JP2004526787A - ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および−アミノベンザゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける疾患の治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその使用が提供される。
Description
【０００１】
本発明は、５-ヒドロキシトリプトアミン-６-リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および-アミノベンザゾール誘導体、それらを調製する方法、それらを用いる方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
不安、鬱病、運動障害などの多くの中枢神経系疾患は、神経伝達物質５-ヒドロキシトリプトアミン（５-ＨＴ）またはセロトニンの乱れが関与していると考えられている。セロトニンは、中枢および末梢神経系に集中しており、およびとりわけ精神医学的障害、運動活動、摂食行動、性行動、および神経内分泌調節を含む多くのタイプの疾患に影響を及ぼすことが知られている。セロトニンの効果は、種々の５-ＨＴレセプターサブタイプにより調節される。公知の５-ＨＴレセプターには、５-ＨＴ１ファミリー（例えば、５−ＨＴ１Ａ）、５-ＨＴ２ファミリー（例えば、５−ＨＴ２Ａ）、５-ＨＴ３、５-ＨＴ４、５-ＨＴ５、５-ＨＴ６、および５-ＨＴ７サブタイプが含まれる。
【０００３】
近年同定されたヒト５-ヒドロキシトリプトアミン-６（５-ＨＴ６）レセプターサブタイプはクローン化されており、そしてそのｍＲＮＡの広範囲の分布が報告されている。高レベルの５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、嗅結節、線条(striatum)、側坐核(nucleus accumbens)、歯状回、および海馬のＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３領域において認められている。より低レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、小脳扁桃、および皮質において認められている。ノーザンブロット分析により、５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、末梢組織におけるその存在に関してはほとんど証拠がなく、脳においてもっぱら存在していると考えられることが明らかにされている。線条、嗅結節、側坐核におけるそのｍＲＮＡの局在に加えて、５-ＨＴ６レセプターに対する多くの抗精神病薬の高アフィニティは、これらの化合物の臨床活性のいくらかが、このレセプターにより媒介される可能性があることを示唆する。それゆえ、これらの５-ＨＴ６レセプターリガンドは、不安、鬱病、癲癇、強迫神経障害、注意欠損障害、偏頭痛、認識記憶のエンハンスメント（例えば、アルツハイマー病の治療のために）、睡眠障害、摂食障害（例えば、拒食症または過食症）、パニック発作、薬物（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、およびベンゾジアゼピン）濫用からの禁断に関連する疾患、統合失調症などの種々の中枢神経系疾患の治療において、または、過敏性腸症候群などの一定の胃腸障害の治療に潜在的に有用であると考えられている。
【０００４】
それゆえ、５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける種々の中枢神経系疾患の治療における治療薬として有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【０００５】
提供される化合物を用いて、５-ＨＴ６レセプターをさらに研究または解明し得ることが、本発明の態様である。
本発明のこれらおよび他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかとなろう。
【０００６】
発明の概要
本発明により、式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨまたは（ＣＨ２）ｘ；
Ｘは、Ｏ、ＳＯｎまたはＮＲ１１；
Ｙは、ＣＲ１２またはＮ；
Ｚは、ＣＲ１３またはＮ、ただし、ＹがＮの時ＺはＣＲ１３でなければならない；
ｍおよびｘはそれぞれ独立に０または１、２、もしくは３の整数；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１、２、または３の整数；
Ｑは、
【化２】
；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮＲ１８ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＯｐＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮＲ２４ＮＲ２５Ｒ２６、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２８、およびＲ２９はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１０は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１１は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＯＲ２７またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１５およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立にＨまたはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２３は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基）
の化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩が提供される。
【０００９】
本発明によりさらに、５−ＨＴ６レセプターにより影響を受けるもしくはそれに関連する中枢神経系疾患の治療に有用な方法および組成物が提供される。
本発明によりさらに、式Ｉの化合物の調製のための方法およびそれに有用な化合物が提供される。
【００１０】
発明の詳細な記載
５-ヒドロキシトリプトアミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは、分子クローニングにより同定された最も新しいレセプターの一つである。精神医学に用いられる広範囲の治療化合物と結合するその能力は、脳におけるその固有の分布と合わせて、該レセプターと相互作用することができるもしくはそれに影響を及ぼすことができる新規化合物に関するかなりの関心を刺激した。現在、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６レセプターの潜在的な役割を理解するのにかなりの努力がなされている。この目的のために、５−ＴＨ６レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、５−ＨＴ６レセプターの試験における補助として、および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、強く求められている。
【００１１】
驚くべきことに、式Ｉのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−または−アミノベンザゾール誘導体が、５−ＨＴ６アフィニティを示すことが今回見出された。都合よくは、該ベンザゾール誘導体は、５−ＨＴ６レセプターに伴う、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に有効な治療薬として用いられてよい。従って、本発明により、式Ｉ：
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨまたは（ＣＨ２）ｘ；
Ｘは、Ｏ、ＳＯｎまたはＮＲ１１；
Ｙは、ＣＲ１２またはＮ；
Ｚは、ＣＲ１３またはＮ、ただし、ＹがＮの時ＺはＣＲ１３でなければならない；
ｍおよびｘはそれぞれ独立に０または１、２、もしくは３の整数；
Ｑは、
【化４】
；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮＲ１８ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＯｐＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮＲ２４ＮＲ２５Ｒ２６、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２８、およびＲ２９はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１０は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１１は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＯＲ２７またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１５およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立にＨまたはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２３は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基）のヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−、または−アミノベンザゾール誘導体、またはその立体異性体または医薬上許容される塩が提供される。
【００１４】
明細書および請求の範囲にて用いられているように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいる、および１つの二重結合を含んでいてよいＣ５−Ｃ７シクロアルキル環系を示す。本明細書に示される用語中に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１がＮＲ、Ｏ、またはＳであり、およびＲがＨまたは本明細書中以下に示す任意の置換基である以下の環である。
【００１５】
【化５】
【００１６】
同様に、明細書および請求の範囲に用いられるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５−〜１０−員の芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれる。ハロアルキルは、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００１７】
明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてよいものとして指定される場合、存在していてよい置換基は、医薬化合物の開発において、またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるそのような化合物の変更において慣習的に用いられるものの１またはそれ以上であってよい。そのような置換基の特定の例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル）、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基が含まれる。典型的には、０−３個の置換基が存在していてよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、もしくは含む場合、これは、線状または分枝状であってよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよい。
【００１８】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの医薬上許容される酸により形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００１９】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在していてよい。種々の立体異性には、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、および幾何異性体が含まれる。当業者は、１つの立体異性体が他の立体異性体に対して豊富である場合、または他の立体異性体から単離される場合に、それはより活性であり得、または有利な効果を示し得ることを認識するであろう。さらに、当業者には、当該立体異性体を分離する、豊富化する、または選択的に調製する方法が分かる。従って、本発明には、式Ｉの化合物、その立体異性体、およびその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体または光学活性形態として存在していてよい。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、ＷがＳＯ２またはＣＯである式Ｉの化合物である。ＸがＯである式Ｉの化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物の他の群は、ＹがＣＲ１２である式Ｉの化合物である。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ１０がそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物がある。好ましくは、Ｑは置換されていてよい３−ピロリジニル基である。Ｚは例えばＮであってよい。
【００２１】
Ｒ１０の例は、アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、またはヘテロアリール、例えば、ピラゾルイル（ピラゾール−４−イルなど）チエニル（チエン−２−イルなど）またはキノリル（キノリン−８−イルなど）であり；該アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または前記のような同一または異なっていてよい１またはそれ以上（例えば、１〜３個の）置換基により置換されていてよい。そのような置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−スルホニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が含まれる。
【００２２】
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＳＯ２；ＸがＯ；およびＲ１０は置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。
本発明のより好ましい化合物の他の群は、ＷがＳＯ２；ＸがＯ；ＹがＣＲ１２；Ｑが３−ピロリジニル基である式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には、以下のものがある。
1-(フェニルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インドール ;
4- (3-ピロリジニルオキシ) 1- (チエン-2-イルスルホニル)-1H-インドール ; 4-{[4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}アニリン; 1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1-H-インドール ;
1- [ (5-クロロ-1, 3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル) スルホニル]-4- (3- ピロリジニルオキシ)-1H-インドール ;
【００２４】
1-(フェニルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H インダゾール ;
1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H インダゾール;
1- [3, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4- (3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
【００２５】
1-[(5-クロロチエン-2-イル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)
1H-インダゾール ;
N-(2-クロロ-4-{[(4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール-1 イル] スルホニル} フェニル) アセトアミド;
N- (4- { [4- (3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール- 1y} (スルホニル] フェニル) アセトアミド;
8-{[4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール-1- イル] スルホニル} キノリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インダゾール ;
【００２６】
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール ; 1- [ (5-クロロチエン-2-イル) スルホニル]-4- (ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(5-クロロチエン-2-イル)スルホニル]-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)1H-インダゾール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
4-{[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル} アニリン;
【００２７】
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール ;
4- { [4- (ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-1-イル] スルホニル} アニリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール;
1-(フェニルスルホニル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
【００２８】
1-(フェニルスルホニル)-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール; 1-(フェニルスルホニル)-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール;
1- (フェニルスルホニル)-5- (ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール;
またはその立体異性体または医薬上許容される塩。
【００２９】
本発明により、式Ｉの化合物の調製法であって、以下の１つを含む方法がさらに提供される。
ａ）式（Ｂ）：
【００３０】
【化６】
【００３１】
（式中、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ１は本明細書中に定義するものである）の化合物を、基：
【００３２】
【化７】
【００３３】
（式中、Ｒ１０は前記のものであり、およびＷはＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、または（ＣＨ２）ｘである）を含んでいる適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、チオカルバモイル化剤、アリール化剤またはアルキル化剤（当該反応物質は、反応部位および／または反応性置換基において所望のように保護されている）と反応させ、およびあらゆる保護基を除去して、式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または、
ｂ）式（Ｃ）：
【００３４】
【化８】
【００３５】
（式中、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、およびＲ１０は本明細書中に定義するものであり、およびＱは
【化９】
であり、およびＰは保護基である）の化合物から保護基を除去して、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または、
【００３６】
ｃ）本明細書中に定義する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である）を、式Ｒ２−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの遊離基であり、およびＲ２は、水素を除き、本明細書中に規定するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
【００３７】
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと。
【００３８】
本発明の化合物は常套の合成法、および所望により、標準的な分割および単離法を用いて簡便に調製されてよい。例えば、ＷがＳＯ２；ＸがＯ；ＹがＣＲ１２；ＺがＣＲ１３；Ｑが置換されていてよい３−ピロリジニル基；およびＲ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩのヒドロキシインドールを式ＩＩＩのＮ−保護―３−ヒドロキシピロリジンと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させることにより調製し、式ＩＶの対応するピロリジニルオキシインドールを得る。次なるスルホン化および脱保護により、所望の式Ｉａの生成物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩに示すが、ここで、Ｐは保護基である。
【００３９】
【化１０】
【００４０】
一般に用いられる保護基には、ｔ−ブチルカルボキシレート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または常套の合成法において塩基性窒素を保護することが公知のいずれかの常套の基が含まれる。
【００４１】
ＷがＳＯ２；ＸがＯ；ＹがＣＨ；ＺがＮ；およびＱが置換されていてよい３−ピロリジニル基である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＶＩのニトロメチルフェノールを式ＩＩＩの保護された３−ヒドロキシピロリジンと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させることにより調製し、式ＶＩＩの対応するピロリジニルオキシベンゼンを得、ニトロ基を例えば触媒水素化により還元して、式ＶＩＩＩのアミンを得、および式ＶＩＩＩのアミンをイソアミルニトライトと酢酸カリウムおよび無水酢酸の存在下に反応させて、式ＩＸのピロリジニル−オキシインダゾールを得る。式ＩＸの化合物のスルホン化および脱保護により式Ｉｂの所望の化合物を得る。式Ｉｂの化合物を適当なアルキル化剤、例えばアルキルまたはハロゲン化アリール、Ｒ２−Ｈａｌと反応させて、式Ｉｂ’（Ｒ２はＨ以外である）の化合物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＩに示すが、ここで、Ｐは保護基であり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
同様に、ＸがＳであり、およびＷがＳＯ２である式Ｉの化合物は、適当なインドリルチオールまたはチオフェノールを用いることにより、およびフローダイアグラムＩおよびＩＩにそれぞれ示す反応を用いることにより、調製されてよい。こうして形成された式Ｉのヘテロシクリルチオベンザゾール誘導体の酸化により、ＸがＳＯｎであり、ｎが１または２である化合物を得る。
【００４４】
ＷがＳＯ２；ＸがＮＨ；ＹがＣＲ１２；ＺがＣＲ１３；Ｑが置換されていてよい３−ピロリジニル基；およびＲ２およびＲ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、式Ｘのニトロインドールの水素化により調製して、対応する式ＸＩのアミノインドールを得、式ＸＩのアミノインドールを式ＸＩＩの保護された３−ピロリジノンと反応させて、式ＸＩＩＩの保護されたピロリジニルアミノインドールを得る。次いでスルホニル化および脱保護を行い、式Ｉｃの所望の化合物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＩＩに示す。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
ＷがＳＯ２；ＸがＮＲ１１；ＹがＣＨ；ＺがＮ；およびＱが置換されていてよい３−ピロリジニル基である式Ｉの化合物（Ｉｄ）は、式ＶＩのニトロメチルフェノール化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基の存在下に反応させて式ＸＩＶの化合物を得、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの保護された３−アミノピロリジン化合物とパラジウム触媒の存在下に反応させて、式ＸＶＩのピロリジニルアミノベンゼンを得、窒素基を還元して式ＸＶＩＩのアミンを得、次いで式ＸＶＩＩのアミンをイソアミルニトライトと酢酸カリウムおよび無水酢酸の存在下に反応させて、式ＸＶＩＩＩのピロリジニルアミノインダゾールを得る。その後の前記のようなスルホニル化および脱保護により、式Ｉｄの所望の生成物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＶに示すが、ここで、Ｔｆはトリフルオロメタン−スルホニル基を示す。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
Ｑが置換されていてよい３−または４−ピペリジニル基である式Ｉの対応する化合物は、前記のおよびフローダイアグラムＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶにそれぞれ示す一連の反応を用いることにより、および適当に保護されたピペリジニルヒドロキシ、ピペリジノン、またはピペリジニルアミンをそれぞれ、式ＩＩＩ、ＸＩＩ、またはＸＶの対応するピロリジニル出発物質の代わりに用いることにより調製されてよい。
【００４９】
ＷがＣＯである式Ｉの化合物は、ベンザゾールプレカーサー、例えば、式ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩＩの化合物を適当なイソシアネート、ハロゲン化カルボニルまたはハロゲン化カルバモイルと塩基の存在下に反応させることにより調製してよい。同様に、Ｗが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが１、２、または３の整数である式Ｉの化合物は、適当に置換されたハロゲン化アルキルを式ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、またはＸＶＩＩＩの化合物と塩基の存在下に反応させることにより調製してよい。Ｗが（ＣＨ２）ｘでありｘが０である式Ｉの化合物は、D.W. Old et al, Organic letters, 2000(2), pp1403-1406に記載されているようなパラジウム触媒Ｎ−アシル化により調製されてよい。これらおよび他の常套の方法を用いて、式Ｉの化合物を容易に入手可能な出発物質から調製してもよい。
【００５０】
都合よくは、進歩性ある式Ｉの化合物は、運動障害、気分障害、精神医学的疾患、認識障害、神経変性疾患などの疾患のような、５−ＨＴ６レセプターに関連する、またはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠損障害、不安、癲癇、鬱病、強迫神経症、偏頭痛、睡眠障害、摂食障害（拒食症または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物の禁断に関連する疾患など、または過敏性腸症候群などの所定の胃腸障害の治療に用いてよい。従って、本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療のための方法であって、当該患者に、前記の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を提供することを含む方法が提供される。化合物は、その必要のある患者に、経口もしくは非経口投与にて、または、治療剤の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法にて提供されてよい。
【００５１】
発明により変換される化合物または物質を提供することに関して本明細書中に用いられる「提供する」なる用語は、そのような化合物または物質を直接投与すること、または体内で化合物または物質の等価な量を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００５２】
特定のＣＮＳ疾患の治療において提供される治療有効量は、治療される特定の疾患、患者のサイズ、年齢および反応パターン、疾患の重篤度、主治医の判断などにより変化してよい。一般に、毎日経口投与に関して有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、および非経口投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５３】
実際の実施において、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態にて、そのまままたは１またはそれ以上の常套の医薬キャリアまたは賦形剤と組み合わせて化合物またはそのプレカーサーを投与することにより提供される。従って、本発明により、医薬上許容されるキャリアおよび有効量の前記式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤などとしても作用し得る１またはそれ以上の物質が含まれる。散剤において、キャリアは微細に分けられた式Ｉの化合物と組み合わせた微細に分けられた固体であってよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと、適当な比率で混合されてよく、次いで所望の形および大きさに圧縮されてよい。当該散剤および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含んでよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００５５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適したあらゆる医薬上許容される液体キャリアを本発明の組成物に用いてよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒、または医薬上許容されるオイルまたは脂肪、またはそれらの混合物などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁されてよい。当該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含んでよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例には、水（特に、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などの添加剤を含んでいる）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含んでいる）またはその誘導体、またはオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油）が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートまたはイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。
【００５６】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。滅菌溶液を静脈内に投与してもよい。経口投与に適した進歩性ある組成物は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであってよい。
【００５７】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は単なる例示であって、いずれにして本発明の範囲および基本原則を制限するものと理解されるべきでない。
他を示さない限り、全ての部分は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃなる用語は、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルをそれぞれ示す。
【００５８】
実施例１
ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジン−カルボキシレートの調製
【化１４】
【００５９】
３−ピロリジノール（５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の攪拌溶液を、室温にてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１２．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で１５分間処理し、２０時間室温にて攪拌し、ＥｔＯＡｃにて希釈する。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮する。生じた残存物をＥｔＯＡｃ／へキサンに溶解し、シリカゲルの薄層を通して濾過する。シリカゲル層をＥｔＯＡｃにて洗浄する。合わせた濾過物を真空中で濃縮し、標題生成物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する白色固体、８．５ｇ、ｍｐ５２−５４℃として得る。
【００６０】
実施例２
ｔ−ブチル３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボキシレートの調製
【化１５】
【００６１】
４−ヒドロキシインドール（２．６６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（７．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ψ３Ｐ）（１０．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＣ）（６．３ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）で窒素下室温にて処理し、２時間室温にて攪拌し、真空中で濃縮する。生じた残存物をエーテル下に攪拌し、冷却および濾過する。濾過物を冷エーテルで洗浄する。濾過物を合わせ、真空中で濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン：２／８０）により精製し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、３．９８ｇ、ｍｐ１６４−１６５℃として得る。
【００６２】
実施例３
１−（フェニルスルホニル）−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化１６】
【００６３】
ｔ−ブチル−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．６０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液を、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、鉱油中６０％、３．０ｍｍｏｌ）にて窒素下室温にて処理する。３０分後、塩化ベンゼンスルホニル（０．３８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温にて４８時間攪拌し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにて希釈する。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン：２／８）により精製し、保護されたピロリジニルオキシ中間体を、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの泡、０．５０ｇ、ｍｐ４８−５０℃として得る。
【００６４】
こうして得られたｔ−ブチル３−{[１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}−１−ピロリジンカルボキシレート（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＨＣｌ（５．０ｍｌ、エーテル中１Ｍ）中の溶液を６０℃にて窒素下に２時間加熱し、真空中で濃縮する。残存物を酢酸エチルで処理し、濾過する。濾過塊を真空中で乾燥させ、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの固体、０．３０１ｇ、ｍｐ２００−２０１℃として標題生成物を得る。
【００６５】
実施例４−９
１−（アリールスルホニル）−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化１７】
【００６６】
前記実施例２および３に記載する本質的に同じ方法を用いて、および適当に保護されたピロリジノールまたはピペリジノール（Ｑ１）およびアリールスルホニルクロライドを用いて、表Ｉに示す化合物を得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６７】
【表１】
【００６８】
実施例１０
ｔ−ブチル３−（２メチル−３−ニトロフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８】
【００６９】
３−ニトロ−２−メチルフェノール（７．６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液をジエチルアゾジカルボキシレート（８．７ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）にて処理し、３時間室温にて攪拌、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物を酢酸エチルで処理し、濾過する。濾過物を真空中で濃縮し、残存物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの固体、１１．７ｇ（７３％）として得る。
【００７０】
実施例１１
ｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９】
【００７１】
ｔ−ブチル３−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５ｇ）のエタノール中の混合物を室温にて一晩水素化（４５ｐｓｉ）する。触媒を濾過除去後、濾過物を濃縮して、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの固体、９．９８ｇ、ｍｐ１３７℃として得る。
【００７２】
実施例１２
ｔ−ブチル３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０】
【００７３】
ｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．０２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液をイソアミルニトライト（４．１３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度にて一晩加熱し、室温へと冷却し、濾過する。濾過塊をベンゼンで洗浄する。合わせた濾過物を濃縮し、黄色のオイル残存物を得る。残存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製する。生じたオイルをエタノールに溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液で処理し、還流温度で４５分間加熱し、氷−水浴で冷却し、ｐＨ９へと濃ＨＣｌにて中和し、真空中で濃縮する。生じた水性混合物をＥｔＯＡｃにて抽出する。あわせた抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される黄褐色固体、２．６ｇ、ｍｐ１９６−１９８℃として得る。
【００７４】
実施例１３
ｔ−ブチル３−[（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシル}−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１】
【００７５】
ｔ−ブチル３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジエチルホルムアミド溶液を室温にて窒素下水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理し、１０分間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）にて処理し、１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏにてクエンチし、エーテルで希釈する。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、０．４２ｇ、ｍｐ１３４−１３５℃として得る。
【００７６】
実施例１４
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製
【化２２】
【００７７】
ｔ−ブチル３−{[（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を０℃にて調製し、室温にて９０分間攪拌し、真空中で濃縮する。残存物をエーテルで粉砕し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、２６０ｍｇ、ｍｐ１６８−１６９℃として得る。
【００７８】
実施例１５−２２
１−（アミルスルホニル）−４−[（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−インダゾールトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２３】
【００７９】
実施例８−１２に関して前で記載した本質的に同じ方法を用いて、および適当なアリールスルホニルクロライドを用いて、表ＩＩに示す化合物を得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８０】
【表２】
【００８１】
実施例２３
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物のアフィニティを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速（１，０００×ｇ）にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除去する。回収した細胞を、半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液中に懸濁し、次いで同じ速度で再度遠心分離する。この操作を反復する。回収した細胞を次いで１０倍の５０ｍＭトリス．ＨＣＬ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中に均質化する。ホモジェネートを４０，０００×ｇにて３０．０分間遠心分離し、次いで沈殿を回収する。得られたペレットを１０倍量のトリス．ＨＣＬバッファーに再懸濁し、次いで同じスピードで再度遠心分離する。最終ペレットを少容積のトリス．ＨＣＬバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を１０−２５μ1の容積の部分標本にて測定する。ウシ血清アルブミンを、1owry et a1., J. Bio1. Cheｍｌ93: 265 (1951)に記載されている方法に従いタンパク質の測定における基準として用いた。懸濁した細胞膜の体積を、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得るべく調整する。調整した膜懸濁液（１０倍の濃縮）を１．０ｍｌ容積に等分し、次いで−７０℃にて、次なる結合実験に用いるまで貯蔵する。
【００８２】
結合実験を、２００μ1のトータルの容積にて、９６ウェルのマイクロタイタ−プレートフォーマットにて行う。各ウェルに以下の混合液を添加する：１０．０ｍＭのＭｇＣ1２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含んでいる５０ｍＭのトリス．ＨＣＬバッファー（ｐＨ７．４）中に作製される８０．０μ1のインキュベーションバッファーおよび２０μ1の[３Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amershaｍｌife Scienceより入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける[３Ｈ]1ＳＤの解離定数ＫＤは、[３Ｈ]ＬＳＤの増加濃度を用いた飽和結合により決定されるように２．９ｎＭである。反応は、１００．０μ1の組織懸濁液の最終的な添加により開始する。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオテピンの存在下にて測定する。試験化合物を２０．０μ1容積にて添加する。
【００８３】
反応を、暗中、１２０分間、室温にて進行させ、その時点で結合リガンド−レセプター複合体を９６ウェルの単フィルター上にて、Packard Fi1termate(登録商標)１９６ハーベスターを用いて濾し取る。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥し、次いで放射能活性を、６つの光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount(登録商標)にて、４０．０μ1のMicroscint(登録商標)−２０シンチラントの各浅底ウェルへの添加後に測定する。単フィルタープレートを加熱密封し、次いで３１．０％のトリチウム効率(tritium efficiency)にてPackardTopCount(登録商標)にてカウントする。
【００８４】
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合は、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量を減じた結合したトータルの放射能活性として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の不在下での特異的結合に対する割合として表す。結果を試験化合物の1ｏｇ濃度に対する1ｏｇ％結合としてプロットする。コンピューター支援プログラムPrism(登録商標)を用いたデータポイントの非線形回帰により、試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られる。データポイントの線形回帰直線をプロットし、それからＩＣ５０値を決定し、およびＫｉ値を以下の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０/（１＋Ｌ/ＫＤ）
（ここで、Ｌは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびＫＤは、レセプターに対するリガンドの解離定数である）に基き決定し、共にｎＭにて示す。
【００８５】
本アッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６レセプターに対する結合を示すことが公知の典型的な化合物により得られるこれらの値と比較する。データを以下の表ＩＩＩに示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】
前記の結果から示されるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ６レセプターに対して高い程度のアフィニティを示す。
本発明は、５-ヒドロキシトリプトアミン-６-リガンドとしてのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−および-アミノベンザゾール誘導体、それらを調製する方法、それらを用いる方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
不安、鬱病、運動障害などの多くの中枢神経系疾患は、神経伝達物質５-ヒドロキシトリプトアミン（５-ＨＴ）またはセロトニンの乱れが関与していると考えられている。セロトニンは、中枢および末梢神経系に集中しており、およびとりわけ精神医学的障害、運動活動、摂食行動、性行動、および神経内分泌調節を含む多くのタイプの疾患に影響を及ぼすことが知られている。セロトニンの効果は、種々の５-ＨＴレセプターサブタイプにより調節される。公知の５-ＨＴレセプターには、５-ＨＴ１ファミリー（例えば、５−ＨＴ１Ａ）、５-ＨＴ２ファミリー（例えば、５−ＨＴ２Ａ）、５-ＨＴ３、５-ＨＴ４、５-ＨＴ５、５-ＨＴ６、および５-ＨＴ７サブタイプが含まれる。
【０００３】
近年同定されたヒト５-ヒドロキシトリプトアミン-６（５-ＨＴ６）レセプターサブタイプはクローン化されており、そしてそのｍＲＮＡの広範囲の分布が報告されている。高レベルの５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、嗅結節、線条(striatum)、側坐核(nucleus accumbens)、歯状回、および海馬のＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３領域において認められている。より低レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、小脳扁桃、および皮質において認められている。ノーザンブロット分析により、５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、末梢組織におけるその存在に関してはほとんど証拠がなく、脳においてもっぱら存在していると考えられることが明らかにされている。線条、嗅結節、側坐核におけるそのｍＲＮＡの局在に加えて、５-ＨＴ６レセプターに対する多くの抗精神病薬の高アフィニティは、これらの化合物の臨床活性のいくらかが、このレセプターにより媒介される可能性があることを示唆する。それゆえ、これらの５-ＨＴ６レセプターリガンドは、不安、鬱病、癲癇、強迫神経障害、注意欠損障害、偏頭痛、認識記憶のエンハンスメント（例えば、アルツハイマー病の治療のために）、睡眠障害、摂食障害（例えば、拒食症または過食症）、パニック発作、薬物（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、およびベンゾジアゼピン）濫用からの禁断に関連する疾患、統合失調症などの種々の中枢神経系疾患の治療において、または、過敏性腸症候群などの一定の胃腸障害の治療に潜在的に有用であると考えられている。
【０００４】
それゆえ、５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける種々の中枢神経系疾患の治療における治療薬として有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【０００５】
提供される化合物を用いて、５-ＨＴ６レセプターをさらに研究または解明し得ることが、本発明の態様である。
本発明のこれらおよび他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかとなろう。
【０００６】
発明の概要
本発明により、式：
【０００７】
【化１】
（式中、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨまたは（ＣＨ２）ｘ；
Ｘは、Ｏ、ＳＯｎまたはＮＲ１１；
Ｙは、ＣＲ１２またはＮ；
Ｚは、ＣＲ１３またはＮ、ただし、ＹがＮの時ＺはＣＲ１３でなければならない；
ｍおよびｘはそれぞれ独立に０または１、２、もしくは３の整数；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１、２、または３の整数；
Ｑは、
【化２】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮＲ１８ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＯｐＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮＲ２４ＮＲ２５Ｒ２６、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２８、およびＲ２９はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１０は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１１は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＯＲ２７またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１５およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立にＨまたはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２３は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基）
の化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩が提供される。
【０００９】
本発明によりさらに、５−ＨＴ６レセプターにより影響を受けるもしくはそれに関連する中枢神経系疾患の治療に有用な方法および組成物が提供される。
本発明によりさらに、式Ｉの化合物の調製のための方法およびそれに有用な化合物が提供される。
【００１０】
発明の詳細な記載
５-ヒドロキシトリプトアミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは、分子クローニングにより同定された最も新しいレセプターの一つである。精神医学に用いられる広範囲の治療化合物と結合するその能力は、脳におけるその固有の分布と合わせて、該レセプターと相互作用することができるもしくはそれに影響を及ぼすことができる新規化合物に関するかなりの関心を刺激した。現在、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６レセプターの潜在的な役割を理解するのにかなりの努力がなされている。この目的のために、５−ＴＨ６レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、５−ＨＴ６レセプターの試験における補助として、および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、強く求められている。
【００１１】
驚くべきことに、式Ｉのヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−または−アミノベンザゾール誘導体が、５−ＨＴ６アフィニティを示すことが今回見出された。都合よくは、該ベンザゾール誘導体は、５−ＨＴ６レセプターに伴う、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に有効な治療薬として用いられてよい。従って、本発明により、式Ｉ：
【００１２】
【化３】
（式中、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨまたは（ＣＨ２）ｘ；
Ｘは、Ｏ、ＳＯｎまたはＮＲ１１；
Ｙは、ＣＲ１２またはＮ；
Ｚは、ＣＲ１３またはＮ、ただし、ＹがＮの時ＺはＣＲ１３でなければならない；
ｍおよびｘはそれぞれ独立に０または１、２、もしくは３の整数；
Ｑは、
【化４】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮＲ１８ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＯｐＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮＲ２４ＮＲ２５Ｒ２６、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２８、およびＲ２９はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１０は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１１は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＯＲ２７またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１５およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立にＨまたはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２３は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基）のヘテロシクリルオキシ−、−チオキシ−、または−アミノベンザゾール誘導体、またはその立体異性体または医薬上許容される塩が提供される。
【００１４】
明細書および請求の範囲にて用いられているように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦを示し、シクロヘテロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいる、および１つの二重結合を含んでいてよいＣ５−Ｃ７シクロアルキル環系を示す。本明細書に示される用語中に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１がＮＲ、Ｏ、またはＳであり、およびＲがＨまたは本明細書中以下に示す任意の置換基である以下の環である。
【００１５】
【化５】
同様に、明細書および請求の範囲に用いられるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５−〜１０−員の芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれる。ハロアルキルは、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００１７】
明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてよいものとして指定される場合、存在していてよい置換基は、医薬化合物の開発において、またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるそのような化合物の変更において慣習的に用いられるものの１またはそれ以上であってよい。そのような置換基の特定の例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル）、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基が含まれる。典型的には、０−３個の置換基が存在していてよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、もしくは含む場合、これは、線状または分枝状であってよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよい。
【００１８】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの医薬上許容される酸により形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００１９】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在していてよい。種々の立体異性には、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、および幾何異性体が含まれる。当業者は、１つの立体異性体が他の立体異性体に対して豊富である場合、または他の立体異性体から単離される場合に、それはより活性であり得、または有利な効果を示し得ることを認識するであろう。さらに、当業者には、当該立体異性体を分離する、豊富化する、または選択的に調製する方法が分かる。従って、本発明には、式Ｉの化合物、その立体異性体、およびその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体または光学活性形態として存在していてよい。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、ＷがＳＯ２またはＣＯである式Ｉの化合物である。ＸがＯである式Ｉの化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物の他の群は、ＹがＣＲ１２である式Ｉの化合物である。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ１０がそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物がある。好ましくは、Ｑは置換されていてよい３−ピロリジニル基である。Ｚは例えばＮであってよい。
【００２１】
Ｒ１０の例は、アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、またはヘテロアリール、例えば、ピラゾルイル（ピラゾール−４−イルなど）チエニル（チエン−２−イルなど）またはキノリル（キノリン−８−イルなど）であり；該アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または前記のような同一または異なっていてよい１またはそれ以上（例えば、１〜３個の）置換基により置換されていてよい。そのような置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−スルホニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が含まれる。
【００２２】
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＳＯ２；ＸがＯ；およびＲ１０は置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。
本発明のより好ましい化合物の他の群は、ＷがＳＯ２；ＸがＯ；ＹがＣＲ１２；Ｑが３−ピロリジニル基である式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には、以下のものがある。
1-(フェニルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インドール ;
4- (3-ピロリジニルオキシ) 1- (チエン-2-イルスルホニル)-1H-インドール ; 4-{[4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}アニリン; 1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1-H-インドール ;
1- [ (5-クロロ-1, 3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル) スルホニル]-4- (3- ピロリジニルオキシ)-1H-インドール ;
【００２４】
1-(フェニルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H インダゾール ;
1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H インダゾール;
1- [3, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4- (3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
【００２５】
1-[(5-クロロチエン-2-イル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)
1H-インダゾール ;
N-(2-クロロ-4-{[(4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール-1 イル] スルホニル} フェニル) アセトアミド;
N- (4- { [4- (3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール- 1y} (スルホニル] フェニル) アセトアミド;
8-{[4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール-1- イル] スルホニル} キノリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インダゾール ;
【００２６】
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール ; 1- [ (5-クロロチエン-2-イル) スルホニル]-4- (ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(5-クロロチエン-2-イル)スルホニル]-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)1H-インダゾール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
4-{[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル} アニリン;
【００２７】
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール ;
4- { [4- (ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-1-イル] スルホニル} アニリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール;
1-(フェニルスルホニル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
【００２８】
1-(フェニルスルホニル)-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール; 1-(フェニルスルホニル)-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール;
1- (フェニルスルホニル)-5- (ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール;
またはその立体異性体または医薬上許容される塩。
【００２９】
本発明により、式Ｉの化合物の調製法であって、以下の１つを含む方法がさらに提供される。
ａ）式（Ｂ）：
【００３０】
【化６】
（式中、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ１は本明細書中に定義するものである）の化合物を、基：
【００３２】
【化７】
（式中、Ｒ１０は前記のものであり、およびＷはＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、または（ＣＨ２）ｘである）を含んでいる適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、チオカルバモイル化剤、アリール化剤またはアルキル化剤（当該反応物質は、反応部位および／または反応性置換基において所望のように保護されている）と反応させ、およびあらゆる保護基を除去して、式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または、
ｂ）式（Ｃ）：
【００３４】
【化８】
（式中、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、およびＲ１０は本明細書中に定義するものであり、およびＱは
【化９】
【００３６】
ｃ）本明細書中に定義する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である）を、式Ｒ２−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの遊離基であり、およびＲ２は、水素を除き、本明細書中に規定するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
【００３７】
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと。
【００３８】
本発明の化合物は常套の合成法、および所望により、標準的な分割および単離法を用いて簡便に調製されてよい。例えば、ＷがＳＯ２；ＸがＯ；ＹがＣＲ１２；ＺがＣＲ１３；Ｑが置換されていてよい３−ピロリジニル基；およびＲ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩのヒドロキシインドールを式ＩＩＩのＮ−保護―３−ヒドロキシピロリジンと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させることにより調製し、式ＩＶの対応するピロリジニルオキシインドールを得る。次なるスルホン化および脱保護により、所望の式Ｉａの生成物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩに示すが、ここで、Ｐは保護基である。
【００３９】
【化１０】
一般に用いられる保護基には、ｔ−ブチルカルボキシレート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または常套の合成法において塩基性窒素を保護することが公知のいずれかの常套の基が含まれる。
【００４１】
ＷがＳＯ２；ＸがＯ；ＹがＣＨ；ＺがＮ；およびＱが置換されていてよい３−ピロリジニル基である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＶＩのニトロメチルフェノールを式ＩＩＩの保護された３−ヒドロキシピロリジンと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させることにより調製し、式ＶＩＩの対応するピロリジニルオキシベンゼンを得、ニトロ基を例えば触媒水素化により還元して、式ＶＩＩＩのアミンを得、および式ＶＩＩＩのアミンをイソアミルニトライトと酢酸カリウムおよび無水酢酸の存在下に反応させて、式ＩＸのピロリジニル−オキシインダゾールを得る。式ＩＸの化合物のスルホン化および脱保護により式Ｉｂの所望の化合物を得る。式Ｉｂの化合物を適当なアルキル化剤、例えばアルキルまたはハロゲン化アリール、Ｒ２−Ｈａｌと反応させて、式Ｉｂ’（Ｒ２はＨ以外である）の化合物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＩに示すが、ここで、Ｐは保護基であり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００４２】
【化１１】
同様に、ＸがＳであり、およびＷがＳＯ２である式Ｉの化合物は、適当なインドリルチオールまたはチオフェノールを用いることにより、およびフローダイアグラムＩおよびＩＩにそれぞれ示す反応を用いることにより、調製されてよい。こうして形成された式Ｉのヘテロシクリルチオベンザゾール誘導体の酸化により、ＸがＳＯｎであり、ｎが１または２である化合物を得る。
【００４４】
ＷがＳＯ２；ＸがＮＨ；ＹがＣＲ１２；ＺがＣＲ１３；Ｑが置換されていてよい３−ピロリジニル基；およびＲ２およびＲ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、式Ｘのニトロインドールの水素化により調製して、対応する式ＸＩのアミノインドールを得、式ＸＩのアミノインドールを式ＸＩＩの保護された３−ピロリジノンと反応させて、式ＸＩＩＩの保護されたピロリジニルアミノインドールを得る。次いでスルホニル化および脱保護を行い、式Ｉｃの所望の化合物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＩＩに示す。
【００４５】
【化１２】
ＷがＳＯ２；ＸがＮＲ１１；ＹがＣＨ；ＺがＮ；およびＱが置換されていてよい３−ピロリジニル基である式Ｉの化合物（Ｉｄ）は、式ＶＩのニトロメチルフェノール化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基の存在下に反応させて式ＸＩＶの化合物を得、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの保護された３−アミノピロリジン化合物とパラジウム触媒の存在下に反応させて、式ＸＶＩのピロリジニルアミノベンゼンを得、窒素基を還元して式ＸＶＩＩのアミンを得、次いで式ＸＶＩＩのアミンをイソアミルニトライトと酢酸カリウムおよび無水酢酸の存在下に反応させて、式ＸＶＩＩＩのピロリジニルアミノインダゾールを得る。その後の前記のようなスルホニル化および脱保護により、式Ｉｄの所望の生成物を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＶに示すが、ここで、Ｔｆはトリフルオロメタン−スルホニル基を示す。
【００４７】
【化１３】
Ｑが置換されていてよい３−または４−ピペリジニル基である式Ｉの対応する化合物は、前記のおよびフローダイアグラムＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶにそれぞれ示す一連の反応を用いることにより、および適当に保護されたピペリジニルヒドロキシ、ピペリジノン、またはピペリジニルアミンをそれぞれ、式ＩＩＩ、ＸＩＩ、またはＸＶの対応するピロリジニル出発物質の代わりに用いることにより調製されてよい。
【００４９】
ＷがＣＯである式Ｉの化合物は、ベンザゾールプレカーサー、例えば、式ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩＩの化合物を適当なイソシアネート、ハロゲン化カルボニルまたはハロゲン化カルバモイルと塩基の存在下に反応させることにより調製してよい。同様に、Ｗが（ＣＨ２）ｘであり、ｘが１、２、または３の整数である式Ｉの化合物は、適当に置換されたハロゲン化アルキルを式ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、またはＸＶＩＩＩの化合物と塩基の存在下に反応させることにより調製してよい。Ｗが（ＣＨ２）ｘでありｘが０である式Ｉの化合物は、D.W. Old et al, Organic letters, 2000(2), pp1403-1406に記載されているようなパラジウム触媒Ｎ−アシル化により調製されてよい。これらおよび他の常套の方法を用いて、式Ｉの化合物を容易に入手可能な出発物質から調製してもよい。
【００５０】
都合よくは、進歩性ある式Ｉの化合物は、運動障害、気分障害、精神医学的疾患、認識障害、神経変性疾患などの疾患のような、５−ＨＴ６レセプターに関連する、またはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠損障害、不安、癲癇、鬱病、強迫神経症、偏頭痛、睡眠障害、摂食障害（拒食症または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物の禁断に関連する疾患など、または過敏性腸症候群などの所定の胃腸障害の治療に用いてよい。従って、本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療のための方法であって、当該患者に、前記の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を提供することを含む方法が提供される。化合物は、その必要のある患者に、経口もしくは非経口投与にて、または、治療剤の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法にて提供されてよい。
【００５１】
発明により変換される化合物または物質を提供することに関して本明細書中に用いられる「提供する」なる用語は、そのような化合物または物質を直接投与すること、または体内で化合物または物質の等価な量を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００５２】
特定のＣＮＳ疾患の治療において提供される治療有効量は、治療される特定の疾患、患者のサイズ、年齢および反応パターン、疾患の重篤度、主治医の判断などにより変化してよい。一般に、毎日経口投与に関して有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、および非経口投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５３】
実際の実施において、本発明の化合物は、固体もしくは液体形態にて、そのまままたは１またはそれ以上の常套の医薬キャリアまたは賦形剤と組み合わせて化合物またはそのプレカーサーを投与することにより提供される。従って、本発明により、医薬上許容されるキャリアおよび有効量の前記式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤などとしても作用し得る１またはそれ以上の物質が含まれる。散剤において、キャリアは微細に分けられた式Ｉの化合物と組み合わせた微細に分けられた固体であってよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと、適当な比率で混合されてよく、次いで所望の形および大きさに圧縮されてよい。当該散剤および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含んでよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００５５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適したあらゆる医薬上許容される液体キャリアを本発明の組成物に用いてよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒、または医薬上許容されるオイルまたは脂肪、またはそれらの混合物などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁されてよい。当該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含んでよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例には、水（特に、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などの添加剤を含んでいる）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含んでいる）またはその誘導体、またはオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油）が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートまたはイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。
【００５６】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。滅菌溶液を静脈内に投与してもよい。経口投与に適した進歩性ある組成物は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであってよい。
【００５７】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は単なる例示であって、いずれにして本発明の範囲および基本原則を制限するものと理解されるべきでない。
他を示さない限り、全ての部分は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃなる用語は、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルをそれぞれ示す。
【００５８】
実施例１
ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジン−カルボキシレートの調製
【化１４】
３−ピロリジノール（５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の攪拌溶液を、室温にてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１２．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で１５分間処理し、２０時間室温にて攪拌し、ＥｔＯＡｃにて希釈する。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮する。生じた残存物をＥｔＯＡｃ／へキサンに溶解し、シリカゲルの薄層を通して濾過する。シリカゲル層をＥｔＯＡｃにて洗浄する。合わせた濾過物を真空中で濃縮し、標題生成物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する白色固体、８．５ｇ、ｍｐ５２−５４℃として得る。
【００６０】
実施例２
ｔ−ブチル３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボキシレートの調製
【化１５】
４−ヒドロキシインドール（２．６６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（７．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ψ３Ｐ）（１０．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＣ）（６．３ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）で窒素下室温にて処理し、２時間室温にて攪拌し、真空中で濃縮する。生じた残存物をエーテル下に攪拌し、冷却および濾過する。濾過物を冷エーテルで洗浄する。濾過物を合わせ、真空中で濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン：２／８０）により精製し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、３．９８ｇ、ｍｐ１６４−１６５℃として得る。
【００６２】
実施例３
１−（フェニルスルホニル）−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化１６】
ｔ−ブチル−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．６０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌溶液を、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、鉱油中６０％、３．０ｍｍｏｌ）にて窒素下室温にて処理する。３０分後、塩化ベンゼンスルホニル（０．３８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温にて４８時間攪拌し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにて希釈する。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン：２／８）により精製し、保護されたピロリジニルオキシ中間体を、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの泡、０．５０ｇ、ｍｐ４８−５０℃として得る。
【００６４】
こうして得られたｔ−ブチル３−{[１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}−１−ピロリジンカルボキシレート（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＨＣｌ（５．０ｍｌ、エーテル中１Ｍ）中の溶液を６０℃にて窒素下に２時間加熱し、真空中で濃縮する。残存物を酢酸エチルで処理し、濾過する。濾過塊を真空中で乾燥させ、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの固体、０．３０１ｇ、ｍｐ２００−２０１℃として標題生成物を得る。
【００６５】
実施例４−９
１−（アリールスルホニル）−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化１７】
前記実施例２および３に記載する本質的に同じ方法を用いて、および適当に保護されたピロリジノールまたはピペリジノール（Ｑ１）およびアリールスルホニルクロライドを用いて、表Ｉに示す化合物を得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６７】
【表１】
実施例１０
ｔ−ブチル３−（２メチル−３−ニトロフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８】
３−ニトロ−２−メチルフェノール（７．６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液をジエチルアゾジカルボキシレート（８．７ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）にて処理し、３時間室温にて攪拌、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物を酢酸エチルで処理し、濾過する。濾過物を真空中で濃縮し、残存物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの固体、１１．７ｇ（７３％）として得る。
【００７０】
実施例１１
ｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９】
ｔ−ブチル３−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５ｇ）のエタノール中の混合物を室温にて一晩水素化（４５ｐｓｉ）する。触媒を濾過除去後、濾過物を濃縮して、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定されるオフホワイトの固体、９．９８ｇ、ｍｐ１３７℃として得る。
【００７２】
実施例１２
ｔ−ブチル３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０】
ｔ−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．０２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液をイソアミルニトライト（４．１３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度にて一晩加熱し、室温へと冷却し、濾過する。濾過塊をベンゼンで洗浄する。合わせた濾過物を濃縮し、黄色のオイル残存物を得る。残存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製する。生じたオイルをエタノールに溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液で処理し、還流温度で４５分間加熱し、氷−水浴で冷却し、ｐＨ９へと濃ＨＣｌにて中和し、真空中で濃縮する。生じた水性混合物をＥｔＯＡｃにて抽出する。あわせた抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される黄褐色固体、２．６ｇ、ｍｐ１９６−１９８℃として得る。
【００７４】
実施例１３
ｔ−ブチル３−[（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシル}−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１】
ｔ−ブチル３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジエチルホルムアミド溶液を室温にて窒素下水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理し、１０分間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）にて処理し、１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏにてクエンチし、エーテルで希釈する。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、０．４２ｇ、ｍｐ１３４−１３５℃として得る。
【００７６】
実施例１４
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製
【化２２】
ｔ−ブチル３−{[（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を０℃にて調製し、室温にて９０分間攪拌し、真空中で濃縮する。残存物をエーテルで粉砕し、標題化合物をＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、２６０ｍｇ、ｍｐ１６８−１６９℃として得る。
【００７８】
実施例１５−２２
１−（アミルスルホニル）−４−[（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−インダゾールトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２３】
実施例８−１２に関して前で記載した本質的に同じ方法を用いて、および適当なアリールスルホニルクロライドを用いて、表ＩＩに示す化合物を得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８０】
【表２】
実施例２３
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物のアフィニティを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速（１，０００×ｇ）にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除去する。回収した細胞を、半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液中に懸濁し、次いで同じ速度で再度遠心分離する。この操作を反復する。回収した細胞を次いで１０倍の５０ｍＭトリス．ＨＣＬ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中に均質化する。ホモジェネートを４０，０００×ｇにて３０．０分間遠心分離し、次いで沈殿を回収する。得られたペレットを１０倍量のトリス．ＨＣＬバッファーに再懸濁し、次いで同じスピードで再度遠心分離する。最終ペレットを少容積のトリス．ＨＣＬバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を１０−２５μ1の容積の部分標本にて測定する。ウシ血清アルブミンを、1owry et a1., J. Bio1. Cheｍｌ93: 265 (1951)に記載されている方法に従いタンパク質の測定における基準として用いた。懸濁した細胞膜の体積を、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得るべく調整する。調整した膜懸濁液（１０倍の濃縮）を１．０ｍｌ容積に等分し、次いで−７０℃にて、次なる結合実験に用いるまで貯蔵する。
【００８２】
結合実験を、２００μ1のトータルの容積にて、９６ウェルのマイクロタイタ−プレートフォーマットにて行う。各ウェルに以下の混合液を添加する：１０．０ｍＭのＭｇＣ1２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含んでいる５０ｍＭのトリス．ＨＣＬバッファー（ｐＨ７．４）中に作製される８０．０μ1のインキュベーションバッファーおよび２０μ1の[３Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amershaｍｌife Scienceより入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける[３Ｈ]1ＳＤの解離定数ＫＤは、[３Ｈ]ＬＳＤの増加濃度を用いた飽和結合により決定されるように２．９ｎＭである。反応は、１００．０μ1の組織懸濁液の最終的な添加により開始する。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオテピンの存在下にて測定する。試験化合物を２０．０μ1容積にて添加する。
