EA009875B1 - 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы - Google Patents

6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы Download PDF

Info

Publication number
EA009875B1
EA009875B1 EA200601002A EA200601002A EA009875B1 EA 009875 B1 EA009875 B1 EA 009875B1 EA 200601002 A EA200601002 A EA 200601002A EA 200601002 A EA200601002 A EA 200601002A EA 009875 B1 EA009875 B1 EA 009875B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compound
compounds
Prior art date
Application number
EA200601002A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601002A1 (ru
Inventor
Доминик Жан-Пьер Мабир
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Якобус Альфонсус Йозефус Ван Дюн
Мария Викторина Франциска Сомерс
Вальтер Баудевейн Леопольд Ваутерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601002A1 publication Critical patent/EA200601002A1/ru
Publication of EA009875B1 publication Critical patent/EA009875B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I) и соединения формулы (VII-а), а также фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и их применение в качестве ингибиторов PARP,где n, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи X имеют определенные значения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)полимеразы (РАЯР) и предлагает соединения и композиции, содержащие раскрываемые соединения. Кроме того, настоящее изобретение предлагает способы применения раскрываемых ингибиторов РАЯР, например, в качестве лекарственного средства.
Предпосылки изобретения
Ядерный фермент поли(АДФ-рибоза)полимераза-1 (РАЯР-1) является представителем семейства РАЯР ферментов, состоящего из РАЯР-1 и нескольких недавно идентифицированных новых поли(АДФрибозилирующих) ферментов. РАЯР так же называется, как поли(аденозин-5'-дифосфорибоза)полимераза или РАЯ8 (поли(АДФ-рибоза)синтетаза).
РАЯР-1 является главным ядерным белком с молекулярной массой 116 кДа, состоящим из трех доменов: Ν-концевого ДНК связывающего домена, содержащего два цинковых пальца, аутомодифицирующего домена и С-концевого каталитического домена. Он присутствует почти во всех эукариотах. Фермент синтезирует поли(АДФ-рибозу), разветвленный полимер, который может состоять из более чем 200 единиц АДФ-рибозы. Акцепторы поли(АДФ-рибозы) белка непосредственно или косвенно участвуют в поддержании целостности ДНК. Они включают гистоны, топоизомеразы, ДНК и РНК полимеразы, ДНК лигазы и Са2+- и Мд2+-зависимые эндонуклеазы.
РАЯР белок экспрессируется на высоком уровне во многих тканях, наиболее заметно в иммунной системе, сердце, мозге и зародышевых клетках. В нормальных физиологических условиях активность РАЯР минимальна. Однако повреждение ДНК вызывает немедленное повышение активности РАЯР до 500 раз.
Среди многих функций, приписываемых РАЯР и особенно РАЯР-1, главной является его роль в облегчении репарации ДНК путем АДФ-рибозилирования и поэтому координации ряда белков репарируемой ДНК. В результате активации РАЯР значительно снижаются уровни ΝΛΩ' (никотинамид адениндинуклеотид, окисленная форма). Экстенсивная активация РАЯР ведет к резкому снижению NΛ^+ в клетках, страдающих от массового повреждения ДНК. Короткий период полужизни поли(АДФ-рибозы) приводит к высокой интенсивности цикла. Как только образуется поли(АДФ-рибоза), она быстро деградирует под действием постоянно активной поли(АДФ-рибоза)глюкогидролазы (РАЯ6), вместе с фосфодиэстеразой и (АДФ-рибоза) белка лиазы. РАЯР и РАЯС формируют цикл, который превращает большое количество NΛ^+ в АДФ-рибозу. Менее чем через 1 ч чрезмерное стимулирование РАЯР может вызвать падение NΛ^+ и АТФ до значения ниже 20% от нормального уровня. Такой сценарий особенно опасен при ишемии, когда потеря кислорода уже резко нарушила энергообразование в клетках. Предполагают, что последующее образование свободного радикала при реперфузии является главной причиной повреждения ткани. Частично падение АТФ, которое является типичным во многих органах при ишемии и реперфузии, могло бы быть связано с падением содержания NΛ^+ из-за цикла поли( АДФ-рибозы). Таким образом, ожидается, что ингибирование РАЯР или РАЯ6 будет сохранять энергетический уровень клеток, тем самым, потенцируя выживание ишемических тканей после повреждения.
Синтез поли(АДФ-рибозы) также вовлечен в индуцированную экспрессию ряда генов, важных для воспалительной реакции. Ингибиторы РАЯР подавляют продукцию синтазы индуцибельного оксида азота (1ΝΟ8) в макрофагах, Р-селектина и молекул межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) в эндотелиальных клетках. Такая активность подчеркивает сильное противовоспалительное действие, проявляемое ингибиторами РАЯР. Ингибирование РАЯР способно снизить некроз в результате предотвращения перемещения и инфильтрации нейтрофилов в пораженные ткани.
РАЯР активируется поврежденными фрагментами ДНК и, однажды активировавшись, катализирует присоединение до 100 единиц АДФ-рибозы к множеству ядерных белков, включая гистоны и сам РАЯР. При значительных клеточных стрессах экстенсивная активация РАЯР может быстро привести к повреждению или гибели клеток из-за истощения запасов энергии. Так как на каждую молекулу регенерированной NΛ^+ расходуются четыре молекулы АТФ, NΛ^+ истощается в результате массивной активации РАЯР, при попытках ресинтезировать NА^+, АТФ также может истощиться.
Было сообщено, что активация РАЯР играет ключевую роль как в NМ^А-, так и в ΝΟиндуцированной нейротоксичности. Это было продемонстрировано на кортикальных культурах и гиппокампальных срезах, в которых предотвращение токсичности прямо коррелирует с эффективностью ингибирования РАЯР. Таким образом, признана потенциальная роль ингибиторов РАЯР при лечении нейродегенеративных заболеваний и травмы головы, хотя точный механизм их действия еще не выяснен.
Аналогично было показано, что однократные инъекции ингибиторов РАЯР уменьшали размер инфаркта, вызванного ишемией и реперфузией сердечной или скелетной мышцы у кроликов. В этих исследованиях однократная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг) или за одну минуту до закупорки, или за одну минуту до реперфузии вызывала аналогичные уменьшения размера инфаркта в сердце (32-42%), в то время как 1,5-дигидроксиизохинолин (1 мг/кг), другой ингибитор РАЯР, уменьшал размер инфаркта в сопоставимой степени (38-48%). Эти результаты позволяют предположить, что ингибиторы РАЯР могли бы улучшить заранее состояние ишемического сердца или реперфузионную травму ткани скелетной мышцы. Активация РАЯР может также быть использована в качестве меры, оценивающей повреждения
- 1 009875 вследствие нейротоксических повреждений, полученных от воздействия любого из следующих индукторов, таких как глутамат (через стимуляцию ΝΜΌΆ рецептора), промежуточные продукты реактивного кислорода, амилоидный β-белок, №метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) или его активный метаболит №метил-4-фенилпиридин (МФП+), которые участвуют в патологических состояниях, таких как удар, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Другие исследования продолжили изучение роли активации РАКР в нервных клетках мозжечка ίη νίίτο и в нейротоксичности МРТР. Избыточная нейральная экспозиция для глутамата, который служит в качестве доминирующего нейротрансмиттера центральной нервной системы, и действует на Ν-метил-Э-аспартат (ΝΜΌΑ) рецепторы и другие подвиды рецепторов, чаще всего происходит в результате удара или других нейродегенеративных процессов. Лишенные кислорода нейроны выделяют в больших количествах глутамат при ишемическом поражении мозга, таком как удар, или при сердечном приступе. Это избыточное выделение глутамата, в свою очередь, вызывает чрезмерную стимуляцию (токсическое возбуждение) рецепторов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота), Ката1с и МОК, которые открывают ионные каналы и дают неконтролируемый поток ионов (например, Са2+ и Να' в клетки и К+ из клеток), приводящего к чрезмерной стимуляции нейронов. Чрезмерно стимулированные нейроны выделяют больше глутамата, создавая петлю обратной связи или эффект домино, который в конечном счете приводит к повреждению или гибели клеток в силу продуцирования протеаз, липаз и свободных радикалов. Избыточная активация рецепторов глутамата влечет за собой различные неврологические заболевания и состояния, включающие эпилепсию, удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), болезнь Хантингтона, шизофрению, хроническую боль, ишемию и гибель нейронов вследствие гипоксии, гипогликемии, ишемии, травмы, и нервного повреждения. Экспозиция и стимуляция глутамата также приводит к компульсивным нарушениям, особенно к лекарственной зависимости. Доказательство включает полученные данные на многих видах животных, так же как и на церебральных кортикальных культурах, обработанных глутаматом или ΝΜΌΑ, что антагонисты рецептора глутамата (например, соединения, которые блокируют глутамат от связывания или активации его рецептора) блокируют неврологическое повреждение в связи с сосудистым ударом. Попытки предотвратить токсическое возбуждение путем блокирования ΝΜΌΑ, АМРА, Каша1с и МОК рецепторов оказались сложным делом, так как каждый рецептор имеет множество мест, к которым глутамат может присоединиться и, следовательно, нахождение эффективной смеси антагонистов или универсального антагониста для предотвращения связывания глутамата ко всему рецептору и возможность проверки этой теории вызывала большие сложности. Кроме того, многие из композиций, которые являются эффективными для блокирования рецепторов, являются также токсичными для животных. По существу, в настоящее время нет известного эффективного лечения отклонений от нормы глутамата. Стимуляция ХМОА рецепторов глутаматом, например, активирует фермент нейронной синтазы оксида азота (ηΝΟ8). ведя к образованию оксида азота (ΝΟ), который также медиирует нейротоксичность. НМОА нейротоксичность может быть предотвращена в результате лечения ингибиторами синтазы оксида азота (ΝΟ8) или через направленный генетический разрыв ηΝΟδ ίη νίίτο.
Другим применением ингибиторов РАКР является лечение повреждений периферических нервов, в результате которого развивается синдром патологической боли, известный как невропатическая боль, такая как вызванная хроническим сжимающим повреждением (ХСП) общего седалищного нерва, и в котором происходит транссиноптическая альтерация серого вещества спинного мозга, характеризуемая гиперхроматозом цитоплазмы и нуклеоплазмы (так называемые черные нейроны).
Существует также доказательство, что ингибиторы РАКР могут применяться для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как колит. Например, колит вызывали у крыс путем внутрипросветного введения гаптентринитробензолсульфоновой кислоты в 50% этаноле. Подвергаемые лечению крысы получали 3-аминобензамид, специфический ингибитор РАКР активности. Ингибирование РАКР активности уменьшало воспалительную реакцию и восстанавливало морфологию и энергетический статус дистальной ободочной кишки.
Дополнительное доказательство наводит на мысль, что ингибиторы РАКР могут применяться для лечения артритов. Кроме того, очевидно, что ингибиторы РАКР подходят для лечения диабета. Было показано, что ингибиторы РАКР могут применяться для лечения эндотоксического шока или септического шока.
Ингибиторы РАКР могут также применяться для расширения ресурса и пролиферативной способности клеток, включая лечение таких заболеваний как старение кожи, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, мышечная дистрофия, дегенеративные болезни скелетных мышц, включающие реплекативное старение, возрастную дегенерацию мышц, старение иммунной системы, ВИЧ и другие иммунные заболевания, связанные со старением; и для изменения экспрессии гена стареющих клеток.
Также известно, что ингибиторы РАКР, такие как 3-аминобензамид, воздействуют на полную репарацию ДНК в ответ, например, на действие перекиси водорода или ионизирующей радиации.
Четко установлена основная роль РАКР в репарации разрывов цепей ДНК, особенно когда они вы
- 2 009875 званы непосредственно ионизирующим излучением или, косвенно после ферментативной репарации повреждений ДНК, вызванных метилирующими агентами, ингибиторами топоизомераз I и другими химиотерапевтическими средствами, такими как циспластин и блеомицин. Многочисленные исследования с использованием нокаутированных мышей, моделей транс-доминантного ингибирования (чрезмерной экспрессии ДНК-связывающего домена), антисмысловых ингибиторов и ингибиторов с малой молекулярной массы, продемонстрировали роль РАКР в репарации и выживании клеток после индуцирования повреждения ДНК. Ингибирование ферментативной активности РЛКР должно привести к повышенной чувствительности опухолевых клеток к лечению повреждений ДНК.
Было сообщено, что ингибиторы РАКР являются эффективными для радиосенсибилизации (гипоксической) опухолевых клеток и эффективными для предотвращения опухолевых клеток от восстановления потенциально летального и сублетального повреждения ДНК после лучевой терапии, вероятно за счет их способности предотвращать соединение разрыва цепи ДНК и за счет воздействия на несколько сигнальных путей повреждения ДНК.
Ингибиторы РАКР применяли для лечения рака. Кроме того, в патенте США 5177075 обсуждаются некоторые изохинолины для усиления летальных действий ионизирующего излучения или химиотерапевтических средств на опухолевые клетки. ^еШи с1 а1., в ЕГГес! οί 6 (5-Р11епап111пбшопе. ап 1иЫЫ1ог οί Ро1у (АЭР-пЬоке) Ро1утегаке, ои СиНитеб Титог Се11к, Опсо1. Кек., 6: 9, 399-403 (1994), обсуждаются ингибирование активности РАКР, пониженная пролиферация опухолевых клеток и явный синергетический эффект при одновременной обработке опухолевых клеток алкилирующими лекарственными препаратами.
Недавний исчерпывающий обзор достижений в этой области был опубликован Ь1 и Ζ1ι;·ιη§ в журнале Шгидк 2001, 4 (7): 804-812.
Существует постоянная необходимость в эффективных и сильнодействующих ингибиторах РАКР, и, более конкретно, ингибиторов РАКР-1, которые обладают минимальными побочными эффектами. Настоящее изобретение предлагает соединения, композиции и способы ингибирования активности РАКР для лечения рака и/или для предотвращения клеточных повреждений, повреждений тканей и/или органов, возникающих в результате повреждения или гибели клеток, например, из-за некроза или апоптоза. Соединения и композиции настоящего изобретения особенно подходят для повышения эффективности химиотерапии и лучевой терапии, в случае когда первичный эффект лечения вызывает повреждение ДНК в целевых клетках.
Уровень техники
В Европейском патенте 371564, опубликованном 6 июня 1990 г., раскрываются (1Н-азол-1илметил)замещенный хинолин, хиназолин или производные хиноксалина. Описанные соединения подавляют элиминацию из плазмы ретиноевых кислот. Более конкретно раскрыты соединения 6-[(1Нимидазол-1-ил)(4-метоксифенил)метил]-3-метил-2(1Н)-хиноксалинон (соединение №128 настоящей заявки), 3-этил-6-(1Н-имидазол-1-илфенилметил)-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 127 настоящей заявки) и 6-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил]-3-метил-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 146 настоящей заявки).
Описание изобретения
Это изобретение относится к соединениям формулы (I)
их Ν-оксидным формам, солям присоединения и стереохимически изомерным формам, где и равно 0, 1 или 2;
X является N или СК7, где К7 является водородом или, взятый вместе с К1, может образовывать
- 3 009875 двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
В1 является С1-6алкилом или тиофенилом;
В2 является водородом, гидроксилом, С1-6алкилом,
С3-6алкенилом или взятый вместе с В3 может образовывать =0;
В3 является радикалом, выбираемым из
-(СН.У-МСВ (а-1),
-0-Н (а-2),
-О-В10 (а-3),
-8-В11 (а-4) или
-С N (а-5), где 8 равно 0, 1, 2 или 3;
В8, В1 и В11, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил) аминоС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, пиперидинила, пиперидинилС1-6алкила, С1-6алкилокси, тиофенилС1-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила или арилС1-6алкил (С1-6алкил) аминоС1-6алкила; и
В9 является водородом или С1-6алкилом;
или В3 является группой формулы
-(СН2)^ (Ь-1), где ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
-Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из
ΗΝ^^Ν \=Λ2 ΗΝ^Κ |2 \=^К Λ
(с-1) (с-2) (с-3) (с-4)
В13
где В12 является водородом, галогеном, С1-6алкилом, аминокарбонилом, амино, гидрокси, арилом,
С1-6алкиламиноС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, арилС1-6алкилом, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилом, пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10циклоалкилС1-6алкилом, арилокси (гидрокси) С1-6алкилом, галогениндазолилом, арилС1-6алкилом, арилС2-6 алкенилом, арилС1-6алкиламино, морфолино, С1-6алкилимидазолилом или пиридинилС1-6алкиламино;
В13 является водородом, пиперидинилом или арилом;
В4, В5 и В6 каждый независимо выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, амино, аминоС1-6алкила, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила, или С1-6алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси или аминоС1-6алкилокси; или когда В5 и В6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-О-СН2-О (й-1),
-О-(СН2)2-О- (й-2),
-СН=СН-СН=СН- (й-3) или
- 4 009875
-ΝΗ-Ο(Θ)-ΝΚ14=ΟΗ- (ά-4), где Я14 является С1-6алкилом;
арил является фенилом, фенилом, замещенными галогеном, С1-6алкилом или С1-6алкилокси;
при условии, что когда η равно О, X является Ν, Я1 является С1-6алкилом, Я2 является водородом, Я3 является группой формулы (Ь-1), ΐ равен О, Ζ является гетероциклической кольцевой системой (с-2), где указанная гетероциклическая кольцевая система Ζ присоединена к остатку молекулы атомом азота, и Я12 является водородом или С1-6алкилом; тогда по меньшей мере один из заместителей Я4, Я5 или Я6 не является водородом, галогеном, С1-6алкилокси и тригалогенметилом.
