NO339883B1 - Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer - Google Patents

Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO339883B1
NO339883B1 NO20070532A NO20070532A NO339883B1 NO 339883 B1 NO339883 B1 NO 339883B1 NO 20070532 A NO20070532 A NO 20070532A NO 20070532 A NO20070532 A NO 20070532A NO 339883 B1 NO339883 B1 NO 339883B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
parp
formula
compounds
radical
Prior art date
Application number
NO20070532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070532L (no
Inventor
Walter Boudewijn Leopold Wouters
Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Jacobus Alphonsus Josephus Van Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Albertus Henricus Maria Theresia Van Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20070532L publication Critical patent/NO20070532L/no
Publication of NO339883B1 publication Critical patent/NO339883B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører PARP-inhibitorer og tilveiebringelse av forbindelser, og sammensetninger inneholdende de beskrevne forbindelsene. Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne PARP-inhibitorene foreksempel som en medisin.
Oppfinnelsens bakgrunn
Det nukleære enzymet poly(ADP-ribose)-polymerase-l (PARP-1) er et medlem av PARP-enzymfamilien. Denne voksende enzymfamilien består av PARPer slik som for eksempel: PARP-1, PARP-2, PARP-3 og Vault-PARP; og Tankyraser (TANKer), slik som for eksempel: TANK-1, TANK-2 og TANK-3. PARP er også referert til som poly-(adenosin-5'-difosfo-ribose)-polymerase eller PARS (poly(ADP-ribose)-syntetase).
PARP-1 er et vesentlig nukleært protein på 116 kDa som består av tre domener: det N-terminale DNA-bindingsdomenet inneholdende to sinkfingre, automodifika-sjonsdomenet og det C-terminale katalytiske domenet. Det er til stede i nesten alle eukaryoter. Enzymet syntetiserer poly(ADP-ribose), en forgrenet polymer som kan bestå av over 200 ADP-riboseenheter. Proteinakseptorene av poly(ADP-ribose) er direkte eller indirekte involvert i opprettholdelse av DNA-integritet. De inkluderer histoner, topoisomeraser, DNA og RNA-polymeraser, DNA-ligaser og Ca<2+->og Mg<2+->avhengige endonukleaser. PARP-protein uttrykkes ved et høyt nivå i mange vev, mest spesielt i immunsystemet, hjertet, hjernen og kjønnslinjeceller. Under normale fysiologiske betingelser er det minimal PARP-altivitet. DNA-skade forårsaker imidlertid en umiddelbar aktivering av PARP med opptil 500 ganger.
Tankyraser (TANKer) ble identifisert som komponenter av det humane telomeriske komplekset. De har også blitt foreslått å ha en rolle i vesikkeltransport, og kan tje-ne som plattformer for proteiner involvert i ulike andre cellulære prosesser. Telo-merer, som er vesentlige for kromosomopprettholdelse og -stabilitet, opprettholdes av telomerase, en spesialisert revers transkriptase. TANKer er (ADP-ribose)transferaser med noen trekk av både signalisernde og cytoskeletale proteiner. De inneholder PARP-domenet, som katalyserer poly-ADP-ribosylering av substratproteiner, det sterile alfamotivet, som deles med visse signalmolekyler og ANK-domenet, som inneholder 24 ankyringjentagende homologer av det cytoskeletale proteinet ankyrin. ANK-domenet samvirker med et telomerisk protein, telo- mer gjentagende bindingsfaktor-1 (TRF-1). Disse proteinene ble derfor kaltTRFl-samvirkende, a nkyrin bes lektet ADP-ribosepolymerase (TANKer).
En av de mer spesifikke funksjonene til TANK er ADP-ribosyleringen av TRF-1. Human telomerfunksjon krever to telomerspesifikke DNA-bindingsproteiner, TRF-1 og TRF-2. TRF-2 beskytter kromosomender og TRF-1 regulerer telomerlengde. ADP-ribosylering hemmer TRF-ls evne til å binde til telomerisk DNA. Denne poly-ADP-ribosyleringen av TRF-1 frigir TRF-1 fra telomerene, som åpner opp det telomeriske komplekset og gir tilganger til telomerase. TANK virker derfor som en positiv regu-lator av telomerlengde, som tillater forlengelse av telomerene ved telomerase.
Blant de mange funksjonene tillagt PARP, og spesielt PARP-1, er dens hovedrolle å lette DNA-reparasjon ved ADP-ribosylering og derfor koordinere flere DNA-reparasjonsproteiner. Som et resultat av PARP-aktivering, faller NAD<+->nivåer vesentlig. Omfattende PARP-aktivering fører til alvorlig utarming av NAD<+>i celler som lider av massiv DNA-skade. Den korte halveringstiden til poly(ADP-ribose) resulterer i en rask omsetningshastighet. Straks poly(ADP-ribose) er dannet, degraderes den raskt av den konstitutive aktive poly(ADP-ribose)-glykohydrolase (PARG) sammen med fosfodiesterase og (ADP-ribose)-proteinlyase. PARP og PARG danner en syklus som omdanner en stor mengde NAD<+>til ADP-ribose. På mindre enn én time kan overstimulering av PARP forårsake et fall av NAD<+>og ATP til mindre enn 20 % av det normale nivået. Et slikt scenario er spesielt skadelig under iskemi når oksy-gennød allerede har kompromittert cellulær energiproduksjon drastisk. Påfølgende produksjon av frie radikaler under reperfusjon er antatt å være en hovedårsak til vevsskade. Del av ATP-fallet, som er typisk i mange organer under iskemi og reperfusjon, kan knyttes til NAD<+->utarming på grunn av poly(ADP-ribose)-omsetning. Således er PARP- eller PARG-inhibering forventet å bevare det cellulære energini-vået og derved forbedre overlevelsen av iskemiske vev etter skade.
Poly(ADP-ribose)-syntese er også involvert i den induserte ekspresjonen av flere gener essensielle for inflammatorisk respons. PARP-inhibitorer undertrykker produksjon av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) i makrofager, P-type-selektin og intracellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) i endotelceller. Slik aktivitet ligger til grunn for de sterke antiinflammasjonseffektene utvist av PARP-inhibitorer. PARP-inhibering er i stand til å redusere nekrose ved å forhindre translokasjon og infiltra-sjon av nøytrofiler til de skadde vevene.
PARP aktiveres ved skadde DNA-fragmenter og katalyserer, så snart den er aktivert, bindingen av opptil 100 ADP-riboseenheter i et mangfold av nuklære proteiner, inkludert histoner og PARP selv. Under store cellulære belastninger kan den utstrakte aktiveringen av PARP raskt føre til celleskade eller -død gjennom uttøm-ming av energilagre. Etter som fire ATP-molekyler forbrukes for hvert regenererte NAD<+->molekyl, forbrukes NAD<+>ved massiv PARP-aktivering, i anstrengelsene for å syntetisere NAD<+>på nytt, kan ATP også bli forbrukt.
Det har blitt rapportert at PARP-aktivering har en nøkkelrolle i både NMDA- og NO-indusert nevrotoksisitet. Dette har blitt vist i kortikale kulturer og i hippocampale snitt, hvori forebyggingen av toksisitet er direkte korrelert med PARP-hemmingspotens. PARP-inhibitorers mulige rolle i behandling av nevrodegenerative sykdommer og hodetraume har således blitt anerkjent selv om den nøyaktige vir-kemekanismen enda ikke har blitt klarlagt.
Likeledes har det blitt vist at enkeltinjeksjoner av PARP-inhibitorer har redusert infartktstørrelsen forårsaket av iskemi og reperfusjon i hjertet eller skjelettmuskelen i kaniner. I disse studiene forårsaket en enkel injeksjon av 3-amino-benzamid (10 mg/kg), enten ett minutt før okklusjon eller ett minutt før reperfusjon, lignende reduksjoner av infarktstørrelse i hjertet (32-42 %) mens 1,5-dihydroksyisokinolin (1 mg/kg), en annen PARP-inhibitor, reduserte infaktstørrelse med en lignende grad (38-48 %) . Disse resultatene gjør det rimelig å anta at PARP-inhibitorer kan redde tidligere iskemisk hjerte- eller reperfusjonsskade i skjelettmuskelvevet.
PARP-aktivering kan også anvendes som et mål på skade etter nevrotoksisk skade som skyldes eksponering for enhver av de følgende indusere som glutamat (via NMDA-reseptorstimulering), reaktive oksygen i nterm ed iater, amyloid p-protein, N-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) eller dens aktive metabolitt N-metyl-4-fenylpyridin (MPP<+>), som deltar i patologiske tilstander slik som som slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Andre studier har fortsatt med å under-søke PARP-aktiveringens rolle i cerebellære granulceller in vitro og i MPTP-nevrotoksisitet. Usedvanlig stor nevraleksponering for glutamat, som tjener som den dominerende sentralnervesystemnevrotransmitteren og virker på N-metyl-D-aspartat (NMDA)reseptorene og andre undertype reseptorer, forekommer oftest som et resultat av slag eller andre nevrodegenerative prosesser. Oksygenfattige nevroner frigjør glutamat i store mengder under iskemisk hjerneskade slik som under et slag eller hjerteinfarkt. Denne overdrevne frigjøringen av glutamat forårsaker videre overstimulering (exito-toksisitet) av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-, AM- PA-, Kainat- og MGR-reseptorer, som åpner ionekanaler og tillater ukontroller io-nestrøm (for eksempel Ca<2+>og Na<+>inn i cellene og K<+>ut av cellene) som fører til overstimulering av nevronene. De overstimulerte nevronene utsondrer mer glutamat, hvilket skaper en feedbackløkke eller dominoeffekt som til slutt resulterer i cellskade eller -død via produksjonen av proteaser, lipaser og frie radikaler. Over-dreven aktivering av glutamatreseptorer har blitt implisert i ulike nevrologiske sykdommer og tilstander inkludert epilepsi, slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), Huntingtons sydkom, schizofreni, kronisk smerte, iskemi og nervetap etter hypoksi, hypoglykemi, iskemi, traume og nevøs skade. Glutamateksponering og -stimulering har også blitt implisert som en basis for tvangsforstyrrelser, spesielt legemiddelavhengighet. Bevis inkluderer funn i mange dyrearter, samt i cerebrale kortikalkulturer behandlet med glutamat eller NMDA, på at glutamatreseptorantagonister (det vil si, forbindelser som blokkerer glutamat fra binding til eller aktivering av dens reseptor) blokkerer nerveskade etter vaskulært slag. Forsøk på å forhindre exito-toksisitet ved å blokkere NMDA-, AMPA-, Kainat- og MGR-reseptorer har vist seg vanskelig fordi hver reseptor har flere seter til hvilke glutamat kan binde, og således har det å finne en effektiv blanding av antagonister eller universalantagonist for å forhindre binding av glutamat til hele reseptoren og tillate testing av denne teorien vært vanskelig. Videre er mange av sammensetningene som er effektive i blokkering av reseptorene også giftige for dyr. Som sådan er det for tiden ingen kjent effektiv behandling for glutamatabnor-miteter.
Stimuleringen av NMDA-reseptorer ved glutamat aktiverer for eksempel enzymet nevronal nitrogenoksidsyntase (nNOS), som fører til dannelsen av nitrogenoksid (NO), som også medierer nevrotoksisitet. NMDA-nevrotoksisitet kan forhindres ved behandling med nitrogenoksidsyntase (NOS)-inhibitorer eller gjennom målrettet genetisk ødeleggelse av nNOS in vitro.
En annen anvendelse av PARP-inhibitorer er behandlingen av perifere nerveskader og det resulterende patologiske smertesyndromet kjent som nevropatisk smerte,
slik som det indusert av kronisk konstriksjonsskade (CCI) i den vanlige isjasnerven og hvor transsynaptisk forandring av ryggmargdorsalhorn kjennetegnet ved hyper-kromatose av cytoplasma og nukleoplasma (såkalt "mørke" nevroner) forekommer.
Det finnes også bevis for at PARP-inhibitorer er nyttige for å behandle inflammatoriske tarmforstyrrelser, slik som kolitt. Spesielt ble kolitt indusert i rotter ved in-traluminal administrasjon av hapten-trinitrobenzensulfonsyre i 50 % etanol. Be- handlede rotter motttok 3-aminobenzamid, en spesifikk inhibitor av PARP-aktivitet. Inhibering av PARP-aktivitet reduserte den inflammatoriske responsen og gjenopp-rettet morfologien og den energetiske statusen til den distale kolon.
Ytterligere bevis antyder at PARP-inhibitorer er nyttige for å behandle artritt. Videre synes PARP-inhibitorer å være nyttige for å behandle diabetes. PARP-inhibitorer har vist å være nyttige for å behandle endotoksisk sjokk eller septisk sjokk.
PARP-inhibitorer har også blitt anvendt for å forlenge levetiden og den proliferative kapasiteten til celler inkludert behandling av av sykdommer slik som hudaldring, Alzheimers sykdom, artereosklerose, osteoartritt, osteoporose, muskulær dystrofi, degenerative sykdommer i skjelettmuskelen som involverer replikativ begynnende alderdom, aldersrelatert muskulær degenerasjon, immunbegynnende alderdom, AIDS og annen immunbegynnende alderdomssykdom; og for å endre genekspresjon i aldrende celler.
Det er også kjent at PARP-inhibitorer, slik som 3-amino-benzamid, påvirker total DNA-reparasjon i repons på for eksempel hydrogenperoksid eller ioniserende stråling.
PARPs sentrale rolle i reparasjon av DNA-kjedebrudd er godt etablert, spesielt når forårsaket direkte av ioniserende stråling eller indirekte etter enzymatisk reparasjon av DNA-lesjoner indusert ved metyleringsmidler, topoisomerase-I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler som cisplatin og bleomycin. Et mangfold av studier anvendende "knockout"-mus, transdominante inhiberingsmodeller (overeks-presjon av DNA-bindingsdomenet), antisense og inhibitorer med liten molekylvekt har vist PARPs rolle i reparasjon og celleoverlevelse etter induksjon av DNA-skade. Inhibereingen av PARP-enzymatisk aktivitet bør føre til en forbedret sensitivitet av tumorcellene mot DNA-skadende behandlinger.
PARP-inhibitorer har blitt rapportert å være effektive i å radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller og effektive i hindring av tumorceller fra å restituere fra po-tensiell letal og subletal skade i DNA etter stråleterapi, antakelig ved deres evne til å hindre DNA-kjedebrudd gjensammenføyning og ved å påvirke flere DNA-skadesignalbaner.
PARP-inhibitorer har blitt anvendt for å behandle cancer. I tillegg drøfter US patent nr. 5177 075 flere isokinoliner anvendt for å forbedre de letale effektene av ionise rende stråling eller kjemoterapeutiske midler på tumorceller. Weltin et al., "Effect of 6(5 - Phenanthridinone), an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), drøfter inhiberingen av PARP-aktivitet, redusert proliferasjon av tumorceller og en markert synergistisk effekt når tumorceller sambehandles med et alkylerende legemiddel.
Gjennomgang av teknikkens stand har blitt publisert av Li og Zhang i IDrugs 2001, 4(7): 804-812, av Ame et al i Bioassays 2004, 26: 882-883 og av Nguewa et al., i Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172.
Det er fremdeles et behov for effektive og potente PARP-inhibitorer, og mer spesielt PARP-l-inhibitorer som gir minimale bivirkninger. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, sammensetninger for og fremgangsmåter for hemming av PARP-aktivitet for å behandle cancer og/eller å forebygge celle-, vevs- og/eller or-ganskade som skyldes celleskade eller -død grunnet for eksempel nekrose eller apoptose. Forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige i å forbedre effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hvor en primær effekt ved behandlingen er den å forårsake DNA-skade i målcellene.
Bakarunnsteknikk
GB 1062357, publisert 22. mars 1967, beskriver kinazolonderivater med antihypertensive effekter.
