EA026510B1 - Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
EA026510B1
EA026510B1 EA201201385A EA201201385A EA026510B1 EA 026510 B1 EA026510 B1 EA 026510B1 EA 201201385 A EA201201385 A EA 201201385A EA 201201385 A EA201201385 A EA 201201385A EA 026510 B1 EA026510 B1 EA 026510B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
heteroaromatic
aromatic
formula
Prior art date
Application number
EA201201385A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201385A1 (ru
Inventor
Жан-Люк Рено
Никола Паннетье
Жан-Пьер Лекув
Люсиль Вейссе-Людо
Соллен Мулен
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47115640&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026510(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201201385A1 publication Critical patent/EA201201385A1/ru
Publication of EA026510B1 publication Critical patent/EA026510B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Abstract

В изобретении приведено описание способа синтеза ивабрадина формулы (I)при осуществлении которого соединение формулы (V)вводят в реакцию восстановительного аминирования с амином формулы (VI)в присутствии катализатора на основе железа общей формулы (VII)а также в присутствии или без N-оксида триметиламина. Синтез осуществляют в органическом растворителе или смеси органических растворителей под давлением водорода от 1 до 20 бар и температуре от 25 до 100°C.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
или 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-она, его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и его гидратов.
Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно брадикардическими свойствами, делающими данные соединения пригодными для лечения или предотвращении различных клинических ситуаций миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанное с этим нарушение сердечного ритма, а также при различных патологиях, касающихся нарушения ритма, особенно при наджелудочковом нарушении ритма и сердечной недостаточности.
Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в особенности его гидрохлорида, были раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0534859. К сожалению, путь синтеза ивабрадина, описанный в этом патенте, приводит к получению ожидаемого продукта с выходом только 1%.
Другой путь синтеза ивабрадина, основанный на реакции восстановительного аминирования, был раскрыт в описании к европейскому патенту ЕР 1589005.
Восстановительное аминирование является путем, который представляет собой предпочтительный способ получения аминов. Так как этот способ не нуждается в выделении образовавшегося промежуточного имина, эта реакция сочетания между альдегидом и амином в присутствии восстанавливающего агента широко используется для синтеза соединений, имеющих значение в фармацевтической и агрохимической областях, а также в материаловедении.
Протоколы методик, стандартно используемые для осуществления восстановительного аминирования, представляют собой использование стехиометрических количеств гидридных доноров, таких как борогидриды (ЫаВН4, ΝαΒΗΤ',’Ν или ΝαΒΗ(ΟΑο)3,). или каталитическое гидрирование.
При использовании гидридных доноров образуются многочисленные побочные продукты, и сами реактивы являются токсичными.
В случае с каталитическим гидрированием тот факт, что восстанавливающий агент представляет собой молекулярный водород, безусловно, является значимым в отношении окружающей среды. Синтез, раскрытый в описании к патенту ЕР 1589005, осуществляют по этому второму пути.
В частности, в описании к патенту ЕР 1589005 раскрыт синтез гидрохлорида ивабрадина, исходя из соединения формулы (II)
которое подвергают реакции каталитического гидрирования в присутствии водорода и палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III)
которое, без выделения, вводят в реакцию, в присутствии водорода и палладиевого катализатора, с соединением формулы (IV)
с получением ивабрадина формулы (I), в форме гидрохлорида.
Недостатком данного пути синтеза является использование палладиевого катализатора.
Палладий, как и родий, рутений или иридий, металлы, которые также используются для катализирующих реакций восстановительного аминирования, является драгоценным металлом, редкость и, следовательно, высокая цена, а также токсичность которого ограничивают его приемлемость.
В данном документе описан путь синтеза ивабрадина, который позволяет обходиться без использования драгоценного металла.
- 1 026510
В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
который отличается тем, что соединение формулы (V)
вводят в реакцию восстановительного аминирования с амином формулы (VI)
в присутствии катализатора на основе железа, в присутствии или без Ν-оксида триметиламина, под давлением водорода, в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
В отличие от соединений драгоценных металлов, соединения железа обычно не токсичны и соли железа присутствуют в природе в большом количестве. Это металлосодержащие частицы, которые не являются вредными для окружающей среды. Настоящее изобретение предлагает использование комплексов металлов, которые, к тому же, удобны в обращении.
Известно, что комплексы железа катализируют реакции восстановительного аминирования в присутствии силилированных гидридов (Еп!Ьа1ег 8. СЬетСа1СЬет 2010, 2, 1411-1415), но существует только два примера в литературе, которые описывают восстановительное аминирование на основе каталитического гидрирования (ВЬападе В.М. е! а1. Те!. Ьей. 2008, 49, 965-969; Ве11ег М. е! а1. СЬет Л81аи 1. 2011, 6, 2240-2245).
Для условий работы, описанных ВЬападе, необходимо присутствие комплекса, растворимого в воде, который состоит из соли железа(11) и ЕЭТЛ в среде, нагретой до высокой температуры и под высоким давлением водорода.
Применяя условия работы, описанные в этой публикации, для получения ивабрадина, было невозможно получить ожидаемый продукт. В следующей таблице подытожены тесты, которые проводились в 20-мл автоклаве в присутствии 4 мл дегазированной воды, под давлением водорода 30 бар в течение 18 ч. Реакции осуществлялись в масштабе 0,5 ммоль с соотношением альдегид/амин, которое составляет 1/1,5 (кроме строки 1: альдегид/амин (1/1) и добавление 1% п-толуолсульфоновой кислоты). Количества в мол.% подсчитаны относительно альдегида.
ΝΤ£ представляет собой сокращение трифторметансульфонамида.
Таблица 1
Результаты реакций восстановительного аминирования, катализируемых солями железа(11)
Соль железа ί м ол.% ι Количество МОЛ.%! иггаия Температура °С' По Л ν чек име данише
I Ре8О<.7 Н2О (2) 10 150 0% ивабрадин разложение
2 Ре8О4.7 Н2О (2) 10 85 0% ивабрадин
3 РеС12.4 Н2О (5) 10 85 0% ивабрадин
4 РеВг2.4Н2О (5) 10 85 0% ивабрадин
5 Ре(ВР4)2.6Н20 (5) 10 85 0% ивабрадин
6 Ре(ЫТГ2)2,6Н2О (5) 10 85 0% ивабрадин
В публикации Ве11ег описано восстановительное аминирование различных альдегидов с помощью производных анилина в присутствии Ре3(СО)12 в толуоле под давлением водорода 50 бар при 65°С.
Применяя условия работы, описанные в этой публикации, для получения ивабрадина, было невозможно получить ожидаемый продукт.
В табл. 2 подытожены тесты, которые проводились в присутствии 1,7 мол.% Ре3(СО)12 в различных растворителях при 65°С под давлением водорода 25 бар в течение 18 ч.
Реакции осуществлялись в 20-мл автоклаве в присутствии 4 мл дегазированного растворителя. Тесты проводились в масштабе 1 ммоль с соотношением альдегид/амин, которое составляет 1/1 с
1% п-толуолсульфоновой кислотой.
- 2 026510
Таблица 2
Результаты реакций восстановительного аминирования, катализируемых Ре3(СО)12
РастворителБ Полу лен гене данные
1 толуол 0% ивабрадин
2 дихлорметан 0% ивабрадин
3 тетрагидрофуран 0% ивабрадин
4 Ν- метилпирролидон 0% ивабрадин
Катализатор на основе железа, используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), предпочтительно имеет следующую общую формулу:
в которой Р1, Р2, Р3 и Р4 независимо представляют собой атом водорода, или группу -§1Р5Р6Р7, в которой Р5, Р6 и Р7 независимо представляют собой необязательно замещенную, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную, линейную или разветвленную (С1 -С6)алкильную группу, или электронно-акцепторную группу, или аминную группу, которая представляет собой алифатическую, ароматическую, гетероароматическую или электронно-акцепторную группу, или алифатическую, ароматическую или гетероароматическую эфирную группу; или пары Р1 и Р2, или Р2 и Р3, или Р3 и Р4 образуют, вместе с несущим их атомом углерода,
3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл;
X представляет собой атом кислорода, или
-ΝΗ группу или атом азота, замещенный алифатической, ароматической, гетероароматической или электронно-акцепторной группой, или
-РН группу или атом фосфора, замещенный одной или несколькими алифатическими, ароматическими или электронно-акцепторными группами, предпочтительно образующие фосфиновую, фосфитную, фосфонитную, фосфорамидитную, фосфинитную, фосфолановую или фосфоленовую группу, или атом серы;
Ь1, Ь2 и Ь3 независимо представляют собой карбонильную, нитрильную, изонитрильную, гетероароматическую, фосфиновую, фосфитную, фосфонитную, фосфорамидитную, фосфинитную, фосфолановую, фосфоленовую, алифатическую аминную, ароматическую аминную, гетероароматическую аминную, электронно-акцепторную аминную, алифатическую эфирную, ароматическую эфирную, гетероароматическую эфирную, сульфоновую, сульфоксидную или сульфоксиминную группу или Νгетероциклическую карбеновую группу, которая имеет одну из двух следующих формул:
в которой Υ и Ζ независимо представляют собой атом серы или кислорода или группу ΝΕχ. где Р8 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;
К представляет собой атом углерода или азота;
Р9 и Р10 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, атом галогена, алифатическую, ароматическую или гетероароматическую эфирную группу, алифатическую, ароматическую или гетероароматическую аминную группу; или пара Р9 и Р10 образуют, вместе с несущими их атомами, 3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл, или
- 3 026510
Ν ΙΝ в которой К11 и К!2 независимо представляют собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу и η равно 1 или 2.
Электронно-акцепторная группа представляет собой группу, которая притягивает электроны больше, чем атом водорода, если бы он находился в том же положении в молекуле.
Среди электронно-акцепторных групп можно указать, не ограничиваясь ими, следующие группы: сложноэфирная, кислотная, нитрильная, альдегидная, кетонная, амидная, нитрогруппа, сульфоновая, сульфоксидная, сульфоксиминная, сульфонамидная или диэфир фосфорной кислоты.
В варианте осуществления изобретения катализатор на основе железа, используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), имеет следующую общую формулу:
в которой К2 и К3, каждый, представляют собой атом водорода или образуют, вместе с несущим их атомом углерода, 3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл;
К1 и К4 независимо представляют собой группу -§гК5К6К7, в которой К5, Кб и К7 независимо представляют собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу, или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Катализатор формулы (VIII), используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), предпочтительно выбран из следующих катализаторов: ΚίΜε, <1Х>
-Ре 5'Мс! 8]'Ме, ' 'со О
8ίΜε,
ОСОС
Ре СО (X)
5ЮРг), (XI) ос
-Ре
ЗЩРг),
ОС СО ί(ίΡΓ\
О ос-Л!*м‘
ОС со
ОС, ос
(XII)
В другом варианте осуществления изобретения катализатор на основе железа, используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), имеет следующую общую формулу:
в которой К2 и К3, каждый, представляет собой атом водорода или образуют, вместе с несущим их атомом углерода, 3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл;
К1 и К4 независимо представляют собой группу -§гК5К6К7, в которой К5, К6 и К7 независимо представляют собой необязательно замещенную, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
- 4 026510
Катализатор формулы (XIII), используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), предпочтительно выбран из следующих катализаторов:
В другом варианте осуществления изобретения катализатор на основе железа, используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), имеет следующую формулу:
В другом варианте осуществления изобретения, катализатор на основе железа, используемый в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), имеет следующую формулу:
РЬ ’Ь—
РЬ'|р(, Те р
ОС |'со со (XVII)
Количество катализатора, используемого в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), составляет от 1 до 10 мол.% относительно альдегида.
Количество Ν-оксида триметиламина, используемого в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), составляет от 0 до 3 экв. относительно катализатора, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 экв. относительно катализатора.
Давление водорода в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) составляет предпочтительно от 1 до 20 бар, более предпочтительно от 1 до 10 бар и еще более предпочтительно от 1 до 5 бар.
Среди растворителей, которые можно использовать для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), можно указать, не ограничиваясь ими, спирты, предпочтительно этанол, изопропанол, трифторэтанол, трет-бутанол или метанол, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил и диоксан.
Предпочтительно растворитель, который используют для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы. (VI) представляет собой этанол.
Температура реакции восстановительного аминирования между соединением формулы (V) и соединением формулы (VI) составляет предпочтительно от 25 до 100°С, более предпочтительно от 50 до 100°С и еще более предпочтительно от 80 до 100°С.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют данное изобретение.
Методы очистки с помощью колоночной хроматографии осуществляют на силикагеле 70-230 меш.
'Н ЯМР спектры записывают при 400 МГц.
Химические сдвиги выражают в м.д. (внутренний стандарт: ТМ8).
Для описания пиков были использованы следующие сокращения: синглет (к), дублет (б), дублет дублетов (бб), триплет (I), квадруплет (ц), мультиплет (т).
Катализаторы, используемые в способе согласно изобретению, можно получить в соответствии с методами, описанными в следующих публикациях: 8уи1ей, 1992, р. 1002-1004, 8уи1ей, 1993, р. 924-926 и Абуаисеб 8уи1йе818 аиб Са1а1у818, 2012, 354 (4), р. 597-601.
Общая методика А получения 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-она.
ммоль [(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Ы-метилметанамина и 1 ммоль 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензацепин-3-ил)пропаналя вносят в чистый и сухой автоклав из нержавеющей стали в атмосфере аргона. Смесь дегазируют путем осуществления трех циклов вакуум/аргон и добавляют 2 мл дистиллированного и дегазированного этанола. Раствор перемешивают при 85°С в течение 1 ч.
Смесь 5 мол.% комплекса железа и 5 мол.% Ν-оксида триметиламина в 1 мл этанола готовят в течение 30 мин в сосуде Шленка в атмосфере аргона и затем вносят в автоклав.
Затем в автоклаве создают давление водорода (5 бар) и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 16 ч и затем температуру в автоклаве возвращают к температуре окружающей среды и умень- 5 026510 шают давление в нем. Реакционную смесь фильтруют через деактивированный нейтральный оксид алюминия (3% вода) с использованием этилацетата в качестве растворителя.
Сырой продукт очищают на силикагеле (элюант: пентан/этилацетат (95/5) с 0,5% триэтиламина) с получением ожидаемого продукта.
Общая методика В получения 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-она.
ммоль [(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Ы-метилметанамина и 1 ммоль 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензацепин-3-ил)пропаналя вносят в чистый и сухой автоклав из нержавеющей стали в атмосфере аргона. Смесь дегазируют путем осуществления трех циклов вакуум/аргон и добавляют 3 мл дистиллированного и дегазированного этанола. Раствор перемешивают при 85°С в течение 1 ч. Комплекс железа (5 мол.%) добавляют под аргоном. Затем в автоклаве создают давление водорода (5 бар) и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 16 ч и затем температуру автоклава возвращают к температуре окружающей среды и уменьшают давление в нем.
Реакционную смесь фильтруют через деактивированный нейтральный оксид алюминия (3% вода) с использованием этилацетата в качестве растворителя.
Сырой продукт очищают на силикагеле (элюант: пентан/этилацетат (95/5) с 0,5% триэтиламина) с получением ожидаемого продукта.
Пример 1.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой А в присутствии железосодержащего катализатора формулы (IX).
Выход = 61%.
Ή ЯМР (СБС13): δ = 6,67 и 6,64 (25, 2Н); 6,55 и 6,50 (25, 2Н); 3,79 и 3,78 (25, 12Н); 3,76 (5, 2Н); 3,67 (т, 2Н); 3,45 (т, 3Н); 3,17 (йй, 1Н); 2,99 (т, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,50 (йй, 1Н); 2,37 (I, 2Н); 2,26 (5, 3Н); 1,72 (Ч, 2Н),
Пример 2.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой А в присутствии железосодержащего катализатора формулы (X).
Выход = 63%.
Пример 3.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой А в присутствии железосодержащего катализатора формулы (XI).
Выход = 79%.
Пример 4.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой А в присутствии железосодержащего катализатора формулы (XII).
Выход = 68%.
Пример 5.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой В в присутствии железосодержащего катализатора формулы (XIV).
Выход = 68%.
Пример 6.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой В в присутствии железосодержащего катализатора формулы (XV).
Выход = 68%.
Пример 7.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой В в присутствии железосодержащего катализатора формулы (XVI).
Выход = 59%.
Пример 8.
3-{3-[{[(7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензацепин-2-он получают в соответствии с общей методикой В в присутствии железосодержащего катализатора формулы (XVII).
Выход = 48%.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I) ,осн3
    н.со.
    Н3СО' оси, (О который отличается тем, что соединение формулы (V) о
    вводят в реакцию восстановительного аминирования с амином формулы (VI) / 5 в присутствии катализатора на основе железа, который имеет следующую общую формулу: к.
    (VII) в которой К1, К2, К3 и К4 независимо представляют собой атом водорода, или группу -§1К5К6К7, в которой К5, Кб и К7 независимо представляют собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1 -С6)алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или электронно-акцепторную группу, или аминную группу, которая представляет собой алифатическую, ароматическую, гетероароматическую или электронно-акцепторную группу, или алифатическую, ароматическую или гетероароматическую эфирную группу; или пары Κι и К2, или К2 и К3, или К3 и К4 образуют вместе с несущими их атомами углерода 3-7членный углеродный цикл или гетероцикл;
    X представляет собой атом кислорода, или
    -ΝΗ группу или атом азота, замещенный алифатической, ароматической, гетероароматической или электронно-акцепторной группой, или
    -РН группу или атом фосфора, замещенный одной или несколькими алифатическими, ароматическими или электронно-акцепторными группами, или атом серы;
    Ь1, Ь2 и Ь3 независимо представляют собой карбонильную, нитрильную, изонитрильную, гетероароматическую, фосфиновую, фосфитную, фосфонитную, фосфорамидитную, фосфинитную, фосфолановую, фосфоленовую, алифатическую аминную, ароматическую аминную, гетероароматическую аминную, электронно-акцепторную аминную, алифатическую эфирную, ароматическую эфирную, гетероароматическую эфирную, сульфоновую, сульфоксидную или сульфоксиминную группу или Ν-гетероциклическую карбеновую группу, которая имеет одну из двух следующих формул:
    в которой Υ и Ζ независимо представляют собой атом серы или кислорода или группу Ν^, где К8 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;
    К представляет собой атом углерода или азота;
    К9 и К10 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, атом галогена, алифатическую, ароматическую или гетероароматическую эфирную группу, алифатическую, ароматиче- 7 026510 скую или гетероароматическую аминную группу или пара К9 и Кю образуют вместе с несущими их атомами 3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл; или в которой Кц и К12 независимо представляют собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу и η равно 1 или 2, в присутствии или без Ν-оксида триметиламина, под давлением водорода от 1 до 20 бар, в органическом растворителе или смеси органических растворителей, при температуре от 25 до 100°С.
  2. 2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что катализатор на основе железа имеет следующую общую формулу:
    в которой К2 и К3, каждый, представляют собой атом водорода или образуют вместе с несущим их атомом углерода 3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл;
    К1 и К4 независимо представляют собой группу -§тК5К6К7, в которой К5, Кб и К7 независимо представляют собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу, или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
  3. 3. Способ синтеза по п.2, который отличается тем, что катализатор на основе железа выбран из:
  4. 4. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что катализатор на основе железа имеет следующую общую формулу:
    в которой К2 и К3, каждый, представляют собой атом водорода или образуют вместе с несущим их атомом углерода 3-7-членный углеродный цикл или гетероцикл;
    К! и К4 независимо представляют собой группу -8тК5К6К7, в которой К5, К6 и К7 независимо представляют собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
  5. 5. Способ синтеза по п.4, который отличается тем, что катализатор на основе железа выбран из:
    - 8 026510
  6. 6. Способ формулу:
  7. 7. Способ формулу:
    по п.1, который отличается тем, что катализатор на основе железа имеет следующую по п.1, который отличается тем, что катализатор на основе железа имеет следующую
  8. 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, который отличается тем, что количество катализатора, используемого в реакции восстановительного аминирования, составляет от 1 до 10 мол.% относительно альдегида.
  9. 9. Способ синтеза по любому из пп.1-8, который отличается тем, что в реакции восстановительного аминирования дополнительно используют Ν-оксид триметиламина.
  10. 10. Способ синтеза по п.9, который отличается тем, что количество Ν-оксида триметиламина, используемого в реакции восстановительного аминирования, составляет от 0 до 3 экв. относительно катализатора.
  11. 11. Способ синтеза по п.10, который отличается тем, что количество Ν-оксида триметиламина, используемого в реакции восстановительного аминирования, составляет от 0,5 до 1,5 экв. относительно катализатора.
  12. 12. Способ синтеза по любому из пп.1-11, который отличается тем, что давление водорода в реакции восстановительного аминирования составляет от 1 до 10 бар.
  13. 13. Способ синтеза по п.12, который отличается тем, что растворителем в реакции восстановительного аминирования является этанол.
  14. 14. Способ синтеза по любому из пп.1-13, который отличается тем, что температура реакции восстановительного аминирования составляет от 50 до 100°С.
EA201201385A 2011-12-20 2012-11-09 Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей EA026510B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1103933A FR2984319B1 (fr) 2011-12-20 2011-12-20 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201385A1 EA201201385A1 (ru) 2013-06-28
EA026510B1 true EA026510B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=47115640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201385A EA026510B1 (ru) 2011-12-20 2012-11-09 Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8513410B2 (ru)
EP (1) EP2607353B1 (ru)
JP (1) JP5670406B2 (ru)
KR (1) KR101470879B1 (ru)
CN (1) CN103172566B (ru)
AR (1) AR088678A1 (ru)
AU (1) AU2012244188B2 (ru)
BR (1) BR102012028614A2 (ru)
CA (1) CA2795741C (ru)
CL (1) CL2012003136A1 (ru)
CY (1) CY1115682T1 (ru)
DK (1) DK2607353T3 (ru)
EA (1) EA026510B1 (ru)
ES (1) ES2525032T3 (ru)
FR (1) FR2984319B1 (ru)
GE (1) GEP20156350B (ru)
HK (1) HK1186733A1 (ru)
HR (1) HRP20141023T1 (ru)
JO (1) JO3031B1 (ru)
MA (1) MA34276B1 (ru)
MD (1) MD4336C1 (ru)
MX (1) MX2012012938A (ru)
MY (1) MY170662A (ru)
PE (1) PE20131097A1 (ru)
PL (1) PL2607353T3 (ru)
PT (1) PT2607353E (ru)
RS (1) RS53541B1 (ru)
SA (1) SA112330994B1 (ru)
SG (1) SG191471A1 (ru)
SI (1) SI2607353T1 (ru)
TW (1) TWI440627B (ru)
UA (1) UA111329C2 (ru)
UY (1) UY34423A (ru)
WO (1) WO2013093220A1 (ru)
ZA (1) ZA201208160B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN105669554A (zh) * 2016-02-22 2016-06-15 徐建立 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用
FR3071833B1 (fr) * 2017-09-29 2020-01-03 Universite Paris-Sud Nouveau procede de synthese d'amines tertiaires dissymetriques

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008146308A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6225487B1 (en) * 1998-04-17 2001-05-01 Symyx Technologies, Inc. Ancillary ligands and metal complexes, catalysts and compositions using same and methods of testing
US6521793B1 (en) * 1998-10-08 2003-02-18 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1595888A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
US7857994B2 (en) 2007-05-30 2010-12-28 GE Lighting Solutions, LLC Green emitting phosphors and blends thereof
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007745B1 (ru) * 2004-04-13 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ получения ивабрадина
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2008146308A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG191471A1 (en) 2013-07-31
ZA201208160B (en) 2013-06-26
RS53541B1 (en) 2015-02-27
ES2525032T3 (es) 2014-12-16
CN103172566A (zh) 2013-06-26
MX2012012938A (es) 2013-06-19
JP5670406B2 (ja) 2015-02-18
CA2795741C (fr) 2015-09-08
CA2795741A1 (fr) 2013-06-20
CN103172566B (zh) 2015-11-18
TWI440627B (zh) 2014-06-11
DK2607353T3 (en) 2014-12-08
UY34423A (es) 2013-07-31
MA34276B1 (fr) 2013-06-01
MD4336C1 (ru) 2015-10-31
WO2013093220A1 (fr) 2013-06-27
US8513410B2 (en) 2013-08-20
SA112330994B1 (ar) 2015-08-03
PE20131097A1 (es) 2013-10-12
JP2013129650A (ja) 2013-07-04
AU2012244188A1 (en) 2013-07-04
FR2984319A1 (fr) 2013-06-21
MD4336B1 (ru) 2015-03-31
TW201326132A (zh) 2013-07-01
SI2607353T1 (sl) 2014-12-31
US20130158256A1 (en) 2013-06-20
BR102012028614A2 (pt) 2014-12-16
PT2607353E (pt) 2014-10-10
AU2012244188B2 (en) 2015-07-30
GEP20156350B (en) 2015-08-25
MY170662A (en) 2019-08-26
KR20130071350A (ko) 2013-06-28
UA111329C2 (uk) 2016-04-25
FR2984319B1 (fr) 2013-12-27
EA201201385A1 (ru) 2013-06-28
CY1115682T1 (el) 2017-01-25
JO3031B1 (ar) 2016-09-05
AR088678A1 (es) 2014-06-25
PL2607353T3 (pl) 2015-01-30
EP2607353A1 (fr) 2013-06-26
HRP20141023T1 (hr) 2014-12-05
NZ603483A (en) 2014-02-28
HK1186733A1 (zh) 2014-03-21
CL2012003136A1 (es) 2014-08-01
KR101470879B1 (ko) 2014-12-09
EP2607353B1 (fr) 2014-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Spasyuk et al. New POCN-type pincer complexes of nickel (II) and nickel (III)
Pandarus et al. New pincer-type diphosphinito (POCOP) complexes of nickel
Sues et al. Stereoelectronic factors in iron catalysis: synthesis and characterization of aryl-substituted iron (II) carbonyl P–N–N–P complexes and their use in the asymmetric transfer hydrogenation of ketones
Carboni et al. Supramolecular ligand–ligand and ligand–substrate interactions for highly selective transition metal catalysis
Ramachandran et al. Ruthenium (II) complexes containing a phosphine-functionalized thiosemicarbazone ligand: Synthesis, structures and catalytic C–N bond formation reactions via N-alkylation
Blanco et al. Room temperature asymmetric Pd-catalyzed methoxycarbonylation of norbornene: highly selective catalysis and HP-NMR studies
Gopi et al. Synthesis, Reactivity, Structural Aspects, and Solution Dynamics of Cyclopalladated Compounds of N, N′, N′′-Tris (2-anisyl) guanidine
Chaudhary et al. A highly active copper catalyst for the hydrogenation of carbon dioxide to formate under ambient conditions
EA026510B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
Kostas et al. Platinum complexes with a methoxy-amino phosphine or a nitrogen-containing bis (phosphine) ligand. Synthesis, characterization and application to hydrogenation of trans-cinnamaldehyde
JP2021516657A (ja) 四座ｐｎｎｐ配位子ルテニウム錯体でのカルボニルの水素化
Balogh et al. Synthesis of new N-substituted chiral phosphine–phosphoramidite ligands and their application in asymmetric hydrogenations and allylic alkylations
KR20100127810A (ko) 루테늄 화합물 및 광학 활성 아미노알코올 화합물의 제조 방법
Gumus et al. Ruthenium (II) complexes bearing bidentate acylthiourea ligands for direct oxidation of amine α-carbon to amide
Lasri et al. Pd II-promoted [2+ 3] cycloaddition of pyrroline N-oxide to organonitriles. Application of (Δ 4-1, 2, 4-oxadiazoline)-Pd II complexes in the Suzuki–Miyaura reaction
Yang et al. Asymmetric induction in the addition of enantiomerically pure H-phosphinate to chiral aldimines: diastereoselective generation of α-amino phosphinates with P, C-stereogenic centers
Colaiezzi et al. Ruthenium (ii) arene complexes bearing simple dioxime ligands: effective catalysts for the one-pot transfer hydrogenation/N-methylation of nitroarenes with methanol
Coll et al. Asymmetric Rh-catalyzed hydrogenation using a furanoside phosphite–phosphoroamidite and diphosphoroamidite ligand library
Serrano Martínez et al. Imine-palladacycles as phosphine-free precatalysts for low temperature Suzuki-Miyaura synthesis of nucleoside analogues in aqueous media
Medina Synthesis and Characterization of Rhodium (III) Complexes Containing a Bisphosphine Ligand and Variations of a Monodentate Ligand
Oren Activation of small molecules using pincer-type complexes
NZ603483B (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
Lake Copper N-heterocyclic carbenes: novel electrochemical synthesis, stabilisation of variable oxidation states and unusual carbene reactivity
EA021713B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
Eijsink Activation of nitriles by a ruthenium pincer complex

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU