EA017809B1 - Замещённые пиперазинилпиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт - Google Patents
Замещённые пиперазинилпиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт Download PDFInfo
- Publication number
- EA017809B1 EA017809B1 EA201070321A EA201070321A EA017809B1 EA 017809 B1 EA017809 B1 EA 017809B1 EA 201070321 A EA201070321 A EA 201070321A EA 201070321 A EA201070321 A EA 201070321A EA 017809 B1 EA017809 B1 EA 017809B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- ethyl
- tetrahydro
- bipyrazinyl
- Prior art date
Links
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical class C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- -1 pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBIVGQYFUUPQPH-UHFFFAOYSA-N CNCCN(CC1)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(COC)C=C1.CN1N=CC(S(O)(=O)=O)=C1 Chemical compound CNCCN(CC1)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(COC)C=C1.CN1N=CC(S(O)(=O)=O)=C1 OBIVGQYFUUPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 10
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CLVQCRHJQGKDKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1Cl CLVQCRHJQGKDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LAMMECXLZXHXTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(COC)C=C1 LAMMECXLZXHXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WHYASBKVZHKQTN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-sulfonic acid Chemical compound CN1C=C(S(O)(=O)=O)C=N1 WHYASBKVZHKQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GCQUFKZAZDIUKL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 GCQUFKZAZDIUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- MSWTVSDFEYSRMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound O=CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C MSWTVSDFEYSRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDAVKKQKMLINOH-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 RDAVKKQKMLINOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXCIPLABUYEFIG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloropyridin-3-yl)piperazin-1-yl]-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCNC)CCN1C1=CC=CN=C1Cl RXCIPLABUYEFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIVKJVNMHUZXTH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methoxymethyl)phenyl]-3-piperazin-1-ylpyrazine Chemical group C1=CC(COC)=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCNCC1 NIVKJVNMHUZXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHWSWGXNZDSHLM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-iodopyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1I OHWSWGXNZDSHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSEFEUMYRXRNND-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1N1CCNCC1 YSEFEUMYRXRNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- IJINSJSWDSHUBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-chloropyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=CN=C1Cl IJINSJSWDSHUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JPAFTHVNSBWVQJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC(S(Cl)(=O)=O)=CN1C JPAFTHVNSBWVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQRWBFMVXMNCTO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-3-yl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NC=CC=C1N1CCNCC1 UQRWBFMVXMNCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSVQIUHWBACLBT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylpyrazine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCNCC1 YSVQIUHWBACLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOXOSBLIBHWJFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]-n-methylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1Cl OOXOSBLIBHWJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URVZWSTYSMPJOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1Cl URVZWSTYSMPJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWCEYSCNVGDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(2-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=CC=C1F WOWCEYSCNVGDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DFQQPHNHIMDMJV-UHFFFAOYSA-N CNCC(OC)OC.CN1N=CC(S(O)(=O)=O)=C1 Chemical compound CNCC(OC)OC.CN1N=CC(S(O)(=O)=O)=C1 DFQQPHNHIMDMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTNVZXAYRMTKON-UHFFFAOYSA-N [4-(methoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VTNVZXAYRMTKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YIBWWKGXGCICAB-UHFFFAOYSA-N phenylstannane Chemical class [SnH3]C1=CC=CC=C1 YIBWWKGXGCICAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZDUKAPYVNYSAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CN=C1Cl WZDUKAPYVNYSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYOQTVBSJPFOTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 RYOQTVBSJPFOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQINHKJWIWEBAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WQINHKJWIWEBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QURLUHQSJWISMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(2-chloropyridin-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1CN(CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CN=C1Cl QURLUHQSJWISMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRBWQCDOFWVGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[3-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1CN(CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 OJRBWQCDOFWVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTCGYCOMJLLQSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[3-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCN(CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KTCGYCOMJLLQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFSTQSBJFQGPY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NN(C)C=C1S(Cl)(=O)=O AFFSTQSBJFQGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEARIPLBKYTHN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-3-yl)piperazine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1N1CCNCC1 SVEARIPLBKYTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCC(OC)OC HUMIEJNVCICTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAULHCBIEFNHJS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC=C(S(Cl)(=O)=O)N1C HAULHCBIEFNHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINCBNCLCIQIJM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1 XINCBNCLCIQIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHVKHPJWIGDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(Br)C)C(=O)C2=C1 YWHVKHPJWIGDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUGNHKKRAQMRE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylpyrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC1=CC=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCNCC1 KUUGNHKKRAQMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAGOTXVIJVRQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloropyridin-3-yl)piperazin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1C1=CC=CN=C1Cl IHAGOTXVIJVRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDSGXOKSURRJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methoxymethyl)phenyl]-3-piperazin-1-ylpyrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(COC)=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCNCC1 JGDSGXOKSURRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCFLJOTGPYYHU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPCFLJOTGPYYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBHBJZBLMURSK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-[2-(methylamino)ethyl]piperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(CCNC)CCN1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(CC#N)C=C1 JDBHBJZBLMURSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQGWHYCLQRSQSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzenesulfonyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XQGWHYCLQRSQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IIQKIICAOXAXEJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 IIQKIICAOXAXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 240000002329 Inga feuillei Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000295 Nucellin Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- YKVMTTIYBSVPEQ-UHFFFAOYSA-N [4-(cyanomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(CC#N)C=C1 YKVMTTIYBSVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical class CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- VDOUFMGXEMLMJX-UHFFFAOYSA-N methoxymethylboronic acid Chemical compound COCB(O)O VDOUFMGXEMLMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLIRVHGFDIKRY-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-n-(2-oxoethyl)pyrazole-4-sulfonamide Chemical compound O=CCN(C)S(=O)(=O)C=1C=NN(C)C=1 NXLIRVHGFDIKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSMVSLNLKOZJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-(4-fluorophenyl)pyrazin-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CN=C1N1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LVSMVSLNLKOZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKVUVZQVUVJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ANGKVUVZQVUVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDSIFZCKHRQQK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-[2-[methyl-(1-methylpyrazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1S(=O)(=O)N(C)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZIDSIFZCKHRQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVPWOMJFLICOZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 VIVPWOMJFLICOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZWIAXJOUWRFO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(3-chloropyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1CN(CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=CN=C1Cl CXZWIAXJOUWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Согласно настоящему изобретению предложены соединения, представляющие собой селективные антагонисты рецепторов 5-НТ, имеющие формулу Iгде А представляет собой -С(Н)= или -N=, m равно 0 или 2; Rпредставляет собой необязательно содержащий заместители фенил; необязательно содержащий заместители пиразол-4-ил; необязательно содержащий заместители имидазолил, необязательно содержащий заместители пиридил или тиенил; Rпредставляет собой водород или метил; a Rи Rимеют значения, определенные в настоящем описании.
Description
Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) обладает разнообразными фармакологическими свойствами благодаря гетерогенной популяции, включающей по меньшей мере 14 различных рецепторов. Все рецепторы обладают индивидуальными, хотя зачастую перекрывающимися областями распределения в организме и уникальными центрами (сайтами) связывания, что обуславливает различия в аффинности к серотонину и различные физиологические ответы на взаимодействие с серотонином. Было показано, что рецептор 5-НТ7 играет важную функциональную роль в терморегуляции, циркадном ритме, обучении и памяти, гиппокампальной передаче сигнала и сне. Рецептор 5-НТ7 также связан с различными неврологическими расстройствами, включая мигрень и тревожность, а также с постоянной болью, в частности с болью, вызванной воспалением, и невропатической болью.
На основе антагонистов рецепторов 5-НТ7, обладающих высокой аффинностью, могут быть созданы полезные лекарственные средства для лечения указанных расстройств, связанных с рецептором 5НТ7, включая мигрень и постоянную боль, в частности боль, вызванную воспалением, и невропатическую боль. Обладающие высокой аффинностью антагонисты рецепторов 5-НТ7, которые являются также селективными в отношении рецептора 5-НТ7, обеспечат такой полезный терапевтический эффект в отсутствие нежелательных побочных явлений, связанных с модуляцией других подклассов серотонинергических рецепторов, таких как 5-НТ1А, 5-НТ1В и 5-НТ1О. Подтверждено, что сложно достичь селективности в отношении рецептора 5-НТ7 при создании антагонистов 5-НТ7. Агонисты рецепторов 5-НТ7 связаны с серотониновым синдромом. Агонисты рецепторов 5-НТ1В и 5-НТ1О связаны с побочными явлениями, такими как боль в груди.
В Ьеоро1бо, М. (2004) 8его1ошп (7) гесер!ог§ (5-НТ(7)Кз) апб Шеи Идапбз. Сигг. Меб. Сйеш. 11, 629661 описаны различные предшествующие подходы к получению лигандов рецепторов 5-НТ7. В 2004/067703 описаны некоторые соединения в качестве антагонистов 5-НТ7, некоторые из которых представляют собой соединения 2-(4-алкилпиперазин-1-ил)-3- (4-гетероарилфенил)пиридина.
Согласно настоящему изобретению предложены новые эффективные антагонисты рецепторов 5НТ7. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению являются селективными в отношении рецептора 5-НТ7 относительно других рецепторов серотонина.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения, являющиеся антагонистами рецепторов 5-НТ7 и имеющие формулу I:
где А представляет собой -С(Н)= или -Ν=,
К1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного метокси или 1-3 заместителями, независимо выбранными из хлора и фтора; пиразол-4-ил, замещенного 1-2 заместителями, представляющими собой метил; имидазолила, замещенного 1 или 2 заместителями, представляющими собой метил; пиридила, необязательно замещенного хлором; и тиенила;
К2 представляет собой водород или метил;
если т равно 0, то группа К3 выбрана из группы, состоящей из фтора, метокси, гидроксиметила, цианометила, метоксиметила, ацетила, метилкарбониламино, метилкарбониламинометила, пиразол-1-илметила и триазолилметила; или если т равно 2, то К3 представляет собой водород;
а две группы К4 и фенил, к которому они присоединены, соединены с образованием группы индол4-ил;
Обычные химические термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют обычные значения. Например, термин защитная группа амина в настоящем описании относится к заместителю, обычно используемому для блокирования или защиты функциональной аминогруппы в процессе осуществления реакций с участием других функциональных групп соединения. Тип используемой защитной группы амина не имеет критического значения при условии, что получаемая производная аминогруппа стабильна в условиях последующих реакций, затрагивающих другие положения молекулы, и может быть удалена в подходящий момент времени без разрушения остальной части молекулы. Выбор и использование (присоединение и последующее удаление) аминозащитных групп хорошо известны в данной области техники. Дополнительные примеры групп, обозначаемых указанными выше терминами, описаны в Т.Ж Сгеепе апб Р. С. М. ^и1§, Рго1ес11уе Сгоирз ΐπ Огдашс БупШеыз, 3гб ебйюп, 1оЬп ^Иеу апб 8оп§, Νο\ν Уогк, ΝΥ, 1999, сйар!ег 7, в дальнейшем обозначаемом Сгеепе.
В настоящем описании термин фармацевтический или фармацевтически приемлемый при использовании в качестве прилагательного означает нетоксичный и по существу не наносящий вреда реци
- 1 017809 пиенту.
Кроме того, термин фармацевтическая композиция предполагает, что носитель, растворитель, наполнители и/или соль должны быть совместимы с активным компонентом указанной композиции (например, с соединением формулы I). Для специалиста в данной области техники очевидно, что термины фармацевтический состав и фармацевтическая композиция являются в целом взаимозаменяемыми и используются для целей настоящей заявки в соответствии с этим.
Термин эффективное количество означает количество соединения формулы I, способное обеспечить антагонизм рецепторов 5-НТ7 и/или вызвать определенный фармакологический эффект.
Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю или смеси растворителей, обеспечивает солюбилизацию реагентов, достаточную для получения среды для осуществления необходимой реакции и которая не мешает протеканию необходимой реакции.
Специалистам в данной области техники известно, что соединения, предназначенные для использования в фармацевтических композициях, обычно, хотя и не обязательно, превращают в форму соли с целью оптимизировать такие характеристики, как обращение с ними, устойчивость, фармакокинетика и/или биодоступность и т.д. Способы превращения соединения в указанную форму соли хорошо известны (см., например, Р. 8!аЫ1, с1 а1., НапбЬоок о£ РЫагтасеибса1 8а1!§: Ргорегйек, 8с1сеНоп аиб Ике, (УСНАЖйеу-УСН, 2002); Вегде. 8.М., В1§Ыеу, ЬЮ. аиб МопкЫоике, Ό.Ο, 1. РЫагт. 8ск, 66:1, (1977)). Поскольку соединения согласно настоящему изобретению представляют собой амины и, следовательно, являются основными по своей природе, они легко реагируют с широким кругом фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Такие соли также представляют собой варианты осуществления настоящего изобретения.
Хорошо известно, что такие соединения могут образовывать соли в различных мольных соотношениях с кислотой с образованием, например, полукислой, однокислотной, двухкислотной соли и т.д. В случае, когда при образовании соли кислоту добавляют в конкретном стехиометрическом соотношении, если анализом не подтверждено иное, предполагают (но не знают), что соль образуется в том же мольном соотношении.
Сокращения, используемые в настоящем описании, определены следующим образом:
солевой раствор означает насыщенный водный раствор хлорида натрия.
ЕЮАс означает этилацетат.
ЬС М8(Е8) означает жидкостную хроматографию с последующей масс-спектроскопией с использованием электрораспылительной ионизации.
М8 (Е8) означает масс-спектроскопию с использованием электрораспылительной ионизации.
Морфолин, полимерсвязанный означает морфолин, Ν-связанный с полимером, таким как полистирол, для применения в качестве катализатора, как, например, продукт А1бпсЫ номер 49,381-3: Морфолин, полимерсвязанный, 1% сшитый, 200-400 меш.
Хроматография 8СХ означает хроматографию на колонке или картридже 8СХ.
Термин колонка 8СХ или картридж 8СХ, используемый в настоящем описании, относится к кварцевой колонке с сильной катионообменной смолой Уапап Вопб Е1и1е® или к одноразовому картриджу или эквиваленту (как например, картридж 8СХ-2).
Несмотря на то, что все соединения согласно настоящему изобретению подходят для использования в качестве антагонистов 5-НТ7, некоторые классы являются предпочтительными, как например, соединения, содержащие следующие приведенные варианты заместителей:
1) В1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного метокси или 1-3 заместителями, независимо выбранными из хлора и фтора; пиразол-4-ил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, представляющими собой метил; и имидазолил, необязательно содержащий в качестве заместителей 1 или 2 метильные группы;
2) В1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно содержащего в качестве заместителей метокси или 1-3 заместителя, представляющих собой фтор; и пиразол-4-ила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила;
3) В1 представляет собой 1-метилпиразол-4-ил или 1,3-диметилпиразол-4-ил;
4) В1 представляет собой 1-метилпиразол-4-ил;
5) В1 представляет собой 1,3-диметилпиразол-4-ил;
6) В1 представляет собой фенил, необязательно содержащий в качестве заместителей метокси или 1-3 заместителя, независимо выбранных из хлора и фтора;
7) В1 представляет собой фенил;
8) В1 представляет собой фенил, замещенный в 4 положении метоксигруппой или фтором;
9) В1 представляет собой 4-фторфенил;
10) В2 представляет собой метил;
11) В2 представляет собой водород;
- 2 017809
12) т равно 0;
13) К3 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил или цианометил;
14) К3 представляет собой фтор или метоксиметил;
15) К3 представляет собой метоксиметил;
16) К3 представляет собой фтор;
В целом, соединения, содержащие пиразинил, предпочтительнее соединений, содержащих пиридил (т.е. А представляет собой -СН=). Из соединений, содержащих пиразинил, предпочтительными являются соединения с вариантами заместителей, соответствующими любому из пп.1-16 выше. Из соединений, содержащих пиридинил, предпочтительными являются соединения с вариантами заместителей, соответствующими любому из пп.1-16 выше.
Предпочтительные определения, перечисленные в пп.1-16, представляют собой предпочтительные варианты для каждого заместителя К1, К2 и К3 индивидуально и независимо друг от друга. Поэтому для любого указанного варианта предпочтительного заместителя К1-3, приведенного выше, более предпочтительные соединения представляют собой соединения, содержащие первый выбранный предпочтительный заместитель, а также содержащие предпочтительные варианты одного или нескольких других заместителей К1-3, приведенные выше. Примеры предпочтительных вариантов включают, но не ограничиваются перечисленными, следующие комбинации предпочтительных вариантов:
17) любой предпочтительный вариант согласно пп.1-9 (т.е. предпочтительные варианты для К1) в комбинации с любым предпочтительным выбором согласно пп.13-16 (т.е. предпочтительные варианты для К3);
18) соединения, в которых группа К1 выбрана из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного метокси или 1-3 заместителями, независимо выбранными из хлора и фтора; пиразол-4-ила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила или этила; и имидазолила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила, а К3 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил или цианометил;
19) соединения, в которых группа К1 выбрана из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного метокси или 1-3 заместителями, независимо выбранными из хлора и фтора; пиразол-4-ила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила или этила; и имидазолила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила, а К3 представляет собой фтор или метоксиметил;
20) соединения, в которых группа К1 выбрана из группы, состоящей из фенила, необязательно содержащего в качестве заместителей метокси или 1-3 атома фтора; и пиразол-4-ила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила; а К3 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил или цианометил;
21) соединения, в которых группа К1 выбрана из группы, состоящей из фенила, необязательно содержащего в качестве заместителей метокси или 1-3 атома фтора; и пиразол-4-ила, необязательно содержащего в качестве заместителей 1 или 2 метила; а К3 представляет собой фтор или метоксиметил;
22) соединения, в которых К1 представляет собой 1-метилпиразол-4-ил или 1,3-диметилпиразол-4ил, а К3 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил или цианометил;
23) соединения, в которых К1 представляет собой 1-метилпиразол-4-ил или 1,3-диметилпиразол-4ил, а К3 представляет собой фтор или метоксиметил;
Конкретные предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, описанные в разделе Примеры, приведенном в настоящем описании, включая свободные основания и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Из соединений, приведенных в качестве примеров, одно из наиболее предпочтительных соединений представляет собой {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]-этил}-метиламид
1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты и/или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Общие схемы соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза, способами, хорошо известными и очевидными в данной области техники. Подходящие условия реакций для стадий данных схем хорошо известны в данной области техники, а подходящие замены растворителей и дополнительных реагентов находятся в рамках компетенции специалиста в данной области. Для специалистов в данной области также очевидно, что промежуточные соединения синтеза могут при необходимости или желании быть выделены и/или очищены различными хорошо известными способами и что часто возможно использовать различные промежуточные соединения на следующих стадиях синтеза с/после незначительной очистки или без очистки. Кроме того, специалисту в данной области техники очевидно, что в некоторых случаях порядок введения групп не является определяющим. Конкретный порядок стадий, необходимый для получения соединений формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещаемых групп, что очевидно специалисту химику. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее, и все реагенты хорошо известны и очевидны в данной области тех
- 3 017809 ники.
На схеме I ниже показана одна из подходящих последовательностей синтеза для получения соединений пиразина согласно настоящему изобретению. На данной схеме 2,3-дихлорпиразин (1) подвергают нуклеофильному замещению моно-И-защищенным пиперазином с получением пиперазинопиразина (2). В результате снятия защиты и реакции восстановительного аминирования между соединением (3) и альдегидом (4) [синтез соединения (4) приведен на схеме II] получают Вос-защищенный амин (5). В результате снятия защиты с последующим ацилированием замещенными подходящим образом арильными или гетероарильными сульфонилхлоридными ацилирующими агентами получают промежуточное соединение (7) . Наконец, в результате реакции Сузуки с использованием замещенной подходящим образом или незамещенной фенилбороновой кислоты (8) в присутствии подходящего палладиевого катализатора получают необходимые продукты (9).
Схема I
| й01 | гу ηνΓ | -Рд Гн'Р9 гг — Ч|ГС1 | ΓΝΗ Ν ΟΙ | о 9нз Н снз |
| Ыа(ОАс)3ВН | ||||
| (1) | (2) | (3) | ||
| 9нз | _ СН | сн3 | сн3 | |
| ΝΓ о СНз СНз 0 (5) Ν С' (6) | с/ и! (7) |
Несмотря на то, что в вышеприведенном примере используют фенилбороновую кислоту (8) (схема I), очевидно, что для получения продуктов (9) можно было бы использовать другие реагенты (например, фенилстаннаны, фенилцинкаты или фенильные производные реактивов Гриньяра с подходящим катализатором). Аналогичным образом может быть использовано множество Ν-защитных групп, а также подходящие способы снятия защиты, что совершенно очевидно для специалиста в данной области техники. Примеры защитных групп включают, без ограничения, Вос, ацетил, бензил, бензилоксикарбонил или этоксикарбонил. Для специалиста-химика также очевидно, что вышеуказанные реакции восприимчивы и их можно осуществлять с использованием множества растворителей и условий реакции и что оптимальные условия будут зависеть от конкретного синтезируемого соединения.
Последовательность стадий сочетания на схеме I может быть изменена по желанию, например, как описано на схеме II. Таким образом Ν-защищенный пиперазин (2) может быть сначала подвергнут сочетанию с бороновыми кислотами (и т.д.) с получением соединения (12). Затем с указанного соединения может быть снята защита, и оно может быть подвергнуто восстановительному аминированию с соединением (4) с последующим конечным снятием защиты и ацилированием с получением необходимых продуктов (9), как показано выше.
описано на схеме III. Таким образом, амины со снятыми защитными группами (13) алкилируют Νбромалкилфталимидами (16). В результате последующего воздействия с удалением гидразина получают свободные амины (17), которые затем ацилируют необходимыми ацилирующими агентами с получением
- 4 017809 необходимых продуктов (18).
Схема III
Аналогичным образом соответствующие целевые молекулы, содержащие пиридил (25), могут быть синтезированы согласно процедуре, описанной на схеме IV. Таким образом, проводят реакцию сочетания 2-хлор-3-йодпиридина (19) с моно-Ы-защищенным пиперазином в присутствии подходящего палладиевого катализатора с получением соответствующего Ν-защищенного 2-хлор-3-пиперазинопиридина (20). После этого снимают защиту с получением соединения (21) и проводят реакцию восстановительного аминирования с альдегидом (4) с получением защищенного амина (22). В результате снятия защиты с получением амина (23) и ацилирования подходящим сульфонилхлоридом получают сульфонамиды (24). Наконец, в результате реакции сочетания Сузуки с подходящим образом замещенной фенилбороновой кислотой (8) получают необходимые пиридильные продукты (25).
Схема IV
4,5-бис(дифенилфосфино) (19) -9,9-диметилксантен
| О ' | * Г4 | I X ν^νή Ш8О2С1 | У' уМ |
| τΑι (22) | С1 (23) 1 | Όι | |
| (НО)2ВуУКХ (8) * у I | гу | //° (Λ1 | |
| Ра(РРЬ3)4 Ν | ΊΟ | (25) |
Несмотря на то, что в вышеприведенном примере используют фенилбороновую кислоту (8), очевидно, что другие фенилирующие реагенты также могут быть использованы (например, фенилстаннаны, фенилцинкаты или фенильные производные реактивов Гриньяра с подходящим катализом).
Кроме того, соединения, в которых К3 представляет собой гидроксиметил, могут быть получены согласно схеме V.
Схема V
Т ак, из продукта реакции Сузуки между соединением (7) или (24) и 4-гидроксиметилбороновой ки- 5 017809 слотой получают продукты (26: Χ=Ν или С, соответственно). В результате последующего мезилирования и замещения 8Ν2 подходящими нуклеофилами получают целевые молекулы (28: Χ=Ν или С, соответственно).
Приведенные ниже примеры получения и примеры иллюстрируют способы, подходящие для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Названия многих соединений, приведенных в разделах “примеры получения” и “примеры”, показаны в виде структур, полученных с помощью ПО СНстΩπην®. версия 7,0 или Ли1оиот 2000 для 1818/Ога\\\
Пример получения 1. Трет-бутиловый эфир 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4карбоновой кислоты
Помещали в 2 л трехгорлую круглодонную колбу с 2,3-дихлорпиразином (78,7 г, 0,532 моль), третбутиловым эфиром пиперазин-1-карбоновой кислоты (100 г, 0,537 моль), карбонатом калия (88,2 г, 0,638 моль), а затем добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (0,780 л) и нагревали полученную суспензию до 110°С в атмосфере азота при энергичном перемешивании. Охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (0,390 л) и бутил-трет-метиловый эфир (0,390 л) и перемешивали смесь в течение 60 мин. Прекращали перемешивание и разделяли фазы. Промывали органическую фазу водой (2x200 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого сиропа (145 г, выход 91%).
Пример получения 2. 3'-Хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин
К раствору трет-бутилового эфира 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты (10 г, 33,4 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (160 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4диоксане (80 мл, 0,3 моль, 10 экв.) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли ДХМ (600 мл) , затем подщелачивали 50% водным гидроксидом натрия. Добавляли воду (100 мл), разделяли фазы и дважды экстрагировали водную фазу ДХМ (200 мл). Смешивали органические экстракты, промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали с получением 3'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинила в виде вязкого масла, которое затвердевало при отстаивании (6,39 г, 96%). М8 (Е8): т//=199,1, 201,1 [М+Н] +.
Пример получения 3. Дигидрохлорид 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина
Помещали в реактор 2,3-дихлорпиразин (73,6 г, 0,497 моль, 1,0 экв.), трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (101,9 г, 0,547 моль, 1,1 экв.) и порошкообразный карбонат калия (164,8 г, 1,19 моль, 2,4 экв.). Добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (1,1 л) и нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 4фторфенилбороновую кислоту (83,4 г, 0,596 моль, 1,2 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2,87 г, 2,5 ммоль, 0,005 экв.) и воду (442 мл) . Реакционную смесь нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 60°С и разбавляли водой (800 мл) и бутил-третметиловым эфиром (1,0 л). Охлаждали до комнатной температуры и разделяли полученные фазы. Промывали органическую фазу 200 мл воды, разделяли фазы и концентрировали с получением 3-(4фторфенил)-2-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиразина в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
В реактор загружали неочищенный 3-(4-фторфенил)-2-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1ил]пиразин, а также н-бутанол (1,67 л) и толуол (99 мл). Нагревали реакционную смесь до 60°С и по каплям добавляли раствор НС1 в н-бутаноле (835 мл, полученный путем добавления 2,33 моль ацетилхлорида к 668 мл н-бутанола при 0°С) ίη δίΐιι. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение двух часов и охлаждали до комнатной температуры. Перемешивали полученные твердые вещества при комнатной температуре, фильтровали, промывали н-бутанолом (200 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 70°С с получением промежуточного соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества (148,95 г, выход 86% за четыре стадии, с поправкой на нбутанол, поглощенный твердыми веществами). М8 (Е8): т/х=259 [М+Н]+.
Пример получения 4. Дигидрохлорид 3'-(2-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина
Получали промежуточное соединение, указанное в названии, по существу теми же способами, что и в случае Получения 3 с использованием 2-фторфенилбороновой кислоты. М8 (Е8) т/х=259 [М+Н] .
Пример получения 5. Трет-бутиловый эфир 3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты
Растворяли трет-бутиловый эфир 3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 10,1 ммоль, 1 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл). Добавляли 4-метоксиметилбензолбороновую кислоту (2,01 г, 12,12 ммоль, 1,2 экв.). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,17 г, 1,01 ммоль, 0,1 экв.), а затем добавляли карбонат калия (3,77 г, 27,3 ммоль, 2,7 экв.). Нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 17 ч. Разделяли реакционную смесь на ЕЮАс и воду. Разделяли фазы. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Смешивали органические слои, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии с нормальными фазами с использованием смеси 10-30% ЕЮАс/гексан с получением соединения, указанного в названии (3,7 г, выход 96%). ЬСМ8(Е8): т//=385,3[М+Н].
- 6 017809
Пример получения 6. 3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил
Трет-бутиловый эфир 3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты (3,72 г, 9,70 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл). Добавляли холодную трифторуксусную кислоту (30 мл, 44,2 г, 388 ммоль, 40 экв.). Перемешивали в течение одного часа. Разделяли неочищенную реакционную смесь между водным 5н. ΝαΟΗ и дихлорметаном. Разделяли фазы (рН водной фазы = 14). Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Смешивали органические фазы, сушили над безводным Ν;·ι2δΟ4. фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (2,76 г, выход 100%). ЬС М8(Е8): т//=285,0 [М+Н].
Пример получения 7. Трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты
2-метиламиноэтанол (1,00 экв.; 1,24 моль; 93,44 г) добавляли к хлороформу (6,23 моль; 744 г) в атмосфере азота и охлаждали примерно до 5°С. По каплям добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,24 моль; 280 мл) в хлороформе (200 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже примерно 5°С. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали с получением трет-бутилового эфира (2-гидроксиэтил)-метилкарбаминовой кислоты в виде прозрачного масла (230 г).
В атмосфере азота смешивали дихлорметан (37,91 моль; 2,43 л), диметилсульфоксид (7,30 моль; 518,4 мл), триэтиламин (1,85 моль; 257,7 мл) и трет-бутиловый эфир (2гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты (924,5 ммоль; 162,0 г).
Последовательно добавляли комплекс триоксид серы:пиридин (1,849 моль; 300,3 г), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С. Перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 1,0 л воды, отделяли органическую фазу, промывали 10% лимонной кислотой в воде (800 мл), водой и солевым раствором. Концентрировали и пропускали через кварцевую пробку, элюируя смесью 20% этилацетат/гексаны. Добавляли толуол (200 мл) и концентрировали с получением промежуточного соединения, указанного в названии (выход 62,45%, 100 г).
Пример получения 8. Трет-бутиловый эфир {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2'] бипиразинил-4 -ил] этил } метилкарбаминовой кислоты
Растворяли 3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (1,76 г, 6,2 ммоль, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (20 мл). Добавляли трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил) карбаминовой кислоты (1,13 г, 6,51 ммоль, 1,05 экв.). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,97 г, 9,3 ммоль, 1,5 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разделяли реакционную смесь между насыщенным водным №1НСО3 и дихлорметаном. Разделяли фазы. Экстрагировали органическую фазу дихлорметаном (2x100 мл). Смешивали органические фазы, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии с обычными фазами с использованием 30% ЕЮАс/гексан - 100% ЕЮАс с получением соединения, указанного в названии (1,01 г, выход 37%). М8 (петля): т//=442,3|М+Н|.
Пример получения 9. {2-[3'-(4-Метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил } метиламин
Трет-бутиловый эфир {2-[3'- (4-метоксиметилфенил)-2,3,5, 6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метилкарбаминовой кислоты (1,01 г, 2,3 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (10,5 г, 7,1 мл, 92 ммоль, 4 0 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Разделяли реакционную смесь между водным 5н.
ΝαΟΗ (рН водной фазы = 14) и дихлорметаном. Разделяли фазы. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Смешивали органические фазы, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (0,76 г, выход 97%). М8 (петля): т//=342,3[М+Н]
Пример получения 10. Трет-бутиловый эфир {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2'] бипиразинил-4 -ил] этил } метилкарбаминовой кислоты
Растворяли 3 ' - (4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (2,5 г, 9,7 ммоль, 1 экв.) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) . Добавляли трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил) карбаминовой кислоты (1,77 г, 10,19 ммоль, 1,05 экв.). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,10 г, 14,6 ммоль, 1,5 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Разделяли реакционную смесь между насыщенным водным №1НСО3, и дихлорметаном. Разделяли фазы. Экстрагировали органическую фазу дихлорметаном (2x100 мл). Смешивали органические фазы, сушили над безводным Νη28Ο4, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии нормальными фазами 30% ЕЮАс/гексан - 100% ЕЮАс с получением соединения, указанного в названии (3,8 г, выход 97%). М8 (петля): т//=416,3[М+Н].
Пример получения 11. {2-[3'-(4-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил } метиламин
Трет-бутиловый эфир {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метилкарбаминовой кислоты (3,8 г, 9,16 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (41,2 г, 27,8 мл, 366,4 ммоль, 40 экв.). Перемешивали при комнатной
- 7 017809 температуре в течение 1,5 ч. Разделяли реакционную смесь между водным 5н. ЫаОН (рН водной фазы = 14) и дихлорметаном. Разделяли фазы. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Смешивали органические фазы, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (3,04 г, выход 100%). М8 (петля): ш/х=316.3|М+Н|.
Пример получения 12. {2-[3'-(2-Фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил } метиламин
Промежуточное соединение, указанное в названии, получали по существу теми же способами, что и в случае примеров получения 10 и 11 с использованием дигидрохлорида 3'-(2-фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразина.
Пример получения 13. 2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этиламин 3'-(4-фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (1,00 г, 3,87 ммоль), N-(3бромэтил)фталимид (3,87 ммоль) и карбонат калия (0,536 г, 3,87 ммоль) растворяли в ацетоне (33 мл) . Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в колбе в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Растворяли в дихлорметане и промывали водой, а затем насыщенным водным ЫаС1. Экстрагировали смешанные водные фазы дихлорметаном, сушили (сульфат магния), фильтровали, концентрировали и очищали (с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол:дихлорметан 0:100 10:90) с получением 2-{3-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[ 1,2']бипиразинил-4-ил] -этил}изоиндол-1,3-диона.
Растворяли 2-{3-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]-этил}изоиндол-1,3дион в этаноле (80 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,793 г, 15,8 ммоль) и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывая этанолом. Концентрировали, добавляли 1н. ЫаОН (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Три раза экстрагировали водный раствор диэтиловым эфиром и один раз промывали смешанные органические фазы насыщенным водным ЫаС1, сушили (сульфат магния), фильтровали, концентрировали и очищали (хроматография 8СХ) с получением соединения, указанного в названии (503 мг, выход 90%). М8 (Е8): т/ζ 302 [М+Н]+.
Пример получения 14. Ы-{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]-2оксоэтил} -Ν -метилбензолсульфонамид (Бензолсульфонилметиламино) уксусную кислоту (0,150 г, 0,654 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,081 г, 0,595 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,114 г, 0,595 ммоль). Добавляли 3'-(4фторфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (0,154 г, 0,5 95 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Три раза экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Сушили смешанные органические фазы над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь 50-100% этилацетат/гексаны, с получением соединения, указанного в названии (193 мг, выход 69%). М8 (Е8+) т/ζ: 470 (М+Н)+.
Пример получения 15. Дигидрохлорид [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил)этил]метиламина
Трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил) карбаминовой кислоты (27,69 ммоль; 4,80 г) и 3'-хлор3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразин (25,17 ммоль; 5,00 г) добавляли к 1,2-дихлорэтану (50,0 мл) на льду. Тремя порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (32,7 ммоль; 6,93 г). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Г асили реакцию водой, отделяли органическую фазу и концентрировали. Промывали в гексанах и фильтровали с получением трет-бутилового эфира [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метилкарбаминовой кислоты в виде прозрачного масла.
Охлаждали раствор метанола до 5°С. По каплям добавляли ацетилхлорид (5 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляли указанный трет-бутиловый эфир [2-(3'-хлор-2,3,5,6тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метилкарбаминовой кислоты в толуол и одной порцией добавляли к раствору метанола. Перемешивали гомогенный раствор при комнатной температуре в течение двух часов. Фильтровали полученное твердое вещество и сушили в вакуумной печи с получением промежуточного соединения, указанного в названии, в виде соли, дигидрохлорида. Перекристаллизовывали из смеси этанол/метанол (10:1).
Пример получения 16. Ы-[2-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]-Ыметилбензолсульфонамид
Дигидрохлорид [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламина (2,0 г, 6,09 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли триэтиламин (3,39 мл, 24,4 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (854 мкл, 6,69 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли дихлорметан и водный 1н. раствор НС1. Отделяли органическую фазу и дважды экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Смешивали органические фазы и сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии 8СХ, с последующим очищением путем хрома
- 8 017809 тографии на силикагеле (гексаны:этилацетат 100:0-0:100) с получением соединения, указанного в названии (1,88 г, 78%). М8 (Е8): ™/ζ=396 [М+Н]+.
Пример получения 17. [2-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил-этил]метиламид 1метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламина (0,500 г, 1,52 9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,852 мл, 6,116 ммоль). Добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (0,331 г, 1,834 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Отделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Смешивали органические фазы, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали полученное вещество путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 6:4-4:6 с получением соединения, указанного в названии (0,514 г, выход 84%). М8 Е8: ιη/ζ=400 [М+Н]+.
Пример получения 18: 4-(4-{2-[Метил-(1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонил)амино]этил}-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензиловый эфир метансульфоновой кислоты
Триэтиламин (0,653 ммоль, 0,091 мл) добавляли к перемешиваемому раствору {2-[3'-(4гидроксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол4-сульфоновой кислоты (0,594 ммоль, 0,280 г) в сухом дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли метансульфонилхлорид (0,653 ммоль, 0,051 мл). Оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Разбавляли дихлорметаном и солевым раствором. Отделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Смешивали органические фазы, сушили над Ыа28О4 и концентрировали досуха с получением соединения, указанного в названии (0,330 г, неочищенное). Указанное вещество используют без дополнительного очищения. М8 Е8: ιη/ζ=550 [М+Н]+.
Пример получения 19. [2- (3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1,3диметил-1Н-пиразол-4 сульфоновой кислоты
Растворяли соль, гидрохлорид [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил)этил]метиламина (0,5 г, 1,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (0,90 мл, 6,44 ммоль), а затем 1,3-диметилпиразол-4-сульфонилхлорид (250 мг, 1,29 ммоль). Убирали ледяную баню и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешиваться в течение 2 ч. Промывали органическую фазу водным бикарбонатом натрия, солевым раствором и водой. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очищали путем хроматографии, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:2 с получением соединения, указанного в названии (535 мг, выход 100%), в виде белой пены. М8 Е8: ш^=414 [М+Н]+.
Пример получения 20. [2-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли соль, гидрохлорид [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил)этил]метиламина (1,0 г, 2,57 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,79 мл, 12,87 ммоль), а затем 1-метилпиразол-4-сульфонилхлорид (465 мг, 2,57 ммоль). Убирали ледяную баню и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешиваться в течение 20 ч. Промывали смешанные органические фазы водным бикарбонатом натрия, солевым раствором и водой. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очищали путем хроматографии, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:2 с получением соединения, указанного в названии (1,1 г, выход 97%), в виде белой пены. М8 Е8: ιη/ζ=400 [М+Н]+.
Пример получения 21. [2-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1пиридин-3-сульфоновой кислоты
Добавляли триэтиламин (0,426 мл, 3,058 ммоль) к перемешиваемому раствору [2-(3'-хлор-2,3,5,6тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламина (0,200 г, 0,612 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли соль, пиридин-3-сульфонилхлорид гидрохлорид (0,157 г, 0,734 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Отделяли и экстрагировали водную фракцию дихлорметаном. Смешивали органические фракции, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали полученное вещество путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 4:1, с получением соединения, указанного в названии (0,220 г, выход 91%). М8 Е8: ш^=397 [М+Н]+.
Пример получения 22. [2-(3'-Хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1пиридин-2-сульфоновой кислоты
Соединение, указанное в названии, получали по существу теми же способами, что описаны в получении 21 с использованием пиридин-2-сульфонилхлорида (выход 69%).
- 9 017809
Пример получения 23. Трет-бутиловый эфир 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Растворяли 2-хлор-3-йодпиридин (2,0 г, 8,37 ммоль) в толуоле (7 мл). Добавляли трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,4 ммоль), с последующим добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,12 г, 0,13 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена (0,23 г, 0,39 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,93 г, 9,7 ммоль).
Нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. Концентрировали и разделяли остаток между ЕЮАс и водой. Дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Промывали смешанные органические фазы солевым раствором. Сушили органические экстракты (сульфат натрия), фильтровали, концентрировали и очищали (путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны 0:100-2 0:80) с получением соединения, указанного в названии (95%). М8 (Е8): ш/х=298 [М+Н]+.
Пример получения 24. Соль, гидрохлорид 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазина
Растворяли трет-бутиловый эфир 4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (8,300 г, 27,872 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Медленно добавляли 4н. НС1 в диоксане (42 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Концентрировали и промывали полученное твердое вещество диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии (7,500 г, выход 99%). М8 Е8: ш^=198 [М+Н]+.
Пример получения 25. Трет-бутиловый эфир {2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1ил]этил}метилкарбаминовой кислоты
Превращали соль гидрохлорид 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазина (5,800 г) в свободное основание путем пропускания через смолу 8СХ (15 г колонка), элюируя дихлорметаном, метанолом, а затем 2н. раствором аммиака в метаноле. Концентрировали подходящие фракции с получением свободного основания (4,3 г). Растворяли свободное основание (21,754 ммоль, 4,300 г) в сухом 1,2-дихлорэтане (100 мл) и добавляли трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил) карбаминовой кислоты (5,652 г, 32,631 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 5 мин. Медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (43,508 ммоль, 9,221 г) при 0°С, оставляли реакционную смесь постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Концентрировали и разбавляли этилацетатом. Медленно добавляли солевой раствор. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Смешивали органические фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали полученное вещество путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:1, с получением соединения, указанного в названии (4,960 г, выход 64%). М8 Е8: т/ζ 355 [М+Н]+.
Пример получения 26. Соль, гидрохлорид {2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1ил] этил } метиламина
Растворяли трет-бутиловый эфир {2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1ил]этил}метилкарбаминовой кислоты (4,900 г, 13,807 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Медленно добавляли 4н. НС1 в диоксане (20,711 мл, 82,845 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрировали и промывали полученное твердое вещество диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии (7,500 г, выход 99%). М8 Е8: ιη/ζ=255 [М+Н]+.
Пример получения 27. Ы-{2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-4-фтор-Нметилбензолсульфонамид
Добавляли триэтиламин (0,850 мл, 6,103 ммоль) к перемешиваемому раствору соли, гидрохлорида {2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламина (2,000 г, 6,103 ммоль), в дихлорметане (10 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли 4фторбензолсульфонилхлорид (0,356 г, 1,831 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Смешивали органические фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали полученное вещество путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:1, с получением соединения, указанного в названии (0,525 г, выход 83%). М8 Е8: ιη/ζ=4Ε3 [М+Н]+.
Пример получения 28. {2-[4-(2-Хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламид 1-метил-1Нпиразол-4 сульфоновой кислоты
Добавляли триэтиламин (3,403 мл, 2 4,414 ммоль) к перемешиваемому раствору соли, гидрохлорида {2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламина (2,000 г, 6,103 ммоль), в дихлорметане (100 мл). Добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (1,102 г, 6,103 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Разбавляли дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Смешивали органические фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали полученное вещество путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:1, с получением соединения, указанного в названии (1,600 г, выход 66%). М8 Е8: ιη/ζ=399 [М+Н]+.
- 10 017809
Пример получения 29. 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид
По каплям добавляли 1-метил-1Н-пиразол (100 г, 1,18 моль) к хлорсульфокислоте (325 мл, 4,84 моль), перемешивая при 0°С в атмосфере азота. Нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры, затем осторожно вливали в дробленый лед при перемешивании. Выделяли полученное белое твердое вещество путем фильтрования под вакуумом, промывали водой и сушили под вакуумом. Использовали полученное вещество (72,2 г, 33%) без дополнительного очищения.
Пример получения 30. (2,2-Диметоксиэтил)метиламид 1-метил-1Н-пиразол-4 сульфоновой кислоты
Охлаждали раствор метиламиноацетальдегиддиметилацеталя (22,5 мл, 0,18 моль) и триэтиламина (26,5 мл, 0,19 моль) до 0°С в СН2С12, затем по каплям добавляли раствор 1-метил-1Н-пиразол-4сульфонилхлорида (30 г, 0,17 моль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли СН2С12 (500 мл) и промывали водой. Сушили смешанные органические фазы над №28О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло помещают под высокий вакуум, и в течение двух часов образуется полученное почти белое твердое вещество, которое используют без дополнительной очистки (38,22 г, 87%).
Пример получения 31. Метил-(2-оксоэтил)амид 1метил-1Н-пиразол-4 сульфоновой кислоты
Раствор (2,2-диметоксиэтил)метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты обрабатывали (12,16 г, 46,18 ммоль) в СН2С12 добавляли 1,0 М НС1 (50 мл). Перемешивали полученную смесь в колбе с обратным холодильником в течение одного часа, затем обрабатывали 5,0 М НС1 (50 мл) и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали ЕЮАс и СН2С12. Смешивали органические фазы, сушили над Ж28О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения, указанного в названии, в виде масла (8,96 г, 89,3%).
В качестве альтернативы, (2,2-диметоксиэтил)метиламид 1-метил-1Н-пиразол-4 сульфоновой кислоты (1,0 эквивалент) суспендируют в толуоле (5 объемов) и воде (0,5 объема) и добавляют трифторуксусную кислоту, поддерживая температуру ниже 25°С. Полученный раствор оставляют перемешиваться в течение по меньшей мере 8 ч ниже 25°С и отбирают пробы для установления завершения реакции. Когда считают, что реакция завершена, раствор концентрируют до масла. Полученное масло растворяют в солевом растворе (7,5 объемов) и воде (2,5 объема). Порциями добавляют карбонат калия с поддержанием температуры ниже 25°С до достижения рН, равного 7,5. Затем реакционную смесь промывали метиленхлоридом (3x10 объемов) и смешанные органические фазы сушили сульфатом натрия (массовая доля 200%). Затем суспензию фильтровали и осадок промывали метиленхлоридом (2x3 объема). Полученный фильтрат держали под вакуумом в течение >24 ч, в результате чего происходило концентрирование соединения, указанного в названии, до вязкого янтарного масла (выход 92%) .
Пример 1. Гидрохлорид №{2-[3'-(4-метоксиметилфенил] 2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}-№метилбензолсульфонамида
Растворяли бензолсульфонилхлорид (0,087 г, 0,49 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (4 мл). Добавляли {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,150 г, 0,440 ммоль, 1 экв.). Добавляли морфолин, полимерсвязанный (0,201 г, 0,490 ммоль, 1,1 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Очищали путем хроматографии 8СХ (колонка, промытая метанолом и экстрагированная 7н. N113МеО11) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,202 г, выход 95%). М8 (петля): ш//=482,3 [М+Н].
Растворяли свободное основание (0,202 г, 0,42 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл). Добавляли водный 1н. НС1 (1 экв., 0,42 ммоль, 0,42 мл) и перемешивали в течение 5 мин.
Лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии (0,214 г, выход 98%). ЬС М8(Е8): ш//=482,3[М+Н].
Пример 2. Гидрохлорид 4-фтор-№{2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}-№метилбензолсульфонамида
- 11 017809
Растворяли 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,095 г, 0,49 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (4 мл). Добавляли {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,150 г, 0,440 ммоль, 1 экв.). Добавляли морфолин, полимерсвязанный (0,201 г, 0,490 ммоль, 1,1 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Очищали путем хроматографии 8СХ (колонка, промытая метанолом и экстрагированная 7н. ΝΗ3/ΜοΘΗ) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,220 г, выход 100%). Μ8 (петля): ш/7=500,0[М+Н].
Растворяли свободное основание (0,220 г, 0,44 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл). Добавляли водный 1н. НС1 (1 экв., 0,44 ммоль, 0,44 мл) и перемешивали в течение 5 мин.
Лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии (0,232 г, выход 98%). ЬС Μ8(Ε8): шА=500,3[М+Н].
Пример 3. Гидрохлорид №{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}-4метокси-№метилбензолсульфонамида
Растворяли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,110 г, 0,530 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (4 мл). Добавляли {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,150 г, 0,480 ммоль, 1 экв.). Добавляли морфолин, полимерсвязанный (0,220 г, 0,530 ммоль, 1,1 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Очищали путем хроматографии 8СХ (колонка, промытая метанолом и экстрагированная 7н. ΝΗ3/ΜοΘΗ) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,187 г, выход 80%). Μ8 (петля): шА=486,0[М+Н].
Растворяли свободное основание (0,187 г, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл). Добавляли водный 1н. 11С1 (1 экв., 0,39 ммоль, 0,39 мл). Перемешивали в течение 5 мин и лиофилизировали с получением соединения, указанного в названии (0,192 г, выход 95%). ЕС Μ8(Ε8): т/ζ 486,3|М +1|.
Пример 4. Гидрохлорид 4-фтор-№{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-
Получали соединение, указанное в названии, по существу следуя процедурам, указанным в примере 3, с использованием 4-фторбензолсульфонилхлорида. (Свободное основание - выход 77%, 0,174 г: Μ8 (петля): ιηζ 474,0 [М+Н]; образование соли - выход 100%, 0,194 г: ЕС Μ8(Ε8): ιηζ 474,3 [М+Н]).
Пример 5. Гидрохлорид 3,5-дифтор-Щ2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}-№метилбензолсульфонамида
Е
Получали соединение, указанное в названии, по существу следуя процедурам, указанным в примере 3, с использованием 3,5-дифторбензолсульфонилхлорида. (Свободное основание - выход 84%, 0,197 г: Μ8 (петля): ιηζ=492,0 [М+Н]; образование соли - выход 97%, 0,205 г, ЕС Μ8(Ε8): ιηζ 492,3 [М+Н])
Пример 6. Гидрохлорид 2,4,6-трифтор-№{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}-№метилбензолсульфонамида
Растворяли 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорид (0,120 г, 0,530 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (4 мл). Добавляли {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,150 г,
- 12 017809
0,480 ммоль, 1 экв.). Добавляли морфолин, полимерсвязанный (0,220 г, 0,530 ммоль, 1,1 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Очищали путем хроматографии 8СХ (колонка, промытая метанолом и экстрагированная 7н. Ν^/МеОН), хроматографии нормальными фазами (10-20% МеОН/ЕЮАс) и обращенно-фазовой хроматографии с получением свободного основания (0,035 г, выход 14%). М8 (петля): т//=510,0 [М+Н].
Превращали свободное основание в соль, гидрохлорид, по существу, как описано в примере 3, с получением соединения, указанного в названии (выход 86%, 0,032 г). ЬС М8(Е8): т//=510,0 [М+Н].
Пример 7. Гидрохлорид {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1,2-диметил-1Н-имидазол-4 сульфоновой кислоты
Растворяли 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорид (0,100 г, 0,49 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (4 мл). Добавляли {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил]этил}метиламин (0,150 г, 0,440 ммоль, 1 экв.). Добавляли морфолин, полимерсвязанный (0,201 г, 0,490 ммоль, 1,1 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 50 ч. Очищали путем хроматографии 8СХ (колонка, промытая МеОН и экстрагированная 7н. NНз/МеОН) и хроматографии нормальными фазами (10-15% ЕЮАс/гексан) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,063 г, выход 29%). М8 (петля): т//=500,0 [М+Н].
Превращали свободное основание в соль, гидрохлорид, по существу, как описано в примере 3, с получением соединения, указанного в названии.
Пример 8. Гидрохлорид ^{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил} бензолсульфонамида
Растворяли 2-[3'- (4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этиламин (0,099 г, 0,329 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Добавляли связанный со смолой морфолин (0,145 г, 0,362 ммоль) и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид (0,0 64 г, 0,362 ммоль) и встряхивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Фильтровали, концентрировали и очищали (путем хроматографии 8СХ с последующей хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:дихлорметан 0:100-10:90) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (109 мг, 75%). Растворяли свободное основание соединения, указанного в названии (0,105 г, 0,238 ммоль), в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,013 г, 0,238 ммоль) в минимальном объеме МеОН. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (114 мг, 100%). М8 (Е8): т^=442 [М+Н]+.
Соединения в примерах 9-13 могут быть получены, по существу, как описано в примере 8 с использованием подходящего амина и сульфонилхлорида.
- 13 017809
| Пример | Структура | Соединение | М3 (ЕЗ) [М+Н] |
| 9 | Н о °ΊΧ Αχ | 4-Φτορ-Ν-{2-[3’- (4фторфенил)-2,3,5,6тетрагидро- [1,2’1бипиразинил-4- ил]этил}бензолсульфонамид | 460 |
| 10 | (Υ^ да /да | 2-Хлор-И-{2-[3’-(4фторфенил)-2,3,5,6тетрагидро - [1,2’1бипиразинил-4- ил]этил}бензолсульфонамид | 476 |
| 11 | У - | {2-[3’-(4-Фторфенил)- 2,3,5,б-тетрагидро~ [1,2’]бипиразинил-4- ил]этил}метиламид 6- хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты | 491 |
| 12 | ль да) о т ν— еда ΐ Ν 11 Ί Ада | {2- [3 ’- (4-Фторфенил)- 2,3,5,6-тетрагидро- [ 1,2’]бипиразинил -4- ил]этил}метиламид 1,2- диметил-1Н-имидазол-4сульфоновой кислоты | 474 |
| 13 | Γ ’ι >^3 (Α^χ^ ° | {2- [3’- (4-Фторфенил)2,3,5,б-тетрагидро- [ 1,2’]бипиразинил -4ил]этил}метиламид тиофен2-сульфоновой кислоты | 462 |
Пример 14. Гидрохлорид Ы-{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}Ν-метилбензолсульфонамида
Растворяли №{2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]-2-оксоэтил}-№ метилбензолсульфонамид (0,190 г, 0,405 ммоль) в тетрагидрофуране (2,3 мл). Охлаждали реакционную смесь на ледяной бане и по каплям добавляли 1М комплекс боран-тетрагидрофуран (4,05 мл, 4,05 ммоль).
Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Гасили метанолом и концентрировали. Растворяли в 1,2-дихлорэтане (8 мл) и добавляли этилендиамин (400 мкл). Нагревали в колбе с обратным холодильником при 90°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дихлорметан и воду и разделяли фазы. Три раза экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Промывали смешанные органические фазы насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (сульфат магния), фильтровали, концентрировали и очищали (путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны 1:1-100:0) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (50 мг, 27%).
Растворяли свободное основание (0,045 г, 0,099 ммоль) в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,005 г, 0,099 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (49 мг, выход 100%). М8 (Е8): т//=456 [М+Н]+.
- 14 017809
Пример 15. Гидрохлорид {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 2,3-диметил-3Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,111 г, 0,352 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Добавляли связанный со смолой морфолин (0,155 г, 0,387 ммоль) с последующим добавлением 1,2-диметилимидазол-5-сульфонилхлорида (0,075 г, 0,387 ммоль) и встряхивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Фильтровали, концентрировали и очищали (путем хроматографии 8СХ с последующей хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат 100:0-0:100, затем смесью метанол:этилацетат 10:90, затем смесью метанол:этилацетат 20:80) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (118 мг, 71%).
Растворяли свободное основание (0,115 г, 0,243 ммоль) в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,013 г, 0,243 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (124 мг, 100%) . М8 (Е8): т//=474 [М+Н]+.
Пример 16. Гидрохлорид {2-[3'-(2-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли {2-[3'-(2-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,059 г, 0,190 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (29 мкл, 0,209 ммоль) с последующим добавлением 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (0,041 г, 0,209 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч.
Концентрировали при пониженном давлении и очищали (путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат 20:80-0:100, затем смесью метанол:этилацетат 10:90, затем смесью метанол:этилацетат 20:80) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (71 мг, 79%).
Растворяли свободное основание (0,069 г, 0,146 ммоль) в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,007 г, 0,146 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (75 мг, 100%) . М8 (Е8): т//=474 [М+Н]+.
Пример 17. Гидрохлорид {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламин (0,032 г, 0,101 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (16 мкл, 0,20 9 ммоль) с последующим добавлением 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида (0,020 г, 0,112 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч.
Концентрировали при пониженном давлении и очищали (путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:этилацетат 20:80-0:100, затем смесью метанол:этилацетат 10:90, затем смесью метанол:этилацетат 20:80) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (23 мг, 50%) .
Растворяли свободное основание (0,020 г, 0,144 ммоль) в метаноле и добавляли раствор хлорида аммония (0,002 г, 0,044 ммоль) в минимальном объеме метанола. Встряхивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (22 мг, 100%) . М8 (Е8): т//=460 [М+Н]+.
- 15 017809
Смешивали П-[2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]-П-метилбензолсульфонамид (0,300 г, 0,758 ммоль), карбонат калия (0,251 г, 1,82 ммоль), (4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,138 г, 0,909 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,009 г, 0,008 ммоль) в Ν,Νдиметилацетамиде (1,5 мл). Добавляли воду (760 мкл) и нагревали реакционную смесь в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. Продолжали нагревать при 70°С в течение 18 ч. Добавляли 4(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,069 г, 0,56 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (0,009 г, 0,008 ммоль) и нагревали до 115°С в течение 6 ч. Продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Добавляли дихлорметан и промывали водой. Три раза экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Сушили смешанные органические фазы и очищали (путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат:гексаны 0:100-100:0) с получением свободного основания соединения, указанного в названии (278 мг, 78%).
Растворяли свободное основание (0,268 г, 0,573 ммоль) в ацетонитриле (68 8 мкл) и добавляли водный 1н. раствор НС1 (68 8 мкл, 0,688 ммоль). Встряхивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Сушили методом сублимации с получением соединения, указанного в названии (290 мг, 100%). М8 (Е8): Ж./ 468 [М+Н]+.
Пример 19. Гидрохлорид {2-[3'-(4-цианометилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли [2-(3 '-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1 -метил-1Нпиразол-4-сульфоновой кислоты (0,250 г, 0,625 ммоль) в ЭМЛ-Н2О (или ДМЭ:Н2О) (6 мл; в объемном соотношении 3:1, предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4-цианометилфенилбороновую кислоту (0,121 г, 0,750 ммоль), карбонат калия (0,207 г, 1,500 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,036 г, 0,031 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали и разбавляли этилацетатом и водой. Экстрагировали водную фазу этилацетатом и смешивали органические фазы. Сушили смешанные органические фазы над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии 8СХ, элюируя дихлорметаном, смесью дихлорметан:метанол 1:1, метанолом и 1н. раствором аммиака в метаноле. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:1, с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,214 г, выход 71%).
Получали соль, гидрохлорид, путем растворения свободного основания (0,214 г) в ацетонитриле и путем добавления 1н. водной соляной кислоты (0,489 мл, 0,489 ммоль). Перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Удаляли органические фазы и лиофилизировали оставшуюся водную часть с получением соединения, указанного в названии (0,212 г). М8 Е8: ш//=481 [М+Н]+.
Соединения в примерах 20-24 получали по существу теми же способами, что описаны в примере 19 с использованием подходящей бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты.
- 16 017809
| При мер | Структура | Соединение | выход (%) | М2 (ЕЗ) [М+Н] |
| 20 | 1 о Ί ι, О У N НС1 \ | Гидрохлорид [2-[3’-(4гидроксиметилфенил)2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1- метил—1Н—пиразол-4сульфоновой кислоты | 77 | 472 |
| 21 | 1 № № | Гидрохлорид {2 - [ 3 ’ - (1Н-индол-4-ил)- 2,3,5,6-тетрагидро- [1,2'1бипиразинил-4 - ил]этил}метиламида 1- метил-1И-пиразол-4сульфоновой кислоты | 83 | 481 |
| 22 | 1 .0 θ' У> 'Гуч НС1 ' ίΛ | Гидрохлорид Ν-[4- (4 - {2-[метил-(1-метил-1Нпиразол-4- сульфонил)амино]этил}3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-3'ил)фенил]ацетамида | 91 | 499 |
| 23 | 0 Ιν-ν щ НС1 Х | Гидрохлорид [2-[3'-(4метоксифенил)-2,3,5,6тетрагидро- [1,2']бипиразинил-4- ил]этил}метиламида 1- метил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты | 90 | 472 |
Пример 25. Гидрохлорид {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Охлаждали суспензию 3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинилдигидрохлорида (23,62 г, 66,11 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) при 5°С. Обрабатывали ее 1,0 М ΝβΟΙ I (141 мл, 141 ммоль), разделяли фазы, сушили органические фазы над №28О4, фильтровали, затем добавляли к раствору метил-(2-оксоэтил)амида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (17,66 г, 81,29 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 л). Охлаждали реакционную смесь до 5-10°С, обрабатывали ее триацетоксиборгидридом (2 9,50 г, 132,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Снова охлаждали реакционную смесь до 5°С, обрабатывали ее 5 М №ОН (200 мл) и разделяли полученные фазы. Экстрагировали водную фазу СН2С12 (500 мл), смешивали органические фазы, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Растворяли неочищенное вещество в МеОН/ЕЮАс, действовали на него активированным углем (50 г) при комнатной температуре в течение одного часа, затем фильтровали
- 17 017809 через целит и концентрировали с получением свободного основания соединения, указанного в названии, в виде масла (29,8 г, 93%). Охлаждали безводный ЕЮН (100 мл) до 5°С, а затем по каплям добавляли ацетилхлорид (4,45 мл, 61,39 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение примерно 15 мин, затем по каплям добавляли его к раствору вышеуказанного основания, растворенного в безводном ЕЮН (800 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем концентрировали в вакууме до приблизительно 20% исходного объема. Действовали на полученную смесь масло/твердое вещество ЕЮАс (1,5 л). Выделяли полученное желтое твердое вещество путем фильтрования под вакуумом и сушили в вакууме с получением соединения, указанного в названии (27,28 г, 85,2%). М8 Е8: ш/х=486 [М+Н]+.
В качестве альтернативы, свободное основание соединения, указанного в названии, может быть получено следующим образом. Суспендировали 3'-(4-метоксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил (1,0 эквивалент) и метил-(2-оксоэтил)амид 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (1,1 эквивалент) в 2-метилтетрагидрофуране (10 объемов) и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин до полного образования имина. Порциями добавляли раствор к суспензии триацетоксиборгидрида натрия (1,5 эквивалента) в метилтетрагидрофуране (5 объемов) с поддержанием температуры ниже 25°С. Перемешивали полученную суспензию в течение по меньшей мере 30 мин до завершения реакции. Добавляли 1н. гидроксид натрия (10 объемов), поддерживая температуру ниже 25°С. Перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин до завершения реакции, давали фазам отстояться в течение по меньшей мере 30 минут, а затем разделяли фазы. Промывали органическую фазу 1н. ΝαΟΗ (5 объемов) и водой (1 объем). Нагревали органическую фазу и заменяли растворитель на 2-пропанол до конечного объема 2пропанола в 5 объемах, исходя из теоретического {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты. Охлаждали реакционную смесь до 50°С в течение по меньшей мере 30 мин и вносили кристаллы {2-[3'-(4метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты в качестве затравки (массовая доля 1%).
После выдерживания при 50°С в течение по меньшей мере 60 мин полученную суспензию охлаждали до 20°С в течение по меньшей мере 60 мин. Оставляли суспензию гранулироваться при 20°С в течение по меньшей мере 60 мин. Промывали полученные твердые вещества 2-пропанолом (2x3 объема). Сушили осадок при 50°С под вакуумом с отводом азота в течение по меньшей мере 12 ч с получением {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламида 1-метил-1Нпиразол-4-сульфоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 70%).
Пример 26. Тартрат {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты {2-[3'-(4-Метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламид 1-метил1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (1,0 эквивалент) и Ь-винную кислоту (0,95 эквивалента) суспендировали в 2В3 ЕЮН (10 объемов) и нагревали по меньшей мере до 75°С в течение по меньшей мере 60 мин. Затем полученную суспензию охлаждали до 20°С в течение по меньшей мере 90 мин. После гранулирования при 20°С в течение по меньшей мере 60 мин полученные твердые вещества фильтровали и промывали 2В3 ЕЮН (2x3 объема). Затем осадок сушили при 50°С под вакуумом с отводом азота в течение по меньшей мере 12 ч. Выделили Ь-тартрат {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества почти белого цвета (выход 92%). Температура плавления 161°С.
Пример 27. Гидрохлорид метил-{2-[3'-(4-пиразол-1-илметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро[ 1,2']бипиразинил-4-ил]этил} амида 1 -метил-1 Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли 1Н-пиразол (2,401 ммоль, 0,163 г) в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (2,401 ммоль, 0,096 г, 60% дисперсия в минеральном масле). Перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 4-(4-{2-[метил-(1метил-1Н-пиразол-4-сульфонил)амино]этил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензиловый эфир метансульфоновой кислоты (0,600 ммоль, 0,330 г) в виде раствора в диметилформамиде (5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли водой и этилацетатом. Отделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом. Смешивали органические фазы, промывали водой, солевым раствором, водой, а затем солевым раствором. Отделяли и сушили органическую фазу над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:2н. аммиак в метаноле 9:1 с получением свободного основания с незначительными примесями. Фильтровали смесь через смолу 8СХ дихлорметаном, смесью дихлорме- 18 017809 тан:метанол 1:1, метанолом, а затем 1н. раствором аммиака в метаноле. Смешивали фракции с необходимым продуктом, концентрировали и пропускали через прослойку из силикагеля, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол 4:1 с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,156 г). Получали соль, гидрохлорид, путем растворения свободного основания в ацетоне (2 мл), а затем путем добавления при перемешивании 1М НС1 в эфире (0,359 мл, 0,359 ммоль). Промывали полученный осадок диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии (0,160 г, выход 48%). М8 Е8: т//=522 [М+Н]+.
Соединения в примерах 28 и 29 получали по существу теми же способами, что описаны в примере 27 с использованием 1Н-1,2,3-триазола.
| Пример | Структура | Соединение | выход (%) | М3 (ЕЗ) [М+Н] |
| 28 | Ч Ал. χ м у η ϋ ν /) НС1 | Гидрохлорид метил- {2-[3’-(4- [1,2,3]триазол-2илметилфенил) 2,3,5, 6тетрагидро- [1,2']бипиразинил4-ил]этил}амида 1метил-1Н-пиразол- 4-сульфоновой кислоты | 23 | 523 |
| 29 | 1 О НС1 | Гидрохлорид метил[2-[3’-(4- [1,2,3]триазол-1илметилфенил)- 2,3,5,6- тетрагидро- [1,2']бипиразинил4-ил]этил}амида 1метил-1Н-пиразол4-сульфоновой кислоты | 56 | 523 |
Пример 30. Гидрохлорид {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли [2- (3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1,3-диметил-1Нпиразол-4 сульфоновой кислоты (270 мг, 0,652 ммоль) в БМА-Н2О (10 мл; в объемном соотношении 3:1, предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4-метоксиметилфенилбороновую кислоту (130 мг, 0,783 ммоль), карбонат калия (216 мг, 1,5 6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (38 мг, 0,0326 ммоль). Нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали и разбавляли этилацетатом и водой. Экстрагировали водную фазу этилацетатом и смешивали органические фазы. Промывали органические фазы солевым раствором и концентрировали. Очищали путем хроматографии, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:2, с получением свободного основания соединения, указанного в названии (182 мг, выход 56%), в виде белой пены.
Получали соль, гидрохлорид, путем растворения свободного основания (182 мг) в ацетонитриле и путем добавления 1н. водной НС1 (0,401 мл, 0,401 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Удаляли органические фазы и лиофилизировали оставшиеся водные части с получением соединения, указанного в названии (выход 100%). М8 Е8: т//=500 [М+Н]+.
Соединения в примерах 31-33 получали, по существу, теми же способами, что описаны в примере с использованием подходящей бороновой кислоты.
- 19 017809
| Пример | Структура | Соединение | Выход (%) | М3 (ЕЗ) [М+Н] |
| 31 | у “ °>о СА | Гидрохлорид {2-[3'~ (4-цианометилфенил)2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4ил]э тил}ме тиламида 1,3-диметил-1Нпиразол-4сульфоновой кислоты | 47 | 495 |
| 32 | уг НС1 / 1 ι 4 У | Гидрохлорид {2—[3'— (4-метоксифенил)2,3,5,б-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4ил]этил]метиламида 1,3-диметил-1Нпиразол-4сульфоновой кислоты | 75 | 486 |
| 33 | дЭ НС1 гу? С/А Ν |ίθ | Гидрохлорид [2-[3'- (4гидроксиметилфенил)2,3,5,б-тетрагидро~ [1,2']бипиразинил-4- ил]этил}метиламида 1,3-диметил-1Нпиразол-4сульфоновой кислоты | 76 | 486 |
Пример 34. Гидрохлорид Ы-[4-(4-{2-[метил-(1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонил)амино]этил}-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-ил)бензил]ацетамида
НС1
Растворяли [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламид 1-метил-1Нпиразол-4-сульфоновой кислоты (200 мг, 0,483 ммоль) в ΌΜΆ-Η2Θ (10 мл; в объемном отношении 3:1, предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4-ацетамидофенилбороновую кислоту (112 мг, 0,580 ммоль), карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (28 мг, 0,024 ммоль).
Нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали и разбавляли этилацетатом и водой. Экстрагировали водную фазу этилацетатом и смешивали органические фазы. Промывали смешанные органические фазы солевым раствором и концентрировали. Очищали путем хроматографии, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:2, с получением свободного основания соединения, указанного в названии (124 мг, выход 50%), в виде белой пены.
Получали соль гидрохлорида, путем растворения свободного основания (124 мг) в ацетонитриле и путем добавления 1н. водной НС1 (0,266 мл, 0,266 ммоль). Перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Удаляли органические фазы и лиофилизировали оставшиеся водные части с получением соединения, указанного в названии (выход 100%) . М8 Е8: т/ζ 513 [М+Н]+.
Пример 35. Гидрохлорид {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида пиридин-3-сульфоновой кислоты
- 20 017809
Растворяли [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламидпиридин-3сульфоновой кислоты (0,200 г, 0,504 ммоль) в ЭМА-Н2О (4 мл; в объемном отношении 3:1, предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (0,084 г, 0,605 ммоль), карбонат калия (0,167 г, 1,209 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,029 г, 0,025 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали и разбавляли этилацетатом и водой. Экстрагировали водную фазу этилацетатом и смешивали органические фазы. Сушили органические фазы над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии 8СХ, используя для элюирования дихлорметан, смесь дихлорметан:метан, метанол и 1н. раствор аммиака в метаноле. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:1, с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,136 г, выход 59%).
Получали соль, гидрохлорид, путем растворения свободного основания (0,136 г) в ацетонитриле и путем добавления 1н. водной соляной кислоты (0,626 мл, 0,626 ммоль). Перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Удаляли органические фазы и лиофилизировали оставшуюся водную часть с получением соединения, указанного в названии (0,138 г, выход 56%). М8 Е8: т//=457 [М+Н]+
Пример 36. Гидрохлорид {2-[3'-(4-фторфенил)-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4ил]этил}метиламида пиридин-2-сульфоновой кислоты
Получали соединение, указанное в названии, по существу, теми же способами, что описаны в примере 34, с использованием [2-(3'-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]метиламида пиридин-3-сульфоновой кислоты (выход 89%). М8 (Е8): т//=457 [М+Н]
Пример 37. Гидрохлорид (2-{4-[2-(4-метоксиметилфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}этил)метиламида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли {2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}метиламид 1-метил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты (0,200 г, 0,501 ммоль) в ДМЭ-Н2О (6 мл; в объемном отношении 3:1, предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4-(метоксиметил)бороновую кислоту (0,125 г, 0,752 ммоль), карбонат калия (0,166 г, 1,203 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,029 г, 0,025 ммоль). Нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 8 ч. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с удалением ДМЭ. Разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Смешивали органические фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол 94:6-90:10, с получением свободного основания соединения, указанного в названии, с незначительными примесями. Очищали путем хроматографии 8СХ, последовательно элюируя дихлорметаном, смесью дихлорметан:метанол 1:1, метанолом и 1н. раствором аммиака в метаноле. Пропускали чистое свободное основание через прослойку из силикагеля, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол 4:1, с получением свободного основания соединения, указанного в названии.
Получали соль гидрохлорида, путем растворения свободного основания (0,193 г) в ацетоне и путем добавления 1н. НС1 в диэтиловом эфире (0,438 мл, 0,438 ммоль). Перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, а затем добавляли диэтиловый эфир, в результате чего соль выпадала в осадок.
Соль промывали диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии (0,181 г, выход
69%). М8 Е8: т//=485 [М+Н]+.
Соединения в примерах 38-40 получали, по существу, теми же способами, что описаны в примере с использованием подходящей бороновой кислоты.
- 21 017809
| Пример | Структура | Соединение | Выход (%) | М3 (ЕЗ) [М+Н] |
| 38 | 1 О Г— нс| | Гидрохлорид (2-{4-[2- (4-фторфенил)-пиридин3-ил]-пиперазин-1ил]этил)метиламида 1- метил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты | 92 | 459 |
| 39 | Гу—У А/ НС1 и | Гидрохлорид (2-{4-[2- (1Н-индол-4-ил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}этил)метиламида 1- метил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты | 78 | 480 |
| 40 | ..νο г сс | Гидрохлорид (2-{4-[2- (4-цианометилфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1- ил}этил)метиламида 1- метил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты | 62 | 480 |
Пример 41. Гидрохлорид 4-фтор-И-(2-{4-[2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}этил)-Иметилбензолсульфонамида
Растворяли И-{2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-4-фтор-И-метилбензолсульфонамид (0,160 г, 0,387 ммоль) в ДМЭ (5 мл; предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4индолбороновую кислоту (0,094 г, 0,581 ммоль), 2н. водный карбонат калия (0,464 мл, 1,129 г, 0,930 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0,022 г, 0,022 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 18 ч.
Добавляли свежий катализатор (0,015 г) и бороновую кислоту (0,050 г). Перемешивали в течение еще 8 ч при 95°С. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с удалением ДМЭ. Разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Смешивали органические фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали полученное вещество путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан :метанол 94:6-90:10, с получением соединения, указанного в названии (0,031 г).
Получали соль гидрохлорида путем растворения свободного основания (0,031 г) в ацетоне (2 мл) и путем добавления 1н. НС1 в диэтиловом эфире (0,069 мл, 0,069 ммоль). Перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, а затем добавляли диэтиловый эфир, в результате чего соль выпадала в осадок. Промывали соль диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии (0,036 г, выход 18%). М8 Е8: μ/ζ=494 [М+Н]+.
Пример 42. Гидрохлорид 4-фтор-И-(2-{4-[2-(4-метоксиметилфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}этил)-И-метилбензолсульфонамида
Растворяли И-{2-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-4-фтор-И-метилбензолсульфо
- 22 017809 намид (0,160 г, 0,387 ммоль) в ДМЭ (5 мл; предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4(метоксиметил)бороновую кислоту (0,096 г, 0,581 ммоль), 2н. водный карбонат калия (0,464 мл, 1,129 г, 0,930 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,022 г, 0,022 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 18 ч. Увеличивали температуру до 95°С и перемешивали в течение еще 8 ч. Добавляли свежий катализатор (0,015 г) и бороновую кислоту (0,050 г). Перемешивали в течение 18 ч при 95°С. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с удалением ДМЭ. Разбавляли этилацетатом и солевым раствором. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Смешивали органические фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол 98:2 90:10, с получением свободного основания соединения, указанного в названии (0,075 г).
Получали соль гидрохлорида путем растворения свободного основания (0,075 г) в ацетоне (2 мл) и путем добавления 1н. НС1 в диэтиловом эфире (0,165 мл, 0,165 ммоль). Перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, а затем добавляли диэтиловый эфир, в результате чего соль выпадала в осадок. Промывали соль диэтиловым эфиром и сушили с получением соединения, указанного в названии (0,079 г, выход 38%). М8 Е8: ш^=499 [М+Н]+.
Пример 43. Дигидрохлорид №{4-[3-(4-{2-[метил-(1-метил-1Н-пиразол-4сульфонил)амино]этил}пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]фенил}ацетамида
Растворяли {2- [4-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил]этил} метиламид 1 -метил-1 Н-пиразол-4сульфоновой кислоты (230 мг, 0,58 ммоль) в ОМЛ-Н2О (6 мл; в объемном отношении 5:1, предварительно дегазированный азотом). Добавляли 4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)ацетанилид (181 мг, 0,69 ммоль), карбонат калия (191 мг, 1,38 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (33 мг, 0,03 ммоль). Нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали и разбавляли этилацетатом и водой. Экстрагировали водную фазу этилацетатом и смешивали органические фазы. Промывали смешанные органические фазы солевым раствором и концентрировали. Очищали путем хроматографии, используя для элюирования смесь гексаны:ацетон 1:2, с получением свободного основания соединения, указанного в названии (228 мг, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
Получали соль, гидрохлорид, путем растворения свободного основания (182 мг) в ацетонитриле и путем добавления 1н. водной НС1 (0,962 мл, 0,962 ммоль). Перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Удаляли органические фазы и лиофилизировали оставшиеся водные части с получением соединения, указанного в названии (выход 100%). М8 Е8: ш^=498 [М+Н]+.
Пример 44. Гидрохлорид (2-{4-[2-(4-метоксифенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}этил)метиламида 1 -метил-1 Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Соединение, указанное в названии, получали по существу теми же способами, что описаны в примере 43 с использованием подходящей 4-(метокси)бороновой кислоты. (Выход 85%). М8 (Е8): ш^=471 [М+Н].
Пример 45. Дигидрохлорид метил-(2-{4-[2-(4-пиразол-1-илметилфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1ил}этил)амида 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты
Растворяли (2-{4-[2-(4-гидроксиметилфенил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}этил)метиламид 1метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (244 мг, 0,52 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (108 мкл, 0,78 ммоль) и метансульфонилхлорид (44 мкл, 0,57 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Разбавляли дихлорметаном и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Отделяли органическую фазу и промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и выпаривали с получением неочищенного мезилата (284 мг, 100%),
- 23 017809 который может быть использован без дополнительного очищения.
Добавляли гидрид натрия (83 мг 60% (массовая доля) суспензии в масле, 2,07 ммоль) к раствору 1Н-пиразола (141 мг, 2,07 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) на ледяной бане и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор полученного выше мезилата (84 мг, 0,52 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешиваться в течение 18 ч. Разделяли смесь на этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Разделяли органические фазы и сушили над сульфатом натрия. Очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь ацетон-гексаны 1:1-2:1, с получением продукта, который затем снова очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Удаляли растворитель и лиофилизировали с получением свободного основания соединения, указанного в названии (55 мг, выход 20%), в виде белой пены.
Получали соль гидрохлорида, путем растворения свободного основания (55 мг) в ацетонитриле и путем добавления 1н. водной НС1 (0,222 мл, 0,222 ммоль). Перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Удаляли органические фазы и лиофилизировали оставшиеся водные части с получением соединения, указанного в названии (выход 100%). МЗ ЕЗ: т/х=521 [М+Н]+.
Антагонисты рецепторов 5-НТ7 согласно настоящему изобретению являются относительно селективными в отношении рецептора 5-НТ7. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются относительно селективными в отношении рецептора 5-НТ7 по сравнению с другими подтипами рецепторов 5-НТ, и в частности рецепторами 5-НТ1А, 5-НТ1В и 5-НТ1С. Данная селективность продемонстрирована в следующих тестах на связывание с рецептором и экспериментах по определению антагонистической активности в отношении рецепторов.
Пример получения мембраны
Мембраны для экспериментов по определению аффинности и антагонистической активности получают по существу следующим образом. Клетки АУ-12, стабильно экспрессирующие рецептор 5-НТ7, выращивают в виде монослоя в колбах 5хТ-150 в ДМЭМ/Б12 (3:1) 5% ФБР, 20 мМ НЕРЕЗ, 400 мг/мл генетицина, 50 мг/мл тобрамицина. По окончании выращивания до 90% конфлюэнтности, среды удаляют и заменяют на среды НуЬгйесй (вариант низкокальциевых сред ДМЭМ/Р12, содержащих 11 мг/л кальция), содержащие 2% лошадиную сыворотку, 100 мг/мл сульфата декстрана, 1 мг/мл нуцеллина, 1 мг/мл трансферрина человека (частично насыщенного железом), 50 мг/мл тобрамицина, 20 мМ НЕРЕЗ, 100 мг/мл генетицина, 0,04% плюроник Б68. Клетки выращивают в течение ночи, что обеспечивает кондиционирование сред. На следующее утро кондиционированные среды (всего ~150 мл) удаляют и переносят в стерильный контейнер. Клетки обрабатывают трипсином и собирают в кондиционированные среды. Добавляют свежие суспензионные среды и в результате получают общий объем 500 мл и плотность клеток 5х105 клеток/мл. Объем суспензионной культуры постоянно увеличивают до сбора клеток в течение следующих трех недель до необходимого объема и плотности (целевая плотность клеток приблизительно 3,5-4,0х106 клеток на мл). Клетки собирают путем центрифугирования при 1,500 д при 4°С в течение 30 мин. Надосадочную жидкость удаляют декантированием и осадки клеток ресуспендируют в ледяном фосфатном буферном растворе (ФБР). Суспензию клеток делят на аликвоты в 50 мл пробирках для центрифуги и центрифугируют при 1,500 д при 4°С в течение 15 мин.
Супернатант удаляют, осадки взвешивают, а затем замораживают на сухом льду.
Для получения мембран указанные осадки ресуспендируют в ледяном буфере Тгк (20 мМ Тгк НС1, рН 7,4 при 23°С, 5 мМ ЕЭТА) и гомогенизируют с помощью гомогенизатора тканей \У11еа1оп. Лизат последовательно центрифугируют при 200хд в течение 5 мин при 4°С, в результате чего происходит осаждение крупных фрагментов, которые выбрасывают. Супернатант собирают и центрифугируют при 40,000хд в течение 60 мин при 4°С. Полученный осадок ресуспендируют в конечном буфере, содержащем 50 мМ Тп8 НС1 и 0,5 мМ ЕЭТА, рН 7,4. Полученные мембраны мгновенно замораживают на сухом льду и хранят при -80°С. Концентрации белка определяют методом Брэдфорда (ВгабТогб) Апа1. Вюсйет., 72:248-254, 1976.
Для функциональных анализов с цАМФ указанные клетки, экспрессирующие 5-НТ7, выращивают в 150 см2 колбах и подвергают обработке по существу следующим образом. Среды удаляют из колб и клетки промывают 1 мл ФБР. Клетки выделяют из монослоя с помощью раствора для диссоциации клеток, не содержащего ферменты (ЗреааИутеФа САТ#З-004-В, \ν\ν\ν.ί’1ιοιηχοηχοιη), и ресуспендируют в полных средах. Рассчитывают образец клеток, а остаток центрифугируют, как указано выше, в течение трех минут. Полученный осадок клеток ресуспендируют в ФБР при концентрации 1х 106 клеток на мл и используют непосредственно в описанном анализе цАМФ.
Аффинность к рецептору 5-НТ7: радиолигандный анализ связывания
Связывание [3Н] 5-НТ осуществляют с использованием модификаций условий анализа, описанного КаЫ е! а1. (1. Вюто1. Зсгееп, 2: 33-40 (1997), по существу, следующим образом. Анализ связывания с использованием радиолиганда проводят в 96-луночных микротитрационных планшетах, в общем объеме 125 мкл, содержащем следующий реакционный буфер: 50 мМ Тп8, 10 мМ МдС12, 0,2 мМ ЕЭТА, 10 мМ паргилин, 0,1% аскорбат, рН 7,4 при комнатной температуре. Конкурентное связывание осуществляют с
- 24 017809 использованием одиннадцати концентраций тестируемых соединений в диапазоне от 0,1 до 10,000 нМ в присутствии 1нМ [3Н]5-НТ. Для определения неспецифического связывания используют немеченый 5НТ (10 мкМ) . Реакцию связывания инициируют путем добавления 0,15 мкг гомогената мембран (2,31 нг/мкл, 65 мкл на лунку) и 0,5 мг фтормикрогранул для сцинтилляционного анализа сближения. Реакционные смеси инкубируют при комнатной температуре в течение трех часов, а затем проводят измерения с помощью сцинтилляционного счетчика ТгИих М1сгоЬе(а™ и в результате обнаруживают радиолиганд, связанный с рецептором. Данные связывания анализируют с помощью компьютерного анализа соответствия 4 параметров (ГО Ви81пе88 8о1ийопз Ш, ОшНГогд, 8иггеу, иК). Величины 1С50 превращают в величины К2 с помощью уравнения Чена-Прусоффа (СЕепд-Ргизой). ВюсГет. РГагтаео1., 22:3099-3108 (1973).
Приведенные в качестве примеров соединения тестировали, по существу, как описано, и обнаружили, что они имеют значения <55 нМ. Соединения из примеров 17 и 25 тестировали, по существу, как описано, и обнаружили, что значения К1 составляют примерно 33,5 и 19,4 нМ, соответственно.
Аффинность к другим подтипам рецепторов серотонина, а также к адренергическим рецепторам α 1 и 2 может быть легко определена путем модификации вышеуказанного радиолигандного анализа связывания с рецептором с использованием мембран, полученных из клеток, стабильно экспрессирующих необходимый подтип рецепторов, включая подтипы 5-НТ1А, 5-НТ1В И 5-НТ1О, а также подтипы рецепторов 5-НТ2а, 5-НТ2в, 5-НТ2с, 5-НТ4, 5-НТ5 И 5-НТ6. Отношение селективности К1.х/К1.5НТ7, где К1-х представляет собой К1 для сравниваемого рецептора, показывает относительную аффинность соединения к рецептору 5-НТ7. Приведенные в качестве примеров соединения исследовали и обнаружили, что отношения селективности относительно других серотонинергических рецепторов составляют >9, а относительно адренергических рецепторов >9. Соединения примеров 17 и 25 тестируют, по существу, как описано, и обнаруживают следующие характеристики селективности:
Функциональный анализ антагонистов: измерение образования цАМФ
Рецептор 5-НТ7 функционально сопряжен с О-белком, что было определено путем исследования способности серотонина и серотонинергических лекарственных средств стимулировать образование цАМФ в клетках СНО, трансфицированных рецептором 5-НТ7. (ИнаГ е( а1., РгосееЛпдз о£ (Не \а11опа! Асадету о£ 8с1епсез (и$А), 90:8547-8551, 1993.). Следовательно, функциональная активность рецептора может быть измерена путем определения активности аденилатциклазы с использованием имеющегося в продаже реактивов для гомогенного флуоресцентного анализа на основе клеток с временным разрешением, как например, набор произведенный СВЬю-и8, 1пс. (ВедГогд, МА). В целом, использовали протокол и реагенты, предоставленные производителем, приблизительно 20,000 клеток АУ-12 человека, экспрессирующих рецептор 5-НТ7 (как описано выше) и концентрации (дозы) тестируемых соединений в диапазоне, описанном для анализа связывания. Провели параллельное измерение кривых доза-ответ ЕС-90 для 5-НТ, чтобы продемонстрировать конкурентный антагонизм. Стандартную кривую цАМФ также используют в каждом эксперименте. После прочтения аналитических планшетов на устройстве Епушоп™ (Регкт-Е1тег, ^е11ез1еу МА), данные приводят к стандартной кривой и переводят в процент ингибирования для анализа данных, как описано выше, для результатов анализа связывания с рецептором. КЬ (нМ) рассчитывают как величину активности соединения в качестве агониста. Предпочтительные соединения представляют собой соединения с процентом ингибирования >75%. Еще одну группу предпочтительных соединений составляют соединения с КЬ<50 нМ. Соединения примеров 4 и 25 тестировали по существу, как описано, и обнаруживали, что они являются полными антагонистами и обладают значениями КЬ
- 25 017809 примерно 24 нМ (ингибирование=примерно 128%) и 8,5 нМ, соответственно.
Модель дуральной экстравазации белков плазмы крови (РРЕ) у животного
Модель дуральной экстравазации белков плазмы крови представляет собой традиционную модель мигрени. Считают, что способность тестируемого соединения снижать экстравазацию белков плазмы крови в твердую мозговую оболочку в экспериментальных условиях указывает на способность соединения уменьшать или предупреждать воспаление твердой мозговой оболочки, которое считается симптомом мигрени (см. ΙοΗηδοη, К.^., е! а1., Ыеитотерой, 8 (1997) 2237-2240.)
Для анализа соединений на предмет их способности уменьшать или предупреждать дуральную экстравазацию белков плазмы крови, самцов крыс линии 8ргадие-0а^1еу (Наг1ап) (250-350 г) анестезируют пентобарбиталом натрия (65 мг/кг, интраперитонеально) и помещают в стереотаксическую рамку (Όηνίά Кор£ 1п51гитеп15) с ножом, установленным на -2,5 мм. После срединного сагиттального разреза скальпа, в черепе высверливают две пары отверстий по бокам (3,2 мм назад (постериально), 1,8 и 3,8 мм латерально, все координаты относительно темени). Пары стимулирующих электродов из нержавеющей стали, изолированных за исключением концов (Вйобек Меб1са1 8у51ет5, 1пс.), опускают в отверстия в обоих полушариях на глубину 9,2 мм.
Тестируемое соединение вводят внутривенно (в/в) в бедренную вену в дозировке 1 мл/кг. Приблизительно через 8 мин после инъекции животным вводят бычий сывороточный альбумин, связанный с флуоресцеин изотионатом (Р1ТС-В8А) (20 мг/кг, внутривенно). Р1ТС-В8А выполняет функцию маркера экстравазации белков. Через десять минут после инъекции тестируемого соединения левый тройничный узел стимулируют электрическим током в течение пяти минут с силой тока 1,0 мА (5 Гц, 5 мс импульс каждые 200 мс) с помощью Стимулятора Ста55 1п51гитеп1 Модель 848 с устройством фотоэлектрической изоляции Р8ГО6 (Ста55-Те1е£ас1от).
В качестве альтернативы крысам, которым не давали есть в течение ночи, вводят перорально тестируемое соединение при помощи зонда со скоростью 2 мл/кг. Приблизительно через 50 мин после введения животных подвергают анестезии и помещают в стереотаксическую рамку, как описано выше. Животным вводят Р1ТС-В8А (20 мг/кг, внутривенно) через 58 мин после перорального введения. Через 60 мин после введения соединения животных стимулируют электрическим током, как описано выше.
Через пять минут после завершения стимуляции животных умерщвляют путем обескровливания с использованием 40 мл физиологического раствора. Верхнюю часть черепа удаляют и берут образцы твердой оболочки из обоих полушарий, промывают водой и наносят слоем одинаковой толщины на предметные стекла. После высыхания ткани накрывают покровным стеклом с использованием 70% раствора глицерин/вода.