DE 2258561, publisert 20. juni 1973, beskriver substituerte pyridinonderivater med antihypertensiv virkning.
EP 13612, publisert 11. november 1983, beskriver substituerte piperidinylalkylkinazolinderivater. De beskrevne forbindelsene er serotoninantagonister.
EP 669919, publisert 9. juni 1994, beskriver dimetylbenzofuraner og dimetylbenzo-pyraner som 5-HT3-antagonister.
US 5374637, publisert 20. desember 1994, beskriver benzamidderivater. De beskrevne forbindelsene har gastrointestinal motilitetsstimulerende egenskaper.
EP 885190, publisert 23. desember 1998, beskriver 1,4-disubstituerte piperidinderivater med gastrokinetiske egenskaper.
EP 1036073, publisert 17. juni 1999, beskriver substituerte kinazolindionderivater. De beskrevne forbindelsene harfundiske relaksasjonsegenskaper.
EP 1355888, publisert 20. juni 2002, beskriver kinazolinonderivater som PARP-hemmere.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori de stiplede linjene representerer valgfrie bindinger; X er >N- , >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; —N"—"Y— er-N-C(O)-eller -N=CR<4->, hvoriR<4>er hydroksy;
R<1>er hydrogen, halogen, C!.6alkyloksy eller Ci^alkyl;
R3 er hydrogen eller Ci_6alkyloksy;
Z er et radikal valgt fra
hvori hverR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci_6alkyloksy; eller
R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel
- CH2-CR<9>2-0-(c-l),
-(CH2)3-0- (c-2),
-0-(CH2)2-0- (c-3) eller
-CH=CH-CH=CH- (c-4),
hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci^alkyl; og
Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci-6alkandiyl- eller -C(0)-0-C!.6alkandiyl-; eller
L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11);
med det forbehold at når X er >CH-, >F^T er -N-C(O)-, den andre stiplede linjen ikke er en binding , Z er et radikal med formel (b-2) og L er -C(O)-, da er - Ci_6alkandiyl- annet enn -CH2-CH2-.
Forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, tenkt å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Flere betegnelser anvendt i definisjonene over og heretter er forklart under. Disse betegnelsene anvendes noen ganger som de er eller i sammensatte betegnelser.
Anvendt i de foregående definisjonene og heretter er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, pro-pyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2-metyl-butyl, 2-metylpentyl og lignende; C!.6alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav slik som, 2-metylpentandiyl, 3-metylpentandiyl, 2,2-dimetylbutandiyl, 2,3-dimetylbutandiyl og lignende.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" betyr farmasøytisk akseptable syre-eller baseaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssaltformene, som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorga-niske syrer slik som hydrohalogensyrer for eksempel salt- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosfor- og lignende syrer; eller organiske syrer slik som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-(det vil si butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansul-fon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan omdannes til sine far-masøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved å behandle syreformen med en passende organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, for eksempel litium-, na-trium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, for eksempel benzatin-, /V-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene og salter med aminosyrer slik som for eksempel arginin, lysin og lignende.
Betegnelsene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter også hydratene og løsemiddel-addisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Betegnelsen stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), som anvendt i det foregående, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomene bundet ved den samme sekvensen av bindinger, men med forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er omvekslbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske angivelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan inneha. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i blanding med hverandre er tenkt å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
/V-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksidet, spesielt de /V-oksidene, hvori ett eller flere av piperidin-, piperazin- eller pyridazinylnitrogenene er /V-oksidert.
Når brukt heretter er betegnelsen "forbindelser med formel (I)" ment å også inklu-dere N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og alle stereoisomere former.
GB 1062357 beskriver kinazolonderivater med antihypertensive effekter.
DE 2258561 beskriver substituerte pyridinonderivater med antihypertensiv virkning. EP 13612 beskriver substituterte piperidinylalkylkinazolinderivater som er serotoninantagonister. EP 669919 beskriver dimetylbenzofuraner og dimetylbenzo-pyranersom 5-HT3-antagonister. US 5374637 beskriver benzamidderivater som har gastrointestinale motilitetsstimulerende egenskaper. EP 885190 beskriver 1,4-disubstituerte piperidinderivater med gastrokinetiske egenskaper.
EP 1036073 beskriver substituerte kinazolindionderivater som har fundiske relaksasjonsegenskaper. EP 1355888 beskriverkinazolinonderivater som PARP-inhibitorer Uventet har det blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser PARP-inhibitorisk aktivitet.
En første gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) X er >N- eller >CR2-, hvori R2 er aminokarbonyl; c) >F^T er -N-C(O)- eller -N=CR<4->, hvori R<4>er hydroksy og den andre stiplede linjen er en binding; d) R<1>er halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl; e) R<3>er C!.6alkyloksy; f) Z er et radikal valgt fra (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-11), (b-11); g) hverR<5>,R<6>, R7 og R<8>velges uavhengig fra hydrogen, amino, Ci^alkyl eller C!.6alkyloksy; h) Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci_6alkandiyl- eller -C(0)-0-Ci_6alkandiyl-.
En andre gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) X er >CH- eller >CR<2->, hvori R<2>er aminokarbonyl;c) R<1>er hydrogen; d) R3 er hydrogen; e) Z er et radikal med formel (b-1), (b-2) eller (b-11); f) hverR<5>,R<6>, R7 og R8 velges uavhengig fra hydrogen eller halogen;
g) L er et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH- eller -C(0)-C!.6alkandiyl-; og
h) L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
En tredje gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) X er >CH- eller >CR<2->, hvori R<2>er aminokarbonyl;b) R<1>er hydrogen; c) R<3>er hydrogen; d) Z er et radikal med formel (b-1) eller (b-2); e) hver R<5>, R<6>, R<7>og R<8>velges uavhengig fra hydrogen eller halogen;
f) L er et bivalent radikal -C(0)-NH-; og
g) L kan være en direkte binding når X er >CR<2->.
En gruppe foretrukneforbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori
X er >CH- eller >CR<2->, hvori R<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R<3>er hydrogen; Z er et radikal med formel (b-1), (b-2) eller (b-11); hver R<5>, R<6>, R7 og R<8>velgesuavhengig fra hydrogen eller halogen; L er et bivalent radikal valgt fra
-C(0)-NH- eller -C(0)-Ci_6alkandiyl-; og L kan være en direkte binding når X er
>CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
En gruppe foretrukneforbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori X er >CH- eller >CR<2->, hvoriR<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R<3>er hydrogen; Z er et radikal med formel (b-1) eller (b-2); hver R<5>, R<6>, R<7>og R8 velges uavhengig fra hydrogen eller halogen; L er et bivalent radikal -C(0)-NH- og L kan være en direkte binding når X er >CR<2->.
De mest foretrukne forbindelsene er forbindelse nr. 4, nr. 5, nr. 11, nr. 12 og nr.
14.
Forbindelse 14
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til de generelle metodene beskrevet i EP 13612. Utgangsmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kon-vensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget.
Noen fremstillingsmetoder vil bli beskrevet mer detaljert under. Andre metoder for å oppnå sluttforbindelser med formel (I) er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene med formel (I), hvori n^^-t er -N-C(O)- og den andre stiplede linjen er en binding, heri referert til som forbindelser med formel (I-a), kan avledes fra et passende substituert 2-aminokarbonylbenzamid med formel (II) ved å cyklisere sistnevnte ved å følge kjente cykliseringsprosedyrer i faget.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvori -Ci_6alkandiyl- er -CH2-CH2- og ^sp^L-y er -N-C(O)- og den andre stiplede linjen er en binding, heri referert til som forbindelser med formel (I-b), fremstilles ved å cyklisere et intermediat med formel (III) med et passende substituert 2-aminokarbonylbenzamid med formel (IV) ved å følge kjent cykliseringsprosedyrer i faget.
Forbindelsene med formel (I), hvori l<sp>^T er -N-C(O)- og den andre stiplede linjen ikke er en binding, heri referert til som forbindelser med formel (I-c), kan avledes fra et passende substituert 2-aminobenzamid med formel (V) ved å cyklisere det sistnevnte med et passende substituert intermediat med formel (VI). Cykli-seringsreaksjonen kan passende utføres ved å omrøre reaktantene sammen i nærvær av et passende løsemiddel, for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende. Noe forhøyet temperatur og tilsetningen av en katalytisk mengde av en passende sterk syre, f.eks. saltsyre og lignende, kan anvendes for å forbedre reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre via kjente reaksjo-ner i faget eller funksjonelle gruppeomdannelser. Noen slike omdannelser er allerede beskrevet over. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyren eller alkoholen; hydrolyse av amider til de tilsvarende kar-boksylsyrene eller aminene; hydrolyse av nitrilertil de tilsvarende amidene; ami-nogrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes med et hydrogen ved kjente diazo-teringsreaksjoner i faget og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan omdannes til estere og etere; primære aminer kan omdannes til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den tilsvarende enkeltbindingen; et jodradikal på en fenylgruppe kan omdannes til en ester-gruppe ved karbonmonoksidinnsetting i nærvær av en passende palladiumkatalysa-tor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel (I) som definert over for anvendelse som en medisin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har PARP-inhiberende egenskaper som kan sees i den eksperimentelle delen under.
Betegnelsen "PARP" anvendes heri for å bety et protein med poly-ADP-ribosyleringsaktivitet. Innen betydningen av denne betegnelsen omfatter PARP alle proteiner kodet av et parp-gen, mutanter derav og alternative spleiseproteiner derav. I tillegg, anvendt heri, inkluderer betegnelsen "PARP" PARP-analoger,
-homologer og -analoger fra andre dyr.
Betegnelsen "PARP" inkluderer, men er ikke begrenset til PARP-1. Innen betydningen av denne betegnelsen kan PARP-2, PARP-3, Vault-PARP (PARP-4), PARP-7 (Ti-PARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2 og TANK-3 være omfattet.
Forbindelser som hemmer både PARP-1 og tankyrase 2 kan ha fordelaktige egenskaper ved at de har forbedrede veksthemmende aktiviteter i cancerceller.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av forbindelser i fremstillingen av et medikament for behandlingen av enhver av sykdommene og forstyrrelsene i et dyr beskrevet heri, hvori forbindelsene er forbindelser med formel (I).
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori de stiplede linjene representerer eventuelle bindinger; X er >N-, >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; —N=Y— er -N-C(O)- eller -N=CR<4->, hvoriR<4>er hydroksy;
R<1>er hydrogen, halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl;
R3 er hydrogen eller Ci^alkyloksy;
Z er et radikal valgt fra
hvori hver R<5>, R<6>, R7 og R<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy; eller R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel
hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci_6alkyl; og
Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-C!.6alkandiyl- eller -C(0)-0-Ci_6alkandiyl-; eller
L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
I betraktning av deres PARP-bindende egenskaper, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som referanseforbindelser eller sporingsforbindelser i hvilket tilfelle ett av atomene i molekylet kan erstattes med for eksempel en radio-aktiv isotop.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddi-sjonssaltform, som den aktive ingrediensen, i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av forner avhengig av preparatformen øsnket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform fortrinnsvis passende for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksierer og løsninger; eller faste bærer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøre-midler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av enkel administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å lette for eksempel oppløseligheten. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, gluko-seløsning eller blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetreringsfremmende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av en hvilken som helt opprinnelse i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker en vesentlig skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for fremstilling av de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som et transdermalt plas-ter, som et "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsfom forenkel administrasjon og enhetlig dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende for enhetsdoseringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte mangfold derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose; kan forbedre nerve- eller kardiovaskulær vevsskade, inkludert den etter fokal iskemi, myokarinfarkt og reperfusjonsskade; kan behandle forskjellige sykdommer og tilstander forårsaket eller forverret av PARP-aktivitet; kan forlenge eller øke levetiden eller cellers proliferative kapasitet; kan forandre genekspresjonen i aldrende celler; kan radiosensibilisere og/eller kjemosensibilisere celler. Generelt skåner inhibering av PARP-aktivitet cellene for energitap, og forebygger, i tilfelle av nerveceller, irre-versibel depolarisering av nevronene, og gir således nevrobeskyttelse.
Av ovennevnte årsaker vedrører foreliggende oppfinnelse videre en fremgangsmåte for å administrere en terapeutisk effektiv mengde av de ovenfor identifiserte forbindelsene i en mengde tilstrekkelige til å inhibere PARP-aktivitet, for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose, for å forårsake en nerveaktivitet ikke mediert av NMDA-toksisitet, for å forårsake en nerveaktivitet mediert av NMDA-toksisitet, for å behandle nervevevs-skade som skyldes iskemi og reperfusjonsskade, nevrologiske forstyrrelser og nev rodegenerative sykdommer; for å forebygge eller behandle vaskulært slag; for å behandle eller forebygge kardiovaskulære forstyrrelser; for å behandle andre tilstander og/eller forstyrrelser slik som aldersrealtert muskeldegenerasjon, AIDS og andre immunbegynnende alderdomssykdommer, inflammasjon, gikt, artritt, arte-rosklerose, kakeksi, cancer, degenerative sykdommer i skjellettmuskel som involverer replikativ alderdom, diabetes, hodetraume, inflammatoriske tarmforstyrrelser (slik som kolitt og Crohns sykdom), muskeldystrofi, osteoartritt, osteoporose, kronisk og/eller akutt smerte (slik som nevropatisk smerte), nyresvikt, retinal iskemi, septisk sjokk (slik som endotoksisk sjokk) og hudaldring, for å forlenge cellers leve-tid og proliferativ kapasitet; for å forandre genekspresjon av aldrende celler; kjemosensibilisere og/eller radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller. Foreliggende oppfinnelse vedrører også behandling av sykdommer og tilstander i et dyr som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av de ovenfor identifisert forbindelsene til dyret.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt en fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller inhibere en nevrologisk forstyrrelse i et dyr, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av de ovennevnte forbindelsene til dyret. Den nevrologiske forstyrrelsen velges fra gruppen bestående av perifer nevropati forårsaket av fysisk skade eller sykdomstilstand, traumatisk hjerneskade, fysisk skade i ryggmargen, slag forbundet med hjerneskade, fokal iskemi, global iskemi, reperfusjonsskade, demyelinerende sykdom og nevrologisk forstyrrelse forbundet med nevrodegenerasjon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av forbindelser med formel (I) for å inhibere PARP-aktivitet, for å behandle, forebygge eller inhibere vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose, for å behandle, forebygge eller inhibere en nevrologisk forstyrrelse i et dyr.
Betegnelsen "å forebygge nevrodegenerasjon " inkluderer evnen til å forebygge nevrodegenerasjon i pasienter som nylig har fått diagnosen nevrodegenerativ sykdom eller som er i fare for å utvikle en ny degenerativ sykdom og for å forebygge ytterligere nevrodegenerasjon i pasienter som allerede lider av eller har symptomer på en nevrodegenerativ sykdom.
Betegnelsen "behandling" anvendt heri dekker enhver behandling av en sykdom og/eller tilstand i et dyr, spesielt et menneske, og inkluderer: (i) å forebygge at en sykdom og/eller tilstand forekommer i en pasient som kan være predisponert for sykdommen og/eller tilstanden, men som ennå ikke har fått diagnosen; (ii) å inhibere sykdommen og/eller tilstanden, det vil si å stanse dens utvikling; (iii) å lette sykdommen og/eller tilstanden, det vil si forårsake regresjon av sykdommen og/eller tilstanden.
Betegnelsen "radiosensibilisator" anvendt heri er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke sensitiviteten til cellene over for ioniserende stråling og/eller for å fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling. Sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller. Ioniserende strålingsbe-handling av andre sykdommer som ikke er listet heri, er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "kjemosensibilisator" anvendt heri er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke sensitiviteten til celler for kjemoterapi og/eller fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med kjemoterapeutika. Sykdommer som kan behandles med kjemoterapi inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller. Kjemoterapibehandling av andre sykdommer som ikke er listet heri er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene, sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes cel-ledød eller
-skade grunnet nekrose eller apoptose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være "anticancermidler", hvilken betegnelse også omfatter "antitumorcellevekstmidler" og "antineoplastiske midler". Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er for eksempel nyttige for å behandle cancere og kjemosensibiliserende og/eller radiosensibiliserende tumorceller i cancere, slik som ACTH-produserende tumorer, akutt lymfocytisk levkemi, akutt ikke-lymfocytisk levkemi, cancer i adrenal korteks, blærecancer, hjernecancer, brystcan-cer, livmorhalscancer, kronisk lymfocytisk levkemi, kronisk myelocytisk levkemi, kolorektal cancer, kutan T-cellelymfom, endometrisk cancer, spiserørscancer, Ew-ings sarkom galleblærecancer, hårcellelevkemi, hode- og nakkecancer, Hodgkins lymfom, Kaposis sarkom, nyrecancer, levercancer, lungecancer (små og/eller ikke-småcellet), malign peritoneal effusjon, malign plevral effusjon, melanom, mesote- Nom, multippelt myelom, nevroblastom, ikke-Hodgkins lymfom, osteosarkom, eggs-tokkscancer, ovarium (kjønnscelle) cancer, prostatacancer, pankreatisk cancer, peniscancer, retinoblastom, hudcancer, bløtvevssarkom, skvamøst cellekarsinom, magecancer, test ikke I ca nee r, tyroidcancer, trofoblastiske neoplasmaer, livmorscan-cer, vaginal cancer, cancer i vulva og Wilms tumor.
Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som "radiosensibilisator" og/eller "kjemosensibilisator".
Radiosensibilisatorer er kjent å øke cancercellers sensibilitet for de toksiske virk-ningene av ioniserende stråling. Flere mekanismer for virkemåten til radiosensibilisatorer har blitt foreslått i litteraturen inkludert: hypoksisk celleradiosensibilisatorer (for eksempel 2- nitroimidazolforbindelser og benzotriazindioksidforbindelser) som mimikerer oksygen eller alternativt reagerer som bioreduktive midler under hypoksi; ikke-hypoksiske celleradiosensibilisatorer (for eksempel halogenerte pyrimi-diner) kan være analoger for DNA-baser og fortrinnsvis inkorporeres inn i cancercellers DNA og derved fremme den strålingsinduserte brytningen av DNA-molekyler og/eller forebygge de normale DNA-reparsjonsmekanismene; og forskjellige andre potensielle virkemekanismer har blitt foreslått for radiosensibilisatorer i sykdoms-behandlingen.
Mange cancerbehandlingsprotokoller anvender for tiden radiosensibilisatorer i forbindelse med røntgenstråling. Eksempler på røntgenaktiverte radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende: metronidazol, misonidazol, des-metylmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nikotinamid, 5-bromdeoksyuridin (BUdR), 5-joddeoksyuridin (IUdR), bromdeoksycytidin, fluordeoksyuridin (FudR), hydroksyurea, cisplatin og terapeutisk effektive analoger og derivativer av det samme.
Fotodynamisk terapi (PDT) av cancere anvender synlig lys som strålingsaktivatoren av sensibiliseringsmidlet. Eksempler på fotodynamiske radiosensibiliserere inkluderer de følgende, men er ikke begrenset til: hematoporfyrinderivater, Photofrin, ben-zoporfyrinderivater, tinnetioporfyrin, feoborbid-a, bakterioklorofyll-a, naftalocyani-ner, ftalocyaniner, sinkftalocyanin og terapeutisk effektive analoger og derivater av det samme.
Radiosensibilisatorer kan administreres i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser inkludert, men ikke begrenset til: for bindelser som fremmer inkorporeringen av radiosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoff og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren med eller uten ytterligere stråling; eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: 5-fluoruracil, leucovorin, 5'-amino-5'deoksytymidin, oksygen, karbogen, rød celle-transfusjoner, perfluorkarboner (for eksempel, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, kalsiumkanalblokkere, pentoksyfyllin, antiangiogeneseforbindelser, hydralazin og LBSO. Eksempler på kjemoterapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: adriamycin, kamptotecin, karboplatin, cisplatin, daunorubicin, docetaxel, doksorubicin, interferon (alfa, beta, gamma), interlevkin-2, irinotecan, paklitaxel, topotecan og terapeutisk effektive analoger og derivater av det samme.
Kjemosensibiliserere kan administreres i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inkludert men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer inkorporeringen av kjemosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoff og/eller oksygen til målcellen; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med kjemosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: metyleringsmidler, toposisomerase-I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler slik som cisplatin og bleomycin.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes for å påvise eller identifisere PARP og mer spesielt PARP-l-reseptoren. For det formålet kan forbindelsene med formel (I) merkes. Merket kan velges fra gruppen bestående av en radioisotop, spinnmer-ke, antigenmerke, enzymmerke fluorescerende gruppe eller eller en kjemolumi-nescensgruppe.
Fagmenn kan enkelt bestemme den effektive mengden fra testresultatene presen-tert heretter. Generelt er det tenkt at en effektiv mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt og spesielt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dosen som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel inneholdende 0,5 til 500 mg, og spesielt 1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Eksperimentell del
Heretter er "DCM" definert som diklormetan, "DMF" er definert som N, N-dimetylformamid,"MeOH" er definert som metanol, "MIK" er definert som metyliso-butylketon, "MEK" er definert som metyletylketon, "TEA" er definert som trietylamin og "THF" er definert som tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
Fremstilling av intermediat 1
En blanding av 2-[(4-klor-l-oksobutyl)amino]-benzamid (0,03 mol), 4-fenyl-4-piperidinkarboksamid (0,03 mol) og TEA (0,1 mol) i acetonitril (150 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble løsemidlet inndampet og vann ble satt til residuet. Det oljeaktige sjiktet ble ekstrahert med triklormetan, tørket, filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: triklormetan/MeOH 95/5). Produktfraksjonene ble innsamlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 5 g (40,8 %) av intermediat 1.
Eksempel A2 Fremstilling av intermediat 6
En blanding av 4-klor-l,l-dietoksy-butan (0,05 mol), 4-fenyl-4-piperidinkarboksamid (0,03 mol), natriumkarbonat (0,05 mol) og kaliumjodid (q.s.) i 4-metyl-2-pentanon (250 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 9 g (86 %) av intermediat 6.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse 3
En blanding av 2-[(l-okso-2-propenyl)amino]-benzamid (0,02 mol), l-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)-etanon (0,02 mol) og natriumbikarbonat (4 g) i 2-propanol (150 ml) ble omrørt og refluksert over natten, deretter ble reaksjonsblandingen filtrert varm og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: triklormetan/MeOH 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol og det resulterende presipitatet ble samlet, hvilket ga 2 g (25 %) av forbindelse 3, smeltepunkt 159,1 °C.
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 4
En blanding av intermediat 1 (0,012 mol) i natriumhydroksid (60 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 1,5 time, deretter ble løsemidlet inndampet og vann ble satt til residuet. Det oljeaktige sjiktet ble ekstrahert med triklormetan, tørket, filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra MIK/2- propanol, deretter ble det ønskede produktet samlet og tørket, hvilket ga 2 g (41,7 %) av forbindelse 4, smeltepunkt 138,9 °C.
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse 5
En blanding av 2-amino-benzamid (0,027 mol) og intermediat 6 (0,027 mol) i etanol (100 ml) ble varmet og blandingen ble surgjort med saltsyre cp. (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble løsemidlet inndampet og vann og konsentrert NH4OH-løsning ble satt til residuet. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra og løst i triklormetan, deretter tørket og filtrert. Løse-midlet ble inndampet og residuet ble krystallisert fra MeOH, deretter ble det resulterende presipitatet samlet og tørket, hvilket ga 3 g (28 %) av forbindelse 5, smeltepunkt 216,1 °C.
Farmakologisk eksempel
In vitro scintillasionsnærhetsassav ( SPA) for PARP- 1 inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in wtro-assay basert på SPA-teknologi (tilhørende Amersham Pharmacia Biotech).
I prinsippet setter assayet sin lit til den godt etablerte SPA-teknologen for påvis-ningen av poly(ADP-ribosyl)ering av biotinylerte målproteiner, det vil si histoner. Denne ribosyleringen induseres ved anvendelse av delkuttet DNA aktivert PARP-1-enzyme and [<3>H]-nikotinamidadenindinukleotid ([<3>H]-NAD<+>) som ADP-ribosyldonor. Som induserer av PARP-l-enzymaktivitet ble delkuttet DNA fremstilt. For dette ble 25 mg DNA (leverandør: Sigma) løst i 25 ml DNAse-buffer (10 mM Tris-HCI, pH 7,4; 0,5 mg/ml bovint serumalbumin (BSA); 5 mM MgCI2.6H20 og 1 mM KCI) til hvilket 50 pl DNAse-løsning (1 mg/ml i 0,15 M NaCI) ble tilsatt. Etter en inkubasjon på 90 min. ved 37 °C, ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 1,45 g NaCI, etterfulgt av en ytterligere inkubasjon ved 58 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is og dialysert ved 4 °C i henholdsvis 1,5 og 2 timer mot 1,5 I 0,2 M KCI, og to ganger mot 1,5 I 0,01 M KCI i henholdsvis 1,5 og 2 t. Blandingen ble delt i like deler og lagret ved -20 °C. Histoner (1 mg/ml, type II-A, leverandør: Sigma) ble biotiny-lert anvendende biotinyleringskittet fra Amersham og lagret delt i like deler ved - 20 °C. En bruksløsning på 100 mg/ml SPA poly(vinyltoluen) (PVT) kuler (leveran-dør: Amersham) ble laget i PBS. En bruksløsning av [<3>H]-NAD<+>ble laget ved å tilsette 120 pl [<3>H]-NAD<+>(0,1 mCi/ml, leverandør: NEN) til 6 ml inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT; 4 mM MgCI2). En løsning av 4 mM NAD<+>(le-verandør: Roche) ble laget i inkubasjonsbuffer (fra en 100 mM bruksløsning i vann lagret ved - 20 °C). PARP-l-enzymet ble fremstilt anvendende kjente teknikker i faget, det vil si kloning og ekspresjon av proteinet med utgangspunkt i human lever cDNA. Informasjon vedrørende den anvendte proteinsekvensen av PARP-l-enzymet inkludert litteraturreferanser kan finnes i Swiss-Prot-databasen under primær til-gangskode P09874. Biotinylerte histoner og PVT-SPA-kuler ble blandet og preinkubert i 30 min. ved romtemperatur. PARP-l-enzym (konsentrasjon var batchavheng-ig) ble blandet med det delkuttede DNA, og blandingen ble preinkubert i 30 min. ved 4 °C. Like deler av denne histoner/PVT-SPA-kuler-løsningen og PARP-1-enzym/DNA-løsningen ble blandet, og 75 pl av denne blandingen sammen med med 1 pl forbindelse i DMSO og 25 pl [<3>H]-NAD<+>ble tilsatt per brønn i en 96-brønns mikrotiterplate. Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for de biotinylerte histonene, 2 mg/ml for PVT-SPA-kulene, 2 pg/ml for det delkuttede DNA og mellom 5-10 pg/ml for PARP-l-enzymet. Etter inkubasjon av blandingen i 15 min. ved romtemperatur ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 100 pl 4 mM NAD<+>i inkubasjonsbuffer (sluttkonsentrasjon 2 mM) og plater ble blandet.
Kulene ble tillatt å sedimenter i minst 15 min. og plater ble overført til en TopCountNXT™ (Packard) for scintillasjonstelling, verdier ble uttrykt som telle-ringer per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men ingen PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. Forbindelser ble først og fremst testet ved en kon sentrasjon på IO"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M ble det laget en dose-responskurve, hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontroll- og prøvever-diene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien i kontrollene. Når passende ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet nødvendig for å redusere PARP-l-enzymeaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet anvendende lineær interpolering mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene til testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere SPA-assayet. De testede forbindelsene viste inhibitorisk aktivitet ved den innledende testkonsentrasjonen på IO"<5>M (se tabell 2).
In vitro filtrerinqsassav for PARP- l- inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro filtreringsassay som vurderer PARP-1-aktivitet (utløst i nærværet av delkuttet DNA) ved hjelp av dets histonpoly(ADP-ribosyl)eringsaktivitet anvendende [<32>P]-NAD som ADP-ribosyldonor. De radioaktive ribosylerte histonene ble presipitert med trikloreddik-syre (TCA) i 96-brønns filterplater og det inkorporerte [<32>P] målt anvendende en scintillator.
En blanding av histoner (bruksløsning: 5 mg/ml i H20), NAD<+>(bruksløsning: 100 mM i H20) og [<32>P]-NAD<+>i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT;
4 mM MgCI2) ble laget. En blanding av PARP-l-enzymet (5-10 pg/ml) og delkuttet DNA ble også laget. Det delkuttede DNA ble fremstilt som beskrevet i in vitro SPA for PARP-l-inhibitorisk aktivitet. 75 pl av PARP-l-enzym/DNA-blandingen sammen med 1 pl forbindelse i DMSO og 25 pl histoner-NAD<+>/[<32>P]-NAD<+->blanding ble tilsatt per brønn i en 96-brønns filterplate (0,45 pm, leverandør Millipore). Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for histonene, 0,1 mM for NAD<+>, 200 pM (0,5 pC) for [<32>P]-NAD<+>og 2 pg/ml for det delkuttede DNA. Plater ble inku-bert i 15 min. ved romtemperatur, og reaksjonen ble avsluttet ved tilsetningen av 10 pl iskald 100 % TCA etterfulgt av tilsetningen av 10 pl iskald BSA-løsning (1 % i H20). Proteinfraksjonen ble tillatt å presipitere i 10 min. ved 4 °C og plater ble va-kuumfiltrert. Platene ble deretter vasket med, for hver brønn, 1 ml 10 % iskald TCA, 1 ml 5 % iskald TCA og 1 ml 5 % TCA ved romtemperatur. Endelig ble 100 pl scintillasjonsløsning (Microscint 40, Packard) tilsatt til hver brønn og platene ble overført til en TopCountNXT™ (leverandør: Packard) for scintillasjonstelling, og verdier ble uttrykt som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men ingen PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. Forbindelser ble først og fremst testet ved en konsentrasjon på IO"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M ble det laget en dose-responskurve, hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontroll- og prøveverdiene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien i kontrollene. Når passende ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet nødvendig for å redusere PARP-l-enzymeaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet anvendende lineær interpolering mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere filtreringsassayet. De testede forbindelsene viste inhibitorisk aktivitet ved den innledende testkonsentrasjonen på IO"<5>M (se tabell 2).
In vitro scintillasionsnærhetsassav ( SPA) for TANK- 2- inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro assay basert på SPA-teknologi med Ni Flash-plater (96- eller 384-brønn).
I prinsippet setter assayet sin lit til SPA-teknologi for deteksjon av auto-poly(ADP-ribosyl)ering av TANK-2-protein ved anvendelse av [<3>H]-nikotinamidadenindinukleotid ([<3>H]-NAD<+>) som ADP-ribosyldonor.
En bruksløsning av [<3>H]-NAD<+>/NAD ble laget ved å tilsette 64,6 pl [<3>H]-NAD<+>(0,1 mCi/ml, leverandør: Perkin Eimer) og 46,7 pl NAD-bruksløsning (10,7 mM, lagret ved - 20 °C, leverandør Roche) til 1888,7 pl assaybuffer (60 mM Tris/HCI, pH 7,4; 0,9 mM DTT; 6 mM MgCI2). TANK-2-enzymet ble fremstilt som beskrevet i EP 1238063. 60 pl assaybuffer sammen med 1 pl av forbindelse i DMSO, 20 pl [<3>H]-NAD<+/>NAD og 20 pl av TANK-2-enzym (sluttkonsentrasjon 6 pg/ml) ble tilsatt per brønn i en 96-brønns Ni-belagt flashplate (Perkin Eimer). Etter inkubasjon av blandingen i 120 min. ved romtemperatur ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 60 pl stoppløsning (42,6 mg NAD i 6 ml H20). Platene ble dekket med en plateforseg-ler og plassert i en TopCountNXT™ (Packard) for scintillasjonstelling. Verdier ble uttrykt som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende TANK-2-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindprøveinkubasjon (inneholdende DMSO, men ikke noe TANK-2-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende TANK-2-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. I første rekke ble forbindelser testet ved en konsentrasjon på 10"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M, ble det laget en dose-responskurve laget hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindprøveverdien trukket fra både kontrollen og prøveverdiene. Kontroll prøven representerte maksimal TANK-2-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien av kontrollene. Når passende, ble IC50-verdiene (konsentrasjon av legemidlet, nødvendig for å redusere TANK-2-enzymaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet ved anvendelse av lineær inter-polasjon mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som referanseforbindelser ble 3-aminobenzamid og 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere SPA-assayet. Heri ble assayet beskrevet ved anvendelse av 96-brønns plater. I assayet som anvender 384-brønns plater ble de samme sluttkonsentrasjonene anvendt og volumene ble tilpasset. Dersom 96-brønns plateresultater var tilgjengelige, ble disse resultatene inkorporert i tabell 2, ellers ble resultatene fra 384-brønns plateassayet vist.
Forbindelsene kan ytterligere evalueres i et cellulært kjemo- og/eller radiosensitbili-seringsassay, et assay som måler inhibering av endogen PARP-l-aktivitet i cancer-cellelinjer og til slutt i en in vivo radiosensibiliseringstest.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori de stiplede linjene representerer valgfrie bindinger; X er >N-, >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; -N=Y- er -NH-C(O)- eller -N=CR<4->, hvori R<4>er hydroksy; R<1>er hydrogen, halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl; R<3>er hydrogen eller Ci^alkyloksy; Z er et radikal valgt fra
hvori hverR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci_6alkyloksy; eller R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel
hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci^alkyl; og Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci-6alkandiyl- eller -C(0)-0-C!.6alkandiyl-; eller L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal av formel (b-11);
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er >CH- eller >CR<2->, hvor R<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R3 er hydrogen; Z er et radikal av formel (b-1), (b-2) eller (b-11); hver R<5>, R<6>, R7 og R<8>er uavhengig valgt fra hydrogen eller halogen; L er et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH- eller -C(0)-Ci_6alkandiyl-; og L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori X er >CH- eller >CR<2->, hvoriR<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R3 er hydrogen; Z er et radikal med formel (b-1) eller (b-2); hver R<5>, R<6>, R7 og R8 velges uavhengig fra hydrogen eller halogen; L er -C(0)-NH-, og L kan være en direkte binding når X er >CR<2->.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 og 3, hvori forbindelsen velges fra forbindelser nr. 4, nr. 5, nr. 11 og nr. 12.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse som et legemiddel.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærere og som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 5.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvor de farmasøytisk akseptable bærerne og en forbindelse ifølge krav 1 til 4 blandes tett.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for kjemosensitivisering eller radiosensitivisering, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori de stiplede linjene representerer valgfrie bindinger; X er >N-, >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; -N=Y- er -N-C(O)- eller -N=CR<4->, hvori R<4>er hydroksy; R<1>er hydrogen, halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl; R3 er hydrogen eller Ci^alkyloksy; Z er et radikal valgt fra
hvori hverR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci-6alkyl eller C!.6alkyloksy; eller R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci_6alkyl; og Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci-6alkandiyl- eller -C(0)-0-C!.6alkandiyl-; eller L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori behandlingen involverer kjemosensibilisering.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvori behandlingen involverer radiosensibilisering.
11. Kombinasjon av en forbindelse med formel (I) med et kjemoterapeutisk middel.
NO20070532A 2004-06-30 2007-01-29 Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer NO339883B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04076887 2004-06-30
PCT/EP2005/053034 WO2006003150A1 (en) 2004-06-30 2005-06-28 Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070532L NO20070532L (no) 2007-01-29
NO339883B1 true NO339883B1 (no) 2017-02-13

Family

ID=34928320

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070532A NO339883B1 (no) 2004-06-30 2007-01-29 Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer
NO20070555A NO20070555L (no) 2004-06-30 2007-01-30 Kinazolinonderivater som parp-inhibitorer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070555A NO20070555L (no) 2004-06-30 2007-01-30 Kinazolinonderivater som parp-inhibitorer

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7875621B2 (no)
EP (2) EP1763518B1 (no)
JP (2) JP4969443B2 (no)
KR (2) KR101184036B1 (no)
CN (2) CN1976906B (no)
AR (2) AR049656A1 (no)
AT (2) ATE498613T1 (no)
AU (2) AU2005259192C1 (no)
BR (2) BRPI0512790A (no)
CA (2) CA2569826C (no)
DE (1) DE602005026391D1 (no)
EA (2) EA012837B1 (no)
ES (2) ES2380702T3 (no)
HK (2) HK1105631A1 (no)
IL (2) IL180382A (no)
MX (2) MXPA06014543A (no)
MY (2) MY148322A (no)
NO (2) NO339883B1 (no)
NZ (2) NZ551680A (no)
SG (2) SG154434A1 (no)
TW (2) TWI361689B (no)
UA (2) UA86237C2 (no)
WO (2) WO2006003146A1 (no)
ZA (2) ZA200610772B (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
SG150534A1 (en) 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp- ribose) polymerase inhibitors
ES2563954T3 (es) 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
CA2569826C (en) 2004-06-30 2013-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors
CA2569827C (en) 2004-06-30 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
ZA200800907B (en) 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US8143447B2 (en) 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
WO2008030891A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
KR101591656B1 (ko) * 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
EP2215075B1 (en) 2007-10-26 2013-12-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as parp inhibitors
EP2217227B1 (en) 2007-11-12 2013-08-21 BiPar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
WO2009118384A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
CA2716726C (en) 2008-03-27 2017-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
WO2010081778A1 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Universität Zürich Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
CN103814032A (zh) 2011-07-13 2014-05-21 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物
JP2014520858A (ja) * 2011-07-13 2014-08-25 ノバルティス アーゲー タンキラーゼ阻害剤として用いるための新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物
ES2548513T3 (es) * 2011-07-13 2015-10-19 Novartis Ag Compuestos de 4-piperidinilo para uso como inhibidores de tankirasa
US10201521B2 (en) 2012-01-20 2019-02-12 Del Mar Pharmaceuticals (Bc) Ltd. Use of substituted hexitols including dianhydrogalactitol and analogs to treat neoplastic disease and cancer stem and cancer stem cells including glioblastoma multiforme and medulloblastoma
JP6116592B2 (ja) * 2012-02-09 2017-04-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｔａｎｋおよびｐａｒｐのインヒビターとしてのテトラヒドロ−キナゾリノン誘導体
IN2015MN00002A (no) 2012-07-09 2015-10-16 Lupin Ltd
