JP2004520325A - ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物 Download PDF

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Abstract

本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2004520325

の化合物、および５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける疾患の治療的処置におけるその使用が提供される。

Description

【０００１】
本発明は、５-ヒドロキシトリプトアミン-６-リガンドとして有用なヘテロシクリルアルキルインドールまたは-アザインドール化合物、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
【０００２】
背景技術
不安、鬱病、運動障害などの多くの中枢神経系疾患は、神経伝達物質５-ヒドロキシトリプトアミン（５-ＨＴ）またはセロトニンの乱れが関与していると考えられている。セロトニンは、中枢および末梢神経系に集中しており、および精神医学的障害、運動活動、摂食行動、性行動、およびとりわけ神経内分泌調節を含む多くのタイプの疾患に影響を及ぼすことが知られている。セロトニンの効果は、種々の５-ＨＴレセプターサブタイプにより調節される。公知の５-ＨＴレセプターには、種々の５-ＨＴ１、５-ＨＴ２、５-ＨＴ３、５-ＨＴ４、５-ＨＴ５、５-ＨＴ６、および５-ＨＴ７サブタイプが含まれる。
【０００３】
近年同定されたヒト５-ヒドロキシトリプトアミン-６（５-ＨＴ６）レセプターサブタイプはクローン化されており、そしてそのｍＲＮＡの広範囲の分布が報告されている。高レベルの５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、嗅結節、線条(striatum)、側坐核(nucleus accumbens)、歯状回、および海馬のＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３領域において認められている。ノーザンブロット分析により、５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、末梢組織におけるその存在に関してはほとんど証拠がなく、脳においてもっぱら存在していると考えられることが明らかにされている。
【０００４】
線条、嗅結節および側坐核におけるそのｍＲＮＡの局在に加えて、５-ＨＴ６レセプターに対する多くの抗精神病薬の高アフィニティは、これらの化合物の臨床活性のいくらかが、このレセプターにより媒介される可能性があることを示唆する。５-ＨＴ６レセプターと相互作用する、５-ＨＴ６レセプターを刺激もしくは阻害する化合物は一般に、５-ＨＴ６リガンドと呼ばれる。これらの５-ＨＴ６レセプターリガンドは、不安、鬱病、癲癇、強迫神経障害、偏頭痛、認識障害、睡眠障害、摂食障害、注意欠損障害、パニック発作、薬物濫用からの禁断に関連する疾患、統合失調症などの種々の中枢神経系疾患の治療において、または、過敏性腸症候群などの一定の胃腸障害の治療に潜在的に有用であると考えられている。
【０００５】
それゆえ、５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける種々の中枢神経系疾患の治療における治療薬として有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【０００６】
提供される化合物を用いて、５-ＨＴ６レセプターをさらに研究または解明し得ることが、本発明の態様である。
本発明のこれらおよび他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかとなろう。
【０００７】
本発明により、式Ｉ：
【化１】
Figure 2004520325
（式中、Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２；
Ｗは、ＮまたはＣＲ７；
Ｘは、ＮまたはＣＲ９；
Ｙは、ＮＲまたはＣＲ１０Ｒ２９；
Ｚは、ＮＲ２１またはＣＲ１１Ｒ３０、ただし、ＹがＮＲのとき、ＺはＣＲ１１Ｒ３０でなければならず、およびさらに、ＹおよびＺの少なくとも一つはＮＲまたはＮＲ２１でなければならない；
【０００８】
ｎは、０、または１もしくは２の整数；
ＲおよびＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＮＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｍＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、アリールまたはヘテロアリール基；
【０００９】
ｍは、０または１もしくは２の整数；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ１-Ｃ４ハロアルキル、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共にカルボニル基を形成する；
【００１０】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ８は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
【００１１】
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１-Ｃ４アルキル；
Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；および、
【００１２】
【化２】
Figure 2004520325
は単結合または二重結合を示す）の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
本発明により、５-ＨＴ６レセプターにより影響を受けるもしくはそれに関連する中枢神経系疾患の治療に有用な方法および組成物がさらに提供される。
【００１３】
５-ヒドロキシトリプトアミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは、分子クローニングにより同定された最も新しいレセプターの一つである。精神医学分野に用いられる広範囲の治療化合物と結合するその能力は、脳におけるその固有の分布と合わせて、該レセプターと相互作用することができるもしくはそれに影響を及ぼすことができる新規化合物に関するかなりの関心を刺激した。現在、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６レセプターの潜在的な役割を理解するのにかなりの努力がなされている。この目的のために、５−ＴＨ６レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、５−ＨＴ６レセプターの試験における補助として、および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、強く求められている。
【００１４】
驚くべきことに、式Ｉのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物が、有意義なレセプターサブタイプ選択性と共に、５−ＨＴ６レセプターに対するアフィニティを示すことが今回見出された。都合よくは、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６レセプターに伴う、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に有効な治療薬である。従って、本発明により、式Ｉ：
【００１５】
【化３】
Figure 2004520325
（式中、Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２；
Ｗは、ＮまたはＣＲ７；
Ｘは、ＮまたはＣＲ９；
Ｙは、ＮＲまたはＣＲ１０Ｒ２９；
Ｚは、ＮＲ２１またはＣＲ１１Ｒ３０、ただし、ＹがＮＲのとき、ＺはＣＲ１１Ｒ３０でなければならず、およびさらに、ＹおよびＺの少なくとも一つはＮＲまたはＮＲ２１でなければならない；
【００１６】
ｎは、０、または１もしくは２の整数；
ＲおよびＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＮＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｍＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、アリールまたはヘテロアリール基；
【００１７】
ｍは、０または１もしくは２の整数；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ１-Ｃ４ハロアルキル、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共にカルボニル基を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
【００１８】
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ８は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
【００１９】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１-Ｃ４アルキル；
Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；および、
【００２０】
【化４】
Figure 2004520325
は単結合または二重結合を示す）のヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物、または医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２１】
明細書および請求の範囲にて用いられているように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦを示し、アリールなる用語は、フェニルまたはナフチルを示し、およびシクロヘテロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、および１つの二重結合を含んでいてよい５−〜７−員の単環式環系（Ｒは、水素、または本明細書に記載する任意の置換基である）を示す。本明細書に示される用語中に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＹがＮＲ、Ｏ、またはＳである以下の環である。
【００２２】
【化５】
Figure 2004520325
【００２３】
例えば、シクロヘテロアルキルには、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびピロリジンなどの環から誘導される基が含まれる。
【００２４】
同様に、明細書および請求の範囲に用いられるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる５−〜１０−員の単環式もしくは二環式芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれる。ハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００２５】
明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてよいものとして指定される場合、存在していてよい置換基は、医薬化合物の開発において、またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるそのような化合物の変更において慣習的に用いられるものの１またはそれ以上であってよい。そのような置換基の特定の例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基が含まれる。典型的には、３個までの置換基が存在していてよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、もしくは含む場合、これは、線状または分枝状であってよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｎ−またはｔ−ブチルであってよい。
【００２６】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの医薬上許容される酸により形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００２７】
Ｒ１およびＲ２の例は、例えば置換が５−および／または６−位にある場合、独立に、水素、ハロゲン（フッ素、塩素など）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノである。
【００２８】
ｎの例は、０または１である。Ｒ５およびＲ６の例は、独立に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｒ３およびＲ４の例は独立に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｑは、例えば、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２であってよい。
【００２９】
Ｒ８の例は、アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、またはヘテロアリール、例えば、チエニル（チエン−２−イルなど）またはキノリル（例えば、キノリン−８−イルなど）；該アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または前記のように同一または異なっていてよい１またはそれ以上（例えば、１〜３個の）置換基により置換されていてよい。そのような置換基には、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−スルホニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が含まれる。Ｒ８に関してそのような置換されていてよい基は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９、Ｆ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１、Ｒ２４、およびＲ２５のそれぞれに関してのアリールまたはヘテロアリールの例でもある。
【００３０】
Ｗの例は、Ｒ７が例えば、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるＣＲ７である。
Ｙの例は、ＮＲおよびＣＲ１０Ｒ２９であり、ここで、Ｒ、Ｒ１０、およびＲ２９はそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
Ｚの例は、ＮＲ２１およびＣＲ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｒ、Ｒ１１およびＲ３０はそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉの化合物である。Ｒ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物も好ましい。本発明のさらに好ましい化合物は、ＱがＳＯ２またはＣＯである式Ｉの化合物である。Ｒ８が置換されていてよいアリール基である式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉの化合物のさらに好ましい基は、
【化６】
Figure 2004520325
が単結合を示す化合物である。
【００３２】
本発明のより好ましい化合物は、ＱがＳＯ２；ＸがＣＲ９；ＹがＣＲ１０Ｒ２９；ＺがＮＲ２１；およびＲ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物である。より好ましい本発明の化合物の他の群は、ＱがＳＯ２；ＸがＣＲ９；ＹがＣＲ１０Ｒ２９；ＺがＮＨ；およびＲ３およびＲ４がＨ；Ｒ８が置換されていてよいアリール基；および
【化７】
Figure 2004520325
が単結合を示す式Ｉの化合物である。
【００３３】
式Ｉの変異体に関する重要性を例証する本発明の好ましい化合物の中には、
５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
４−｛[５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]−スルホニル}アニリン；
【００３４】
１−[（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
１−[３，４−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−（１−ナフチルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
１−[（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
【００３５】
４−｛[５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}ベンゾニトリル；
８−｛[５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}キノリン；
１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
１−（１−ナフチルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
【００３６】
４−｛[３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}−フェニルアミン；
１−[（３，４−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル]−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ−[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（１−ナフチルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
【００３７】
４−｛[３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル]スルホニル}フェニルアミン；
１−[（３，４−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル]−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−１−（１−ナルチルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
【００３８】
６−フルオロ−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニル−メチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−１−（５−クロロチエン−２−イルスルホニル）−３−（４−ピペリジニル−メチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニル−メチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニル−メチル）−１Ｈ−インドール；および、医薬上許容されるその塩がある。
【００３９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の一つを含む方法を提供する。
ａ）式：
【００４０】
【化８】
Figure 2004520325
（式中、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中に定義するものである）の化合物を、基：
【００４１】
【化９】
Figure 2004520325
（式中、Ｒ８は前記のものであり、およびＱは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２である）を含んでいる適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、チオカルバモイル化剤、またはアルキル化剤（当該反応物質は、必要ならば、反応部位および／または反応性置換基において所望のように保護されている）と反応させ、およびあらゆる保護基を除去して、式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または、
ｂ）式
【００４２】
【化１０】
Figure 2004520325
（式中、ｎ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は本明細書中に定義するものであり、およびＹ’およびＺ’の一つはＮ−Ｇである（Ｇは保護基である））の化合物から保護基を除去して、ＹまたはＺがＮＨである式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
【００４３】
ｃ）請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲまたはＲ２１は水素である）を、式Ｒ−ＬまたはＲ２１−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの遊離基であり、およびＲおよびＲ２１は、水素を除き、本明細書中に規定するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
【００４４】
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと。
【００４５】
前記の反応を行う方法は、当該分野の専門家に周知であり、および／または本明細書中に説明する。本明細書中に記載する反応のいずれにおいても、分子内の反応性置換基または部位は、反応条件に対して活性のない適当な保護基の使用により反応前に保護されてよく、そして反応後に除去されてよい。
【００４６】
詳細には、本発明の化合物は、常套の合成法を用いて、および所望により標準的な分割または単離法を用いて簡便に調製されてよい。例えば、ＱがＳＯ２；ＷがＣＲ７；ＹがＣＨ２；ＺがＮＨ；ｎが１；
【化１１】
Figure 2004520325
が単結合；およびＲ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩの化合物を４−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて、式ＩＩＩの対応するヒドロキシメチルピリジンを得てよい。当該式ＩＩＩの化合物を完全に還元して、式ＩＶのピペリジニル−メチル化合物を得てよい。当該式ＩＶの化合物は、ｔ−ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）などの基で保護されて、式Ｖの保護された化合物を得てよく、および保護された化合物を次いで適当スルホニルハロゲン化物試薬を用いてスルホン化し、そして脱保護して所望の式Ｉａの化合物を得てよい。反応の一連を以下のダイアグラムＩに示す。
【００４７】
【化１２】
Figure 2004520325
【００４８】
【化１３】
Figure 2004520325
が二重結合を示し、ＱがＳＯ２であり；ＹがＮＨであり；ＺがＣＨ２であり；ｎが１であり；およびＲ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＩＩの基質を３−ピリジンカルボキシアルデヒドと反応させて、式ＶＩの対応するヒドロキシメチルピリジン化合物を形成し、部分的に当該式ＶＩの化合物を還元して、式ＶＩＩのインドリル−またはアザインドリルメチルピリジンを得、当該ＶＩＩのピリジンをベンジルブロマイドと反応させて、式ＶＩＩＩの臭化ピリジニウムを形成し、式ＶＩＩＩのピリジニウム塩をＮａＢＨ４と反応させて、式ＩＸのテトラヒドロ−３−ピリジニルメチル化合物を得、式ＩＸの化合物をクロロエチルクロロホルメートで脱ベンジル化して、式Ｘの化合物を得、次いで式Ｘの化合物を前記のように連続的に保護、スルホン化、および脱保護して、所望の式Ｉｂの化合物を得ることにより調製してよい。反応の一連を、フローダイアグラムＩＩ（Ｇは保護基を示し、およびφはフェニル基を示す）に示す。
【００４９】
【化１４】
Figure 2004520325
【００５０】
ＲおよびＲ２１が水素以外である式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩｂの化合物を、ハロゲン化アルキルなどの適当なアルキル化剤でアルキル化することにより調製してよい。ＱがＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２である式Ｉの化合物は、式Ｖまたは式ＩＸの保護された化合物を適当なカルボニルハロゲン化物、カルバモイルハロゲン化物、チオカルバモイル酸ハロゲン化物またはアルキルハロゲン化物とそれぞれ反応させることにより調製してよい。これらの方法および他の文献に記載の方法を用いて、本発明の式Ｉの化合物を調製してよい。
【００５１】
都合よくは、進歩性ある式Ｉの化合物は、運動障害、気分障害、精神医学的疾患、認識障害、神経変性疾患などの疾患のような、５−ＨＴ６レセプターに関連する、またはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に用いてよい。特に、不安、鬱病、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、摂食障害、アルコールもしくは薬物の禁断に関連する疾患、性機能不全、注意欠損障害、記憶喪失などのＣＮＳ疾患。従って、本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療のための方法であって、当該患者に、前記の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を提供することを含む方法が提供される。化合物は、その必要のある患者に、経口もしくは非経口投与にて、または、治療剤の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法にて提供されてよい。
【００５２】
特定のＣＮＳ疾患の治療において提供される治療有効量は、治療される特定の疾患、患者のサイズ、年齢および反応パターン、疾患の重篤度、主治医の判断などにより変化してよい。一般に、毎日経口投与に関して有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、および非経口投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５３】
実際の実施において、本発明の化合物は、単独または１もしくはそれ以上の常套の医薬キャリアもしくは賦形剤との組み合わせのいずれかにて、固体または液体形態で投与する。従って、本発明により、医薬上許容されるキャリア、および前記のような式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤などとしても作用し得る１またはそれ以上の物質が含まれる。散剤において、キャリアは微細に分けられた式Ｉの化合物と組み合わせた微細に分けられれた固体であってよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと、適当な比率で混合されてよく、次いで所望の形および大きさに圧縮されてよい。当該粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含んでよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００５５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適したあらゆる医薬上許容される液体キャリアを本発明の組成物に用いてよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒、または医薬上許容されるオイルまたは脂肪、またはそれらの混合物などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁されてよい。当該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含んでよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例には、水（特に、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などの添加剤を含んでいる）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含んでいる）またはその誘導体、またはオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油）が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートまたはイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。
【００５６】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。滅菌溶液を静脈内に投与してもよい。経口投与に適した進歩性ある組成物は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであってよい。
【００５７】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は単なる例示であって、いずれにして本発明の範囲および基本原則を制限するものと理解されるべきでない。
他を示さない限り、全ての部分は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。
【００５８】
実施例１
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−ピリジニル）−メタノールの調製
【００５９】
【化１５】
Figure 2004520325
【００６０】
５−フルオロインドール（３．１０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液を４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．２０ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＮａＯＨ水溶液（２．５ｍｌ、５０％）で０℃にて処理し、１時間０℃にて攪拌し、室温へと温めて、３時間攪拌し、次いで水で希釈する。生じた混合液を濾過する。濾過塊を真空下で乾燥して、標題生成物を明黄色固体、５．２ｇ（９３％）、ｍｐ１７１−１７３℃として得、マススペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００６１】
実施例２
５−フルオロ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドールの調製
【化１６】
Figure 2004520325
【００６２】
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−４−イルメタノール（３．３６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド中の懸濁液をトリエチルシラン（２．４８ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）で、次いでトリフルオロ酢酸（１１．９ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）により室温で処理し、一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮する。生じる残存物を飽和Ｎａ２ＣＯ３にてｐＨ＞９へと処理し、次いでメチレンクロライドで抽出する。合わせた抽出物を水および塩水で連続洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。この残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ：９５／５）により精製し、標題精製物を白色固体、２．５ｇ（８０％）ｍｐ１４１−１４２℃（文献におけるｍｐ１４９℃、Malleron et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1194)として得る。
【００６３】
実施例３
５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドールの調製
【化１７】
Figure 2004520325
【００６４】
５−フルオロ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール（４．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエタノールおよび酢酸中の混合物を、４５ｐｓｉ下室温にて４８時間水素化する。触媒の濾過および濾液の濃縮後、残存物を水で処理し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１１へと塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２/ｉＰｒＯＨ（３/１）にて抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、ピンク色の固体を得る。固体をＥｔＯＡｃから結晶化し、標題化合物を白色固体、４．０ｇ（８６％）ｍｐ１５５-１５７℃（文献におけるｍｐ１６３℃、Malleron et al, J. Med. Chem. 1193, 36, 1194)として得る。
【００６５】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル４−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【００６６】
【化１８】
Figure 2004520325
５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．９４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨおよびジオキサン中の溶液を窒素下に室温にて２４時間攪拌し、水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ついで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２／８）により精製し、標題化合物を白色固体、１．４ｇ、ｍｐ１４４−１４５℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６７】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛[５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化１９】
Figure 2004520325
【００６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート（６６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン攪拌溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で窒素下、室温にて滴下処理し、０．５時間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．３８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）にて処理し、１８時間窒素下に室温にて攪拌し、水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。生じた相を分離し、次いで有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン、２／８）により精製し、標題化合物を白色固体、７４０ｍｇ、ｍｐ１５５−１５７℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６９】
実施例６
５−フルオロ−１−フェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化２０】
Figure 2004520325
【００７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛[５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート（６３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、７．０ｍｌ）中の溶液を還流温度にてＮ２下に１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をエーテルで希釈し、次いで濾過する。濾過塊を真空下に乾燥させて、標題生成物をオフホワイトの固体、５００ｍｇ、ｍｐ２３３−２３５℃、（ｄｅｃ．）として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７１】
実施例７
４−｛[５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}アニリンの調製
【化２１】
Figure 2004520325
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）攪拌溶液をｔＢｕＯＫ（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）にて、窒素下室温にて処理し、０．５時間攪拌し、Ｎ−アセチルスルホニリルクロライド（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にて処理し、１８時間攪拌し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をメタノール、次いで１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱し、冷却し、次いで真空中で濃縮する。この残存物をイソプロパノールに溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＞９へと処理し、次いで濾過する。濾過塊を水で洗浄し、次いで真空下に乾燥して、標題化合物をオフホワイトの固体、１７０ｍｇ、ｍｐ１６２−１６４℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７３】
実施例８
１−[２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化２２】
Figure 2004520325
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）攪拌溶液を、ｔＢｕＯＫ（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）で、窒素下室温にて処理し、０．５時間攪拌し、２、６−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にて処理し、１８時間室温にて攪拌し、水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。相を分離し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をメタノールおよび１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）にて処理し、還流温度にて３時間加熱し、冷却および濾過する。濾過塊を酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物を白色固体、３３８ｍｇ、ｍｐ２８８−２９０℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７５】
実施例９
１−[３，４−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化２３】
Figure 2004520325
【００７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−１−ピペリジンカルボキシレート（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）攪拌溶液ｔＢｕＯＫ（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）で窒素下室温にて処理し、０．５時間攪拌し、（３，４−ジクロロチエン−２−イル）スルホニルクロライド（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間攪拌し、水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。相を分離し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をメタノール、次いで１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱し、冷却し、次いで濾過する。濾過塊を酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物をオフホワイトの固体、３２７ｍｇ、ｍｐ２０５−２０７℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７７】
実施例１０
５−フルオロ−１−（１−ナフチルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化２４】
Figure 2004520325
【００７８】
実施例９に記載する本質的に同じ方法を用い、およびナフタレンスルホニルクロライドを代用して、標題生成物を白色固体、３４６ｍｇ、ｍｐ２９５−２９７℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７９】
実施例１１
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（３−ピリジニル）メタノールの調製
【化２５】
Figure 2004520325
【００８０】
５−フルオロインドール（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液を３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．７９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃へと冷却し、５０％ＮａＯＨ（３．２５ｍｌ）で処理し、０℃にて１時間攪拌し、室温へと暖め、３時間攪拌し、水で処理し、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。残存物を酢酸エチルで処理し、次いで濾過する。濾過物をさらに濃縮し、次いで濾過する。濾過塊を合わせ、次いで乾燥させて、標題化合物を淡橙色の固体５．２ｇ（７３％）ｍｐ１３１−１３３℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトルで同定する。
【００８１】
実施例１２
５−フルオロ−３−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドールの調製
【化２６】
Figure 2004520325
【００８２】
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−３−イル−メタノール（５．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド懸濁液をトリエチルシラン（３．７０ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理し、室温にて一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物を２．５ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いでメチレンクロライドで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。この残存物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ/ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を淡橙色の固体３．２４ｇ（６８％）ｍｐ１０９−１１２℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトルにより同定する。
【００８３】
実施例１３
３−[（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）メチル]−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
【化２７】
Figure 2004520325
【００８４】
５−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン溶液をベンジルブロマイド（４．３２ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱し、冷却し、次いでデカントする。生じたオイルをエーテルと共に攪拌し、残存するベンジルブロマイドを除去し、次いでデカントする。残る残存物をメタノール中に溶解し、０℃へと冷却し、粉砕したＮａＢＨ４（６７０ｍｇ）のペレットで処理し、０℃にて１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、次いで真空中で濃縮する。生じた水溶液をメチレンクロライドで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた黄色の泡状の残存物をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製し、標題化合物を淡黄色固体、７３０ｍｇ（４３％）ｍｐ１３３−１３６℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８５】
実施例１４
５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドールの調製
【化２８】
Figure 2004520325
【００８６】
３−[（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）メチル]−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をクロロエチルクロロホルメート（０．５１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて４．５時間攪拌し、冷却し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物をメタノールで処理し、還流温度で一晩加熱し、冷却し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を淡黄色固体、２４０ｍｇ（６６％）ｍｐ１４５℃（ｄｅｃ．）として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８７】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル−５−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートの調製
【化２９】
Figure 2004520325
【００８８】
５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨ（２．５ｍｌ）およびジオキサン中の混合物を、窒素下室温にて１８時間攪拌し、水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水および飽和ＮａＣｌにて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じる残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３／７）により精製し、標題化合物を黄色の泡、０．４６ｇ、ｍｐ７８−８０℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８９】
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛[５−フルオロ−１−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]メチル}−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートの調製
【化３０】
Figure 2004520325
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−[（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル]−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（４３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン攪拌溶液をＮａＨ（メタノールオイル中６０％、７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で、窒素下室温にて滴下処理し、０．５時間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．２５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間窒素下に室温にて攪拌し、氷水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。相を分離し、次いで水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物および有機相を水および飽和ＮａＣｌにて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じる残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン、１／９）により精製し、標題化合物を黄色固体、３５０ｍｇ、ｍｐ６３−６５℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００９１】
実施例１７
５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化３１】
Figure 2004520325
【００９２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛[５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]メチル}−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．０ｍｌ）中の溶液を還流温度窒素下に１８時間加熱し、冷却し、次いで真空中で濃縮する。生じる残存物をエーテルで処理し、次いで濾過する。濾過塊を真空中で乾燥し、標題化合物を褐色固体、２１１ｍｇ、ｍｐ９６℃（ｄｅｃ．）として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００９３】
実施例１８−２８
１−アリールスルホニル−置換−３[（４−ピペリジニル）メチル]インドールヒドロクロライドの調製
【化３２】
Figure 2004520325
【００９４】
前記と本質的に同じ方法を用いて、および適当なインドール基質およびアリールスルホニルクロライドを用いて、表Ｉに示す化合物を得、マススペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００９５】
【表１】
Figure 2004520325
【００９６】
実施例２１
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物のアフィニティを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速（１，０００×ｇ）にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除去する。回収した細胞を、半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液中に懸濁し、次いで同じ速度で再度遠心分離する。この操作を反復する。回収した細胞を次いで１０倍の５０ｍＭトリス．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中に均質化する。ホモジェネートを４０，０００×ｇにて３０．０分間遠心分離し、次いで沈殿を回収する。得られたペレットを１０倍量のトリス．ＨＣｌバッファーに再懸濁し、次いで同じスピードで再度遠心分離する。最終ペレットを少容積のトリス．ＨＣｌバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を１０−２５μｌの容積の部分標本にて測定する。ウシ血清アルブミンをタンパク質の測定における基準として、Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951)に記載されている方法に従い用いた。懸濁した細胞膜の体積を、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得るべく調整する。調整した膜懸濁液（１０倍の濃縮）を１．０ｍｌ容積に等分し、次いで−７０℃にて、次なる結合実験に用いるまで貯蔵する。
【００９７】
結合実験は、２００μｌのトータルの容積にて、９６ウェルのマイクロタイタ−プレートフォーマットにて行う。各ウェルに以下の混合液を添加する：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含んでいる５０ｍＭのトリス．ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中に作製される８０．０μｌのインキュベーションバッファーおよび２０μｌの[３Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham Life Scienceより入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける[３Ｈ]ＬＳＤの解離定数、ＫＤは、[３Ｈ]ＬＳＤの増加濃度を用いる飽和結合により決定されるように、２．９ｎＭである。反応は、１００．０μｌの組織懸濁液の最終的な添加により開始する。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオテピンの存在下にて測定する。試験化合物は、２０．０μｌ容積にて添加する。
【００９８】
反応は、暗中、１２０分間、室温にて進行させ、その時点で結合リガンド−レセプター複合体を９６ウェルの単フィルター上にて、Packard Filtermate(登録商標)１９６ハーベスターを用いて濾し取る。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥し、次いで放射能活性を、６つの光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount(登録商標)にて、４０．０μｌのMicroscint(登録商標)−２０シンチラントの各浅底ウェルへの添加後に測定する。単フィルタープレートを加熱密封し、次いで３１．０％のトリチウム効率(tritium efficiency)にてPackardTopCount(登録商標)にてカウントする。
【００９９】
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合は、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量を減じた結合したトータルの放射能活性として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の不在下での特異的結合に対する割合として表す。結果を試験化合物のｌｏｇ濃度に対するｌｏｇ％結合としてプロットする。コンピューター支援プログラムPrism(登録商標)を用いたデータポイントの非線形回帰により、試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られる。データポイントの線形回帰直線をプロットし、それからＩＣ５０値を決定し、およびＫｉ値を以下の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０/（１＋Ｌ/ＫＤ）
（ここで、Ｌは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびＫＤは、レセプターに対するリガンドの解離定数である）に基き決定し、共にｎＭにて示す。
【０１００】
本アッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６レセプターに対する結合を示すことが公知の典型的な化合物により得られるこれらの値と比較する。データを以下の表ＩＩに示す。
【０１０１】
【表２】
Figure 2004520325
【０１０２】
【表３】
Figure 2004520325
【０１０３】
前記の結果から示されるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ６レセプターに対して高い程度のアフィニティを示す。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004520325
    （式中、Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２；
    Ｗは、ＮまたはＣＲ７；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ９；
    Ｙは、ＮＲまたはＣＲ１０Ｒ２９；
    Ｚは、ＮＲ２１またはＣＲ１１Ｒ３０、ただし、ＹがＮＲのとき、ＺはＣＲ１１Ｒ３０でなければならず、およびさらに、ＹおよびＺの少なくとも一つはＮＲまたはＮＲ２１でなければならない；
    ｎは、０、または１もしくは２の整数；
    ＲおよびＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＮＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｍＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、アリールまたはヘテロアリール基；
    ｍは、０または１もしくは２の整数；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ１-Ｃ４ハロアルキル、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共にカルボニル基を形成する；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ８は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
    Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１-Ｃ４アルキル；
    Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
    Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；および、
    Figure 2004520325
    は単結合または二重結合を示す）の化合物、または医薬上許容されるその塩。
  2. ｎが１である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ＱがＳＯ２またはＣＯである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Figure 2004520325
    が単結合を示す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. ＸがＣＲ９である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ９が水素である、請求項６記載の化合物。
  8. ＹがＣＲ１０Ｒ２９である、請求項１〜７のいずれ１項記載の化合物。
  9. ＺがＮＲ２１である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ２１が水素である、請求項９記載の化合物。
  11. ＹがＮＲであり、およびＺがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ８が、アリールまたはヘテロアリールである；該アリールおよびヘテロアリール基は、同一または異なっていてよい、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−スルホニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. ＸがＣＲ９；ＹがＣＲ１０Ｒ２９；ＺがＮＲ２１；Ｒ３およびＲ４がＨ；および、
    Figure 2004520325
    が単結合を示す、請求項２記載の化合物。
  14. ＱがＳＯ２;Ｒ２１がＨ；Ｒ８が置換されていてよいアリール基；および、
    Figure 2004520325
    が単結合を示す、請求項１２記載の化合物。
  15. ＱがＳＯ２;Ｒ２１がＨ；Ｒ８が置換されていてよいアリール基；および、
    Figure 2004520325
    が単結合を示す、請求項６記載の化合物。
  16. ５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ４−｛[５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]−スルホニル}アニリン；
    １−[（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    １−[３，４−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ５−フルオロ−１−（１−ナフチルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    １−[（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル]−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ４−｛[５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}ベンゾニトリル；
    ８−｛[５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}キノリン；
    １−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    １−（１−ナフチルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ４−｛[３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]スルホニル}−フェニルアミン；
    １−[（３，４−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル]−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    １−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ−[２，３−ｂ]ピリジン；
    １−（１−ナフチルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
    ４−｛[３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル]スルホニル}フェニルアミン；
    １−[（３，４−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル]−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
    ６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−１−（１−ナルチルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−１−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−１−（５−クロロチエン−２−イルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−１−（２−フルオロフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール；および、医薬上許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
  17. ５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療法であって、当該患者に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の治療有効量を提供することを含む方法。
  18. 疾患が気分障害、認識障害、または運動障害である、請求項１７記載の方法。
  19. 疾患が不安または鬱病である、請求項１７記載の方法。
  20. 疾患が統合失調症である、請求項１７記載の方法。
  21. 疾患が、注意欠損障害または記憶喪失である、請求項１７記載の方法。
  22. 疾患が、アルコールまたは薬物の禁断により引き起こされるものである、請求項１７記載の方法。
  23. 医薬上許容されるキャリアおよび請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物。
  24. 式Ｉの化合物の調製法であって、次の：
    ａ）式：
    Figure 2004520325
    （式中、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中に定義するものである）の化合物を、基：
    Figure 2004520325
    （式中、Ｒ８は前記のものであり、およびＱは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２である）を含んでいる適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、チオカルバモイル化剤、またはアルキル化剤（当該反応物質は、必要ならば、反応部位および／または反応性置換基において所望のように保護されている）と反応させ、およびあらゆる保護基を除去して、式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または、
    ｂ）式
    Figure 2004520325
    （式中、ｎ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は本明細書中に定義するものであり、およびＹ’およびＺ’の一つはＮ−Ｇである（Ｇは保護基である））の化合物から保護基を除去して、ＹまたはＺがＮＨである式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
    ｃ）請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲまたはＲ２１は水素である）を、式Ｒ−ＬまたはＲ２１−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの遊離基であり、およびＲおよびＲ２１は、水素を除き、請求項１に規定するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
    ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
    ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと；
    の１つの工程を含む方法。
  25. 式Ｉａ’：
    Figure 2004520325
    （式中、Ｗは、ＮまたはＣＲ７；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ９；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＣＮＲ１４ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯｍＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ２０、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイル、アリールまたはヘテロアリール基；
    ｍは、０または１もしくは２の整数；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ８は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１-Ｃ４アルキル；および、
    Ｒ２１は、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基）
    の化合物の調製方法であって、式ＩＶａ：
    Figure 2004520325
    （式中、Ｇは保護基を示し、および、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は前記のものである）の化合物を、アリールスルホニルクロライド、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ８は前記のものである）と、塩基の存在下に反応させて、式Ｖａ：
    Figure 2004520325
    の中間体を形成すること、式Ｖａの化合物を酸の存在下に脱保護して、式Ｉａ’の化合物（式中、Ｒ２１はＨである）の化合物を得ること、および任意に、式Ｖａの化合物をアルキル化剤、Ｒ２１−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり、およびＲ２１はＨ以外である）と反応させることを含む方法。
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