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Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen ent-
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haltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind neue heteroaromatische Aminderivate der allgemeinen
Formel
deren N-Oxide, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
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Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine langanhaltende herzfrequenzsenkende Wirkung und eine herabsetzende
Wirkung auf den O2-Bedarf des Herzens.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A eine -CH2-CH2 -, -CH=CH-
oder -CH2-CO-Gruppe und B eine Methylen-, Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder
A eine -CO-CO- oder
und B eine Methylengruppe, E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
G eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte
geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoff-, Chlor-
oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils
1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkylgruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils
1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder R1 und R2 zusammen eine Alkylendioxygruppe
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe mit 3
bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei der Alkylteil
jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
Het einen
über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen
Ring, welcher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, zwei Stickstoffatome
oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder eine
Imidazo(1,2-a]pyridylgruppe, in denen das Kohlenstoffgerüst der vorstehend erwähnten
heteroaromatischen Reste durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy, Phenylalkoxy-,
Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Carbamoylamino-, N-Alkyl-carbamoylamino-,
Hydroxymethyl- oder Alkoxymethylgruppe mono-oder disubstituiert oder durch eine
Methylendioxygruppe substituiert sein kann und gleichzeitig eine gegebenenfalls
vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten heteroaromatischen Resten durch
eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend
erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
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Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen
kommt beispielsweise für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms,
der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-,
Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio-, Nitro-,
Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-,
Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-,
Methyl-isopropylamino-, Ethyl-n-propylamino-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, l-Phenylpropoxy-,
Z-Phenylethoxy-oder 3-Phenylpropoxygruppe, für R2 die des Wasserstoff-, Chlor- oder
Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-,
n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, t-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy-, 2-Phenylpropoxy-
oder 3-Phenylpropoxygruppe oder zusammen mit Ri die der Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe,
für
R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-,
l-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, l-Phenylpropyl-, l-Methyl-l-phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-,
Allyl-, n-Buten-(2)-yl- oder n-Penten-(2)-ylgruppe und für E die der Ethylen-, n-Propylen-,
n-Butylen-, l-Methylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, l-Propyl-ethylen-, l-Methyln-propylen-,
2-Methyl-n-propylen-, l-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen-, 2-Propyl-n-propylen-
oder 2-Methyln-butylengruppe, für G die der Methylen-, Ethyliden-, n-Propyliden-,
n-Butyliden-, 2-Methyl-propyliden-, Ethylen-, l-Methyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-,
l-Propyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, l-Methyl-n-propylen-,
l-Methyl-n-butylen-, l-Methyl-n-pentylen-, l-Ethyl-n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-
oder l-Ethyl-n-butylengruppe und für Het die der Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-,
N-Methyl-pyrrolyl-3-, 1,2-Dimethyl-pyrrolyl-3-, 2,5-Dimethyl-pyrrolyl-3-, Furyl-2-,
Furyl-3-, 5-Methyl-furyl-2-, 2-Methyl-furyl-3-, 5-Nitro-furyl-2-, 5-Methoxymethylfuryl-2-,
Benzo(b]furyl-2-, Benzo(bifuryl-3-, 7-Methylbenzo[b]furyl-3-, 4-Methoxy-benzo[b]furyl-3-,
5-Methoxybenzo[b]furyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]furyl-3-, 7-Methoxybenzo[b]furyl-3-,
5-Methoxy-3-phenyl-benzo[b]furyl-2-, Thienyl-2-, Thienyl-3-. 5-Methyl-thienyl-2-,
3-Methyl-thienyl-2-, 2,5-Dimethyl-thienyl-3-, 5-Chlor-thienyl-2-, 5-Brom-thienyl-2-,
5-Phenyl-thienyl-2-, 2-Phenyl-thienyl-3-, Benzo(b]thienyl-2-, Benzo(bjthienyl-3-,
2,5-Dimethyl-benzo-[b]thienyl-3-, 5-Methyl-benzo[b]thienyl-3-, 5-Chlor-benzo-(b]thienyl-2-,
5-Brom-benzo[bthienyl-3-, 4-Methoxy-benzo-[b]thienyl-3-, 5-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-,
6-Methoxybenzo[b]thienyl-3-, 7-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 5,6-Dimethoxy
-benzo[b]thienyl-3-,
5,6-Methylendioxy-benzo[b]thienyl-3-, Pyrazolyl-l-, Pyrazolyl-3-, 3,5-Dimethyl-pyrazolyl-1-,
1,5-Dimethyl-pyrazolyl-3-, Imidazolyl-1-, Imidazolyl-2-, Imidazolyl-4-, Imidazolyl-5-,
1-Methyl-imidazolyl-4-, 1-Benzyl-imdiazolyl-4-, 5-Nitro-2-methyl-imidazolyl-1-,
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazolyl-5-, BenzoEd]imidazolyl-l-, 2-Benzyl-benzo[d]imidazolyl-l-,
Benzo(d]imidazolyl-2-, Imidazo(1,2-a)pyridyl-3-, Oxazolyl-4-, Oxazolyl-5-, Isoxazolyl-3-,
3-Methyl-isoxazolyl-5-, 5-Methyl-isoxazolyl-3-, 3,5-Dimethyl-isoxazolyl-4-, 4-Methyl-thiazolyl-5-,
Benzo(djoxazolyl-2-, Benzo(d]isoxazolyl-3-, Benzo(d)thiazolyl-2-, 5-Ethoxy-benzo[d]thiazolyl-2-,
Benzo[d]isothiazolyl-3-, Benzo[d]pyrazolyl-1-, Benzo(dipyrazolyl-3-, Pyridyl-2-,
Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, Pyridyl-3-N-oxid-, 4-Nitropyridyl-2-, 4-Amino-pyridyl-2-,
4-Acetylamino-pyridyl-2-, 4-Carbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-Methyl-carbamoylaminopyridyl-2-,
2-Chlor-pyridyl-3-, 2-Chlor-pyridyl-4-, 6-Chlorpyridyl-2-, 6-Hydroxymethyl-pyridyl-2-,
Chinolyl-2-, Isochinolyl-l-, 2-Methyl-chinolyl-4-, 7-Methyl-chinolyl-2-, 4-Chlor-chinolyl-2-,
6,7-Dimethoxy-chinolyl-4-, 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4- oder 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4-N-oxid-Gruppe
in Betracht.
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Bevorzugte Verbindungen sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der
A eine -CH2-CH2 -, -CH=CH-, -CH2-CO-, -CO-CO-
und B eine Methylengruppe oder A eine -CH2-CH2 - oder -CH=CH-Gruppe und B eine Carbonyl-oder
Thiocarbonylgruppe darstellen, E eine n-Propylengruppe, G eine Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R1 ein Chloratom- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-
oder Dimethylaminogruppe, R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe
oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, R3 ein. Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Allylgruppe und Het eine Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-, N-Methyl-pyrrolyl-2-,
N-Methyl-pyrrolyl-3-, Furyl-2-, BenzoEbifuryl-2-, 7-Methylbenzo[b]furyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]furyl-3-,
5-Methoxy-3-phenyl-benzo(b]furyl-2-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, 5-Methylthienyl-2-,
5-Brom-thienyl-2-, BenzobJthienyl-3-, 6-Methoxy-benzo[b]thienyl-3-, 5,6-Dimethoxy-benzo[b]thienyl-3-,
2,5-Dimethyl-benzoEb]thienyl-3-, Pyrazolyl-l-, Pyrazolyl-3-, 1,5-Dimethyl-pyrazolyl-3-,
Imidazolyl-l, Imidazolyl-4-, l-Methyl-imidazolyl-4-, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-imidazolyl-5-,
Benzo[d]imidazolyl-1-, 2-Benzyl-benzo[d]imidazolyl-l-, Imidazo[1,2-apyridyl-3-,
Oxazolyl-4-, Oxazolyl-5-, Isoxazolyl-3-, 3-Methyl-isoxazolyl-5-, 4-Methyl-thiazolyl-5-,
Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, Pyridyl-3-N-oxid
-, 4-Nitro-pyridyl-2-,
4-Amino-pyridyl-2-, 4-Acetylamino-pyridyl-2-, 4-Carbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-Methylcarbamoylamino-pyridyl-2-,
6,7-Dimethoxy-chinolyl-4-, 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4- oder 6,7-Dimethoxy-isochinolyl-4-N-oxid-Gruppe
bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
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Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia
sind jedoch diejenigen, in denen A eine -CH2-CH2 - oder -CH=CH- und B eine Carbonyl-
oder Thiocarbonylgruppe, E eine n-Propylengruppe, G eine Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R1 und R2 jeweils eine Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Het eine Pyrrolyl-2-, Pyrrolyl-3-,
N-Methyl-pyrrolyl-2-, N-Methyl-pyrrolyl-3-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, 5-Methyl-thienyl-2-,
5-Brom-thienyl-2-, Pyrazolyl-l-, Pyrazolyl-3-, Imidazolyl-l-, Isoxazolyl-3-, Benzo(b]furyl-3-,
7-Methylbenzo(bifuryl-3-, 6-Methoy-benzo(b]furyl-3-, Benzo[b]thienyl-3-, 6-Methoxy-benzo(b]thienyl-3-,
5,6-Dimethoxy-benzo-(b]thienyl-3-, Benzo(d)imidazolyl-1-, Imidazo-[1,2-a]pyridyl-3-
oder Pyridylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch
verträgliche Säure additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
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Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a)
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V - G - Het ,(III) in der A, B, E, G
und Het wie eingangs definiert sind, R1 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-,
Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für eingangs erwähnten Bedeutungen
besitzt, R21 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder
die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, einer der Reste U oder V die
R3' -NH-Gruppe, wobei R3' eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder
die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und der andere der Reste U oder
V eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe,
z.B.
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ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-
oder Ethoxysulfonyloxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung
eines verwendeten Schutzrestes.
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Als Schutzrest für eine Hydroxygruppe kommt beispielsweise die Trimethylsilyl-,
Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine
Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe
in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Aceton, Diethylether, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol,
Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß
der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und/oder III und gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.butylat,
eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie
Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid, eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid,
einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren
gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers
wie Kaliumjodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes
zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 50 und 1200C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen
Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt.
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Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes
erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser,
Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt
jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol,
Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
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b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A die -CH2-CH2-Gruppe, B die Methylen- oder Carbonylgruppe und R3 keine Alkenylgruppe
mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen: Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R1 bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind und B' die Methylen-
oder Carbonylgruppe darstellt.
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Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig mit katalytisch angeregtem
Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle,
bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
und bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Temeraturen zwischen
20 und 500C, durchgeführt.
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Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel I R3 eine Alkenylgruppe,
so wird diese bei der Reduktion gleichzeitig in die entsprechende Alkylgruppe bzw.
R1 und/oder R2 eine Benzyloxygruppe, so wird diese bei der Reduktion in die entsprechende
Hydroxygruppe überführt.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
B eine Thiocarbonylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R1 bis R3, A, E, G und Het wie eingangs definiert sind, mit einem schwefeleinführenden
Mittel.
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Die Umsetzung wird mit einem schwefeleinführenden Mittel wie Phosphorpentasulfid
oder 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C,
z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, OH in
der A eine -CH-CO-Gruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind.
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Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels
wie einem Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Wasser/Methanol oder Methanol/Ether, bei Temperaturen zwischen 0 und 80"C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 400C, durchgeführt.
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e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A eine -CH2-CH2 - oder -CH=CH- und B eine Methylengruppe darstellen: Reduktion einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind und A' eine -CH2-CH2-
oder -CH=CH-Gruppe darstellt.
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Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Diboran oder mit einem Komplex aus Boran und einem Thioäther, z.B. mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex,
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen
zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C,
durchgeführt.
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f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A die -COCO-Gruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R3, E, G und Het wie eingangs definiert sind.
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Die Oxidation wird vorzugsweise mit einem Oxidationsmittel wie Kaliumpermanganat,
Selendioxid oder Natriumdichromat in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Wasser, Wasser/Dioxan, Eisessig, Wasser/Essigsäure oder Acetanhydrid bei Temperaturen
zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80"C, durchgeführt.
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g) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der A, B, E, R1 und R2 wie eingangs definiert sind, wobei jedoch
im Rest E zwei Wasserstoffatome in einer -CH2 - oder CH3-Gruppe des Restes E durch
ein Sauerstoffatom ersetzt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3
H - N - G - Het ,(X) in der R3, G und Het wie eingangs definiert sind, in Gegenwart
eines Reduktionsmittels.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in eingem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Essigsäureethylester oder
Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen 20 und 800C, durchgeführt.
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Besonders vorteilhaft wird die reduktive Aminierung in Gegenwart eines
komplexen Metallhydrids wie Lithium- oder Natriumcyanborhydrid vorzugsweise bei
einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart
von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar, durchgeführt. Hierbei
können gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppen gleichzeitig hydrogenolytisch abgespalten
und/oder Doppelbindungen aufhydriert werden.
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h) Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der R1, eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe
darstellt oder die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und R2, eine durch
einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten
Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3 W - E - N -
G - Het (XII) in der E, G und Het wie eingangs definiert sind, R3'eine Schutzgruppe
für eine Aminogruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
und W eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe,
z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-
oder Ethoxysulfonyloxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung
eines verwendeten Schutzrestes.
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Als Schutzrest für eine Hydroxygruppe kommt beispielsweise die Trimethylsilyl-,
Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine
Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe
in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran,
Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.
eines Alkoholats wie Kaliumtert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie
Natriumamid oder eines Alkalihydrids wie Natriumhydrid zweckmäßigerweise bei Temperaturen
zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen O und 50"C durchgeführt.
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Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes
erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser,
Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt
jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester
oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen
zwischen 0 und 50"C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck
von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner
in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Furmarsäure
in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis XII sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält sie nach an sich bekannten
Verfahren.
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So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Benzazepins mit einer entsprechenden
Halogenverbindung und gegebenenfalls durch anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden
Amin. Das hierfür erforderliche in 3-Stellung unsubstituierte entsprechende.Benzazepin
erhält man durch Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung, z.B. durch Cyclisierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder auch der allgemeinen Formel
gegebenenfalls anschließender katalytischer Hydrierung und/oder Reduktion der Carbonylgruppe
beispielsweise mit Natriumborhydrid/Eisessig (siehe EP-A1 0.007.070) und/oder Oxidation,
z.B. mit Selendioxid.
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Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln
IV bis VIII erhält man vorzugsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Halogenverbindung
mit einem entsprechenden Amin und gegebenenfalls anschließende Abspaltung von Schutzresten,
die zum Schutz von Hydroxy- und/oder Aminogruppen verwendet werden.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise
durch Umsetzung eines in 3-Stellung unsubstituierten entsprechenden Benzazepins
mit einem entsprechenden Halogenacetal bzw. Halogenketal und anschließende Hydrolyse.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
bei geringen zentralen Nebenwirkungen eine lang anhaltende herzfrequenzsenkende
Wirkung sowie eine Herabsetzung des 02-Bedarfs des Herzens.
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Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß
hergestellen Verbindungen zur Behandlung von Sinustachykardien verschiedener Genese
und zur Prophylaxe und Therapie ischämischer Herzerkrankungen.
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Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung
beträgt zweckmäßigerweise ein- bis zweimal täglich 0,03 bis 1 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise 0,07 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in
Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten
üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker,
Rohrzucker,
mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit,
Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige
Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen
wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte
oder Zäpfchen einarbeiten.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung
der Ausgangsverbindungen: Beispiel A 7, 8-Dimethoxy-1. 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
a) 3, 4-Dimethoxy-phenvlessigsäurechlorid Zu einer Suspension von 549,4g 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure,
in 600 ml Methylenchlorid werden während 2 Stunden 600 ml Thionylchlorid unter Rühren
zugetropft. Nach beendeter Gasentwicklung (16 Stunden) wird noch eine Stunde am
Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen der leicht flüchtigen Komponenten wird der
Rückstand im Vakuum destilliert.
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Ausbeute: 486 g (80,8 % der Theorie), Kp: 134-1360C/1,95 mbar b) N-(2,
2-Dimethoxyethvl)-3,4-dimethoxv-phenylacetamid Unter Eiskühlung wird eine Lösung
von 485,2 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid in 1,1 1 Methylenchlorid bei 15-200C
zu einer Lösung von 246,2 ml Aminoacetaldehyddimethylacetal und 315 ml Triethylamin
in 2,2 1 Methylenchlorid zugetropft und eine Stunde bei 16-18"C nachgerührt. Anschließend
wird mehrfach mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltende Öl kristallisiert langsam durch.
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Ausbeute: 608 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 66-690C.
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c) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on Eine Lösung von
600,6 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxy-phenylacetamid in 3 1 konzentrierter
Salzsäure wird mit 3 1 Essig versetzt. Nach 17-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur
wird
der Ansatz auf Eis gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser
neutral gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 350 g (75,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 234-237"C.
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Beispiel B 7, 8-Dimethoxy-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Eine Suspension von 21,9 g (0,1 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
und 1,5 g Palladium/Kohle (10%mg) in 200 ml Eisessig wird bei 50°C und einem Wasserstoffdruck
von 5 bar hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im
Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Extraktion
mit Natriumbicarbonat-Lösung und Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
eingeengt und über Kieselgel mit Methylenchlorid und anschließend mit steigenden
Anteilen von Methanol (bis 10 % ) gereinigt.
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Ausbeute: 12,6 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188-1910C.
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Beispiel C 7,8-Dimethoxv-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin Zu einer
Suspension von 1,3 g (6 mMol) 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
und 1,1 g (3 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Dioxan wird eine Lösung von 1,8 g Eisessig
in 10 ml Dioxan getropft, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt und mit Wasser
zersetzt. Das Gemisch wird
2 mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt,
der Extrakt eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Nach Filtration wird
der Ether im Vakuum entfernt.
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Ausbeute : 1,1 g (92,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 86-890C.
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Beispiel D 6, 9-Dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on 2,0 g
(0,007 Mol) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2,5-dimethoxyphenyl-acetamid werden mit 3 ml
Polyphosphorsäure übergossen und 60 Minuten bei 90"C gerührt. Anschließend wird
mit Eiswasser Versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute: 0,98 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188-191"C Beispiel
E 7,8-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on Hergestellt analog Beispiel D aus
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethyl-phenylacetamid und Polyphosphorsäure.
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Ausbeute: 40,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2240C.
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Beispiel F 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion
a) 7, 8-Dimethoxy-2-amino-4-brom-1H-3-benzazepin-hydrobromid 3,7 g (0,017 Mol) 3,4-Dimethoxy-o-phenylen-diacetonitril
werden
in 10 ml Eisessig suspendiert und bei 200C mit 12 ml 30%iger Bromwasserstoffsäure
in Eisessig versetzt. 3 Stunden wird bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und anschließend mit Aceton/Ether gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute: 5,3 g (82,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 210-2110C (Zers.).
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b) 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion 5,3 g
(0,014 Mol) 7,8-Dimethoxy-2-amino-4-brom-1H-3-benzazepin-hydrobromid werden in 100
ml 850C heißem Wasser gelöst, mit 1,3 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und
eine Stunde auf 900C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, abgesaugt, mit
kaltem Wasser nachgewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 2,9 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2350C (Zers.).
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BeisPiel G N-[3-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-Yl
)-proyl lmethylamin-hydrochlorid 5,9 g (0,020 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
und 14 g (0,45 Mol) Methylamin werden im Einschlußrohr eine Stunde auf 1300C erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsprodukt wird in halbkonzentrierter Natronlauge aufgenommen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Extrakts wird
aus Aceton/Ether mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
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Ausbeute: 5,2 g (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1100C (Zers.).
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Beispiel H 7, 8-Dimethoxv-2, 3-dihydro-1H-3-benzazepin Eine siedende
Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Dioxan wird mit
2,2 g (0,01 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on versetzt und anschließend
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiswasserkühlung wird mit 10%Der Ammoniumchlorid-Lösung
versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum auf
ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt, der ausgefallene weiße Niederschlag abgesaugt
und mit wenig Dioxan nachgewaschen.
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Ausbeute: 0,9 g (43,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 162-1630C.
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Beispiel I 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) l-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan 131,5
g (0,6 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on werden in 900 ml Dimethylsulfoxid
suspendiert und unter Rühren mit 80,8 g (0,72 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt.
Nach 10 Minuten wird die erhaltene Lösung unter Kühlung mit Eiswasser zu 77 ml (0,72
Mol) l-Brom-3-chlorpropan in 300 ml Dimethylsulfoxid getropft. Nach einer Stunde
gießt man auf Eiswasser. Nach kurzer Zeit beginnt die schmierige Fällung zu kristallisieren.
Der Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton gelöst, mit Wasser nochmals ausgefällt,
abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute: 155,5 g (87,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 101-1030C
b)
l-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl ) -3-chlor-proDan
59,2 g (0,2 Mol) l-t78-Dimethoxy-lt3-dihydro-2H-3-benzaze pin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
werden in 500 ml Eisessig in Anwesenheit von 5 g 10%Der Palladium-Kohle 6 Stunden
bei 50"C und 5 bar hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, der Eisessig im Vakuum
abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Kaliumcarbonat neutralisiert.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 53 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 85-860C Beispiel
J 1-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-chlor-propan 1,5 g
(0,005 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,55 ml (0,0044 Mol)
Bortrifluorid-Etherat und 3 ml (0,006 Mol) einer 2 molaren Lösung von Boran-Dimethylsulfid
in Toluol zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden weitere 3 ml der
Boran-Dimethylsulfid-Lösung zugegeben und erneut zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach Zersetzung mit Methanol werden die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
mit 6 ml halbkonzentrierter Salzsäure 10 Minuten auf 100"C erhitzt. Man extrahiert
das Reaktionsprodukt mit Essigester, stellt die saure wässrige Phase alkalisch und
extrahiert erneut mit Essigester. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und über
eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe II-III) mit Methylenchlorid gereinigt.
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Ausbeute: 0,55 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: 62-640C
Beispiel
K 3-~(N-Methvl-2-amino-ethyl)-benzoCbthio a) Benzo[b]thienyl-3-essigsäure-N-methyl-amid
Eine Lösung von 2,3 g (0,012 Mol) Benzo(b]thienyl-3-essigsäure in 40 ml Essigsäureethylester
wird portionsweise mit 2,0 g (0,012 Mol) Carbonyl-diimidazol versetzt und fünf Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 7 ml einer 18%igen Lösung von Methylamin
in Essigsäureethylester wird weitere drei Stunden gerührt, worauf man den Ansatz
mit 1 M Natronlauge extrahiert, die organische Phase mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat
trocknet und nach Einengen über eine Kieselgelsäule chromatographisch reinigt.
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Ausbeute: 0,98 g (40 % der Theorie), Schmelzpunkt: 123-1240C b) 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]thiophen
In eine zum Rückfluß erhitzte Lösung aus 1,9 g (0,0093 Mol) Benzo[b]thienyl-3-essigsäure-N-methyl-amid
und 1,3 g (0,0093 Mol) Bortrifluorid-Etherat in 40 ml Tetrahydrofuran tropft man
langsam 0,85 g (0,011 Mol) Boran-Dimethylsulfid (1,1 ml einer 10 M Lösung in Tetrahydrofuran)
und erhitzt weitere 4,5 Stunden zum Rückfluß. Nach Einengen des Ansatzes wird auf
1000C erhitzt, mit 1,6 ml 6 M Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
gehalten. Man läßt abkühlen, gibt 2,3 ml 6 M Natronlauge zu, sättigt mit Kaliumcarbonat
und extrahiert mit Ether. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingeengt und
über eine Aluminiumoxidsäule der Aktivitätsstufe II gereinigt.
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Ausbeute: 0,85 g (48 % der Theorie), Öl, Rf-Wert: 0,40 (Aluminiumoxid,
Methylenchlorid/Methanol = 50 Ber. : C 69,06 H 6,85 N 7,32 S 16,76 Gef. 69,15 6,63
7,20 16,66
BeisPiel L 2-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-furan a) 2-(N-Formyl-2-amino-ethvl)-furan
10,0 g (0,090 Mol) 2-(2-Amino-ethyl)-furan werden mit 80 ml (1,0 Mol) Ameisensäureethylester
12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird eingeengt und im Vakuum
destilliert.
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Ausbeute: 11,6 g (93 % der Theorie), Siedepunkt: 140°C/0,06 Torr Ber.:
C 60,42 H 6,52 N 10,07 Gef.: 60,71 6,35 10,24 b) 2-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-furan
1,4 g (0,010 Mol) 2-(N-Formyl-2-amino-ethyl)-furan werden bei 0-5"C unter Stickstoff
in eine Suspension von 0,50 g (0,013 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Ether
getropft, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 7 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge zersetzt und abgesaugt. Die
organische Phase wird getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert.
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Ausbeute: 1,0 g (80 % der Theorie), Siedepunkt: 1100C/12 Torr Ef-Wert:
0,78 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) .
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Beispiel M 1-(7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
3-yl) -3-chlor-propan a) 8-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 56,8
g (0,3 Mol) 8-Methoxy-1,3-dihydro-2Hbenzazepin-2-on
(Schmelzpunkt:
190-1910C), gelöst in 600 ml Eisessig, werden in Anwesenheit von 5 g 10%Der Palladiumkohle
bei 80"C und 5 bar 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Essigsäure
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat
neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet.
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Ausbeute: 51,1 g (89,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160-1610C.
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b) 7-Brom- und 9-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazePin-2-on
Zu 7,4 g (0,04 Mol) 8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on in 100 ml
80%iger Essigsäure werden bei 3-50C unter Rühren 6,4 g = 2,03 ml (0,04 Mol) Brom
in 10 ml Eisessig getropft. Nach 15 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat
neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Isomerengemisch wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch getrennt
(Elutionsmittel: Essigester) Ausbeute: 5,7 (52,8 % der Theorie) 9-Brom-Isomeres
IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3400 cm 1 (NH) 1660 cm 1 (C=O) 4,1 g (39 % der Theorie)
7-Brom-Isomeres IR-Spektrum (Kalciumbromid): 3220 cm 1 (NH) 1665 cm 1 (CO) c) 1-(7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan.
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Zu 1,35 g (5 mMol) 7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
in 15 ml Dimethylsulfoxid werden 0,24 g (5,5 mMol) Natriumhydrid-Dispersion in Öl
(55%ig) zugesetzt und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und 10 Minuten bei 35-40"C gerührt.
Die Lösung wird zu 0,79 g (5,5 mMol) l-Brom-3-chlorpropan
in 5
ml Dimethylsulfoxid unter Rühren getropft.
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Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eiswasser
und extrahiert 4 mal mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Extrakte werden mehrmals
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
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Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel
gereinigt.
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Ausbeute: 210 mg (12 % der Theorie), Schmelzpunkt: 119-1200C.
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Beispiel N 1-(7-Methoxy-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) 7-Methoxy-1, 3 4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3,1 g (0,0136 Mol) N-Chloracetyl-N-(2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl)-amin
werden in 270 ml Ethanol und 1530 ml Wasser gelöst und 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre
bei 20-250C mit einer Quecksilber-Hochdrucklampe belichtet. Die Lösung wird auf
ein Volumen von ca. 400 ml eingeengt, mit Natriumbicarbonat versetzt und mehrmals
mit Essigester ausgeschüttelt. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet,
eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel
gereinigt.
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Ausbeute: 820 mg (31,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-1540C.
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b) 1-(7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-v1 ) -3-chlor-pro
Pan 1,15 g (6 mMol) 7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on werden in
30 ml absolutem Tetramethylharnstoff
gelöst, mit 300 mg 55%iger
Natriumhydrid-Dispersion (in ö1) versetzt und unter einer Stickstoff-Atmosphäre
2 Stunden bei 20-25"C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren
bei 15-20"C unter Stickstoff zu 1,6 g (7,8 mMol) l-Chlor-3-jodpropan, gelöst in
20 ml Tetramethylharnstoff, getropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird mit ca. 300 ml Essigester versetzt und 6 mal mit Wasser extrahiert. Die organische
Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen Ethanol (bis 2 %) gereinigt.
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Ausbeute: 410 mg (25,5 % der Theorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid):
1650 cm 1 (CO).
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Beispiel O 1-(7-Nitro-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
28,5 g (0,106 Mol) 1-(8-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
werden in 350 ml konzentrierter Salpetersäure 1/2 Stunde bei 20-25"C gerührt.
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Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert
und 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester
als Elutionsmittel gereinigt.
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Ausbeute: 11 g (33,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-128"C.
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Beispiel P 1-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-chlor-propan
a) 2-Amino-4-brom-1H-3-benzazepin-hydrobromid Hergestellt aus 5,0 g (0,032 Mol)
o-Phenylendiacetonitril analog Beispiel Fa.
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Ausbeute: 8,0 g (78,6 % der Theorie) b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion
Hergestellt aus 8,0 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-brom-lH-3-benzazepin-hydrobromid analog
Beispiel Fb.
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Ausbeute: 3,7 g (66,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 189-1910C c) l-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-chlor-propan
3,5 g (0,020 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion werden in 30 ml Dimethylformamid
suspendiert und unter Rühren mit 2,5 g Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 10 Minuten
wird die erhaltene Lösung unter Eiskühlung zu 3,5 ml l-Brom-3-chlorpropan in 20
ml Dimethylformamid getropft.
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Nach einer Stunde gießt man auf Eiswasser. Nach kurzer Zeit kristallisiert
die schmierige Fällung. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton gelöst, nochmals
mit Wasser gefällt, abgesaugt und getrocknet.
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Ausbeute: 4,7 g (90,4 % der Theorie).
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BeisPiel O 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
a) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) propionaldehyd-diethvlacetal
Hergestellt analog Beispiel I/a durch Umsetzung von 7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
mit 3-Chlor-propionaldehyddiethylacetal.
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Ausbeute: 93,3 % der Theorie.
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b) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
3,5 g (0,01 Mol) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd-diäthylacetal
werden in 50 ml 2 n Schwefelsäure und 50 ml Ethanol 2 Stunden auf 40"C erwärmt.
Im Vakuum wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand unter Kühlung mit gesättigter
Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt.
Der Essigester-Extrakt wird 2 mal mit 5%Der Natriumhydrogensulfit-Lösung ausgeschüttelt.
Der Bisulfit-Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Entfernung
des Schwefeldioxids 1/2 Stunde auf 400C im Vakuum erhitzt. Anschließend wird mit
gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung versetzt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Schmelzpunkt: 95-960C Ausbeute: 1,7 g (61,8 % der Theorie),
Herstellung
der Endprodukte: Beispiel 1 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo(b)thienyl-3)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid
0,80 g (0,0027 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
und 0,60 g (0,0027 Mol) 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-6-methoxy-benzo(b]-thiophen werden
in 5 ml Triethylamin 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Anschließend wird die Temperatur
bis zum Rückfluß erhöht und 3 Stunden beibehalten. Nach Abdestillieren des Triethylamins
erhitzt man weitere 5 Stunden auf 100°C. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsäule
mit Methylenchlorid/Methanol = 25:1 als Eluens gereinigt, in Methanol aufgenommen
und mit etherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausgefällt.
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Ausbeute: 0,69 g (46 % der Theorie), Ber. : C 58,36 H 6,53 N 5,04
C1 12,76 S 5,77 Gef.: 58,43 6,83 4,71 12,86 5,65 Rf-Wert der freien Base: 0,48 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 2 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-CN-methyl-N-(4-(imidazolyl-l)-butyl)-amino]propan
1,65 g (0,0050 Mol) 1-(7,8.-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-amino)-propan-hydrochlorid
werden
mit 0,80 g (0,0050 Mol) 4-(Imidazolyl-l)-l-chlorbutan und 2,6 g (0,020 Mol) wasserfreiem
Kaliumcarbonat in Dimethylformamid zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, der Rückstand in halbkonzentrierter Natronlauge aufgenommen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe
II, Eluens: Methylenchlorid) gereinigt.
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Ausbeute: 0,91 g (44 % der Theorie), Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 9:1).
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Beispiel 3 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-EN-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid-monohydrat
1,55 g (0,0066 Mol) 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion werden
unter leichtem Erwärmen in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Abkühlen auf O°C
gibt man 0,9 g (0,008 Mol) Kalium-tert.butylat zu, rührt 5 Minuten nach und versetzt
dann mit 1,7 g (0,0066 Mol) 3-(N-Methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-aminoj-1-brom-propan.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, rotiert das Lösungsmittel ab
und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Elution mit Methylenchlorid/Ethanol).
Die gereinigte Base wird in Methanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure das
Hydrochlorid ausgefällt.
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Ausbeute: 0,75 g (23 % der Theorie), Ber.: C 54,97 H 6,62 N 8,36 C1
14,11 Gef.: 55,20 6,82 8,17 13,82 Rf-Wert der freien Base: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol
= 9:1).
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Beispiel 4 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan
0,80 g (0,0020 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3 benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)
amino]propan und 0,40 g (0,0010 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid
werden in 10 ml Toluol suspendiert und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend
wird einrotiert und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und steigenden
Anteilen von Methanol gereinigt.
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Ausbeute: 0,26 g (29 % der Theorie), Ber.: C 66,31 H 7,74 N 6,73 S
7,70 Gef.: 66,13 7,72 6,14 7,71 Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 9:1).
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Beispiel 5 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan
Eine Lösung von 0,77 g (0,0020 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-1,3 dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan
in 5 ml absolutem Dioxan wird zu einer siedenden Suspension von 0,2 g (0,005 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Dioxan getropft und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur
gehalten. Anschließend zersetzt man mit Natronlauge, saugt ab und reinigt über eine
Kieselgelsäule.
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Ausbeute: 0,50 g (67 % der Theorie), Ber.: C 71,32 H 8,16 N 7,56 Gef.:
70,90 7,88 7,35 R -Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 6 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-aminozpropan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(3-Methylamino-propyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 21 % der Theorie, Rf-Wert der freien Base: 0,40 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 7 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-furan.
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Ausbeute: 50 % der Theorie, Ber.: C 68,37 H 7,82 N 7,25 Gef.: 67,45
7,73 6,33 Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 8 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(3-Methylamino-propyl)-furan.
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Ausbeute: 48 % der Theorie, Ber.: C 68,97 H 8,05 N 6,99 Gef.: 68,76
7,99 6,78 Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 9 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C (Zers.).
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Beispiel 10 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-3)-ethyl)-aminojpropan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy
-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1850C (Zers.).
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Beispiel 11 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-tN-methyl-N-(2-(imidazolyl-4)-ethyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 4-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-imidazol.
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Ausbeute: 45 % der Theorie, Rf -Wert: 0,60 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol
= 10:1).
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Beispiel 12 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(5,6-dimethoxy-benzo[b]thienyl-3)-propyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2--on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 3-(2-Methylamino-ethyl)-5,6-dimethoxy-benzo[b] thiophen.
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Ausbeute: 43 % der Theorie, Ber.: C 65,60 H 7,08 N 5,46 Gef.: 65,31
6,89 5,72 Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 13 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(imidazo[1,2-a]pyridyl-3)-ethyl)-amino]-propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-amino)-propan
mit 2-(Imidazo r 1,2-azpyridyl-3)-ethylchlorid und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C (Zers.).
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Beispiel 14 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(benzo(b]thienyl-3)-ethyl)-amino3propanhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 3-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1950C (Zers.).
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Beispiel 15 1- (7, 8-Dimethoxy-1, 3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(4-(thienyl-2)-butyl)-aminojpropan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(N-Methyl-4-amino-butyl)-thiophen und anschlie-Bende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 30 % der Theorie, Ber.: C 57,25 H 7,21 N 5,56 C1 14,08 S
6,37 Gef.: 57,60 7,55 5,41 13,82 6,43 Rf-Wert der freien Base: 0,55 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 16 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(imidazolyl-1)-ethyl)-amino]propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit l-(N-Methyl-2-amino-ethyl)-imidazol.
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Ausbeute: 52 % der Theorie, Rf-Wert: 0,55 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol
= 20:1).
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Beispiel 17 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1-methyl-imidazolyl-4)-ethyl)-amino]-propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 1-Methyl-4-(N-methyl-2-amino-ethyl)-imidazol.
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Ausbeute: 45 % der Theorie, Rf -Wert: 0,70 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol
= 20:1).
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Beispiel 18 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(benzo(b]thienyl-3)-1-methyl-ethyl)-amino]propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-Z-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 3-(N-Methyl-2-amino-propyl)-benzo[b]thiophen und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 29 % der Theorie, Rf-Wert der freien Base: 0,65 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Methanol = 5:1).
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Beispiel 19 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(furyl-2)-ethyl)-amino]propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-furan und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit
etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 67 % der Theorie, Ber.: C 62,77 H 6,94 N 6,66 C1 8,42 Gef.:
62,80 7,19 6,49 8,32 Rf-Wert der freien Base: 0,57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 9:1).
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Beispiel 20 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-rN-methyl-N-(2-(lH-benzo[dZimidazolyl-l)-ethyl)-amino]-propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 1-(2-Methylamino-ethyl)-1H-benzo(dimidazol.
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Ausbeute: 62 % der Theorie, Ber.: C 68,78 H 7,39 N 12,83 Gef.: 68,50
7,39 12,57 R -Wert: 0,57 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
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Beispiel 21 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-tN-methyl-N-(2-(2-benzyl-lH-benzoEd3imidazolyl-1)-ethyl)-aminojpropan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 1-(2-Methylamino-ethyl)-2-benzyl-1H-benzo[d]imidazol.
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Ausbeute: 20 % der Theorie, R -Wert: 0,49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol
= 9:1).
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Beispiel 22 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-EN-methyl-N-(2-(4-methyl-thiazolyl-5)-ethyl)-amino3-propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 4-Methyl-5-(N-methyl-2-amino-ethyl)-thiazol und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196-197,50C (Zers.).
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Beispiel 23 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(1-methyl-pyrrolyl-2)-ethyl)-aminoipropan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit l-Methyl-2-(N-methyl-2-amino-ethyl)-pyrrol.
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Ausbeute: 11 % der Theorie, Ber.: C 69,14 H 8,33 N 10,52 Gef.: 70,01
8,24 10,76 Rf-Wert: 0,76 (Aluminiumoxid N, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1).
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Beispiel 24 1- (7, 8-Dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(picolyl-2)-amino]propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit N-(Picolyl-2)-methylamin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer
Salzsäure.
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Ausbeute: 54 % der Theorie, Rf -Wert der freien Base: 0,50 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Ethanol = 4:1).
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Beispiel 25 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)3-(Nmethyl-N-(picolyl-3)-aminoipropan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit N-(Picolyl-3)-methylamin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit etherischer
Salzsäure.
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Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-1780C.
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Beispiel 26 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 4-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116-1180C.
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Beispiel 27 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(pyridyl-2)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy
-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 2-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 6,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-1670C.
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Beispiel 28 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxy-isochinolinyl-4)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid-monohydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit 6,7-Dimethoxy-4-(2-methylamino-ethyl)-isochinolin und anschließende Fällung
des Hydrochlorids mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 22 % der Theorie, Ber.: C 58,18 H 6,56 N 7,02 C1 11,84 Gef.:
57,75 7,19 7,28 12,03 Rf-Wert der freien Base: 0,60 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Ethanol/Ammoniak
= 50:45:5).
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Beispiel 29 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan-dihydrochlorid-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
mit
3-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids mit
etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 57,62
H 7,14 N 8,76 C1 14,79 Gef.: 57,23 7,34 8,67 14,52.
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Beispiel 30 1-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-
(N-methyl-N-(2- (pyridyl-4)-ethyl)-amino)propan Hergestellt analog Beispiel 1 durch
Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-chlor-pro
pan mit 4-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin und anschließende Fällung des Hydrochlorids
mit etherischer Salzsäure.
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Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 72,02
H 8,67 N 10,96 Gef.: 72,20 8,73 10,01.
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Beispiel 31 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-aminoipropan-dihydro
chlorid 1,1 g (0,0040 Mol) 3-(7,8-Dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
werden in 30 ml Ethanol in Gegenwart von 0,60 g (0,0044 Mol) 4-(2-Methylamino-ethyl)-pyridin
und 0,2 g 10%iger Palladiumkohle bei 500C 20 Stunden bei 5 bar hydriert. Man saugt
vom Katalysator ab, engt ein,
reinigt über eine Aluminiumoxidsäule
der Aktivitätsstufe II-I1I mit Methylenchlorid/Ethanol als Eluens und fällt mit
etherischer Salzsäure das Hydrochlorid, Ausbeute: 0,98 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt:
116-1180C.
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Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen erhalten
werden: 1-(7-Brom-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3(N-methyI-N-(2-(thienyl-3)-ethyl)-aminoipropan
1-(7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-EN-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-aminojpropan
1-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(benzotb3furyl-2)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-
(benzoEb]furyl-2)-ethyl)-amino)-propan 1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Vimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-[3-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-imidazolyl-5)-propyl]amino3propan
1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5-methoxy-3-phenyl-benzo[b]furyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6-methoxy-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(5,6-dimethoxy-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl-3-[N-methyl-N-(2-(7-methyl-benzo[b]furyl-3)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(1-Hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-amino]propan
1-(7,8-Methylendioxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(5-methyl-thienyl-2)-propyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(5-brom-thienyl-2)-propyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-allyl-N-(2-(thienyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(2,5-dimethyl-benzo[b]thienyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(N-methyl-pyrrolyl-3)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyrrolyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3-methyl-isoxazolyl-5)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(isoxazolyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(oxazolyl-4)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(oxazolyl-5)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyrazolyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(2,3-dimethylpyrazolyl-5)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl )-3- (N-methyl-N-(2-
(pyridyl-4)-ethyl)-aminojpropan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N--methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oxid)-ethyl)-aminopropan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(4-nitro-pyridyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(4-amino-pyridyl-2)-ethyl)-aminopropan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(4-acetylamino-pyridyl-2)-ethyl)-aminojpropan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(2-(4-carbamoylamino-pyridyl-2)-ethyl)
amino j propan 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)--3-[N-methyl-N-(2-(4-N-methylcarbamoylamino-pyridyl-2)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxyisochinolyl-4-N-oxid)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxychinolyl-4)-ethyl)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oxid)-ethyl)-amino]propan
1-(1-Hydroxy-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin 2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-4)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(pyridyl-3)-ethyl)-amino]propan
1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(6,7-dimethoxyisochinolyl-4)-ethyl)-amino]propan
Beispiel
I Tabletten zu 10 mg 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-amino3propan-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Maisstärke 57,0 mg Milchzucker
48,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und
mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite
gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb
mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige
Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser,
die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
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Tablettengewicht: 120 mg Beispiel II Dragees zu 5 mg 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-.3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-aminolpropan-hydrochlorid
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Maisstärke 41,5 mg Milchzucker 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
3,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 80,0 mg Herstellunqsverfahren Der Wirkstoff, Maisstärke,
Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei
ca. 45"C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen
von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit
einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf
bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum
besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
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Drageegewicht: 130 mg Beispiel III Amullen zu 5 mg 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-{N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-amino
1 propan-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Sorbit 50,0 mg Wasser
für Injektionszwecke ad 2,0 mg Herstellungsverfahren In einem geeigneten Ansatzgefäß
wird der Wirkstoff in Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung mit Sorbit
isotonisch gestellt.
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Nach Filtration über einem Membranfilter wird die Lösung unter N2-Begasung
in gereinigte und sterilisierte Ampullen abgefüllt und 20 Minuten im strömenden
Wasserdampf autoklaviert.
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Beispiel IV Suppositorien zu 15 mg 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-.yl)-3-(N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-proPvl)-aminolPropan-hydrochlorid
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,015 g Hartfett (z.B. Witepsol H 19 und W 45)
1,685 g 1,700 g Herstellungsverfahren: Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 380C wird
die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C
abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
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Beispiel V Tropfenlösung mit 10 mg 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(3-(thienyl-2)-propyl)-amino]propan-hydrochlorid
100 ml Lösungen enthalten: Wirksubstanz 0,2 g Hydroxyäthylcellulose 0,15 g Weinsäure
0,1 g Sorbitlösung 70 % Trockensubstanz 30,0 g Glycerin 10,0 g Benzoesäure 0,15
g Dest.Wasser ad 100 ml
Herstellungsverfahren: Dest.Wasser wird
auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyäthylcellulose, Benzoesäure und
Weinsäure gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und hierbei das Glycerin
und die Sorbitlösung unter Rühren zugegeben. Bei Raumtemperatur wird der Wirkstoff
zugegeben und bis zur völligen Auflösung gerührt. Anschließend wird zur Entlüftung
des Saftes unter Rühren evakuiert.