Количество Р1ТС-В8А для каждого образца определяют количественно с помощью флуоресцентного микроскопа (2е155), оснащенного монохроматором с дифракционной решеткой, спектрофотометром и компьютеризированным предметным столиком. Измерения флуоресценции проводят в 25 точках решетки 5x5 с шагом в 500 мкм на каждом образце твердой оболочки с длиной волны возбуждения приблизительно 490 нм и интенсивности излучения, измеренной приблизительно при 535 нм. Определяют среднее и стандартное отклонение по 25 измерениям.
Экстравазация, индуцируемая стимуляцией электрическим током тригеминального узла, представляет собой ипсилатеральный эффект (т.е. происходит только на стороне твердой мозговой оболочки, в которой стимулировали тригеминальный узел). Это позволяет использовать другую (не стимулируемую) половину твердой мозговой оболочки в качестве контроля. Рассчитывают соотношение степени экстравазации в твердой мозговой оболочке со стимулируемой стороны и степени экстравазации с не стимулируемой стороны. Контрольные животные, которым вводили только физиологический раствор, давали соотношение приблизительно 2,0. В отличие от этого, соединение, которое эффективно предупреждало экстравазацию в твердой мозговой оболочке со стимулируемой стороны, дает соотношение приблизительно 1,0.
Предпочтительные соединения представляют собой соединения, эффективно предупреждающие экстравазацию. Соединение примера 25 исследовали по существу, как описано, и обнаружили что ГО100 составляет 1 мг/кг, что соответствует соотношению приблизительно 1,1.
Хотя соединения, используемые в способах согласно настоящему изобретению, можно вводить напрямую без какого-либо состава, указанные соединения, как правило, вводят в форме фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в качестве активного компонента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель. Указанные композиции можно вводить множеством способов, включая пероральное, интраназальное, чрескожное, подкожное, внутривенное, внутримышечное введение и введение через легкие. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, ЯепнпдЮп: Тйе 8с1епсе апб РгасЦсе о£ Рйаттасу (Ишуегайу о£ 111е 8с1епсе§ т Р1п1абе1р1па, еб., 2Г’1 еб., Ырртсой \У|Шат5 & ХУПкнъ Со., 2005) .
Композиции предпочтительно изготавливают в дозированной лекарственной форме; причем каждая доза содержит от примерно 0,1 до примерно 200 мг, чаще от примерно 1,0 до примерно 30 мг активного
- 26 017809 компонента. Термин дозированная лекарственная форма относится к физически раздельным объектам (единицам дозирования), подходящим для использования в качестве однократных доз для введения человеку и другим млекопитающим; каждая доза содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект совместно с по меньшей мере одним подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем.
Соединения в целом эффективны в широком диапазоне доз. Например, дневная дозировка, как правило, лежит в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг, например в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 15 мг/кг/день в виде одной или разделенной дозы. Однако, очевидно, что количество фактически вводимого соединения будет определяться врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение или соединения, возраст, вес, массу тела и реакцию индивидуального пациента и тяжесть симптомов пациента, а следовательно, указанные выше дозы никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. В некоторых случаях уровни дозировки ниже указанного нижнего предела могут быть достаточными, в то время как в других случаях можно использовать еще большие дозы.
Тип состава, используемый для введения соединений, используемых в способах согласно настоящему изобретению, может быть определяться конкретным используемым соединением, типом фармакокинетической характеристики, необходимой исходя из выбранного способа введения и состояния пациента.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Замещенные пиперазинилпиразины или пиридины формулы гдеА представляет собой -С(Н)= или -Ν=,К1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного метокси или 1-3 заместителями, независимо выбранными из хлора и фтора; пиразол-4-ила, замещенного 1-2 заместителями, представляющими собой метил; имидазолила, замещенного 1 или 2 заместителями, представляющими собой метил; пиридила, необязательно замещенного хлором; и тиенила;К2 представляет собой водород или метил;т равно 0 или 2;если т равно 0, то группа К3 выбрана из группы, состоящей из фтора, метокси, гидроксиметила, цианометила, метоксиметила, ацетила, метилкарбониламино, метилкарбониламинометила, пиразол-1-илметила и триазолилметила;или если т равно 2, то К3 представляет собой водород, а две группы К4 и фенил, к которому они присоединены, соединены с образованием группы индол-4-ил;или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -Ν=; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 3. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -СН=; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный метокси или 1-3 заместителями, независимо выбранными из хлора и фтора; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 5. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой пиразол-4-ил, замещенный 1-2 заместителями, представляющими собой метил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 6. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой имидазолил, замещенный 1 или 2 метилом; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 7. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный хлором; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 8. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой тиенил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.- 27 017809
- 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К3 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил или цианометил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К3 представляет собой фтор или метоксиметил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 11. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К3 представляет собой фтор; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 12. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К3 представляет собой метоксиметил; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 13. Соединение по п.1, которое представляет собой {2-[3'-(4-метоксиметилфенил)-2,3,5,6тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламид 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 14. Соединение по п.1, которое представляет собой {2-[3'-(4-гидроксиметилфенил)-2,3,5,6тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил]этил}метиламид 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96834407P | 2007-08-28 | 2007-08-28 | |
| US4875208P | 2008-04-29 | 2008-04-29 | |
| PCT/US2008/073543 WO2009029439A1 (en) | 2007-08-28 | 2008-08-19 | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-ht7 receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070321A1 EA201070321A1 (ru) | 2010-08-30 |
| EA017809B1 true EA017809B1 (ru) | 2013-03-29 |
Family
ID=39873874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070321A EA017809B1 (ru) | 2007-08-28 | 2008-08-19 | Замещённые пиперазинилпиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8048884B2 (ru) |
| EP (1) | EP2188268B1 (ru) |
| JP (1) | JP5290293B2 (ru) |
| KR (1) | KR101148616B1 (ru) |
| CN (1) | CN101790522B (ru) |
| AR (1) | AR068111A1 (ru) |
| AT (1) | ATE520673T1 (ru) |
| AU (1) | AU2008293715B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0816468A2 (ru) |
| CA (1) | CA2694911C (ru) |
| CY (1) | CY1111848T1 (ru) |
| DK (1) | DK2188268T3 (ru) |
| EA (1) | EA017809B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20110624T1 (ru) |
| MX (1) | MX2010002352A (ru) |
| PE (1) | PE20090629A1 (ru) |
| PL (1) | PL2188268T3 (ru) |
| PT (1) | PT2188268E (ru) |
| SI (1) | SI2188268T1 (ru) |
| TW (1) | TW200914020A (ru) |
| WO (1) | WO2009029439A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI118473B (fi) | 2006-02-17 | 2007-11-30 | Outotec Oyj | Menetelmä kuparin talteenottamiseksi kuparisulfidimalmista |
| BRPI0818450A2 (pt) * | 2007-10-12 | 2015-05-12 | Lilly Co Eli | Antagonistas do receptor de 5-ht7 |
| ES2651002T3 (es) | 2010-04-16 | 2018-01-23 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Nuevos compuestos heterocíclicos como pesticidas |
| KR20140075783A (ko) | 2011-10-11 | 2014-06-19 | 유씨비 파마, 에스.에이. | 2옥소피페리디닐 유도체 |
| FR2995605B1 (fr) | 2012-09-18 | 2014-09-19 | Sanofi Sa | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. |
| CN105829287B (zh) * | 2013-12-20 | 2019-08-27 | 埃斯蒂文制药股份有限公司 | 具有抗疼痛的多重模式活性的哌嗪衍生物 |
| KR102296368B1 (ko) | 2017-03-03 | 2021-09-01 | 내셔널 타이완 유니버시티 | 과민성 대장 증후군의 치료에서 사용되는 8-페닐-이소퀴놀린 및 이의 약제 조성물 |
| KR102014335B1 (ko) * | 2017-12-01 | 2019-08-26 | 한국과학기술연구원 | 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1254905A1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-06 | Pfizer Products Inc. | 4-(2-Pyridyl)piperazines having 5HT7 receptor agonist activity |
| WO2004067703A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Pfizer Products Inc. | 5ht7 antagonists and inverse agonists |
| WO2004069794A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. | New arylpiperazinyl compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE377000T1 (de) * | 1999-02-10 | 2007-11-15 | Lilly Co Eli | 5-ht1f agonisten |
-
2008
- 2008-08-01 TW TW097129418A patent/TW200914020A/zh unknown
- 2008-08-19 SI SI200830392T patent/SI2188268T1/sl unknown
- 2008-08-19 PT PT08798144T patent/PT2188268E/pt unknown
- 2008-08-19 KR KR1020107004378A patent/KR101148616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-08-19 AU AU2008293715A patent/AU2008293715B2/en not_active Ceased
- 2008-08-19 WO PCT/US2008/073543 patent/WO2009029439A1/en active Application Filing
- 2008-08-19 CN CN2008801048354A patent/CN101790522B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-19 EA EA201070321A patent/EA017809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-08-19 AT AT08798144T patent/ATE520673T1/de active
- 2008-08-19 DK DK08798144.5T patent/DK2188268T3/da active
- 2008-08-19 US US12/447,546 patent/US8048884B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-19 MX MX2010002352A patent/MX2010002352A/es active IP Right Grant
- 2008-08-19 PL PL08798144T patent/PL2188268T3/pl unknown
- 2008-08-19 CA CA2694911A patent/CA2694911C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-19 JP JP2010523034A patent/JP5290293B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-19 EP EP08798144A patent/EP2188268B1/en not_active Not-in-force
- 2008-08-19 BR BRPI0816468 patent/BRPI0816468A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-08-27 PE PE2008001449A patent/PE20090629A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-27 AR ARP080103721A patent/AR068111A1/es unknown
-
2011
- 2011-08-30 HR HR20110624T patent/HRP20110624T1/hr unknown
- 2011-09-20 CY CY20111100910T patent/CY1111848T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1254905A1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-06 | Pfizer Products Inc. | 4-(2-Pyridyl)piperazines having 5HT7 receptor agonist activity |
| WO2004067703A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Pfizer Products Inc. | 5ht7 antagonists and inverse agonists |
| WO2004069794A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. | New arylpiperazinyl compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20110624T1 (hr) | 2011-09-30 |
| EA201070321A1 (ru) | 2010-08-30 |
| US8048884B2 (en) | 2011-11-01 |
| TW200914020A (en) | 2009-04-01 |
| CN101790522B (zh) | 2012-06-27 |
| SI2188268T1 (sl) | 2011-11-30 |
| AU2008293715A1 (en) | 2009-03-05 |
| KR101148616B1 (ko) | 2012-05-21 |
| EP2188268A1 (en) | 2010-05-26 |
| US20100075976A1 (en) | 2010-03-25 |
| CN101790522A (zh) | 2010-07-28 |
| BRPI0816468A2 (pt) | 2015-03-24 |
| AR068111A1 (es) | 2009-11-04 |
| PE20090629A1 (es) | 2009-05-16 |
| CA2694911A1 (en) | 2009-03-05 |
| PT2188268E (pt) | 2011-10-03 |
| KR20100038117A (ko) | 2010-04-12 |
| ATE520673T1 (de) | 2011-09-15 |
| JP5290293B2 (ja) | 2013-09-18 |
| EP2188268B1 (en) | 2011-08-17 |
| PL2188268T3 (pl) | 2011-12-30 |
| CA2694911C (en) | 2013-05-07 |
| WO2009029439A1 (en) | 2009-03-05 |
| MX2010002352A (es) | 2010-08-04 |
| DK2188268T3 (da) | 2011-10-03 |
| AU2008293715B2 (en) | 2013-09-19 |
| JP2010537994A (ja) | 2010-12-09 |
| CY1111848T1 (el) | 2015-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA017809B1 (ru) | Замещённые пиперазинилпиразины и пиридины в качестве антагонистов рецепторов 5-нт | |
| CA2684563C (en) | 2-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-3-phenyl pyrazines and pyridines and 3-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-2-phenyl pyridines as 5-ht7 receptor antagonists | |
| EP3328853B1 (en) | Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain | |
| KR20030040566A (ko) | 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐- 또는1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸 | |
| KR20120114224A (ko) | Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물 | |
| IL155618A (en) | Derivatives of indolyl malayamide as inhibitors of protein-kinase C | |
| CZ20032614A3 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
| US20040224967A1 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
| EP1390034A1 (en) | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists | |
| AU2002338334A1 (en) | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists | |
| KR20030068591A (ko) | 5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의1-아릴설포닐벤즈아졸 또는 1-알킬설포닐벤즈아졸 유도체 | |
| JP2005530763A (ja) | カリウム・チャネル調節物質としてのビス−ベンズイミダゾール及び関連化合物 | |
| JP2004526787A (ja) | ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および−アミノベンザゾール誘導体 | |
| JP2004520325A (ja) | ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物 | |
| PL210413B1 (pl) | Pochodne indoliloalkiloaminy | |
| CA2699674C (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| BR112012011443A2 (pt) | fenilamina-2-fenóxi-4-substituída como moduladores do receptor delta opioide. | |
| TW200524897A (en) | (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| EP3365338B1 (en) | Substituted morpholine derivatives having activity against pain | |
| ES2369223T3 (es) | Piperazinil pirazinas y piridinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht7. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM BY KZ KG MD TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ TJ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |