ES2672472T3 - Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa Download PDF

Info

Publication number
ES2672472T3
ES2672472T3 ES14792774.3T ES14792774T ES2672472T3 ES 2672472 T3 ES2672472 T3 ES 2672472T3 ES 14792774 T ES14792774 T ES 14792774T ES 2672472 T3 ES2672472 T3 ES 2672472T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
ivabradine
cyclodextrin
composition according
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14792774.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Jacobus Theodorus Henricus EUPEN VAN
Rolf Keltjens
Deepak Murpani
Sonia García Jiménez
Lisardo ÁLVAREZ FERNÁNDEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthon BV
Original Assignee
Synthon BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthon BV filed Critical Synthon BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2672472T3 publication Critical patent/ES2672472T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa en ß-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y ß-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa Antecedentes de la presente invención
La ivabradina, químicamente 3-(3-{[((7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamino}propil) -7,8- dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula (I),
imagen1
es un compuesto farmacéuticamente activo utilizado para el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica. El compuesto fue descubierto por Adir y se revela en EP534859. El compuesto puede formar sales de adición de ácido, por ejemplo hidrocloruro de ivabradina, que es el principio activo en el medicamento comercializado por Laboratoires Servier con las marcas Corlentor® y Procoralan®.
El hidrocloruro de ivabradina exhibe polimorfismo. El documento WO2006092493 desvela el polimorfo p del hidrocloruro de ivabradina, su proceso de preparación y composiciones que comprenden este polimorfo. El polimorfo p es la forma más estable y está presente en el producto comercializado. Otras formas polimórficas de hidrocloruro de ivabradina se describen en los documentos WO2005110993, WO2006092491, WO2006092492, WO2006092494, WO2007042656, WO2007042657 y WO2013064307. La técnica anterior, por lo tanto, enseña que el hidrocloruro de ivabradina cristaliza muy fácilmente. Además, en el laboratorio de los inventores se experimentó que las transiciones polimórficas del hidrocloruro de ivabradina tienen lugar con bastante facilidad, especialmente en las composiciones farmacéuticas.
El hidrocloruro de ivabradina amorfo y los métodos para su preparación se describen en los documentos WO2008146308, CN101597261 y CN101463008. Los inventores observaron en su laboratorio que el hidrocloruro de ivabradina amorfo como tal es inestable, muy higroscópico y, por lo tanto, no es adecuado para su uso a escala de producción farmacéutica.
El documento WO2011157722 desvela dispersiones moleculares sólidas de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, con una gama de excipientes farmacéuticamente aceptables. El documento WO2011098582 sugiere que el hidrocloruro de ivabradina amorfo podría estabilizarse con muchos estabilizantes diferentes.
En vista de la técnica anterior citada anteriormente, todavía existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que comprendan ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que sean estables, fáciles de preparar y adecuadas para su uso a escala comercial.
Breve descripción de la presente invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma amorfa en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5. También proporciona un proceso para preparar dicho complejo de inclusión disolviendo ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, seguido de la evaporación del disolvente o disolventes. Adicionalmente, la invención proporciona un proceso para preparar dicha composición farmacéutica que comprende mezclar o granular dicho complejo de inclusión con uno o más excipientes, seguido de compresión en comprimidos.
Dicha composición polimérica puede utilizarse como medicamento, en particular para el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma amorfa en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5. Las ciclodextrinas son
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compuestos formados por moléculas de azúcar unidas en un anillo y están compuestas por 5 o más unidades de a- D-glucopiranósido unidas por 1 ^ 4. Las ciclodextrinas se producen a partir de almidón por medio de conversión enzimática. Se conocen tres ciclodextrinas no sustituidas principales, que contienen cada una un número diferente de monómeros de glucosa que varían de seis a ocho en un anillo, creando una forma cónica. La denominada a- ciclodextrina es una molécula de anillo de azúcar de seis miembros, la p-ciclodextrina es una molécula de anillo de azúcar de siete miembros y la Y-ciclodextrina es una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros.
Como las ciclodextrinas no sustituidas, y en particular la p-ciclodextrina, presentan baja solubilidad acuosa, se han desarrollado diversos derivados semisintéticos con una solubilidad en agua mejorada. Un ejemplo bien conocido es 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, que es un poli(2-hidroxipropil)éter de p-ciclodextrina parcialmente sustituido. Su solubilidad acuosa es alta, superior a 600 mg/ml.
Las ciclodextrinas pueden formar complejos con diversos compuestos químicos (moléculas huésped), en los que el producto químico se encapsula dentro del anillo de ciclodextrina y forma un denominado complejo de inclusión. De este modo, las propiedades originales del compuesto con respecto al compuesto en complejo con ciclodextrina pueden modificarse (Arthur H. Kibbe (Ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera edición 2000, págs. 165-168).
Los fármacos que pueden existir en forma amorfa o cristalina tienden a cristalizar con el tiempo cuando están presentes en estado amorfo porque la forma cristalina del fármaco es un estado de menor energía que la forma amorfa. Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) pueden formar complejos de inclusión en las ciclodextrinas en los que el IFA en el complejo de inclusión se mantiene en forma amorfa (Thorstein Loftsson y col., Pharmaceutical Sciences, 85 (10), 1996, 1017-1025). Sin embargo, no es evidente que un fármaco determinado forme un complejo de inclusión con cualquier ciclodextrina, y que, incluso en el caso en que se forme el complejo, será estable a lo largo del tiempo. Los factores que desempeñan un papel en el presente documento son las propiedades fisicoquímicas del IFA y ciclodextrina, la relación entre el IFA y ciclodextrina utilizada y la técnica utilizada para preparar el complejo. Aunque los procedimientos de formación de complejos con ciclodextrina son procesos relativamente simples, estas técnicas a menudo requieren condiciones muy específicas para cada molécula huésped (John L. Koontz et al., J. Agric. Food Chem., 57 (4), 2009, págs. 1162-1171).
El documento WO2011098582 sugiere que el hidrocloruro de ivabradina amorfo podría estabilizarse con muchos estabilizantes diferentes, entre ellos 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. En general, la p-ciclodextrina no sustituida, aunque es mucho más barata, es menos preferente su uso en complejos de inclusión debido a su baja solubilidad. Sorprendentemente, en el laboratorio de los inventores se descubrió que la p-ciclodextrina no sustituida da lugar, sin embargo, a complejos de inclusión más estables con ivabradina, o una sal farmacéuticamente de la misma, en los que la ivabradina, o su sal, se mantiene amorfa. Durante los estudios de estabilidad, no se observó conversión en ninguna forma cristalina, incluso en condiciones de estrés.
El documento WO2011098582 indica además que se emplea un exceso de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, con una relación en peso de 2:9, para asegurar la formación completa de complejos de ivabradina en forma sólida. Los inventores se sorprendieron, al observar la excelente estabilidad del complejo de inclusión de la presente invención a tales relaciones en peso entre ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida que la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en un claro exceso. En caso de que la relación en peso entre ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p- ciclodextrina no sustituida se reduzca de 1:2 a 1:1, lo que significa que el exceso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sobre la p-ciclodextrina sustituida se incrementa adicionalmente, la estabilidad de la composición farmacéutica no disminuye. Durante los estudios de estabilidad, no se observó conversión en ninguna forma cristalina para ambas composiciones, incluso en condiciones el estrés. Con respecto a los niveles de impureza, tampoco se observaron diferencias significativas entre las dos composiciones; ambas composiciones muestran suficiente estabilidad a largo plazo.
La excelente estabilidad del complejo de inclusión de la presente invención de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa en la p-ciclodextrina no sustituida, en el que la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad en exceso, no se puede explicar mediante la encapsulación (parcial) de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cavidad de p-ciclodextrina no sustituida. La ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también se acomoda en las cavidades intermoleculares formadas o en forma de sándwich entre las capas de p-ciclodextrina no sustituida. Como describen József Szejtli (Cyclodextrin Technology, 1988, pág. 81), la "intercalación" potencia la relación molar a favor de la molécula huésped, lo que podría explicarlo, aunque la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad en exceso sobre la p-ciclodextrina no sustituida,, la estabilidad de las composiciones farmacéuticas sigue siendo excelente. Sin embargo, no es evidente que el hidrocloruro de ivabradina pueda formar composiciones estables de la misma manera con las ciclodextrinas sustituidas.
Las composiciones farmacéuticas preparadas con el complejo de inclusión presentan un comportamiento de disolución típico para las formulaciones de liberación inmediata. Las composiciones de la presente invención exhiben
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se prueban en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato uSp II a 75 rpm. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se comportaron de manera similar a Procoralan® en un estudio piloto de bioequivalencia.
La relación en peso entre ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida en el complejo de inclusión varía de 1:1 a 1:2,5 y es, preferentemente, 1:1.
La p-ciclodextrina es la ciclodextrina más barata, considerada como un compuesto seguro y se aplica ampliamente en la industria alimentaria y farmacéutica.
Al menos una porción principal de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión es amorfa. La expresión "una porción principal" de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, significa que al menos el 60 % del fármaco está en forma amorfa, en lugar de una forma cristalina. Preferentemente, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión está, al menos un 80 % en forma amorfa. Más preferentemente, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión es "casi completamente amorfa", lo que significa que la cantidad de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa es al menos un 90 %, medida mediante difracción de rayos X en polvo o cualquier otra medición cuantitativa estándar. Lo más preferentemente, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el complejo de inclusión está en una forma completamente amorfa dentro de los límites de detección de las técnicas usadas para la caracterización.
El complejo de inclusión de acuerdo con la presente invención está ventajosamente en forma de un polvo de flujo libre, con excelentes propiedades de manipulación y morfología estable. El complejo de inclusión es muy adecuado para su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden el complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes a usar de acuerdo con la presente invención son bien conocidos y son aquellos excipientes que son usados convencionalmente por los expertos en la técnica. Dependiendo de la forma de dosificación usada para la composición farmacéutica, el experto en la técnica podrá seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Preferentemente, la forma de dosificación es un comprimido de liberación inmediata y los excipientes farmacéuticamente aceptables se eligen entre uno o más aglutinantes, diluyentes, disgregantes, emolientes, lubricantes, estabilizantes, agentes tensioactivos o agentes de ajuste del pH. Más preferentemente, la composición de la presente invención comprende un diluyente, un disgregante y un lubricante.
El diluyente a usar de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier diluyente conocido por un experto en la técnica. En particular, el diluyente que e se usará de acuerdo con la presente invención es un diluyente inorgánico, polisacárido, monosacárido o disacárido o alcohol de azúcar. La celulosa microcristalina es un diluyente particularmente preferido.
El disgregante que se va a usar de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier disgregante conocido por un experto en la técnica. Los disgregantes adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención se seleccionan entre el grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico. La croscarmelosa sódica es un disgregante particularmente preferido.
El lubricante que se utilizará de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier lubricante conocido por un experto en la técnica. El estearato de magnesio es un lubricante particularmente preferido.
En otra realización de la presente invención, al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un excipiente intragranular. Preferentemente, el excipiente intragranular que se usará de acuerdo con la presente invención es un diluyente. La celulosa microcristalina es un diluyente particularmente preferido.
En aún otra realización de la presente invención, al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un excipiente extragranular. Preferentemente, el excipiente extragranular se elige entre uno o más diluyentes, disgregantes y lubricantes. Más preferentemente, el excipiente extragranular que se usará de acuerdo con la presente invención es un disgregante. La croscarmelosa sódica es un disgregante particularmente preferido. Además de croscarmelosa sódica, el diluyente de celulosa microcristalina y el lubricante estearato de magnesio pueden usarse como excipientes extragranulares.
En una variante ventajosa de la presente invención, el excipiente intragranular es celulosa microcristalina y los excipientes extragranulares son celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención muestran un comportamiento de disolución típico para las formulaciones de liberación inmediata, y muestran una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analizan en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aparato USP II a 75 rpm. Durante la preparación y el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, permanece en forma amorfa.
La presente invención proporciona una procedimiento para preparar un complejo de inclusión de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en p-ciclodextrina no sustituida, que comprende disolver la ciclodextrina y la ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, seguido de evaporación del disolvente o disolventes, usando equipos y métodos bien conocidos en la técnica.
Preferentemente, el disolvente o la mezcla de disolventes es agua, un disolvente orgánico polar o una mezcla de agua y un disolvente orgánico polar. Dado que la p-ciclodextrina no sustituida presenta una solubilidad menor en comparación con los diversos derivados semisintéticos como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, el proceso de la presente invención se realiza a temperaturas elevadas para disolver la p-ciclodextrina no sustituida completamente. Normalmente, la mezcla de p-ciclodextrina y disolvente o disolventes se calienta a temperaturas que varían de 50 °C a reflujo. Preferentemente, la mezcla se calienta hasta 60-70 °C.
En una variante ventajosa del procedimiento de la presente invención, la p-ciclodextrina no sustituida se disuelve en agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico polar mediante calentamiento y se añade ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a esta solución. Los disolventes orgánicos polares preferidos son alcoholes, particularmente etanol o metanol, éteres, particularmente tetrahidrofurano, cetonas, particularmente acetona y acetonitrilo. Preferentemente, se usa agua o una mezcla de un alcohol y agua. Ventajosamente, el complejo de inclusión se prepara disolviendo p-ciclodextrina no sustituida en agua por calentamiento, seguido de la adición de hidrocloruro de ivabradina y la posterior evaporación del disolvente.
La presente invención proporciona también además un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de inclusión de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en p- ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El procedimiento comprende mezclar o granular el complejo de inclusión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido de compresión en comprimidos, usando equipos y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En una variante ventajosa del procedimiento de la presente invención, se pulverizó una solución de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la p- ciclodextrina no sustituida sobre el o los excipientes intragranulares, por ejemplo, el diluyente, en un lecho fluidizado, después de lo cual la mezcla/granulado resultante se mezcló con uno o más excipientes extragranulares farmacéuticamente aceptables, seguido de compresión en comprimidos. Preferentemente, una solución de hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina no sustituida en agua se pulverizó sobre celulosa microcristalina en un lecho fluidizado, después de lo cual la mezcla de granulado/polvo se mezcló con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, seguido de compresión en comprimidos.
Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente adicionalmente mediante un recubrimiento de película. El recubrimiento sirve generalmente para fines cosméticos. El material de recubrimiento normalmente no tiene influencia en la velocidad de liberación, excepto por un retraso inicial corto inherente a la disolución debido al tiempo necesario para disolver el recubrimiento.
El recubrimiento puede seleccionarse entre uno o más de esos materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica. El recubrimiento se puede realizar aplicando uno o más polímeros formadores de película, con o sin otros excipientes farmacéuticamente inertes, como una solución/suspensión. El recubrimiento se realiza usando cualquier técnica de recubrimiento convencional conocida en la materia, tal como recubrimiento por pulverización en un recipiente de recubrimiento convencional o un procesador de lecho fluidizado; o recubrimiento por inmersión. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se recubre con Opadry® II.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se envasan en un material de envase de tipo blíster. Los materiales del envase de tipo blíster que se usarán de acuerdo con la presente invención pueden ser cualquier material de envasado de tipo blíster conocido por un experto en la técnica. Los materiales de envasado de tipo blíster adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención se seleccionan del grupo entre PVC/Alu, Dúplex/Alu, Triplex/Alu y Alu/Alu. Para asegurar la protección de las composiciones de la presente invención frente a, por ejemplo, la humedad y, por lo tanto, la prevención de las conversiones polimórficas, son materiales de envasado de tipo blíster particularmente preferentes Triplex/Alu y Alu/Alu. Después del almacenamiento de las composiciones farmacéuticas en estos materiales de envasado de tipo blíster durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR, el análisis de XRPD no mostró reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalino.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede usar como medicamento. La composición farmacéutica se puede usar normalmente en el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar el alcance de la presente invención.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplos
Ejemplo 1, hidrocloruro de ivabradina: p-ciclodextrina (relación en peso 1:2)
Se añadieron 80 ml de agua a 8,0 g de p-ciclodextrina. La suspensión se calentó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron 4,0 g de hidrocloruro de ivabradina y la solución transparente se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se secó durante la noche a 40 °C al vacío.
El patrón de XRPD del complejo de inclusión aislado no muestra ninguna reflexión de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalino. El análisis de XRPD realizado 4 semanas después de almacenar el polvo en una bolsa de aluminio a 55 °C/90 % de HR y 6 meses a 40 °C/75 % de HR seguía sin mostrar reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalino.
Ejemplo 2, hidrocloruro de ivabradina: p-ciclodextrina (relación en peso 1:1)
Los comprimidos que comprenden un complejo de inclusión de hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina con una relación en peso de 1:1 con una composición tal como se presenta en la tabla se prepararon usando el proceso que se describe a continuación:
Ingredientes
Cantidad (mg/comprimido)
Fase intragranular
Hidrocloruro de ivabradina
8,1 (equivale a 7,5 mg de base libre de ivabradina)
p-ciclodextrina
8,1
Celulosa microcristalina
161,5
Agua purificada
c.s.
Fase extragranular
Celulosa microcristalina
53,9
Croscarmelosa de sodio
7,2
Estearato de magnesio
1,2
Peso del comprimido: sin recubrimiento
240,0
Opadry® II 32F
7,2
Peso del comprimido - recubierto
247,2
Proceso de fabricación:
El agua se calentó a 60-70 °C y se disolvió p -ciclodextrina con agitación. Se añadió hidrocloruro de ivabradina y la mezcla se agitó hasta que se logró la disolución completa. La solución se mantuvo a 60-70 °C. La fracción de celulosa microcristalina intragranular se tamizó usando un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración y se añadió al lecho fluido. La solución que contenía hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina se pulverizó sobre la celulosa microcristalina en el lecho fluido con calentamiento (aproximadamente 60 °C) y agitación. La mezcla de granulado/polvo resultante se seca hasta llegar a un valor de pérdida por desecación adecuado. La mezcla de granulado/polvo se tamiza a través de un tamiz de tamaño de malla apropiado. El resto de la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se tamizaron a través de un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración. Los excipientes se mezclaron con la mezcla de granulado/polvo tamizado en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz apropiado para desaglomerar y se mezcló con la mezcla de polvo en un mezclador adecuado. El polvo homogéneo obtenido se comprimió usando una máquina rotatoria formadora de comprimidos usando punzones apropiados. Los comprimidos se recubrieron con una suspensión acuosa de Opadry® II 32F hasta un 3 % de ganancia de peso. Los comprimidos se envasaron en un material de envasado adecuado.
El análisis XRPD realizado después de almacenar los comprimidos en varios tipos de material de envasado (Triplex 120/Alu, Alu/Alu) durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR no mostró reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalina.
Los comprimidos obtenidos mostraron una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analizaron en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato USP II a 75 rpm. Los perfiles de disolución de los comprimidos fueron similares a los perfiles de Procoralan®.
5
10
15
20
25
30
35
Los comprimidos se comportaron de manera similar a Procoralan® en un estudio piloto de bioequivalencia.
Ejemplo 3, Hidrocloruro de ivabradina:p-ciclodextrina (relación en peso 1:2)
Los comprimidos que comprenden un complejo de inclusión de hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina con una relación en peso de 1:2 con una composición tal como se presenta en la tabla se prepararon usando el proceso que se describe a continuación:
Ingredientes
Cantidad (mg/comprimido)
Fase intragranular
Hidrocloruro de ivabradina
8,1 (equivale a 7,5 mg de base libre de ivabradina)
p-ciclodextrina
16,2
Celulosa microcristalina
155,5
Agua purificada
c.s.
Fase extragranular
Celulosa microcristalina
51,8
Croscarmelosa de sodio
7,2
Estearato de magnesio
1,2
Peso del comprimido: sin recubrimiento
240,0
Opadry® II 32F
7,2
Peso del comprimido - recubierto
247,2
Proceso de fabricación:
El agua se calentó a 60-70 °C y se disolvió p -ciclodextrina con agitación. Se añadió hidrocloruro de ivabradina y la mezcla se agitó hasta que se logró la disolución completa. La solución se mantuvo a 60-70 °C. La fracción de celulosa microcristalina intragranular se tamizó usando un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración y se añadió al lecho fluido. La solución que contenía hidrocloruro de ivabradina y p-ciclodextrina se pulverizó sobre la celulosa microcristalina en el lecho fluido con calentamiento (aproximadamente 60 °C) y agitación. La mezcla de granulado/polvo resultante se seca hasta llegar a un valor de pérdida por desecación adecuado. La mezcla de granulado/polvo se tamiza a través de un tamiz de tamaño de malla apropiado. El resto de la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se tamizaron a través de un tamiz de malla adecuado para la desaglomeración. Los excipientes se mezclaron con la mezcla de granulado/polvo tamizado en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz apropiado para desaglomerar y se mezcló con la mezcla de polvo en un mezclador adecuado. El polvo homogéneo obtenido se comprimió usando una máquina rotatoria formadora de comprimidos usando punzones apropiados. Los comprimidos se recubrieron con una suspensión acuosa de Opadry® II 32F hasta un 3 % de ganancia de peso. Los comprimidos se envasaron en un material de envasado adecuado.
El análisis XRPD realizado después de almacenar los comprimidos en varios tipos de material de envasado (Triplex 120/Alu, Alu/Alu) durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR no mostró reflexiones de acuerdo con el hidrocloruro de ivabradina cristalina.
Los comprimidos obtenidos mostraron una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analizaron en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato USP II a 75 rpm. Los perfiles de disolución de los comprimidos fueron similares a los perfiles de Procoralan®.
Los comprimidos se comportaron de manera similar a Procoralan® en un estudio piloto de bioequivalencia.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma amorfa en p-ciclodextrina no sustituida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la relación en peso de ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida varía de 1:1 a 1:2,5.
  2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la sal de ácido clorhídrico de ivabradina.
  3. 3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la composición farmacéutica es un comprimido y los excipientes farmacéuticamente aceptables son uno o más aglutinantes, diluyentes, disgregantes, emolientes, lubricantes, estabilizantes, agentes tensioactivos o agentes de ajuste del pH.
  4. 4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un excipiente intragranular.
  5. 5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el excipiente intragranular es un diluyente.
  6. 6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un excipiente extragranular.
  7. 7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el excipiente extragranular es un disgregante.
  8. 8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que muestra una velocidad de disolución de al menos un 85 % en 10 minutos cuando se analiza en 500 ml de SGF a pH 1,2, tampón acetato a pH 4,5 o tampón fosfato a pH 6,8 en un aparato USP II a 75 rpm.
  9. 9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 envasada en material de envasado de tipo blíster Triplex/Alu o Alu/Alu.
  10. 10. Un proceso para preparar el complejo de inclusión de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que comprende disolver ivabradina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y p-ciclodextrina no sustituida en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, seguido de la evaporación del disolvente o disolventes.
  11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente es un disolvente polar seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres, cetonas, acetonitrilo y agua o una mezcla de los mismos.
  12. 12. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, que comprende además mezclar o granular el complejo de inclusión con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido de compresión para dar comprimidos.
  13. 13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de la angina de pecho estable y la insuficiencia cardíaca crónica.
ES14792774.3T 2013-12-12 2014-10-21 Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa Active ES2672472T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2013076429 2013-12-12
WOPCT/EP2013/076429 2013-12-12
PCT/EP2014/072524 WO2015001133A1 (en) 2013-12-12 2014-10-21 Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2672472T3 true ES2672472T3 (es) 2018-06-14

Family

ID=51845386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14792774.3T Active ES2672472T3 (es) 2013-12-12 2014-10-21 Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa

Country Status (3)

Country Link
ES (1) ES2672472T3 (es)
MX (1) MX363389B (es)
WO (1) WO2015001133A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015145234A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Ivabradine adsorbates
GB201621771D0 (en) * 2016-12-20 2017-02-01 Biogena (A P I) Ltd New salts of compounds and uses thereof
EP3366282A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
TR201703066A2 (tr) * 2017-02-28 2018-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
CN109875969B (zh) * 2019-03-19 2021-02-09 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种稳定的盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法
CN115770248B (zh) * 2022-12-07 2023-08-04 郑州大学第一附属医院 一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2006013039A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for the preparation of a piroxicam: beta­cyclodextrin inclusion compound
FR2882555B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882553B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
KR101478855B1 (ko) 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
CN101597261A (zh) 2008-06-06 2009-12-09 北京深蓝海生物医药科技有限公司 无定形盐酸伊伐布雷定
CN101463008A (zh) 2009-01-11 2009-06-24 山东鲁抗辰欣药业有限公司 盐酸伊伐布雷定无定型物及其制备方法
CN101559228B (zh) * 2009-06-01 2011-05-18 石药集团欧意药业有限公司 一种治疗高脂血症合并慢性稳定型心绞痛的药物组合物
SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-08-31 Krka D.D., Novo Mesto Nove oblike ivabradin hidroklorida
CA2800442C (en) 2010-06-14 2018-05-22 Ratiopharm Gmbh Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release
EP2589594A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Urquima S.A. Ivabradine hydrochloride Form IV
WO2014161131A1 (en) * 2013-04-01 2014-10-09 Arissa Pharma PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
CN103393611B (zh) * 2013-08-06 2015-08-19 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015001133A1 (en) 2015-01-08
MX2016007682A (es) 2016-09-09
MX363389B (es) 2019-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2672472T3 (es) Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa
HRP20191104T1 (hr) Pripravci koji sadrže lipofilne aktivne spojeve i postupak za njihovu pripremu
AU2005206063B2 (en) Method of preparing low-crystallinity oltipraz or amorphous oltipraz
AU2016378482A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US20090203680A1 (en) In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
BRPI0917807A2 (pt) formulação sólida estável de um polipeptídeo agonista de recepto gc-c adequada para administração oral
KR20120044341A (ko) 리팍시민의 안정한 다형체 형태를 얻기 위한 폴리올의 용도
US20100016378A1 (en) Method of preventing dihydropyridine compound from degradation
US20170368048A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Amorphous Lenalidomide
WO2016097011A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous nilotinib
JPWO2019004453A1 (ja) 医薬品
ES2471076T3 (es) Compuestos de inclusión de silodoxina-ciclodextrina
CN102406622A (zh) 一种托伐普坦的固体制剂
US11517569B2 (en) Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof
US9050326B2 (en) Amido derivatives-contained pharmaceutical composition
KR20070034681A (ko) 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
US10471156B2 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3079702B1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
WO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
Kumar et al. Solid dispersions: An approach to enhance solubility of poorly soluble drugs
WO2020064188A1 (en) Pharmaceutical composition comprising solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water-soluble carrier
CA2869882A1 (en) Capsule formulation
Giri et al. Carriers used for the development of solid dispersion for poorly watersoluble drugs
KR100805675B1 (ko) 클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의제조방법
WO2008125134A1 (en) Process for the preparation of perindopril-tert-butylamine adsorbates