TW200914020A - Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists - Google Patents

Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists Download PDF

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Sean Patrick Hollinshead
Sandra Ann Filla
Michael Wade Tidwell
Michael Philip Cohen
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200914020 九、發明說明： 【先前技術】 . 神經遞f ▲清素（5·經基色胺，5·ΗΤ)具有豐富的藥理學 . 作用，該等藥理學作用係由至少丨4種獨特受體之異質性群 體來產生。在整個體内每種受體具有獨特但經常重疊之分 佈，且其具有獨特企清素結合位點（此導致與血清素之不 同親和性），且對與血清素之交互作用其具有不同生理性 广 反應。已顯示在體溫調節、畫夜節律、學習與記憶、海馬 信號轉導、及睡眠中，5-HT7受體具有重要功能性作用。 5-HT7受體亦與包括偏頭痛及焦慮在内之各種神經性病症 相關以及與持續性疼痛相關，更具體而言與炎症性疼痛 - 及神經性疼痛相關。 ‘高親和性5-HT7受體拮抗劑可提供治療上文所提及'Η、 受體相關病症（包括偏頭痛及持續性疼痛，尤其炎症性及 神經性疼痛）之可用治療藥物。對5-HT7受體亦具有選擇性 f 之高親和性5 -HT7受體拮抗劑可提供該治療效益而不發生與 其他血清素能性受體亞類（例如5-HT1A、5-11丁18及5-HT1D) 之調節相關之不期望有害事件。已證明在5_HTW#抗劑設 計中難以達成對5 — HT7受體之選擇性。5_HTia受體激動劑 係與血清素症候群相關。5_Htib&5_hTid受體激動劑係與 諸如胸痛等有害事件相關。
Leopold。，M. (2004) Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands. Curr. Med. Chem. 1 1，629-661 闡述獲得5_ 133194.doc 200914020 HI文體配體之各種先前方法。w〇 2〇〇4/〇677〇3揭示作為 5-HT7拮抗劑之某些化合物，其中某些係2_(4_烷基-六氫吡 畊-1-基）-3-(4-雜芳基_苯基）_吡啶化合物。 【發明内容】 本發明提供新穎有效5_HT7受體拮抗劑。與其他血清素 受體相比’本發明某些化合物對5-HT7受體具有選擇性。 本發明提供式I之SHI受體拮抗劑化合物：
. 其中： A係-C(H)=或-N=， R1係選自由以下組成之群：視需要經曱氧基或1至3個經獨 Γ 立選擇之氟或氯取代基取代之苯基；視需要經1至3個 V i 曱基或乙基取代之吡唑-4-基；視需要經1或2個甲基或 - 乙基取代之咪唑基；視需要經氟或氯取代之吡啶基； 及嗔吩基； R2係氫或甲基； m係0、1或2 ; R3係選自由以下組成之群：氫、氟、氣、經基、甲氧基、 赵甲基、氰基曱基、甲氧基甲基、乙醯基、甲基羰基 133194.doc 200914020 τ暴羰基胺基甲基、吡唑 —甲基’前提係當R、氫時，m不為〇;…、及三唾基 每個R4獨立地選自由以下組成之 ， 負某.七土工v 4 氣、氣、甲基、及甲 氧基，或者，兩個R4基團與其 甲 吲哚-4-基； 連接之本基結合形成 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供包含式合物或 ΊΖ m iA . -τ- 醫藥上可接受之雎以 r 及醫樂上可接受之载劑、稀釋劑 風 ..^ na „ 劑^形劑之醫藥組合物。 在本毛明另一態樣中提供一咬多 其醫藥上™。此態：種=::= I化合物或其醫藥上可接受之鹽。同 ’、^式 提供-或多姉化合物或其w藥上可接㈣之= 於在哺乳動物（尤其人類）中治療偏頭痛、在哺乳動物（尤直 人類）中預防性治療偏頭痛 '或在喷乳動物（尤其人類m台 療持續性疼痛（尤其炎症性及神經性疼痛）。 本發明此態樣之一實施例提供在哺乳動物中治療偏頭痛 之方法’其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之式 I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明此態樣之另一實施例提供在哺乳動物中預防性治 療偏頭痛之方法’其包含向需要該治療之哺乳動物（亦即 易患偏頭痛之哺乳動物）投與有效量之式合物或其醫藥 上可接受之鹽。 本發明此態樣之另一實施例提供在哺乳動物中治療持續 性疼痛之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效 133194.doc 200914020 量之式ι化合物或其醫藥上可接受之睡β仏能梯 疏此態樣之具體實 施例係治療炎症性疼痛及/或神經性疼痛。 本發明此態樣之另一實施例提供在哺乳動物中治療焦慮
之含向f要n療之哺乳動物投與有效量^ I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 X 在使用纟I化合物或其醫藥上可接受之鹽之上m方 法的較佳實施例中’哺乳動物係人類。 ' r ( Kj 在本發明另一態樣中提供式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽在製造治療及/或預防性治療偏頭痛之藥物中之2 途。 本發明另一態樣提供包含本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽之調配物、及使用本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽來治療或預防偏頭痛之方法。 在本發明另一態樣中提供式;[化合物或其醫藥上可接受 之鹽在製造治療持續性疼痛(尤其炎症性及/或神經性疼痛) 之藥物中之用途。 在本發明另一態樣中提供式I化合物或其醫藥上可接受 之鹽在製造治療焦慮之藥物中之用途。 此外，本發明提供經調整用於治療偏頭痛及/或用於預 防性治療偏頭痛之醫藥調配物，其包含式!化合物或其醫 藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 劑。 同樣，本發明提供經調整用於治療持續性疼痛（尤其炎 症性及/或神經性疼痛）之醫藥調配物，其包含式I化合物或 133194.doc 200914020 其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或 賦形劑。 此外，本發明提供經調整用於治療焦慮之醫藥調配物， 其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接 受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 【實施方式】 用於全文中之一般化學術語具有其常用含義。舉例而 言，用於此說明書中之術語”胺基保護基團"係指通常用於 在使化合物上之其他官能團反應時封閉或保護胺基官能團 之取代基。所採用胺基保護基團之種類並不重要，條件係 在隨後於分子其它位點上進行之反應的條件中經衍生胺基 係穩定的，且可在適當時刻將其去除而不破壞分子其餘部 分。胺基保護基團之選擇及使用（添加及之後的去除）係熟 習此項技術者所熟知。由上述術語所表示基團之其他實例 闡述於 T. W. Greene及 P. G. M. Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis"，第 3版，John Wiley and Sons，New York, NY, 1999，第7章中，該文獻在下文中稱作。 作為形容詞用於本文中之術語''醫藥的”或”醫藥上可接 受的”意指對接受者實質上無毒且實質上無害。 "醫藥組合物”另外意指載劑、溶劑、賦形劑及/或鹽必須 與組合物中之活性成份（例如式I化合物）相容。熟習此項技 術者理解，術語”醫藥調配物”及π醫藥組合物”一般可互換 使用，且出於本申請案目的，其亦如此來使用。 術語”有效量”意指式I化合物之量能拮抗5-ΗΤ7受體及/或 133194.doc -10- 200914020 引發給定藥理學效應。 術居適宜溶劑”係指任何可充分溶解反應物以提供進行 ’月望反應之介質且不干擾期望反應之溶劑或溶劑混合物。
熟習此項技術者一般應理解，在優化諸如以下等特徵之 努力中，意欲用於醫藥組合物中之化合物在常規上（但不 必須）轉化為鹽形式：處理特性、穩定性、藥代動力學特 性、及/或生物利用度等。將化合物轉化為給定鹽形式之 方法為業内已知（參見（例如）p· Stahl等人，Handbo〇k 〇f harmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH，2002) ; Berge，S.M、Bighley，L.D.、 及 Monkhouse，D.C.，乂 户^隱仏·，66:1，（197乃）。由於本 發明化合物為胺且因此為鹼性，其可方便地與衆多種醫藥 上可接受之有機及無機酸反應以形成其醫藥上可接受之酸 加成鹽。該等鹽亦為本發明之實施例。 衆所周知’該等化合物可以各種莫耳比與酸形成鹽來提 供(例如)半酸鹽、單酸鹽、二酸鹽等。其中在鹽形成程序 中’以特定化學計量比添加酸，且除非另外分析來證實， 否則假定（但未知）鹽係以該莫耳比來形成。 本文所用縮寫定義如下： "鹽水"意指飽和氯化納水溶液。 "EtOAc”意指乙酸乙醋。 "LC MS(ES)"意指液相層析 質譜分析。 之後使用電噴射離子化實施 "MS (ES)"意指使用電噴射離子化實施質譜分析 133194.doc 200914020 "與聚合物鍵結之嗎啉"意指N_連接至諸如聚苯乙烯等聚 δ物之用作觸媒之嗎琳，例如產品第49,38 1_ 3號.與聚合物鍵結之嗎琳，1%交聯，2〇〇_4〇〇目。 "SCX層析"意指在scx管柱或芯柱上實施之層析。 本文所用"sex管柱"或"scx芯柱"係指Varian B〇nd
Elute®二氧化矽基強陽離子交換樹脂管柱或可棄式 纪柱或等效物（例如SCX-2芯柱）。 儘官本發明所有化合物皆可用作5-HT7拮抗劑，但某些 種類較佳，例如具有以下所列任一取代基選擇之化合物： 1) R係選自由以下組成之群：視需要經曱氧基或丨至3 個經獨立選擇之氟或氣取代基取代之苯基；視需要 經1或2個經獨立選擇之甲基或乙基取代基取代之吡 唑-4-基；及視需要經1或2個甲基取代之咪唑基； 2) R係選自由以下組成之群：視需要經曱氧基或1至3 個氟取代基取代之苯基；及視需要經1或2個曱基或 乙基取代基取代之吡唑_4-基； 3) Rl係1-甲基吡唑-4-基或l，3-二曱基吡唑_4_基； 4) R1係1-甲基吡唑-4·基； 5) R係1,3-二甲基u比。坐_4_基； 6) Rl係視需要經曱氧基或1至3個經獨立選擇之氟或氣 取代基取代之苯基； 7) R1係苯基； 8) R1係在4-位上經曱氧基或氟取代之苯基； 9) R1係4-氟笨基； 133194.doc 12 200914020 10) R2係甲基； 11) R2係氫； 12) m為 〇 ; 13) R:係a、經甲基、甲氧基甲基、或氰基甲基； 14) R係氟或甲氧基甲基； 15) R3係甲氧基甲基； 16) R3係氟。 -般而5…比喷基化合物優於。比咬基化合物（即A係_ CH=)。Μ基化合物中較佳者係具有上文第}至财任一 段中取代基選擇之彼等基化合物中較佳者係具有上 文第1至16段任一段中取代基選擇之彼等。 列於第D至…段中之較佳定義係每個取代基r1、r2、及 R3個別地且彼此獨立地較佳選擇H對於上文較佳取 代基Rl.3之任'給定選擇而t，更佳化合物係具有第 選較佳取代基且亦具有一或多個上文其他取代基眇3之較 佳選擇之彼等。作為料較他合之非限制性實例，較佳 選擇之以下組合為較佳組合： η)第υ至9)段之任一較佳選擇（即Rl之較佳選擇）與第 =)至16)段之S —較佳選# (即r3之較佳選擇、)組 18)滿足以下條件之化合物：其"丨係選 之群：視需要經甲氧基或丨至3個經獨立選擇之： 氯取代基取代之苯基；視需要經1至2個經獨^ 之甲基或乙基取代基取代之吼嗤+基；及視需要 133194.doc -13- 200914020 經1或2個曱基取代之咪唑基，且R3係氟、經曱基、 甲氧基甲基、或氰基甲基； 19)滿足以下條件之化合物：其中R!係選自由以下組成 _ 之群.視需要經甲氧基或1至3個經獨立選擇之氣或 氯取代基取代之苯基；視需要經1至2個經獨立選擇 之甲基或乙基取代基取代之η比β坐-4-基；及視需要 經1或2個甲基取代之咪唑基，且R3係氟或甲氧基甲 基； (20)滿足以下條件之化合物：其中R1係選自由以下組成 之群：視需要經曱氧基或1至3個氟取代基取代之苯 基；及視需要經1至2個曱基或乙基取代基取代之吡 - 唑基，且R3係氟、羥甲基、甲氧基甲基、或氱 基曱基； 2 1)滿足以下條件之化合物：其中R!係選自由以下組成 之群：視需要經甲氧基或1至3個氟取代基取代之苯 基；及吡唑-4-基視需要經1至2個曱基或乙基取代 f ^ 基，且R3係氟或曱氧基曱基； 22) 滿足以下條件之化合物：其中Ri係卜曱基吡唑_4_基 或1,3-二甲基吡唑_4_基，且R3係氟、羥甲基、甲氧 基甲基、或氰基曱基； 23) 滿足以下條件之化合物：其中R1係1 _曱基η比^坐_4-基 或1，3-二甲基吡唑_4_基，且R3係氟或曱氧基甲基。 本發明具體較佳化合物係本文實例中所述之彼等，包括 游離驗及其醫藥上可接受之鹽。在例示性化合物中，一尤 133194.doc -14- 200914020 2化0物係1_甲基-1H_吡唑-4-磺酸{2-[3，-(4-曱氧基曱基_ 本基）_2,3,5,6_四氫_π，2,]聯井基_4基]-乙基卜甲基-酿胺 及/或其醫藥上可接受之鹽。 一般方案 本發明化合物可藉由業内熟知且瞭解之方法根據以下合 成▲案來製備。該等方案中各步驟之適宜反應條件為業内 所热知’且溶劑及共試劑之適當取代係在該技術領域範圍 内同樣，熟習此項技術者應瞭解，根據需要或期望可藉 種熟知技術來分離及/或純化合成中間體，且經常可 [很）純化或不經純化即將各種中間體直接用於之後的合 成步驟巾且，熟胃此項技術者應瞭解，在許多情开》 下，引入各部分之順序並不重要。製造式I化合物所需步 驟之特定順序取決於所合成之特定化合物、起始化合物、 及取代部分之相對不敎性，該等时為熟冑此項技術 者所熟知。除非另有說明，否則所有取代基皆如先前所定 義且所有試劑皆為業内所熟知且瞭解。 下文中方案I展示製備本發明吡畊化合物之一適宜合成 順序。在此方案中’ 2,3_二氯t井⑴經單…經保護六氣吼 啡親核取代以提供六氫吼十比邮卜去保護及⑺與駿⑷ 之間之還原性胺化反應[(4)之合成列於方案Η中]提供經 Boc-保濩之胺（5)。去保護且隨後用經適宜取代之芳基或雜 芳基磺醯氯醯化劑實施醯化反應以提供中間體（7)。最後在 適宜鈀觸媒存在下使用經適宜取代或未經取代之苯基硼酸 ⑻實施Suzuki反應來提供期望產物⑼。 133194.doc •15- 200914020 方案i
儘管在上文圖示(方案υ中使用苯基硼酸⑻，但應瞭解 可使用其他武劑來提供產物⑼(例如在適宜觸媒存在下使 用苯基氫化錫、苯基辞酸鹽、或苯基格林納（Gdgnard))。 類似地’可使用各種N-保護基團以及業内易於瞭解之適宜 去保護方法。實例性保護基團包括（但不限於）BN、乙醯 基苄基苄氧基羰基或乙氧基羰基。熟練化學師亦可瞭 解，上述反應中可使用多種溶劑及反應條件，且最佳條件 可取決於所合成特定化合物。 若而要方案I中偶合步驟之順序可改變，如方案Η中所 述。因此，Ν-經保護六氫吡畊（2)可首先與硼酸（等）偶合以 產生（12)。然後可將其去保護且用（4)實施還原性胺化最 後如上所述實施去保護及醯化以獲得所需產物（9)。 133194.doc •16- 200914020 方案π (r\
其中R2為氫之對應化合物可如方案ΠΙ中所述來製備。 此，去保護胺（13)經Ν-溴烷基酞醯亞胺（16)烷基化。隨後 用肼實施去除處理來獲得游離胺（17)，其隨後經期望醯化 劑醯化而獲得期望產物（1 8)。
方案III
(13)
V1 133194.doc -17· 200914020 對應吼啶基目標分子（25)可根據方案IVf所述程序以類 似方式來合成。由此’在適宜鈀觸媒存在下2_氯_3_峨-吼 啶（19)與單-N-經保護六氫吡畊偶合以提高對應N_經保護2_ 氣-3-六氫吼畊吼啶（20)。此後實施去保護獲得（21)且用醛 (4)實施還原性胺化反應來獲得經保護胺（22)。實施去保護 獲得胺（23)且用適宜磺醯氣實施醯化來提供磺醯胺（24)。 最後，用經適宜取代之苯基硼酸（8)實施Suzuki偶合來獲得 期望吡啶基產物（25)。
方案IV
4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基咭噸
(21)
儘管在上述圖示中使用苯基硼酸（8)，但應瞭解亦可使 用其他苯基化試劑（例如在適宜觸媒存在下使用苯基氫化 錫、苯基鋅酸鹽、或苯基格林納）^ 此外，其中R3係之化合物可根據方案V來製備。 133194.doc -18· 200914020 方案v
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Nuc -->
X= (28) X= (27)
X = C, N 由此（7)或（24)與4-羥甲基_棚酸之間之Suzuki反應之產物 產生產物（26 : X分別=n或C)。隨後實施甲磺醯化且用適 宜親核試劑實施SN2置換反應而獲得目標分子（28 : X分別 =N或 C)。 以下製備及實例闡釋可用於合成本發明化合物之方法。 製備及實例中所述多種化合物之名稱係根據用 ChemDraw®(7.0 版軟體）或 ISIS/Draw之 Autonom 2000 繪製 之結構來提供。 製備1 : 3'-氣-2,3,5,6-四氫-[I，2']聯吡畊基-4-甲酸第三丁基酯 向2 L 3頸圓底燒瓶中填充2,3-二氣吡，井（78.7 g，0.532 mol)、六氫吼17井-1-甲酸第三丁基酉旨（100 g，0.537 mol)、碳 酸鉀（88.2 g, 0.638 mol)，之後填充N，N-二甲基乙醯胺 133194.doc • 19- 200914020 (0.780 L)，且在氮氣下將所得漿液加熱至11〇它同時劇烈 授拌。使其冷卻至室溫，添加水（〇 390 L)及第三丁基甲某 醚（0.390 L) ’且將混合物攪拌6〇 min。停止攪拌且分離^ 層。用水（2x200 mL)洗滌有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且 濃縮以獲得呈黃色漿液形式之標題製備物（145 g，產率 91%)。 製備2 : 3’·氣-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡哨： 向存於1，4-二噁烷（160 mL)中之3，-氣·2,3,5,6-四氫-[12，] 聯吡畊基-4-甲酸第三丁基酯（1〇 g，33 4 mm〇1，i當量）之 溶液中添加存於1，4-二噁烷（80 mL，〇 3 m〇1，1〇當量）中之 4 Μ鹽酸溶液且在室溫及氮氣下將其攪拌過夜。用 (600 mL)稀釋，然後用5〇%氫氧化鈉水溶液鹼化。添加水 (100 mL)，分離各層且用DCM (2〇〇 mL)將水溶液萃取兩 次。合併有機萃取物，用飽和氣化鈉水溶液洗滌，乾燥 (硫酸鎂）’過濾，且濃縮來獲得呈靜置後固化之黏稠油形 式之 3’-氯-3,4,5,6-四氫-2Η-Π，2，]聯吡畊基（6.39 g, 96%)。 MS (ES): m/z = 199.1, 201.1 [M+H]+ 〇 製備3.3-(4-氟-苯基）_3,4,5,6_四氫_2士[1，2,]聯17比11井二鹽 酸鹽 向反應器中填充比畊（73.6 g，0.497 mol，1.0當 量）、六氫吡畊-i-甲酸第三丁基酯（1〇19 g，〇 547 m〇i， 1.1當量）及粉末化碳酸鉀（164 8 g，丨19 m〇1，24當量）。 添加n，n-一甲基乙醯胺（丨丨L)且在氮及下加熱5小 時使反應物冷卻至室溫，且添加4-氟苯基硼酸（83.4 g， 133194.doc •20- 200914020 0.596 mol，1.2 當量）、四（三苯基-麟）叙（〇)(2 87 g，2 5 mmol，0.005當量）及水（442 mL)。在！^·^及氮氣氛下將 反應物加熱5小時。使反應物冷卻至6(rc且用水（8〇〇 mL) 及甲基第二丁基謎（1.0 L)稀釋。使其冷卻至室溫且分離所 付各層。用200 mL水洗務有機層’分離各層，且將其濃縮 來獲得呈淡黃色固體形式之3-(4-氟苯基）_2-[4-(第三丁氧 基幾基）六氫°比畊-1 -基]吡畔，不經進一步純化即將其用於 下一步驟中。 將粗3-(4-氟苯基）-2-[4-(第三丁氧基羰基）六氫D比畊_丨_基] 吡畊與正丁醇（1.67 L)及甲苯（99 mL)—起填充至反應器 中。將反應混合物加熱至60°C，且將存於正丁醇中之hci 溶液（835 mL，藉由在（TC下將2_33莫耳乙醯氯添加至668 mL正丁醇中來製備）原位逐滴添加至反應物中。添加完成 後，在60°C下攪拌2小時，且使其冷卻至室溫。在室溫下 攪拌所得固體，過濾，用正丁醇（2〇〇 mL)洗滌，且在真空 乾燥箱中於70°C下乾燥過夜而獲得呈黃色固體形式之標題 中間體（148.95 g，四個步驟之產率為86%，針對截留於固 體中之正丁醇校正）。MS (ES): w/z = 259 [M+H]+ 〇 製備4 : 3'-(2_氟-苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯吡畊二鹽 酸鹽 "" 使用與製備3基本相同之方法以2_氟苯基硼酸來製備標 題中間體。MS (ES) m/z = 259 [M+H]。 製備5 : 3,_(4-甲氧基曱基-苯基)-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吡畊 基-4-甲酸第三丁基酯 133194.doc -21 - 200914020 使3’-氣-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯°比《1井基-4-曱酸第三丁基醋 (3·0 g，10.1 mmol，1當量）溶於1,2-二曱氧基乙烷mL) 中。添加4-曱氧基甲基-苯硼酸（2.01 g，12.12 mmol，1J §$)。添加四（二本基麟）-把（1.17 g，1·〇1 mmol，〇 1 當 量）’之後添加碳酸斜（3.77 g，27.3 mmol，2.7當量）。在 1 00 C下將反應混合物加熱1 7小時。在EtOAc與水之間分配 反應混合物。分離各層。用二氣甲烷萃取水性層。合併有 機層，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析以 C, 1 0_30% EtOAc/己烷純化而獲得標題製備物（3 7 g，產率 96%)。LC MS(ES): m/z = 385.3[M+H]。 製備6 . 3 -(4-甲氧基曱基-苯基）_3,4,5,6-四氫_2H-[1，2']聯 "比p井基 使3'-(4-曱氧基曱基-苯基）_2,3,5,6_四氫_π，2,μ|Μ比畊基_ 4-甲酸第二丁基酯（3.72 g，9.70 mmol)溶於二氣甲烧（25 mL)中。添加冷三氟乙酸（30 mL，44 2 g,，388 _〇卜4〇 當量）。攪拌1小時。在5N Na0H水溶液與二氣甲烷之間分 配粗反應混合物。分離各層（水性層pH=14)。用二氯甲烷 (2x50 mL)萃取水性層。合併有機層，經無水^。…乾 • 燥，過濾且濃縮而獲得標題製備物（2.76 g，產率1〇〇%)。 LC MS(ES): m/z = 285,0[M+H]。 製劑7 ·甲基-(2-氧代-乙基）_胺基甲酸第三丁基酯 在氮氣氛下將2·甲基胺基乙醇（1.00當量；124莫耳； 9M4g)添加至氯仿（6.23莫耳；744 g)中且使其冷卻至約 5。(：。逐滴添加存於氣仿（2〇〇 mL)中之二碳酸二-第三丁基 133194.doc -22- 200914020 酯（1.24莫耳；280 mL)同時使反應混合物溫度保持低於 約5 °C。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將其濃縮來提 - 供呈澄清油形式之（2-羥基-乙基）-甲基·胺基甲酸第三丁基 酯（230 g)。 在氮氣氛下合併二氣甲烷（37.91莫耳；2.43 L)、二曱亞 砜（7·30 莫耳；518.4 mL)、三乙胺（1.85 莫耳；257.7 mL)、 及（2-經基-乙基）_曱基-胺基甲酸第三丁基|旨（924.5毫莫 耳；162.0 g)。逐步添加三氧化硫：吡啶複合物〇 849莫 耳；300.3 g)，使反應溫度維持低於20°C。在環境溫度下 將反應混合物攪拌過夜。添加1.0 L水，分離有機層，用存 於水（800mL)中之1 〇%檸檬酸、水及鹽水洗滌。使其濃縮 且流經二氧化矽塞，其中用20%乙酸乙酯/己烷溶析。添加 曱苯（200 mL)且濃縮來獲得標題中間體（產率62.45%， 100 g) ° 製備8 : {2-[3'-(4-曱氧基曱基-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2]聯 »比畊基-4-基]-乙基}_甲基-胺基甲酸第三丁基酯 ί + W 使3'-(4-甲氧基甲基-苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡 ρ井（1.76 g，6.2 mmol，1當量）溶於 1,2-二氣乙烧（2〇 mL) ”中。添加甲基-(2-氧代-乙基）-胺基甲酸第三丁基酯 *(1 .1 3 g ’ 6.5 1 mmol，1.05當量）。添加三乙醯氧基删氫 化鈉（1.97 g，9.3 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌ί 8小 時。在飽和NaHC〇3水溶液與二氯甲烧之間分配反應混 合物。分離各層。用二氣曱烷（2x100 mL)萃取有機層。 合併有機層，經無水Na2S〇4乾燥，過渡且濃縮。藉由 133194.doc -23- 200914020 正相層析以30% EtOAc/己烷-100% EtOAc純化而獲得標題 製備物（1.01 g，產率37°/。）。MS(環形）：m/z =442·3[Μ+Η]。 製備9 : {2-[3，-(4-甲氧基甲基-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯 °比畊基-4-基]-乙基}-曱基-胺 使{2-[3’-(4-曱氧基甲基-苯基）_2,3,5,6_四氫-[1，2，]聯。比畊 基-4-基]-乙基}-曱基-胺基甲酸第三丁基酯（1.〇1 g，23 mmol ’ 1當量）溶於二氯甲烷（2〇 mL)中。添加三氟乙酸 (10·5 g ’ 7_1 mL，92 mmol ’ 40當量）。在室溫下攪拌1.5小 時。在5N NaOH水溶液（水性層pH= 14)與二氣曱烷之間分 配反應混合物。分離各層。用二氣甲烷（2X50 mL)萃取水 性層。合併有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮來獲 得標題製備物（0.76 g，產率97%)。MS(環形）：m/z = 342.3[M+H]。 製備 10 : {2-[3'-(4-氟-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯 °比 11 井基-4-基]-乙基}-曱基-胺基甲酸第三丁基酯 使 3’-(4-氟-苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡畊基（2.5 g， 9.7 mmol ’ 1當量）溶於l，2-二氯乙烷（2〇 mL)中。添加甲基-(2-氧代-乙基）-胺基曱酸第三丁基酯〇 77 g，10.19 mmol， 1.05當量）。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（31〇 g，146 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌18小時。在飽和NaHC03 水溶液與二氯甲烷之間分配反應混合物。分離各層。用二 氣甲烷（2x100 mL)萃取有機層。合併有機層，經無水 NasSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析以3〇0/〇 Et〇Ac/己 烧-100% EtOAc純化而獲得標題製備物（3.8 g，產率 133194.doc •24· 200914020 97%)。MS(環形）：m/z = 416.3[M+H]。 製備 11 . {2-[3’-(4-氟-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吼畊基_4- 基]-乙基}-曱基-胺 使{2-[3 -(4-氟苯基）_2,3,5,6-四氫-[1，2']聯吼哨:基_4_基]- 乙基}-甲基-胺基曱酸第三丁基酯（3.8 g，9 16 mm〇1，】當 • 量）溶於二氯曱烧（2〇 mL)中。添加三氟乙酸（412 g，27.8 mL，3 66·4 mmo卜40當量）。在室温下攪拌} 5小時。在 5 N NaOH水溶液（水性層pH==14)與二氣甲烷之間分配反應 V 混合物。分離各層。用二氣曱烷（2 x50 mL)萃取水性層。 合併有機層，經無水NazSO4乾燥，過濾且濃縮來獲得標題 製備物（3.04 g，產率 100%)。MS(環形）：m/z== 316 3[M+H]。 製備 12 : {2-[3’-(2-氟-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯。比畊基-4- 基]-乙基卜甲基-胺 使用與製備1 0及1 1基本相同之方法以3，_(2_氟-苯基）_ 3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯'>比'1井二鹽酸鹽製備標題中間體。 製備 13 . 2-[3'-(4-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吼'，井基-4-
I K./ 基]-乙胺 使3-(4-氟笨基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯。比>»井基（1,〇〇呂， 3.87 mmol)、N-(3-溴乙基）酞醯亞胺（3.87 mm〇i)、及碳酸 鉀（0.5 36 g，3.87 mmol)溶於丙酮（33 mL)中。使反應物回流 1 8小時。冷卻至室溫且濃縮。使其溶於二氣曱烷中且用水 洗滌，之後用飽和NaCl水溶液來洗滌。用二氣曱烷萃取經 合併水性層，乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮且純化（矽膠層 析，用0:10 0-10:90甲醇：二氣甲烧溶析）而獲得2_p_[3，_ 133194.doc •25· 200914020 (4-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯。比畊基-4-基]-乙基卜異〇引 °朵-1，3-二嗣。 使2-{3-[3’-(4-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯吼卩井基-4- 基]-乙基卜異吲哚-1,3-二酮溶於乙醇（80 mL)中。添加水合 肼（0.793 g，15.8 mmol)且回流18小時。冷卻至室溫並過 渡’用乙醇洗務。濃縮，添加1 N NaOH (1 〇〇 mL)，且在 至溫下擾拌5分鐘。用二乙將水溶液萃取三次且用飽和 NaCl水溶液將經合併有機層洗務一次，乾燥（硫酸鎮），過 渡，濃縮且純化（SCX層析）而獲得標題製備物（503 mg，產 率 90%)。MS (ES): m/z = 302 [M+H]+。 製備 14 : N-{2-[3’-(4-氟-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯。比畊 基-4-基]-2-氧代-乙基}-N-曱基-苯磺醯胺 使（苯磺醯-曱基-胺基）-乙酸（0.150 g，〇,654 mm〇1)溶於二 氯曱烧（5 mL)中。添加1-羥基苯并***水合物（〇 〇81 g， 0-595 mm〇l)，之後添mM3_(二曱基胺基）丙基]3_乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（0.114 g，0.595 mmol)。添加3，_(4_免_苯 基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡畊基（0.154 g, 〇 595 mm〇1) 且在環境溫度下攪拌18小時。添加二氣甲烷及水且分離各 層用一氯曱炫•萃取水性層三次。經硫酸鎂乾燥經合併有 機層，過濾且在低壓下濃縮而獲得殘餘物。藉由在矽膠上 1析（以50-100%乙酸乙醋/己烷溶析）來純化殘餘物而獲得 標題製備物（I93 mg，產率69%)。MS (ES+) w/z: 470 (M+H)+。 製備15 : [2-(3’-氣-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吡畊基_4_基）·乙 基l·甲基-胺二鹽酸鹽 133194.(1, -26 - 200914020 在冰上將曱基-(2-氧代-乙基）-胺基曱酸第三丁某酉匕 (27.69毫莫耳；4.80§)及3|_氯_3,4,5,6_四氫_211_[1，2,]二: 喷（25.17毫莫耳；5.0〇8)添加至1，2-二氣乙烷（5〇(/1^) 中。以3份添加三乙酿氧基删氫化納（32.7毫莫耳；693 ) 於室溫下將反應混合物攪拌過夜。用水終止反應，分離有 機層且濃縮。在己烷中洗滌且過濾來提供呈澄清油形式之 [2-(3’_氣-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯吡畊基_4_基）_乙基]-甲基-胺 基甲酸第三丁基酯。 使甲醇溶液冷卻至5°C。逐滴添加乙醯氣（5當量）且將反 應物攪拌10 min。使上述[2_(3’·氣-2,3,5,6-四氫-[1,2，]聯吡 畊基-4_基）-乙基]_曱基-胺基甲酸第三丁基酯溶於曱苯中且 一次性將其添加至曱醇溶液中。在室溫下將均勻溶液攪拌 2小時。過濾所得固體且在真空乾燥箱中乾燥來提供呈二 鹽酸鹽形式之標題中間體。自乙醇/曱醇（1〇:1)再結晶。 製備16 : N-[2-(3’-氣-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吡畊基_4_基）-乙 基]-N-甲基笨磺醯胺 使[2-(3’-氣_2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吡畊基-4-基）-乙基]曱 基-胺二鹽酸鹽（2·0 g，6.09 mmol)溶於二氣曱烷（5〇 mL) 中。添加三乙胺（3.39 mL，24.4 mmol)及苯磺醯氣（854 pL， 6·69 mmol)。在環境溫度下攪拌丨8小時。添加二氣甲烷 及1 N HC1水溶液。分離有機層且用二氣曱烷將水性層萃 取兩次。合併有機層且乾燥（硫酸鎂），過濾且濃縮。經由 sex層析純化’之後實施矽膠層析（1〇〇:〇_〇:1〇〇己烷：乙酸 乙S旨）而獲得標題製備物（1 88 g，78%)。MS (ES): m/z = 396 133194.doc -27- 200914020 [M+H]+ 〇 製備1*7 · 1_曱基]H_ 〇比0坐_4_項酸[2_(3，_氯-mb四氫_ Π，2’]聯吼畊基-4-基）_乙基]-甲基-醯胺 將二乙胺（0.852 mL，6.116 mmol)添加至存於二氯曱院 (10 mL)中之[2_(3，_氯_2,3,5,6_四氫·[丨”^葬吡畊基_4_基）_乙 基]-甲基-胺（0.500 g，1.529 mmol)之攪拌溶液中。在室溫 下添加1-曱基-1H_吡唑_4_磺醯氣（〇 331 g，i 834 mm〇1)。 在室溫下攪拌18小時。用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液 稀釋。分離水性層且用二氯甲烷萃取。合併有機層，經硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析（以己烷：丙酮 (6:4-4:6)溶析）來純化所得材料而獲得標題製備物（0.514 g， 產率 84%)。MS ES: m/z = 400 [M+H]+。 製備18 :曱烷磺酸4_(4_{2_[曱基_(1_甲基_1H_吡唑_4_磺醯 基）-胺基]-乙基}-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吼畊基_3，_基）_苄 基酯 在至溫及氮氣下將三乙胺（0.653 mmol, 0.091 mL)添加至 存於無水一亂甲烧（5 mL)中之1-甲基-出-°比。坐-4-績酸{2_ [3 -(4-羥甲基_苯基）_2,3,5,6_四氫-y]聯吼畊基·4基]-乙 基}-甲基-醯胺（0.594 mmol，0.280 g)之經攪拌溶液中。添 加曱烷磺醯氣（0.653 mm〇l，〇.〇51 mL)。使混合物升溫至室 溫且攪拌1小時。用二氯甲烷及鹽水稀釋。分離水相並用 二氯甲烷萃取。合併有機層，經Na2S〇4乾燥，且濃縮至無 水而獲得標題製備物（0·330 g，粗產物）。不經進一步純化 即使用該材料。Ms Es: m/z = 55〇 [M+H]+。 133194.doc • 28- 200914020 製備 19 · 1，3-二曱基 _1Η_吡唑 _4_磺酸[2_(3’_ 氯 _2,3,5,6_ 四 氫-Π，2’]聯吼畊基_4-基）_乙基卜曱基_醯胺
ί 使[2-(3,-氣-2,3,5,6·四氫聯。比畊基_4_基）乙基]甲 基-胺鹽酸鹽（0.5 g，1.29 mmol)溶於二氯甲烷（1〇 mi)中且在 冰/谷中冷卻。添加二乙胺（〇 9〇爪丨，6 44 mm〇1)且之後添加 ，曱基比上4_續酿氣（250 mg, 1.29 mmol)。去除冰浴 且使其升溫至環境溫度並將錢拌2小時。用碳酸氫納水 /合液鹽水及水洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由 層析（以1:2己烧：丙_溶析）來純化而獲得呈白色發泡體形 式之標題製備物（535 mg，產率1〇〇%)。MS ES: m/z = 414 [M+H]+。 製備20 : 1·曱基-1H-吡唑ί磺酸[2_(3，_氯_2,3,5,6_四氫_ [Ι，]聯吼喷基-4-基）-乙基]_甲基_醯胺 使[2-(3’-氣-2,3,5,6-四氫-π，2，]聯吡畊基_4_基乙基卜甲 基-胺鹽酸鹽（1.0 g’ 2.57 _〇1)溶於二氯甲燒（2〇甽中且在 冰浴中冷卻。添加三乙胺（1.79 ml，12 87麵叫且之後添 加1-甲基吡唑-4-磺醯氣（465 mg 2 q 1Λ , Α g，2.57 mmol)。去除冰浴且 使其升溫至環境溫度並將其措牲？ Λ 、 ’、攪抨20小時。用碳酸氫鈉水溶 液' 鹽水及水洗蘇經合併有播如 — ,機相。經硫酸鈉乾燥且濃縮。 藉由層析（以1:2己烧：丙_溶狀、Α , 析）來純化而獲得呈白色發泡 體形式之標題化合物（1.1 g，產牽Q70/、 座年 97%)。MS ES: m/z = 400 [m+h]+。 製備21 :吡啶-3-磺酸[2-(3，-惫9 , ^ V氧_2,3,5,6_四氫-[1，2，]聯吡畊 基-4-基）-乙基]-甲基-醯胺 133194.doc •29· 200914020 將二乙胺（0.426 mL，3.058 mmol)添加至存於二氯甲烷 (5 mL)之[2-(3’_ 氯-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯井基 _4_ 基）_乙 基]-甲基-胺（0.200 g，0.612 mmol)之攪拌溶液中。在室溫 下添加吡啶-3-磺醯氣鹽酸鹽（〇157 g, 〇·734 mm〇1)。在室 溫下攪拌20 min。用二氯曱烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀 釋。分離水性部分且用二氣甲烷萃取。合併有機部分，經 硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析（以己烷：丙酮 (4:1)溶析）來純化而獲得標題製備物（〇22〇 g，產率μ%)。 MS ES: m/z = 397 [M+H]+。 製備22 :吡啶_2_磺酸[2_(3，_氯_2,3,5,6_四氫聯吡畊 基-4-基）-乙基]-曱基-醯胺 使用與製備21中所述者基本相同之方法以吡啶-2_磺醯 氯製備標題製備物（產率69°/。）。 製備23 · 4-(2-氣-吡啶-3-基）-六氫吡畊_ι_甲酸第三丁基酯 使2-氯-3-碘代吡啶（2.0 g，8.37 mmol)溶於甲苯（7 mL) 中。添加六氫吡畊-i-甲酸第三丁基酯（12 g，6 4 ， 之後添加三（二亞节基丙酮）二鈀（0) (0.12 g, 〇 13 4,5-雙（二苯基-膦基）_9,9-二甲基咕噸（〇 23 g，〇 39 、 及第三丁醇鈉（0.93 g，9.7 mmol)。在i0(rc下加熱3 5小 時。濃縮且將殘餘物在EtOAc與水之間分配。用乙酸乙酯 將水相萃取兩次。用鹽水洗滌經合併有機層。乾燥有機萃 取物（硫酸鈉），過濾’濃縮並純化（矽膠層析以〇 20:80乙酸乙酯：己烷溶析）來獲得標題製備物（95%卜 (ES): m/z = 298 [M+H]+。 133194.doc -30- 200914020 製備24 · 1 -(2-氯-°比咬-3-基）-六氫吼p井鹽酸鹽 使4-(2-氣-吡啶-3-基）-六氫吡畊·丨_甲酸第三丁基酯 (8.300 g，27.872 mmol)溶於二氯甲烷（2〇〇爪“中。緩慢添 加存於二噁烷（42 mL)中之4N HC1。在室溫下攪拌8小時。 濃縮且用二***洗滌所得固體而獲得標題製備物（7 5〇〇呂， 產率 99%)。MS ES: m/z = 198 [M+H]+。 製備25 : {2-[4-(2-氣-吼啶-3-基）-六氫吡呼·卜基]_乙基卜甲 基-胺基甲酸第三丁基酯 藉由流經SCX樹脂（15 g管柱）來將1-(2_氣_吡啶_3_基）_六 氫吡啩鹽酸鹽（5.800 g)轉化為游離鹼，其中用二氯甲烷、 甲醇溶析及之後用存於曱醇中之2N氨水溶析。濃縮適宜部 分而獲得游離鹼（4.3 g)。使游離鹼（21.754 mm〇1，4 3〇〇 g) ，谷於無水1，2-二氯乙烷（100 mL)中且在室溫及氮氣下添加 曱基-(2-氧代-乙基）_胺基甲酸第三丁基酯（5 652匕 mmol)。冷卻至〇c且攪拌5 min。在〇t>c下緩慢添加三乙醯 f 氧基删氫化鈉（43·508 mmol，9.221 g)，使反應混合物逐漸 、J 升溫至室溫且攪拌18小時。濃縮並用乙酸乙酯稀釋。緩慢 添加鹽水。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機 相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析（以ι:ι己 烷：丙酮溶析）來純化所得材料而獲得標題製備物（4 96〇 g , 產率 64%)。MS ES: m/z = 355 [M+H]+。 製備26 : {2-[4-(2|D比啶·3_基）_六氫D比喷小基卜乙基}•曱 基-胺鹽酸鹽 使{2-[4-(2-氯-吼啶六氫吼畊“·基]_乙基卜曱基-胺 133194.doc •31 · 200914020 基甲酸第三丁基酯（4.900 g，13.807 mm〇i)溶於二氯曱烷 (100 mL)中。緩慢添加存於二噁烷（2〇 711 mL，82 845 mm〇1)中之4 N HC1。在室溫下攪拌18小時。濃縮並用二乙 醚洗滌所得固體而獲得標題製備物（7.5〇〇 g，產率99%)。 MS ES: m/z = 255 [M+H]+。 製備27 · n-{2-[4-(2·氯-吡啶基）_六氫吡畊基]乙基ία- 氣 -N- 甲 基-苯 績酿胺 將二乙胺（0.850 mL，6.103 mmol)添加至存於二氣甲烧 (10 mL)中之{2-[4-(2-氯比咬_3_基）_六氫0比畊基]-乙基卜 甲基-胺鹽酸鹽（2.000 g，6.103 mmol)之授拌溶液中。在室 >孤下攪拌5 min。在室溫下添加4-氟-苯磺醯氣（〇 356 g， 1.83! mmol)。在室溫下攪拌18小時。用二氯甲烷及飽和碳 酸氫鈉水溶液稀釋。分離各相且用二氯甲烷萃取水相。合 併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析 (以1:1己烷：丙酮溶析）來純化所得材料而獲得標題製備物 (0.525 g，產率 83%)。MS ES: m/z = 413 [M+H]+。 製備28 : 1-甲基_1Η_β比嗤_4_績酸{2_[4_(2_氣_。比啶_3_基卜六 氫0比畊-1-基]-乙基}-甲基-醯胺 將二乙胺（3.403 mL，24.414 mmol)添加至存於二氯甲烷 (1 00 mL)中之{2-[4-(2-乱_。也咬-3 -基）-六氫0比。井_1_基卜乙 基}甲基-胺鹽酸鹽（2.000 g，6.103 mmol)之攪;拌溶液中。 在室溫下攪拌甲基-1H-吡唑-4-磺醯氣（1.102 g，61〇3 mmol)=>在室溫下攪拌3〇 min。用二氣曱烷及飽和碳酸氫 鈉水溶液稀釋。分離各相並用二氯甲烷萃取水相。合併有 133194.doc -32- 200914020 機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(以w 己燒：丙酮溶析）來純化所得材料而獲得標題製備物（i 6〇〇 g ’ • 產率 66%)。MS ES: m/z = 399 [M+H]+。 製備29 · 1-甲基續酿氣 將！-曱基H圭（100 g，1>18 逐滴添加至在代及 氮氣氛下攪拌之氣磺酸（325 mL，4·84 m〇1)中。在11〇艺下 將反應混合物加熱3小時。冷卻至室溫，然後在㈣㈣ 广 肖小心、地將其傾倒人碎冰中°藉由真m用水洗務及 ( I真空下乾燥來回收所得白色固體。不經進—步純化即可 使用所得材料（72.2 g，33%；)。 製備30 : 1-甲基-1H-吼唑-4-續酸（2,2_二甲氧基_乙基）_甲 基-醯胺 使甲胺基乙搭縮二曱醇（22.5 mL，〇.18 m〇i)及三乙胺 (26.5 mL，0，19爪〇1)在（：112(：12中冷卻至〇χ： ’然後逐滴添加 i-甲基坐-4·績醯氣（30 g，〇·17 m〇1)之溶液。在室溫 f 下將反應混合物攪拌過夜，用CH2Cl2(50〇mL)稀釋，且用 W 水洗滌。經NhSO4乾燥經合併有機相，過濾並濃縮。將所 得油置於高度真空下且在兩小時内形成所得灰白色固體， 其不經進一步純化即可使用（38.22 g，87。/。；）。 製備31 : 1甲基-1H-対-4_項酸甲基_(2_氧代.乙基）_酿胺 用1.0 M HC1 (50 mL)處理存於CH2C12中之卜甲基_1H吼 唑_4-磺酸（2,2_二曱氧基-乙基）-甲基-醢胺（12.16 g，46.18 mmol)之溶液。在回流條件下將所得混合物攪拌丨小時，然 後用5.0 M HC1 (50 mL)處理且再回流2小時。使反應物冷 133194.doc •33· 200914020 卻至室溫，用Et〇Ac及CHA!2萃取。合併有機相，經
Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮來提供呈油形式之標題中間體 • (8·96 g，89.3%)。 或者，使1-甲基-1H-吡唑-4-確酸（2,2-二甲氧基-乙基）-甲 基-醯胺（1·〇當量）懸浮於甲苯（5體積）及水（〇5體積）中且添 加三氟乙酸，同時使溫度保持低於25t。在低於25t：之溫 度下將所得溶液攪拌至少8小時，並取樣來判斷反應是否 元成 旦5忍為反應完成’即將溶液濃縮成油。使所得溶 < 液溶於鹽水（75體積）及水（25體積）中。逐份添加碳酸鉀以 將溫度保持在251以下直至達成pH 7_5。然後用二氯甲燒 (3x10體積）洗務反應物，且經硫酸納（2〇〇 wt%)乾燥經合併 有機層。然後過濾漿液且用二氣曱烷（2x3體積）洗滌濾餅。 將所得濾液在真空下保持224小時以將標題製備物濃縮為 黏稠琥珀色油（產率92°/〇)。 實例1 : N-{2-[3，_(4-甲氧基甲基-苯基）-2,3,5,6-四氫-[n] 聯'^畊基-4-基]-乙基}-N-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽
使苯石黃酿氣（0.087 g，0.49 mmol，1.1當量）溶於二氣甲 烷（4 mL)中。添加{2-[3·-(4-曱氧基曱基·苯基）-2,3,5,6-四 氫-[1，2']聯吡畊基-4-基]-乙基}-甲基-胺（0_150 g，〇·44〇 133194.doc -34- 200914020 mmol，1當量）。添加與聚合物鍵結之嗎啉（〇 2〇1 g，〇 49〇 mmol，1.1當量）。在室溫下攪拌2小時。藉由s〇c層析（用 甲醇洗滌管柱且用7 N NHs/MeOH提取）純化來獲得標題化 合物之游離鹼（0.2〇2 g，產率95q/〇)。Ms(環形）：= 482.3[M+H]。 使游離鹼（0.202 g，0.42 mm〇i)溶於乙腈（2 mL)及水（4 mL)中。添加1 N HC1水溶液（1當量，〇 42 mm〇1，〇 42灿） 且攪拌5 min。將其凍乾來獲得標題化合物（〇·214 g，產率 98%)。LC MS(ES): m/z = 482.3[M+H]。 實例2 : 4-氟-Ν-(2-[3Ή氧基甲基·苯基）_2,3,5,6_四氯_ [I，2']聯吼喷基_4-基]_乙基卜N_甲基_苯磺醯胺鹽酸鹽
使4-氟-苯磺醯氣〇95 g , 〇 49 mm〇i , } 1當量）溶於二 氣曱烧（4 mL)中。添加{2_[3,_(4_甲氧基甲基苯基 四氣[1，2 ]聯吼η井基_4_基]_乙基}甲基胺g，〇撕 1 1 ‘量）。添加與聚合物鍵結之嗎琳（0.20 1 g，0.490 _〇1 ’ 1,1當量）。在室溫下攪拌2小時。藉由SCX層析（用 甲醇洗滌N丽^胁⑽提取）純化來獲得標題化 合物之游離鹼AMO g，產率l0〇%)。MS (環形）：= 133194.doc -35- 200914020 500·0[Μ+Η]。 使游離鹼（0.220 g，0.44 mm〇i)溶於乙腈（2 mL)及水㈠ mL)中。添加1 N HC1水溶液（1當量，0.44 _〇卜0.44 mL) 且攪拌5 min。將其凍乾來獲得標題化合物（〇 232 g，產率 98%) 〇 LC MS(ES): m/z = 500.3[M+H] 〇 實例3 · N-{2-[3'-(4-氟-笨基）_2,3,5,6_四氫·[^聯吼畊基_ 4-基]-乙基}-4-甲氧基-N·甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽
使4-甲氧基-苯磺醯氣（0.110 g，〇 53〇 mm〇1，丨」當量） 溶於二氯甲烷（4 mL)中。添加{2-[3'-(4-氟-苯基）-2,3,5,6_ 四氫-[1，2’]聯。比畊基-4-基]-乙基卜甲基_胺（〇15〇 g，〇 48〇 mmol，1當量）。添加與聚合物鍵結之嗎啉（〇 22〇 g，〇 5扣 mmol，1.1當量）。在室溫下攪拌2小時。藉由S(：x層析（用 甲醇洗滌管柱且用7 N NHVMeOH提取）純化來獲得標題化 合物之游離鹼（0.187 g，產率80%)。MS(環形）：m/z = 486.0[M+H]。 使游離鹼（0.187 g，0,39 mmol)溶於乙腈（2 mL)及水（4 mL)中。添加 1N HCbX 溶液（1 當量，〇39 _〇!，〇 39 mL)。攪拌5 min，且將其凍乾來獲得標題化合物（〇 192呂， 產率 95%)。LC MS(ES): m/z = 486.3[M+H]。 133194.doc -36- 200914020 實例 4 : 4-氟-Ν-{2-[3，-(4·氟-苯基） ^ f + 丞）2,3,5,6-四氫·[12，]聯吡 喷基-4-基]-乙基}-N-曱基-苯續酿胺鹽酸鹽
主要根據實例3中之程序使用4w # 便用4_虱-笨磺醯氣來製備標題 r k 化合物。（游離驗·產率77°/。，〇 ! 7/1 υ·174 g : MS(環形）：m/z = 474·0[Μ+Η];鹽形成-產率 1〇〇% υ·194 g . LC MS(ES): m/z = 474·3[Μ+Η])。 實例 5 : 3,5-二氟-Ν-{2·[3'-(4-氟 ^ η ^ . Θ 齓-本基）·2,3,5,6-四氫 _fl 2，·| 聯°比17井基-4-基]-乙基甲美贫& * 丨τ|-本磺醯胺鹽酸鹽
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V/ 主要根據實例3中之程序使用 ，5-—氟-本續醯氣來製備 標題化合物。游離驗-產率Λ 座早 84/。，0.197 g : MS(環形）： m/z=492.0[M+H];鹽形成-產率 座 + 97/0，0.205 g，LC MS(ES): m/z = 492.3[M+H])。 實例 6 : 2,4,6-三 a -Ν·{2·[3、4_ 氟·苯基）_2,3,5,6_ 四氨 _ [U]聯吼呼基-4-基]•乙基}*甲基-苯續酿胺鹽酸鹽 133I94.doc •37· 200914020
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F
使 2,4,6-三氣-苯績酿氯（0·120 g，〇·530 mmol，1·1 當量） 溶於二氣甲烷（4 mL)中。添加{2-[3，-(4-氟_苯基）-2,3,5,6-四風1 -[ 1，2 ]聯吼口井基-4基]-乙基}-曱基-胺（0.150 g，0.480 mmol，1當量）。添加與聚合物鍵結之嗎啉（0.220 g，0.5 3 0 \ mmol ’ 1.1當量）。在室溫下攪拌2小時。藉由SCX層析（用 甲醇洗滌管柱且用7 N NH3/MeOH提取）、使用10-20% MeOH/EtOAc之正相層析及反相層析實施純化來獲得游離 鹼（0.035 g，產率 14%)。MS(環形）：m/z = 510_0[M+H]。 主要根據實例3中所述將游離鹼轉化為鹽酸鹽來提供標 題化合物（產率 86%，0.032 g)。LC MS(ES): m/z = 510.0[M+H]。 實例7 : 1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3·-(4-甲氧基甲基· 苯基）-2,3,5,6-四氫-[1,2’]聯°比畊基-4-基]-乙基}-甲基-醯胺 W 鹽酸鹽
〇、 使 1，2-二甲基-1H-咪。坐-4-續醯氣（0.100 g，0.49 mmol， 133194.doc • 38 · 200914020 1.1當量）溶於二氣甲烧（4 mL)甲。添加{2_[3'-(4-甲氧基甲 基-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯〇比畊基乙基卜甲基-胺 (〇_150g，0.440 mmol，1當量）。添加與聚合物鍵結之嗎啉 (0.201 g ’ 0.490 mmo卜1.1當量）。在室溫下攪拌5〇小時。 藉由SCX層析（用MeOH洗滌管柱且用7 N NH3/Me〇H提取） 及使用10-15% EtOAc/己烷之正相層析實施純化來獲得標 題化合物之游離鹼（0.063 g,產率29%卜Ms (環形）：m/z =500.0 [M+H]。 主要根據實例3中所述將游離鹼轉化為鹽酸鹽來提供標 題化合物。 實例8 : N-{2-[3，-(4-氟苯基^允认凹氫屮^聯啦畊基· 4-基]-乙基}-苯績醯胺鹽酸鹽
使2-[3 -(4-氣本基）-2,3,5,6 -四氫-[1,2’]聯。比p井基_4_基]_乙 胺（0.099 g，0.329 mmol)溶於二氣曱烷（3 mL)中。添加結 合樹脂之嗎啉（0.145 g，0.362 mmol)且在環境溫度下振盈 10 min。添加苯磺醯氯（0.064 g, 0.362 mmol)且在室溫下振 盪反應1 8小時。過濾，濃縮並純化（SCX層析，之後實施石夕 膠層析，其中用0:100-10:90曱醇：二氯曱烷溶析）來獲得 標題化合物之游離鹼（109 mg，75%)。使標題化合物之游離 133194.doc •39- 200914020 驗（0.1 〇5 g，0.238 mmol)溶於甲醇中且添加存於最小體積 MeOH中之氣化銨溶液（〇.〇 13 g，0.238 mmol)。在環境溫度 下振^ 1 8小時且浪縮來獲得標題化合物（114 mg，1 〇〇%)。 MS (ES): w/z = 442 [M + H]+。 主要根據實例8中所述使用適宜胺及績醯氣來製備實例 9-13之化合物。
133194.doc -40- 200914020 13 Ο〜义S fV° 0 u 噻吩-2-磺酸{2-[3'-(4-氟苯基)-2,3,5,6-四氫-[1,2]聯吡畊基，4-基]-乙基}-甲基醯胺 462 實例14 : N-{2-[3’-(4-氟苯基）_2,3,5,6_四氮聯吼喷基_ 4-基]-乙基}-N-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽
使N-{2-[3’-(4-氣苯基>2,3,5,6_四氫七^，]聯d比畊基_4_ 基]-2-氧代乙*}-N-甲基苯磺醯胺（〇19〇 g，〇.4〇5 mm〇i)溶 於四氫呋喃（2_3 mL)中。在冰浴中冷卻反應混合物且逐滴 添加1 Μ硼烷-四氫呋喃複合物（4 〇5 mL，4 〇5 mm〇1)。在室 溫下搜拌18小時。甲醇終止並濃縮。將其溶於a二氣 乙烷（8 mL)中且添加乙二胺（4〇〇叫）。在9〇<t下回流45 min然後冷卻至室溫。添加二氯甲烷及水且分離各層。用 _氯甲院將水丨生層萃取三次^用飽和氯化納水溶液洗務經 併有機層，乾燥（硫酸鎂），過濾，濃縮且純化（矽膠層 析，其φ田，， 、用ι:1-ι〇〇:〇乙酸乙酯：己烷溶析）來獲得標題化 口物之游離鹼（50 mg，產率27。/〇)。 轉離鹼（0·〇45 g，〇 〇99 mm〇1)溶於甲醇中且添加存於 最小體積甲齡： 、 醇中之氯化敍（0.005 g，0.099 mmol)溶液。在 133194.doc -41 · 200914020 環境溫度下振盪1 8小時且濃縮來獲得標題化合物（49 mg， 產率 100%)。MS (ES): w/z = 456 [M+H]+。 實例15 : 2,3-二甲基-3H-咪唑-4-磺酸{2-[3，-(4-氟-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯°比畊基-4-基]-乙基}-曱基-醯胺鹽酸鹽
w 使{2-[3’-(4-氟-苯基）-2,3,5，6-四氫-[1,2']聯。比畊基-4-基]-乙基}-甲基-胺（0.111 g，0.352 mmol)溶於二氯曱烷（4 mL) 中。添加結合樹脂之嗎啉（0.155 g，〇 387 mmol)之後添加 1，2-二曱基咪唑_5_磺醯氣（〇 〇75 g，〇 387 mm〇1)且在環境溫 度下振盈72小時。過濾’濃縮且純化（SCX層析，之後實施 矽膠層析，其中用丨〇〇 :〇_〇:丨〇〇己烷：乙酸乙酯溶析，然後 用1 0:90甲醇：乙酸乙酯溶析，然後用2〇:8〇曱醇：乙酸乙 酉θ /谷析）來獲得標題化合物之游離驗（1丨8 mg, 71 %)。 使游離鹼（0.115 g，〇·243 mm〇1)溶於甲醇中且添加存於 最小體積甲醇中之氣化銨（0·013 g，〇 243 mmo丨）溶液。在 %境溫度下振盪丨8小時且濃縮來獲得標題化合物（i24 mg, 100%)。MS (ES): w/z = 474 [M+H]+。 實例Η . 1，2-二曱基·1H_咪唑·4_磺酸《2_[3，_(2_氟-苯基）_ 2’3,5,6-四氫-[丨^^聯D比畊基_4_基]_乙基卜甲基-醯胺鹽酸鹽 I33194.doc -42· 200914020
(N：
N 使{2-[3’_(2-氟-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯'»比'1井基_4_基]_ 乙基}-甲基-胺（0.059 g，0.190 mmol)溶於二氣曱烷（5 mL) 中。添加三乙胺（29 μί，0.209 mmol)之後添加ι，2_二甲基_ 1H-咪唑_4-續醯氣（0.041 g，0.209 mmol)且在環境溫度下擾 拌72小時。在低壓下濃縮且純化（矽膠層析，其中用2〇:8〇_ 〇:1〇〇己烷：乙酸乙酯溶析，然後用1〇:90甲醇：乙酸乙酿 溶析，然後用20:80曱醇：乙酸乙酯溶析）來獲得標題化合 物之游離鹼（7 1 mg，79%)。 使游離鹼（0.069 g，0.146 mmol)溶於甲醇中且添加存於 最小體積甲醇中之氣化敍（0.007 g，〇.146 mmol)溶液。在 環境溫度下振盪18小時且濃縮來獲得標題化合物 100%)。MS (ES): m/z = 474 [Μ+Η]+ 〇 實例17 : 1 -甲基-1 Η-咪嗤·4-错酿 ^ mg， •鼠-苯基）_ 醯胺鹽酸鹽 貫例I7 ·卜T丞“米唑·4_磺酸{2_[31_(4-氣 2,3,5,6-四氫-[1，2·]聯吡畊基_4_基]_乙基卜甲基-醯户
133194.doc .43 - 200914020 乙基}-甲基-胺（0.032 g，0.101 mmol)溶於二氯甲院（5 mL) 中。添加三乙胺（16 μί，0.209 mmol)之後添加卜甲基_1H_ 咪唑-4-績醯氣（0.020 g，0.112 mmol)且在環境溫度下搜掉 72小時。在低壓下濃縮且純化（矽膠層析，其中用2〇:8〇_ 0:100己烷：乙酸乙酯溶析，然後用10:90甲醇：乙酸乙酿 溶析’然後用20:80甲醇：乙酸乙酯溶析）來獲得標題化合 物之游離驗（23 mg，50%)。 使游離驗（〇·〇20 g, 0·〇44 mmol)溶於甲酵中且添加存於 最小體積甲醇中之氣化銨（0.002 g，0.044 mmol)溶液。在 環境溫度下振盪18小時且濃縮來獲得標題化合物（22 mg, 100%) » MS (ES): m/z = 460 [M+H]+ 〇 實例 18 ·· N-{2-[3’-(4-羥曱基-苯基）·2,3,5,6·四氫聯吡 p井基-4-基]-乙基}-N-曱基-苯石黃醯胺鹽酸鹽
於N，N-二甲基乙醯胺（1.5 mL)中合併n-[2-(3，-氣-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯°比畊基-4-基）-乙基]甲基-苯磺醯胺（0.300 g， 0.758 mmol)、碳酸鉀（0.251 g，1.82 mmol)、（4-(羥甲基）笨 基硼酸（0.138 g，0.909 mmol)、及四（三苯基膦）鈀（〇) (〇〇〇9 g， 0.008 mmol)。添加水（760 μ!〇，且將反應物回流6小時。 在70 °C下繼續加熱1 8小時。添加4-(羥曱基）苯基硼酸 133194.doc -44- 200914020 (0·069 g，0.56 mmol)及四（三苯基膦）鈀（〇) (〇 〇〇9 g，〇 〇〇8 mmol)且在115°C下加熱6小時。在環境溫度下繼續攪拌72 小時。添加二氣甲烷且用水洗滌。用二氯曱烷萃取水性層 三次。乾燥經合併有機層且純化（矽膠層析，其中用〇:1〇〇_ 100··0乙酸乙酯：己烷溶析）來獲得標題化合物之游離鹼 (278 mg，78%) ° 使游離驗（0.268 g，0.573 mmol)溶於乙腈（688 pL)中且添 加1 N HC1水溶液（688 μί，0.688 mmol)。在環境溫度下振 盪15 min。冷凍乾燥來獲得標題化合物（29〇 mg，ι〇〇%)。 MS (ES): w/z = 468 [M+H]+。 實例19 : 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸{2_[3，_(4_氰基甲基_苯基）_ 2,3,5,6-四氫-[1，2]聯〇比味基-4-基]-乙基}_曱基_醯胺鹽酸鹽
使1-甲基-1 H-°比唾-4-確酸[2-(3’-氣-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯 吡畊基-4-基）-乙基]-甲基·醯胺（0.250 g，0.625 mmol)溶於 DMA-H20(或DME:H20)(6 mL ; 3:1 v/v，預先用氮實施脫 氣）中。添加4 -鼠基甲基苯基蝴酸（0,121 g，0,750 mmol)、 碳酸钟（0.207 g, 1.500 mmol)及四（三苯基膦）把（0.036 g， 0.031 mmol)。在110°C下將反應混合物攪拌18小時。冷卻 且用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層且合併有 I33194.doc -45- 200914020 機層。經硫酸納乾燥經合併有機層，過濾並濃縮。藉由 scx層析來純化，其中用二氯甲烷、1:1二氯甲烷：甲醇、 甲醇、及存於曱醇中之1 N氨水溶析。藉由矽膠層析（用1: i 己烷：丙酮溶析）來純化而獲得標題化合物之游離鹼（0.214 g， 產率71%)。 藉由使游離鹼（0·214 g)溶於乙腈中並添加1 N鹽酸水溶 液（〇’489 mL，〇·489 mmol)來製備鹽酸鹽。在室溫下攪拌丄 小時。去除有機部分且凍乾剩餘水性部分來獲得標題化合 ί 物（〇·212 g)。MS ES: m/z = 481 [M+H]+。 藉由與實例19中所述者基本相同之方法使用適 ㈣醋來製備實例20至24。 或 --------------------- '--- 實例 結構 化合物 產率 (%) MS (ES) [M+H] 472 20 (V〇 6X， Ν ιΓ^Ί HCI 、 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3，-(4-羥甲基-苯基)-2,3,5,6-四氫-[U']聯°比畊基-4-基]-乙基}-曱 基-醯胺鹽酸鹽 ^-- 77 21 八 i /° 甲基-1H-0比〇垒-4-確酸{2-[3’-(1H-吲哚-4-基)-2,3,5,6-四氫· [1，2’]聯η比畊基4-基]-乙基}-曱 HCI ' id ——-_ 基-醯胺鹽酸鹽 83 --- 481 133194.doc • 46 - 200914020 22 ----- //° [τγΝ^ 。々 ό hci n\ 〇人 N-[4-(4-{2-[甲基-(i_ 甲基-1H-"比嗤-4-靖酿基)-胺基]-乙基}-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡畊 基-3'-基)-苯基]-乙醯胺鹽酸鹽 91 499 23 r^N 〜 (NX^ nOl?hc1 x 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3_-(4-甲氧基-苯基)-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯《比畊基-4-基]-乙基}-甲 基-醯胺鹽酸鹽 90 472 24 //° Cl HCI N、 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3·-(4-乙醯基-苯基)-2,3,5,6-四氫-[1，2]聯》比畊基-4-基]-乙基}-甲 基-酿胺鹽酸鹽 90 484
.甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3'-(4-曱氧基曱基-苯
V./ 基）2,3’5,6-四氫-[^彳聯。比畊基-4-基]-乙基}-曱基-醯胺鹽 酸鹽
在5 ◦下冷卻存於I，2·二氯乙烷（5〇0 mL)中之3，_(4_曱氧 基甲基-苯基）-3,4,5,6-四氫_2H_[l52，]聯吡畊基二鹽酸鹽 (23.62 g，66.11 mmol)之懸浮液。用 1.〇 μ NaOH (141 mL， 141 mmol)處理’分離各層，經Na2S04乾燥有機層，過 133194.doc 47- 200914020 濾，然後將其添加至存於1，2·二氣乙烷（1 L)中之卜甲基_ 1H-吡嗤-4-磺酸甲基·(2_氧代·乙基）_醯胺（17 66 §，8129 mmol)之溶液中。將反應混合物冷卻至5_i(rc，用三乙醯 氧基硼氫化鈉（29.50 g，1W.2 mm〇1)處理，且在室溫下攪 掉過夜。將反應物再冷卻至rc，用5MNa〇H(2〇〇mL)處 - 理，且分離所得各層。用CH2Cl2 (500 mL)萃取水性層，合 併有機層，經NhSO4乾燥，過濾並濃縮。使粗材料溶於 MeOH/EtOAc中，在室溫下用活性炭（5〇 g)處理丨小時，然 f 後經由矽藻土過濾並濃縮來提供呈油形式之標題化合物之
游離鹼（29.8 g，93%)。將無水EtOH (1〇〇 mL)冷卻至5。〇然 後逐滴添加乙醯氣（4.45 mL，61.39 mmol)。在室溫下將所 得溶液攪拌約15 min，然後將其逐滴添加至溶於無水Et〇H (80〇 mL)中之上述游離鹼之溶液中。在室溫下攪拌〇.5小 時’然後在真空中濃縮至原體積之約2〇%。用Et〇Ac (1 5 L)處理所得油/固體。藉由真空過濾回收所得黃色固體且 在真空中乾燥來提供標題化合物（27.28 g，85.2。/。卜MS ES:
I m/z = 486 [M+H]+。 或者’可如下所述來製備標題化合物之游離驗。使3，_ (4-曱氧基甲基-苯基）_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯。比畊基〇 〇 S量）及1-甲基-1H-吡唑-4-石黃酸甲基-(2-氧代·乙基）_醯胺 (1.1當量）懸浮於2-甲基四氫呋喃（1〇體積）中且攪拌至少3〇 min直至元成亞胺形成。將溶液逐份添加至存於2_甲基 四氫呋喃（5體積）中之三乙醯氧基硼氫化鈉（15當量）之漿 液中以使溫度保持低於25 t。將所得漿液攪拌至少3〇 133194.doc -48- 200914020 min ’直至反應完成。添加！ N氫氧化鈉⑽體積），同時使 溫度保持低於25。(：。攪拌至少3〇 _直至反應完成，使各 相靜置至少30 min，然後分離各相。用i N Na〇H(5體積） 及水（1體積）洗滌有機層。加熱有機層且用2-丙醇置換溶劑 直至2-丙醇之終體積以ι_甲基_1H_吡唑_4_磺酸《2-[3，_(4_甲 氧基甲基-苯基）-2,3,5,6-四氫-比畊基_4•基]_乙基}_ 甲基-醯胺之理論值計為5體積。經至少3〇 min使反應物冷 郃至50C，且用1-曱基-1H-吡唑_4-磺酸{2-[3，-(4-甲氧基曱 f 基-苯基）-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吡畊基_4_基]_乙基卜曱基-醯 胺（1 wt%)之晶體播晶。在5〇t保持至少6〇分鐘後，經至 少60 min使所得漿液冷卻至2(rc。使漿液在2〇()(：下造粒至 少60 min。用2-丙醇（2x3體積）洗滌所得固體。在5〇。〇及真 空下用氮氣通氣將慮餅乾燥至少12小時來獲得呈蒼白色_ 黃色固體形式之1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3，_(4_甲氧基甲 基-本基）-2,3,5,6-四氫-[1，2']聯》比11 井基_4_基]_乙基卜曱基-醢 胺（產率70%)。 f U 實例26 :丨-曱基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3'-(4·曱氧基甲基—笨 基）-2,3,5,6-四氫-[U]聯吼畊基·4^]_乙基卜曱基-酿胺酒 石酸鹽 使1-曱基-1Η-吡唑-4-磺酸{2-[3，·（4-甲氧基甲基·笨義） 2,3,5,6-四氫-[1，2']聯D比畊基-4-基]-乙基}•曱基·醯胺（丨〇卷 量）及L-酒石酸（ο·%當量）懸浮於2幻EtOH(l〇體積）中且在 至少75°C下加熱至少60 min。然後經至少9〇 min使所得將 液冷卻至20°C。在2〇。(：下造粒至少60 min後，過渡所得固 133194.doc -49- 200914020
酸鹽（產率 92°/。）。m,p.為 161°C。 比。坐-4-磺酸曱基-{2_[3，_(4_吡唑I基 實例27 : 1-甲基_1Η-η比。坐-4-綠 曱基_苯基)-2,3,5,6-四氫_Π，2，]聯吡畊基_4_基]_乙基卜醯胺
在室溫及氮氣下使1Η-吡唑（2.401 mmol，0.163 g)溶於二 甲基甲酿胺（5mL)中。添加氫化鈉（24〇1 _〇ι，〇 〇96 g， 存於礦物油中之60%分散液）。在室溫下將混合物攪拌3〇 min，添加存於二甲基甲醯胺（5 mL)中之甲烷磺酸 [甲基-(1-甲基-1Η-。比唑-4-磺醯基）_胺基]_乙基}_3,4,5,6_四 氫-2H-[1，2’]聯吡畊基_3丨.基）_节基酯⑺6〇〇 mm〇I，〇33〇 之/谷液。在室溫下攪拌過夜。用水及乙酸乙酯稀釋。分離 水相且用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用水、鹽水、水洗 滌，且之後用鹽水洗滌。分離有機相且經硫酸鈉乾燥，過 濾，》辰縮且藉由矽膠層析（用9:1二氣甲烷：存於甲醇中之 2 N氨水溶析）純化來獲得含有最少雜質之游離鹼。經由 133】 94.doc -50- 200914020 SCX樹脂用二氣曱烷、丨：丨二氣甲烷：甲醇、甲醇過濾混合 物，之後用存於甲醇中之i ]^氨水過濾。合併含有期望產 物之部分，濃縮且流經矽膠塞（用4:1二氯甲烷：甲醇溶析） 來獲得標題化合物之游離鹼（0.156 g)。藉由使游離鹼溶於 丙®^(2 mL)中且之後攪拌添加存於謎中之1 M HC1(0.359 mL，0.359 mmol)來製備鹽酸鹽。用二***洗滌所得沈澱物 來獲得標題化合物（0.160 g，產率48%)。MS ES: m/z=522 [M+H]+。
使用與實例27中所述基本相同之方法以***來 製備實例28及29。 實例 結構 化合物 產率 (%) MS (ES) [M+H] 28 rV° Ν HO, 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸甲基-{2-[3’-(4-[1，2,3]***-2-基曱 基-苯基)-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯 吡。井基-4-基]-乙基}-醯胺鹽 酸鹽 23 523 29 匕一 - 1 〇 Ν二 Ν \ hc, 匕— 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸甲基-{2-[3·-(4-[1,2,3]***-1-基甲 基-苯基)-2,3,5,6-四氫-[1，2·]聯 •比畊基-4-基]-乙基}-醯胺鹽 酸鹽 56 523 實例30 :丨，3-二甲基吡唑-4-磺酸{2-[3，-(4-甲氧基甲基_ 苯基）-2’3,5,6-四氫-[丨义]聯吼畊基_4_基]_乙基卜甲基_醯胺 鹽酸鹽 133194.doc -51 - 200914020 Μ
使1，3-二曱基-1Η-吡唑-4-磺酸[2-(3，-氣-2,3,5,6-四氫-[1,21]聯0比11 井基-4-基）-乙基]-甲基-醯胺（270 mg，0.652 f"； mmo1)溶於DMA_H2〇(1〇 ml ; 3:1 v/v，預先用氮實施脫氣） 中。添加4-甲氧基甲基苯基硼酸（130 mg, 0.783 mmol)、碳 酸鉀（216 mg, 1.56 mmol)及四（三苯基膦）鈀（π mg，〇〇326 mmol)。在110°C下將反應混合物加熱1 8小時。冷卻且用乙 酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層且合併有機層。 . 用鹽水洗滌有機層且濃縮。藉由層析（用1:2己烷：丙酮溶 析）實施純化來獲得呈白色發泡體形式之標題化合物之游 離鹼（182 mg，產率56%)。 藉由使游離鹼（182mg)溶於乙腈中且添加1 NHC丨水溶液 (0.401 ml，0.401 mmol)來製備鹽酸鹽。在環境溫度下_ 1小時。去除有機部分且;東乾剩餘水性部分來獲得標題化 合物（產率 100〇/〇)。MS ES: m/z = 5 00 [M+H]+。 使用與實例3G中所述基本相同之方法以適宜蝴酸來製備 133194.doc -52· 200914020 f 實例 結構 化合物 產率 (%) MS (ES) [M+H] 31 -〇，C 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3'-(4-氰基曱基-苯基)-2,3,5,6-四 鼠-[1，2]聯°比p井基-4-基]乙基}- 曱基-醯胺鹽酸鹽 47 495 32 HCI 嗞。/ 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3'-(4-甲氧基-苯基)-2,3,5,6-四 氮-[1，2']聯°比0井基-4-基]-乙基}-曱基-醯胺鹽酸鹽 75 486 33 /N、〆 HCI 厂 1,3-二甲基-1沁吡唑-4-磺酸{2· [3·-(4-羥曱基·苯基)-2,3,5,6-四 氯-[1，2’]聯井基-4-基]-乙基}-曱基-醯胺鹽酸鹽 76 486 f 實例34 : N-[4-(4-{2-[曱基-(1-曱基-1H-吼唑-4-磺醯基）-胺
Kj 基]-乙基}-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吼畊基-3'-基）-苄基]-乙 醯胺鹽酸鹽
使1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(3'_氣-2,3,5,6-四氫-[1，2’]聯 133194.doc -53- 200914020 0比11 井基-4-基）-乙基]-甲基-醯胺（2〇〇 mg，0.483 mmol)溶於 DMA-H2O(10 ml ; 3:1 v/v，預先用氮實施脫氣）中。添加4_ 乙醯胺基苯基硼酸（112 mg，0.5 80 mmol)、碳酸鉀（160 mg, 1.16 mmol)及四（三苯基-膦）鈀（μ mg，0.024 mmol)。在 110 C下將反應混合物加熱18小時。冷卻且用乙酸乙酯及水稀 釋。用乙酸乙酯萃取水性層且合併有機層。用鹽水洗滌經 合併有機層且濃縮。藉由層析（用1:2己烷：丙酮溶析）實施 純化來獲得呈白色發泡體形式之標題化合物之游離驗（丨24 mg ’ 產率 50%)。 藉由使游離鹼（124 mg)溶於乙腈中且添加1 n HC1水溶液 (0·266 ml，0.266 mmol)來製備鹽酸鹽。在環境溫度下攪拌 1小時。去除有機部分且凍乾剩餘水性部分來獲得標題化 合物（產率 100%)。MS ES: m/z = 513 [M+H]+。 實例35:吡啶_3-磺酸{2-[3，_(4_氟-苯基）_2,3,5,6_四氫· [1，2']聯吡畊基-4-基]-乙基}-甲基-醯胺鹽酸鹽
使吡啶-3-磺酸[2-(3，-氯-2,3,5,6-四氫-[1，2，]聯吡畊基-4-基）-乙基]-曱基-酿胺（0.200 g, 0.504 mmol)溶於 DMA-H20(4 mL，3 :1 v/v，預先用氮實施脫氣）中。添加4_氟苯基硼酸 (0.084 g，0.605 mmol)、碳酸卸（0.167 g，1 ·2〇9 mmol)及四 133194.doc • 54· 200914020 (三苯基-膦）鈀（0.029 g，0.025 mm〇i)。在丨…它下將反應混 合物攪拌1 8小時。冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙 S旨萃取水性層且合併有機層。經硫酸納乾燥有機層，過滅 並濃縮。藉由SCX層析來純化，其中用二氣甲⑨、二氣; 院·甲醇、甲醇、及存於甲醇中之j崎水溶析。藉由石夕 膠層析（用1:1己烧：丙㈣析）來純化而獲得標題化合物之 游離驗（0.136 g，產率59%)。 藉由使游離驗（〇.136 g)溶於乙腈中並添加i N鹽酸水溶 液（0.626 mL，〇·626酿〇1)來製備鹽酸鹽。在室溫下授掉} 小時°去除有機部分幻東乾剩餘水性部分來獲得標題化合 物（0.138 g，產率 56%)。Ms Es: = 457 [M+H]+。 實例36…比。定_2·績酸{2_[3,_(4_氟_苯基）-m6_四氯_ [’]聯比井基_4_基]_乙基卜甲基-醯胺鹽酸鹽
[2_(3,:、實例34中所述者基本相同之方法以吡啶-3-磺酸
KJ 胺來製St了 ,2’]聯吼，基I基乙’ [μ+Η] 〇 物（產率 89〇/。）。MS (ES): m/z = 457
實例37: 甲I 望其、 土 _ H-吡唑磺酸（2-{4-[2-(4_甲氧基甲基- 本比唆Ί丄& •八氣吼喷―1-基卜乙基）-曱基·醯胺鹽酸鹽 133194.doc -55- 200914020
使1-曱基-1H-"比嗤-4-石黃酸{2-[4-(2-氣-0比咬-3-基）-六氫0比 p井-1-基]-乙基}-曱基-醯胺（〇·2〇〇 g，0.501 mmol)溶於〇]\^-H20(6 mL ; 3:1 v/v ’預先用氮實施脫氣）中。添加4-(甲氧 基曱基）硼酸（0.125 g，0.752 mmol)、碳酸鉀（〇·ι66 g，1.203 f mm〇l)及四（三苯基膦）-鈀（0.029 g，0.025 mmol)。在 80°C 下 將反應混合物加熱8小時。冷卻至室溫且濃縮以去除 DME。用乙酸乙酯及鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層。 合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析 (用94:6-90:10二氯甲炫：甲醇溶析）來純化而獲得含有最少 雜質之標題化合物之游離鹼。藉由SCX來純化，其中依次 用二氯甲烷、1:1二氣曱烷：甲醇、曱醇、及存於甲醇中 之1 N氨水溶析。使純游離鹼流經矽膠塞（用4:1二氯甲烷： W 甲醇溶析）來獲得標題化合物之游離鹼。 藉由使游離鹼（0.1 93 g)溶於丙_中且添加存於二乙_中 之1 N HC1水溶液（0.438 ml，0.438 mmol)來製備鹽酸鹽。 在室溫下攪拌20 min，然後添加二乙喊以使鹽沈殿。用一 ***洗滌鹽來獲得標題化合物（0.181 g，產率69%)。ms ES: m/z = 485 [M+H]+。 使用與實例37中所述基本相同之方法以適宜硼酸來製備 實例38-40。 133194.doc -56- 200914020 實例 結構 化合物 產率 (%) MS (ES) [M+H] 38 /N、/尸 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{4-[2-(4-氟-苯基)-。比啶-3-基]-六基卜乙基) 甲基-醯胺鹽酸鹽 92 459 39 〜1 V·' 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{4-Ρ-(1Η-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-六氫。比畊-l-基}-乙 基)_曱基-醯胺鹽酸鹽 78 480 40 hci 1-曱基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{4-[2-(4-氰基曱基-苯基)-。比 。定-3-基]-六 _ί^πΐ^ρ·^-1-；^} •乙 基)-曱基-醯胺鹽酸鹽 62 480
實例41 : 4-氟-Ν-(2-{4-[2-(1Η-吲哚-4-基）-吡啶-3-基]-六氫吡 畊-l-基}-乙基）-N-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽
使N-{2-[4-(2-氯比啶-3-基）-六氫吼畊-1-基]-乙基}-4-氟-N-甲基-苯石黃醯胺（0.160 g，0.387 mmol)溶於 DME(5 mL， 133194.doc -57- 200914020 預先用氮實施脫氣）中。添加4喊丨R ^ / j加4吲哚硼酸（0.094 g，〇 581 mmol)、2N碳酸鉀水溶液（〇 464 机，〇 i29 § 〇93〇 賴〇1)、及四（三苯基膦）把（0.022 g’ 0.022 mm〇1)。在8代 下將反應混合物攪拌1 8小時。禾ΛA , 于添加新鮮觸媒（〇·〇15 g)及硼 酸（0.050 g)。在95。(：下另外攪挑R ,太 Γ欖件8小時。冷卻至室溫且濃 縮以去除画。用乙酸乙醋及鹽水稀釋。用乙酸乙醋萃取 水性層。合併有機層，經硫酸納乾燥，喊並漢縮。藉由 矽膠層析（用94:6-90:10二氣甲焓·田丄 乳甲沉.曱醇溶析）純化所得材料 來獲得標題化合物（0.031 。 藉由使游離驗（0.031 g)溶於丙嗣（2紅）中且添加存於二 乙喊中之1 N HC1(G.069 ml，〇.〇69 _〇1)來製備鹽酸鹽。 在室溫下攪拌20 mm，‘然後添加二乙謎以使鹽沈殿。用二 乙謎洗蘇鹽來獲得標題化合物（〇〇36 g，產率i8%)。ms ES: m/z = 494 [M+H]+。 實例42 : 4-氟-Ν-(2·{4-[2-(4_甲氧基甲基_苯基）_吼啶-3_ 基]-六氫吡啡-l-基}-乙基）_队甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽
使Ν-{2-[4-(2-氣-吼咬-3-基）_六氫0比，井小基]_乙基}_4_氟_ Ν-甲基-苯續酿胺（〇·160 g，0.387 mm〇1)溶於 DME(5 mL， 預先用氮實施脫氣）中。添加4_(甲氧基甲基）餐（請6 g， 133194.doc -58- 200914020 0.581 mmol)、2N碳酸鉀水溶液（0.464 mL，0.129 g，0.930 mmol)、及四（三苯基膦）飽（0.022 g，0.022 mmol)。在 8〇t 下將反應混合物攪拌18小時。使溫度升高至95。(：且另外搜 拌8小時。添加新鮮觸媒（0.015 g)及硼酸（0.050 g)。在95°c 下攪拌18小時。冷卻至室溫且濃縮以去除dme。用乙酸乙 醋及鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層。合併有機相，經 疏酸納乾煉’過濾並濃縮。藉由♦膠層析（用98:2_9〇:1〇二 氣曱烧.甲醇溶析）來純化而獲得標題化合物之游離驗 (0.075 g)。藉由使游離驗（0 075 g)溶於丙酮（2 mL)中且添 加存於二***中之1 N HC1(0.165 ml，〇.165 mmol)來製備 鹽酸鹽。在室溫下攪拌20 min，然後添加二***以使鹽沈 澱。用二乙域洗滌鹽並乾燥來獲得標題化合物（〇 〇79 g， 產率 38%)。MS ES: m/z = 499 [Μ+Η]+。 實例43 · Ν-{4-[3-(4-{2-[曱基-(1-曱基比嗤_4_績醯基）_ 胺基]-乙基}-六氫吼畊_1_基）^比啶-2-基]-苯基}_乙醯胺二 鹽酸鹽
使1-甲基-1H-吡唑_4_磺酸{2_[4_(2_氣_吡啶_3_基）_六氫吡 畊-1-基]-乙基卜甲基-醯胺（230 mg，0 58 mm〇1)溶於〇河八_ H20(6 mL ·’ 5:1 v/v，預先用氮實施脫氣）中。添加4，_ 133194.doc -59· 200914020 (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴味—2-基）乙醯苯胺（18i mg， 〇·69 mmol)、碳酸鉀（191 mg，1.3 8 mmol)及四（三苯基膦）鈀 (33 mg，0·03 mmol)。在110°C下將反應混合物加熱18小 時。冷卻且用乙酸乙酯及水稀釋，用乙酸乙酯萃取水性層 且合併有機層。用鹽水洗滌經合併有機層且濃縮。藉由層 析（用1:2己烷：丙酮溶析）實施純化來獲得呈白色固體形式 之化合物之游離驗（228 mg，產率79%)。 藉由使游離鹼（182 mg)溶於乙腈中且添加丨Ν Ηα水溶液 (0.962 ml，0.962 mmol)來製備二鹽酸鹽。在環境溫度下授 拌1小時。去除有機部分幻東乾剩餘水性部分來獲得標題 化合物（產率 loo%)。MSES: m/z = 498 [m+h]+。 實例44: i-甲基比唑·4_磺酸（2_{4_[2_(4-曱氧基-苯基）_ 吼咬-3-基]-六氫^井小基}•乙基）_甲基_醯胺鹽酸鹽
HCI
| I本相冋之方法以4 /甲惫其 使用與實例43中所述者笑 酸來製備標題化合物 乳基）蝴 明(產率 85%)。MS (ES): m/z = 471 [M+H]。 實例45 . i•甲基_1H_n4·續酸▼基例4_[2_(4_吨嗤_卜 基仏苯基定_3-基]六氫。比杯基}乙基)-醯胺二越 酸鹽 $ 133194.doc -60- 200914020
使1-甲基-1H-吡唑_4_磺酸（2_{4_[2·(4_羥甲基-苯基）_吡 啶3基]-八氫吡畊基卜乙基）_曱基-醯胺（244 mol)/合於無水二氣甲烷（5 mL)中且在冰浴中冷卻。添加 一乙胺（1〇8 μί，〇.78 mmol)及曱烷磺醯氯（44 μί, 0.57 mmol)且授拌丨小時。用二氣甲烧稀釋且添加飽和碳酸氫納 水/合液。分離有機層且用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾 並1么來獲知粗甲確酸鹽（284 mg，^ ，其不經進一步 純化即可使用。 在冰'谷中將氫化鈉（83 mg，存於油中之60〇/〇 wt/wt懸浮 液，2.07 mm〇1)添加至存於無水二甲基甲醯胺（1 mL)之111-比唑（141 mg，2 〇7 mm〇1)之溶液中且將其攪拌3〇爪化。然 灸逐’商添加存於無水二甲基甲酿胺（3 mL)中之上文所製備 甲增酸鹽（84 mg，0.52 mmol)之溶液且使反應物升溫至環境 '里度並攪拌1 8小時。在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分 _ /見5物。分離有機相且經硫酸納乾燥。在碎膠上藉由条 驟層析（用1:1 -2:1丙酮-己烷溶析）實施純化來獲得產物，然 後藉由反相層析對其實施再純化。去除溶劑且凍乾來獲得 呈白色發泡體形式之標題化合物之游離鹼（55 mg， 20%)。 平 133194.doc •61 - 200914020 藉由使游離鹼（55 mg)溶於乙猜中且添加} Ν Ηα水溶液 (0.222 ml，0.222 mmol)來製備二鹽酸鹽。在環境溫度下撥 拌1小時。去除有機部分且;東乾剩餘水性部分來獲得標題 化合物（產率 100%)。MS ES: m/z = 521 [m+h]+。 本發明5-HT7受體拮抗劑對5_H丁7受體具有相對選擇性。 與其他5-HT受體亞型相比，且具體而言與5_HTia、5_HTm 及5-1"1丁10受體相比，本發明化合物尤其對5_hT7受體具有 相對選擇性。此選擇性表現於以下受體結合分析及受體拮 抗劑活性分析中。 膜製備： 用於親和性及拮抗劑活性分析之膜主要如下所述來製 備。在5 X T-150燒瓶中，在DMEM/F12 (3:1) 5% FBS、20 mM HEPES、400 mg/mL遺傳黴素、50 mg/mL妥布黴素 (t〇bramycin)中’穩定表現5_HT?受體之AV-12細胞以單層 开少式生長。生長至90°/。融合後，去除培養基且用Hybritech 培養基（含有11 mg/L鈣之DMEM/F12培養基之低鈣形式）來 替代’其含有2%馬血清、1〇〇 mg/mL硫酸葡聚糖、1 mg/mL nucellin、1 mg/mL人轉鐵蛋白（部分經鐵飽和）、5〇叫/机 女布黴素、20 mM HEPES、100 mg/mL遺傳黴素 ' 0.04% 普流羅尼（pluronic) F68。使細胞生長過夜以適應培養基。 第二天移出經適應培養基（總共約丨5〇 mL)且將其擱置於無 菌容器中。使細胞經胰蛋白酶化且收集於經適應培養基 中°添加新鮮懸浮培養基以使總體積達到500 mL且細胞密 度為5 X 1〇5個細胞/mL。在隨後3周内使懸浮培養基體積反 133194.doc -62· 200914020 覆增長至期望體積及密度（約3·5_4.0 xlO6個細胞/mL靶細胞 雄、度）直至收集。藉由在4〇C下以1，500 g離心30 min來收集 細胞。傾倒出上清液且將細胞沈澱再懸浮於冰冷磷酸緩衝 鹽水（PBS)中。將細胞懸浮液等分至5〇 mL離心管中且在4 C下以1，500 g離心15 min。去除上清液，將沈澱稱重，然 後在乾冰上冷康。
. 為製備臈，使上述沈澱再懸浮於冰冷Tris緩衝液（20 mM
TrisHC卜在 23。(：下 pH為 7.4，5 mMEDTA)中且用 Wheaton f 組織研磨機實施勻漿。之後在4t：下以200 X g將溶解產物 離心5 min以沈澱較大碎片，將其丟棄。收集上清液且在 下以40,000 X g離心6〇 min。使所得沈澱再懸浮於含有5〇 ΠlMTrisHCl及0.5mMEDTA且pH為7.4之最終緩衝液中。 將膜製劑在乾冰上快速冷凍且在_8〇 下保存。藉由
Bradford. 72:248-254，1976 中之方法來測 定蛋白質濃度。 對於cAMP功能性分析’使來自上文之5_hT7表現細胞在 f U 1 50 cm2燒瓶中生長且主要如下所述實施處理。自燒瓶中 吸出培養基且用1 mL PBS洗丨條細胞。用不含酶的細胞離解 溶液（Specialtymedia CAT號 S-004-B，www.Chemicon.com) - 自單層中釋放細胞且使其再懸浮於完全培養基中。對細胞 樣品實施計數且將剩餘部分如上所述離心3 min。使所得 細胞沈澱以lxl06細胞/mL之濃度再懸浮於PBS中且直接用 於所述cAMP分析中。 5-HT7受體親和性：放射性配體結合分析： 133194.doc •63· 200914020 使用由 Kahl 等人（J.出〇w〇/ 5creew，2: 33_4〇 (1997)所報 導之分析條件之修改形式實施[3H] 5_HT結合，主要如下所 述。在96孔微量滴定板中以總體積125卜丨實施放射性配體 結合分析，其含有以下反應緩衝液：5〇 mM Tris、1〇 mM MgCl2 〇’2 EDTA、l〇 mM帕吉林（pargyline)、〇·ι〇/0抗 壞血酸鹽，在室溫下pH為7 4。在1 nM [3H]5-HT存在下使 用濃度介於0.1-1 〇,〇〇〇 nM之間之丨丨種測試化合物來實施競 爭〖生合。使用未經標記5_HT (1 〇 μΜ)來定義非特異性結 合。結合反應始於添加0.15叫膜勻漿（2·31 ng/(lL，65 pL/ 孔）及0.5 mg閃爍迫近分析螢光微球。在室溫下將反應物培 養3小時，之後在TrUux Micr〇betaTM閃爍計數器中計數以 檢測結合受體之放射性配體。藉由電腦輔助之4參數擬合 分析（ID Business Solutions公司，Guildford，Surrey，UK) 來分析結合數據。使用Cheng-Prusoff方程將ic5G值轉化為 Kj值P/mrmaco/·, 22:3099-3108 (1973))。 主要根據所述方法來測試例示性化合物且發現其&值 幺5 5 nM。主要根據所述方法來測試實例丨7及25之化合物且 發現其Kj值分別為約33.5 nM及19.4 nM。 其他血清素受體亞型以及(^及…腎上腺素能受體之親和 性可藉由上述放射性配體受體結合分析之修改形式使用得 自可穩定表現期望受體亞型之細胞之膜容易地來測定，該 等亞型包括5-HT1a、5-111'18及5-；^1[)亞型，以及5_HT 、
2 A 5-ΗΤ2Β、5-HT2C、5-ΗΤ4、5-ΗΤ5、及 5-ΗΤ6 受體亞型。Ki χ/ Κ^ητ7(其中^:“係所比較受體之之選擇性比率係化合物 I33I94.doc -64- 200914020 對5-ΗΤ7受體之相對親和性之指標。測試例示性化合物且 發現其與其他血清素能性受體之選擇性比率29且與腎上腺 素能受體之比率29。主要根據所述方法來測試實例1 7及25 之化合物且發現其具有以下選擇性特徵： 受體 實例17 Kj (nM) 實例25 K; (nM) 5-ΗΤ1Α 1500 2070 5-ΗΤ,β >3580 3240 5-HT1d >2320 1270 5-HT2a >7470 >7470 5-HT2B >6810 >6810 5-HT2C >8360 >8360 5-HT4 >6310 >4120 5-HTs >6710 3320 5-HT6 >5830 >5830 5-HT7 33.5 19.4 a1腎上腺素能 >1770 2330 a2腎上腺素能 >2430 >5290 功能性拮抗劑分析：cAMP形成之量測：
如藉由血清素及血清素能性藥物在經5-HT7受體轉染之 CHO細胞中刺激cAMP產生之能力所量測，5-HT?受體在功 能上與 G蛋白偶聯。（Ruat 等人，〇/ ί/ze 〇/ Sc/e似90:8547-855 1，1993 〇 )因此，可 藉由量測腺普酸環化酶活性使用市售基於細胞之均一時間 解析螢光分析套組來量測功能性受體活性，例如由Cisbio-US公司（Bedford，ΜΑ)生產之套組。基本上，且在使用製 造商所提供方案及試劑時，使用約20,000個人5-ΗΤ7受體 表現AV-12細胞（如上所述），且使用在結合分析中所述範 圍内之測試化合物劑量濃度。並行量測5-ΗΤ之EC-90劑量 133194.doc -65- 200914020 反應曲線以顯示競爭性拮抗作用。在每一實驗中亦運行 cAMP標準曲線。在 Envisi〇nTM儀器（perkin_mmer，Wellesley ΜΑ)中讀取分析板後，將數據標準化為標準曲線且轉化為 百分比抑制以用於受體結合分析結果之上述數據分析。計 算Kb (ηΜ)作為化合物拮抗劑效能之量度。較佳化合物係 - 百分比抑制>75%之彼等。其他較佳化合物係Kb < 50 ηΜ之 . 彼等。主要根據所述方法來測試實例4及25之化合物且發 現其係Kb值分別為約24 ηΜ(抑制=約128。/。）及8.5 ηΜ之完全 拮抗劑。 硬塍膜血漿蛋白外滲（ΡΡΕ)之動物模型. 硬腦膜血漿蛋白外滲模型係偏頭痛之已建立模型。將分 - 析條件下測5式化合物降低血漿蛋白外渗至硬腦膜中之能力 視為化合物降低或預防硬腦膜炎症之能力的指標，該炎症 被視為係偏頭痛之症狀。（參見J〇hns〇n，K w等人， Neuroreport, 8 (1997) 2237-2240 〇 ) 广 為分析化合物降低或預防硬腦膜血漿蛋白外滲之能力， 用戊巴比妥鈉（65 mg/kg，腹膜内注射）麻醉雄性Harlan sprague-Dawley大鼠（250_350 g)，且將其置於立體定位架 (David Kopf lnstruments)中，其中門齒桿設定於_2 5爪爪 處。沿中線矢狀切開頭皮後，穿過顱骨鑽出2對雙向洞（後 側3.2 mm處’側面1.8及3·8 mm處，所有坐標皆參照前齒 點）。將數對只尖端部分未絕緣之不絲鋼刺激電極（Rh〇des Medical Systems公司）穿過該等洞在兩個半球中降低至9 2 mm之深度。 133194.doc -66- 200914020 以1 mL/kg之投藥量將測試化合物靜脈内（i v )投與至股 靜脈。注射後約8 min ’使動物服用異硫氰酸螢光素·牛血 清白蛋白（FITC-BSA) (20 mg/kg，i.v.)。FITC-BSA用作蛋 白質外渗之標記。測試化合物注射後1 〇 min，使用具有 PSIU6光電分離單元（Grass_Telefact〇r)之Model S48 Grass
Instrument刺激器以l，〇 mA(5 Hz，5毫秒脈衝/2〇〇毫秒）之 . 電流強度對左三又神經節電刺激5 min 〇 或者，經由管飼法以2 mL/kg之量使禁食過夜之大鼠經 〔口服用測試化合物。服藥後約5 〇 min，將動物麻醉且置於 上述立體定位架中。在經口服藥後58 min時，使動物服用 FITC-BSA (20 mg/kg，i.v.)。服用化合物後 6 min，如上所 述對動物實施電刺激。 刺激結束後5分鐘，用40 mL鹽水藉由驅血法殺死動物。 去除顧骨頂部且自兩個半球移出硬腦膜樣品，用水沖洗， 且在顯微載玻片上鋪平。乾燥後，組織用7〇%甘油/水溶液 覆蓋。 ί 用配備有光柵單色光鏡、分光光度計、及電腦驅動平臺 之螢光顯微鏡（Zeiss)來量化每個樣品中fITC_bsA之量。 針對每個硬腦膜樣品以約490 nm之激發波長在5 X 5網格中 以500 μπι步長在25個點處進行螢光量測，且在約535 11111處 量測發射強度。測定25次量測之平均偏差及標準偏差。 由電刺激誘發之三又神經節之外滲係同侧效應（即僅發 生在硬腦膜上三叉神經節受刺激之—側）。此使得可使用 硬腦膜之另一（未受刺激）側作為對照。計算硬腦膜中受刺 133194.doc •67* 200914020 激側外滲3：與未受刺激側外滲量之比。僅服用鹽水之對照 動物獲得約2.0之比。相反，可有效預防硬腦膜中受刺激 側外滲之化合物可獲得約1. 〇之比。 較佳化合物係可有效預防外滲之彼等。主要根據所述方 法來分析實例25之化合物且發現其ID1QG為1 mg/Kg，前提 係比率為約1.1。 儘管可不經任何調配直接投與本發明方法中所用化合 物，但通常以醫藥組合物形式投與化合物，該組合物包含 至少一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成 伤，且包含至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或 賦形劑。該等組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、鼻 内、經皮、皮下、靜脈内、肌内、及經肺。該等醫藥組合 物及其製備方法為業内所熟知，參見（例如）Remington: The
Science and Practice of Pharmacy(University of the Sciences in
Philadelphia, ed. ’ 第 21 版，Lippincott williams & Wilkins公 司，2005)。 較佳以單位劑型調配組合物，每一劑量含有約〇·丨至約 2〇〇 mg活性成份，更通常含有約i 〇至約％ 活性成份。 術扣單位劑型"係指適合作為用於人類個體或其它哺乳動 物之單一劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算可產 生期望治療效果之狀量活性材肖，以及至少—種醫藥上 可接受之適宜載劑、稀釋劑及/或賦形劑。 化合物一般在較寬劑量範圍内有效。舉例而言，日劑量 I又在約0.01至約30 mg/kg·圍内例如在約〇 1至約 133194.doc -68 · 200914020 mg/kg/曰範圍内，其係單次劑量或分開劑量。然而應瞭 解’化合物之實際投與量將由醫師根據相關情況來決定， • 包括欲治療病況、所選投與途徑、實際投與之化合物、個 體患者之年齡、體重及反應、及患者症狀之嚴重程度，且 因此上述劑量範圍不欲以任何方式限制本發明範圍。在某 些情況下，低於上述下限之劑量水平可能即足夠，而在其 . 他情況下可使用更大劑量。 广 用於投與本發明方法中所用化合物之調配物類型可取決 f 於所用具體化合物、所選投與途徑所期望之藥代動力學模 式類型、及患者狀態。
133194.doc -69-

Claims (1)

  1. 200914020 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：
    I
    其中： A係-C(H)=4_n=， R係選自由以下組成之群：視需要經甲氧基或⑴個經 獨立選擇之氣或敦取代基取代之苯基 3個曱基或乙基取代之一；視需要二個 1 3甲基或乙基取代之咪。坐基；視需要經I或氣取 代之吡啶基；及噻吩基； R2係氫或甲基； m係0、1或2 ; R3係選自由以下組成之群：氫、氟、氣、經基、甲氧 基、羥甲基、氰基曱基、曱氧基甲基、乙醯基、甲 基魏基胺基、甲錢基胺基甲基基甲基、 及三唾基甲基，前提係當R3為氫時，m不為0; 每個R4獨立地選自由以下組成之鮮氯、甲基、及 曱氧基，或者，兩個R4其闹 1UK基團與其所連接之苯基結合 形成吲哚-4-基； 或其醫藥上可接受之鹽。 133194.doc 200914020 2. 如言奢电TS 1 Θ ^項1之化合物，其中A係-N=;或其醫藥上可接受 之鹽。 • 3.如印求項1之化合物，其中A係-CH=;或其醫藥上可接受 之鹽。 月求項1至3中任一項之化合物，其中Ri係視需要經曱 ’ 氧基或1至3個經獨立選擇之氣或氟取代基取代之苯基； , 或其醫藥上可接受之鹽。 月求項1至3中任一項之化合物，其中Ri係視需要經1 Γ 至3個甲基或乙基取代之H4·基；或其醫藥上可接受 之鹽。 6. 如叫求項1至3中任—項之化合物其中r1係視需要經1 • 或2個Cl-C3甲基或乙基取代之咪唑基；或其醫藥上可接 受之鹽。 7. 如„月求項i至3中任一項之化合物，其中r1係視需要經氣 或氯取代之吡啶基；或其醫藥上可接受之鹽。 € 8_如凊求項1至3中任-項之化合物，其中R丨係噻吩基；或 其醫藥上可接受之鹽。 9.如响求項〖至8中任一項之化合物，其中汉3係氣、經甲 、 [甲氧基甲基、或氰基曱基；或其醫藥上可接受之 . 鹽。 1〇.如請求項1至8中任-項之化合物L氟或甲氧基 甲基’或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項1至8中任-項之化合物，其中R3係氟；或豆醫 藥上可接受之鹽。 133194.doc 200914020 12.如請求項i至8中任一項之 A + # 〇物’其中R3係甲氧基曱 •’或其醫藥上可接受之鹽。 13·如請求項丨之化合物，其係丨 τ卷-ΙΗ-吡唑-4·磺酸{2-[3，- (4-甲氣基曱基_苯基 7苴、 四虱_[1，2，]聯。比畊基-4-基]_ 乙基卜甲基·醯胺或其醫藥上可接受之鹽。 14. 如請求項丨之化合物，其係丨 吡唑-4-磺酸{2-[3，- i曱基-苯基）_2,3,5,6-四氫_『丨2, r κ L1，2]聯吡畊基—4-基]-乙 土}甲基-醯胺或其醫藥上可接受之降 15. —種醫藥組合物，其包含如 人…t 月永項1至14中任一項之仆 a物作為活性成份連同醫藥上 賦形劑。 接又之載劑、稀釋劑或 16. 如請求項1至丨4中任一 一種在人步… 化合物’其用於治療。 • 類中療偏頭痛之方法，装勺w面 之人類投與有效量之如請求項其。3向吊要該治療 18. -種在人類中預防性 b合物。 該治療之人類投與有效量：：：之方法’其包含向需要 19. 如請求項1至14中 之如請求項1之化合物。 τ壮一項之化八 療偏頭痛。 σ ’其用於在人類中户 項之化合物，纟用於在人類中 20_如請求項1至14中任 防性治療偏頭痛。 ％八類中預 133194.doc 200914020 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    133194.doc
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