BR112015008515A2 (pt) 2012-10-16 2017-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror t de quinolinila ligada à heteroarila
WO2014062658A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
EP2909193B1 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
BR112016001645B1 (pt) * 2013-07-31 2023-04-11 Merck Patent Gmbh Derivados de oxoquinazolinil-butanamida, seu uso, medicamentos
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
KR20160070133A (ko) 2013-10-15 2016-06-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyt의 알킬 결합 퀴놀리닐 조절제
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
KR20240051283A (ko) 2013-12-24 2024-04-19 버지니아 커먼웰스 유니버시티 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
EP3265560B1 (en) 2015-03-02 2021-12-08 Sinai Health System Homologous recombination factors
PT3325623T (pt) 2015-07-23 2019-09-04 Inst Curie Utilização de uma combinação de molécula dbait e de inibidores de parp para o tratamento do cancro
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
EP3397643A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Pt(IV) PRODRUGS
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
LT3494125T (lt) 2016-08-02 2022-11-10 Virginia Commonwealth University Kompozicijos, apimančios 5-cholesteną-3, 25-diolį, 3-sulfatą (25hc3s) arba farmaciniu požiūriu priimtiną jo druską ir bent vieną ciklinį oligosacharidą
AU2017355402A1 (en) 2016-11-02 2019-05-30 Health Research, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and PARP inhibitors
DK3562822T3 (en) * 2016-12-30 2021-05-03 Mitokyne Inc Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
US20200129476A1 (en) 2017-04-28 2020-04-30 Akribes Biomedical Gmbh PARP Inhibitor in Combination with a Glucocorticoid and/or Ascorbic Acid and/or a Protein Growth Factor for the Treatment of Impaired Wound Healing
JP2021515580A (ja) 2018-03-13 2021-06-24 オンクセオＯｎｘｅｏ がんの治療における獲得耐性に対抗するｄｂａｉｔ分子
SG11202010183XA (en) * 2018-04-30 2020-11-27 Ribon Therapeutics Inc Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN109251198B (zh) * 2018-09-25 2019-08-23 郝维强 一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途
WO2020118251A2 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypoxia targeting compositions and combinations thereof with a parp inhibitor and methods of use thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113480536B (zh) * 2021-04-21 2024-02-23 中国人民解放军海军军医大学 螺环哌啶酮类衍生物
CN115778960A (zh) * 2022-08-19 2023-03-14 广州六顺生物科技有限公司 一种杂芳环衍生物在制备治疗或预防恶病质药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013612A2 (en) * 1979-01-08 1980-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002048117A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (no) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ZM1785A1 (en) 1984-03-26 1986-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active phyridazinamines
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
US5374637A (en) 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
CA2134077C (en) 1992-04-23 2002-05-21 Thaddeus R. Nieduzak 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-]piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy
TW294595B (no) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
TW445263B (en) * 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
EA004037B1 (ru) 1996-09-10 2003-12-25 Др. Карл Томэ ГмбХ Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе
WO1998054135A1 (fr) * 1997-05-30 1998-12-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques azotes et medicament contre l'hyperlipemie en contenant
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO1999014203A1 (fr) 1997-09-16 1999-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
BR0007664A (pt) 1999-01-29 2002-05-07 Abbott Lab Derivados diazabicìclicos como ligantes receptores de acetilcolina nicotìnicos
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
UA76726C2 (uk) * 2000-10-02 2006-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
ITMI20002358A1 (it) 2000-10-31 2002-05-01 Flavio Moroni Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
EP1396488A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2003015785A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Icos Corporation 2h-phthalazin-1-ones and methods for use thereof
US7060705B2 (en) * 2001-11-07 2006-06-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS137402A0 (en) 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
MXPA04009435A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
KR101118582B1 (ko) * 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
SG150534A1 (en) * 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp- ribose) polymerase inhibitors
AU2004294354B2 (en) 2003-12-03 2009-02-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Tubulin inhibitors
ES2551299T3 (es) 2003-12-05 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Quinolinonas y 2-quinoxalinonas 6-sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
UA91007C2 (ru) 2003-12-10 2010-06-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные 6-циклогексилалкилом замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли-(адф-рибоза)полимеразы
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
CN1988907B (zh) 2004-06-01 2010-12-22 弗吉尼亚大学专利基金会 癌瘤及血管生成的双重小分子抑制剂
ES2563954T3 (es) 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
CA2569827C (en) * 2004-06-30 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
CA2569826C (en) 2004-06-30 2013-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors
JP5123671B2 (ja) 2005-02-17 2013-01-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性疾患の治療のための化合物
JP5075624B2 (ja) * 2005-04-28 2012-11-21 田辺三菱製薬株式会社 シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
EP1937268A4 (en) 2005-08-24 2009-07-22 Inotek Pharmaceuticals Corp INDENOISOQUINOLINONE ANALOGUES AND METHODS OF USE
EP1984333B1 (en) 2006-02-03 2012-04-25 Bionomics Limited Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors
CN101421268B (zh) 2006-02-15 2016-01-06 Abbvie公司 作为有效parp抑制剂的吡唑并喹诺酮
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
US8153633B2 (en) * 2007-06-25 2012-04-10 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013612A2 (en) * 1979-01-08 1980-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002048117A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20070532L (no) 2007-01-29
CN1980899A (zh) 2007-06-13
EA200700188A1 (ru) 2007-06-29
NZ551680A (en) 2010-02-26
DE602005026391D1 (de) 2011-03-31
IL180411A0 (en) 2007-06-03
EA012837B1 (ru) 2009-12-30
IL180382A0 (en) 2007-06-03
AU2005259192C1 (en) 2012-03-01
JP2008504350A (ja) 2008-02-14
KR20070031944A (ko) 2007-03-20
AU2005259188A1 (en) 2006-01-12
JP4836946B2 (ja) 2011-12-14
MY140572A (en) 2009-12-31
CA2569826A1 (en) 2006-01-12
MXPA06014543A (es) 2007-03-23
TW200608977A (en) 2006-03-16
TW200616978A (en) 2006-06-01
HK1105960A1 (en) 2008-02-29
US20110077245A1 (en) 2011-03-31
HK1105631A1 (en) 2008-02-22
US9522905B2 (en) 2016-12-20
CA2569826C (en) 2013-07-16
IL180382A (en) 2011-11-30
ZA200610772B (en) 2008-09-25
ES2361162T3 (es) 2011-06-14
AU2005259192B2 (en) 2011-04-28
ATE498613T1 (de) 2011-03-15
SG154434A1 (en) 2009-08-28
ES2380702T3 (es) 2012-05-17
JP4969443B2 (ja) 2012-07-04
EA200700189A1 (ru) 2007-06-29
US8188103B2 (en) 2012-05-29
KR20070043968A (ko) 2007-04-26
BRPI0512797A (pt) 2008-04-08
CN1976906A (zh) 2007-06-06
JP2008504347A (ja) 2008-02-14
EA012416B1 (ru) 2009-10-30
UA85593C2 (uk) 2009-02-10
EP1763518A1 (en) 2007-03-21
IL180411A (en) 2011-12-29
WO2006003150A1 (en) 2006-01-12
US10150757B2 (en) 2018-12-11
UA86237C2 (uk) 2009-04-10
BRPI0512790A (pt) 2008-04-08
AR051920A1 (es) 2007-02-21
US20080176876A1 (en) 2008-07-24
TWI361188B (en) 2012-04-01
US20080070915A1 (en) 2008-03-20
AU2005259192A1 (en) 2006-01-12
EP1771422B1 (en) 2011-02-16
NZ551840A (en) 2009-07-31
US8623872B2 (en) 2014-01-07
CA2568835A1 (en) 2006-01-12
EP1771422A1 (en) 2007-04-11
WO2006003146A1 (en) 2006-01-12
KR101286969B1 (ko) 2013-07-23
EP1763518B1 (en) 2012-01-11
NO20070555L (no) 2007-01-30
KR101184036B1 (ko) 2012-09-18
SG154435A1 (en) 2009-08-28
ZA200610775B (en) 2008-03-26
CN1980899B (zh) 2013-07-24
TWI361689B (en) 2012-04-11
CN1976906B (zh) 2010-09-01
ATE540936T1 (de) 2012-01-15
AU2005259188B2 (en) 2011-03-31
MY148322A (en) 2013-03-29
US20140080835A1 (en) 2014-03-20
US7875621B2 (en) 2011-01-25
CA2568835C (en) 2014-05-27
US20170158673A1 (en) 2017-06-08
AR049656A1 (es) 2006-08-23
MXPA06014933A (es) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339883B1 (no) Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer
US9255080B2 (en) Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US20080139568A1 (en) Phthalazine Derivatives as Parp Inhibitors
NO337252B1 (no) 7-fenylalkyl-substituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)-polymeraseinhibitorer

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees