KR100277510B1 - 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구토억제제로서 유용한 하기 화학식 1의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 저급알킬기 및 알콕시메틸기를 나타낸다.
Description
본 발명은 구토억제제로서 유용한 하기 화학식 1의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 저급알킬기 또는 알콕시메틸기를 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물은 현재 구토억제제로서 널리 사용되고 있으며, 그 제조방법은 현재 여러 가지가 알려져 있으며, 예를 들어 한국 공고특허공보 제92-3064호에 기재되어 있는 제조방법은 하기 반응식 1과 같다.
상기 식에 있어서, R1, RaRb및 Rc는 알킬기이고, 특히 메틸기가 유용하다.
상기 화학식 4의 화합물을 2차 아민의 산염 및 포름알데히드와 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 얻고, 여기에 알킬아이오다이드를 반응시켜 상기 화학식 6의 4차 아민염을 얻으며, 이것을 상기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 목적화합물인 화학식 1의 화합물을 얻는 방법이다.
상기 특허에서 목적화합물을 얻는 다른 방법으로서, 상기 화학식 6의 화합물을 염기성 수용액 중에서 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 상기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 목적화합물을 얻는 방법도 기재되어 있다.
그러나 상기 제조방법들은 상기 화학식 6의 화합물을 이용하므로 이탈 물질로서 트리알킬아민이 반응물과 같은 당량이 발생하여 환경문제를 유발할 수 있으며, 또한 상기 화학식 6의 화합물을 제조하기 위하여 포름알데히드 외에 당량 이상의 디알킬아민과 알킬아이오다이드를 추가로 사용해야 하므로 경제적인 방법이라고 하기가 곤란하다. 아울러 상기 화학식 6의 화합물을 상기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 방법도 반응시간이 매우 길고 수율이 낮아서 비효율적이다.
한편 캐나다 특허 제2,106,642호에는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 4의 화합물에 나트륨 알콕사이드와 알킬옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고, 여기에 염기 조건에서 포르말린 용액을 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻은 후, 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 목적화합물인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, R3는 저급알킬기이다.
상기 캐나다 특허 제2,106,642호의 방법은 한국공고 특허공보 제92-3064호의 방법과 비교하여 반응 공정 수는 같지만 당량 이상의 알킬옥살레이트와 그와 같은 당량의 나트륨 알콕사이드가 작용되어야 하는 점과 특히 상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 반응 조건에서 상기 화학식 7의 불안정으로 인해 생성되는 불순물을 제거해야 하는 문제점이 있어, 이를 해결하기 위한 공정이 추가되어야 하므로 이 방법 역시 경제적으로 바람직한 방법이라고 할 수는 없다.
본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과, 보다 환경 친화적이고 경제적인 새로운 방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 저급알킬기 또는 알콕시메틸기를 나타낸다.
본 발명의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법은 하기 반응식 3과 같이 나타낼 수 있다.
상기 식에서, R1은 저급알킬기 또는 알콕시메틸이고, R2는 저급알킬기, 하이드록시알킬기, 할로알킬기 또는 티오알킬기이다.
상기 반응식 3은 화학식 4의 화합물과 포름알데히드 또는 그 전구체를 촉매량의 R2NH2, (R2)2NH 또는 이들의 산염과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻은 후, 화학식 3의 화합물을 비양성자성(aprotic) 용매 중에서 촉매량의 강염기와 함께 화학식 2의 화합물과 반응시켜 목적화합물인 화학식 1의 테트라하이드로카르바졸론 유도체를 제조하는 방법을 나타낸 것이다.
상기 포름알데히드 또는 그 전구체로서는 포르말린수용액, 파라포름알데히드, 1,3,5-트리옥산, 1,3-디옥솔란 등이 바람직하다.
상기 R2NH2및 (R2)2NH은 메틸아민 또는 에탄올아민이고, 그 산염은 염산염 또는 초산염 등이 바람직하다.
상기 비양성자성(aprotic) 용매는 디옥산, THF 또는 아세토니트릴 등을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 촉매로 사용되는 강염기로는 MOH [여기서 M은 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리금속 또는 마그네슘(1/2), 칼륨(1/2) 등의 알칼리토금속] 또는 2-메틸이미다졸의 나트륨염을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 4의 화합물과 R2NH2, (R2)2NH 또는 이들의 산염의 반응온도는 70~120℃가 바람직하며, 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 화합물의 반응온도는 30~120℃가 바람직하다.
또한 화학식 4의 화합물과 포름알데히드 또는 그 전구체를 촉매량의 R2NH2, (R2)2NH 또는 이들의 산염과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻은 후, 화학식 3의 화합물을 비양성자성(aprotic) 용매 중에서 2-메틸이미다졸의 나트륨염과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻고, 여기에 염산을 가하여 화학식 1의 화합물의 염산염 또는 그 수화물을 제조하는 것도 가능하다.
상기 본 발명의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법은 종래 공정이 3~4공정을 거쳐야 했던 것에 비해 단 2공정만으로 간단하게 이루어졌으며, 또한 수율이 89%로 높아서 경제적으로도 바람직하다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 예시하나 이로써 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1. 2-메틸이미다졸 나트륨염
8.20g의 2-메틸이미다졸을 40ml의 무수 THF에 가하고 실온으로 온도를 유지하면서 2.88g의 나트륨하이드라이드를 서서히 가한 후 2시간 동안 교반하고 40ml의 에틸에테르를 가하여 2시간 더 교반한 후 얻어지는 침전물을 여과하고 건조된 에틸에테르로 세척하고 감압 건조하여 7.9g의 표제물질을 얻었다.
실시예 1. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온
2.0g의 9-메틸카르바졸-4-온[Chem.Pharm.Bull. 31(8) 2652-2661(1983) 방법으로 제조]과 1.0g의 파라포름알데히드를 20ml의 아세트산 중에서 교반하면서 5ml의 메틸아민의 THF용액(2.0mol)을 가하고 100℃에서 36시간 반응시킨 다음 감압 농축하고 20ml의 물 중에서 실온 교반해서 얻어지는 조생성물을 실리카겔 중에서 에틸아세테이트의 벤젠용액(25%)으로 용출하여 1.62g(76.7%)의 표제 화합물을 얻었다.
mp 128-129℃
1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ
8.35~8.30(m,1H), 7.30~7.27(m,3H), 6.15~6.14(d,1H, J=1.9Hz),
5.38~5.37(d,1H,J=1.9Hz), 3.67(s,3H), 2.99~2.95(m,4H)
IR(KBr) 1654, 1594 cm-1
실시예 2. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온
5.0g의 9-메틸카르바졸-4-온과 2.5g의 파라포름알데히드를 50ml의 클로로벤젠에 가하여 교반하면서 500mg의 메틸아민 염산염을 가한 후 24시간 가열환류 반응시켰다. 여과 후 10ml정도로 감압 농축하고 냉각하여 얻어진 결정을 여과 건조하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 결정용액을 여과 건조하고 1차 수득물과 합하여 20ml의 에탄올로 재결정하여 4.3g(81%)의 실시예 1과 동일한 물질을 얻었다.
실시예 3. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온
2.0g의 9-메틸카르바졸-4-온과 1.0g의 파라포름알데히드를 30ml의 2-메톡시에틸에테르중에서 152mg의 에탄올아민 염산염을 가하고 100℃로 45시간 교반한 후 실온까지 냉각하고 60ml의 물을 가하여 충분히 여과하여 건조하였다. 얻어진 조생성물을 30ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 활성탄 처리후 감압 농축하고 20ml의 물 중에서 실온 교반해서 얻어진 분말을 이소프로판올 수용액으로 재결정하여 1.55g을 얻었다.
실시예 4. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온
2.0g의 9-메틸카르바졸-4-온과 2.9g의 35% 포르말린 수용액을 25ml의 아세트산 중에서 교반하면서 500mg의 에탄올아민을 가하고 100℃로 36시간 교반후 감압농축한후 20ml의 물 중에서 교반해서 얻어지는 침전물을 여과 건조하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔에서 에틸아세테이트의 메틸렌클로라이드용액(5%)로 분리하여 1.25g의 실시예 1과 동일한 화합물을 얻었다.
실시예 5. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온
2.0g의 9-메틸카르바졸-4-온과 1.0g의 파라포름알데히드를 20ml의 아세트니트릴 중에서 90mg의 비스(2-클로로에틸)아민 염산염을 가하고 24시간 동안 환류 교반한 후 실온까지 냉각하고 30ml의 물을 가하여 충분히 여과하여 건조하였다. 얻어진 분말을 이소프로판올 수용액으로 재결정하면 1.51g의 실시예 1과 동일한 화합물을 얻었다.
실시예 6. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
실시예 1에서 제조된 2.11g의 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 25ml의 디옥산에 가하고 교반하면서 1.45g의 2-메틸이미다졸과 제조예 1에서 제조된 150mg의 2-메틸이미다졸나트륨염을 가하고 2시간 가열환류하고 25ml의 물을 가한 후 1야 냉각해서 얻어진 침전물을 여과하고 감압건조한 후 아세토니트릴 수용액으로 재결정하여 2.64g(89.9%)의 표제화합물을 얻었다.
mp 239-240℃(dec)
실시예 7. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
1.30g의 NaOH와 14.5g의 2-메틸이미다졸을 250ml의 디옥산에 가하고 10분간 가열환류후에 실시예 1에서 제조된 21.1g의 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 250ml의 디옥산에 가하고 3시간동안 가열환류반응 후 250ml의 물을 가하고 3시간동안 실온교반하였다. 침전물을 여과, 건조한 후 아세토니트릴수용액으로 재결정하여 실시예5와 동일한 화합물 24.4g(83.2%)을 얻었다.
실시예 8. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온·염산염 2수화물
실시예 1에서 제조된 2.11g의 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 25ml의 디옥산에 가하고 교반하면서 1.45g의 2-메틸이미다졸과 50mg의 2-메틸이미다졸나트륨염을 가하고 4시간 동안 가열환류반응 후 진한염산 1.0ml를 6ml의 물에 녹여 적가하고 교반하여 결정이 생성되면 실온 냉각 후 2시간 교반하여 여과하고 디옥산으로 세척 후 감압건조하였다. 얻어진 조생성물을 2.5ml의 물과 12ml의 이소프로필알콜에 가하여 가열용해 후 가온여과하고 얻어진 용액에 12ml의 이소프로필알콜을 서서히 가하고 결정이 생성되면 하룻밤 실온 교반하고 여과 후 이소프로필알콜으로 세척하여 감압건조하여 2.55g의 표제화합물을 얻었다.
mp 177∼179℃
1H NMR(D2O, 200MHz) δ
7.76∼7.73(t,1H,J=3.0Hz), 7.34∼7.21(m,2H), 7.21∼7.18(m,3H),
4.42∼4.17(m,2H), 3.24(s,1H), 2.76∼2.66(m,2H), 2.57(s,3H),
2.52∼2.35(m,1H), 2.12~2.04(m,1H), 1.85~1.62(m,1H)
IR(KBr) 3500, 3409, 1638 cm-1
C18H19N3O·HCl·2H2O 수분측정(Karl Fischer 법) : 실측치 10.16%(이론치 9.85%)
본 발명의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법은 환경문제를 유발시키는 트리알킬아민을 발생시키지 않으므로 보다 환경친화적이고, 제조 공정이 간단하며 간단한 조작만으로 이루어지는 경제적인 새로운 방법을 제공한다.
Claims (7)
- 하기 화학식 4의 화합물과 포르말린 수용액 또는 파라포름알데히드를 촉매량의 R2NH2, (R2)2NH 또는 이들의 산염과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻은 후, 화학식 3의 화합물을 비양성자성(aprotic) 용매 중에서 촉매량의 강염기와 함께 하기 화학식 2의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 :상기 식에서, R1은 저급알킬기 또는 알콕시메틸이고, R2는 저급알킬기, 하이드록시알킬기, 할로알킬기 또는 티오알킬기이다.
- 제1항에 있어서, R2NH2및 (R2)2NH은 메틸아민 또는 에탄올아민이고, 그 산염은 염산염 또는 초산염임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 비양성자성(aprotic) 용매는 디옥산, THF 또는 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 강염기가 MOH [여기서 M은 나트륨, 칼륨, 리튬의 알칼리금속 또는 마그네슘(1/2), 칼륨(1/2)의 알칼리토금속] 또는 2-메틸이미다졸의 나트륨염임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물과 R2NH2, (R2)2NH 또는 이들의 산염의 반응온도는 70~120℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 화합물의 반응온도는 30~120℃임을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 4의 화합물과 포르말린 수용액 또는 파라포름알데히드를 촉매량의 R2NH2, (R2)2NH 또는 이들의 산염과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻은 후, 하기 화학식 3의 화합물을 비양성자성(aprotic) 용매 중에서 2-메틸이미다졸의 나트륨염과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻고, 여기에 염산을 가하여 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 :상기 식에서, R1은 저급알킬기 또는 알콕시메틸이고, R2는 저급알킬기, 하이드록시알킬기, 할로알킬기 또는 티오알킬기이다.
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| KR1019980011873A KR100277510B1 (ko) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
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| KR19990079332A KR19990079332A (ko) | 1999-11-05 |
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| KR1019980011873A KR100277510B1 (ko) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 |
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