Когда же гетероциклическая кольцевая система Ζ содержит -СН2-, -СН=, или -ΝΗ- фрагмент, заместители Я12 и Я13 или остаток молекулы могут быть присоединены к атому углерода или азота, в этом случае один или оба водородных атома заменен.
Соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах. Хотя такие формы специально не указываются в вышеприведенной формуле, предполагается, что они входят в объем настоящего изобретения.
Ряд терминов, используемых в выше и нижеприведенных определениях, объясняются ниже по тексту. Эти термины используются иногда или сами по себе, или в комбинированных терминах.
При использовании в предшествующих определениях и в дальнейшем галоген является общим термином для фтора, хлора, брома и иода; С1-6алкил означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил и подобные; С1-6алкандиил означает двухвалентные линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры, такие как, 2метилпентандиил, 3-метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3-диметилбутандиил и подобные; тригалогенметил означает метил, содержащий три одинаковых или различных галогеновых заместителей, например трифторметил; С2-6алкенил означает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и от 2 до 6 углеродных атомов, такие как, например, этинил, 2пропенил, 3-бутенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутенил и подобные; С3-6алкинил означает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну тройную связь и от 3 до 6 углеродных атомов, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3гексинил и подобные; С3-1бциклоалкил включает циклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 10 углеродных атомов, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и подобные.
Термин соль присоединения относится к солям, которые соединения формулы (I) могут образовывать с органическими или неорганическими основаниями, такими как амины, основания щелочных металлов и основания щелочно-земельных металлов, или четвертичные аммониевые основания или с органическими, или неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, сульфокислоты, карбоновые кислоты или фосфорсодержащие кислоты.
Термин соль присоединения, кроме того, относится к фармацевтически приемлемым солям, комплексам металлов и сольватам и их солям, которые могут образовывать соединения формулы (I).
Термин фармацевтически приемлемые соли означает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований. Это означает, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований, указанные выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения кислоты и основания, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Соединения формулы (I), которые обладают основными свойствами, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты путем обработки названной основной формы соответствующей кислотой. К соответствующим кислотам относятся, например, неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и другие подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Соединения формулы (I), которые обладают кислотными свойствами, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли присоединения основания путем обработки названной кислотной формы соответствующим органическим или неорганическим основанием. К соответствующим формам основной соли относятся, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-О-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
Термины соль присоединения кислоты или основания также относится к гидратным и сольватным формам присоединения, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Примерами таких форм
- 5 009875 являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин комплексы металлов означает комплекс, образованный соединением формулы (I) с одной или более органической или неорганической солью или солями металла. Примеры указанных органических или неорганических солей включают галогениды, нитраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты, трифторацетаты, трихлорацетаты, пропионаты, тартраты, сульфонаты, например метилсульфонаты, 4метилфенилсульфонаты, салицилаты, бензоаты и подобные, соли металлов второй главной группы периодической системы, например соли магния и кальция, третьей и четвертой главной группы, например алюминия, олова, свинца, а также от первой до восьмой переходных групп периодической системы, таких как, например, хрома, марганца, железа, кобальта, никеля, меди, цинка и подобных.
Термин стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), используемый выше, означает все возможные соединения, составлены из одних и тех же атомов, соединенных одной и той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не приведено или указано иначе, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение обладает. Указанная смесь может содержать все диастереоизомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Предполагается, что все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.
Ν-оксидные формы соединений формулы (I) означают такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид, особенно такие Ν-оксиды, в которых один или более азотов пиперидина, пиперазина или пиридазинила являются Ν-окисленными.
Как использовано в данном описании, термин соединения формулы (I) означает, что он включает также Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания и все стериоизомерные формы.
Соединения, описанные в ЕР 371564, подавляют элиминирование из плазмы ретиноевых кислот. В ЕР 371564 были раскрыты 6-[(1Н-имидазол-1-ил)(4-метоксифенил)метил]-3-метил-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 128 настоящей заявки), 3-этил-6-(1Н-имидазол-1-илфенилметил)-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 127 настоящей заявки) и 6-[(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-илметил]-3-метил-2(1Н)хиноксалинон (соединение № 146 настоящей заявки). Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения проявляют ингибирующую активность по отношению к РАВР.
Первая группа представляющих интерес соединений состоит из тех соединений формулы (I), на которые накладываются одно или более из следующих ограничений:
a) В1 является С1-6алкилом;
b) В3 является радикалом, выбранным из (а-1), (а-2), (а-3) или (а-5), или является группой формулы (Ь-1);
c) 8 равно 0, 1 или 2;
б) В8 и В10, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, ди(С1-6алкил) аминоС1-6алкила, С1-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, С1-6алкилокси, тиофенилС1-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила или арилС1-6алкил (С1-6алкил) аминоС1-6алкила;
е) 1 равно 0 или 2;
ί) Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1), (с-2), (с-4), (с-6), (с-8), (с9) или (с-11);
д) В12 является водородом, С1-6алкилом, аминокарбонилом, —С^ алканди
С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10циклоалкилС1-6алкилом, галогениндазолилом или арилС2-6алкенилом;
11) В4, В5 и В6 каждый независимо выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил) аминоС1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила; и
ί) когда В5 и В6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (б-1) или (б-2).
Вторая группа представляющих интерес соединение состоит из таких соединений формулы (I), на которые накладываются одно или более из следующих ограничений:
a) η равно 0;
b) X является СВ7, где В7 является водородом или, взятый вместе с В1, может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
c) В1 является С1-6алкилом;
- 6 009875
б) В2 является водородом;
е) В3 является радикалом, выбранным из (а-1), (а-2) или (а-3) или является группой формулы(Ь-1);
ί) к равно 0 или 2;
д) В8 и В10, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила или арилС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила;
й) ΐ равно 0 или 2;
ί) Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1) , (с-2) или (с-6) ;
_)) В12 является водородом, —С алканди ил—]
С1-6алкилоксиС1-6алкиламино или пиперидинилС1-6алкилом;
k) В13 является водородом или арилом;
l) В4, В5 и В6, каждый независимо, выбирают из водорода или тригалогенметила; и
т) когда В5 и В6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (б-1) или (б-2).
Третья группа представляющих интерес соединений состоит из таких соединений формулы (I), первой группы представляющих интерес соединений или второй группы представляющих интерес соединений, где Ζ является гетероциклической кольцевой системой, отличной от гетероциклической кольцевой системы формулы (с-2) или (с-4).
Группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где В1 является С1-6алкилом; В3 является радикалом, выбранном из (а-1), (а-2), (а-3) или (а-5), или является группой формулы (Ь-1); к равно 0, 1 или 2; В8 и В10 каждый независимо выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, С1-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, С1-6алкилокси, тиофенилС1-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила или арилС1-6алкил (С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ΐ равно 0 или 2; Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1), (с-2),(с-4), (с-6), (с-8), (с-9) или (с-11); В12 является водородом, С1-6алкилом, аминокарбонилом,
С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилС1-6алкилалкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10оциклоалкилС1-6алкилом, галогениндазолилом или арилС2-6алкенилом; В4, В5 и В6, каждый независимо, выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила; и когда В5 и В6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (Ь-1) или (б-2).
Дополнительная группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где η равно 0; X является СВ7, где В7 является водородом, или взятый вместе с В1 может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-; В1 является С1-6алкилом; В2 является водородом; В3 является радикалом, выбранным из (а-1), (а-2) или (а-3) или является группой формулы (Ь-1); к равно 0 или 2; В8 и В10, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила или арилС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ΐ равно 0 или 2; Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1), (с-2) или (с-6); В12 является водородом,
С1-6алкилоксиС1-6алкиламино или пиперидинилС1-6алкилом; В13 является водородом или арилом;
В4, В5 и В6, каждый независимо, выбирают из водорода или тригалогенметила; и когда В5 и В6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (б-1) или (б-2).
Другая дополнительная группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), группы предпочтительных соединений или дополнительной группы предпочтительных соединений, в которых Ζ является гетероциклической кольцевой системой, отличной от системы формулы (с-2) или (с-4).
Группа более предпочтительных соединений состоит из тех соединений формулы (I), где η равно 0; X является СН; В1 является С1-6алкилом; В2 является водородом; В3 является группой формулы (Ь-1); ΐ равно 2; Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1); В12 является водородом;
- 7 009875
Я13 является водородом; и Я5 и Я6 находятся в смежных положениях и взятые вместе образуют двухвалентный радикал формулы (й-2).
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединение № 16, соединение № 144 и со-
Соединения формулы (I) могут быть получены общими способами, описанными в ЕР 371564.
Ряд таких способов получения будут описаны ниже более подробно.
Другие способы получения целевых соединений формулы (I) описаны в примерах.
Соединения формулы (I), где Я2 является водородом и Я3 является -НЯ9-СНО, где Я9 является водородом или метилом, называемые соединениями формулы (ЕЬ), могут быть получены, исходя из соединений формулы (I), где Я2, взятый вместе с Я3, образует =О, называемые соединениями формулы (Еа), в присутствии формамида или метилформамида, называемые промежуточными соединениями формулы(П), и муравьиной кислоты.
Соединения формулы (I), где Я3 является гидрокси, называемые соединениями формулы (Ес). могут быть получены преобразованием кетонового фрагмента соединений формулы (Еа) в гидроксильную группу, с соответствующим восстановителем, например боргидридом натрия, в подходящем растворителе, например метаноле и тетрагидрофуране.
Соединения формулы (Еа) могут быть получены преобразованием соединений формулы (Ес), где Я2 является водородом, называемые соединениями формулы Ц-с-1), в присутствии соответствующего окислителя, такого как триоксид хрома, и кислоты, такой как серная кислота, в подходящем растворителе, таком как 2-пропанон.
Соединения формулы (I), где Я2 является водородом и Я3 является радикалом формулы (с-1), называемые соединениями формулы (1-1), могут быть получены взаимодействием соединений формулы (I), где Я2 является водородом и Я3 является радикалом формулы (с-8), называемые соединениями формулы (Ι-й), с амином формулы (III), где Яа является соответствующим радикалом, в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол, и подходящего реагента, такого как цианборгидрид натрия.
Промежуточные соединения формулы (IV), где является соответствующей уходящей группой, такой как, например, хлор, бром, метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, могут быть получены из соединений формулы (1-С-1) путем обработки указанных соединений соответствующим реагентом, например метансульфонилоксихлоридом или бензолсульфонилоксихлоридом, или галогенирующим агентом, таким как, например, РОС13 или §ОС12.
- 8 009875
α-ου (ΐν)
Соединения формулы (I), определенные как соединения формулы (I), где Яь является таким, как определено в К8, и Кс является таким, как определено в К9, или КЬ и Кс, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют соответствующую гетероциклическую кольцевую систему, как определено в Ζ, называемые соединениями формулы (Ι-й), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединение формулы (V). Реакция может быть осуществлена в реакционноинертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, и необязательно в присутствии соответствующего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или три-
Соединения формулы (I) могут быть также преобразованы друг в друга путем известных в данной области реакций или трансформаций функциональных групп. Ряд таких трансформаций уже описаны выше. Другими примерами являются гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот в соответствующие карбоновые кислоты или спирты; гидролиз амидов в соответствующие карбоновые кислоты или амины; гидролиз нитрилов в соответствующие амиды; аминогруппы на имидазоле или фениле могут быть заменены водородом путем известных в данной области реакций диазотирования и последующей замены диазогруппы водородом; спирты могут быть преобразованы в сложные и простые эфиры; первичные амины могут быть преобразованы во вторичные и третичные амины; двойные связи могут быть прогидрированы соответствующей одинарной связи; йодный радикал на фенильной группе может быть преобразован в сложноэфирную труппу путем введения монооксида углерода в присутствии соответствующего палладиевого катализатора.
Поэтому соединения формулы (I), С-а). (^а-Щ, С-Ь). (Рс), ^-с-1), (I-'), (Ре), (I-!), (Ί-й), (I-)) и (I-)) могут необязательно быть подвергнуты одному или более из следующих преобразований в любом желаемом порядке:
ί) преобразование одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
ίί) преобразование соединения формулы (I) в соответствующую приемлемую ее соль или Ν-оксид; ίίί) преобразование фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида формулы (I) в исходное соединение формулы (I);
ίν) получение стереохимически изомерной формы соединения формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли или Ν-оксида.
Промежуточные соединения формулы (VII), где К'1 и Ке являются соответствующими радикалами, или, взятые вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему, как определено в Ζ, могут быть получены гидролизом промежуточных соединений формулы (VI), где К3 является группой формулы (Ь-1) или радикалом формулы (а-1), где 8 не равен нулю, называемый как К9, известными в данной области способами, такими как перемешивание промежуточного соединения (VI) в водном растворе кислоты в присутствии реакционноинертного растворителя, например, тетрагидрофурана. Соответствующей кислотой является, например, хлористо-водородная кислота.
(VI) <ΎΠ)
Соединения формулы (I), где К2 является водородом и К9 определен выше, называемые соединениями формулы (Ы), могут быть получены, исходя из промежуточных соединений формулы (VII), путем селективного гидрирования указанного промежуточного соединения соответствующим восстановителем, таким как, например, катализатор на основе благородного металла, такого как платина на активированном угле, палладий на активированном угле и подобные, и соответствующим восстановителем, таким как водород, в соответствующим растворителе, таком как метанол.
- 9 009875
(νπ) α-о
Соединения формулы (I) могут быть получены гидролизом промежуточных соединений формулы (VIII), известными в данной области способами, путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (VIII) с соответствующими реагентами, такими как хлорид олова, уксусная кислота и хлористоводородная кислота, в присутствии реакционноинертного растворителя, например тетрагидрофурана.
СТП) да
Соединения формулы (I) могут быть получены, исходя из Ν-оксидов (IX), путем преобразования промежуточных соединений формулы (IX) в присутствии подходящего реагента, такого как карбонат натрия или уксусный ангидрид, и когда это необходимо, в растворителе, таком как дихлорметан.
(И) (!)
Соединения формулы (I), где X является СН, называемые соединениями формулы (I-)). могут быть также получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (X). Реакция циклизации промежуточных соединений формулы (X) может быть осуществлена по известным в данной области способам циклизации. Предпочтительно реакцию проводить в присутствии соответствующей кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, или в чистом виде, или в соответствующем растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, хлорбензол, метилбензол и подобные; галогенированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан и подобные, простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные; или в смеси таких растворителей. При некоторых повышенных температурах, предпочтительно в интервале 70-100°С, и перемешивании может увеличиваться скорость реакции.
Соединения формулы (I), где X является N и В2, взятый вместе с Я3, образует =0, называемые соединениями формулы ^-а-1), могут быть получены путем конденсации соответствующего ортобензолдиамина формулы (XI) со сложным эфиром формулы (XII), где В11 является С1-6алкилом. Конденсация замещенного ортодиамина формулы (XI) и сложного эфира формулы (XII) может быть проведена в присутствии карбоновой кислоты, например уксусной кислоты и подобной, минеральной кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, или сульфоновой кислоты, такой как, например, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота и подобные. При некоторых повышенных температурах может увеличиваться скорость реакции и в некоторых случаях реакция может осуществляться при температуре кипения реакционной смеси с обратным олодильником. Вода, которая выделяется при конденсации, может быть удалена из смеси азеотропной перегонкой, отгонгой и подобными способами.
(Х2> (ХЩ о*»
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены реакцией восстановления нитрогруппы в аминогруппу, исходя из промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии катализа- 10 009875 тора на основе металла, такого как никель Ренея, и соответствующего восстановителя, такого как водород, в подходящем растворителе, таком как метанол.
Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены гидролизом промежуточных соединений формулы (XIV), известными в данной области способами, такими как перемешивание промежуточного соединения (XIV) в водном растворе кислоты в присутствии реакционноинертного растворителя, например тетрагидрофурана. Соответствующей кислотой является, например, хлористо-водородная кислота.
Промежуточные соединения формулы (X) удобно получать взаимодействием анилина формулы (XV) с галогенидом формулы (XVI) в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (VIII), где В2 является водородом или гидроксилом и, когда В2 является водородом, то В3 является гидроксилом, называемые промежуточными соединениями формулы (У1П-а), могут быть получены обработкой промежуточного соединения формулы (XVII), где У является галогеном, литийорганическим реагентом, таким как н-бутиллитий, в реакционно-инертном растворителе, например тетрагидрофуране, и последующим взаимодействием указанного промежуточного соединения с промежуточным соединением формулы (XVIII), где В1 является водородом или радикалом, как определено в В3.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (VII), где η равно О, X является СВ7 и Ве и В4, значения которых будут определены ниже, называемые соединениями формулы (УП-а)
его Ν-оксидным формам, солям присоединения и стереохимически изомерным формам, где В1, В4, В5, В6, В7 и арил являются такими, как определено для соединений формулы (I);
Ве является водородом, или взятый вместе с В4, может образовывать двухвалентный радикал формулы
-((ΊΙ;);-ΝΗ'-((ΊΙ;);- (е-1) или
-СН;А'В6-(СНУ- (е-2), где В15 и В16 каждый независимо выбирают из водорода, С1-6алкила,
---С ι ^алондоил
С^анлиял .СмалкилоксяСм алкил,
С1-6алкилоксиС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, С3-10циклоалкилС1-6алкила, арилокси(гидрокси)
- 11 009875
С1-балкила, арилС1-балкила или арилС2.балкенила; или
К0 является ди(С1.балкил)аминоС1.балкилом или пиперидинилС1.балкилом.
Первая группа представляющих интерес соединений формулы (УП-а) состоит из тех соединений формулы (У11-а), на которые накладывается одно и более из следующих ограничений:
a) К1 является С1-балкилом;
b) К15 и к16, каждый независимо, выбирают из водорода, С1-балкила,
арилокси (гидрокси) С1-балкила, арилС1-балкила или арилС2-балкенила;
с) К4, К5 и Кб, каждый независимо, выбирают из водорода или галогена;
й) когда К5 и Кб находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (Ь.2) и (Ь.4); и
е) арил является фенилом или фенилом, замещенным галогеном или С1-балкилокси.
Вторая группа представляющих интерес соединений формулы (УП-а) состоит из соединений формулы (УИ-а), на которые накладывается одно и более из следующих ограничений:
a) К1 является С1-балкилом;
b) Ке является водородом или, взятый вместе с Кй, может образовывать двухвалентный радикал формулы (е-1);
c) К15 и К16, каждый независимо, выбирают из водорода или арилС2-балкенила;
й) К4, К5 и Кб, каждый независимо, выбирают из водорода;
е) когда К5 и Кб находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (Ь-2); и
ί) арил является фенилом, замещенным галогеном или С1-балкилокси.
Группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (УП-а), где К1 является С1-балкилом; когда Ке является радикалом формулы (а-1) или (а-2), тогда К15 и К16, каждый независимо, выбирают из водорода, С1-балкила,
арилокси (гидрокси) С1-балкила, арилС1-балкила или арилС2-балкенила; К4, К5 и Кб, каждый независимо, выбирают из водорода или галогена, или когда К5 и Кб находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (Ь-2) или (Ь-4); и арил является фенилом или фенилом, замещенным галогеном или С1-балкилокси.
Дополнительная группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (У11а), где К1 является С1-балкилом; Ке является водородом или, взятый вместе с Кй, может образовывать двухвалентный радикал формулы (а-1); К15 и К16, каждый независимо, выбирают из водорода или арилС2-б алкенила; К4, К5 и Кб, каждый независимо, выбирают из водорода, или когда К5 и Кб находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (Ь-2); и арил является фенилом, замещенным галогеном или С1-балкилокси.
Соединения формулы (УП-а-1), определяемые как соединения формулы (УП-а), в которых Ке, взятый вместе с Кй, образует двухвалентный радикал формулы (е-1) или (е-2) (например, двухвалентный радикал формулы (е-1)) и К15 или К16 (например, К15) не являются водородом, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (УП-а), где Ке, взятый вместе с Кй, образует двухвалентный радикал формулы (е-1) или (е-2) (например, двухвалентный радикал формулы (е-1)), и К15 или К16 (например, К15) являются водородом, называемые соединениями формулы (УП-а-2), с промежуточным соединением формулы (XIX), где является соответствующей уходящей группой, такой как, например, хлор, бром, метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, и К15 или К16 (например, К15) не являются водородом. Реакция может быть осуществлена в реакционноинертном растворителе, таком как, например, карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин.
- 12 009875
н ν15
к7 ί Ί „7
* ιι
11+
к V η
(УП-а-2) (ХЮ (УП-а-1)
Соединения формулы (νΐΐ-а), где К15 или К16 (например, К15) являются арилокси(гидрокси)С1-6алкилом, называемые соединениями формулы (νΐΙ-;·ι-3). могут быть получены взаимодействием соединения формулы (νΐΙ-;·ι-2) с промежуточным соединением формулы (XX), где К является соответствующим заместителем, в присутствии 2-пропанола.
(У1-а-2) (XX) бТГ-л-З)
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или формулы (νΐΐ-а), опреде ленным выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибирования РАКР, как будет видно далее из экспериментальной части.
Настоящее изобретение также предлагает применение соединений для производства лекарственного средства для лечения одного или более описанных в данном описании заболеваний и расстройств у животного, где указанным соединением является соединение формулы (I)
его Ν-оксидные формы, соли присоединения и стереохимически изомерные формы, где и равно 0, 1 или 2;
X является N или СК7, где К7 является водородом или, взятый вместе с К1, может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
К1 является С1-6алкилом или тиофенилом;
К2 является водородом, гидрокси, С1-6алкилом, С3-6алкинилом или, взятый вместе с К3, может образовывать =О;
К3 является радикалом, выбранным из -(СН2),^К8К9 (а-1),
-О-Н (а-2),
-О-К10 (а-3),
-8-К11 (а-4) или
-С N (а-5), где к равно 0, 1, 2 или 3;
К8, К10 и К11, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, амино, С!-6алкиламино, ди(С!-6алкил) аминоС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонила, С!-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, пиперидинила, пиперидинилС1-6алкила, С1-6алкилокси, тиофенилС!-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила, арилС1-6 алкил (С1-6алкил) аминоС1-6алкила, и
К9 является водородом или С1-6алкилом;
или К3 является группой формулы -(ΟΗ2)ΓΖ (Ь-1), где ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
-Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из
- 13 009875
А* -Οι» (с-1) \^Κ<! (с-2)
“ЦТ”
(с-5) (с-6)
(с-3) (о4)
Н А
Ч/ *» Г 4-к’2
(С-7) θ (с-8)
где Я12 является водородом, галогеном, С1-6алкилом, аминокарбонилом, амино, гидрокси, арилом,
С1-6алкиламиноС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, арилС1-6алкилом, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилом, пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10 циклоалкилС1-6алкилом, арилокси(гидрокси)С1-6алкилом, галогениндазолилом, арилС1-6алкилом, арилС2-6 алкенилом, арилС1-6алкиламино, морфолино, С1-6алкилимидазолилом, пиридинилС1-6алкиламино; и
Я13 является водородом, пиперидинилом или арилом;
Я4, Я5 и Я6 каждый независимо выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, амино, аминоС1-6алкила, ди (С1-6алкил) амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила, или С1-6алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси или аминоС1-6алкилокси; или когда Я5 и Я6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-О-СН2-О
-О-(СН2)2-О-СН=СН-СН=СН-NН-С(О)-NЯ14=СНгде Я14 является С1-6алкилом;
арил является фенилом, фенилом, замещенным галогеном, С1-6алкилом или С1-6алкилокси.
Настоящее изобретение также предлагает применение соединений формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения одного или более описанных выше заболеваний у животного, где соединением является соединение формулы (!-к) (й-1), (й-2), (й-3) или (й-4),
его Ν-оксидные формы, соли присоединения и стереохимически изомерные формы, где η равно 0;
X является Ν;
Я1 является метилом или этилом;
Я2 является водородом;
Я3 является группой формулы (Ь-1); ΐ равно 0;
-Ζ является гетероциклической кольцевой системой (с-2), в которой указанная гетероциклическая кольцевая система -Ζ присоединена к остатку молекулы атомом азота;
- 14 009875
К12 является водородом или С1-6алкилом и
К17 является галогеном или С1_6алкилокси, или когда К1 является этилом, тогда К17 может быть водородом.
Более конкретно, соединением формулы (Ι-к) является 6-[(1Н-имидазол-1-ил)(4метоксифенил)метил]-3-метил-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 128), 3-этил-6-(1Н-имидазол-1илфенилметил)-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 127) и 6-[(4-хлорофенил)-1Н-имидазол-1-илметил]3-метил-2(1Н)-хиноксалинон (соединение № 146).
Настоящее изобретение также предлагает применение соединений формулы (νΐΐ-а) для производства лекарственного средства для лечения одного или более описанных в данном описании заболеваний у животного.
Соединения настоящего изобретения могут лечить или предотвращать повреждение ткани в результате повреждения или гибели клеток из-за некроза или апоптоза; могут исправлять повреждение нервной или сердечно-сосудистой ткани, которое включает очаговую ишемию, инфаркт миокарда и травму в результате реперфузии; могут лечить различные заболевания и состояния, вызванные или обостренные активностью РАКР; могут продлевать или увеличивать ресурс или пролиферативную способность клеток; могут изменять экспрессию генов стареющих клеток; могут радиосенсибилизировать и/или химиосенсибилизировать клетки. Обычно ингибирование активности РАКР предохраняет клетки от энергетических потерь, предотвращая в случае нервных клеток необратимую деполяризацию нейронов, и таким образом, обеспечивает нейрозащитное действие.
В связи с вышеуказанными причинами, настоящее изобретение, кроме того, относится к способу введения терапевтически эффективного количества идентифицированных выше соединений в количестве, достаточном для ингибирования активности РАКР, для лечения или предотвращения повреждения ткани в результате повреждения или гибели клеток из-за некроза или апоптоза, для воздействия на нейронную активность, не опосредованную ΝΜΌΑ токсичностью, для воздействия на нейронную активность, опосредованную ΝΜΌΑ токсичностью, для лечения повреждения нервной ткани в результате ишемии и репефузионной травмы, неврологических расстройств и нейродегенеративных заболеваний; для предотвращения или лечения сосудистых нарушений; для лечения или предотвращения сердечнососудистых заболеваний; для лечения других состояний и/или расстройств, таких как возрастное перерождение мышц, СПИД и другие иммунные возрастные заболевания, воспаление, подагра, артрит, атеросклероз, кахексия, рак, дегенеративные заболевания скелетных мышц, включающие реплекативное старение, диабет, головная травма, воспалительные заболевания кишечника (такие как колит и болезнь Крона), мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хроническая и/или острая боль (такая как невропатическая боль), почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок (такой как эндотоксический шок), и старение кожи, для увеличения ресурса и пролиферативной способности клеток; для изменения экспрессии генов стареющих клеток; или хемосенсибилизации и/или радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток. Настоящее изобретение также относится к лечению заболеваний и состояний у животного, которое включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества идентифицированных выше соединений.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или ингибирования неврологического заболевания у животного, который включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества идентифицированных выше соединений. Неврологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из периферической невропатии, вызванной физическим повреждением или болезненным состоянием, травматического повреждения мозга, физического повреждения спинного мозга, удара, связанного с повреждением мозга, очаговой ишемии, глобальной ишемии, реперфузионного повреждения, демиелинизирующего заболевания и неврологического расстройства, связанного с нейродегенерацией.
Настоящее изобретение также предлагает применение соединений формулы (ΐ) и соединений формулы (νΐΐ-а) для ингибирования активности РАКР, для лечения, предотвращения или ингибирования повреждения ткани в результате повреждения или гибели клеток из-за некроза или апоптоза, для лечения, предотвращения или ингибирования неврологического расстройства у животного.
Термин предотвращение нейродегенерации включает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов с повторно поставленным диагнозом нейродегенеративного заболевания или при риске развития нового дегенеративного заболевания и для предотвращения дополнительной нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания.
Термин лечение, используемый в описании, охватывает любое лечение заболевания и/или состояния у животного, особенно у человека, и включает: (ί) предотвращение возникновения заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию и/или состоянию, но которому еще не поставлен диагноз о том, что он болен; (ίί) ингибирование заболевания и/или состояния, например остановка его развития; (ίίί) облегчение течения болезни и/или состояния, например, приводящее к регрессии заболевания и/или состояния.
Термин радиосенсибилизатор, используемый в описании, определяет молекулу, предпочтительно с низкой молекулярной массой, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для
- 15 009875 увеличения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для ускорения лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением. Такие заболевания включают заболевания с новообразованиями, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Ионизирующая лучевая терапия для других заболеваний, не приведенных в описании, также предлагаются настоящим изобретением.
Термин химиосенсибилизатор, используемый в описании, определяет молекулу предпочтительно с низкой молекулярной массой, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для увеличения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для ускорения лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапией. Заболевания, которые поддаются лечению химиотерапией, включают заболевания с новообразованиями, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Химиотерапия для других заболеваний, не приведенных в описании, также предлагается настоящим изобретением.
Соединения, композиции и способы настоящего изобретения особенно полезны для лечения или предотвращения повреждения ткани в результате повреждения или гибели клеток из-за некроза или апоптоза.
Соединения настоящего изобретения могут быть противораковыми средствами, термин, который также включает средства против роста опухолевых клеток и противоопухолевые средства. Например, способы изобретения полезны для лечения рака и чувствительных к химио- и/или лучевой терапии опухолевых клеток при злокачественных новообразованиях, таких как АКТГ-продуцирующие опухоли, острый лимфобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, колоректальный рак, кожная Т-клеточная лимфома, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсистых клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легких (мелкоклеточный и/или немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичников, рак яичников (герминально-клеточный), рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточный рак, рак желудка, рак яичек, рак щитовидной железы, трофобластические опухоли, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.
Поэтому, соединения настоящего изобретения могут быть использованы как радиосенсибилизатор и/или химиосенсибилизатор.
Известно, что радиосенсибилизаторы увеличивают чувствительность раковых клеток к токсическому действию ионизирующего излучения. В литературе было предложено несколько механизмов действия радиосенсибилизаторов, включая: радиосенсибилизаторы гипоксической клетки (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения диоксида бензотриазина), имитирующие кислород или, альтернативно, проявляющие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы негипоксической клетки (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно внедряются в ДНК раковых клеток и таким образом ускоряют вызываемый излучением распад молекул ДНК и/или препятствуют нормальным механизмам репарации ДНК; и были выдвинуты гипотезы по поводу других различных механизмов действия для радиосенсибилизаторов при лечении заболевания. Во многих схемах лечения рака постоянно используют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активируемых рентгеновским излучением, включают, но не ограничиваются ими, метронидазол, мизонидазол, дезметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, Я8И 1069, 8Я 4233, ЕО9, ЯВ 6145, никотинамид, 5бромдезоксиуридин (ВИдЯ), 5-иоддезоксиуридин (ШбЯ), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕибЯ), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные. Фотодинамическая терапия (ФТП) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, но ограничиваясь ими, производные гематопорфирина, фотофрин (ΡΕοΐοίηη), производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы могут вводиться в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но ограничиваясь ими, соединения, которые ускоряют внедрение радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток лекарств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с или без дополнительного облучения; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака и других заболеваний. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые могут быть использованы в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, но ограничиваясь ими, 5-фторурацил, лейковорин, 5'-амино-5'дезокситимидин, кислород, карбоген, переливание эритроцитарной массы, перфторуглероды (например, Е1ио5о1 10 ΌΑ), 2,3-ΌΡ6, В\У12С. блокаторы кальциевых каналов, пентоксифилин, соединения, подавляющие рост сосудов, гидралазин и ЬВ8О. Примеры химио
- 16 009875 терапевтических средств, которые могут быть использованы в сочетании с радиосенсибилизаторами, включают, но ограничиваясь ими, адриамицин, камтотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон (альфа, бета, гамма), интерлейкин-2, иринотекан, паклитаксел, топотекан и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Химиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более соединений, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, которые ускоряют внедрение химиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток лекарств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака и других заболеваний. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые могут быть использованы в сочетании с химиосенсибилизаторами, включают, но ограничиваясь ими, метилирующие средства, ингибиторы топоизомеразы I и другие химиотерапевтические средства, такие как цисплатин и блеомицин.
Соединения формулы (I) и соединения формулы (УН-а) могут также применяться для обнаружения или идентификации РАЯР, и в особенности РАЯР-1 рецептора. Для этой цели в соединения может быть введена метка. Указанная метка может быть выбрана из группы, содержащей радиоизотоп, спиновую метку, антигенную метку, ферментную метку флуоресцентной группы или хемилюминесцентной группы.
Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме соли присоединения основания или кислоты в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать различные формы в зависимости от желаемой для введения формы препарата. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в единичной дозированной форме, удобной предпочтительно для перорального введения, ректального, подкожного или для парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме быть использована любая из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, дезинтегрирующие вещества и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее удобными пероральными единичными дозированными формами, очевидно в том случае, когда используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в качестве основного компонента, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть приготовлены в носителе, который содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора с раствором глюкозы. Суспензии для инъекций могут быть также приготовлены в соответствующих жидких носителях, могут применяться суспендирующие и подобные средства. В композициях, удобных для подкожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно объединяемый с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, которые не вызывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде наклейки, в виде мази. Особенно удобно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в дозированной единичной форме для облегчения введения и постоянства дозы. «Дозированная единичная форма» согласно описанию и формуле изобретения означает физически дискретные единицы, удобные в качестве разовых доз, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для достижения желаемого терапевтического действия в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных единичных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой и таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, галеты, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и подобные, и поделенные на кратные части.
Для специалиста в данной области не составляет труда определить эффективное количество на основе представленных в описании результатов тестов. Обычно полагают, что эффективное количество составляет от 0,001 до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Удобно вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз через соответствующие интервалы в течение дня. Указанные субдозы можно готовить в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг и, в частности, от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Экспериментальная часть
Далее в описании ВиЫ означает бутиллитий, МеОН означает метанол, ДИПЭ означает диизопропиловый эфир, ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид, ДХМ означает дихлорметан, ДМСО означает диметилсульфоксид, ЕЮАс означает этилацетат, ТГФ означает тетрагидрофуран, МЭК означает метилэтилкетон.
- 17 009875
А. Получение промежуточных соединений
Раствор бромбензола (0,316 моль) в диэтиловом эфире добавляли по каплям к раствору Мд стружки (0,316 моль) в диэтиловом эфире при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли по каплям 3-метил-6-хинолинкарбоксальдегид (0,263 моль) в ТГФ(200 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (65,65 г) кристаллизовали из ДИПЭ. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 45,92 г (70%) промежуточного соединения 1.
Ь) Получение промежуточного соединения 2
Перманганат калия (0,24 моль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 1 (0,16 моль) в ДХМ (300 мл) и триэтаноламинтрис(2-метоксиэтил)ового эфира (5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и выпаривали досуха, получая 35 г (88%) промежуточного соединения 2.
с) Получение промежуточного соединения 3
Раствор промежуточного соединения 2 (0,142 моль) в ДХМ (200 мл) добавляли по каплям к раствору 3-хлорбензолпероксокарбоновой кислоты (0,283 моль) в ДХМ при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 12 ч. Смесь выливали в воду, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали досуха, получая 32,68 г (87%) промежуточного соединения 3.
б) Получение промежуточного соединения 4
Тозилхлорид (0,145 моль) добавляли порциями к смеси промежуточного соединения 3 (0,121 моль) в ДХМ (300 мл) и карбонату калия 10% (665 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч 30 мин. Добавляли ДХМ и воду, смесь фильтровали через целит и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (36,43 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток (4,09 г) кристаллизовали из 2-пропанона, получая 1,67 г (5%) промежуточного соединения 4, температура плавления 264,60°С.
е) Получение промежуточного соединения 5
Смесь промежуточного соединения 4 (0,037 моль) и Ν-метилформамида (1,85 моль) в муравьиной кислоте (15 мл) перемешивали и нагревали при 160°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подщелачивали карбонатом калия 10% и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтило
- 18 009875 вого эфира. Часть (3 г) остатка (7 г) перекристаллизовывали из смеси ДХМ/диэтиловый эфир, получая 2,15 г промежуточного соединения 5, температура плавления 189,8°С.
Пример А2. Получение промежуточного соединения 6
пБиЫ 1.6М в гексане (0,0382 моль) добавляли по каплям при 60°С в токе Ν2 к смеси 6-бром-3-этил2-метоксихинолина (0,03 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксальдегида (0,0361 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 2 ч, затем при -40°С в течение 1 ч, выливали в воду и гидроксиду аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 10,56 г промежуточного соединения 6.
Ь) Получение промежуточного соединения 7
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0398 моль) в хлористо-водородной кислоте 3н (100 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч, затем выливали в ледяную воду и гидроксид аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок помещали в 2-пропанон и ДИПЭ, отфильтровывали и сушили, получая 6,2 г (47%) промежуточного соединения 7, температура плавления 232°С.
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 8
пБиЫ 1,6М (0,102 моль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 6-бром-2-хлор-3-этилхинолина (0,085 моль) в ТГФ (200 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор №метокси-Ы-метилбензамида (0,085 моль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при температуре от -78°С до 0°С в течение 2 ч 30 мин, гидролизовали водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§СО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: циклотексан/ЕЮАс 93/7). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (7,5 г, 30%) кристаллизовали из 2пропанона. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 7,15 г (28%) промежуточного соединения 8, температура плавления 94°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 9
Смесь промежуточного соединения 8 (0,169 моль) в хлористо-водородной кислоте 3н (250 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок промывали водой, затем 2-пропаноном и затем диэтиловым эфиром.
Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 26 г (55%) промежуточного соединения 9.
с) Получение промежуточного соединения 10
Гидроборат натрия (0,018 моль) добавляли порциями при 0°С в атмосфере Ν2 к раствору промежуточного соединения 9 (0,018 моль) в МеОН (100 мл), смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Осадок про- 19 009875 мывали 2-пропаноном и диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали из смеси 2-пропанон/МеОН, получая 2,6 г (52%) промежуточного соединения 10, температура плавления 235,7°С.
2-метил-2-пропанол, соль калия (0,21 моль) и затем МеОН (10,5 мл) добавляли при 0°С к раствору тозилметилизоцианида (0,085 моль) в ДМСО (300 мл). Добавляли промежуточное соединение 2 (0,06 моль) при 5°С и смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали Зн раствором хлористо-водородной кислоты и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 6,3 г (40%) промежуточного соединения 11.
Ь) Получение промежуточного соединения 12
Раствор 3-хлорбензолпероксокарбоновой кислоты (0,048 моль) в ДХМ добавляли при 0°С к раствору промежуточного соединения 11 (0,024 моль) в ДХМ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь промывали 10% карбонатом калия и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали, получая 6,28 г (94%) промежуточного соединения 12.
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 13.
Раствор промежуточного соединения 1 (0,08 моль) в ДХМ (300 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям тионилхлорид (0,4 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 21,5 г промежуточного соединения 13.
Ь) Получение промежуточного соединения 14
Смесь промежуточного соединения 13 (0,08 моль), 1Н-1,2,4-триазола (0,24 моль) и карбоната калия (0,24 моль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 48 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (25,22 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 97/3). Чистые фракции собирали и выпаривали, получая 14,3 г (60%) промежуточного соединения 14.
с) Получение промежуточного соединения 15
Раствор промежуточного соединения 14 (0,043 моль) и 3-хлорбензолпероксокарбоновой кислоты (0,086 моль) в ДХМ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь выливали
- 20 009875 в воду, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и упаривали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 14 г промежуточного соединения 15.
Пример А6.
а) Получение промежуточного соединения 16
Смесь промежуточного соединения 4 (0,076 моль) в формамиде (300 мл) и муравьиной кислоте (100 мл) перемешивали при 160°С в течение недели и выливали в ледяную воду. Осадок отфильтровывали, ополаскивали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили. Остаток кристаллизовали из ДХМ/МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 14,5 г (65%) промежуточного соединения 16, температура плавления >260°С.
Ь) Получения промежуточных соединений 17 и 18
на (1:1)
Промежуточное соединение 18
Смесь промежуточного соединения 16 (0,044 моль) в 6н хлористо-водородной кислоте (290 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч и 30 мин, затем доводили до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром, получая 13,5 г. (100%) промежуточного соединения 18 в виде моногидрохлоридной соли, температура плавления >260°С. Часть этой фракции (11,8 г) подщелачивали гидроксидом натрия и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 9,95 г промежуточного соединения 17.
Пример А7. Получение промежуточного соединения 19
Смесь 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (0,0794 моль) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Медленно добавляли смесь промежуточного соединения 18 (0,0265 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 7,7 г (100%) промежуточного соединения 19.
Пример А8.
а) Получение промежуточного соединения 20
- 21 009875
Смесь промежуточного соединения 12 (0,022 моль) и тозилхлорида (0,033 моль) в 10% карбонате калия (100 мл) и ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4) , фильтровали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 5 г (84%) промежуточного соединения 20, температура плавления 227,5°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 20 (0,015 моль) в МеОН/ЛН3 7н (100 мл) гидрировали на никеле Ренея (4 г) в качестве катализатора при комнатной температуре в течение 6 ч при давлении 3 бар и колбу продували Ν2. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 90/10/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали, получая 3 г (73%) промежуточного соединения 21.
Пример А9.
а) Получение промежуточного соединения 22
Гидроборат натрия (0,15 моль) добавляли порциями при 5°С в атмосфере Ν2 к смеси промежуточного соединения 4 (0,075 моль) в МеОН (500 мл) и ТГФ (500 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали на лед и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Часть (3 г) остатка (36,82 г, 92%) перекристаллизовывали из диэтилового эфира и ТГФ, получая 2 г промежуточного соединения 22, температура плавления 237,7°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 23
Тионилхлорид (10 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 22 (0,0162 моль) в ДХМ (200 мл) при 0°С. По окончанию добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь выпаривали в вакууме и продукт использовали без дополнительной очистки, получая 4,6 г (100%) промежуточного соединения 23.
Пример А10.
а) Получение промежуточного соединения 24
Смесь промежуточного соединения 4 (0,076 моль) в фосфорилхлориде (60 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь выпаривали досуха, остаток переносили на лед, подщелачивали ЛаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 18 г (86%) промежуточного соединения 24.
Ь) Получение промежуточного соединения 25
Метилат натрия (0,16 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 24 (0,035 моль) в
- 22 009875
МеОН (100 мл) и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира, получая 7 г (72%) промежуточного соединения 25.
с) Получение промежуточного соединения 26
п-ВиЫ (0,0539 моль) медленно добавляли при -70°С в токе Ν2 к раствору 1-метил-1Н-имидазола (0,0539 моль) в ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли хлортриэтилсилан (0,0539 моль). Давали смеси нагреться до комнатной температуры и затем охлаждали до -70°С. Медленно добавляли п-ВиЫ (0,0539 моль). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, затем давали смеси нагреться до -15°С и охлаждали до -70°С. Добавляли раствор промежуточного соединения 25 (0,0414 моль) в ТГФ (50 мл). Давали смеси нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду. Смесь экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (28 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/НН4ОН 96,5/3,5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 9,7 г (65%) промежуточного соединения 26.
Пример А11.
а) Получение промежуточного соединения 21
Смесь №(2-метоксиэтил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина (0,0402 моль) в этаноле (100 мл) гидрировали при 40°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 3 ч на Рб/С 10% (1 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали через целит, катализатор промывали этанолом и фильтрат выпаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 6,5 г (99%) промежуточного соединения 27.
Ь) Получение промежуточного соединения 28
30% метилат натрия в МеОН (138 мл) добавляли к смеси 2-бром-6-хлорфенантридина (0,124 моль) в МеОН (413 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем выливали на лед и экстрагировали ДХМ. Осадок отфильтровывали и сушили. Фильтрат сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Остаток (19,7 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент:ДХМ/циклогексан 30/70). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 9,6 г (27%) промежуточного соединения 28.
с) Получение промежуточного соединения 29
пВиЫ 1,6М (0,028 моль) добавляли по каплям при -78°С в токе Ν2 к смеси промежуточного соединения 28 (0,014 моль) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли смесь 2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксальдегида (0,0305 моль) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, гидролизовали и экстрагировали Е1ОАс. Отделяли органический слой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (11,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: циклогексан/Е1ОАс 70/30). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 4 г (77%) промежуточного соединения 29.
б) Получение промежуточного соединения 30
Смесь промежуточного соединения 29 (0,0107 моль) в 3н хлористо-водородной кислоте (40 мл) и
- 23 009875
ТГФ (10 мл) перемешивали, кипятили с обратным холодильником в течение ночи и выливали в воду. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 3,7 г (97%) промежуточного соединения 30.
е) Получение промежуточного соединения 31
Тионилхлорид (10 мл) добавляли при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 30 (0,0028 моль) в ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 1,3 г (количественно) промежуточного соединения 31.
Пример А12. Получение промежуточного соединения 32
пБиЫ 1,6М (0,0451 моль) медленно добавляли при -78°С в токе Ν2 к раствору 6-бром-3-этил-2метоксихинолина (0,0376 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали в течение 90 мин и снова охлаждали до -78°С. Смесь пиперонилальдегида (0,0376 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 2 ч, выливали в воду и хлорид аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (14,9 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1 г промежуточного соединения 32, температура плавления 116°С.
Пример А13.
а) Получение промежуточного соединения 33
Тионилхлорид (0,069 моль) добавляли по каплям при 10°С в атмосфере Ν2 к раствору промежуточного соединения 10 (0,0183 моль) в ДХМ (50 мл) и смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали и остаток помещали в ДХМ. Смесь подщелачивали 10% карбонатом калия и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали, получая 5,10 г (94%) промежуточного соединения 33.
Ь) Получение промежуточного соединения 34
Смесь гидрохлорида 4,4-пиперидиндиола (0,1974 моль) и карбоната калия (0,396 моль) в ДМФА (150 мл) перемешивали при 40°С в токе Ν2 в течение 15 мин и затем быстро добавляли при 40°С в токе Ν2 к раствору промежуточного соединения 33 (0,0987 моль) в ДМФА (150 мл). Смесь перемешивали в токе Ν2 в течение 12 ч. Растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в воду и ДХМ, промывали 3 н хлористо-водородной кислотой и декантировали. Водный слой подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (17 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеΟΗ/NΗ4ΟΗ 97/25/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанон/ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 3,2 г промежуточного соединения 34.
Пример А14.
а) Получение промежуточного соединения 35
- 24 009875
1-Ацетил-4-пиперидинкарбонилхлорид (0,1227 моль) медленно добавляли при 5°С к смеси хлорида алюминия (0,2699 моль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл). Смесь нагревали до 65°С. Добавляли 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин (0,18405 моль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (44,44 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН 97,5/2,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Часть (0,2 г) остатка (27 г, 76%) кристаллизовали из МЭК и ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая промежуточное соединение 35, температура плавления 102°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 36
пБиЫ 1,6М в гексане (0,09 моль) медленно добавляли при -78°С в токе Ν2 к раствору 6-бром-3этил-2-метоксихинолина (0,075 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь промежуточного соединения 35 (0,075 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям при -78°С. Смесь перемешивали при -30°С в течение 2 ч, выливали в воду и хлорид аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (37,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ХН4ОН 97/3/0,15). Нужные фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,8 г промежуточного соединения 36, температура плавления 114°С.
с) Получение промежуточного соединения 37
Смесь промежуточного соединения 36 (0,0504 моль) в 3н хлористоводородной кислоте (400 мл) и ТГФ (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем выливали в ледяную воду, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН/ХН4ОН 90/10/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 7,45 г (37%) промежуточного соединения 37, температура плавления 249°С.
б) Получение промежуточного соединения 38
Смесь промежуточного соединения 37 (0,015 моль) в МеОН (100 мл) гидрировали при 50°С при давлении 20 бар в течение 15 ч на Рб/С 10% (1,3 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 катализатор отфильтровывали. Гидрирование продолжали. После поглощения Н2 катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток (5,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ХН4ОН 85/15/1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 3,5 г (54%) промежуточного соединения 38.
Пример А15.
а) Получение промежуточного соединения 39
- 25 009875
иБиЫ 1,6М (0,02986 моль) добавляли при -78°С в токе Ν2 к раствору 6-бром-3-этил-2метоксихинолина (0,02488 моль) в ТГФ (120 мл). Смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч и снова охлаждали до -70°С. Медленно добавляли смесь 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-(1пиперидинил)-1-пропанона (0,02488 моль) в ТГФ (60 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, выливали в воду и хлорид аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (14,92 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/NН4ОН 94/6/0,1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 7,2 г (63%) промежуточного соединения 39.
Ь) Получение промежуточных соединений 40, 41 и 42
Промежуточное соединение 40 (смесь Е * Ζ изомеров)
Промежуточное соединение 41 (Е изомер)
Промежуточное соединение 42 (Ζ изомер)
Смесь промежуточного соединения 39 (0,0123 моль) в 6н хлористо-водородной кислоте (95 мл) и ТГФ (38 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед, подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/NН4ОН 94/6/0,5). Три нужных фракции собирали и их растворители выпаривали, получая 2,1 г Е1 (Е изомер), 2 г Е2 (Ζ изомер) и 0,67 г промежуточного соединения 40 (смесь Е+Ζ изомеров). И Е1 и Е2 фракции кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,7 г промежуточного соединения 41 (Е) и 0,7 г промежуточного соединения 42 (Ζ).
Пример А16.
Получение промежуточного соединения 43
α-Этилциннамоилхлорид (0,107 моль) добавляли при 0°С к раствору 4-(1Н-имидазол-1илфенилметил)бензамина (0,089 моль) в пиридине (20 мл) и ДХМ (150 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь выпаривали досуха, остаток подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая промежуточное соединение 43.
Пример А17.
а) Получение промежуточного соединения 44
К раствору 1-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)этанона (0,09064 моль) в МеОН (500 мл) добавляли никель Ренея (25 г). Смесь перемешивали при пониженном давлении (3 бар) в течение 30 мин. Затем горячую реакционную смесь фильтровали. Растворитель выпаривали, получая промежуточное соединение 44.
Ь) Получение промежуточного соединения 45
- 26 009875
К раствору промежуточного соединения 44 (0,252 моль) в ДХМ (600 мл) добавляли по каплям ангидрид уксусной кислоты (71,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в холодную воду, нейтрализовали концентрированным гидроксидом аммония, декантировали, промывали, сушили и растворитель выпаривали, получая 72 г (99%) промежуточного соединения 45, температура плавления 190°С.
с) Получение промежуточного соединения 46
К смеси промежуточного соединения 45 (0,25 моль) в ангидриде уксусной кислоты (500 мл) при комнатной температуре, добавляли порциями азотную кислоту (дымящаяся) (39,6 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали концентрированным гидроксидом аммония, фильтровали, промывали МЭК и сушили, получая 47 г (56,5%) промежуточного соединения 46, температура плавления 145°С.
б) Получение промежуточного соединения 47
Смесь промежуточного соединения 46 (0,1202 моль) в 3н хлористо-водородной кислоте (100 мл) и ТГФ (300 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч, выливали в воду и экстрагировали три раза ДХМ (3x80 мл). Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 34 г (97%) промежуточного соединения 47, температура плавления 112°С.
е) Получение промежуточного соединения 48
Смесь промежуточного соединения 47 (0,0103 моль) в МеОН (350 мл) гидрировали при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 90 мин на никеле Ренея (34 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали через целит, промывали МеОН и фильтрат выпаривали, получая 23 г (75%) промежуточного соединения 48, температура плавления 12 8°С.
ί) Получение промежуточных соединений 49 и 50
Промежуточное соединение 49
соединение 50
Смесь промежуточного соединения 48 (0,0882 моль) в воде (160 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли порциями раствор 2-оксомасляной кислоты (0,112 моль) в уксусной кислоте (70 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в воду и 3н гидроксид натрия и экстрагировали ДХМ и МеОН. Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (33 г) растворяли в смеси ДХМ/МеОН/ЯН4ОН 97/3/0,1. Осадок отфильтровывали (*) и дважды кристаллизовали из МеОН и ДХМ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,64 г (3%) промежуточного соединения 49, температура плавления 228°С. (*) Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент:
- 27 009875
ДХМ/МеОΗ/NΗ4ОΗ 97/3/0,1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,5 г (5%) промежуточного соединения 50, температура плавления 236°С.
Пример А18.
а) Получение промежуточного соединения 51
К раствору промежуточного соединения 4 6 (0,141 моль) в МеОН (500 мл), охлажденному до 10°С, добавляли порциями гидроборат натрия (0,0141 моль). Затем добавляли воду и осадок отфильтровывали, промывали и сушили, получая 44 г (93,2%) промежуточного соединения 51.
Ь) Получение промежуточного соединения 52
К раствору промежуточного соединения 51 (0,131 моль) в ДХМ (400 мл) добавляли триэтиламин (36,6 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (20,35 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выливали в ледяную воду, декаптировали, промывали, сушили (Мд§О4) и растворитель выпаривали, получая 58 г (100%) промежуточного соединения 52.
с) Получение промежуточного соединения 53
Смесь промежуточного соединения 52 (0,131 моль) в ацетонитриле (400 мл), 1Н-имидазола (0,658 моль) и карбоната калия (89,06 г) перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха и затем осадок помещали в ДХМ, декантировали, промывали, сушили и растворитель выпаривали. Остаток (35 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 98/2), получая 13 г (27,6%) промежуточного соединения 53, температура плавления 131°С.
ά) Получение промежуточного соединения 54
Смесь промежуточного соединения 53 (0,0352 моль) в 2н гидроксида натрия (130 мл) и этаноле (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислотой и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ДИПЭ/2пропанон и собирали образовавшийся осадок, получая 10 г (82,8%) промежуточного соединения 54, температура плавления 153°С.
е) Получение промежуточного соединения 55
Смесь промежуточного соединения 54 (0,0292 моль) в МеОН (100 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 1 ч на никеле Ренея (10 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.)
- 28 009875 раствор фильтровали через целит и растворитель выпаривали (в вакууме), получая 9,1 г промежуточного соединения 55 (используемого в следующей реакции без дополнительной очистки).
Пример А19.
а) Получение промежуточного соединения 56
К раствору промежуточного соединения 46 (0,141 моль) в МеОН (500 мл), охлажденному до 10°С, добавляли порциями гидроборат натрия (0,0141 моль). Затем добавляли воду и отфильтровывали осадок, промывали и сушили, получая 44 г (93,2%) промежуточного соединения 56.
Ь) Получение промежуточного соединения 57
Метилсульфонилхлорид (0,048 моль) медленно добавляли при 0°С к раствору промежуточного соединения 56 (0,0239 моль) и триэтаноламина (0,048 моль) в ДХМ (80 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч. Растворитель выпаривали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая промежуточное соединение 57.
с) Получение промежуточного соединения 58
Смесь промежуточного соединения 57 (0,02 91 моль), пирролидина (0,0871 моль) и карбоната калия (0,0868 моль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждали, фильтровали, промывали ацетонитрилом, снова фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в ДХМ и воду. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент :ДХМ/МеОН/КН4ОН 99/1/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 1,7 г (15%) промежуточного соединения 58.
б) Получение промежуточного соединения 59
Смесь промежуточного соединения 58 (0,00438 моль) в 3н гидроксиде натрия (80 мл) и этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 1,2 г (80%) промежуточного соединения 59.
е) Получение промежуточного соединения 60
Смесь промежуточного соединения 59 (0,00347 моль) в МеОН (80 мл) гидрировали при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 30 мин на никеле Ренея (1,2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали через целит, промывали МеОН и фильтрат выпаривали. Продукт использовали без дополнительной очистки, получая 0,98 г промежуточного соединения 60.
Пример А20.
а) Получение промежуточного соединения 61
- 29 009875
Реакция (I). Смесь 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (0,125 моль) в тионилхлориде (30 мл) и хлороформе (60 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч и затем реакционную смесь концентрировали досуха с получением остатка (I).
Реакция (II). Остаток (I) растворяли в хлорбензоле (65 мл) и образовавшийся раствор добавляли по каплям при охлаждении (ледяная баня) к перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (0,188 моль) в хлорбензоле (65 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в воду со льдом, затем экстрагировали ДХМ. Экстракт промывали раствором NаΗСО3 и водой, затем сушили (Мд§О4) и концентрировали (в вакууме) досуха. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола и нужный продукт собирали, получая 23,7 г промежуточного соединения 61, температура плавления 83,4°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 62
Смесь промежуточного соединения 61 (0,06 моль) и ΝΗ3 (10 г) в МеОН (180 мл) и диоксида тиофана (20 мл) нагревали в течение ночи в нагревательной трубке при 120-130°С, затем отгоняли МеОН при пониженном давлении и остаток перемешивали в кипящем растворе разбавленной хлористо-водородной кислоты. Смесь охлаждали и образовавшийся осадок отфильтровывали, затем промывали водой и перекристаллизовывали из этанола. Наконец, необходимый продукт собирали, получая 12 г (72,3%) промежуточного соединения 62, температура плавления 200,9°С.
с) Получение промежуточного соединения 63
Смесь промежуточного соединения 62 (0,0686 моль) в ДХМ (200 мл) и ацетилхлориде (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в диэтиловый эфир (50 мл), затем необходимый продукт отфильтровывали и сушили, получая 21,6 г (99%) промежуточного соединения 63, температура плавления 138°С.
4) Получение промежуточного соединения 64
Смесь промежуточного соединения 63 (0,066 моль) в МеОН (200 мл) перемешивали при 0°С и по каплям добавляли раствор гидробората натрия (0,066 моль) в воде, затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали ДХМ/МеОН/Н2О и экстракт сушили (Мд§О4). Наконец, растворитель выпаривали и необходимый продукт собирали, получая 20,4 г (97%) промежуточного соединения 64, температура плавления 198°С.
е) Получение промежуточного соединения 65
В трехгорлой реакционной колбе (500 мл), снабженной капельной воронкой и термометром, смесь промежуточного соединения 64 (0,062 моль) и триэтиламина (0,125 моль) в ДХМ (200 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метилсульфонилхлорид (0,125 моль), поддерживая температуру при 0-5°С,
- 30 009875 затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и выливали в воду (1000 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 18 г (масло, 85%) промежуточного соединения 65.
ί) Получение промежуточного соединения бб
Смесь промежуточного соединения 65 (0,0490 моль), 1Н-1,2,4-триазола (0,2б5 моль) и карбоната калия (0,2б7 моль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали досуха и остаток распределяли между водой и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 14 г (71%) промежуточного соединения бб.
д) Получение промежуточного соединения 61
Смесь промежуточного соединения бб (0,037б моль) в 3н хлористоводородной кислоте (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и добавляли воду (200 мл), затем реакционную смесь нейтрализовали карбонатом калия и экстрагировали ДХМ/МеОН. Органический экстракт сушили (Мд§О4) и растворитель выпаривали. Остаток (12 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 7,2 г (58%) промежуточного соединения б7.
б) Получение промежуточного соединения 68
Смесь промежуточного соединения б7 (0,0218 моль) в Ме0Н (100 мл) гидрировали в течение 1 ч на никеле Ренея (7 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) Н2 выдували с помощью Ν2 и катализатор отфильтровывали через целит. Образовавшийся остаток, в том виде как он есть, использовали на следующей стадии реакции, получая б,54 г промежуточного соединения 68.
Пример А21. Получение промежуточного соединения 69
пБиЫ 1,бМ (0,02986 моль) добавляли при -78°С в токе Ν2 к раствору б-бром-3-этил-2-метоксихинолина (0,02488 моль) в ТГФ (120 мл). Смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч и снова охлаждали до -70°С. Медленно добавляли смесь 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-3-(1-пиперидинил)-1пропанона (0,02488 моль) в ТГФ (б0 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, выливали в воду и хлорид алюминия и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (14,92 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ΝΗ.-ΟΗ 94/6/0,1). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 7,2 г (63%) промежуточного соединения 69.
Пример А22. Получение промежуточного соединения 10
- 31 009875
пВиЫ 1,6М в гексане (0,09 моль) медленно добавляли при -78°С в токе Ν2 к раствору 6-бром-3этил-2-метоксихинолина (0,075 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли по каплям смесь 1-ацетил-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)карбонил]пиперидина (0,075 моль) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -30°С в течение 2 ч, выливали в воду и хлорид аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (37,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 97/3/0.15). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,8 г промежуточного соединения 70, температура плавления 114°С.
В. Получение конечных соединений
Смесь промежуточного соединения 5 (0,013 моль) в 6н хлористоводородной кислоте (40 мл) и 2пропанола (40°мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подщелачивали ЛН4ОН и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток (3,9 г) кристаллизовали из ЕЮАс, получая 2,47 г (27%) соединения 1, температура плавления 174,3°С.
Пример В2. Получение соединение 2
Серную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С к раствору оксида хрома (VI) (0,01186 моль) в воде (2,2 мл). Полученную смесь затем добавляли при 0°С к суспензии промежуточного соединения 7 (0,00593 моль) в 2-пропаноне (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, выливали в 10% водный раствор карбоната калия и экстрагировали ДХМ. Осадок отфильтровывали и промывали кипящей смесью ДХМ и МеОН (50/50). Объединенный органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,69 г соединения 2, температура плавления 255°С.
Пример В3. Получение соединения 3
Смесь промежуточного соединения 10 (0,01432 моль) в ангидриде уксусной кислоты (50 мл) перемешивали при. 100°С в течение 3 ч. Смесь выливали на лед, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§О4) , фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира, получая 65 г (36%) соединения 3, температура плавления 168,2°С.
Пример В4. Получение соединения 4
- 32 009875
Смесь промежуточного соединения 12 (0,022 моль) и тозилхлорида (0,033 моль) в 10% карбонате калия (100 мл) и ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 5 г (84%) соединения 4, температура плавления 227,5°С.
Пример В5. Получение соединения 5
Раствор промежуточного соединения 15 (0,044 моль) в ангидриде уксусной кислоте (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь выпаривали досуха. Остаток помещали в воду, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (13,49 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН/NΗ4ОН 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток (3 г, 22%) добавляли к раствору активированного угля и МеОН. Смесь перемешивали, фильтровали через целит и выпаривали досуха. Осадок кристаллизовали из МЭК, получая 1,77 г (13%) соединения 5, температура плавления 254,2°С.
Формальдегид (0,189 моль) и циантригидроборат натрия (0,028 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 17 (0,00945 моль) в ацетонитриле (50 мл). Осторожно добавляли уксусную кислоту (0,019 моль) в течение 10 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали 3н гидроксидом натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из 2-пропанона, получая 1,6 г (76%) соединения 6, температура плавления 226,7°С.
Пример В7. Получение соединения 7
1-Пиперидинпропанамин (0,0794 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 19 (0,0265 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали досуха. Остаток промывали несколько раз водой и помещали в ДХМ/МеОН 98/2. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (35-70 мкм) (элюент: ДХМ/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 90/10/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили. Остаток (2,8 г) помещали в 10% карбонат калия и ДХМ и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2,2 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 1,85 г (16%) соединения 7 в виде гидрата (1:1).
Пример В8. Получение соединения 8
- 33 009875
Ацетилхлорид (0,012 моль) в ДХМ добавляли при 0°С к раствору промежуточного соединения 21 (0,01 моль) в ДХМ (52 мл) и пиридине (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водной 1н НС1, затем водным 10% карбонатом калия, сушили (Мд§04), фильтровали и выпаривали. Остаток (3,02 г) перекристаллизовывали из ЕЮАс и диэтилового эфира, получая 1,7 г (51%) соединения 8, температура плавления 206,2°С.
Раствор промежуточного соединения 23 (0,0088 моль) в МеОН (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Остаток помещали в ЕЮАс/ДХМ/МеОН и перемешивали с активированным углем. Осадок отфильтровывали через целит и фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ДХМ/МеОН, получая 1,5 г (62%) соединения 9, температура плавления 207,3°С.
Пример В10. Получение соединения 10
12н Хлористо-водородную кислоту (20 мл) и хлорид олова (II) (0,0888 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 26 (0,0148 моль) в уксусной кислоте (80 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч, выливали в воду, подщелачивали гидроксидом аммония, фильтровали через целит и споласкивали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4,86 г) кристаллизовали из 2-пропанона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили. Остаток (4,05 г, 83%) помещали в ДХМ. Смесь промывали водой и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3,46 г) кристаллизовали из 2-пропанона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,71 г соединения 10 в виде гидрата (1:1), температура 240°С.
Пример В11. Получение соединения 11
Смесь промежуточного соединения 31 (0,0028 моль), промежуточного соединения 27 (0,0056 моль) и карбоната калия (0,0084 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент:ДХМ/МеОН/ХН40Н 94/6/0,2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,6 г, 43%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,201 г (14%) соединения 11, температура плавления 116°С.
Пример В12. Получение соединения 12
Смесь промежуточного соединения 32 (0,0235 моль) в 3н хлористо-водородной кислоте (132 мл) и
- 34 009875
ТГФ (80 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Часть (1 г) остатка (5,7 г) кристаллизовали из 2-пропанона. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая 0,5 г соединения 12, температура плавления 211°С.
Пример В13. Получение соединения 13
Циантригидроборат натрия (0,0147 моль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 34 (0,0147 моль) и 2-метоксиэтанамина (0,0176 моль) в МеОН (80 мл) при перемешивании при 0°С в токе Ν2. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, затем выливали в воду и экстрагировали дважды ДХМ (2x100 мл). Объединенный органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1540 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/NΗ4ОΗ 95/5/0,3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали. Осадок отфильтровывали и сушили. Осадок перекристаллизовывали из диэтилового эфира и петролейного эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2,1 г (34%) соединения 13.
Пример В14. Получение соединения 14 и 15
Смесь промежуточного соединения 38 (0,001409 моль), (3-хлор-1-пропенил)бензола (0,00183 моль) и карбоната калия (0,00507 моль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8С_)), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2,95 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МсОН/ΝΗ.-ιΟΗ 95/5/0,1 и 80/20/0,5). Собирали две фракции и выпаривали их растворители, получая 0,24 г Е1 (33%) и 0,5 г Е2 (53%). Е1 кристаллизовали из 2-пропанона и ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,16 г соединения 14, температура плавления 107°С. Е2 кристаллизовали из 2-пропанона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили. Остаток (0,38 г) помещали в НС1 (3н). Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха, получая 0,25 г соединения 15, температура плавления 198°С.
Пример В15. Получение соединения 16
- 35 009875
Смесь промежуточного соединения 40 (0,00836 моль) в МеОН (60 мл) гидрировали при давлении 3 бар в течение 15 ч на Ρά/С 10% (0,36 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат выпаривали досуха. Остаток (3,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/NΗ4ОΗ). Чистые фракции собирали и растворители выпаривали. Остаток (1,8 г, 50%) кристаллизовали из МЭК и ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая соединение 16, температура плавления 181°С.
Пример В16. Получение соединения 17
Смесь промежуточного соединения 43 (0,088 моль) и хлорбензола (1,162 моль) в хлориде алюминия (300 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали гидроксидом аммония, фильтровали через целит и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (49,35 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН/NΗ4ОΗ 97/3/0,2). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток (4,1 г, 14%) и норит в МеОН перемешивали при 50°С. Смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из МЭК/ДИПЭ/МеОН, получая 2,58 г (9%) соединения 17, температура плавления 220,1°С.
Пример В17. Получение соединения 18
Смесь соединения 2 (0,008 9 моль) в муравьиной кислоте (11, 3 мл) и формамиде (3 мл) перемешивали при 160°С в течение 15 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Снова добавляли муравьиную кислоту (11,3 мл) и формамид (3 мл). Смесь перемешивали при 160°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония. Добавляли ДХМ. Осадок отфильтровывали и помещали в воду и МеОН. Смесь перемешивали в течение 20 мин. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 55 г (48%) соединения 18, температура плавления >260°С.
Пример В18. Получение соединения 19
Тетрагидроборат натрия (0,0292 моль) медленно добавляли при 0°С в токе Ν2 к суспензии [смесь (0,024 моль) промежуточного соединения 49 (0,012 моль) и промежуточного соединения 50 (0,012 моль)] в МеОН (80 мл) и ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (7,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/2пропанол/НН4ОН 96/4/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (5 г) разделяли на изомеры колоночной хроматографией на С18 (колонка: НУРЕК8ВО С18 10 мкм) (элюент: МеОН/Н2О 68/32). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (2 г, 25%) кристаллизовали из МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 2 г соединения 19, температура плавления 204°С.
Пример В19. Получение соединения 20
- 36 009875
Раствор промежуточного соединения 55 (0,02 моль) в воде (100 мл) перемешивали при 0°С и затем добавляли по каплям раствор пропионилмуравьиной кислоты (0,029 моль) в уксусной кислоте (30 мл), затем образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ледяную воду. Смесь нейтрализовали до рН 7 гидроксидом натрия (3н) и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Мд§04) и растворитель выпаривали досуха. Маслянистый остаток (11 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/2-пропанол/NΗ4ΟΗ 90/10/0,1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из МеОН/ДХМ и образующиеся твердые вещества собирали, получая 1,6 г (15%) соединения 20, температура плавления 270°С.
Пример В20. Получение соединения 21
Смесь промежуточного соединения 60 (0,0031 моль) и этиловый эфир 2-оксомасляной кислоты (0,00622 моль) в МеОН (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривали. Остаток (2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеΟΗ/NΗ4ΟΗ 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из МЭК и ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,215 г (18%) соединения 21, температура плавления 194°С.
Пример В21. Получение соединения 22
Смесь пропионилмуравьиной кислоты (0,0264 моль) в уксусной кислоте (достаточное количество) добавляли по каплям при 0°С к раствору промежуточного соединения 68 (0,0250 моль) в уксусной кислоте (достаточное количество) и воде (80 мл), затем раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С и выливали в ледяную воду. Добавляли гидроксид натрия (3н) до рН 7 и полученный раствор экстрагировали ДХМ/МеОН. Органический слой сушили (Мд§04) и растворитель выпаривали (в вакууме). Неочищенный маслянистый осадок (12 г) помещали в МеОН/ДХМ. Маточные слои выпаривали досуха, остаток кристаллизовали из Е!0Ас/Ме0Н и, наконец, нужный продукт собирали, получая 1,4 г (16%) соединения 22, температура плавления 188°С.
Пример В22. Получение соединения 129 и 130
Смесь промежуточного соединения 69 (0,0123 моль) в 6н хлористоводородной кислоте (95 мл) и ТГФ (38 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед, подщелачивали концентрированным раствором ΝΗ40Η и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (13,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/Ме0Η/NΗ40Η 94/6/0,5). Собирали две нужных фракции и растворители выпаривали. Обе фракции кристаллизовали из 2-пропанона. Каждый осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,7 г соединения
- 37 009875
130, температура плавления 170°С и 0,7 г соединения 129, температура плавления 252°С. Пример В23. Получение соединения 131
Смесь промежуточного соединения 70 (0,0504 моль) в 3н хлористо-водородной кислоте (400 мл) и ТГФ (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем выливали в ледяную воду, подщелачивали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН/NН4ОН 90/10/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 7,45 г (37%) соединения 131, температура плавления 249°С.
Пример В24. Получение соединения 132
Смесь соединения 131 (0,00124 моль), 1-(2-бромэтил)-4-метоксибензола (0,00186 моль) и карбоната калия (0,00657 моль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2,33 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОНАН4ОН 97/3/0,1). Собирали нужные фракции и растворитель выпаривали. Остаток (0,37 г) кристаллизовали из 2-пропанона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,24 г соединения 132, температура плавления 203°С.
Пример В25. Получение соединения 133
Раствор соединения 131 (0,00248 моль) и [(4-метоксифенокси)метил]оксирана (0,00289 моль) в 2пропаноле (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (35-70 мкм) (элюент:
ДХМ/МеОН/NН4ОН 95/5/0,1). Собирали нужные фракции и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из метилэтилкетона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,72 г (50%) соединения 133, температура плавления 219°С.
Пример В26. Получение соединений 144 и 145
- 38 009875
Смесь промежуточного соединения 42 (0,0046 моль) и Рб/С (0,1 г) в ТГФ (40 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 18 ч при атмосферном давлении, затем фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали. Остаток (2,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН/ИН4ОН 95/5/0,5; 15-40 мкм) . Собирали две фракции и растворитель выпаривали, получая 1,6 г Е1 и 0,5 г Е2. Е1 разделяли на два энантиомера хиральной хроматографией (СЫга1рак АО: элюент: МеОН 100; 20 мкм). Собирали две фракции и растворитель выпаривали, получая 0,56 г Е3 и 0,38 г Е4. Е3 кристаллизовали из смеси 2-пропанон/ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,43 г (21%) соединения 144 (температура плавления 159°С) (энантиомер А). Е4 кристаллизовали из 2пропанон/ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 0,33 г (16%) соединения 14 5 (температура плавления 172°С) (энантиомер В).
В табл. 1 приведены соединения, которые были получены согласно одному из вышеприведенных примеров. В таблице использовали следующие сокращения: Соед.№ означает соединение номер, Прим.[Вп°] относится к способу, аналогично описанному в примерах Вп°.
Таблица 1
- 39 009875
- 40 009875
уооу
Соед. Ν’ 39; Прим. [ВИ] •С2Н2О4 (1:3); Соед. № 40; Прим. [ВИ]; т.пл.130°С
0 оорс сотр
•С2Н2О4 (2:3); Соед. № 41; Прим. [ВИ]; т.пл.125°С •Н20 (1:1) ; Соед. Ν* 42; Прим. [ВИ]; т.пл.158°С
О ОУ .рхАх СоДо
•С2Н2О4 (2:5); Н20 (1:1); Соед. № 43; Прим. [ВИ]; т.пл.138°С Соед. № 44; Прим. [ВИ]; т.пл.104 °С
.с^ оот£ уТ Остр
Соед. № 45; Прим. [ВИ]; т.пл.240°С Соед. № 46; Прим. [ВИ]; т.пл.180°С
с/30” , 0
ΡΣ Σ/αΧ
Соед. № 47; Прим. [ВИ]; т.пл.200°С Соед. Ν’ 48; Прим. [ВИ]; т.пл.188°С
ро Σρο5
С2Н2О4 (1:2); Соед. № 49; Прим. [ВИ]; т.пл.120°С
ро, оро Λ
•С2Н2О4 (2:5) ; Н2О (1:1) ; Соед. № 50; Прим. [ВИ]; т.пл.13 0 °С •С2Н2О4 (2:5); Н2О (1:1); Соед. Ν’ 51; Прим. [ВИ]; т.пл.114°С
Оро ,0-0 οσοςο
•С2Н2О4 (1:2); Н20 (1:1) ; Соед. № 52; Прим. [ВИ]; т.пл.13 0 0 С <2Η2Ο4 (2:5) ; Н20 (1:1) ; Соед. № 53; Прим. [ВИ] ; т.пл.150°С
Р сотр сору
Соед. № 54; Прим. [ВИ]; т.пл.157°С •С2Н2О4 (2:3); Соед. № 55; Прим. [ВИ]; т.пл.134°С
Ρ<Ό рт остр
•С2Н2О4 (1:2); Н20 (1:1); Соед. № 56; Прим. [ВИ]; т.пл.130°С •С2Н2О4 (1:2); Н20 (1:1); Соед. № 57; Прим. [ВИ]; т.пл.132°С
стр Г ττοςο
•С2Н2О4 (1:2); Н20 (1:1); Соед. № 58; Прим. [ВИ]; т.пл.150°С Соед. № 59; Прим. [ВИ]; т.пл.172°С
- 41 009875
- 42 009875
Соед. Ν* 84; Прим. [Β11] ; τ.пл.189°С
Л Αχοςτ
Соед. № 86; Прим. [В13]
зуЛт
Соед. № 88; Прим. [В15]
οοχςε
Соед. № 90; Прим. [В15]; т.пл.150°С
Соед. № 92; Прим. [В15]; т.пл.136°С
Соед. № 94; Прим. [В16]; т.пл.221,9°С
οςε^*
Соед. № 96; Прим. [ВГ7]; т.пл.>260°С
20$
Соед. № 98; Прим. [В17]; т.пл.258,6°С
ί
Соед. № 100; Прим. [В17]; т.пл.221°С
;ςε&
Соед. Ν’ 102; Прим. [В17]; т.пл.257,9°С
да?
Соед. № 104; Прим. [В17]; т.пл.258°С
(ςείν
Соед. № 106; Прим. [В17]; т.пл.268,7°С
,,Χ®
Соед. № 108; Прим. [В18]; т.пл.19 4 0 С
Соед. Ν’ 85; Прим. [В12] ; т.пл.178°С
X χχοςο
Соед. Ν’ 87; Прим. [В13]; т.пл.174-178°С
Соед. Ν’ 89; Прим. [В15]
5χοχ
•С2Н2О4 (1:1) ; Соед. № 91; Прим. [В15]; т.пл.197°С
Соед. № 93; Прим. [В16]; т.пл.206,5°С
д
Соед. № 95; Прим. [В16]; т.пл.215,1°С
Соед. № 97; Прим. [В17]; т.пл.>260°С
Соед. Ν’ 99; Прим. [В17] ; т.пл.267,5°С
Соед. № 101; Прим. [В1.7]; т.пл.2 2 3, 6 ° С
Соед. № 103; Прим. [В17]; т.пл.217°С
ίςεχ
Соед. № 105; Прим. [В17]; т.пл.259,7°С
СГ ххА
Соед. № 107; Прим. [В18]; т.пл.226,8°С
Г ί®· .
Соед. № 109; Прим. [В18]; т.пл.242,2°С
- 43 009875
οςΑ
Соед. Ν’ 110; Прим. [Β18]; т.пл.235,7°С
Соед. № 112; Прим. [В18]; т.пл.233,1°С
Соед. № 114; Прим. [В19]; т.пл.192°С
Соед. № 116; Прим. [В20]; т.пл.201°С
χΑοςο
Соед. № 118; Прим. [В2 0]; т.пл.102°С
Соед. № 120; Прим. [В20]
Соед. № 122; Прим. [В21]; т.пл.260°С
οςΑο
Соед. № 124; Прим. [В21]; т.пл.212°С
Соед. № 126; Прим. [В21]; т.пл.203,8°С
Соед. Ν’ 128; ЕР0371564
(Ζ); Соед. № 129; Прим. [В22]; т.пл.252°С
Соед. Ν’ 131; Прим. [В23]; т.пл.2 4 9 0 С
У
Соед. Ν’ 111; Прим. [В18] ; т.пл.240,1°С
узУс
Соед. Ν’ 113; Прим. [В19]; т.пл.236°С
οςοΑ
Соед. № 115; Прим. [В19]; т.пл.255,4°С
2 хА*
Соед. Ν’ 117; Прим. [В20] ; т.пл.216°С
Соед. № 119; Прим. [В20]; т.пл.224°С
Соед. Ν’ 121; Прим. [В20]
Соед. № 123; Прим. [В21]; т.пл.251°С
Соед. Ν’ 125; Прим. [В21]; т.пл.247,7°С
Соед. Ν’ 127; ЕР0371564; т.пл.262°С
оУсд?
(Е); Соед. Ν’ 130; Прим. [В22] ; т.пл.170°С
X ссАх
Соед. № 132; Прим. [В24]; т.пл.203°С
- 44 009875
Фармакологический пример.
Ιη νΐΐτο сцинтилляционный проксимальный анализ (8РА) ингибирования активности РАКР-1.
Соединения настоящего изобретения тестировали при помощи ίη νΐΐτο анализа, основанного на 8РА технологии (запатентованной фирмой Ашегзйаш Рйатшаиа Вю1есН).
В принципе, анализ основывается на хорошо зарекомендовавшей себя 8РА технологии для детектирования поли(АДФ-рибозил)лирования биотинилированных белков мишеней, например гистонов. Это рибозилирование индуцируется при использовании ДНК с одноцепочечным разрывом активированной РАКР-1 ферментом и [3Н]-никотинамидадениндинуклеотидом ([3Н]^АБ+) в качестве АДФ-рибозил донора.
В качестве индуктора активности фермента РАКР-1 получали ДНК с одноцепочечным разрывом. Для этого 25 мг ДНК (поставщик: 81§ша) растворяли в 25 мл буфера ДНК-азы (10 мМ ТП8-НС1, рН 7,4; 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (В8А); 5 мМ МдС^-б^О и 1 мМ КС1), к которому добавляли 50 мкл раствора ДНК-азы (1 мг/мл в 0,15М №С1). После инкубации в течение 90 мин при 37°С реакцию прерывали путем добавления 1,45 г ШС'1 с последующей дополнительной инкубацией при 58°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали на льду и подвергали диализу при 4°С в течение, соответственно, 1,5 и 2 ч против 1,5 л 0,2М КС1 и дважды против 1,5 л 0,01М КС1 в течение 1,5 и 2 ч, соответственно. Смесь разделяли на аликвоты и хранили при -20°С. Гистоны (1 мг/мл, тип ΙΙ-А, поставщик: 81§ша) биотинилировали при помощи набора для биотинилирования фирмы Ашегзйаш и хранили разделенными на аликвоты при -20°С. Исходный раствор 100 мг/мл гранул 8РА поливинилтолуола (ПВТ) (поставщик: Ашегзйаш) готовили в РВ8. Исходный раствор [3Н]^АБ+ готовили путем добавления 120 мкл [3Н]^АБ+ (0,1 мКюри/мл, поставщик: ΝΕΝ) к б мл инкубационного буфера (50 мМ Тп8/НС1, рН 8; 0,2
- 45 009875 мМ ΌΤΤ; 4 мМ МдС12). Раствор 4 мМ ΝΛΌ' (поставщик: Восйе) готовили в инкубационном буфере (из 100 мМ исходного раствора в воде, хранящегося при -20°С). Фермент РАВР-1 получали известными в данной области методами, например клонированием и экспрессией белка, исходя из кДНК человеческой печени. Информацию относительно используемой последовательности белка фермента РАВР-1, включая ссылки на литературу, можно найти в базе данных 8\νίδ5-ΡΐΌΐ ба!аЬа§е под первичным инвентарным номером Р09874. Биотинилированные гистоны и РУТ-8РА гранулы смешивали и предварительно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Фермент РАВР-1 (концентрация зависела от партии) смешивали с ДНК с одноцепочечным разрывом и смесь предварительно инкубировали в течение 30 мин при 4°С. Равные части этого раствора гистоны/РУТ-8РА гранулы и раствора фермент РАВР-1/ДНК смешивали и 75 мкл этой смеси вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл [3Н]-ЫАИ+ добавляли в каждую лунку в 96-луночный микротитрационный планшет. Окончательные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл для биотинилированных гистонов, 2 мг/мл для РУТ-8РА гранул, 2 мкг/мл для ДНК с одноцепочечным разрывом от 5 до 10 мкг/мл для фермента РАВР-1. После инкубации смеси в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию прерывали путем добавления 100 мкл 4 мМ НАЭ' в инкубационном буфере (окончательная концентрация 2 мМ) и планшеты смешивали.
Давали возможность гранулам отстояться по меньшей мере в течение 15 мин и планшеты помещали в ΤορΟ'οιιηΐΝΧΤ (Раскагб) для сцинтилляционного счета, величины выражали как импульсы в минуту (срт). Для каждого эксперимента проводили параллельно анализ контрольных образцов (содержащих фермент РАВР-1 и ДМСО без соединения), холостых образцов инкубации (содержащих ДМСО, но не фермент РАВР-1 или соединение) и образцов (содержащих фермент РАВР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяли и, наконец, дополнительно разводили в ДМСО. В первом примере, соединения тестировали при концентрации 10-5М или 10-6М. Когда соединения проявляли активность при 10-5М или 10-6М, строили кривую доза-ответ, для которой соединения тестировали при концентрациях от 10-5 до 10-8М. В каждом тесте значения для холостого опыта вычитали и из значений для контрольного опыта и из значений для образца. Контрольный образец представлял максимальную активность фермента РАВР-1. Для каждого образца количество срт выражали как процент от средней величины срт контрольных образцов. При необходимости вычисляли К.^-значения (концентрация лекарства, необходимая для снижения активности фермента РАВР-1 до 50% от контрольного значения), используя линейную зависимость между экспериментальными точками как раз выше и ниже 50% уровня. В описании изобретения эффекты тестируемых соединений выражены как ИС/, (отрицательный логарифм значения Ш-величины). Для проверки достоверности 8РА-анализа использовали 4-амин-1,8нафталимид в качестве ссылочного соединения. Соединения изобретения показали ингибирующее действие при исходных тестируемых концентрациях 10-5 М или 10-6 М (см. табл. 2).
Ση νίΐτο фильтрационный анализ ингибирования активности РАВР-1
Соединения настоящего изобретения тестировали ίη νίΐΓο с помощью фильтрационного анализа, оценивающего активность РАВР-1 (стимулированного в присутствии ДНК с одноцепочечным разрывом) посредством активности поли(АДФ-рибозил)ирования его гистона, используя ^^-ΝΆΌ' в качестве АДФ-рибозил донора. Радиоактивные рибозилированные гистоны осаждали трихлоруксусной кислотой (ТХК) в 96-луночных фильтровальных планшетах и введенный [32Р] измеряли сцинтилляционным счетчиком.
Готовили смесь гистонов (исходный раствор: 5 мг/мл в Н2О), ХАЭ' (исходный раствор: 100 мМ в Н2О), и [32Р]-ВАИ+ в инкубационном буфере (50 мМ ΤΓίδ/ΜΟΙ. рН 8; 0,2 мМ ΌΤΤ; 4 мМ МдС12). Готовили также смесь фермента РАВР-1 (5-10 мкг/мл) и ДНК с одноцепочечным разрывом. ДНК с одноцепочечным разрывом получали, как описано в методе анализа ίη νίΐΓο 8РА для ингибирования активности РАВР-1. 75 мкл смеси фермент РАВР-1/ДНК вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл смеси гистоны-ЫАИ+/ [32Р]-ЫАИ+ добавляли в каждую лунку 96-луночного фильтровального планшета (0,45 мкм, поставщик М^11^рο^е). Конечные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл для гистонов, 0,1 мМ для ХАО', 200 мкмолей (0,5 мкКюри) для ^^-МАИ' и 2 мкг/мл для ДНК с одноцепочечным разрывом. Планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре и реакцию прерывали путем добавления 10 мкл охлажденной на льду 100% ТХК с последующим добавлением 10 мкл охлажденного на льду раствора В8А (1% в Н2О). Белковой фракции давали возможность осесть в течение 10 мин при 4°С и в планшеты фильтровали в вакууме. Далее планшеты промывали последовательно, каждую лунку, 1 мл 10% охлажденной на льду ТХК, 1 мл 5% охлажденной на льду ТХК и 1 мл 5% ТХК при комнатной температуре. Наконец, добавляли в каждую лунку 100 мкл сцинтилляционного раствора (М1сгохсйИ 40, Раскагб) и планшеты помещали в ΤορΟ’οιιηΐΝΧΤ™ (поставщик: Раскагб) для сцинтилляционного счета, величины выражали как импульсы в минуту (срт). Для каждого эксперимента, проводили параллельно анализ контрольных образцов (содержащих фермент РАВР-1 и ДМСО без соединения), холостых образцов инкубации (содержащих ДМСО, но не фермент РАВР-1 или соединение) и образцов (содержащих фермент РАВР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяли и, наконец, дополнительно разводили в ДМСО. В первом примере, соединения тестировали при концентрации 10-5М. Когда соединения проявляли активность при 10-5М, строили кривую доза-ответ, для которой соединения тестировали при концентрациях от 10-5 до 10-8М В каждом тесте значения для холо
- 46 009875 стого опыта вычитали и из значений для контрольного опыта и из значений для образца. Контрольный образец представлял максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого образца количество срт выражали как процент от средней величины срт контрольных образцов. Когда это было нужно, 1С50значения (концентрация лекарства, необходимая для снижения активности фермента РАКР-1 до 50% от контрольного значения) вычисляли, используя линейную зависимость между экспериментальными точками как раз выше и ниже 50% уровня. В описании изобретения эффекты тестируемых соединений выражены как р1С50 (отрицательный логарифм значения 1С50-величины). Для проверки достоверности фильтрационного анализа использовали 4-амино-1,8-нафталимид в качестве ссылочного соединения. Испытание соединения изобретения показали ингибирующее действие при исходных тестируемых концентрациях 10-5 М (см. табл. 2).
Таблица 2
Соединение № Ιη νίΐΓΟ ЗРА анализ р1С50 Ιη νίΛΓΟ фильтрационный анализ р1С50
1 6,545 5, 632
2 6,134
3 6, 39 5,363
4 6,362 5,574
5 5,855 5, 025
6 6, 019 5,404
7 5,845 5,135
8 6, 671 5,596
9 5,744 5, 027
10 6,148 5,621
11 8,137
12 7,397
13 6, 657 5, 675
14 7,013
15 6, 926
16 8,036
17 6, 817 6,208
18 7,711
19 6, 591
20 6, 561 5, 757
21 6, 718
22 6,436 5, 393
23 5,85 5, 485
24 5, 565 5,12
25 6,303 5,409
26 6,925 6,037
27 6, 034 5, 633
28 6, 645 6, 112
29 6,099 5,321
30 6,441 5,744
31 7,672
32 7,127
33 7,59
34 6,28
35 6,096
36 6,525
37 6, 52 5,932
- 47 009875
38 6, 5 5,576
39 6,225 5
40 7,625
41 6,912
42 6, 023
43 7,673
44 7,035
45 7,341
46 6,393
47 6, 287
48 6, 722
49 6, 391
50 6,169
51 6, 338
52 7,263
53 6, 819
54 6, 995
55 7,735
56 6,292
57 7,474
58 6,235
59 6, 663
60 6, 529
61 6,559
62 6, 506
63 6,442
64 6,274
65 6, 535
66 6, 38
67 6, 681
68 6, 428
69 6, 341
70 6,118
71 6,751
72 6, 676 5,677
73 6, 908
74 6, 675
75 6,47
76 6, 386
77 6, 598 5,759
78 6, 706 5, 626
80 6,16 5, 408
81 6,515 5,401
82 6,448
83 6, 303
84 6,497
85 6,723 5,925
86 6,535 5,65
87 6,23 5, 305
88 6,579 5,39
89 6,346 5, 572
90 8, 074
91 6, 728 6, 082
92 6, 977 5,929
93 6, 294 5, 667
94 6, 177 5,448
95 6, 087 5,197
96 7, 156 6,453
97 7,508
98 6,562 5,417
99 6,539 5,833
100 6,299 5,455
101 6, 112 5,546
102 6,437 5,799
103 6, 045 5,112
104 6,3 5, 624
105 6,209 5, 833
106 6,307 5,775
107 6, 075 5
108 6,391
109 6, 122 5,634
110 6,557 5,588
111 6, 214 5,354
112 6, 162 5,567
113 6,255 5,227
114 6,258 5,802
115 6,087 5,463
116 6,249
117 6,149
118 6,061
119 6,704
120 6,257
121 6,081
122 6, 057 5, 569
123 6,213 5,481
124 5,803 5,86
125 6,148 5,251
126 6,242 5, 648
127 5,954 5,436
128 6,442 5,638
129 7,243
130 6,725
131 7,558
132 7,243
133 6,906
134 6, 525 5, 806
135 6,1 5, 379
136 6, 864
137 6, 369
138 7,201
139 6,175 5, 385
140 6, 366 5,667
141 6,917
142 6,492
143 6,804
- 48 009875
Соединения можно дополнительно протестировать с помощью клеточного химио- и/или радиосенсибилизионного анализа, анализа, измеряющего ингибирование эндогенной активности РАВР-1 в раковых клеточных линиях и, наконец, в ίη νίνο радиосенсибилизионном тесте.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) его Ν-оксидные формы, соли присоединения и стереохимически изомерные формы, где η равно 0, 1 или 2;
    X является N или СВ7, где В7 является водородом или взятый вместе с В1 может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
    В1 является С1-6алкилом или тиофенилом;
    В2 является водородом, гидрокси, С1-6алкилом, С3-6алкинилом или взятый вместе с В3 может образовывать =О;
    В3 является радикалом, выбранным из
    -(СН2)3-ЛК8В9 (а-1),
    -О-Н (а-2),
    -О-В10 (а-3),
    -8-В11 (а-4) или
    -С N (а-5), где к равно 0, 1, 2 или 3;
    В8, В10 и В11, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, пиперидинила, пиперидинилС1-6алкила, С1-6алкилокси, тиофенилС1-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила, арилС1-6 алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, и
    В9 является водородом или С1-6алкилом; или
    В3 является группой формулы -(СН^-Ζ (Ь-1), где ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
    -Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-9) (с-11) где В12 является водородом, галогеном, С1-6алкилом, аминокарбонилом, амино, гидрокси, арилом,
    ---С^алкандиил
    С1-6алкиламиноС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, арилС1-6алкилом, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилом, пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10циклоалкилС1-6алкилом, арилокси(гидрокси)С1-6алкилом, галогениндазолилом, арилС1-6алкилом, арилС1-6алкенилом, арилС1-6алкиламино, морфолино, С1-6алкилимидазолилом, пиридинилС1-6алкиламино; и
    В13 является водородом, пиперидинилом или арилом;
    В4, В5 и В6, каждый независимо, выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, амино, аминоС1-6алкила, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила или С1-6алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси или аминоС1-6алкилокси; или
    - 49 009875 когда Н5 и К6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
    -О-СН2-О (6-1),
    -О-(СН2)2-О- (6-2),
    -СН=СН-СН=СН- (6-3) или
    -КН-С(О)-ЫК14=СН- (6-4), где К14 является С1-6алкилом;
    арил является фенилом, фенилом, замещенным галогеном, С1-6алкилом или С1-6алкилокси;
    при условии, что когда п равно О, X является Ν, Κι является С1-6алкилом, К2 является водородом, К3 является группой формулы (Ь-1), ΐ равно 0, -Ζ является гетероциклической кольцевой системой (с-2), где указанная гетероциклическая кольцевая система присоединена к остатку молекулы атомом азота, и
    К12 является водородом или С1-6алкилом; тогда по меньшей мере один из заместителей К4, К5 или К6 не является водородом, галогеном, С1-6алкил окси, тригалогенметилом, метилом или изопропилом.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 является С1-6алкилом;
    К3 является радикалом, выбранным из (а-1), (а-2), (а-3) или (а-5) или является группой формулы (Ь1);
    8 равно 0, 1 или 2;
    К8 и К10, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, ди(С1-6алкил) аминоС1-6алкила, С1-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, С1-6алкилокси, тиофенилС1-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила или арилС1-6алкил (С1-6алкил) аминоС1-6алкила;
    ΐ равно 0 или 2;
    Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1), (с-4), (с-6), (с-8), (с-9) или (с-11); 12
    К12 является водородом, С1-6алкилом, аминокарбонилом,
    --С^алкандиил—
    С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10циклоалкилС1-6алкилом, галогениндазолилом или арилС2-6алкенилом;
    К4, К5 и К6, каждый независимо, выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси или СЕ 6алкилоксикарбонила; и когда К5 и К6 находятся в смежных положениях и взятые вместе образуют двухвалентный радикал формулы (6-1) или (6-2).
  3. 3. Соединение по пп.1 и 2, где п равно 0; X является СН; К1 является С1-6алкилом; К2 является водородом; К3 является группой формулы (Ь-1); ΐ равно 2; -Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из (с-1); К12 является водородом; К13 является водородом и К5 и К6 находятся в смежных положениях и взятые вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы (6-2).
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 и 3, где соединением является соединение № 16, соединение № 144, и соединение № 145
  5. 5. Соединение формулы (ΥΙΙ-а) его Ν-оксидные формы, соли присоединения и стереохимически изомерные формы, где К1, К4, К5, К6, К7 и арил являются такими, как определено в п.1;
    Ке является водородом или, взятый вместе с К6, может образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН2)2-NΚ15-(СН2)2- (е-1) или -СН2^К16-(СН2)3- (е-2), где К15 и К16, каждый независимо, выбирают из водорода, С1-6алкила,
    - 50 009875
    С1-6алкилоксиС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкила, С3-10циклоалкилС1-6алкила, арилокси (гидрокси)С1-6алкила, арилС1-6алкила или арилС2-6алкенила; или
    Яд является ди (С1-6алкил) аминоС1-6алкилом или пиперидинилС1-6алкилом.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного препарата.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-5 в качестве активного ингредиента.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, где фармацевтически приемлемые носители и соединение по пп.1-5 тщательно смешивают.
  9. 9. Применение соединения для производства лекарственного средства для лечения РАЯР опосредованного заболевания, где указанным соединением является соединение формулы (I) его Ν-оксидные формы, соли присоединения и стереохимически изомерные формы, где η равно 0, 1 или 2;
    X является Ν или СЯ7, где Я7 является водородом или взятый вместе с Я1 может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
    Я1 является С1-6алкилом или тиофенилом;
    Я2 является водородом, гидрокси, С1-6алкилом, С3-6алкинилом или, взятый вместе с Я3, может образовывать =О;
    Я3 является радикалом, выбранным из
    -(СНТ.-ХНЖ' (а-1),
    -О-Н (а-2),
    -О-Я10 (а-3),
    -8-Я11 (а-4) или
    -С=И (а-5), где 8 равно 0, 1, 2 или 3;
    Я8, Я10 и Я11, каждый независимо, выбирают из -СНО, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС1-6алкиламинокарбонила, пиперидинила, пиперидинилС1-6алкила, С1-6алкилокси, тиофенилС1-6алкила, пирролилС1-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС1-6 алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила, арилС1-6алкил (С1-6алкил)аминоС1-6алкила и
    Я9 является водородом или С1-6алкилом или
    Я3 является группой формулы -(СН^-Ζ (Ь-1), где ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
    -Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из где Я12 является водородом, галогеном, С1-6алкилом, аминокарбонилом, амино, гидрокси, арилом,
    - 51 009875
    С1-6алкиламиноС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, арилС1-6алкилом, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилом, пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10циклоалкилС1-6алкилом, арилокси(гидрокси)С1-6алкилом, галогениндазолилом, арилС1-6алкилом, арилС2-6алкенилом, арилС1-6алкиламино, морфолино, С1-6алкилимидазолилом, пиридинилС1-6алкиламино; и
    К13 является водородом, пиперидинилом или арилом;
    К4, К5 и К6, каждый независимо, выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, амино, аминоС;-6алкила, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила или С1-6алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси или аминоС1-6алкилокси; или когда К5 и К6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
    -О-СН2-О (ά-1),
    -О-(СН2)2-О- (ά-2),
    -СН=СН-СН=СН- (ά-3) или
    -ХН-С(О)-ИК14=СН- (ά-4), где К14 является С1-6алкилом;
    арил является фенилом, фенилом, замещенным галогеном, С1-6алкилом или С1-6алкилокси.
  10. 10. Применение соединения по п.5 для производства лекарственного средства для лечения РАКР опосредованного заболевания.
  11. 11. Применение по пп.9 и 10, где лечение включает химиосенсибилизацию.
  12. 12. Применение по пп.9 и 10, где лечение включает радиосенсибилизацию.
  13. 13. Комбинация соединения с химиотерапевтическим средством, в которой указанным соединением является соединение формулы (I) его Ν-оксидные формы, соли присоединения и стереохимически изомерные формы, где п равно 0, 1 или 2;
    X является Ν или СК7, где К7 является водородом или взятый вместе с К1 может образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
    К1 является С1-6алкилом или тиофенилом;
    К2 является водородом, гидрокси, С1-6алкилом, С3-6алкинилом или, взятый вместе с К3, может образовывать =О;
    К3 является радикалом, выбранным из
    -(СН2)3-ХК8К9 (а-1),
    -О-Н (а-2),
    -О-К10 (а-3),
    -8-К11 (а-4) или
    -С=И (а-5), где 8 равно 0, 1, 2 или 3;
    К8, К10 и К11, каждый независимо, выбирают из -СНО, С;-6алкила, гидроксиС;-6алкила, С;-6алкилкарбонила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонила, С;-6алкилкарбониламиноС1-6алкила, пиперидинилС;-6алкиламинокарбонила, пиперидинила, пиперидинилС1-6алкила, С1-6алкилокси, тиофенилС;-6алкила, пирролилС;-6алкила, арилС1-6алкилпиперидинила, арилкарбонилС;-6 алкила, арилкарбонилпиперидинилС1-6алкила, галогениндазолилпиперидинилС1-6алкила, арилС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила и
    К9 является водородом или С;-6алкилом;
    или К3 является группой формулы -(СН^-Ζ (Ь-1), где ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
    -Ζ является гетероциклической кольцевой системой, выбранной из
    - 52 009875 где В12 является водородом, галогеном, С1-6алкилом, аминокарбонилом, амино, гидрокси, арилом,
    С1-6алкиламиноС1-6алкилокси, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, С1-6алкилоксиС1-6алкиламино, арилС1-6алкилом, ди(фенилС2-6алкенилом), пиперидинилом, пиперидинилС1-6алкилом, С3-10циклоалкилом, С3-10циклоалкилС1-6алкилом, арилокси(гидрокси)С1-6алкилом, галогениндазолилом, арилС1-6алкилом, арилС2-6 алкенилом, арилС1-6алкиламино, морфолино, С1-6алкилимидазолилом, пиридинилС1-6алкиламино; и
    В13 является водородом, пиперидинилом или арилом;
    В4, В5 и В6, каждый независимо, выбирают из водорода, галогена, тригалогенметила, тригалогенметокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, амино, аминоС1-6алкила, ди (С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонила или С1-6алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси или аминоС1-6алкилокси; или когда В5 и В6 находятся в смежных положениях, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
    -0-СН2-0 (6-1),
    -О-(СН2)2-О- (6-2),
    -СН=СН-СН=СН- (6-3) или
    -ΝΗ^(Θ)-ΝΒ14=№- (6-4), где В14 является С1-6алкилом;
    арил является фенилом, фенилом, замещенным галогеном, С1-6алкилом или С1-6алкилокси.
  14. 14. Комбинация соединения по п.5 с химиотерапевтическим средством.
  15. 15. Способ получения соединения по п.1 или 5, характеризующийся гидролизом промежуточных соединений формулы (VIII) известными в данной области методами, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VIII) с соответствующими реагентами, такими как хлорид олова, уксусная
  16. 16. Способ получения соединения по п.1 или 5, характеризующийся циклизацией промежуточного соединения формулы (X) известными в данной области методами циклизации в соединения формулы (I), где X является СН, называемые соединениями формулы (I-)), предпочтительно в присутствии соответствующей кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, или в чистом виде, или в соответствующем растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, хлорбензол, метилбензол и подобные; галогенированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан и подобные; простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные; или в смеси таких растворителей (X) (!-])
  17. 17. Способ получения соединения по п.1 или 5, характеризующийся конденсацией соответствующе- 53 009875 го ортобензолдиамина формулы (XI) со сложным эфиром формулы (XII) в соединения формулы (I), где X является N и Я2, взятый вместе с Я3, образует =О, называемые соединениями формулы Ц-а-1), в присутствии карбоновой кислоты, например уксусной и подобными, минеральной кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, или сульфоновая кислота, такая как, например, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота и подобные
  18. 18. Способ получения соединения по п.1 или 5, характеризующийся гидролизом промежуточных соединений формулы (VI), где Я3 является группой формулы (Ь-1) или радикалом формулы (а-1), где 8 не равен 0, называемый как Я6, известными в данной области способами, такими как перемешивание промежуточного соединения (VI) в водном растворе кислоты в присутствии реакционно-инертного растворителя с образованием промежуточных соединений и соединений формулы (VII), где Яй и Яе являются соответствующими радикалами или, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют соответствующую гетероциклическую кольцевую систему, как определено в -Ζ и преобразованием промежуточных соединений формулы (VII) селективным гидрированием указанного промежуточного соединения соответствующим восстанавливающим агентом и соответствующим восстановителем в соответствующем растворителе с образованием соединений формулы (I), где Я2 является водородом и Яд определен выше, называемые соединениями формулы (!-ί) (Уф (Н)
  19. 19. Способ получения соединения по п.5, характеризующийся взаимодействием соединения формулы (УП-а), где Яе, взятый вместе с Яй, образует двухвалентный радикал формулы (е-1) или (е-2) (например, двухвалентный радикал формулы (е-1)) и Я15 или Я16 (например, Я15) являются водородом, называемые соединениями формулы (ΥΠ-Η-Σ), с промежуточным соединением формулы (XIX), где является соответствующей уходящей группой, такой как, например, хлор, бром, метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, и Я15 или Я16 (например, Я15) не являются водородом, с образованием соединений формулы (^1^-1), определяемые как соединения формулы (А^Ц-а), где Яе, взятый вместе с Яй, образует двухвалентный радикал формулы (е-1) или (е-2) (например, двухвалентный радикал формулы (е-1)) и Я15 или Я16 (например, Я15) не являются водородом, в реакционно-инертном растворителе (УП<-2) (ХК)
  20. 20. Способ получения соединения по п.5, характеризующийся взаимодействием соединения формулы (ΎΠ-α^) с промежуточным соединением формулы (XX), где Я является соответствующим заместителем, с образованием соединений формулы (^1^), где Я15 или Я16 (например, Я15) являются арилокси(гидрокси) С1-6алкилом, называемые соединениями формулы (^1^-3), в присутствии 2-пропанола
EA200601002A 2003-11-20 2004-11-18 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы EA009875B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0313028 2003-11-20
EP03078860 2003-12-05
PCT/EP2004/013163 WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2004-11-18 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601002A1 EA200601002A1 (ru) 2006-10-27
EA009875B1 true EA009875B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=37101690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601002A EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2004-11-18 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы

Country Status (11)

Country Link
US (4) US7855207B2 (ru)
EP (1) EP1687277B1 (ru)
KR (1) KR101118582B1 (ru)
AU (1) AU2004295058B9 (ru)
BR (1) BRPI0416206A (ru)
CA (1) CA2546300C (ru)
EA (1) EA009875B1 (ru)
MX (1) MXPA06005687A (ru)
NO (1) NO338869B1 (ru)
SG (1) SG150533A1 (ru)
WO (1) WO2005054201A1 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0416817A (pt) 2003-11-20 2007-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas 7-fenilalquila substituìdas como inibidores da poli(adp-ribose)polimerase
EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
EA010488B1 (ru) * 2003-12-05 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
CN1909907B (zh) * 2004-01-23 2010-06-23 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其在制备分枝杆菌抑制剂中的用途
WO2006003148A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
CA2569824C (en) 2004-06-30 2013-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
EP1771422B1 (en) 2004-06-30 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica NV Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
ZA200800907B (en) 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
UA94441C2 (ru) 2006-01-24 2011-05-10 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-замещенные бензимидазолы как селективные модуляторы рецептора андрогена (sarms)
CA2974246C (en) * 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
US7994222B2 (en) 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
JP2010502730A (ja) 2006-09-05 2010-01-28 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療法
AU2008223793B2 (en) * 2007-03-08 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
PL2215075T3 (pl) 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
JP2011503111A (ja) 2007-11-12 2011-01-27 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる乳がんの治療
EP2260026B1 (en) 2008-03-27 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
EP2271626B1 (en) 2008-03-27 2014-11-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2909193B1 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EP2909189B8 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
WO2014062658A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2015057206A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv SECONDARY ALCOHOL QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9346782B2 (en) 2013-10-15 2016-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334616A1 (en) 2013-10-15 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORyt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
KR101896567B1 (ko) 2015-07-23 2018-09-07 인스티튜트 큐리 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도
KR20180052623A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 화합물
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
KR20190107656A (ko) 2016-11-02 2019-09-20 이뮤노젠 아이엔씨 항체-약물 콘주게이트 및 parp 억제제로 병용 치료
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
CA3092779A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
EP3818058A1 (en) 2018-07-02 2021-05-12 Syngenta Crop Protection AG 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
UY38793A (es) 2019-07-19 2021-02-26 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
WO2002036599A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Thieno[2,3-c]isoquinolines for use as inhibitors of parp

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
US3274194A (en) 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (ru) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US3879393A (en) 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ZM1785A1 (en) 1984-03-26 1986-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active phyridazinamines
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
KR0149162B1 (ko) * 1988-11-29 1998-10-15 구스타프 반 리이트 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5374637A (en) 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
NZ251610A (en) 1992-04-23 1996-02-27 Merrell Dow Pharma 4-imidomethyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW294595B (ru) 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
US5624926A (en) 1993-02-18 1997-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
EE04375B1 (et) 1996-09-10 2004-10-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifitseeritud aminohapped, neid ühendeid sisaldavad ravimid ja nende valmistamise meetod
WO1998054135A1 (fr) 1997-05-30 1998-12-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques azotes et medicament contre l'hyperlipemie en contenant
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
EE04582B1 (et) * 1998-07-06 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesüülproteiintransferaasi inhibiitorite kasutamine radiosensibiliseerimisomadustega farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks, mis on ette nähtud kasutamiseks vähi kiiritusravis
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
DE60038823D1 (de) 1999-01-29 2008-06-19 Abbott Lab Diazabicycloderivate als Nikotin-Acetylcholin-Rezeptorliganden
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU2001293847B2 (en) 2000-10-02 2007-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
US20040176361A1 (en) 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
JP2005501848A (ja) 2001-08-15 2005-01-20 アイコス コーポレイション ２ｈ−フタラジン−１−オンおよびその使用方法
JP2005511581A (ja) 2001-11-07 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸***キネシン阻害剤
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
NZ535438A (en) 2002-03-29 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) * 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
WO2004048339A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Mitsubishi Pharma Corporation イソキノリン化合物及びその医薬用途
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
BRPI0416817A (pt) 2003-11-20 2007-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas 7-fenilalquila substituìdas como inibidores da poli(adp-ribose)polimerase
EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
PT1689715E (pt) 2003-12-03 2011-05-16 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores da tubulina
EA010488B1 (ru) 2003-12-05 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
NZ547278A (en) 2003-12-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors for chemosensitization or radiosensitization
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
JP4991527B2 (ja) 2004-06-01 2012-08-01 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二つの部分からなる低分子量の癌および血管新生の抑制剤
EP1771422B1 (en) 2004-06-30 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica NV Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
WO2006003148A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
CA2569824C (en) 2004-06-30 2013-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
MX2007009888A (es) 2005-02-17 2007-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos.
AU2006241825A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
JP2009506060A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類縁体及びそれらの使用方法
ATE555091T1 (de) 2006-02-03 2012-05-15 Bionomics Ltd Substituierte benzofurane, benzothiophene, benzoselenophene und indole und ihre verwendung als tubulinpolymerisationsinhibitoren
EP2468748B1 (en) 2006-02-15 2016-05-25 AbbVie Inc. Pyrazoloquinolones are potent parp inhibitors
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
AU2008223793B2 (en) 2007-03-08 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
CA2690378A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
WO2002036599A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Thieno[2,3-c]isoquinolines for use as inhibitors of parp

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0416206A (pt) 2006-12-26
CA2546300A1 (en) 2005-06-16
EA200601002A1 (ru) 2006-10-27
NO338869B1 (no) 2016-10-31
US20070072842A1 (en) 2007-03-29
US20120046274A1 (en) 2012-02-23
NO20062894L (no) 2006-08-09
WO2005054201A1 (en) 2005-06-16
US8450486B2 (en) 2013-05-28
US20130237528A1 (en) 2013-09-12
MXPA06005687A (es) 2006-08-17
KR20060115393A (ko) 2006-11-08
AU2004295058B9 (en) 2011-06-30
SG150533A1 (en) 2009-03-30
US20110124673A1 (en) 2011-05-26
EP1687277A1 (en) 2006-08-09
CA2546300C (en) 2012-10-02
US7855207B2 (en) 2010-12-21
US8071612B2 (en) 2011-12-06
AU2004295058B2 (en) 2011-05-19
KR101118582B1 (ko) 2012-02-27
US9115084B2 (en) 2015-08-25
AU2004295058A1 (en) 2005-06-16
EP1687277B1 (en) 2018-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009875B1 (ru) 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
JP4806353B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての６−置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP4948178B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP4836946B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての置換２−アルキルキナゾリノン誘導体
ES2415771T3 (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de PARP
JP4864717B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
JP4852540B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
IL175755A (en) 6-Alkenyl and 6-Phenylalkyl 2-Quinolinones and 2-Quinoxalinones Converted as Polymerase inhibitors (ADP-ribose)
KR101188688B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸린디온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU