해 혼합 속도를 증가시킨다.
8. 균질화기를 5분 동안 12,000 내지 15,000으로 증가시킨다.
9. 5분의 균질화 후 상부 및 하부로부터 15 g의 샘플을 수득하고 분석을 위해 제출한다.
10. 균질화는 멈추지만 교반 막대를 이용하여 혼합을 지속한다.
11. 15분 동안 혼합하고, 15 g의 샘플을 수득하여 분석을 위해 제출한다.
12. 2시간 동안 정치시킨 후, 10분 동안 자석 교반 막대에 의해 혼합한다. 상부 및 하부로부터 15 g의 샘플을 수득하여 분석을 위해 제출한다.
13. 눈금이 매겨진 실린더를 재칭량하며고, 빈 용기 중량 ± 10 g(1%) 이하이다.
이 표준 분석을 사용하여 각종 샘플을 샘플링하고 시험한다.
본 명세서에 기재된 HME 분말이 Hsp90 저해제 단독 대신 사용될 수 있다. 추가적으로, 임의의 USP 경구 비히클을, 오라 블렌드 또는 오라-플러스 또는 시르스펜드 또는 플레버스위트(FlavorSweet)를 포함하여 오라 스위트 대신 사용할 수 있다.
HME에 의해 제조된 현탁액:
본 명세서에 기재된 바와 같이, HME는 관심 대상의 API의 분말화 형태를 생성하는 데 사용되는 절차이다. API의 용해도를 증진시키는 것이 바람직한 경우, HME가 사용된다.
하기는 3종 Hsp90 저해제 제형의 제조를 기재한다:
1) 2 mg/mL Hsp90 저해제:PVP K30
2) 2 mg/mL Hsp90 저해제:PVP K30 + SLS
3) 2 mg/mL Hsp90 저해제:PVP K30 + 도큐세이트 나트륨
메토셀(Methocel) A4M 프리미엄을 사용하여 물 비히클 내 0.5% 메틸셀룰로스(MC)를 제조한다. 막자와 막자사발을 사용하여 현탁액을 제조한다.
1) 2 mg/mL Hsp90 저해제:PVP K30(30 mL)
30 ㎖의 0.5% MC 비히클을 빈 용기 칭량된 주사기에 넣고, 무게를 기록한다.
273.97 mg의 25:75 Hsp90 저해제:PVP K30분말을 칭량하고 막자에 첨가한다.
MC 비히클을 막자사발에 느리게 첨가하여 현탁액을 컴파운드한다(예를 들어, 몇 방울을 적가하여 초기 걸쭉한 페이스트를 막자를 이용하여 형성하고, 이후 소량의 증분으로 비히클을 첨가하여 막자로 균일한 혼합 및 점진적인 희석을 보장함).
전체 현탁액 제형을 비히클을 보유한 원래의 주사기에 끌어넣고, 주사기로부터 적절한 용기 내로 옮긴다.
[Hsp90 저해제], mg/g = Hsp90 저해제의 중량:PVP K30 * 0.25 * 0.876
(MC 비히클 중량+ Hsp90 저해제 중량:PVP K30)
0.25 = 제형 내 활성 퍼센트
0.876 = 제형의 표지 클레임 효능
2) 2 mg/mL Hsp90 저해제:PVP K30 + SLS(30 mL)
6.4 mg의 SLS를 35 ㎖의 0.5% MC 비히클에 첨가한다.
혼합물을 와동시켜 용해한다.
30 ㎖의 MC/SLS 비히클을 빈 용기 칭량된 주사기에 넣고, 중량을 기록한다.
273.97 mg의 25:75 Hsp90 저해제:PVP K30분말을 칭량하고 막자사발에 첨가한다.
MC/SLS 비히클을 막자사발에 느리게 첨가하여 현탁액을 컴파운드한다(예를 들어, 몇 방울을 적가하여 초기 걸쭉한 페이스트를 막자를 이용하여 형성하고, 이후 소량의 증분으로 비히클을 첨가하여 막자로 균일한 혼합 및 점진적인 희석을 보장함).
전체 현탁액 제형을 비히클을 보유한 원래의 주사기에 끌어넣고, 주사기로부터 적절한 용기 내로 옮긴다.
[Hsp90 저해제], mg/g = Hsp90 저해제의 중량:PVP K30 * 0.25 * 0.876
(MC/SLS 비히클 중량+ Hsp90 저해제 중량:PVP K30)
3) 2 mg/mL Hsp90 저해제:PVP K30 + 도큐세이트 나트륨(30 mL)
6.4 mg의 도큐세이트 나트륨(DSS)을 35 ㎖의 0.5% MC 비히클에 첨가한다.
혼합물을 와동시켜 용해한다.
30 ㎖의 MC/DSS 비히클을 빈 용기 칭량된 주사기에 넣고, 중량을 기록한다.
273.97 mg의 25:75 화합물 1:PVP K30 분말을 칭량하고 막자사발에 첨가한다.
MC/DSS 비히클을 막자사발에 느리게 첨가하여 현탁액을 컴파운드한다(예를 들어, 몇 방울을 적가하여 초기 걸쭉한 페이스트를 막자를 이용하여 형성하고, 이후 소량의 증분으로 비히클을 첨가하여 막자로 균일한 혼합 및 점진적인 희석을 보장함).
전체 현탁액 제형을 비히클을 보유한 원래의 주사기에로 끌어넣고, 주사기로부터 적절한 용기 내로 옮긴다.
[Hsp90 저해제], mg/g = Hsp90 저해제의 중량:PVP K30 * 0.25 * 0.876
(MC/DSS 비히클 중량+ Hsp90 저해제 중량:PVP K30)
Hsp90 저해제 경구 음용액의 제조, 100 mg
경구 음용액의 일 예시적인 용량은 다음을 함유한다:
활성 성분
Hsp90 저해제 100.0 mg
부형제
젖산 1 몰 당량
글루코스 1 g
패션 프룻 향 0.150 g
물 200 ml
상기 활성 성분 및 부형제에 대한 범위는 0.1 내지 100배로 변화될 수 있고, 일부 경우에서, 부형제는 바람직한 경우 유사 부형제로 치환될 수 있다.
제조 방법:
100 mg Hsp90 저해제를 용기 내로 칭량하여 넣는다. 모든 내용물이 용해되거나 거의 모두 용해될 때까지 100 ㎖의 물을 첨가하고 교반한다. 별개의 용기 2 내에, 100 ㎖의 물을 첨가한 다음, 글루코스를 첨가한다. 모든 내용물이 용해될 때까지 교반한다. 젖산을 첨가하고 모든 내용물이 용해될 때까지 교반하고, 이어서 패션 프룻 향을 첨가한다. 5 내지 30분 동안 교반한다. 용기 1의 내용물을 용기 2에 첨가한다. 5 내지 30분을 교반한다. 용량은 투여를 위해 준비된다.
대상체 및 징후
처리될 대상체 및 본 명세서에서 제공된 경구 제형에 대한 의도 대상체는 포유동물, 예컨대 인간, 및 인간이 아닌 영장류, 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 토끼 등), 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등) 및 설치류(예를 들어, 쥐, 마우스 등)와 같은 동물을 포함한다. 바람직한 대상체는 인간 대상체이다. 대상체는 본 명세서에서 일부 경우에, 환자로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 활성 화합물 및 경구 제형은 Hsp90 저해를 필요로 하는 대상체에서의 사용을 위해 의도된다. 그러한 대상체는 Hsp90의 존재 또는 (정상 세포에 비해) 상승된 존재에 의해 특징지어지는 병태 또는 Hsp90 활성의 저해가 유리할 수 있는 병태를 발전시킬 위험을 가질 수 있거나 그런 위험이 있을 수 있다. 그러한 병태는 잘못접힌 단백질의 존재에 의해 특징지어질 수 있다. 그러한 병태는 제한없이, 암, 신경퇴행성 장애, 염증(또는 염증성 병태), 이에 제한되지는 않지만 심혈관 질환(예를 들어, 동맥경화증), 자가면역 질환 등을 포함한다.
암
용어 "암" 또는 "신생물 장애"는 비정상 또는 비제어된 세포 성장으로부터 생성된 종양을 지칭한다. 암의 예는 이에 제한되지는 않지만 유방암(예를 들어, ER+/HER2- 유방암, ER+/HER2+ 유방암, ER-/HER2+ 유방암, 삼중 음성 유방암 등), 결장암, 대장암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 폐암, 위암, 식도암, 신경교종암, 및 혈액암을 포함한다. 신생물 장애의 예는, 이에 제한되지는 않지만 조혈성 장애, 예컨대 골수증식성 장애, 본태성 혈소판증가증, 혈소판증가증, 맥관유래(angiogenic) 골수화생, 진성 적혈구 증가증, 골수섬유증, 골수화생이 있는 골수섬유증, 만성 특발성 골수섬유증, 혈구감소증, 및 전-악성 골수형성이상 증후군을 포함한다. 일부 경우에서, 치료될 징후는 췌장암, 유방암, 전립선암, 피부암(예를 들어, 흑색종, 기저세포 종양), B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 및 비-호지킨 림프종이다. 일부 경우에서, 치료될 징후는 췌장암이다. 일부 경우에서, 치료될 징후는 유방암이다. 치료될 암은 1차 암(전이의 징후 없음) 또는 전이 단계 암일 수 있다.
용어 "혈액암"은 골수 및 림프 조직-신체 혈액-형성 및 면역계의 암을 지칭한다. 혈액학상 악성종양의 예는 이에 제한되지는 않지만, 골수형성이상, 림프종, 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨씨병(호지킨 림프종으로서도 알려짐), 및 골수종, 예컨대 급성 림프성 백혈병(ALL), 성인 T-세포 ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 삼계열(trilineage) 골수형성이상을 갖는 AML, 급성 전골수세포 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 퇴행성 거대-세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중성 백혈병, 소아 골수단핵구 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 골수증식성 장애, 골수형성이상 증후군, 다발성 골수종, 및 전림프구성 백혈병을 포함한다.
실시예에서 입증된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 바와 같은 Hsp90 저해제의 경구 제형은 삼중 음성 유방암의 동물 모델에서 종양의 크기를 감소시키는 데 효과적이다. Hsp90 저해제의 경구 제형은, 그러한 용량이 정맥 투여 또는 복강내 투여와 같은 비경구 경로에 의해 투여된 경우 명백한 독성 없이 대상체에게 투여되는 더 큰 용량을 가능하게 하였다. 경구용으로 제형화된 Hsp90 저해제의 효과를 처리 기간뿐만 아니라, Hsp90 저해제의 최종 투여 이후에도 관찰하였다. 예를 들어 도 24에 나타낸 바와 같이, 종양 크기는, 더 높은 용량 군(100 및 125 mg/kg 군)에서 Hsp90 저해제의 최종 투여된 용량 후 비교적 일정하게 유지되었다.
신경퇴행성 장애
용어 "신경퇴행성 장애"는 뉴런의 점진적 손실이 말초 신경계 또는 중추 신경계 중 어느 하나에서 발생되는 장애를 지칭한다. 신경퇴행성 장애의 예는 이에 제한되지 않지만, 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증, 알츠하이머병, 피크병, 미만성 루이소체 질환, 진행성 핵상 마비(스틸-리처드슨(Steel-Richardson) 증후군), 다발계 퇴행(샤이-드레거(Shy-Drager) 증후군), 근위축성 축삭경화증("ALS")을 포함하는 운동 뉴런증, 퇴행성 운동실조증, 피질 기저 핵변성, 괌의 ALS-파킨슨-치매 복합체, 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 시노크리노병증(synucleinopathy), 일차 진행성 실어증, 선조체 흑질변성, 마차도-조셉(Machado-Joseph) /척수소뇌성 실어증 3형 및 올리브다리소뇌(olivopontocerebellar) 퇴행, 질 드라 뚜렛(Gilles De La Tourette') 병, 구(bulbar) 마비 및 가성구(pseudobulbar) 마비, 척추 및 척수구근 근위축증(케네디(Kennedy) 병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 연축성 대마비, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 관련 치매(알코올 유도된 치매), 베르드니히-호프만(Werdnig-Hoffmann) 병, 쿠겔베르그-웰란더(Kugelberg-Welander) 병, 테이-삭스(Tay-Sach) 병, 샌드오프(Sandhoff) 병, 가족성 연축성 병, 우히파르트-쿠겔베르그-웰란더(Wohifart-Kugelberg-Welander) 병, 연축성 대마비, 진행성 다초점 백색질뇌병증, 및 프라이온병(크로이츠펠트-야곱병, 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 병, 쿠루(Kuru) 및 치명적 가족성 불면증을 포함)을 포함한다.
본 개시 내용의 방법 내에 또한 포함되는 기타 다른 병태는 연령-관련 치매 및 기타 다른 치매, 타우병증(tauopathies), 및 혈관 치매를 포함하는 기억 손실이 있는 병태, 미만성 백질 질환(빈스완거(Binswanger) 병), 내분비 또는 대사성 기원 치매, 두부 손상 치매, 만성 외상성 뇌병증, 및 미만성 뇌손상, 권투선수 치매, 및 전두엽 치매를 포함한다. 또한, 색전성 폐색 및 혈전성 폐색뿐만 아니라, 임의의 유형의 두개내 출혈(이에 제한되지는 않지만, 경막외 마취, 경막하, 지주막하 및 뇌내를 포함)을 포함하는 뇌허혈 또는 뇌경색, 및 두개내 및 척추내 병변(이에 제한되지는 않지만, 타박상, 침투, 전단, 압착 및 베임을 포함)으로부터 초래된 기타 다른 신경퇴행성 장애.
따라서, 용어 "신경퇴행성 장애"는 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 조현병, 말초신경손상, 저혈당증, 척수 손상, 뇌전증, 산소결핍증, 및 저산소증을 포함하는 것들과 같은 급성 신경퇴행성 장애를 또한 포괄한다.
특정 구현예에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 축삭 경화증, 완전형 안드로겐 저항성 증후군(CAIS), 척수구 근위축증(SBMA 또는 케네디병), 파킨슨증을 갖는 산발성 전두측두엽 치매(FTDP), 가족성 FTDP-17 증후군, 연령-관련 기억 손실, 노쇠, 및 연령-관련 치매로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 신경퇴행성 장애는 아밀로이드증으로서 특징지어지는 알츠하이머병이다. 따라서, 본 개시 내용의 다른 구현예는, 이에 제한되지는 않지만, 유전성 대뇌 혈관병증, 노르뮤로퍼틱(normeuropathic) 유전성 아밀로이드, 다운 증후군, 매크로글로불린혈증, 2차 가족성 지중해열, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 다발성 골수종, 췌장-관련 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절증, 핀란드 아밀로이드증, 및 아이오와 아밀로이드증을 포함하는 특징을 공유하는 기타 다른 아밀로이드증 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
염증(또는 염증성 병태)
본 개시 내용의 Hsp90 저해제는 염증(또는 염증성 병태)의 치료에 사용될 수 있다. 염증성 병태의 예는 심혈관 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
비-자가면역 염증성 장애는 자가면역 장애가 아닌 염증성 장애이다. 예는 동맥경화증, 심근염, 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 농양, 천식, 일부 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기 비염, 비-자가면역 혈관염(예를 들어, 결절성 다발동맥염), 연령-관련 황반변성, 알코올성 간질환, 알레르기, 알레르기성 천식, 거식증, 동맥류, 대동맥류, 아토피 피부염, 악액질, 2수화 칼슘피로인산 침착증, 심혈관 효과, 만성 피로 증후군, 충혈성 심부전, 각막 궤양, 장병증성 관절염, 펠티 증후군, 열, 섬유근육통 증후군, 섬유증 질환, 치주질환, 글루코코르티코이드 금단(withdrawal) 증후군, 통풍, 출혈, 바이러스성(예를 들어, 독감) 감염, 만성 바이러스성(예를 들어, 엡스타인-바(Epstein-Barr), 거대세포 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스) 감염, 산소과잉 폐포 손상, 감염성 관절염, 간헐성 관절수증, 라임병, 뇌수막염, 마이코박테리아 감염, 신생혈관 녹내장, 골관절염, 골반염, 치주염, 다발성근염/피부근염, 허혈 후 재관류 손상, 방사선조사후 무력증, 폐기종, 괴저성 농피증, 재발성 다발연고염, 라이터(Reiter) 증후군, 패혈증 증후군, 스틸(Still) 병, 쇼크, 쇼그렌 증후군, 피부 염증 질환, 뇌졸중, 비-자가면역 궤양성 대장염, 윤활낭염, 포도막염, 골다공증, 알츠하이머병, 모세혈관 확장성 운동실조증, 비-자가면역 혈관염, 비-자가면역 관절염, 증가된 뼈 재흡수와 연관된 뼈 질환, 회장염, 바레트(Barrett) 증후군, 염증성 폐 장애, 성인 호흡곤란 증후군, 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 각막 이상, 트라코마, 회전사상충증, 교감안염 및 내안구염을 포함하는 눈의 염증성 장애, 치주 질환과 같은 잇몸의 만성 염증성 장애, 결핵, 한센병, 요독 합병증, 사구체신염 및 신증을 포함하는 신장의 염증성 질환, 경화성 피부염 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 장애, 신경계의 만성 탈수초성 질환, AIDS-관련 신경 퇴행 및 알츠하이머병을 포함하는 중추 신경계의 염증성 질환, 감염성 뇌수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축석 축삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염, 면역복합체 혈관염, 홍반, 및 심장근육병, 허혈성 심장병, 고콜레스테롤혈증과 같은 심장의 염증성 질환뿐만 아니라, 자간전증, 만성 간부전, 패혈성 쇼크, 혈행동태적 쇼크, 패혈성 증후군, 말라리아, 혈관신생을 포함하는 질환, 피부 염증성 질환, 방사선 손상, 산소과잉 폐포손상, 치주질환, 인슐린 비의존형 당뇨병 및 뇌와 척수 외상을 포함하는 현저한 염증성 성분을 갖는 기타 다른 질환을 포함한다.
심혈관 질환
본 개시 내용의 Hsp90 저해제는 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 심혈관 질환(또는 병태)의 예는 동맥경화증, 혈압 상승, 심부전 또는 심혈관 사건, 예컨대 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈, 만성 안정성 협심증, 불안정 협심증, 혈관성형술, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 파행증(들), 또는 혈관 폐색(들)을 포함한다.
자가면역 질환
본 개시 내용의 Hsp90 저해제는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다. 자가면역 질환의 예는 이에 제한되지 않지만, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 류마티즘성 관절염, 건선, 제1형 당뇨병, 포도막염, 셀리악병, 악성빈혈, 스로젠(Srojen) 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스 (Graves) 병, 전신 홍반성 루프스, 급성 파종뇌 척수염, 아디손(Addison) 병, 강직성 척추염, 항인지질 항체증후군, 길랑-바래 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반, 굿파스쳐(Goodpasture) 증후군, 중증 근무력증, 천포창, 거대세포 동맥염, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 가와스키병, 혼합 결합 조직병, 오드(Ord) 갑상선염, 다발성관절염, 원발 담즙성 경화증, 라이터 증후군, 타케이스(Takaysu) 동맥염, 백반증, 따뜻한 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 사르코이드증을 포함한다.
제2 치료제
본 개시 내용의 Hsp90 저해제는, 본 명세서에서 제2 치료제로서 지칭되는, 하나 이상의 기타 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. Hsp90 저해제 및 제2 치료제는 첨가 효과 또는 상승(즉, 첨가보다 큰) 효과를 목표로 하는 징후에 미칠 수 있다.
제2 치료제의 예는 혈관신생 저해제, 전구세포사멸제, 세포 주기 정지제, 키나아제 저해제, AKT 저해제, BTK 저해제, Bcl2 저해제, SYK 저해제, CD40 저해제, CD28 경로 저해제, MHC 클래스 II 저해제, PI3K 저해제, mTOR 저해제, JAK 저해제, IKK 저해제, Raf 저해제, SRC 저해제, 포스포디에스테라제 저해제, ERK-MAPK 경로 저해제 등을 포함한다.
AKT 저해제의 예는 PF-04691502, 트리시리빈 포스페이트(NSC-280594), A-674563, CCT128930, AT7867, PHT-427, GSK690693, MK-2206 디하이드로클로라이드를 포함한다.
BTK 저해제의 예는 PCI-32765를 포함한다.
Bcl2 저해제의 예는 ABT-737, 오바토클락스(Obatoclax)(GX15-070), ABT-263을 포함한다.
TW-37 SYK 저해제의 예는 R-406, R406, R935788(포스타마티닙 2나트륨)을 포함한다.
CD40 저해제의 예는 SGN-40(항-huCD40 mAb)을 포함한다.
CD28 경로의 저해제의 예는 아바타셉트, 벨라타셉트, 블리나투모맙, 무로모납-CD3, 비실리주맙을 포함한다.
주요 조직적합성 복합체, 클래스 II의 저해제의 예는 아폴리주맙을 포함한다.
PI3K 저해제의 예는 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일티에노(3,2-d)피리미딘, BKM120, NVP-BEZ235, PX-866, SF 1126, XL147을 포함한다.
mTOR 저해제의 예는 데포롤리무스, 에버롤리무스, NVP-BEZ235, OSI-027, 타크롤리무스, 템시롤리무스, Ku-0063794, WYE-354, PP242, OSI-027, GSK2126458, WAY-600, WYE-125132를 포함한다.
JAK 저해제의 예는 토파시티닙 시트레이트(CP-690550), AT9283, AG-490, INCBO 18424(룩소리티닙(Ruxolitinib)), AZD1480, LY2784544, NVP-BSK805, TGI 01209, TG-101348을 포함한다.
IkK 저해제의 예는 SC-514, PF 184를 포함한다.
Raf의 저해제의 예는 소라페닙, 베무라페닙, GDC-0879, PLX-4720, PLX4032(베무라/에닙(Vemura/enib)), NVP-BHG712, SB590885, AZ628, ZM 336372를 포함한다.
SRC 저해제의 예는 AZM-475271, 다사티닙, 사라카티닙을 포함한다.
포스포디에스테라제의 저해제의 예는 아미노필린, 아나그렐리드, 아로필린, 카페인, 실로밀라스트, 디피리다몰, 다이필린, L 869298, L-826,141, 밀리논, 니트로글리세린, 펜톡시필린, 로플루밀라스트, 롤리프람, 테토밀라스트, 테오필린, 톨부타미드, 암리논, 아나그렐리드, 아로필린, 카페인, 실로밀라스트, L 869298, L-826,141, 밀리논, 펜톡시필린, 로플루밀라스트, 롤리프람, 테토밀라스트를 포함한다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제와 조합되어 사용될 수 있는 기타 다른 제2 치료제는 AQ4N, 베카테카린, BN 80927, CPI-0004Na, 다우노루비신, 덱스라족산, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드, 가티플록사신, 제미플록사신, 미토잔트론, 날리딕산, 네모루비신, 노르플록사신, 노보비오신, 픽산트론, 타플루포시드, TAS-103, 티라파자민, 발루비신, XK469, BI2536을 포함한다.
또 다른 기타의 제2 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 예는 (1) 디다노신(ddI) 및 비다라빈과 같은 데옥시아데노신 유사체; (2) BCX4430과 같은 아데노신 유사체; (3) 시타라빈, 젬시타빈, 엠트리시타빈(FTC), 라미부딘(3TC), 및 잘시타빈(ddC)과 같은 데옥시시티딘 유사체; (4) 아바카비르, 아시클로비르, 및 엔테카비르와 같은 구아니신 및 데옥시구아노신 유사체; (5) 스타부딘(d4T), 텔비부딘, 지도부딘(아지도티미딘, 또는 AZT)과 같은 티미딘 및 데옥시티미딘 유사체; 및 (6) 이독수리딘 및 트리플루리딘과 같은 데옥시우리딘 유사체를 포함한다.
기타 다른 제2 치료제는 파클리탁셀, 디세탁셀, 카바지탁셀과 같은 탁산을 포함한다. 기타 다른 제2 치료제는 Hsp70, Hsp60, 및 Hsp26과 같은 기타 다른 열충격 단백질의 저해제를 포함한다.
본 개시 내용의 Hsp90 저해제와 조합되어 사용될 수 있는 또 다른 기타의 제2 치료제가 공개된 PCT 출원 WO2012/149493에 개시되어 있으며, 그러한 제2 치료제 및 그의 부류에 관한 이의 전체 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
Hsp90 저해제 및 제2 치료제는 공동-투여될 수 있다. 공동-투여되는 것은 실질적으로 동시에, 수반하여, 순차적으로 또는 부수적으로 투여하는 것을 포함한다. Hsp90 저해제 및 제2 치료제는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, Hsp90 저해제는, 제2 치료제 한시간 전 이상, 1일 전 이상, 또는 1주 전 이상을 포함하여, 제2 치료제 전 또는 후에 투여될 수 있다. 하나 이상의 제2 치료제가 사용될 수 있다. 각각의 치료제는 그의 예정된 최적 빈도 및 용량으로 투여될 수 있다. 일부 경우에서, Hsp90 저해제 및 제2 치료제는 치료 유효량으로 조합되어 투여된다.
예로서, 이러한 개시 내용은 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하고, 방법은 대상체에게 (a) Hsp90의 저해제 및 (b) Btk의 저해제를 공동-투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 또 다른 예는, 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로, 이는 대상체에게 (a) Hsp90의 저해제 및 (b) Syk의 저해제를 공동-투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법에서 암은 림프종일 수 있다. 본 명세서에 제공된 또 다른 예는 만성 골수성 백혈병(CML)을 갖는 대상체의 치료 방법이고, 이 방법은 대상체에게 (a) Hsp90의 저해제 및 (b) 임의의 mTOR, IKK, MEK, NF.카파.B, STAT3, STAT5A, STAT5B, Raf-1, bcr-abl, CARM1, CAMKII, 또는 c-MYC의 저해제를 공동-투여하는 것을 포함한다.
실시예
실시예 1.
본 실시예는 MDA-MB-468 삼중 음성 유방암 이종이식 모델에서 단일 작용제로서 디하이드로클로라이드(2HCl) 형태로 제공된 화합물 1의 항종양 활성을 검사하였다. 구체적으로, 화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)의 복강내(IP) 및 경구 투여(PO)의 효능을 비교하였다.
재료 및 방법
본 연구에 사용된 동물은 찰스 리버(Charles River)에 의해 공급된 Nu/Nu(NU-Foxn1nu)(무흉선 누드)의 생리학적으로 정상인 암컷 마우스이다. 접종 시점에서, 동물의 나이는 5 내지 8주였다. 총 60마리의 동물을 사용하고 본 연구 기간 동안 동물을 대체하지 않았다. 마우스들을 트랜스폰더(transponder)로 확인하였다. 동물을 개별적으로 환기되는 마이크로격리기(microisolator) 우리에 넣고, 적어도 5 내지 7일 동안 적응되도록 두었다. 동물을 무균 상태 하에서 유지시키고, 음식으로 테클라드 글로벌 다이어트(Teklad Global Diet)® 2920x 방사선 조사된 펠렛 및 항온처리한 물을 임의로 제공하였다.
화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)를 결정 분말로서 제공하였으며, 빛으로부터 보호하여 2 내지 8℃에 보관하였다. 화합물 1 2HCl의 투여된 형태는 투명한 용액이었다. 복강내 투여를 위해, 화합물 1 2HCl을 PBS 내에서 재구성하였다. 경구 투여를 위해, 화합물 1 2HCl을 물 중 0.5% 메틸셀룰로스(MC) 내에 재구성하였다. 염:염기 비는 1.14:1이었다(즉, 100 mg의 화합물 1 자유 염기를 수득하기 위해, 114 mg의 화합물 1 디하이드로클로라이드 염을 칭량함). 화합물 1의 용량 수준은 염이 아닌, 자유 염기를 기초로 하였다. 투여 형태의 화합물 1 2HCl은 사용 직전에 새로 제조하였다.
이종이식편 형성을 위해, 0.1 ㎖의 50% 매트리겔/50% 매질(1:1) 중에 현탁된 1×107 MDA-MB-468 세포를 각각의 마우스의 유방 지방 패드(fat pad) 내로 주입하였다. 평균 종양 크기가 100 내지 150 mm3에 도달된 경우 처리를 개시하였으며, 처리 개시 일을 제1일로서 명명하였다. 피하 종양 크기를 종양 부피(mm3)= (a×b2/2)(식에서, 'b'는 최소 직경이고, 'a'는 최대 직경임)로서 계산하였다.
6개의 연구 군 중 하나로 종양 부피의 무작위 평형화를 사용하여 동물을 임의추출하였으며, 이는 표 22에 나타낸 바와 같고(제1군 내지 제6군), 각 군에서 동물은 10마리였다.
연구군화
군 N 비히클 대조군 PBS 내 MC 내
(종료까지 TIW) (종료까지 TIW) (종료까지 TIW)
비히클 대조군(IP) 10 x
화합물 1 2HC175 mg/kg(IP) 10 x
화합물 1 2HC175 mg/kg(PO) 10 x
화합물 1 2HC1 100 mg/kg(PO) 10 x
화합물 1 2HC1 125 mg/kg(PO) 10 x
화합물 1 2HC1 150 mg/kg(PO) 10 x
제1군에는 연구 종료시까지 주 당 3회(TIW) 복강내 투여(IP)로 비히클 대조군 단독으로(화합물 1 2HCl 없음) 투여하였다. PBS를 비히클 대조군으로서 사용하였으며, 10 mL/kg의 부피로 투여하였다.
제2군 내지 제6군에는 연구 종료시까지 화합물 1 2HCl을, 다음 기재된 바와 같은 용량으로, 주 당 3회(TIW) 10 mL/kg의 부피로 투여하였다.
제2군은 복강 내 투여를 통해 75 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받았다.
제3군은 경구 투여(PO)를 통해 75 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받았다. 제4군은 경구 투여를 통해 100 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받았다. 제5군은 경구 투여를 통해 125 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받았다. 제6군은 경구 투여를 통해 150 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받았다. 경구 투여를 위해 경구 위관 영양법(gavage)을 사용하였다.
종양 부피 및 체중을 매일 전체 관찰(gross observation)로 주 당 2회 측정하였다. 종양 부피가 1500 mm3 이상인 경우, 각각의 마우스들을 안락사시켰다. 최종 종양 부피가 1500 mm3 이상에 도달하지 않은 마우스들은 제90일에 안락사시킬 것이다.
데이터 분석을 위해, 대조군에 대하여 상대적인 처리군의 유의성을 입증하기 위해, 종양 부피에 대해 단순 통계(ANOVA)를 수행할 것이다. 종양 곡선을 구축할 것이며, 퍼센트 종양 성장 저해(TGI)를 단일 작용제 치료 요법의 효과를 평가하기 위한 수단으로서 계산할 것이다. 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 곡선을 부피 종점에 도달하는 종양에 대해 구축할 것이다. 치료법의 용량 내성을 평가하기 위해 퍼센트 마우스 중량 변화 그래프를 사용할 것이다.
결과
도 19에서 입증되는 바와 같이, 화합물 1 2HCl의 경구 투여는, 마우스들에서 MDA-MB-468 유방 암종 이종이식편의 종양 성장을 저해하는 데 있어서, 동일 용량 수준(75 mg/kg)의 화합물 1 2HCl의 복강 내 투여만큼 효과적이었다. 종양 부피를 8일 동안에 걸쳐(연구 제1일 내지 제8일) 측정하여 이종이식편 성장에 대한 각각의 처리의 효과를 평가하였다. 화합물 1 2HCl 부재시 종양 성장을 결정하기 위하여, 비히클 대조군(제1군)의 복강내 투여를 받은 동물에 대해 종양 부피를 측정하였다. 예측된 바와 같이, 종양은 PBS를 받은 동물에서 계속 성장하였다(제1군). 75 mg/kg 화합물 1 2HCl의 복강내 투여는 동물에서 종양 성장을 저해하지 않았다(제2군). 특히, 동일 용량의 75 mg/kg 화합물 1 2HCl을 경구 투여한 경우(제3군), 종양 성장은 감소되었다(도 19에서 제8일에, 제3군 종양 부피를 제2군 종양 부피와 비교함). 제1군에 비해, 경구 투여를 통해 100 mg/kg 화합물 1 2HCl로 처리된 제4군에서 종양 성장의 저해가 또한 관찰되었다.
경구 투여한 화합물 1 2HCl(제3군 내지 5군)의 용량을 증가시키면서 용량-의존성 반응을 탐지하였다. 예를 들어, 경구 투여한 화합물 1 2HCl(제5군에서 125 mg/kg 용량 및 제6군에서 150 mg/kg 용량)의 최고 용량을 이용하여 종양 성장의 최대 억제가 검출되었다.
도 20에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 2HCl의 경구 투여로 검출된 종양 저해는 처리 독성과 연관되지 않는 것 같았다(용량 내성). 시험된 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 최고 용량을 제외하고(제6군), 화합물 1 2HCl의 경구 투여를 받은 동물(제3군 내지 제5군)은, 연구 동안에 걸쳐 대조군 제1군과 유사한 체중 변화 퍼센트를 가졌다. 특히, 75 mg/kg 화합물 1 2HCl의 복강내 투여(제2군)는 제5일 및 제8일에 제1군 내지 제5군에 비해 체중에서의 큰 감소를 유도하였다.
본 실시예는, 용인가능한 용량에서 화합물 1 2HCl의 경구 투여가, 연구된 8일의 기간에 걸쳐 화합물 1 2HCl의 복강내 투여에 비해 종양 성장을 저해하는 데 더 효과적이었음을 입증한다. 이들 마우스들의 처리는 실시예 2 및 실시예 3에서 보고된 바와 같이 더 오랜 기간 동안 지속하였다.
실시예 2.
본 실시예는 보다 긴 처리 기간(36 일)에 걸쳐 MDA-MB-468 삼중 음성 유방암 이종이식편 모델에서 단일 작용제로서 디하이드로클로라이드(2HCl) 형태로 제공된 화합물 1의 항종양 활성을 검사하였다. 화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)의 복강내(IP) 및 경구 투여(PO)의 효능을 비교하였다.
재료 및 방법
사용된 재료 및 방법은, 제5군 및 제6군을 제외하고, 실시예 1에 대해 상기 논의된 바와 같았다. 제5군에 대해, 처리 제29일에 투약을 휴지하였다. 제5군의 마우스들에게는 경구 투여를 통해 125 mg/kg의 화합물 1 2HCl을, 주당 3회(TIW) 10 mL/kg의 부피로 화합물 1 2HCl을, 연구 제1일 내지 제26일에 걸쳐 투여하고 제29일에는 투약을 휴지하였으며, 투약을 제31일에 재개하여 연구 종료시까지 하였다. 데이터는 제6군에 대한 연구 제1일 내지 제14일에 대해서만 이용가능하였다.
결과
도 21에서 입증된 바와 같이, 화합물 1 2HCl의 경구 투여는, 연구 기간에 걸쳐 적어도 마우스에서 MDA-MB-468 유방 암종 이종이식편의 종양 성장을 저해하는데 있어서, 화합물 1 2HCl의 복강내 투여만큼 효과적이었다. 종양 부피를 36일(연구 제1일 내지 제36일)의 과정에 걸쳐 측정하여 이종이식편 성장에 대해 각각의 처리의 효과를 평가하였다. 화합물 1 2HCl의 부재 하에서 종양 성장을 결정하기 위하여, 비히클 대조군(제1군)의 복강내 투여를 받은 동물에 대해 종양 부피를 측정하였다. 예측된 바와 같이, 종양은 PBS를 받은 동물(제1군)에서 연구 36일 동안에 걸쳐 성장을 지속하였다. 75 mg/kg 화합물 1 2HCl의 경구 투여는 처리의 첫번째 14일에 걸쳐 동일 용량의 화합물 1 2HCl의 복강내 투여보다 종양 성장을 약간 더 저해하였다(도 21에서 제14일에 제2군 및 제3군 참조). 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 용량을 증가시킴에 따라 용량-의존성 반응이 검출되었다 (제3군 내지 제5군). 제36일에, 복강내 투여 또는 경구 투여에 의해 75 mg/kg 화합물 1 2HCl를 받은 마우스에서 종양 저해가 관찰되었다. 제36일에, 100 mg/kg 및 125 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받은 마우스들에서 종양 저해가 또한 관찰되었다. 36일의 기간에 걸쳐 125 mg/kg 화합물 1 2HCl의 경구 투여는 또한 종양 퇴행을 유발하였다.
도 22에 나타낸 바와 같이, 종양 저해는 화합물 1 2HCl의 경구 투여로 검출된 종양 저해는 처리 독성과 연관되지 않는 것 같았다(용량 내성). 화합물 1 2HCl(제3군 내지 제5군)의 경구 투여를 받은 동물은 연구 과정에 걸쳐 대조군 제1군과 유사한 체중 변화 퍼센트를 가졌다.
본 실시예는, 용인가능한 용량에서 화합물 1 2HCl의 경구 투여가, 화합물 1 2HCl의 복강내 투여만큼 또는 그 이상으로 종양 성장을 저해하는 데 더 효과적이었음을 입증한다. 이들 마우스들의 처리는 실시예 3에서 보고된 바와 같이 더 오랜 기간 동안 지속하였다.
실시예 3.
본 실시예는 더 긴 처리 기간(89일)에 걸쳐 MDA-MB-468 삼중 음성 유방암 이종 이식편 모델에서 단일 작용제로서, 디하이드로클로라이드(2HCl) 형태로 제공되는 화합물 1의 항종양 활성을 검사하였다. 화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)의 복강내(IP) 및 경구 투여(PO)의 효능을 비교하였다.
재료 및 방법
사용된 재료 및 방법은, 제5군(125 mg/kg PO)을 제외하고, 실시예 2에 대해 상기 논의된 것과 동일하였다. 제5군의 마우스들에게 경구 투여를 통해 125 mg/kg의 화합물 1 2HCl을, 주당 3회(TIW) 10 mL/kg의 부피로 화합물 1 2HCl을 투약하였으나, 제29일, 제61일, 제64일, 및 제66일에는 투약을 휴지하였고, 제78일에 투약을 종료하였다.
결과
도 23에서 입증된 바와 같이, 화합물 1 2HCl의 경구 투여는, 마우스에서 MDA-MB-468 유방 암종 이종이식편의 종양 성장을 저해하는 데 있어서, 화합물 1 2HCl의 복강내 투여만큼 또는 그 이상으로 효과적이었다. 75 mg/kg 내지 125 mg/kg 범위의 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 용량을 이용하여 종양 저해 및/또는 퇴행이 관찰되었다. 이종이식편 성장에 대한 각각의 처리의 효과를 평가하기 위하여 89일(연구 제1일 내지 제89일)의 과정 동안에 걸쳐 종양 부피를 측정하였다. 화합물 1 2HCl 부재 하에서 종양 성장을 결정하기 위하여 비히클 대조군의 복강내 투여를 받은 동물에 대해 종양 부피를 측정하였다. 예측된 바와 같이, 종양은 89일의 연구에 걸쳐 PBS를 받은 동물(대조군)에서 성장을 지속하였다. 종양 성장은 75 mg/kg 화합물 1 2HCl의 복강내 투여를 받은 마우스 및 75 mg/kg 화합물 1 2HCl의 경구 투여를 받은 마우스에서 저해되었다. 경구 또는 복강내 투여 중 어느 하나로 75 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받은 마우스에서 평균 종양 부피는, 제89일에 비히클만을 받은 대조군 마우스에서 평균 종양 부피의 약 20%였다. 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 더 높은 용량(100 mg/kg 및 125 mg/kg)은 종양 퇴행성이었다. 100 mg/kg 및 125 mg/kg 화합물 1 2HCl을 경구로 받은 마우스들에서 평균 종양 부피는, 제89일에 경구로 또는 복강내 투여 중 어느 하나로 75 mg/kg 화합물 1 2HCl을 받은 마우스에서의 평균 종양 부피의 약 50%였다.
본 실시예는, 화합물 1 2HCl의 경구 투여가, 화합물 1 2HCl의 복강내 투여만큼 효과적이거나 또는 더 효과적임을 입증한다. 화합물 1 2HCl의 보다 높은 용량은, 복강내 투여된 경우보다 경구 투여된 경우 더 양호하게 용인된다(일부 데이터가 나타내어져 있음). 이들 더 높은 경구 용량은 종양 퇴행과 연관된다. 이에 따라, 이들 데이터는, 종양 성장 저해를 야기하는 용량, 및 일부 용량의 경우 종양 퇴행을 일으키는 용량으로, 3 달의 기간에 걸쳐 화합물 1 2HCl을 경구 투여하는 능력을 증명한다.
실시예 4.
본 실시예는 처리를 중단한 후, MDA-MB-468 삼중 음성 유방암 이종이식편 모델에서, 단일 작용제로서 디하이드로클로라이드(2HCl) 형태로 제공된 화합물 1의 항종양 효과를 검사하였다. 화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)의 복강내(IP) 및 경구 투여(PO)의 효능을 비교하였다.
재료 및 방법
제1군 내지 제4군에 대한 처리 기간을 제외하고, 사용된 재료 및 방법은 실시예 3에 대해 상기 논의된 바와 동일하였다. 제1군 내지 제4군에 대한 처리를 제103일에 중단하였다. 종양 성장 및 체중을 주 당 2회 측정하여 제117일까지 제1군 내지 제5군에 대하여 매일 총 관찰을 측정하였다.
결과
도 24에서 입증된 바와 같이, 화합물 1 2HCl의 경구 투여는 화합물 1 2HCl의 최대내약용량(maximum tolerated dose)의 복강내 투여에 비해, 더 높은 용량에서 종양 재성장을 저해하는데 더 효과적이었다. 종양 저해는 심지어는 처리 종료 후에도, 100 mg/kg 용량(제4군) 및 125 mg/kg 용량(제5군)에서 경구 투여한 화합물 1 2HCl에서 관찰된 반면, 복강내 투여한 화합물 1 2HCl의 최대내약용량의 이용에서 종양 재성장이 관찰되었다(75 mg/kg, 제2군). 상기 재료 및 방법 섹션에서 기재된 바와 같이, 제1군 내지 제4군에 대한 처리는 제103일에 중단하고, 제5군에 대한 처리는 제78일에 중단하였다(제29일, 제61일, 제64일 및 제66일에 투약을 쉼). 제6군에 대한 처리는 독성으로 인해 제14일에 중단하였다. 종양 부피는 117일(연구 제1일 내지 제117일)의 과정에 걸쳐 측정하여, 각각의 처리 동안 및 각각의 처리 후 이종이식편 성장에 대한 화합물 1 2HCl의 효과를 평가하였다. 예측된 바와 같이, 제104일 내지 제117일 사이에 PBS를 받은 동물(대조군)에서, PBS 처리가 중단된 후 종양 부피는 높게 유지되었다(약 365 내지 429 mm3의 범위). 75 mg/kg의 경구 투여를 이용한 처리 후 종양 재성장이 관찰되었고, 75 mg/kg 복강내 투여한 화합물 1 2HCl을 중단하였다. 제117일에 경구 또는 복강내 투여로 75 mg/kg을 받은 마우스들에서의 평균 종양 부피는 제1일에 동일한 마우스에서의 평균 종양 부피보다 약 1.7 내지 1.9배 더 컸다. 특히, 복강내 투여에 의한 화합물 1 2HCl의 최대내약용량은 75 mg/kg이다. 대조적으로, 처리를 중단한 후에도, 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 더 높은 용량(100 mg/kg 및 125 mg/kg)에서 종양 재성장의 저해가 관찰되었다. 100 mg/kg 및 125 mg/kg 화합물 1 2HCl을 경구로 받은 마우스에서의 평균 종양 부피는 제1일에 동일한 마우스에서의 평균 종양 부피의 각각 약 63% 및 70%였다.
도 25에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 2HCl의 더 높은 용량(예를 들어, 100 mg/kg 용량)의 경구 투여는, 복강내 투여한 화합물 1 2HCl(75 mg/kg IP)의 최대내약용량과 유사하게, 체중에 대해 최소의 효과를 갖는다. 약물 투약 휴지일(예를 들어, 제64일 및 제66일 및 제78일의 처리 종료시)은 항종양 활성에 대한 최소 효과를 갖는 체중에 대한 125 mg/kg 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 효과를 구제하였다(도 25).
본 실시예는 화합물 1 2HCl의 경구 투여가, 약물 투약 휴지일이 있음에도, 화합물 1 2HCl의 더 높은 용량에서 효과를 지속할 수 있음을 입증한다. 대조적으로, 약물 투약이 중단된 후, 복강내 투여한 화합물 1 2HCl의 최대내약용량에서 종양 재성장이 관찰되었다. 이에 따라, 화합물 1 2HCl이 더 높은 경구 용량에서 4개월의 기간에 걸쳐 투여될 수 있고 이는 약물 투약 휴지일 이후 종양 재성장을 방지함을 나타낸다.
실시예 5.
본 실시예는 스프라구 돌리 래트(Sprague Dawley Rat)에서의 단일 투여 후, 디하이드로클로라이드(2HCl) 형태로 제공된 화합물 1 및 자유 염기 형태로 제공된 화합물 2의 혈장 약물동력학(PK)을 검사하였다. 구체적으로, 오라-플러스® 용액 내 화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)의 경구 투여(PO), 0.5% 수성 메틸셀룰로스 내 용해된 화합물 1 2HCl의 경구 투여(PO), 및 0.9% 식염수 내 용해된 화합물 1 2HCl의 정맥내 투여(IV) 후 생체이용성을 비교하였다. 화합물 2에 대해, 오라-플러스® 음용액 내 현탁된 화합물 2 자유 염기의 경구 투여, 60 mM 시트레이트 버퍼 내 30% 캡티졸® 중에 현탁된 화합물 2 자유 염기의 경구 투여, 및 5 mM 시트레이트 버퍼 내 15% 캡티졸® 내에 용해된 화합물 2 자유 염기의 정맥내 투여 후 생체이용성을 비교하였다.
재료 및 방법
본 연구에서 사용된 동물은 생리학적으로 정상인 암컷 스프라구 돌리 래트였다. 수령시, 마우스는 중량이 200 내지 225 g이었다. 60 mM 시트레이트 버퍼 내 30% 캡티졸®을 받는 군에서 3마리 래트의 죽음이 보고되었다. 총 94 마리의 동물을 이후 관찰하였다. 비경구 투여를 꼬리 정맥 주사에 의해 수행한다.
화합물 2를 자유 염기 형태로 제공하였으며, -20℃에서 저장하고, 빛으로부터 보호하였다. 화합물 2를 사용 직전에 투여형으로 제형화하였다. 오라-플러스® 음용액 내 화합물 2의 경구 투여를 위해, 화합물 2를 음용액 오라-플러스®(페리고(Perrigo); 미네소타주 미네아폴리스 소재)에 현탁시켰다. 먼저, 막자와 막자사발을 사용하여 화합물 2 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 오라-플러스®를 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 오라-플러스®의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 화합물 2 자유 염기 및 오라-플러스® 혼합물을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들었으며, 투약이 지연된 경우 빛으로부터 보호하여 냉장보관하였다. 시트르산 버퍼 내 화합물 2의 캡티졸®과의 경구 투여를 위해, 화합물 2 자유 염기 분말을 60 mM 시트레이트 버퍼(약 pH 4.2) 내 30% 캡티졸®(사이덱스 파마슈티칼스(Cydex Pharmaceuticals); 캔자스주 로렌스 소재) 내로 각 군의 작업 농도로 용해 또는 현탁시켰다. 제6군, 제7군 및 제8군(아래 표 23 참조) 처리를 위한 제형은 약간 혼탁한 현탁액이었다. 제5군에 대한 제형(아래 표 23 참조)은 투명한 용액이었다. 자석 교반 막대를 사용하여 투약 용액을 혼합하고, 이어서 초음파 처리하였다. 정맥 투여를 위해, 화합물 2 자유 염기 분말을 5 mM 시트레이트 버퍼(약 pH 4.2) 내 15% 캡티졸® 내로 각 군의 작업 농도로 용해시켰다. 자석 교반막대를 사용하여 투약 용액을 혼합하고, 이어서 초음파 처리하였다. 화합물 2 자유 염기의 IV 투약 용액을, 투여 전 0.2 ㎛ PVDF 필터(팔 라이프 사이언시스(Pall Life Sciences); 뉴욕 포트 와싱턴 소재)로 여과하였다.
화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)는 결정성 분말로서 제공되고 빛으로부터 보호되어 4℃에 보관되었다. 화합물 1 2HCl의 투여 형태는 투명한 용액이었다. 오라-플러스® 음용액 내 현탁된 화합물 1 2HCl의 경구 투여를 위해, 막자와 막자사발을 사용하여 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 오라-플러스®를 첨가하였고, 그 후 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 오라-플러스®의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 화합물 1 2HCl 및 오라-플러스® 혼합물을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들었으며, 투약이 지연된 경우 빛으로부터 보호하여 냉장보관하였다. 메틸셀룰로스 내 화합물 1 2HCl의 경구 투여를 위해, 화합물 1 2HCl을 0.5% 수성 메틸셀룰로스(75 mL 멸균수 내 0.375g 메틸셀룰로스(시그마-알츠리치(Sigma-Aldrich))) 내에서 부드럽게 와동시켜 용해시켰다. 화합물 1 2HCl의 정맥 투여를 위해, 화합물 1 2HCl을 0.9% 식염수(박스터 헬스케어(Baxter Healthcare); 일리노이주 디어필드 소재) 내에서 부드럽게 와동시켜 용해시켰다. 염:염기 비는 1.14:1 였다(1.14의 보정 인자를 화합물 1 디하이드로클로라이드 염에 적용하여 화합물 1 자유 염기의 보정량을 수득함). 화합물 1의 용량 수준은, 염이 아닌 자유 염기를 기준으로 하였다. 투여 형태의 화합물 1 2HCl은 사용 직전에 새로 제조하였다.
제19군에서 동물을 4 마리로 한 것을 제외하고, 표 23에 나타낸 바와 같이(제1군 내지 제19군) 제1일에 각각의 군 당 5마리의 동물로, 19개의 연구 군 중 하나로 체중의 랜덤 평형화를 사용하여 동물들을 임의추출하였다. 체중을 제1일, 제2일, 제3일 및/또는 제4일에 수집하여 시차를 둔(staggered) 군들의 데이터 수집을 수용하였다. 연구 과정 동안 체중의 총 관찰을 나타내었다. 처리 개시는 수집을 수용하기 위해 시차를 두었으며, 이는 다수의 처리 개시 일을 초래하였다. 유사한 화합물/비히클/투여 경로의 군은 가능한 경우 함께 수행되었다. 따라서, 제1일, 제2일, 제3일 또는 제4일에 처리를 개시하였다. 연구 종점은 각각의 군에 대해 최종 수집된 시점을 따랐다.
연구군화
군 N 화합물 2
(오라-플러스 ® ) [단일 용량] 		화합물 2
(시트르산 버퍼-PO) [단일 용량] 		화합물 2
(시트르산 버퍼-IV) [단일 용량] 		화합물 1
(오라-플러스 ® ) [단일 용량] 		화합물 1
(MC-PO)
[단일 용량] 		화합물 1
(식염수-IV) [단일 용량]
1. 오라-플러스® 내
화합물 2 24 mg/kg(PO)		 5 X
2. 오라-플러스® 내
화합물 2 36 mg/kg(PO)		 5 X
3. 오라-플러스® 내
화합물 2 48 mg/kg(PO)		 5 X
4. 오라-플러스® 내
화합물 2 60 mg/kg(PO)		 5 X
5. 시트르산 버퍼 내
화합물 2 24 mg/kg(PO)		 5 X
6. 시트르산 버퍼 내
화합물 2 36 mg/kg(PO)		 5 X
7. 시트르산 버퍼 내
화합물 2 48 mg/kg(PO)		 5 X
8. 시트르산 버퍼 내
화합물 2 60 mg/kg(PO)		 5 X
9. 시트르산 버퍼 내
화합물 2 12 mg/kg(IV)		 5 X
10. 시트르산 버퍼 내
화합물 2 24 mg/kg(IV)		 5 X
11. 오라-플러스® 내
화합물 1 24 mg/kg(PO)		 5 X
12. 오라-플러스® 내
화합물 1 36 mg/kg(PO)		 5 X
13. 오라-플러스® 내
화합물 1 48 mg/kg(PO)		 5 X
14. 오라-플러스® 내
화합물 1 60 mg/kg(PO)		 5 X
15. 화합물 1-MC
36 mg/kg(PO)		 5 X
16. 화합물 1 -MC
48 mg/kg(PO)		 5 X
17. 화합물 1 -MC
60 mg/kg(PO)		 5 X
18. 화합물 1-식염수
12 mg/kg(IV)		 5 X
19. 화합물 1-식염수
24 mg/kg(IV)		 4 X
제1군 내지 제8군은 화합물 2 자유 염기의 단일 용량을 10 mL/kg의 부피로 경구 위관 영양법에 의해 받았다. 제1군 내지 제4군은 표 23에 나타낸 바와 같이, 오라-플러스® 음용액 내 화합물 2 자유 염기의 용량을 받았다. 제5군 내지 제8군은 표 23에 나타낸 바와 같이 60 mM 시트르산 버퍼 및 30% 캡티졸® 내 화합물 2 자유 염기의 용량을 받았다.
제9군 및 제10군은 화합물 2 자유 염기의 1회 서방성 볼러스(bolus) 용량을 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 10 mL/kg의 부피로 받았다. 표 23에 나타낸 바와 같이, 제9군 및 제10군을 처리하기 위하여 5 mM 시트르산 버퍼 및 15% 캡티졸® 내에 화합물 2 자유 염기를 용해시켰다.
제11군 내지 제17군은 화합물 1 2HCl의 단일 용량을 경구 위관 영양법에 의해 10 mL/kg의 부피로 받았다. 제11군 내지 제14군은 표 23에 나타낸 바와 같이, 오라-플러스® 음용액 내 화합물 1 2HCl의 용량을 받았다. 제15군 내지 제17군은 표 23에 나타낸 바와 같이, 0.5% 메틸셀룰로스 내 화합물 1 2HCl의 단일 용량을 받았다.
제18군 및 제19군은 화합물 1 2HCl의 1회 서방성 볼러스 용량을 정맥내 꼬리 정맥 주사를 통해 10mL/kg의 부피로 받았다. 표 23에 나타낸 바와 같이, 제18군 및 제19군을 처리하기 위하여 0.9% 식염수 내에 화합물 1을 용해시켰다.
경부 정맥 캐뉼러를 통해, 모든 군의 모든 래트로부터 투약 전(T=0), 및 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간에 전혈을 수집하였다. 혈액을 li-헤파린 마이크로용기(li-heparin microtainer) 내에 위치시키고(그레이너 바이오-온(Greiner Bio-one); 오스트리아 크렘스문터 소재, 및 벡톤, 디킨슨 앤 컴퍼니(Becton, Dickinson & Co); 뉴저지주 프랭클린 레이크 소재), 4℃에서 원심분리하고, 혈장에 대해 가공하였다, 혈장을 제거하고, 저온유리병(써모 사이언티픽(Thermo Scientific); 뉴저지주 로체스터) 내로 위치시키고, 액체 질소 내에서 스냅 동결시키고, -80℃에서 보관하였다. PK 분석을 위해 충분한 혈장을 산출하기 위해 충분한 양의 혈액을 모든 래트로부터 수집하였다.
샘플을 LC-MS/MS에 의해 화합물 2 및 화합물 1의 수준에 대해 분석하였다.
표준
화합물 2 및 화합물 1을 제공하며, DMSO 내 스톡 용액의 제조를 위해 내부 표준을 칭량하였다. 이들 용액을 혈장 내로 섞는 데 사용하여 적절한 표준 곡선을 제조하였다.
데이터 수집
매스링크스(MassLynx) 소프트웨어(워터스 코포레이티드(Waters corp.)): 미가공 데이터 생성됨.
방법: LCMS 분석 및 약물동력학 분석
생분석 방법-화합물 2 & 화합물 1: 단백질 침전 및 원심분리를 사용하여 화합물의 추출을 위해 혈장 샘플을 가공하였다. 애쿼티(Acquity) UPLC 시스템에 연결된 Xevo-TQS 질량 분석계를 사용하여, 샘플로부터의 상등액을 이후 블랭크 혈장에서 유사하게 제조된 표준 보정기에 대해 분석하였다. MRM 모드에서 모니터링된 분석물을 적절한 분석 컬럼을 사용하여 분리를 수행하였다. 선형성, 정확성 및 정밀성의 평가를 샘플 분석 전에 하였다. 간략하게는, 보정 곡선을 매스링크스 소프트웨어에 의해 계산하고, 선형성을 상관관계 계수(r2>0.99) 및 이론과 보정 표준 샘플의 역산된 농도 간의 오차(15% 미만, LLOQ 20% 미만에 대해)를 비교함으로써 결정하였다. 보정 곡선을 사용하여 내삽 및 평가된 정확성에 의해 품질 제어 샘플의 농도를 계산하였다.
약물동력학 분석
피닉스 윈논린(Phoenix WinNonLin) 소프트웨어(v. 6.4)를 사용하여, 시점에 따라 계산된 농도를 비구획 약물동력학 분석에 사용하였다. 달성된 최대 농도(Cmax), Cmax에 대한 시간(Tmax), 곡선 하에서의 면적(AUC)과 같은 파라미터를 기록하였다. 반감기(t1/2), 분포 부피 및 클리어런스(clearance)에 대한 계산은 모든 군에서 가능하지 않았으며, 따라서 요약 테이블에서 제외되었다.
결과
표 24에 나타낸 바와 같이, 24 mg/kg의 더 낮은 용량의 화합물 2 자유 염기의 경구 투여에 비하여, 정맥내 투여는 화합물 2 자유 염기의 더 높은 생체이용성(예를 들어, 더 높은 Cmax 및 더 높은 AUC0-최종)을 초래하였지만, 경구 투여한 화합물 2 자유 염기의 생체이용성은 더 높은 경구 용량(36 mg/kg, 48 mg/kg 또는 60mg/kg)의 사용에 의해 증가될 수 있었다. 이러한 경향은, 화합물 2 자유 염기가 오라-플러스® 음용액 또는 시트르산 버퍼 및 캡티졸® 내에 용해되었는지의 여부에 관계 없이 관찰되었다. 화합물 2 자유 염기의 더 높은 경구 용량에 대해 평균 AUC0-최종은 어느 하나의 비히클 내 화합물 2 자유 염기의 24mg/kg의 경구 용량에 대해 평균 AUC0-최종보다 약 1.5 내지 약 5.3배 더 높았다(표 24에서 제1군에 비교해 제2군 내지 제4군 및 표 24에서 제5군에 비교해 제6군 내지 제8군). 또한, 일부 더 높은 경구 용량의 평균 AUC0-최종은 정맥내 투여한 화합물 2 자유 염기(24 mg/kg IV)의 최대내약용량에 대한 평균 AUC0-최종과 비슷하다(예를 들어, 표 24에서 제10군과 제3군 및 제 10군과 제7군을 비교).
정맥내 투여한 화합물 2 자유 염기의 최대내약용량은 24 mg/kg였지만, 화합물 2 자유 염기의 더 높은 경구 용량이 체중 및 제한된 독성에 대한 최소 효과로 사용될 수 있었다(데이터는 나타내지 않음). 정맥내 투여된 화합물 2 자유 염기에 비해, 경구 투여한 화합물 2의 더 높은 용량에서 이러한 독성의 감소는, 정맥내 투여에 비해 모든 경구 용량에서 관찰된 더 높은 Tmax 및 더 낮은 Cmax로 인한 것일 수 있다(표 24). 더 높은 Tmax는, 정맥내 투여에 비해, 경구 투여로 화합물 2 자유 염기의 혈청 농도에서의 더 점진적인 증가가 있었음을 나타낸다. 또한, 경구 투여한 화합물 2 자유 염기의 관찰된 최대 혈청 농도(Cmax)는 정맥내 투여보다 더 낮으며, 이는 독성을 제한할 수 있다.
최저 경구 투여 용량을 제외하고, Cmax 및 AUC0-최종에 의해 측정된 바와 같은 생체이용성은 오라-플러스® 음용액에서 제조된 화합물 2 자유 염기 및 시트레이트 버퍼 및 캡티졸®에서 제조된 화합물 2 자유 염기에 대해 비슷하였다(표 26).
표 25에 나타낸 바와 같이, 정맥내 투여가 더 낮은 경구 용량(24 mg/kg 또는 36 mg/kg)에서의 생체 이용성에 비하여 화합물 1 2HCl의 더 높은 생체이용성(예를 들어, 더 높은 Cmax 및 더 높은 AUC0-최종)을 초래하였지만, 경구 투여한 화합물 1 2HCl의 생체이용성은 더 높은 경구 용량(48 mg/kg 또는 60 mg/kg)을 사용함으로써 증가될 수 있다. 이러한 경향은 화합물 1 2HCl이 오라-플러스® 음용액 또는 물 중 메틸셀룰로스 내 용해 여부에 관계없이 관찰되었다. 화합물 1 2HCl(48 mg/kg 또는 60 mg/kg)의 더 높은 경구 용량에 대한 평균 AUC0-최종은 더 낮은 용량의 화합물 1 2HCl(24 mg/kg 또는 36 mg/kg)에 대한 평균 AUC0-최종보다 약 1.5 내지 약 2.6 배 더 높았다. 또한, 보다 높은 경구 용량의 일부에 대한 평균 AUC0-최종은 정맥내 투여한 화합물 1 2HCl(24 mg/kg IV)의 최대 허용 용량에 대한 평균 AUC0-최종에 비슷하다(예를 들어, 표 25에서 제19군에 비교된 제13군 및 제14군 및 제19군에 비교된 제16군 및 제17군 참조). 정맥 용량 24 mg/kg에 비해, 화합물 1 2HCl의 경구 제형의 PK 파라미터의 비교가 표 28에 제공된다.
Cmax 및 AUC0-최종에 의해 측정된 바와 같은 생체이용성은 오라-플러스® 음용액 내에서 제조된 화합물 1 2HCl에 대해 및 메틸셀룰로스 내에서 제조된 화합물 1 2HCl에 대해 비슷하였다(표 27).
본 실시예는 화합물 1 2HCl 및 화합물 2 자유 염기가 보다 높은 경구 용량으로 투여되어, 각각의 화합물의 최대 용인되는 정맥내 용량에 비교시, 유사한 생체이용성을 달성할 수 있다는 것을 입증한다.
스프라구 돌리 래트에게 투여된 상이한 용량 및 제형 중 화합물 2에 대해 계산된 군의 평균 약물동력학적 파라미터의 비교
군 용량(mg/kg)
경로-비히클 		Tmax(hr)
평균±표준편차 		Cmax(ng/mL)
평균±표준편차 		AUC 0-최종 (hr*ng/mL)
평균±표준편차

1		 24
PO
오라-플러스
0.90 ± 0.22
320.52 ± 111.14
975.25 ± 304.03

5		 24
PO
60 mM 시트르산 버퍼
+ 30% 캡티졸®
1.80 ± 0.45
684.96 ± 109.43
2013.57 ± 175.74

2		 36
PO
오라-플러스
1.50 ± 1.41
747.37 ± 237.98
2683.67 ± 810.69

6		 36
PO
60 mM 시트르산 버퍼
+ 30% 캡티졸®
2.40 ± 2.07
830.87 ± 618.10
2943.34 ± 1571.78

3		 48
PO
오라-플러스
2.70 ± 1.79
1243.87 ± 519.08
5217.04 ± 2764.37

7		 48
PO
60 mM 시트르산 버퍼
+ 30% 캡티졸®
1.40 ± 0.55
1396.89 ± 626.48
5506.00 ± 2592.20

4		 60
PO
오라-플러스
3.00 ± 2.74
909.29 ± 302.21
3555.64 ± 905.93

8		 60
PO
60 mM 시트르산 버퍼
+ 30% 캡티졸®
4.40 ± 1.67
1082.51 ± 583.74
4745.09 ± 3072.21

9		 12
IV
5 mM 시트르산 버퍼
+ 15% 캡티졸®
0.25 ± 0.00
2355.16 ± 92.71
3390.71 ± 402.22

10		 24
IV
5 mM 시트르산 버퍼
+ 15% 캡티졸®
0.25 ± 0.00
5109.40 ± 415.58
7497.50 ± 551.76
스프라구 돌리 래트에게 투여된 상이한 용량 및 제형들 중 화합물 1에 대해 계산된 군 평균 약물동력학적 파라미터의 비교
군 용량
(mg/kg) 경로-비히클 		Tmax(hr)
평균±표준편차 		Cmax(ng/mL)
평균±표준편차 		AUC 0-최종 (hr*ng/mL)
평균±표준편차

11		 24
PO
오라-플러스
2.00 ± 0.00
807.41 ± 213.51
2704.22 ± 461.53
12 36
PO
오라-플러스
2.00 ± 0.00
853.02 ± 193.37
3215.68 ±870.00

15		 36
PO
물 중 0.5% 메틸셀룰로스
2.20 ± 1.10
811.74 ± 269.81
2854.03 ± 919.15

13		 48
PO
오라-플러스
2.40 ± 0.89
1420.03 ± 469.82
6502.71 ± 2027.82

16		 48
PO
물 중 0.5% 메틸셀룰로스
1.40 ± 0.55
1645.26 ± 270.63
6503.64 ± 1688.97

14		 60
PO
오라-플러스
3.00 ± 2.00
1119.69 ± 174.94
4866.92 ± 1415.66

17		 60
PO
물 중 0.5% 메틸셀룰로스
1.50 ± 0.71
1761.92 ± 457.97
7322.91 ± 2442.50

18		 12
IV
0.9% 식염수
0.25 ± 0.00
1277.23 ± 325.03
2466.18 ± 572.93

19		 24
IV
0.9% 식염수
0.31 ± 0.13
2080.52 ± 79.32
5503.84 ± 2800.58
스프라구 돌리 래트에게 상이한 용량으로부터의 화합물 2의 시트레이트 버퍼-캡티졸 ® 조합에서 제조된 것들에 대한, 오라-플러스 ® 에서 제조된 경구 용액의 C max 및 % AUC 0-최종 의 비교. 계산은 시트레이트 버퍼-캡티졸 ® 을 받은 동물 군으로부터의 값에 대해 오라-플러스 ® 군에서의 동물로부터의 값을 기준으로 함.
시험 제형에 대한 군 # 참조 제형에 대한 군 # 용량
(mg/kg)		 % Cmax(ng/mL)
ORA 대 시트레이트 (24mg/kg)
평균 ± 표준편차		 % AUC0-최종(hr*ng/mL)
ORA 대 시트레이트
(24 mg/kg)
평균 ± 표준편차
1 5 24 47.65 ± 16.52 48.63 ± 15.03
2 6 36 89.97 +/- 82.63 91.18 +/- 72.46
3 7 48 99.04 +/- 80.01 94.75 +/- 64.83
4 8 60 83.99 +/- 73.13 75.93 +/- 63.12
스프라구 돌리 래트에게 상이한 용량으로부터의 화합물 1의 메틸셀룰로스에 대한, 오라-플러스 ® 에서 제조된 경구 용액의 % C max 및 % AUC 0-최종 의 비교. 계산은 메틸셀룰로스를 받은 동물 군으로부터의 값에 대해 오라-플러스 ® 군에서의 동물로부터의 값을 기준으로 함.
시험 제형에 대한 군 # 참조 제형에 대한 군 # 용량
(mg/kg)		 % Cmax(ng/mL)
경구 대 메틸셀룰로스(24mg/kg)
평균 ± 표준편차		 % AUC0-최종(hr*ng/mL)
경구 대 메틸셀룰로스
(24 mg/kg)
평균 ± 표준편차
12 15 36 118.75 ± 64.56 119.11 ± 45.91
13 16 48 89.30 ± 37.98 111.81 ± 69.18
14 17 60 66.16 ± 17.44 70.33 ± 23.05
스프라구 돌리 래트에게 투여된 24 mg/kg(0.9% 식염수)의 정맥내 용량(IV) 에 대한, 화합물 1을 위해 오라-플러스 ® 및 메틸셀룰로스에서 제조된 경구(PO) 용액의 % C max 및 % AUC 0-최종 의 비교. 계산은 IV 군의 동물로부터의 값에 대해 PO 군에서의 동물로부터의 값을 기준으로 함.
시험 제형에 대한 군 # 참조 제형에 대한 군 # 용량
(mg/kg)		 % Cmax(ng/mL)
경구 대 IV(24mg/kg)
평균 ± 표준편차		 % AUC0-최종(hr*ng/mL)
경구 대 IV(24 mg/kg)
평균 ± 표준편차
11 군 19-IV
24 mg/kg 0.9% 식염수		 24 38.81 ± 10.26 49 ± 8.39
12 36 41.00 ± 9.29 54.83 ± 15.81
13 48 68.25 ± 22.58 118.15 ± 36.84
14 60 53.82 ± 8.41 88.43 ± 25.72
15 36 39.02 ± 12.97 137.18 ± 44.18
16 48 79.08 ± 13.01 118.16 ± 8.18
17 60 84.69 ± 22.01 133.03 ± 17.4
실시예 6.
본 실시예는 오라-플러스® 또는 시르스펜드® 음용액에서 제조된 화합물 2 자유 염기 및 화합물 2 2HCl의 래트에서의 단일 투여 후 약물동력학(PK) 파라미터를 검사 및 비교하였다. 유사하게는, 오라-플러스® 용액에서 제조된 화합물 1 2HCl의 PK 파라미터를 시르스펜드® SF 체리(Cherry) 용액과 비교하였다.
재료 및 방법
본 연구에 사용된 동물은 엔비고(Envigo)에 의해 공급된 경부 정맥 캐뉼러(JVC)를 갖는 생리학적으로 정상인 암컷 스프라구 돌리 래트였다. 수령 시점에서, 마우스들은 중량이 200 내지 224g이었다. 총 70마리의 동물들을 사용하였으며, 동물들은 연구 동안 대체되지 않았다. 동물은 지워지지 않는 마킹으로 식별하였다. 동물들을 개별적으로 환기되는 마이크로격리기 우리에 넣고, 수술 후 11 내지 12일 및 7 내지 8일 우리 내에서 순응시켰다. 동물을 무균 상태 하에서 유지시키고, 음식으로 테클라드 글로벌 다이어트® 2920x 방사선조사된 펠렛 및 항온처리한 물을 임의로 제공하였다.
자유 염기 형태로 제공된 화합물 2를 빛으로부터 보호하여 -20℃에 보관하였다. 오라-플러스® 음용액 내 화합물 2 자유 염기의 경구 투여를 위해, 화합물 2 자유 염기를 음용액 오라-플러스®(페리고; 미네소타주 미네아폴리스 소재) 내에 현탁시켰다. 먼저, 막자와 막자사발을 사용하여 화합물 2 자유 염기 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 오라-플러스®를 첨가하였고, 그 후 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 오라-플러스®의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 화합물 2 자유 염기 및 오라-플러스® 혼합물을 적절하게 라벨링한 기밀, 내광성 호박색 병에 분주하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들고, 빛으로부터 보호하였으며, 이 제형은 현탁액으로 보였다. 시르스펜드® SF 체리 용액(파르곤 인코포레이티드(Fagron Inc.); 미네소타주, 세인트 폴 소재) 내 화합물 2 자유 염기의 경구 투여를 위해, 막자와 막자사발을 사용하여 화합물 2 자유 염기 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 시르스펜드® SF를 첨가하였고, 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 시르스펜드® SF의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 시르스펜드® 및 화합물 2 자유 염기 혼합물을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들고, 빛으로부터 보호하였다. 이 제형은 현탁액으로 보였다. 시르스펜드® SF 체리 용액 및 오라-플러스® 내 화합물 2 자유 염기는 사용 직전에 새로 제조되었다.
2HCl 형태로 제공된 화합물 2는 -20℃에서 보관되고, 빛으로부터 보호되었다. 오라-플러스® 음용액 내 화합물 2 HCl의 경구 투여를 위해, 막자와 막자사발을 사용하여 화합물 2 2HCl 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 오라-플러스®를 첨가하였고, 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 오라-플러스®의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 화합물 2 및 오라-플러스® 혼합물을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들었으며, 빛으로부터 보호하였다. 이 제형은 현탁액으로 보였다. 시르스펜드® SF 체리 용액 내 화합물 2 HCl의 경구 투여를 위해, 막자와 막자사발을 사용하여 화합물 2 2HCl 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 시르스펜드® SF를 첨가하였고, 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 시르스펜드® SF의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 시르스펜드® SF 체리 내 화합물 2 2HCl을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들었으며, 빛으로부터 보호하였다.
염: 염기 비는 1.14:1이다(1.14의 보정 인자를 화합물 2 디하이드로클로라이드 염에 적용하여 화합물 2 자유 염기의 보정 양을 수득함). 화합물 2의 용량 수준은, 염이 아닌 자유 염기를 기준으로 하였다. 약 pH 2.5에서 2HCl 염에 대해 약 20 내지 25 mg/ml에서의 용해도가 달성되었다. pH는 2HCl이 시르스펜드® SF 용액 내로 첨가됨에 따라 강하될 것이다. 오라-플러스® 및 시르스펜드® SF 체리 내 화합물 2 2HCl의 투여형은 맑은 용액 대신 현탁액인 것으로 나타났다. 최종 물리적 외관은 사용된 비히클의 외관에 매치되었다. 비히클의 불투명한 특성으로 인해, 완전한 용해는 확인될 수 없었다. 그러나, 생성된 투약 재료는 균질한 것으로 보였다. 오라-플러스® 및 시르스펜드® SF 체리 내 화합물 2 2HCl의 투여형은 사용 직전에 새로 제조되었다.
화합물 1 디하이드로클로라이드(2HCl)는 결정성 분말로서 제공되었으며, 빛으로부터 보호되어 4℃에 보관되었다. 화합물 1 2HCl의 투여 형태는 현탁액이었다. 화합물 1 2HCl의 투여형은 프로토콜에서 나타낸 바와 같이 투명한 용액이라기보다는 현탁액인 것으로 보였다. 최종 물리적 외관은 사용된 비히클의 외관과 매치되었다. 비히클의 불투명한 특성으로 인해, 완전한 용해는 확인될 수 없었다. 그러나, 생성된 투약 재료는 균질한 것으로 보였다. 오라-플러스® 음용액 내에 현탁된 화합물 1 2HCl의 경구 투여를 위해, 막자와 막자사발을 사용하여 분말을 주름없이 펼치고, 소량의 오라-플러스®를 첨가하였고, 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 오라-플러스®의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 화합물 1 2HCl 및 오라-플러스® 혼합물을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들었으며, 빛으로부터 보호하였다. 이 제형은 현탁액인 것으로 보였다. 시르스펜드® SF 체리 용액 내 화합물 1 2HCl의 경구 투여를 위해, 막자와 막자사발을 사용하여 화합물 1 2HCl 분말을 주름없이 펼쳤다. 소량의 시르스펜드® SF를 첨가하였고, 혼합물을 걸쭉하고 매끄러운 페이스트로 분쇄하였다. 시르스펜드® SF의 나머지를 기하학적 희석에 의해 첨가하였다. 화합물 1 2HCl 및 시르스펜드® SF의 혼합물을 적절하게 표지한 기밀, 내광성 호박색 병에서 조제하였다. 이 혼합물을 사용 전에 잘 흔들었으며, 빛으로부터 보호하였다. 이 제형은 현탁액인 것으로 보였다.
오라-플러스® 및 시르스펜드® SF 체리 내 화합물 1 2HCl의 투여형은 투명한 용액 대신 현탁액인 것으로 보였다. 최종 물리적 외관은 사용된 비히클의 외관과 매치되었다. 비히클의 불투명한 특성으로 인해, 완전한 용해는 확인될 수 없었다. 그러나, 생성된 투약 재료는 균질한 것으로 보였다. 염: 염기 비는 1.14:1이다(1.14의 보정 인자를 화합물 1 디하이드로클로라이드 염에 적용하여 화합물 1 자유 염기의 보정 양을 수득함). 화합물 1의 용량 수준은, 염이 아닌 자유 염기를 기준으로 하였다. 오라-플러스® 용액 및 시르스펜드® SF 용액 내 화합물 1 2HCl의 투여형은 사용 직전에 새로 제조되었다.
각각의 농도의 500 ㎕의 각각의 투약 혼합물을 농도 확인을 위해 제조 시점에서 유지하였다. 각각의 투약 혼합물을 분석 전에 4℃에서 5 내지 10분 동안 저장하였다.
표 29에 나타낸 바와 같이(제1군 내지 제14군), 제1일에 각각의 군 당 5마리의 동물로, 14개의 연구 군 중 하나로 체중의 무작위 평형화를 이용하여 동물들을 임의추출하였다. 체중을 제1일, 제2일, 제3일 및/또는 제4일에 수집하여 시차를 둔 군들의 데이터 수집을 수용하였다. 연구 과정 동안 총 관찰을 나타내었다. 처리 개시는 수집을 수용하기 위해 군에 의해 시차를 두었으며, 이는 다수의 처리 개시 일을 초래하였다. 따라서, 제1일, 제2일, 제3일 또는 제4일에 처리를 개시하였다. 연구 종점은 각각의 군에 대해 최종 수집된 시점을 따랐다.
연구군화
군 N 화합물 2
자유 염기
(오라플러스
® )
[단일 용량] 		화합물 2
2HCl
(오라플러스
® )
[단일 용량] 		화합물 1
2HCl
(오라플러스
® )
[단일 용량] 		화합물 2
자유 염기
(시르스펜드 ®
SF)
[단일 용량] 		화합물 2
2HCl
(시르스펜드 ®
SF)
[단일 용량] 		화합물 1
2HCl
(시르스펜드 ®
SF)
[단일 용량]
1. 오라-플러스®
내 화합물 2
자유 염기
24 mg/kg (PO)		 5 X
2. 오라-플러스®
내 화합물 2
자유 염기
48 mg/kg (PO)		 5 X
3.오라-플러스®
내 화합물 2
2HCl
24 mg/kg (PO)		 5 X
4. 오라-플러스®
내 화합물 2
2HCl
48 mg/kg (PO)		 5 X
5. 오라-플러스®
내 화합물 1
2HCl
24 mg/kg (PO)		 5 X
6. 오라-플러스®
내 화합물 1
2HCl
48 mg/kg (PO)		 5 X
7. 시르스펜드® SF 내 화합물 2
자유 염기
24 mg/kg (PO)		 5 X
8. 시르스펜드® SF 내 화합물 2
자유 염기
48 mg/kg (PO)		 5 X
9. 시르스펜드® SF 내 화합물 2
2HCl
24 mg/kg (PO)		 5 X
10. 시르스펜드® SF 내 화합물 2
2HCl
48 mg/kg (PO)		 5 X
11. 시르스펜드® SF 내 화합물 2
2HCl
60 mg/kg (PO)		 5 X
12. 시르스펜드® SF 내 화합물 1
2HCl
24 mg/kg (PO)		 5 X
13. 시르스펜드® SF 내 화합물 1
2HCl
48 mg/kg (PO)		 5 X
14. 시르스펜드® SF 내 화합물 1
2HCl
60 mg/kg (PO)		 5 X
제1군 및 제2군은 오라-플러스® 용액 내 화합물 2 자유 염기의 단일 용량을, 표 29에 표시된 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 투여 부피로 받았다.
제3군 및 제4군은 오라-플러스® 용액 내 화합물 2 2HCl의 단일 용량을, 표 29에 표시된 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 투여 부피로 받았다.
제5군 및 제6군은 오라-플러스® 용액 내 화합물 1 2HCl의 단일 용량을, 표 29에 표시된 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 투여 부피로 받았다.
제7군 및 제8군은 시르스펜드® SF 용액 내 화합물 2 자유 염기의 단일 용량을, 표 29에 표시된 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 투여 부피로 받았다.
제9군 내지 제11군은 시르스펜드® SF 용액 내 화합물 2 2HCl의 단일 용량을, 표 29에 표시된 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 투여 부피로 받았다.
제12군 내지 제14군은 시르스펜드® SF 용액 내 화합물 1 2HCl의 단일 용량을, 표 29에 표시된 용량으로 경구 위관 영양법을 통해 10 mL/kg의 투여 부피로 받았다.
경부 정맥 캐뉼러를 통해 투약전(T=0), 및 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간째에, 모든 군에서 모든 래트로부터 전혈을 수집하였다. 혈액을 li-헤파린 마이크로용기(li-heparin microtainer)(벡톤, 디킨슨 앤 컴퍼니; 뉴저지주 프랭클린 레이크 소재)에 위치시키고, 4℃에서 원심분리시키고, 혈장에 대해 가공하였다. 혈장을 제거하고, 저온 유리병(써모 사이언티픽; 뉴욕주 로체스터 소재)에 넣고, 액체 질소 내에서 스냅 동결(snap frozen)시키고, -80℃에서 저장하였다. PK 분석에 충분한 혈장을 산출하기 위해 충분한 양의 혈액을 모든 래트로부터 수집하였다.
약물동력학 분석
샘플을 화합물 2 자유 염기, 화합물 2 2HCl 및 화합물 1 2HCl의 수준에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
표준
제공된 화합물 2 자유 염기, 화합물 2 2HCl 및 화합물 1 2HCl 및 화합물 2 d4(내부 표준)를 DMSO에서 스톡 용액의 제조를 위해 칭량하였다. 이들 용액을 사용하여 적절한 표준 곡선의 제조를 위해 혈장 내로 섞었다.
데이터 수집
매스링크스 소프트웨어(워터스 코포레이티드): 미가공 데이터 생성됨.
방법: LCMS 분석 및 약물동력학 분석
화합물 2 샘플에 대해, 필요에 따라 제공된 생분석 방법에 적은 조정을 한 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법을 사용하였다.
생분석 방법-화합물 2 & 화합물 1
단백질 침전 및 원심분리를 사용하여 화합물의 추출을 위해, 혈장 샘플을 가공하였다. 이후 샘플로부터의 상등액을, 애쿼티 UPLC 시스템에 커플링된 Xeve-TQS 질량 분석계를 사용하여, 블랭크 혈장에서 유사하게 제조된 표준 교정 장치에 대하여 분석하였다. MRM 모드에서 모니터링되는 분석물로, 적절한 분석 컬럼을 사용하여 분리를 수행하였다. 보정 곡선을 사용하여 내삽 및 평가된 정확도에 의해 품질 제어 샘플의 농도를 계산하였다.
약물동력학 분석
피닉스 윈논린 소프트웨어(v. 6.4)를 사용하여, 시점에 따라 계산된 농도를 비구획 약물동력학 분석에 사용하였다. 달성된 최대 농도(Cmax), Cmax에 대한 시간(Tmax), 곡선 하에서의 면적(AUC), 반감기(t1/2), 분포의 부피 및 클리어런스와 같은 파라미터를 기록하였다. 일부 동물의 경우, 명확한 최종 상이 이용가능하지 않았으며, 이에 따라 상관된 경우 외삽된 값은 포함되지 않았고 나타내지 않았다.
모든 군에서 개별적인 동물에 대한 혈장 PK 파라미터를 계산하였다. PK 파라미터를 N/A로서 표지하여, 하나 이상의 선택 기준(표 35에 개관됨)이 값의 정확한 계산을 가능하게 하기 위한 개별적인 동물의 혈장 분포에 의해 충족되지 않았음을 나타내었다. 화합물 투약 전에 수집되고, "0"으로서 표지된 샘플은 혈장 화합물 2 수준을 갖지 않았으며, 정량화 한계 이하(BLQ)로서 기록하였다.
결과
오라-플러스® 또는 시르스펜드® 내 화합물 2 자유 염기는 시험된 개별적인 용량에 대하여 유사한 PK 값을 나타내었다. 오라-플러스® 또는 시르스펜드® 내에서 화합물 2 자유 염기 및 2HCl에 대해 계산된 PK 파라미터의 요약은 표 30 내지 32에 나타내어져 있다. 유사하게, 화합물 2 2HCl PK 파라미터는 또한 각각의 제조에 대해 비슷하다. 결과는 또한 어느 하나의 음용액 내 화합물 2 자유 염기와 화합물 2 2HCl간의 전체적인 PK파라미터가 비슷하였음을 나타내었다(표 36).
모든 동물들은 8시간 이하의 시점까지 화합물 2의 정량가능한 혈장 수준을 가졌으며, 일부 동물은 표에서 제시된 바와 같이 24시간 시점에 남아있는 수준을 나타내었다.
표 36은 상이한 용량으로 오라-플러스® 또는 시르스펜드®로 제조된 화합물 2 자유 염기 또는 2HCl 염에 대한 AUC0-최종의 비교이다. 나타낸 바와 같이, 참조 군으로부터의 평균 값에 대한, 시험 제형 군에서 수득된 평균 계산으로부터의 값의 비를 기준으로 계산하였다. 간략하게는, 오라-플러스® 내 24 mg/kg의 화합물 2 자유 염기(제1군)에 대한 AUC0-최종은, 시르스펜드®(제7군)에서 123.40% 및 화합물 2 2HCl(제3군)에서 121.69%이다. 오라-플러스® 내 유사한 용량에서 화합물 2 2HCl(제3군)에 대한 AUC0-최종은, 시르스펜드®(제9군)에서의 109.55%이다. 시르스펜드® 내 화합물 2 자유 염기(제8군)에 대한 AUC0-최종은 시르스펜드® 내 화합물 2 2HCl(제10군)의 94.91%이다. 24, 48 및 60 mg/kg(제9군, 제10군 및 제11군)에서 시르스펜드® 투약된 군에 대한 AUC0-최종으로서 표시된 화합물 2 2HCl 노출은 선형 미만이지만 전체 노출에서 증가를 나타내었다(r2 = 0.43, 데이터는 나타내지 않음).
본 연구의 제2 부분은 화합물 1 2HCl에 대한 오라-플러스® 및 시르스펜드® 용액에서 PK 파라미터를 비교하기 위한 것이었다. 결과는 이들 두 개의 제형으로부터의 노출이 유사함을 나타낸다. 모든 동물들은 8시간 시점 이하까지 화합물 1 2HCl의 정량가능한 혈장 수준을 가졌으며, 일부 동물들은 24시간 시점 이하까지 잔류 혈장 수준을 나타내었다(데이터는 나타내지 않음). 표 33 내지 표 34는, 오라-플러스® 또는 시르스펜드®에서 제조된, 제5군 및 제6군, 및 제12군 내지 제14군이 받은 화합물 1 2HCl에 대한 PK 파라미터의 요약 데이터를 나타낸다.
표 37은 오라-플러스® 또는 시르스펜드® 용액에서 시험된 모든 농도로 제조된 화합물 1 2HCl에 대한, AUC0-최종의 비교이다. 나타낸 바와 같이, 참조 군으로부터의 평균 값에 한험 제형 군에서 수득된 AUC0-최종의 평균 계산으로부터의 값의 비를 기준으로 계산되었다. 오라-플러스®(제5군) 내 24 mg/kg 용량 군에 대한 AUC0-최종은, 시르스펜드®(제12군)의 84.12%이며, 한편 오라-플러스®(제6군) 내 48 mg/kg 용량 군의 AUC0-최종은 시르스펜드®(제13군)의 298.14%이다. 그러나, 시르스펜드® 투약된 군(제12군, 제13군 및 제14군)에 대한 AUC0-최종으로서 표현되는 노출의 시험은, 24 및 60 mg/kg을 받는 군에 대한 용량으로, 48 mg/kg을 받은 군을 고려시, 증가는 선형 미만이지만(r2 = 0.35, 데이터는 나타내지 않음), 화합물 1에 대한 전체 노출에서의 증가를 나타낸다. 실제로, 오라-플러스® 내 48 mg/kg 군의 AUC0-최종의 시르스펜드® 내 60 mg/kg 군에 대한 비교는, 용량에서의 1.25 증가에 대한 수정 후, 이들 두 개의 제조물로부터의 노출이 유사함을 나타낸다.
모든 군은 연구에 영향을 미치지 않는 중량 획득 또는 최소 군 체중 손실을 나타내었다(데이터는 나타내지 않음). 연구에 걸쳐 부정적인 임상적 관찰은 기록되지 않았다. 평가가능한 체중 손실 없는 임상적 관찰의 결여는 본 연구의 짧은 시간 한계 내에서 잘 용인되었다.
본 실시예는 화합물 1(2HCl) 및 화합물 2(자유 염기 또는 2HCl) 모두가, 어느 하나의 음용액으로 제조된 경우, 래트에 경구투여되는 동안, 최소 독성에 비슷한 노출을 달성할 수 있음을 나타내었다.
스프라구 돌리 래트에 투여된 24 또는 48 mg/kg의 단일 경구 용량 후 혈장 분석으로부터의 화합물 2(자유 염기 또는 2HCl)에 대해 계산된 약물동력학적 파라미터의 요약
파라미터 명 군 용량 (mg/kg)
비히클
G1
자유 염기 24 mg/kg 오라-플러스 		G2
자유 염기 48 mg/kg 오라-플러스 		G3 2HCl
24 mg/kg 오라-플러스
반감기(hr) 2.36 ±1.98 2.61 ± 0.44* 2.34 ± 1.76
Tmax(hr) 1.40 ± 0.55 2.80 ± 1.64 1.60 ± 0.55
Cmax(ng/mL) 578.93 ± 107.89 803.30 ± 278.16 407.22 ± 277.53
AUC0-최종(hr*ng/mL) 1568.22 ± 152.42 4456.29 ± 2109.02 1288.69 ± 665.76
AUC0-∞(hr*ng/mL) 1612.81 ± 155.88 5060.82 ± 2069.08* 1336.87 ± 678.44
AUC%외삽 2.77 ± 0.30 6.22 ± 6.79* 4.00 ± 1.84
Vz_F(L/kg) 50.18 ± 39.85 38.84 ± 10.64* 81.00 ± 80.22
Cl_F(L/hr/kg) 14.99 ± 1.45 10.63 ± 3.93* 21.44 ± 9.28
*n = 4
스프라구 돌리 래트에 투여된 24 또는 48 mg/kg의 단일 경구 용량 후 혈장 분석으로부터의 화합물 2(자유 염기 또는 2HCl)에 대해 계산된 약물동력학적 파라미터의 요약.
파라미터명 군 용량 (mg/kg)
비히클
G4 2HCl
48 mg/kg 오라-플러스 		G7
자유 염기 24 mg/kg 시르스펜드 		G8
자유 염기 48 mg/kg 시르스펜드
반감기(hr) 2.18 ± 0.35 2.78 ± 1.13* 3.56 ± 1.03
Tmax(hr) 2.20 ± 1.10 1.00 ± 0.00 3.40 ± 1.95
Cmax(ng/mL) 1120.02 ± 428.84 370.51 ± 195.86 1034.02 ± 420.84
AUC0-최종(hr*ng/mL) 6324.80 ± 3214.15 1270.85 ± 523.90 8144.51 ± 3551.90
AUC0-∞(hr*ng/mL) 6369.07 ± 3168.14 1177.62 ± 450.81* 8081.58 ± 4089.12
AUC %외삽 1.32 ± 2.64 6.89 ± 3.49* 1.71 ± 1.37
Vz_F(L/kg) 28.42 ± 13.10 88.96 ± 44.19* 44.20 ± 37.62
Cl_F(L/hr/kg) 9.25 ± 4.59 22.18 ± 6.32* 8.18 ± 6.30
*n=4
스프라구 돌리 래트에 투여된 24, 48 또는 60 mg/kg의 단일 경구 용량 후 혈장 분석으로부터의 화합물 2(자유 염기 또는 2HCl)에 대해 계산된 약물동력학적 파라미터의 요약.
파라미터명 군 용량 (mg/kg)
비히클
G9 2HCl
24 mg/kg 시르스펜드 		G10 2HCl
48 mg/kg 시르스펜드 		G11 2HCl
60 mg/kg 시르스펜드
반감기(hr) 3.41 ± 1.24 4.28 ± 0.04** 2.84 ± 0.83*
Tmax(hr) 1.20 ± 0.45 4.00 ± 1.41 2.60 ± 1.34
Cmax(ng/mL) 269.84 ± 184.40 1137.73 ± 310.53 824.82 ± 246.53
AUC0-최종(hr*ng/mL) 1176.34 ± 688.15 8580.90 ± 2221.06 4890.68 ± 1309.78
AUC0-∞(hr*ng/mL) 1236.21 ± 716.55 6564.19 ± 1221.72** 4948.57 ± 1779.21*
AUC %외삽 4.72 ± 4.49 2.05 ± 0.35** 0.68 ± 0.89*
Vz_F(L/kg) 129.96 ± 81.45 45.95 ± 8.11** 55.47 ± 25.73*
Cl_F(L/hr/kg) 24.35 ± 12.26 7.44 ± 1.38** 13.15 ± 4.35*
**n=2; *n=4
스프라구 돌리 래트에게 투여된 24 또는 48 mg/kg의 단일 경구 용량 후 혈장 분석으로부터의 화합물 1(2HCl)에 대해 계산된 약물동력학적 파라미터의 요약.
파라미터명 군 용량 (mg/kg) 비히클
G5 2HCl
24 mg/kg 오라-플러스 		G6 2HCl
48 mg/kg 오라-플러스 		G12 2HCl
24 mg/kg 시르스펜드
반감기(hr) 1.80 ± 0.47* 3.50 ± 0.53 2.91a
Tmax(hr) 2.40 ± 0.89 2.80 ± 1.10 3.20 ± 1.10
Cmax(ng/mL) 1065.48 ± 221.20 1117.11 ± 428.61 1031.28 ± 151.22
AUC0-최종(hr*ng/mL) 4203.02 ± 1115.77 7928.74 ± 2380.84 4996.27 ± 1263.26
AUC0-∞(hr*ng/mL) 4252.91 ± 1227.57* 8040.09 ± 2409.87 5754.70a
AUC %외삽 5.00 ± 4.92* 1.42 ± 0.79 0.47a
Vz_F(L/kg) 15.12 ± 3.53* 33.74 ± 16.37 17.51a
Cl_F(L/hr/kg) 6.14 ± 2.32* 6.63 ± 2.82 4.17a
*n=4; an=1;
스프라구 돌리 래트에게 투여된 24, 48 또는 60 mg/kg의 단일 경구 용량 후 혈장 분석으로부터의 화합물 1(2HCl)에 대해 계산된 약물동력학적 파라미터의 요약.
파라미터명 군 용량 (mg/kg)
비히클
G13 2HCl
48 mg/kg 시르스펜드 		G14 2HCl
60 mg/kg 시르스펜드
반감기(hr) 4.42 ± 1.52** 3.20 ± 0.40***
Tmax(hr) 0.70 ± 0.27 2.40 ± 2.07
Cmax(ng/mL) 1989.85 ± 786.96 1705.33 ± 314.17
AUC0-최종(hr*ng/mL) 2659.41 ± 945.87 12626.51 ± 5096.26
AUC0-∞(hr*ng/mL) 2170.01 ± 547.52** 11494.10 ± 4436.27***
AUC %외삽 6.76 ± 5.82** 0.69 ± 0.34***
Vz_F(L/kg) 139.42 ± 13.22** 27.15 ± 11.86***
Cl_F(L/hr/kg) 22.85 ± 5.76** 5.72 ± 1.99***
**n=2; ***n=3
사용된 약물동력학적 파라미터, 그의 정의 및 데이터 분석에 대한 기준의 요약 표.
PK 파라미터 기준
Rsq-조정됨(R 2 ) 0.85 이상
데이터 지점 3 이상
Tmax(hr) 1. 회귀에 포함될 수 없음
2. 1 내지 3 시간 사이에서 최적
C 0 IV 투약의 경우, C0는 Cmax보다 커야만 함.
반감기(hr) 1. 농도가 그의 초기 값의 50%로 떨어지는 데 필요한 시간
2. 데이터가 이용가능한 마지막 시점의 절반 이상
AUC 0-∞ AUC0-최종보다 커야 함
AUC %외삽 25 내지 30% 이하
Vd(Vss 또는 Vz/F) 10 L/kg 초과 = 높음; 1 L/kg 미만 = 낮음
Cl 4.0 L/hr/kg 초과 = 높음; 1.2 L/hr/kg 미만 = 낮음
%F 50% 초과 = 높음; 20% 미만 = 낮음
스프라구 돌리 래트에 대한 상이한 용량으로부터, 화합물 2, 자유 염기 또는 2HCl 염에 대한, 오라-플러스 ® 또는 시르스펜드 ® 에서 제조된 경구 용액의 AUC 0-최종 의 비교. 계산은 나타낸 바와 같이 참조 군으로부터 평균 값에 대한 시험 제형 군에서 수득된 평균 계산으로부터의 값의 비를 기초로 하였다.
시험 제형에 대한 군 # 참조 제형에 대한 군 # 시험 제형에 대한 용량-비히클(mg/kg) 참조 제형에 대한 용량-비히클(mg/kg) % AUC0-최종 (hr*ng/mL) 시험 대 참조
1 3 24-FB 오라-플러스 24-2HCl 오라-플러스 121.69
1 4 24-FB 오라-플러스 48-2HCl 오라-플러스 24.79
1 7 24-FB 오라-플러스 24-FB-시르스펜드 123.40
1 9 24-FB 오라-플러스 24-2HCl 시르스펜드 133.31
2 4 48-FB 오라-플러스 48-2HCl 오라-플러스 70.46
2 8 48-FB 오라-플러스 48-FB 시르스펜드 54.72
2 10 48-FB 오라-플러스 48-2HCl 시르스펜드 51.93
3 9 24-2HCl 오라-플러스 24-2HCl 시르스펜드 109.55
4 10 48-2HCl 오라-플러스 48-2HCl 시르스펜드 73.71
7 9 24 -FB 시르스펜드 24-2HCl 시르스펜드 108.03
8 10 48-FB 시르스펜드 48-2HCl 시르스펜드 94.91
9 10 24-2HCl 시르스펜드 48-2HCl 시르스펜드 13.71
9 11 24-2HCl 시르스펜드 60-2HCl 시르스펜드 24.05
10 11 48-2HCl 시르스펜드 60-2HCl 시르스펜드 175.45
FB = 자유 염기
2HCl = 염 형태
화합물 1 2HCl 염에 대한, 오라-플러스 ® 또는 시르스펜드 ® 에서 제조되고, 스프라구 돌리 래트에 24, 48 또는 60 mg/kg로 투약된 경구 용액의 AUC 0-최종 의 비교. 계산은 나타낸 바와 같이 참조 군으로부터 평균 값에 대한 시험 제형 군에서 수득된 평균 계산으로부터의 값의 비를 기초로 하였다.
시험 제형에 대한 군 # 참조 제형에 대한 군 # 시험 제형에 대한 용량-비히클(mg/kg) 참조 제형에 대한 용량-비히클(mg/kg) %AUC0-최종(hr*ng/mL) 시험 대 참조
5 6 24-2HCl 오라-플러스 48-2HCl 오라-플러스 53.01
5 12 24-2HCl 오라-플러스 24-2HCl 시르스펜드 84.12
6 13 48-2HCl 오라-플러스 48-2HCl 시르스펜드 298.14
6 14 48-2HCl 오라-플러스 60-2HCl 시르스펜드 62.79
12 13 24-2HCl 시르스펜드 48-2HCl 시르스펜드 187.87
12 14 24-2HCl 시르스펜드 60-2HCl 시르스펜드 39.57
13 14 48-2HCl 시르스펜드 60-2HCl 시르스펜드 21.06
2HCL = 염 형태
실시예 7.
이 실시예는 화합물 1 2HCl에 대한 음용액 비히클을 검사하였다. 초기 오라스위트® 무-당 옵션은 화합물 1 2HCl에 대한 비히클로서 탐구되었다.
재료 및 방법
페리고로부터 상업적으로 입수가능한 오라-스위트®는, 정제수, 수크로스, 글리세린, 소르비톨, 및 풍미제를 포함한다. 오라-스위트®는 시트르산 및 인산나트륨으로 버퍼화되고, 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트로 보존되었다.
페리고로부터 상업적으로 입수가능한, 오라-스위트® 무-당은 정제수, 글리세린, 소르비톨, 나트륨 사카린, 잔탄 검, 및 풍미제를 포함한다. 시트르산 및 나트륨 시트레이트로 버퍼화되고, 메틸파라벤(0.03%), 칼륨 소르베이트(0.1%), 및 프로필파라벤(0.008%)으로 보존된다.
파르곤으로부터 상업적으로 입수가능한 시르스펜드® SF 체리는 정제수, 변성 식품전분, 나트륨 시트레이트, 시트르산, 수크랄로스, 나트륨 벤조에이트(0.1% 미만의 보존제), 소르빈산, 말산 및 시메티콘을 포함한다.
파르곤으로부터 상업적으로 입수가능한 시르스펜드® SF 알카는 전분, 탄산칼슘 및 수크랄로스를 포함한다.
페리고로부터 상업적으로 입수가능한 오라-블렌드®는 정제수, 수크로스, 글리세린, 소르비톨, 풍미제, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 잔탄 검, 카라기난, 황산칼슘, 삼인산나트륨, 버퍼로서 시트르산 및 인산나트륨, 디메티콘 소포성 에멀션을 포함하고, 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트로 보존된다.
페리고로부터 상업적으로 입수가능한 오라-플러스®는 정제수, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 잔탄 검, 카라기난, 황산칼슘, 삼인산나트륨, 버퍼로서 시트르산 및 인산나트륨, 디메티콘 소포성 에멀션을 포함하고, 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트로 보존된다.
결과
실험 결과는 부형제 잔탄 검으로 인하여 오라스위트® 무-당 제형과 화합물 1 2HCl의 비상용성을 밝혔다. 생성물은 교반 막대 주위를 둘러싼 거의 단백질-유사 매트릭스를 형성하였으며, 염료가 추출되었다(데이터는 나타내지 않음). 오라스위트® 무-당 제형에 대한 용해도 실험 결과 및 성분 용해도 시험은 표 38 및 표 39 각각에 나타내었다. 이러한 관찰은, 아마 잔탄 검으로부터 오라스위트® 무-당 옵션에서만 발생하였다. 시르스펜드® 무-당(SF) 제형은 잔탄 검을 함유하지 않으며, 안정성 연구 및 임상 제형에 대한 최종 비히클에 대해 사용되었다.
본 실시예는, 오라-스위트® 무-당이, 아마도 부형제 잔탄 검으로 인해, 화합물 1 2HCl과 거의 비상용성임을 나타내었다.
용해도 시험 결과-무-당.
달콤한 풍미에서 API 50% 달콤한 풍미 SF/H2O에서 API 버사 프리(Versa Free)내 API 50% 버사 프리/H2O 내 API
5 mg/mL 미만에서 침전 5 mg/mL 미만에서 침전 5 mg/mL 미만에서 침전 5 mg/mL 미만에서 침전
성분 용해도 시험
50% 물 중의 글리세린 글리세린
10 mg/mL 초과 6 mg/mL 초과
실시예 8.
본 실시예는 화합물 2 2HCl의 배치의 입자 크기 분포에 대한 제트 밀링의 효과를 검사하였다. 구체적으로, 51 mm 수집 루프 및 146 mm 수집 루프가 평가되었다.
재료 및 방법
입자 크기 분포(PSD)
'수령한 그대로의' 화합물 2 API(로트#2064-118-8, #2064-146-9, 및 #BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)를 실라스(Cilas) 1180 입도분석기 상에서 PSD에 대해 분석하였다. 이어서, 제트 밀링된 API 배치 B#L0441-20-JM51mmP1, B#L0441-20-JM51mmP2, B#L0441-20-JM51mmP3, 및 B#L0441-84-JM146mmP1을 또한 PSD에 대해 분석하였다. 대략 50 mg의 화합물 2-2HCl을 헥산(분산제) 내 40 ㎖ 0.2%(w/w) 스팬(span) 80 내로 분산시키고, 60분 동안 혼합시켰다. API는 시험 동안 교반 및 초음파처리를 통해 분산액 중에 현탁되도록 유지시켰다.
제트 밀링 연구
제트 밀링 연구를, 51 mm 수집 루프를 갖춘 제트 밀 플루이드 에너지 애셋(Fluid Energy Asset) #00170을 이용하여 화합물 2 2HCl의 배치 상에서 수행하였다. 배치 B#L0441-29-JM51mmP1, B#L0441-29-JM51mmP2, 및 B#L0441-29-JM51mmP3을, 3회 통과시켜 약 10 g의 화합물 2 로트 #BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19을 생성하였다. 그라인더 노즐 및 푸셔 노즐에 대한 제트 밀 세팅은 다음과 같았다: 통과 1 그라인더 노즐 = 60 psi & 푸셔 노즐 = 80 psi, 통과 2 및 통과 3 그라인더 노즐 = 50 psi & 푸셔 노즐 = 70 psi.
R&D 규모에서 성공적으로 제트 밀링 후, R&D 실험실 내에서 GMP 규모 상승 조건을 확인하기 위해 1회 통과로 가공된 화합물 2-2HCl 로트#BPR-17-87-B1-21d로부터, 미세 손실을 최소화하기 위해 PTFE 4×48 인치 소크(sock) 내부에 표준 나일론 4×48 인치 수집 소크를 사용하여, 146 mm 수집 루프가 장착된 GMP 제트 밀 제트-O-마이저 애셋#0116 모델 0101을 85 g을 통과시켜 B#L0441-84-JM146mmP1을 제조하였다. 그라인더 및 푸셔 노즐에 대한 압력 세팅은 다음과 같았다: 그라인더 노즐 60 psi, 푸셔 노즐 70 psi.
결과
분쇄한 B#132-L0441-20-(12 mg/mL)은 안정적인 상태로 6일 후 현탁액으로부터 떨어져 나오는 것으로 나타났다. 이는 PSD로 인한 것으로 결정되었다. 2가지 제트 밀링 연구를 수행하였다: (1) 51 mm 수집 루프가 장착된 R&D 제트 밀, (2) 146 mm 수집 루프가 장착된 GMP 제트 밀. 도 26 및 27 및 표 40에 나타낸 바와 같이, 제트밀링은 화합물 2 2HCl의 입자 크기 분포를 효과적으로 조절하였다. 표 40은 받은 그대로의 화합물 2-2HCl API의 배치(로트# 2064-118-8, 2064-146-9, BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19, 및 BPR-17-87-B1-21d)에 대한 PSD, 및 제트 밀링 후 표시된 로트에 대한 PSD를 포함한다.
입자 크기 분포 화합물 2-2HCl.
API 로트 설명 n d10 (㎛) d50 (㎛) d90 (㎛)
화합물 2-2HCl 2064-118-8 받은 그대로의 API 2 12.0 42.8 131.6
2064-146-9 받은 그대로의 API 2 8.4 23.0 57.7
BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19 받은 그대로의 API 2 11.0 33.1 83.0
BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19 B#L0441-20-JM51mmP1 3 3.1 7.9 17.3
BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19 B#L0441-20-JM51mmP2 3 2.3 5.6 11.7
BPR-WS1828-194D(2HCL)-B1-19 B#L0441-20-JM51mmP3 3 2.0 4.8 10.1
BPR-17-87-B1-21d 받은 그대로의 API 3 11.6 35.7 98.3
BPR-17-87-B1-21d B#L0441-84-JM146mmP1 3 1.9 3.9 8.0
배치 B#132-L0441-20-JM51mmP1, B#132-L0441-20-JM51mmP2, 및 B#132-L0441-20-JM51mmP3을 화합물 2-2HCl API 로트(BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)를 이용하여 생성하고, 제트 밀을 3회 통과로 통과시켰다. 표 41은 제트 밀링된 양 및 각각의 통과에 대한 이들의 손실을 열거한다. 소형 수집 루프 및 배압 문제는 API의 더 높은 손실%를 초래하였다. 제트 밀 통과는 하기에 상세히 기재된다.
제트 밀 51 mm 수집기 루프 결과.
제트-밀 51 mm 루프 화합물 2-2HCl 로트#BPR-WS-1828-194D(2HCl)-B1-19
공정 배치# 출발(g) 수집됨(g) 손실(g) %손실
제트 밀 51 mm 루프 통과 1 B#L0441-20-JM51mmP1 10.0 8.155 1.845 18.5
제트 밀 51mm 루프 통과 2(a) B#L0441-20-JM51mmP2* 6.155 1.68 4.475 72.7
제트 밀 51 mm 루프 통과 2(b) B#L0441-20-JM51mmP2* 5.0 4.44 0.56 11.2
제트 밀 51 mm 루프 통과 3 B#L0441-20-JM51mmP3 4.12 2.53 1.59 38.6
*통과 a&b는 하나의 배치 내로 합함.
제트 밀(51 mm 수집기 루프) 통과 1 B#132-L0441-20-JM51mmP1
제트 밀 통과 1은 배치 B#132-L0441-20-JM51mmP1을 생성하였다. 처음에, 10 g 화합물 2-2HCl을 제트 밀링하고, 통과 1 후 8.155 g을 수집하였다. 통과 1의 2.0 그램을 시험을 위해 보유하였다. 통과 1은 18.5%의 손실을 가졌다. 세팅: 푸셔 제트 80 psi, 그라인더 제트 70 psi.
제트 밀 통과 1은 입자 크기에서의 큰 감소를 생성하여, 14.2 ㎛ 범위를 갖는 d10, d50, d90(3.1, 7.9, 17.3 ㎛)을 달성하였다.
제트 밀(51 mm 수집기 루프) 통과 2 B#132-L0441-20-JM51mmP2
제트 밀 통과 2는 B#132-L0441-20-JM51mmP2를 생성하였다. 두번째 통과 2(A)는 6.155 g 화합물 2-2HCl로 시작하였고, 강한 배압에 마주쳐, 4.475 g의 손실로 1.68 g이 수집되는 결과를 초래하였다. 푸셔 및 그라인더 제트 압력을 각각 70 및 50 psi로 변경하여 막힘을 방지하였다. 시험을 위해 보유한 불충분한 재료로 인해, 5.0 g의 최초 화합물 2-2HCl API 로트(BPR-WS1828-194D(2HCl)-B1-19)를, 새로운 세팅을 사용하여 시스템 2(B)를 2회 통과시켜 4.44 g을 수집하였다. 수집된 화합물 2-2HCl의 제트 밀 통과 2A 및 2B를 합하였다(6.12 g). 합한 가동 2A 및 2B의 2.0 그램을 시험을 위해 보유하였다. 가동 2(A)는 72.7%의 손실을 가졌으나, 배압 문제 보정 후, 가동 2(B)는 2회의 통과 후 총 손실이 11.2%였다.
제2 제트 밀 통과는 입자 크기를 보통 정도로 감소시켜 9.4 ㎛ 범위를 갖는 d10 d50 d90(2.3, 5.6, 11.7 ㎛)을 추가로 달성하였다. 제2 통과는 PSD 분포를 더 줄였다.
제트 밀(51 mm 수집기 루프) 통과 3 B#132-L0441-20-JM51mmP3
제트 밀 통과 3은 배치 B#132-L0441-20-JM51mmP3을 생성하였다. 4.12 g의 화합물 2-2HCl을 제트 밀링하고, 38.6%의 손실에 대해 2.53 그램을 수집하였다.
제3 제트 밀 통과는 입자 크기 및 범위를 약간 감소시켜, 8.1 ㎛의 범위로 d10 d50 d90(2.0, 4.8, 10.1 ㎛)의 결과를 초래하였다. 제3 통과는 PSD 분포도 PSD 범위도 현저히 변화시키지 않았다.
GMP 제트 밀 연구(146 mm 수집기 루프)
화합물 2-2HCl API 로트 BPR-17-87-B1-21d를 이용하여, 1회 제트 밀 통과에 의해 배치 B#132-L0441-84-JM146mmP1을 생성하였다. 85 g의 화합물 2-2HCl을 2일에 걸친 1회 통과를 위해 제트-밀을 통과시켰다. 전체적인 손실%는 14.1%였다(85 g으로부터 73 g 수득됨). 표 42는 제트 밀링된 양 및 각각의 통과에 대한 손실을 열거한다.
GMP 제트 밀 146 mm 수집기 루프 결과.
제트-밀 GMP 146 mm 루프 화합물 2-2HCl 로트#BPR-17-87-B1-21d(스케일 확장 시험)
공정 배치# 출발 (g) 수집됨 (g) 손실 (g) %손실
제트 밀 146 mm 루프 통과 1, 1일 B#L0441-84-JM146mmP1* 37.0 27 10.0 27.0
제트 밀 146 mm 루프 통과 1, 2일 B#L0441-84-JM146mmP1* 48.0 46 2.0 4.2
　 총계 85.0 73.0 12.0 14.1
* (1일 & 2일로부터의 통과 1을 하나의 배치로 합함)
GMP 제트 밀 결과 1일 (146mm 수집기 루프)
제1일은, R&D 실험실 규모에서 GMP 제트 밀을 통한 1회 통과 후, 높은 손실을 초래하였다. 제1일은 37 g의 화합물 2-2HCl을 밀링하였으며 27 g을 회수하였다(27% 손실). 사용된 수집 소크는 표준 수집 소크였다. 상태를 평가였으며, 이는 더 큰 수집 루프 146 mm가 예측된 2 ㎛ 미만보다 더 작은 입자를 생성하였음을 밝혔으며, 이는 제1일에서 1회의 제트 밀 통과의 더 큰 손실을 초래하였다. 수집 소크를 변화시켰다. 변화는 1차 표준 수집 소크를 덮은 제2 PTFE 라이닝된 소크의 사용을 포함하였다. 기타 다른 모든 파라미터는 동일하게 유지하였다.
GMP 제트 밀 제2일 결과(146 mm 수집기 루프)
제2일은 1회의 통과 후 낮은 손실을 초래하였다. 제2일은 48 g의 화합물 2-2HCl을 밀링하였으며 46 g을 회수하였다(4.2% 손실). 1차 표준 수집 소크를 덮은 제2 PTFE 라이닝된 수집 소크의 포함은 이전에 나타난 손실을 중단시켰다.
도 27 및 표 40은 GMP 제트 밀 연구에 대한 PSD 분포 결과를 나타낸다.
이 실시예는 화합물 2-2HCl의 배치에 대한 입자 크기 분포가 제트 밀링을 사용하여 변경될 수 있음을 입증한다.
실시예 9.
시르스펜드 ® SF 체리 내 7일의 부유성-안정성 연구 화합물 2-2HCl
이 연구는 화합물 2-2HCl B#L0441-20-JM51mmP1(d90 17 um) 및 B#L0441-20-JM51mmP2(d90 11 um)의 2가지 제트 밀링된 배치를 사용하여 시르스펜드® SF 중 화합물 2-2HCl(12 mg/mL)의 안정성 및 부유성을 평가하였다. 본 연구는 7일 동안 수행하였으며, 샘플은 25℃에서 40℃/75%RH에서 보관하였다.
재료 및 방법
12 mg/mL 화합물 2-2HCl/시르스펜드® SF 체리의 4개의 배치를 2가지의 상이한 d90 입자 크기(11 및 17 ㎛)를 이용하여 제조하였다. 샘플을 2가지의 스트레스 조건 25℃ 및 40℃/75%RH에서 7일에 걸쳐 시험하였다. 시험되는 샘플을 방해하지 방해하지 않도록 외관을 주의하였다. HPLC 분석을 T=0 및 T=7D 샘플에서 수행하였다. T=7D에서 샘플을 2회 제조하였다: 시르스펜드® SF 체리 내 화합물 2-2HCl의 (1) 침전 및 (2) 부유성 확인을 위해 혼합.
결과
모든 샘플은 시험 기간 동안 균질한 백색/회백색 현탁액으로서 나타났으며, 현탁액 밖으로 나온 화합물 2-2HCl의 징후는 관찰되지 않았다
표 43은 시험된 각각의 시점에 대한 %분석을 열거한다. 모든 제형은 화합물 2-2HCl를 현탁액 중에 유지하였다. 근본적 원인으로 일어난 두 가지 차이는, 용적형(positive displacement) 피펫의 사용의 결과로 인한, 분석 제조 이송 동안 잔류하는 공기 버블에 관련되었다. 첫번째 불일치가 샘플 B#132-18003-17-(12 mg/mL)- 25℃ T=7D 침전에서 관찰되었으며, 여기서 89.7% 분석이 보고되었다. B#132-18001-17-(12 mg/mL)- 더 큰 스트레스 수준 40℃ T=7D 침전 샘플이 97.8%의 분석%를 가졌기에, 이는 침전과 연결되지 않는다. B#132-18004-11-(12 mg/mL) 40℃ T=7D 혼합에서 제2 불일치가 발생하였다. 이 샘플은 78.4%의 분석%를 보고하였다. 격렬한 혼합 전에 샘플 제조 동안 정량적 이송에서 공기 버블이 관찰되었다. 교반 전에 제조된 침전된 샘플(B#132-18004-11-(12mg/mL)- 40℃/75%RH)은 102.2%의 분석%을 가졌다.
HPLC 분석 결과.
T=0 T=7D 침전 T=7D 혼합
샘플 조건 %분석 %분석 %분석
B#132-18001-17-(12 mg/mL) 25℃ 99.1 89.7 101.1
B#132-18001-17-(12 mg/mL) 40℃/75%RH 102.9 97.8 99.6
B#132-18002-11-(12 mg/mL) 25℃ 101 96.9 97.8
B#132-18004-11-(12 mg/mL) 40℃/75%RH 100.8 102.2 78.4
본 실시예는, 제트 밀링이 화합물 2-2HCl 배치의 입자 크기를 감소시키는 데 사용될 수 있고, 시르스펜드® SF 용액 내 화합물 2-2HCl의 부유성을 개선시킴을 입증한다. 제트 밀링된 화합물 2 2HCl 또한 안정적이었다.
본 발명의 양태 및 구현예
본 발명의 양태 및 구현예는 다음 항목의 주제를 포함한다:
1. Hsp90 저해제,
결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 미니정제로서,
선택적으로 여기서 미니정제는
지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 및
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 포함하는 지연된 방출 코팅을 추가로 포함하는 지연된 방출 미니정제이고, 선택적으로 여기서 지연된 방출 미니정제는 느린 방출, 중간속도 방출 또는 빠른 방출 미니정제인, 미니정제.
2. Hsp90 저해제,
결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
를 각각 포함하는 하나 이상의 미니정제, 및
지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
를 포함하는 지연된 방출 코팅재, 및
캡슐, 선택적으로 HMPC 캡슐
을 포함하는 지연된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형).
3. 제2항목에 있어서, 캡슐의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서,
미니정제 내에,
약 70 내지 80% Hsp90 저해제,
약 3 내지 4% 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
약 4 내지 5% 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
약 1 내지 2% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
약 0.1 내지 2% 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
를 포함하고,
지연된 방출 코팅재 내에,
약 8 내지 9% 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
약 1 내지 2% 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
약 1 내지 2% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
를 포함하는 지연된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형).
4. 제2항목 또는 제3항목에 있어서, 하나 이상의 미니정제를 포함하는 지연된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형).
5. Hsp90 저해제,
결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 미니정제로서, 선택적으로 여기서 미니정제는 연장된 방출 미니정제이고,
지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
를 포함하는 지연된 방출 코팅재, 및
가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및
속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체.
를 포함하는 연장된 방출 코팅재를 추가로 포함하는 것인, 미니정제.
6. Hsp90 저해제,
결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 미니정제,
지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
를 포함하는 지연된 방출 코팅재,
가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및
속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체
를 포함하는 연장된 방출 코팅재 및
캡슐, 선택적으로 HMPC 캡슐
을 포함하는 연장된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형).
7. 제6항목에 있어서, 캡슐의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서,
미니정제 내에,
약 70 내지 80% Hsp90 저해제,
약 3 내지 4% 결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
약 4 내지 5% 붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
약 1 내지 2% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
약 0.1 내지 2% 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트,
지연된 방출 코팅재 내에,
약 7 내지 10% 지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
약 1 내지 2% 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
약 2 내지 4% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크,
연장된 방출 코팅재 내에,
약 0.5 내지 2% 가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
약 0.1 내지 1.5% 접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및
약 0.01 내지 1% 속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체
를 포함하는 연장된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형)
8. 제6항목 또는 제7항목에 있어서, 상기 캡슐은 느린 방출, 중간속도 방출 또는 빠른 방출 캡슐인, 연장된 방출 캡슐(또는 캡슐형 제형).
9. Hsp90 저해제,
희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨,
윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트, 및
캡슐, 선택적으로 젤라틴 캡슐
을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
10. 제9항목에 있어서, 캡슐의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서,
약 20 내지 30% Hsp90 저해제,
약 70 내지 80% 희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
약 0.1 내지 1% 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨,
약 0.1 내지 1% 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트, 및
캡슐, 선택적으로 젤라틴 캡슐
을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
11. Hsp90 저해제,
포비돈 또는 포비돈 유도체, 메타크릴산 공중합체, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스,
미세결정성 셀룰로스,
크로스카멜로스 나트륨,
마그네슘 스테아레이트, 및
캡슐
을 포함하고, 선택적으로 여기서 캡슐의 성분은 열 용융 압출을 사용하여 제조되는, 캡슐(또는 캡슐형 제형).
12. 제11항목에 있어서, 캡슐(또는 캡슐형 제형)의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서,
약 5 내지 15% Hsp90 저해제,
약 20 내지 30% 포비돈, 또는 포비돈 유도체, 메타크릴산 공중합체, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스,
약 50 내지 65% 미세결정성 셀룰로스,
약 5 내지 15% 크로스카멜로스 나트륨, 및
약 0.5 내지 1.5% 마그네슘 스테아레이트.
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
13. Hsp90 저해제,
결합제, 선택적으로 겔루시어 50/13,
희석제, 선택적으로 락토스 1수화물,
붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨, 및
캡슐
을 포함하고, 선택적으로 여기서 캡슐의 성분은 열 용융 과립화를 사용하여 제조된 캡슐(또는 캡슐형 제형).
14. 제13항목에 있어서, 캡슐의 총 중량의 중량/중량 퍼센트로서,
약 1 내지 44% Hsp90 저해제,
약 10 내지 30% 결합제, 선택적으로 겔루시어 50/13,
약 30 내지 73% 희석제, 선택적으로 락토스 1수화물, 및
약 1 내지 10% 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨
을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
15. Hsp90 저해제, 및
붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨
을 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
16. Hsp90 저해제, 및
나트륨 전분 글리콜레이트
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
17. 열 용융 미분화된 Hsp90 저해제, 및
글리세롤 모노스테아레이트
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
18. 열 용융 미분화된 Hsp90 저해제, 및
겔루시어
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
19. 열 용융 미분화된 Hsp90 저해제, 및
비타민 E TPGS
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
20. 열 용융 Hsp90 저해제, 및
글리세롤 모노스테아레이트
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
21. 열 용융 Hsp90 저해제, 및
겔루시어
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
22. 열 용융 Hsp90 저해제, 및
비타민 E TPGS
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
23. 미분화된 Hsp90 저해제
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형)
24. Hsp90 저해제의 미분화된 블렌드
를 포함하는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
25. 표 10에 제공된 바와 같은 Hsp90 저해제 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산물 정제로서, 여기서 PVP VA는 HPMC AS 또는 PVP K30으로 치환될 수 있고, 여기서 화합물 1은 이에 제한되지는 않지만 화합물 1a, 화합물 2, 및 화합물 2a와 같은 또 다른 Hsp90 저해제로 치환될 수 있는 분무 건조된 분산물 정제.
26. 제25항목에 있어서, 표 10에 제공된 바와 같이, PVP VA 대 화합물 1의 비는 1:1 또는 2:1로 치환될 수 있는 것인, 분무 건조된 분산물 정제.
27. Hsp90 저해제
하나 이상의 충전제/증량제, 선택적으로 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 만니톨, 및/또는 포비돈,
하나 이상의 붕괴제, 선택적으로 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨,
용리액, 선택적으로 건식 실리카, 및
하나 이상의 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트
를 포함하는 정제로서, 선택적으로 여기서 정제는 습식 과립화-건조 블렌드(WG-DB) 방법을 사용하여 제조되는, 정제.
28. 제27항목에 있어서, 즉시 방출 코팅재를 추가로 포함하는 정제.
29. 제27항목에 있어서, 지연된 방출 코팅재를 추가로 포함하는 정제.
30. Hsp90 저해제,
옥수수전분,
미세결정성 셀룰로스,
건식 이산화규소,
폴리소르베이트 80
젤라틴,
물,
마그네슘 스테아레이트, 및
캡슐,
을 포함하고, 선택적으로 여기서 캡슐의 성분은 습식 과립화를 사용하여 제조되는 캡슐(또는 캡슐형 제형).
31. Hsp90 저해제,
충전제 또는 결합제, 선택적으로 만니톨(예를 들어, 펄리톨 300DC), 수크로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스(예를 들어, 프로솔브 HD90), 또는 락토스,
붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈 XL), L-HPC, 파마버스트, 판엑시아, 또는 F-멜트,
윤활제, 선택적으로 프루브 또는 루브리팜, 및/또는
활택제, 선택적으로 건식 실리카, 및/또는
분산제, 선택적으로 칼슘 실리케이트
를 포함하는 경구 붕괴 정제.
32. 상기 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는 화학식 I 내지 화확식 XIV 중 어느 하나의 구조를 갖는 것인, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제.
33. 상기 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는, 선택적으로 염 형태, 추가로 선택적으로 디하이드로클로라이드 형태의, 화합물 1 또는 화합물 1a인, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제.
34. 상기 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는, 선택적으로 자유 염기 형태 또는 염 형태의, 추가로 선택적으로 염 형태가 디하이드로클로라이드 형태의, 화합물 2 또는 화합물 2a인, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제.
35. 이후의 항목들 중 어느 하나에 있어서, Hsp90 저해제의 적어도 0.1 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 50 mg, 또는 적어도 100 mg의 투약 강도, 또는 Hsp90 저해제의 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 또는 100 mg 투약 강도를 포함하는, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제.
36. 이후의 항목들 중 어느 하나에 있어서, 용기 내에서 복수로서 제공되는, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제.
37. 이후의 항목들 중 어느 하나에 있어서, 용기 내에서 건조제와 함께 제공되는, 미니정제, 캡슐(또는 캡슐형 제형) 또는 정제.
38. Hsp90 저해제를 포함하는 경구 투여 용액.
39. Hsp90 저해제를 포함하는 경구 투여 현탁액.
40. 제38항목 또는 제39항목에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는 화학식 I 내지 화학식 XIV 중 어느 하나의 구조를 갖고, 염 또는 자유 염기 형태일 수 있는 것인 경구 투여 용액 또는 현탁액.
41. 제38항목 또는 제39항목에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는 선택적으로 염 형태, 추가적으로 선택적으로 디하이드로클로라이드 형태의 화합물 1 또는 화합물 1a인, 경구 투여 용액 또는 현탁액.
42. 제38항목 또는 제39항목에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는, 선택적으로 자유 염기 형태 또는 염 형태, 추가적으로 상기 염 형태는 디하이드로클로라이드 형태의 화합물 2 또는 화합물 2a인, 경구 투여 용액 또는 현탁액.
43. 제38항목 내지 제42항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 0.1 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 50 mg, 또는 적어도 100 mg의 Hsp90 저해제의 투약 강도 또는 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 또는 100 mg Hsp90 저해제의 투약 강도를 포함하는 경구 투여 용액 또는 현탁액.
44. 제38항목 내지 제43항목 중 어느 하나에 있어서, 메틸셀룰로스를 추가로 포함하는, 경구 투여 용액 또는 현탁액.
45. 제38항목 내지 제43항목 중 어느 하나에 있어서, 캡티졸®을 추가로 포함하는, 경구 투여 용액 또는 현탁액.
46. 제38항목 내지 제43항목 중 어느 하나에 있어서, 물, 변성 식품 전분(들), 나트륨 시트레이트, 수크랄로스, 버퍼(들), 소포제(들), 및 보존제(들)를 추가로 포함하고, 선택적으로 여기서 버퍼(들)는 시트르산, 소르빈산, 및 말산이고/이거나, 선택적으로 소포제(들)는 시메티콘이고/이거나 선택적으로 보존제(들)는 나트륨 벤조에이트(예를 들어, 0.1% 미만의 나트륨 벤조에이트)인, 경구 투여 용액 또는 현탁액.
47. 제38항목 내지 제46항목 중 어느 하나에 있어서, 버퍼(들) 및 보존제(들)를 추가로 포함하는 경구 투여 용액 또는 현탁액.
48. 제38항목 내지 제47항목 중 어느 하나에 있어서, 잔탄 검이 없는, 경구 투여 용액 또는 현탁액.
49. 비정상의 Hsp90 활성, 잘못접힌 단백질의 존재, 또는 Hsp90 저해에 대한 반응에 의해 특징지어지는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
상기 항목들 중 어느 한 항목에 따른 하나 이상의 캡슐 또는 정제 또는 경구 투여 용액 또는 현탁액을, 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
50. 제49항목에 있어서, 상기 병태는 암, 선택적으로 췌장암 또는 유방암, 흑색종, B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 비-호지킨 림프종인, 방법.
51. 제49항목에 있어서, 상기 병태는 골수증식성 신생물, 선택적으로 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증(PV) 또는 본태성 혈소판증가증(ET)인, 방법.
52. 제49항목에 있어서, 상기 병태는 신경퇴행성 질환, 선택적으로 만성 외상성 뇌병증, 급성 외상성 뇌 손상, ALS, 알츠하이머병, 또는 파킨슨병인, 방법.
53. 제49항목에 있어서, 상기 병태는 염증성 병태, 선택적으로 심혈관 질환, 예컨대 동맥경화증, 또는 자가면역 질환인, 방법.
54. 제49항목 내지 제53항목 중 어느 하나에 있어서, 제2의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
55. 제49항목 내지 제54항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡슐 또는 정제 또는 경구 투여 용액 또는 현탁액은 매일, 매 2일, 매 3일, 매 4일, 매 5일, 매 6일, 매주, 매 2주, 매 3주, 매 4주, 매달, 매 2달, 매 3달, 매 4달, 매 6달, 또는 매년 투여되는 것이며, 선택적으로 임의의 두 연속된 치료 기간 사이에 비치료 기간을 갖는, 방법.
56. 제49항목 내지 제54항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡슐 또는 정제 또는 경구 투여 용액 또는 현탁액은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여되는 것인, 방법.
57. 제49항목 내지 제54항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡슐 또는 정제 또는 경구 투여 용액 또는 현탁액은 매 3시간, 매 4시간, 매 6시간, 매 12시간, 또는 매 24시간 투여되는 것인, 방법.
58. 비정상의 Hsp90 활성, 잘못접힌 단백질의 존재, 또는 Hsp90 저해에 대한 반응에 의해 특징지어지는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
화학식 I 내지 화학식 XIV 중 어느 하나의, 하나 이상의 Hsp90 저해제 및 하나 이상의 제2 치료제를 포함하는 하나 이상의 캡슐 또는 정제 또는 경구 투여 용액 또는 현탁액을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
59. 제58항목에 있어서, 상기 하나 이상의 Hsp90 저해제는 하나 이상의 제2 치료제와 공동-투여되는 것인 방법.
60. 제49항목 내지 제59항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡슐 또는 정제 또는 경구 투여 용액 또는 현탁액은 자유 염기 또는 염 형태의 화합물 1, 화합물 1a, 화합물 2 또는 화합물 2a를 포함하는 것인 방법.
61. 제60항목에 있어서, 상기 염 형태는 디하이드로클로라이드 형태인, 방법.
기타 구현예 및 균등물
본 발명의 몇몇 구현예가 본 명세서에서 기재 및 예시되었지만, 당업자는 기능의 수행 및/또는 본 명세서에 기재된 결과 및/또는 하나 이상의 장점의 수득을 위한 각종 기타 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 것이며, 그러한 각각의 변경 및/또는 변형은 본 명세서에 기재된 본 발명의 구현예의 범주 내에 속하는 것으로 여겨진다. 더 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 크기, 재료 및 구성이 예시적인 것을 의미하고, 실질적인 파라미터, 크기, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 특정 적용 또는 적용분야에 따라 달라질 것임을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 균등물을 인지할 것이며, 단지 일상적 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 구현예는, 첨부된 청구범위 및 그에 대한 균등물의 범주 내에서, 단지 예시로서 제공됨을 이해하여야 하며, 본 발명의 구현예는 구체적으로 기재 및 청구된 것 외에 다르게 실시될 수 있다. 본 개시 내용의 발명의 구현예는 본 명세서에 기재된 각각의 개별적인 특징, 시스템, 용품, 재료, 키트, 및/또는 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 그러한 특징, 시스템, 용품, 재료, 키트, 및/또는 방법의 둘 이상의 임의의 조합은, 그러한 특징, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법이 서로 모순되지 않는다면, 본 개시 내용의 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 정의되고 사용된 바와 같은 모든 정의는, 사전적 정의, 참고로 포함된 문헌에서의 정의, 및/또는 정의된 용어의 일반 의미를 통제하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 각각 언급된 주제에 관련하여 참고로 포함되고, 이는 일부 경우들에서 그 문헌의 전체를 포괄할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은, 부정관사 "a" 및 "an"은 명확하게 반대로 표시되지 않는 한 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은, 어구 "및/또는"은 그렇게 연합된 요소, 즉 일부 경우들에서 결합하여 존재하고 다른 경우들에서 구분되어 존재하는 요소의 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 그렇게 연합된 요소의 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 확인된 요소들과 관련되거나 관련되지 않음에 관계없이, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소 외에 기타 다른 요소가 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "포함하는"과 같은 열린 문장와 연결되어 사용된 경우, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서, A만(선택적으로 B외의 요소 포함); 또 다른 구현예에서, B만(선택적으로 A외의 요소 포함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 모두(선택적으로 기타 다른 요소 포함); 등을 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은, "또는"은 상기 정의된 것과 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 목록에서 항목을 분류시, "또는" 또는 "및/또는"은, 포함적인 것으로서 해석될 것이며, 즉 많은 또는 요소의 목록, 및 선택적으로 추가의 열거되지 않은 항목 중, 적어도 하나뿐만 아니라 하나 초과를 포함하는 것으로 해석될 것이다. "단지 하나" 또는 "정확히 하나"와 같이, 또는 청구범위에서 사용된 경우 "~로 이루어지는"과 같이 반대인 것을 명확하게 나타내는 용어만 요소의 수 또는 목록 중 정확히 하나의 요소만을 포함함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "또는"은 "어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 단지 하나", 또는 "~ 중 정확히 하나"와 같은 독점적 용어가 선행된 경우에만, 배타적인 대안(즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 모두는 아님")으로서 해석될 것이다. 청구범위에서 사용된 경우, "본질적으로 ~로 이루어지는"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 일반적인 의미를 가질 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록을 참조하여, "적어도 하나"라는 어구는 요소의 목록에서 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에서 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하고, 요소들의 목록에 있는 요소들의 임의의 조합은 배제하는 것은 아니다. 이러한 정의는 또한, 구체적으로 나타낸 그러한 요소들과 관련되거나 관련되지 않음에 관계없이, "적어도 하나"라는 어구가 지칭하는 요소들의 목록 내에서 구체적으로 나타낸 요소들 외에 요소들이 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 균등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 균등하게, "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서, B는 없이, 선택적으로 하나 초과를 포함하여, 적어도 하나의 A(및 선택적으로 B 외의 다른 요소를 포함); 또 다른 구현예에서, A는 없이, 선택적으로 하나 초과의 B를 포함하여, 적어도 하나의 B(및 선택적으로 A 외의 다른 요소를 포함); 또 다른 구현예에서, 선택적으로 하나 초과의 A를 포함하여, 적어도 하나의 A, 및 선택적으로 하나 초과의 B를 포함하여, 적어도 하나의 B(및 선택적으로 기타 다른 요소들을 포함); 등을 지칭할 수 있다.
명확히 반대인 것으로 나타내지 않은 경우, 하나 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본 명세서에서 청구된 임의의 방법에서, 방법 중 단계 또는 작용의 순서는 방법의 단계 또는 작용이 언급되는 순서에 제한될 필요는 없음이 또한 이해되어야 한다.
상기 명세서뿐만 아니라 청구범위에서, "포함하는(comprising)", "포괄하는(including)", "수반하는(carrying)", "갖는(having)", "함유하는(containing)", "연루하는(involving)", "보유하는(holding)", "~호 구성된(composed of)", 등과 같은 모든 연결 어구는 개방형, 즉 포함하지만 그에 제한되지는 않음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지, "~로 이루어지는", 및 "본질적으로 ~로 이루어지는"이라는 연결어구만, 각각 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 연결 어구이며, 이는 미국 특허청 특허 심사 절차 오피스 매뉴얼, 2111.03 섹션에서 설명된 바와 같다.

Claims (20)

  1. Hsp90 저해제,
    결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
    붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
    윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 미니정제로서, 선택적으로 여기서 미니정제는 지연된 방출 미니정제이며,
    지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
    가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트, 및
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크를 포함하는 지연된 방출 코팅재를 추가로 포함하는, 미니정제.
  2. Hsp90 저해제,
    결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
    붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
    윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 미니정제, 및
    지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
    가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
    를 포함하는 지연된 방출 코팅재, 및
    캡슐, 선택적으로 HMPC 캡슐
    을 포함하는, 지연된 방출 캡슐.
  3. Hsp90 저해제,
    결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
    붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
    윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 미니정제로, 선택적으로 여기서 미니정제는 연장된 방출 미니정제이고,
    지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
    가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
    를 포함하는 지연된 방출 코팅재, 및
    가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및
    속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체
    를 포함하는 연장된 방출 코팅재
    를 추가로 포함하는, 미니정제.
  4. Hsp90 저해제,
    결합제/희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
    붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소, 및
    윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 미니정제,
    지연된 방출 중합체, 선택적으로 메타크릴산 공중합체
    가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크
    를 포함하는 지연된 방출 코팅재,
    가소화제, 선택적으로 트리에틸 시트레이트,
    접착 방지제/유동 보조제, 선택적으로 콜로이드성 이산화규소 및/또는 탈크, 및
    속도 제어 중합체, 선택적으로 암모니오 메타크릴레이트 공중합체
    를 포함하는 연장된 방출 코팅재, 및
    캡슐, 선택적으로 HMPC 캡슐
    을 포함하는 연장된 방출 캡슐 제형.
  5. Hsp90 저해제,
    희석제, 선택적으로 미세결정성 셀룰로스,
    붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨,
    윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트, 및
    캡슐, 선택적으로 젤라틴 캡슐
    을 포함하는 캡슐 제형.
  6. Hsp90 저해제,
    포비돈 또는 포비돈 유도체, 메타크릴산 공중합체, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스,
    미세결정성 셀룰로스,
    크로스카멜로스 나트륨,
    마그네슘 스테아레이트, 및
    캡슐
    을 포함하고, 선택적으로 여기서 캡슐의 성분은 열 용융 압출을 이용하여 제조되는, 캡슐 제형.
  7. Hsp90 저해제,
    결합제, 선택적으로 겔루시어(Gelucire) 50/13,
    희석제, 선택적으로 락토스 1수화물,
    붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨, 및
    캡슐
    을 포함하고, 선택적으로 여기서 캡슐의 성분은 열 용융 과립화를 사용하여 제조되는, 캡슐 제형.
  8. Hsp90 저해제, 및
    (a) 붕괴제, 선택적으로 크로스카멜로스 나트륨, 또는
    (b) 나트륨 전분 글리콜레이트
    를 포함하는 캡슐 제형.
  9. 열 용융 Hsp90 저해제, 및
    (a) 글리세롤 모노스테아레이트, 또는
    (b) 겔루시어, 또는
    (c) 비타민 E TPGS,
    를 포함하고, 선택적으로 여기서 열 용융 Hsp90 저해제는 열 용융 미분화된 Hsp90 저해제인, 캡슐 제형.
  10. (a) 미분화된 Hsp90 저해제 또는
    (b) Hsp90 저해제의 미분화된 블렌드
    를 포함하는 캡슐 제형.
  11. Hsp90 저해제 및 표 10에 제공된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 포함하고, 여기서 PVP VA는 HPMC AS 또는 PVP K30로 치환될 수 있으며, 여기서 화합물 1은 또 다른 Hsp90 저해제로 치환될 수 있는, 분무 건조된 분산물.
  12. Hsp90 저해제,
    하나 이상의 충전제/증량제, 선택적으로 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 만니톨, 및/또는 포비돈,
    하나 이상의 붕괴제, 선택적으로 히드록시프로필 셀룰로스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨,
    용리액, 선택적으로 건식 실리카, 및
    하나 이상의 윤활제, 선택적으로 마그네슘 스테아레이트 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트
    를 포함하는 정제로서, 선택적으로 여기서 정제는 습식 과립화-건조 블렌드(WG-DB) 방법을 사용하여 제조되는, 정제.
  13. Hsp90 저해제,
    옥수수전분,
    미세결정성 셀룰로스,
    건식 이산화규소,
    폴리소르베이트 80
    젤라틴,
    물,
    마그네슘 스테아레이트, 및
    캡슐
    을 포함하고, 선택적으로 여기서 캡슐의 성분은 습식 과립화를 사용하여 제조되는, 캡슐 제형.
  14. Hsp90 저해제,
    충전제 또는 결합제, 선택적으로 만니톨(예를 들어, 펄리톨(Pearlitol) 300DC), 수크로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스(예를 들어, 프로솔브(prosolv) HD90), 또는 락토스,
    붕괴제, 선택적으로 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈 XL), L-HPC, 파마버스트(Pharmaburst), 판엑시아(PanExcea), 또는 F-멜트(F-Melt),
    윤활제, 선택적으로 프루브(Pruv)또는 루브리팜(Lubripharm), 및/또는
    활택제, 선택적으로 건식 실리카, 및/또는
    분산제, 선택적으로 칼슘 실리케이트
    를 포함하는 경구 붕괴 정제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는 화학식 I 내지 화학식 XIV 중 어느 하나의 구조를 갖는 것인 캡슐 제형 또는 정제 또는 미니정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는 화합물 1인 캡슐 제형 또는 정제 또는 미니정제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 저해제는 화합물 2인, 캡슐 제형 또는 정제 또는 미니정제.
  18. Hsp90 저해제를 포함하는 경구 투여 용액 또는 현탁액.
  19. 비정상의 Hsp90 활성, 잘못접힌(mis-folded) 단백질의 존재, 또는 Hsp90 저해에 대한 반응에 의해 특징지어지는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
    제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 캡슐 제형 또는 정제를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 비정상의 Hsp90 활성, 잘못접힌 단백질의 존재, 또는 Hsp90 저해에 대한 반응에 의해 특징지어지는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
    화학식 I 내지 화학식 XIV 중 어느 하나의, 하나 이상의 Hsp90 저해제 및 하나 이상의 제2 치료제를 포함하는 하나 이상의 캡슐 제형 또는 정제를 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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