【００８３】
反応を、暗中、１２０分間、室温にて進行させ、その時点で結合リガンド−レセプター複合体を９６ウェルの単フィルター上にて、Packard Fi1termate(登録商標)１９６ハーベスターを用いて濾し取る。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥し、次いで放射能活性を、６つの光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount(登録商標)にて、４０．０μ1のMicroscint(登録商標)−２０シンチラントの各浅底ウェルへの添加後に測定する。単フィルタープレートを加熱密封し、次いで３１．０％のトリチウム効率(tritium efficiency)にてPackardTopCount(登録商標)にてカウントする。
【００８４】
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合は、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量を減じた結合したトータルの放射能活性として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の不在下での特異的結合に対する割合として表す。結果を試験化合物の1ｏｇ濃度に対する1ｏｇ％結合としてプロットする。コンピューター支援プログラムPrism(登録商標)を用いたデータポイントの非線形回帰により、試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られる。データポイントの線形回帰直線をプロットし、それからＩＣ５０値を決定し、およびＫｉ値を以下の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０/（１＋Ｌ/ＫＤ）
（ここで、Ｌは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびＫＤは、レセプターに対するリガンドの解離定数である）に基き決定し、共にｎＭにて示す。
【００８５】
本アッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６レセプターに対する結合を示すことが公知の典型的な化合物により得られるこれらの値と比較する。データを以下の表ＩＩＩに示す。
【００８６】
【表３】
前記の結果から示されるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ６レセプターに対して高い程度のアフィニティを示す。
Claims (17)
- 式Ｉ：
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨまたは（ＣＨ２）ｘ；
Ｘは、Ｏ、ＳＯｎまたはＮＲ１１；
Ｙは、ＣＲ１２またはＮ；
Ｚは、ＣＲ１３またはＮ、ただし、ＹがＮの時ＺはＣＲ１３でなければならない；
ｍおよびｘはそれぞれ独立に０または１、２、もしくは３の整数；
Ｑは、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮＲ１８ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＳＯｐＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮＲ２４ＮＲ２５Ｒ２６、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２８、およびＲ２９はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１０は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１１は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＯＲ２７またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１５およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立にＨまたはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２３は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基）
の化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩。 - ＷがＳＯ２である、請求項１記載の化合物。
- ＸがＯである、請求項１または請求項２記載の化合物。
- Ｑが置換されていてよい３−ピロリニジル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
- Ｒ１０が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
- ＹがＣＲ１２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
- ＺがＮである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
- 1-(フェニルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インドール ;
4- (3-ピロリジニルオキシ) 1- (チエン-2-イルスルホニル)-1H-インドール ; 4-{[4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}アニリン; 1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1-H-インドール ;
1- [ (5-クロロ-1, 3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル) スルホニル]-4- (3- ピロリジニルオキシ)-1H-インドール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H インダゾール ;
1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H インダゾール;
1- [3, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4- (3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(5-クロロチエン-2-イル)スルホニル]-4-(3-ピロリジニルオキシ)
1H-インダゾール ;
N-(2-クロロ-4-{[(4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール-1 イル] スルホニル} フェニル) アセトアミド;
N- (4- { [4- (3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール- 1y} (スルホニル] フェニル) アセトアミド;
8-{[4-(3-ピロリジニルオキシ)-1H-インダゾール-1- イル] スルホニル} キノリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール ; 1- [ (5-クロロチエン-2-イル) スルホニル]-4- (ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インダゾール ;
1-[(5-クロロチエン-2-イル)スルホニル]-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)1H-インダゾール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
4-{[4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル} アニリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
1-(フェニルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール ;
4- { [4- (ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール-1-イル] スルホニル} アニリン;
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-インドール;
1-(フェニルスルホニル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール ;
1-(フェニルスルホニル)-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インドール; 1-(フェニルスルホニル)-6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール;
1- (フェニルスルホニル)-5- (ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-インダゾール;
その立体異性体および医薬上許容される塩から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。 - ５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系の疾患の治療を必要とする患者における５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系の疾患の治療のための方法であって、当該患者に請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩の治療的有効量を提供することを含む方法。
- 疾患が、運動障害、不安障害、または認識障害である、請求項９記載の方法。
- 疾患が、統合失調症または鬱病である、請求項９記載の方法。
- 疾患が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項１０記載の方法。
- 疾患が、注意欠損障害である、請求項１０記載の方法。
- 医薬上許容されるキャリアおよび請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物。
- ＸがＯ；Ｑが置換されていてよい３−ピロリジニル基でありＲ１０が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である式Ｉの化合物を含む、請求項１４記載の組成物。
- 式Ｉの化合物の調製法であって、以下の１つを含む方法：
ａ）式（Ｂ）：
ｂ）式（Ｃ）：
ｃ）請求項１中に定義する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素である）を、式Ｒ２−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの遊離基であり、およびＲ２は、水素を除き、請求項１中に規定するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；または、
ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと。 - 式Ｉｅ：
Ｘは、Ｏ、ＳＯｎまたはＮＲ１１；
Ｙは、ＣＲ１２またはＮ；
Ｚは、ＣＲ１３またはＮ、ただし、ＹがＮの時ＺはＣＲ１３でなければならない；
ｍは０または１、２、もしくは３の整数；
Ｑは、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮＲ２４ＮＲ２５Ｒ２６、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２８、およびＲ２９はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ１０は、置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
ｎおよびｐは、それぞれ独立に０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１１は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＯＲ２７またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ１５およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立にＨまたはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２３は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基）
の化合物の調製法であって、式ＸＩＸ：
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