EA002760B1 - Содержащая флавонол сухая композиция растительного происхождения и способы ее использования - Google Patents
Содержащая флавонол сухая композиция растительного происхождения и способы ее использования Download PDFInfo
- Publication number
- EA002760B1 EA002760B1 EA199900312A EA199900312A EA002760B1 EA 002760 B1 EA002760 B1 EA 002760B1 EA 199900312 A EA199900312 A EA 199900312A EA 199900312 A EA199900312 A EA 199900312A EA 002760 B1 EA002760 B1 EA 002760B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- wine
- composition according
- drink
- polyphenols
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 title claims abstract description 31
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 title description 3
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 137
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims abstract description 137
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 claims abstract description 111
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 14
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 claims abstract description 13
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 13
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000001656 lutein Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 claims abstract description 7
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims abstract description 7
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 7
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011514 vinification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims abstract description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims abstract description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims abstract description 4
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 241001593968 Vitis palmata Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 claims abstract description 3
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 claims abstract description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 58
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 54
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 3
- 230000018338 positive regulation of fibrinolysis Effects 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 102100029530 Thyrotropin subunit beta Human genes 0.000 claims 2
- 108010068678 beta Subunit Thyrotropin Proteins 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 abstract 3
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 44
- 235000020097 white wine Nutrition 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 16
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 16
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 16
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 15
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 15
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 14
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 13
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 12
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 12
- -1 lipid hydroperoxides Chemical class 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 10
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 10
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940094952 green tea extract Drugs 0.000 description 8
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 6
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 6
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 6
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 4
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 4
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 2
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 2
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 2
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000013761 grape skin extract Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 244000304217 Brassica oleracea var. gongylodes Species 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N Delphinidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1=C3C=C(O)C(=O)C(=C3)O GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N ECG Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000621371 Homo sapiens WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000892274 Human adenovirus C serotype 2 Adenovirus death protein Proteins 0.000 description 1
- 241001091433 Itea Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N Phytoalexin Natural products COC1=CC=CC=C1C1OC(C=C2C(OCO2)=C2OC)=C2C(=O)C1 IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 101000820656 Rattus norvegicus Seminal vesicle secretory protein 4 Proteins 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000016911 Ribes sativum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000016897 Ribes triste Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Natural products C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008047 antioxidant nutrient Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019993 champagne Nutrition 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000007242 delphinidin Nutrition 0.000 description 1
- JKHRCGUTYDNCLE-UHFFFAOYSA-O delphinidin Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 JKHRCGUTYDNCLE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005169 dihydroxybenzoic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940036630 folic acid 0.2 mg Drugs 0.000 description 1
- UBLXEEBHYISRFM-UHFFFAOYSA-M folin's reagent Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC(=O)C(=O)C2=C1 UBLXEEBHYISRFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013531 gin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017538 malonylation Effects 0.000 description 1
- KZMACGJDUUWFCH-UHFFFAOYSA-O malvidin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O)=C1 KZMACGJDUUWFCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 description 1
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000280 phytoalexin Substances 0.000 description 1
- 150000001857 phytoalexin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- XFZJEEAOWLFHDH-UKWJTHFESA-N procyanidin B1 Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)[C@H](C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)C=2C(O)=CC(O)=C3C[C@@H]([C@H](OC3=2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UKWJTHFESA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005170 trihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Seeds, Soups, And Other Foods (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Содержащая флавонол сухая композиция растительного происхождения, пригодная для потребления человеком, полученная из винограда, вина или содержащих флавонол побочных продуктов или отходов виноделия, в которой, по меньшей мере, 25 вес.% составляют полифенолы и, по меньшей мере, 1 вес.% составляет флавонол, причем композиция обеспечивает один или несколько следующих эффектов: ингибирование окисления LDL (липопротеинов низкой плотности) плазмы крови, стимулирование выработки фактора TGF-β, ингибирование агрегации тромбоцитов и стимулирование фибринолиза. Также раскрыты различные применения указанной композиции.
Description
Настоящее изобретение относится к содержащей флавонол сухой композиции растительного происхождения, а также относится к ее различным применениям.
Высокое потребление вина во Франции считали важным диетическим фактором в низкой частоте смертности от ишемической болезни сосудов сердца (ИБС), и предполагалось, что, по меньшей мере, частично оно обеспечивает объяснение феномена, известного как Французский парадокс (Кепаиб апб Эе ЬогдегП
1992) , заключающегося в том, что Франция является исключением в сравнении с большинством других стран, поскольку смертность от ИБС в этой стране низкая, несмотря на высокое потребление насыщенных жиров.
Существует большая литература по заявленным полезным эффектам красного вина в отношении предупреждения ИБС. Эпидемиологические данные позволяют предположить, что защита, обеспечиваемая вином, превосходит защиту другими алкогольными напитками, такими как пиво и спиртные напитки, а это указывает на то, что этот эффект вызывается не содержанием алкоголя, а иными факторами, содержащимися в вине (8!.Ьедег е! а1., 1979; Кепаиб апб Эе ЬогдегИ, 1992). В рассчитанном на перспективу исследовании в Копенгагене, Дании, оценивали многочисленные параметры, в том числе прием алкоголя, привычку к курению и показатель веса тела у 13,285 людей, с одновременным 12-летним прослеживанием смертности. Было доказано, что низко-умеренное потребление вина (но не пива или спиртных напитков) ассоциировалось с более низкой смертностью от сердечных и мозговых сосудистых заболеваний и других причин (ОгопЬаек е! а1., 1995). Эти результаты подтвердили данные, полученные ранее в США (К1а!кку апб ЛпШгопд.
1993) .
Имеется растущее доказательство, что радикальная цепная реакция перокисления липидов, включающая в себя окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) играет важную способствующую роль в развитии атеросклероза и ИБС (8!етЬегд, 1993).
Ргапке1 е! а1. (Ьапсе! 1993, 341, 454-457) исследовали способность разбавленного красного вина с удаленным спиртом ингибировать окисление ЛНП человека т νίίτο и нашли, что это вино является очень активным в качестве антиоксиданта. Авторы предположили, что частое употребление красного вина может снижать окисление липопротеинов и уменьшать тромботические явления. Однако авторы признались, что мы нуждаемся в дополнительных знаниях о фармакокинетике флавоноидов вина и абсорбции и метаболизме фенолов вина ..., если мы должны дать дополнительную оценку потенциальной роли антиоксидантных соединений в красном вине в снижении ИБС.
Флавоноиды относятся к группе веществ, называемых полифенолами, названными так потому, что они содержат две или более фенольных групп. Полифенолы присутствуют в большом количестве в красном вине и состоят из большого числа различных химических веществ с непостоянными молекулярными массами. Основные полифенольные компоненты винограда и вина и их концентрации описаны 811аЫб1 апб №1/ск (1995) ш Рооб рйепойск: коигсек, сйет181гу, ейес!8 апб аррНсайопк (Тесйпотк РиЬйкЫпд Со., Ьапса8!ег Ра, ϋ8Ά), р. 136-146. Среди полифенолов существуют следующие классы: флавоноиды (термин, часто используемый для обозначения полифенолов в общем, но более обычно в Европе для обозначения только флавонов), флавонолы, проантоцианидины (также называемые процианидолы, процианины, процианидины и таннины) и антоцианины (антоцианидины).
Флавоны представляют собой соединения общей структуры, показанной на фиг. 2, в которой два бензольных кольца (А и В) связаны с гетероциклическим шестичленным кольцом С, содержащим карбонильную группу. Кольцо В может быть присоединено в положении 2 (как показано) с образованием флавона или в положении 3 с образованием изофлавона. Гидроксилирование может иметь место в положениях 3, 5, 7 и 3', 4', 5' с образованием соединений, называемых флавонолами. Типичными примерами флавонолов являются: кверцитин (гидроксилированный в положениях 3, 5, 7, 3', 4'), кемпферол (гидроксилированный в положениях 3, 5, 7, 4') и мирицетин (гидроксилированный в положениях 3, 5, 7, 3', 4', 5'). Они могут существовать природно в виде агликонов или в виде Огликозидов (например, Ό-глюкозы, галактозы, арабинозы, рамнозы и т.д.). Также находили и другие формы замещения, такие как метилирование, сульфатирование и малонилирование.
Флавонолы имеют общую структуру, показанную на фиг. 3. Двумя наиболее известными флавонолами являются катехин (гидроксильные группы в положениях 5, 7, 3', 4') и его стереоизомер эпикатехин. Гидроксильные группы могут быть этерифицированы галловой кислотой (показано на фиг. 4). Проантоцианидины являются полимерами катехина и/или эпикатехина и могут содержать до 8 или более единиц этих мономеров.
Антоцианины являются окрашенными веществами с основной структурой, показанной на фиг. 5. Их еще называют антоцианидинами. Типичными примерами являются: цианидин (гидроксилированный в положениях 3, 5, 7, 3', 4'), дельфинидин (гидроксилированный в положениях 3, 5, 7, 3', 4', 5') и пеларгонидин (гидроксилированный в положениях 3, 5, 7, 3'). Гидроксильные группы обычно гликозилированы и/или метоксилированы (например, мальвидин при 3', 5').
В общий термин полифенолы включены дигидрокси- или тригидроксибензойные кислоты и фитоалексины, типичным примером которых является резвератрол (показанный на фиг. 6).
Наиболее широко используемым методом определения окисления ЛНП является применение переходного металла - меди (в частности, ионы Си2+) в качестве катализатора для промотирования окисления эндогенных гидропероксидов липидов. Антиоксиданты, присутствующие в ЛНП, особенно альфа-токоферол, задерживают процесс окисления и обеспечивают так называемую лаг-фазу. Этот процесс легко проследить УФ-спектрофотометром, поскольку реакция окисления производит конъюгированные диены, которые можно непрерывно наблюдать при 234 нм (Е8!етЬаиег е! а1., 1989). Для защиты ЛНП от окисления во время хранения добавляют ЭДТК для комплексования меди и других микроэлементов. Этот избыток ЭДТК мешает катализируемому медью окислению. ЭДТК может быть удалена диализом препарата ЛНП перед добавлением ионов меди, или избыток ионов меди может быть добавлен для компенсации ионов меди, скомплексованных с ЭДТК.
Результаты экспериментов ίη νίίτο в некоторой степени сходные с результатами, описанными Ргапке1 е! а1., (Ьапсе! 1993, цитир. выше), сообщались также Ргапке1 е! а1. в 1995г. (1. Адпси11. апб Ροοά СйетщУу 43, 890-894). Авторы этой публикации обращают внимание на сложность интерпретации данных ίη νίίτο. Так, хотя фенольные соединения имеют сходные химические свойства, их восстанавливающая способность не является очень точным предсказателем их антиоксидантной активности. При исследовании окисления ЛНП и других тестах на антиоксидантную активность система обычно является гетерогенной, и физические свойства, такие, как липофильность, растворимость и распределение между водной и липидной фазами ЛНП, могут стать важными в определении антиоксидантной активности .
Действительно, специалистам в данной области понятно, что экстраполяция открытий ίη νίίτο на ситуации ίη νίνο часто бывает непригодна. В качестве примера читатель ссылается на публикацию ΜΛοοηο е! а1., (1995 Ргас. ΝηΙγ. δο^ 54, АЬйтас! 168А), которая показывает, что, хотя лютеин обладает потенциалом ингибирования окисления ЛНП ίη νίίτο, дополнение пищевого рациона добровольцев лютеином в течение 2 недель (что давало 6-кратное увеличение уровней лютеина в кровяной плазме) не влияло на окисление ЛНП.
Некоторые испытания ίη νίνο проводились для исследования возможной пользы красного вина для здоровья. РиНгтам е! а1., (1995, Ат. 1. С1т. Νυίτ. 61, 549-554) нашли, что некоторые фенольные вещества, которые присутствуют в красном вине, но не в белом вине, всасываются, связываются с ЛНП кровяной плазмы и могут быть ответственными за антиоксидантные свойства красного вина, и обеспечили, по их словам, первую демонстрацию того, что потребление красного вина ингибирует склонность ЛНП подвергаться липидному перокислению и что это может способствовать ослаблению атеросклероза. Однако исследование 8 Натре е! а1., результаты которого были опубликованы (О. 1. Меб. 1995, 88,101-108) почти одновременно с результатами ΡιιΙιπηΗη е! а1., нашли, что ни потребление красного вина, ни потребление белого вина не имело какого-либо действия на общий холестерин, триглицериды, липиды высокой плотности или на измерения антиоксидантного состояния, в том числе на восприимчивость ЛНП к окислению.
Эе Куке е! а1. также исследовали этот вопрос и провели рандомизированное двойное слепое исследование. Они сообщили свои результаты в 1996 году (Ат. 1. С1т. ΝιιΙτ. 63, 329334), утверждая, что результаты этого исследования не показывают полезного эффекта потребления красного вина на окисление ЛНП.
Таким образом, суммируя, можно сказать, что имеется несколько сообщений о том, что разбавленное красное вино может ингибировать окисление ЛНП в тестах ίη νίίτο, но что эти открытия необязательно могут быть распространены на ситуацию ίη νίνο. Кроме того, данные ίη νίνο в отношении ингибирования окисления ЛНП употреблением красного вина являются в лучшем случае противоречивыми, и нет ясного доказательства для предположения, что потребление красного вина оказывает какоелибо действие на окисление ЛНП.
В настоящее время в открытой продаже имеется ряд композиций, приготовленных из побочных продуктов вина или винограда и которые могут содержать полифенолы (хотя в крайне низких уровнях в некоторых из этих композиций). Среди них - капсулы Французский Парадокс (от фирмы Аг^рНата). Капсулы Французский Парадокс получают приготовлением экстракта из мезги (отходов в виде виноградной кожицы, остающейся после ферментации вина). Большинство полифенолов, присутствующих в виноградной кожице, являются спирторастворимыми и, следовательно, склонны экстрагироваться в ферментирующееся вино. Таким образом, капсулы Французский Парадокс в действительности имеют довольно низкое содержание полифенолов. Другие доступные в открытой продаже композиции включают в себя антоцианинсодержащий порошок (от фирмы 8е£са1), получаемый из экстракта виноградной кожицы и используемый в качестве пищевого красителя, и проантоцианидинсодержащую композицию (Эндотелон), приготовленную из виноградных косточек.
Даже если бы капсулы Французский Парадокс содержали значительное количество полифенолов, не ясно, обеспечивает ли пероральное употребление такой синтетической полифенольной композиции тот же терапевтический эффект, который якобы связан с потреблением красного вина. Например, как объясняет СоИЬегд (1995, С1ш. Сйет., 41, 14-16), содержание алкоголя в вине поддерживает полифенолы растворенными и в вине, и в кишечнике человека, так чтобы они могли в нем всасываться. Синтетический безалкогольный полифенольный порошок может оказаться совершенно неэффективным, поскольку полифенолы в отсутствие алкоголя являются недостаточно растворимыми в кишечнике для их абсорбции. Кроме того, абсорбция в кровоток может быть недостаточной для какого-либо антиоксидантного действия, проявляемого в отношении ЛНП, и может потребоваться тесная связь полифенолов с фракцией ЛНП.
Общепризнанно, что механизм окисления свободных радикалов провоцирует многие заболевания, например, рак, катаракту, диабет и т.д. Считают, что антиоксиданты, содержащиеся в пищевых веществах, такие как витамин Е, витамин С и другие, предотвращают окисление радикалов во многих органах и тканях. Таким образом, абсорбция полифенолов, которые являются эффективными антиоксидантами, повидимому, оказывает действие, как правило, на заболевания, связанные со свободными радикалами/окислением, и применение полифенолов может быть гораздо более широким, чем предупреждение ИБС.
Тем не менее, ИБС представляет собой одну из главных причин смертности и заболеваемости в западном мире и, следовательно, представляет особый интерес. Патогенез этого состояния состоит, по существу, в двухстадийном процессе, включающем в себя сначала развитие атеросклеротических бляшек и затем образование тромба из бляшки (процесс, называемый тромбозом), который может вызвать закупорку артерии, последствием чего может быть инфаркт миокарда и внезапная смерть. Другими заболеваниями, которые обусловлены тромбозом, являются удар (кровоизлияние в мозг) и внезапный тромбоз. Начальной стадией в образовании тромба является агрегация тромбоцитов, которые затем выделяют факторы свертывания в кровь, приводя к образованию фибриновых сгустков. Как только образуются сгустки крови, они могут быть удалены посредством процесса, известного как фибринолиз, который, по существу, представляет собой растворение сгустков и деградацию фибрина для продуктов деградации. Таким образом, существуют, по меньшей мере, два процесса, при помощи которых может быть предотвращен тромбоз: ингибирование агрегации тромбоцитов и усиление фибринолиза.
Аномальная пролиферация клеток гладкой мышечной ткани сосудов может способствовать образованию закупоривающих повреждений при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, рестинозе, инсульте и неоплазмах гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и матки, фиброиде или фиброме матки.
В течение многих лет было известно, что ΤΟΕ-β является одним из наиболее сильных ингибиторов клеточного роста (Маккасще, 1990), и несколько авторов обнаружили, что ΤΟΕ-β ингибирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов (АккоИап, 1986; В_)огкегиб, 1991; Отепк, 1988; К1гксйеп1ойг, 1993). Клетки гладкой мускулатуры сосудов человека продуцируют ΤΟΕ-β в латентной, неактивной форме, которая активируется протеолитически сериновым белком плазмином, который, в свою очередь, образуется из плазминогена семейством активаторов плазминогена, таких как тканевый активатор плазминогена (1РА) (Ьуопк, 1990). Увеличение общего ΤΟΕ-β в плазме считают эффективным в ингибировании роста клеток гладкой мускулатуры сосудов, поскольку латентная форма превращается плазмином в активную форму.
Несколькими авторами разработаны методы оценки уровня ΤΟΕ-β в плазме крови и для поиска фармацевтических соединений, которые могут стимулировать образование ΤΟΕ-β- как в латентной, так и в активной форме. В патенте США 5,545,569 (Сгашдег е! а1.) раскрыт способ определения ίη уйго эффективности соединений, которые повышают уровень ΤΟΕ-β в плазме и стимулируют его образование, с применением описанным там же способов. В XVО 94/26303 (Сгашдег е! а1.) описан способ поддержания или увеличения диаметра просвета сосуда у патологического или поврежденного сосуда млекопитающего путем введения эффективного количества активатора ΤΟΕ-β или стимулятора его образования. Заявляется, что соединение Тамоксифен (транс-2-[4-(дифенил-1-бутанил)фенокси] диметилэтиламин) является эффективным, так как оно стимулирует продуцирование ΤΟΕ-β и увеличивает отношение активного ΤΟΕ-β к латентному ΤΟΕ-β. Другим соединением, обнаруживающим активность, является аспирин (бгашдег, е! а1., 1995), который увеличивает как общий, так и активный сывороточный ΤΟΕ-β у здоровых людей, но только общий ΤΟΕ-β у ишемических больных.
Распространенность (Е1\соой е! а1., 1991) и частоту (Пи-ийои е! а1., 1991) ИБС также в значительной степени связывали с усилением агрегации тромбоцитов. Их агрегацию удобно исследовать с применением агрегометра тромбоцитов, в котором суспензию тромбоцитов, свежевыделенных из крови, вводят в контакт с агонистом, вызывающим агрегацию. Могут использоваться многие агонисты, но наиболее ти пичными являются арахидоновая кислота, АДФ, коллаген и тромбин. На основании измерения максимальной агрегации (%) можно исследовать действия ингибиторов агрегации тромбоцитов, которые могут предоставляться субъекту перорально или инъекцией. Одним из наиболее эффективных веществ в предотвращении агрегации тромбоцитов является аспирин, который ингибирует циклооксигеназную активность и образование тромбоксана, необходимого фактора в образовании тромбов (Моисаба аиб Уаие, 1979). Аспирин также предотвращает ИБС, инсульт, инфаркт и внезапную смерть (Непиекеик е! а1., 1988).
Фибринолитическая система представляет собой каскад внеклеточных протеолитических реакций, строго регулируемых активаторами и ингибиторами. Фермент-активатор плазминогена тканевого типа (!-РА) превращает плазминоген в плазмин, который, в свою очередь, растворяет фибриновые сгустки. !-РА представляет собой гликопротеин, синтезируемый в эндотелиальных клетках, который адсорбируется на фибрине для активации. Ингибитор активатора плазминогена (РА1-1) представляет собой ингибитор сериновой протеазы и действует как специфический ингибитор !-РА. РА1-1 существует в трех формах: активной, латентной и в виде неактивного комплекса. Он синтезируется в эндотелиальных клетках, печени и тромбоцитах.
В крови большая часть !-РА (95%) комплексирована с РА1-1. Очень малая часть !-РА и РА1-1 находятся в свободной (активной) форме. Считают, что пониженная фибринолитическая активность обусловлена увеличением уровня или активности РА1-1, что приводит к пониженной активации плазминогена до плазмина посредством !-РА. Это важно вследствие сообщений о связи между уменьшенной фибринолитической активностью и риском ИБС (Мей!а е! а1., 1987) и М1. Ухудшенный фибринолиз, в основном обусловленный повышением РА1-1 плазмы, является обычным обнаруживаемым явлением в тромботическом заболевании. В Ыот1йет1к Рагк Неаг! §!ибу, рассчитанном на перспективу эпидемиологическом исследовании людей среднего возраста (40-54 лет в начале исследования), Меабе е! а1. (1987) сообщили, что пониженная фибринолитическая активность является главным независимым фактором риска для будущей ИБС. Перекрестные исследования пациентов со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда неизменно показывали пониженную фибринолитическую активность у пациентов в сравнении с контролем (Натк!еи е! а1., 1985 и 1987; 1ойи8ои 1984; Рагато е! а1., 1985; Лхпаг е! а1., 1986; Ртаисщ 1988 и О1оЙ5ои е! а1., 1989). Было показано, что концентрации РА1-1 были выше в пациентах с инфарктом миокарда в сравнении с контролями (Натк!еи е! а1., 1987).
Вследствие роли агрегации тромбоцитов и фибринолиза в образовании тромбов способ уменьшения агрегации тромбоцитов и/или увеличения фибринолиза мог бы применяться в качестве способа лечения тромботических заболеваний в общем, а также ИБС, в частности.
Сущность изобретения
Первым объектом изобретения является содержащая флавонол сухая композиция растительного происхождения, пригодная для потребления человеком, полученная из винограда, вина или содержащих флавонол побочных продуктов или отходов виноделия, в которой, по меньшей мере, 25 вес.% составляют полифенолы и, по меньшей мере, 1 вес.% составляет флавонол, причем композиция обеспечивает один или несколько следующих эффектов:
ингибирование окисления ЬПЬ (липопротеинов низкой плотности) плазмы крови, стимулирование выработки фактора ТОРβ, ингибирование агрегации тромбоцитов и стимулирование фибринолиза.
Следует пояснить, что происходящие от растений композиции могут содержать экстракты растений или из части (такие как клубни, плоды), которые могут быть обработаны какимлибо образом (например, ферментацией). Таким образом, происходящие от растений композиции включают в себя экстракты водным или органическим растворителем растений или их частей, фруктовые соки и ферментированные напитки (например, вино), производимые из растений или фруктового сока, или композиции, полученные из перечисленных выше компонентов. Растительный материал обычно обрабатывают (физически и/или химически) во время получения композиции для экстракции полифенолов из растения и, следовательно, увеличения и обогащения содержания полифенолов в композиции.
Предпочтительно, эта композиция может быть такой, чтобы полученный из растения материал содержал, по меньшей мере, 35% полифенолов, предпочтительно, по меньшей мере, 45% полифенолов.
Композиция может состоять полностью или частично из растительного материала, обеспечивающего содержание флавонола в композиции. Альтернативно, эта композиция может содержать другой материал, такой как вкусовые и ароматические вещества, наполнители, носители и т.п., применяемые в приготовлении композиций для употребления человеком.
Термин происходящий от растений материал в этой композиции относится к той части композиции, которая происходит от того же самого источника, который обеспечивает содержание флавонола в этой композиции. Композиция может также содержать другие ингредиенты (например, крахмал или ароматизаторы), полученные из растений, но они не должны рассматриваться как происходящий от растений материал, если они не получены из того же источника, что и флавонольный компонент этой композиции.
Предпочтительно, композиция является такой, чтобы содержание флавонола составляло, по меньшей мере, 1% и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 2% от общего содержания полифенолов в композиции.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что композиции по изобретению являются эффективными, при пероральном употреблении людьми, для ингибирования окисления ЛНП кровяной плазмы, измеренных по ряду критериев. Так, пероральное потребление композиции эффективно для увеличения лаг-фазы в окислении выделенных ЛНП плазмы, определяемых методом ЕйетЬаиег с1 а1. (1989, Ттее Кабю. Кек. Соттип. 6, 67-75), Вкратце, по этому методу ЛНП, выделенные из плазмы субъекта ультрацентрифугированием, подвергают диализу для удаления ЭДТК и к ЛНП (присутствующим в концентрации 50 мг/л) добавляют ионы меди (5 мкМ). Обычная лаг-фаза перед образованием диенов составляет приблизительно 50-60 мин. Введение композиции по изобретению субъекту должно пролонгировать лагфазу предпочтительно, по меньшей мере, на 2 мин (или ~4% или более). Наиболее предпочтительным является диапазон 5-25 мин (или ~1050%). Кроме того, эта композиция эффективна (при пероральном употреблении) в уменьшении количества пероксидов липидов в плазме крови субъектов-людей (оцениваемого методом Со год е! а1., 1994, как описано ниже).
Желательно, чтобы эти композиции содержали полифенолы (в том числе флавонолы), полученные из винограда (целого винограда или его частей, таких как кожица или сок), вина (особенно красного вина, которое содержит гораздо более высокие концентрации полифенолов, чем белое вино) или побочных продуктов и/или отходов виноделия, таких как жом (т.е. остатки после прессования винограда для экстракции сока) или мезга (твердые отходы, остающиеся после начальной ферментации). Однако полифенолы, такие как флавонолы, присутствуют в широком диапазоне природновстречающихся материалов, многие из которых имеют более высокое содержание флавонолов, чем красное вино, и, следовательно, могут представлять собой более пригодные источники флавонола. Примеры таких материалов включают в себя:
фрукты в общем смысле, такие как яблоки (например, сорта Стауепйетег) и, в частности, кожура яблок; груши (например, сорта ХУПК-ипк С11П818): перец сладкий (например, сорта Υοίο теопбег); смородина красная, смородина черная (особенно предпочтительная вследствие относительно высокого содержания флавонолов); лимоны; вишня; клюква; крыжовник; томаты; маслины;
и овощи в целом, в том числе такие как редис (например, сорта 8аха 1те1Ь); кольраби (например, сорта Рптасега); хрен; картофель; лук и спаржа.
В предпочтительном варианте композицию получают из красного вина, и она содержит характерный профиль, по существу, всех полифенольных соединений, присутствующих в вине (обычно, хотя и необязательно, присутствующих в композиции, по существу, в соотношениях, характерных для вина, из которого эта композиция произведена). Такая композиция может быть названа общим полифенольным пулом, т.е. содержащей всю группу полифенолов.
Полифенолы легко получить из красного вина или других полифенолсодержащих жидкостей адсорбцией на хроматографической колонке с элюированием обогащенной полифенолами фракции из колонны (обычно после промывки) 40-50%-ным этанолом в качестве элюента или другим подходящим органическим растворителем (таким, как метанол, ацетон, этилацетат, диметилхлорид и хлороформ, которые могут быть в виде водного раствора). Органический растворитель предпочтительно является относительно летучим (т.е. имеющим температуру кипения между 30 и 85°С при 760 мм рт.ст.) и, следовательно, легко отгоняемым с оставлением, по существу, сухой (т.е. менее 10% Н2О м/м) твердой композицией, содержащей полифенолы. Такой способ может быть успешно использован для получения общего полифенольного пула из красного вина.
Альтернативно, полифенолы могут быть получены из красного вина или другой содержащей полифенолы жидкости экстракцией растворителем с применением подходящего органического растворителя, не смешивающегося с вином или другой жидкостью. Альтернативно, полифенолы могут быть получены из содержащих полифенолы твердых веществ экстракцией растворителем (обычно экстракцией органическим растворителем, таким как этанол или этилацетата) - твердые вещества могут быть затем отделены от растворителя фильтрованием или центрифугированием. Растворитель может быть затем выпарен с оставлением, по существу, сухой твердой композиции, содержащей полифенолы.
В предпочтительных вариантах композиция представлена в виде пищевой добавки. Она может быть веществом для добавления в качестве дополнительного ингредиента при приготовлении пищевого продукта, или она может быть отдельным веществом, употребляемым субъектом (например, таблетка или капсула), по существу, изолированным, т. е. не смешанным с другими компонентами пищи, перед ее употреблением (хотя, конечно, таблетку или капсулу можно принимать вместе с едой). Таким образом, данное изобретение включает в свою сферу действия продукт, в частности пищевой про дукт, содержащий композицию по изобретению. Альтернативно, эта композиция может быть представлена в виде твердого вещества, из которого готовят напиток смешиванием с физиологически приемлемым разбавителем (таким, как молоко, вода или иная водная жидкость).
Доза композиции, даваемой субъекту, зависит от степени активности материала, но находится между 10 мг и 10 г в день. Для общего полифенольного пула, полученного из красного вина, предпочтительная доза равна 0,1-4,0 г/день и более предпочтительно 1-2 г/день, что эквивалентно 0,5-1 л красного вина в день. Предпочтительная доза флавонола будет находиться в диапазоне 0,1-1000 мг в день, предпочтительно доза флавонола будет находиться в диапазоне 0,1-1000 мг в день, предпочтительно в диапазоне 0,5-500 мг/день, более предпочтительно в диапазоне 1-250 мг/день.
Специалисты в данной области смогут приготовить препарат полифенолов, полученных из вина, винограда или побочных продуктов вина, и фракционировать далее с получением композиций с более концентрированной активностью. Это может быть выполнено колонной хроматографией, экстракцией растворителем, при помощи молекулярных сит с полупроницаемыми мембранами или другими способами, обычно применяемыми в пищевой промышленности. Преимуществом здесь является то, что масса активного вещества становится меньше, а цвет и вкус этой добавки могут быть модифицированы удобным образом.
Композиции по изобретению могут быть получены с применением активных полифенольных агентов в соответствии с общепринятыми практикой приготовления пищевых добавок или с фармацевтической практикой. Разбавители, наполнители или носители и т.д., которые могут использоваться, хорошо известны в области приготовления препаратов, и форма, выбранная для любого конкретного режима приема, будет зависеть от конкретного контекста и выбора изготовителя. В общем, доза будет зависеть от концентрации полифенолов в композиции и от идентичности применяемых полифенольных соединений.
Кроме того, композиции могут содержать любое число дополнительных компонентов, таких, какие обычно применяются в пищевой промышленности и/или в фармацевтической промышленности. Такие компоненты могут включать в себя питательные элементы (в частности, микроэлементы и витамины), антиоксиданты, терапевтические вещества (в частности, имеющие терапевтическое действие в отношении предотвращения и/или лечения ИБС, в частности, аспирин), вкусовые вещества и подсластители, в частности, искусственные подсластители, такие как аспартам, и т. д.
Примеры вышеуказанных веществ включают в себя следующие компоненты: каротино ид, такой, как лютеин, ликопин или α- и/или βкаротин; антиоксидантные питательные элементы или противовоспалительные агенты, такие как витамин А, витамин С, витамин Е (αтокоферол и другие активные токоферолы), фолиевая кислота, селен, медь, цинк, марганец, убихинон (кофермент 010). салициловая кислота, 2,3-дигидроксибензойная кислота и 2,5дигидроксибензойная кислота.
Антиоксиданты, такие как каротиноиды и витамин Е, частично разрушаются в желудочнокишечном тракте окислением. Считают, что включением этих соединений в композицию по изобретению этот процесс ингибируется, и поэтому всасывается больше антиоксидантов. Применение композиции, содержащей αтокоферол и/или аспирин; особенно предпочтительно, так как считают, что такая смесь дает синергетический эффект в присутствии полифенолов.
Типичными пригодными суточными дозами этих дополнительных компонентов данной композиции (которые могут быть, следовательно, включены в композиции таким образом, что нормальное потребление композиции будет давать подходящую дозу) являются следующие дозы:
Лютеин Бета-каротин Витамин А Витамин С
Фолиевая кислота
Селен
Медь
Цинк
Кофермент (,)10
Аспирин
2-50 мг, например, удобно 7,5 мг
2-20 мг, например, удобно 5 мг 400-600 КЕ, например, удобно 500 КЕ 75-250 мг, например, удобно 100 мг 0,1-1,0 мг, например, удобно 0,2 мг 80-120 мгк, например, удобно 90 мкг 2-4 мг, например, удобно 3 мг 10-20 мг, например, удобно 15 мг 10-200 мг, например, удобно 30 мг 10-150 мг, например, удобно 150 мг
Так, в одном варианте композиция имеет форму капсул, причем каждая капсула содержит 500 мг полифенольных соединений, с предполагаемым приемом 1-4 капсулы в день. Другим вариантом выполнения может быть безалкогольный напиток, обеспечивающий эффективную дозу полифенолов при растворении в воде, обычной или газированной, с добавлением ароматических веществ или подсластителей для улучшения вкуса, или растворенный в фруктовом соке, например, виноградном, яблочном или апельсиновом.
В то время, как может быть предпочтительным по ряду причин (например, социальным, религиозным или экономическим) обеспечивать безалкогольный напиток, содержащий композицию по изобретению, такие напитка могут быть обогащены спиртом (сделаны креплеными) (например, водкой, джином, виски) с получением желательного содержания 5-15% алкоголя в зависимости от вкуса потребителя.
Другими вариантами могут быть пищевые добавки в молочные продукты, такие как молоко и йогурт, пресервы и диетические продукты, используемые в качестве дополнения или заме ны обычных продуктов. Приведенные выше примеры являются только иллюстративными и не предназначены для какого-либо ограничения.
Третий объект изобретения обеспечивает способ ингибирования окисления ЛНП кровяной плазмы человека; причем этот способ предусматривает приготовление композиции в соответствии с первым или вторым объектом изобретения и введение этой композиции субъекту.
Авторы изобретения нашли, что пероральное употребление композиции по изобретению не только ингибирует окисление ЛНП плазмы, но эта композиция будет также стимулировать продуцирование трансформирующего ростового фактора (ΤΟΡ-β) ίη νίνο. Кроме того, авторы изобретения нашли, что пероральное употребление композиции по изобретению будет ингибировать агрегацию и/или стимулировать фибринолиз, уменьшая тем самым тромботическую тенденцию индивидуума, что способствует предотвращению и/или лечению тромботических заболеваний, таких, как ИБС и инсульт (инфаркт). В частности, было обнаружено, что потребление этой композиции повышает уровень активности 1-ΡΆ в плазме (легко измеряемый при помощи таких тестов, как СйгошоКхе [фирма Вюроо1.8\\ебеп|. описанный ниже), вследствие чего увеличивается нетто-скорость фибринолиза субъекта.
В соответствии с четвертым объектом, изобретение предлагает способ стимуляции образования ΤΟΡ-β у человека; причем этот способ предусматривает приготовление композиции в соответствии с первым или вторым объектами изобретения и введение этой композиции человеку.
В пятом объекте изобретение предлагает способ ингибирования агрегации тромбоцитов и/или стимуляции фибринолиза у человека, причем этот способ предусматривает приготовление композиции в соответствии с первым или вторым объектами изобретения, и введение этой композиции человеку.
В шестом объекте изобретение предлагает применение композиции в соответствии с первым или вторым объектами изобретения, описанными выше, для производства медикамента для перорального употребления человеком для ингибирования окисления ЛНП кровяной плазмы у человека.
В седьмом объекте изобретение предлагает применение композиции в соответствии с первым или вторым объектами изобретения, описанными выше, для производства медикаментов для перорального потребления человеком для стимуляции образования ΤΟΡ-β у человека.
В восьмом объекте изобретение предлагает применение композиции в соответствии с первым или вторым объектами изобретения, описанными выше, для производства медикамента для перорального употребления человеком для ингибирования агрегации тромбоцитов и/или стимуляции фибринолиза в субъекте (в частности, путем повышения уровня активности 1-ΡΛ в кровяной плазме этого человека).
Композиция в соответствии с первым и вторым объектами изобретения будет, как правило, придавать все из вышеупомянутых свойств субъекту, потребляющему эту композицию. Таким образом, изобретение также обеспечивает способ приготовления лекарственного средства для перорального потребления человеком для того, чтобы вызвать у него один или несколько из следующих эффектов: ингибирование окисления ЛНП кровяной плазмы, ингибирование агрегации тромбоцитов, стимуляция фибринолиза и стимуляция образования ΤΟΡ-β, причем этот способ предусматривает приготовление композиции в соответствии с первым или вторым объектами изобретения, если необходимо, смешивание этой композиции с физиологически приемлемым наполнителем или носителем, и приготовление стандартных доз этой композиции. Подходящие способы приготовления таких лекарственных средств хорошо известны специалистам в соответствующей области.
Лекарственные средства, обладающие таким действием, могут иметь форму пищевых добавок или ингредиентов, как объяснялось выше, и должны быть применимы в предупреждении или лечении ишемической болезни сердца. Подходящие дозы этих лекарственных средств, как объяснено ранее, будут зависеть от концентрации и идентичности полифенолов в композиции и от тяжести состояния заболевания в подлежащем лечению субъекте. Однако в качестве общего указания эта доза должна предпочтительно обеспечивать то же самое количество полифенолов, какое обеспечивается потреблением, по меньшей мере, одного стакана вина в день (который приблизительно эквивалентен 0,25 г общего полифенольного пула из красного вина), но более предпочтительно ~0,51,0 л красного вина в день (т.е. приблизительно 1,0-2,0 г общего полифенола вина).
Далее изобретение описывается на иллюстративных примерах со ссылкой на сопутствующие рисунки, на которых:
фиг. 1 - график окисления ЛНП в зависимости от времени (минуты);
фиг. 2 - схематичное представление центральной структуры флавонов;
фиг. 3 - схематичное представление центральной структуры флавонолов;
фиг. 4 - схематичное представление структуры галловой кислоты;
фиг. 5 - схематичное представление центральной структуры антоцианинов; и фиг. 6 - схематичное представление структуры резвератрола.
Пример 1. Приготовление полифенольного порошка из красного вина.
Приблизительно 2000 л красного вина (Ргеисй 1993 СаЬегиеГ 8аиу1диои) фильтровали для удаления осадка и перегоняли под вакуумом при 300 миллибар при 75-80°С в течение 1 мин, затем охлаждали и концентрировали под вакуумом при 55°С и затем быстро охлаждали до 25°С с принудительным охлаждением. Концентрированное вино пропускали через колонку (диаметр 55 см, высота приблизительно 2 м), содержащую 65л смолы Ωίαίοη НР-20. Колонку промывали 250 л дистиллированной воды, и полифенолы элюировали приблизительно 250 литрами 50%-ного этанола в течение 150 мин или около этого. В конце этого периода времени элюат (элюированная фракция) не содержал полифенолов, определяемых по методу РойиСюсаЙеи (описанному 8тд1е1ои аиб Ко881, 1965) Затем элюат концентрировали до 35%-ного содержания сухого вещества перегонкой под вакуумом и сушили распылением под азотом с получением приблизительно 2 кг порошка с содержанием влаги 3-4%.
Полифенольный порошок является превосходным пищевым компонентом, имеющим темно-красный цвет при растворении в воде или водном спирте, причем он является вполне вкусным и дает привкус красного вина. Рекомендуемая дневная доза равна 1-2 г/день.
Типичная композиция полифенольного порошка сравнивается ниже с полифенольным содержанием красного вина. В сравнении с красным вином полифенольный порошок содержит пропорционально больше проантоцианинов, чем других полифенолов, но, по существу, сохраняет относительное обилие различных полифенолов.
Состав красного вина и полифенольного порошка
Эквив. галловой кислоты красного вина, мг/л % | Полифенольный порошок красного вина, мг/л % | |||
Гидроксицинна- мовая кислота | 165 | 15 | 18 | 3 |
Катехины | 200 | 17 | 38 | 6 |
Флавонолы | 20 | 2 | 14 | 2 |
Антоцианины | 200 | 17 | 70 | 11 |
Проантоциани- дины | 550 | 49 | 480 | 77 |
Всего | 1135 | 620 |
Пример 2.
Исследования с применением полифенолов вина проводили для определения антиоксидантной активности красного и белого вина и полифенольных препаратов на здоровых добровольцах.
Субъекты и способы.
Здоровых людей в возрасте 35-65 лет, некурящие, употреблявшие стандартную (в Великобритании) диету, приняли участие в государственном конфиденциальном исследовании. За две недели перед исследованием добровольцы прекращали потребление вина. Всех добровольцев просили поддерживать обычный пище вой рацион и стиль жизни во время исследования. Добровольцев разделили на группы, которые потребляли следующие винные и чайные продукты с едой в течение двух недель в количествах, указанных в табл. 1. Красным вином было СаЬегиеГ 8аиу1диои (1993), а белое вино было из района №1гЬогте. Ргаисе. Вино, обеспечиваемое во время этого исследования, было единственным дозволенным вином во время экспериментального периода. Кроме того, тем же субъектам давали полифенольный порошок, приготовленный из той же самой партии красного вина, которую использовали в этом исследовании. Один образец порошка (РР1) хранили при -20°С, а свежий образец (РР2) получили в июне 1996 года.
Исследования были начаты в начале сентября 1995 года и продолжались приблизительно в течение 1 года. Тестируемое вещество группы
1) Красное вино СаЬегиеГ 8аиу1диои (375 мл), содержащее 1,8 г/л полифенолов
2) Обычное белое вино (375 мл), содержащее 0,2 г/л полифенолов
3) Полифенольный порошок из красного вина (полученный из вина, даваемого группе 1), 1 г в двух желатиновых капсулах
4) Белое вино, содержащее в растворе 1 г полифенолов красного вина (см. ниже)
5) Водка и лимонад (10% об/об) алкоголя, 400 мл в день
6) 50 мг/день антоцианинов в виде экстракта виноградной кожицы (8е£са1, 81. 1ийеи бе Реуго1аз, Ргаисе), даваемые в виде напитка
7) Мезга (сухие отходы) красного вина (Ргеисй Рагабох™, №се, Ргаисе), даваемая в виде капсул (3 в день), причем каждая капсула содержит 250 мг мезги
8) Проантоцианидины виноградных косточек в виде капсул из Еибо1е1ои™ (8аиой^шГйгор, Ргаисе) (3 в день), причем каждая капсула содержит 150 мг проантоцианидина
9) Экстракт зеленого чая (Ро1урйеиои™, М118Ш копи, Риреба, .Гараи), 3 капсулы в день, причем каждая капсула содержит 100 мг следующих катехинов чая: 1,6% галлокатехина, 19,3% эпигаллокатехина, 6,4% эпикатехинов, 59,1% галлата эпигаллокатехина и 13,7% галлата эпикатехина.
Пробы крови брали в К3-ЭДТК (1 ммоль/л) через 12 ч после ужина, до и в конце периода потребления винного продукта. Пробы центрифугировали при 2000 х д в течение 15 мин при 4°С для получения плазмы. ЛНП отделяли ультрацентрифугированием в градиенте плотности с применением настольной модели центрифуги Весктаи Орйта ТЬХ с ротором ТЬА 100.4 (Весктаи, Ра1о А11о, СА) следующим образом: к плазме добавляли бромид натрия до плотности 1,3 г/мл и наслаивали под раствор с плотностью 1,006 г/мл. Вращали при 100000 об/мин в течение 20 мин при 4°С. Оранжево-желтую полосу удаляли и вращали с растворами с плотностями 1,154 и 1,063 г/мл в течение 30 мин при 100000 об/мин и 4°С.
Видимый слой ЛНП удаляли и диализировали 10 мМ забуференным фосфатом солевым раствором с 2 мкМ ЭДТК в течение 1 ч с применением диализной кассеты (Р1егсе 81Ие-АЬухсг. Рет81отр Вю1ес Сотрапу, И8А) при 4°С в течение 1 ч, а затем 10 мМ забуференным фосфатом солевым раствором до утра.
Общие полифенолы определяли в плазме и во фракции ЛНП по методу 8тд1е1оп апб Ко881 (1965). Вкратце, общие полифенолы и ЛНП в плазме измеряли взятием 125 мкл плазмы или 400 мкл ЛНП и доведением до 500 мкл водой. Эту смесь добавляли к 2,5 мл реагента Фолина (разбавленного 1:10) и 2,0 мл карбоната натрия (75 г/л). После тщательного смешивания раствор инкубировали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем центрифугировали при 2500 об/мин в течение 8 мин. Оптическую плотность измеряли при 765 нм. Галловую кислоту использовали в качестве стандарта для сравнения.
Белок определяли по Бредфорду (ВгабТогб, 1976) с использованием набора, содержащего реагент Вюдиап! (Мегск, ОапШайк Сегтапу).
Для определения антиоксидантной активности использовали два независимых метода:
1) Окисление ЛНП медью.
Липопротеин (50 мг белка ЛНП/л) инкубировали в присутствии сульфата меди (5 мМ) при 37°С в течение 5 ч. Вели непрерывный мониторинг образования конъюгированных диенов путем слежения за увеличением поглощения при 234 нм, а лаг-фазу перед образованием диенов определяли по методу Е81егЬаиег, е! а1. (1989). Фиг. 1 показывает график образования конъюгированных диенов (измерение поглощения при 234 нм) в зависимости от времени (в минутах). Типичные кривые иллюстрируют пробы, взятые в начале испытания (0) и после 2 недель. Лаг-фазу измеряют экстраполяцией линейной части кривых до оси х (как показано прерывистыми линиями). Предпочтительно, потребление композиций по изобретению будет приводить к увеличению лаг-фазы на 2 мин или более.
2) Пероксиды липидов плазмы.
Все липиды и липопротеины плазмы селективно удаляли сорбентом РНМ-Ь-йрозогЬ (Са1Ьюсйет-ЫоуаЬюсйет, иК). Сухой РНМ-ЬИрозогЬ (20 мг) суспендировали в 0,25 мл 150 мМ хлорида натрия, содержащего 10 мМ цитрата натрия, в керамической микроцентрифужной пробирке на 2 мл, содержимое перемешивали, и давали уравновешиваться в течение 5 мин. Затем добавляли плазму (0,5 мл) или солевой раствор (слепой опыт) к суспензии липосорбента, перемешивали и пробирки помещали во вращающийся миксер на 15 мин. После центрифугирования (12000 х д в течение 1 мин) надоса дочную жидкость выбрасывали, и гель липосорбента промывали дважды 1,5 мл солевого раствора, с последующим перемешиванием и центрифугированием. Промытый гель липосорбента суспендировали в 1,5 мл холестериноксидазаиодидном реагенте (ВЭН-Мегск) и помещали во вращающийся миксер и перемешивали в течение 60 мин. После центрифугирования (1 2000 х д в течение 3 мин) при комнатной температуре оптическую плотность прозрачной надосадочной жидкости измеряли в спектрофотометре при 405 нм, используя в качестве контроля солевой раствор (Согод е! а1., 1994).
Предпочтительно, употребление композиций по изобретению будет приводить к снижению концентрации пероксидов липидов в плазме на, по меньшей мере, 0,1 мкмоль/г белка.
Результаты
Полученные величины сравнивали до и после обработки. Табл. 1 обобщает результаты, представленные в деталях в табл. 2-6. Как показано в табл. 1, продукты, содержащие обильное количество полифенолов вина (красное вино, РР1, РР2, белое вино + РР1), показали увеличение полифенолов в плазме и ЛНП и антиоксидантной активности в ЛНП, при измерении вышеописанными тестами 1 и 2.
Два полифенольных порошка (РР1, РР2) дали результаты одного порядка, что и эквивалентное количество красного вина.
Не дали эффекта белое вино, антоцианиновый порошок (8е£са1™, экстракт из виноградной кожицы, используемый в качестве пищевого красителя), выжимки красного вина, капсулы Ргепсй Рагабох™ (Агкорйагта) или Епбо1е1оп™, (8апоД-^т1гор, препарат проантоцианидина из виноградных косточек) и экстракт зеленого чая (Ро1урйепоп™), содержащий катехины и их эфиры.
Активный полифенольный препарат содержал пул всех полифенолов в красном вине и был осторожно обработан таким образом, чтобы избежать его окисления. Кроме того, было показано, что содержание полифенолов в плазме и количество выделенных ЛНП повышались у субъектов, получавших красное вино или полифенольный порошок, полученный из красного вина или кожицы красного винограда.
В подтверждение антиоксидантной активности этого препарата использовали второй тест, в котором плазму обрабатывали адсорбирующей смолой, которая удаляет липиды и липопротеины, и в этой смоле определяли содержание пероксидов липидов. Содержание пероксидов липидов уменьшалось у субъектов, получавших красное вино или препарат полифенолов. Опять величина эффекта полифенольного порошка была эквивалентна количеству красного вина, из которого он был получен.
Эти эксперименты убедительно доказывают, что полифенолы поглощаются после приема красного вина и появляются в плазме и ЛНП и что полифенолы, выделенные из вина, могут оказывать такое же действие. Кроме того, поглощенные полифенолы обладают сильной антиоксидантной активностью. Возможны несколько механизмов действия полифенолов. Прежде всего они могут захватывать ионы металлов, таких как медь и железо, которые промотируют образование пероксидов липидов ίη νίνο. Эти хелатированные ионы являются неактивными в качестве прооксидантов. Полифенолы, вследствие высокого содержания гидроксигрупп, содержат химические структуры, о которых известно, что они хелатируют ионы металлов, и таким образом разрушают их каталитические свойства.
Другим механизмом может быть действие в качестве соединения, окисляемого прежде окисления ЛНП, как это имеет место в случае αтокоферола. Однако данное изобретение не ограничивается любым из конкретных способов действия.
Для исследования важности удаления ЭДТК из препарата перед окислением содержащим медь катализатором было сделано сравнение посредством использования диализа с ЭДТК и без ЭДТК, а также метод с колонной ионообменной смолой. При добавлении ЭДТК к диализату пролонгирование лаг-фазы, производимое полифенольным порошком красного вина, не имело места или было заметно уменьшено. Диализ без ЭДТК и метод с ионообменной смолой дали сходные результаты. Неспособность прежних авторов (бе Куке с1 а1., 1996) получить эффект красного вина у добровольцев может быть объяснена присутствием ЭДТК в их препаратах, использованных для катализируемого медью окисления.
Таблица 1. Общие результаты исследований на добровольцах действия полифенолов вина Полифенольная антиоксидантная активность
Продукт | № | Плаз- ма | ЛНП | ЛНП метод с медью | Пероксиды липидов плазмы |
Красное вино | 9 | + | + | + | + |
Белое вино | 9 | - | - | - | - |
Порошок РР1 | 9 | + | + | + | + |
Порошок РР2 | 6 | + | + | + | + |
Белое вино+РР1 | 6 | + | + | + | + |
Алкогольный напиток | 6 | - | - | - | - |
Антоцианины | 5 | - | - | - | - |
Мезга красного вина | 6 | - | - | - | не опр. |
Проантоцианины виноградных косточек | 6 | ||||
Экстракт зеленого чая | 7 | - | - | - | не опр. |
+ = позитивный эффект
- = нет эффекта не опр. = не определяли
Таблица 2. Действие вина и винных продуктов на полифенолы кровяной плазмы (мг/г белка ± Ст. откл.)
Продукт | № | 0 | 2 нед. | Величина Р пар. 1критерий |
Красное вино | 9 | 16,2±5,6 | 22,6±2,7 | 0,008 |
Белое вино | 9 | 18,9±5,0 | 20,3±1,4 | 0,450 |
Порошок РР1 | 9 | 21,0±2,9 | 26,9±5,3 | 0,009 |
Порошок РР2 | 6 | 24,5±1,4 | 26,0±1,8 | 0,070 |
Белое вино+РР1 | 6 | 17,6±4,0 | 22,6±1,7 | 0,020 |
Алкогольный напиток | 6 | 23,9±1,0 | 24,0±1,2 | 0,860 |
Антоцианины | 5 | 19,2±6,4 | 21,4±3,1 | 0,580 |
Мезга от красного вина | 6 | 22,6±0,7 | 23,4+1,2 | 0,158 |
Проантоцианины виноградных косточек | 6 | 20,4±6,7 | 21,3±7 | 0,380 |
Экстракт зеленого чая | 7 | 21,3±1,2 | 22,1±1,6 | 0,295 |
Таблица 3. Действие вина и винных продуктов на полифенолы 1.1)!. (мг/г ± Ст. откл.)
Продукт | № | 0 | 2 нед. | Величина Р пар. 1критерий |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Красное вино | 9 | 34,0±6,2 | 42,3+8,1 | 0,001 |
Белое вино | 9 | 39,3±6,1 | 38,5±10,0 | 0,820 |
Порошок РР1 | 9 | 37,0±4,6 | 47,6±6,2 | 0,002 |
Порошок РР2 | 6 | 35,5±5,1 | 46,0±10,0 | 0,006 |
Белое вино+РР1 | 6 | 33,5±6,3 | 54,2±21,0 | 0,040 |
Алкогольный напи- ток | 6 | 39,4±4,5 | 43,7±1,6 | 0,084 |
Антоцианины | 5 | 40,0±5,6 | 36,2±6,0 | 0,520 |
Мезга от красного вина | 6 | 41,7±3,6 | 38,4±3,4 | 0,063 |
Проантоцианины виноградных косточек | 6 | 38,2±4,8 | 40,2±3,7 | 0,240 |
Экстракт зеленого чая | 7 | 36,9±6,2 | 37,3±5,3 | 0,840 |
Таблица 4. Действие вина и винных продуктов на пероксиды липидов в плазме (мкмоль/г белка ± Ст. откл.)
Продукт | № | 0 | 2 нед. | Величина Р пар. 1критерий |
Красное вино | 9 | 2,13±0,70 | 1,54±0,48 | 0,056 |
Белое вино | 9 | 1,73±0,55 | 2,15±0,66 | 0,158 |
Порошок РР1 | 9 | 1,90±0,52 | 1,37±0,38 | 0,051 |
Порошок РР2 | 6 | 1,88±0,24 | 1,51+0,21 | 0,018 |
Белое вино+РР1 | 6 | 1,70±0,51 | 1,19±0,19 | 0,40 |
Алкогольный напиток | 6 | 1,60±0,25 | 1,50±0,40 | 0,460 |
Антоцианины | 5 | 3,04±0,73 | 2,93+0,56 | 0,260 |
Мезга от красного вина | 6 | не определяли | ||
Проантоцианины виноградных косточек | 6 | 1,69±0,13 | 1,47±0,46 | 0,289 |
Экстракт зеленого чая | 7 | не определяли |
Таблица 5. Действие вина и винных продуктов на окисление
ЛНП медью: средняя лаг-фаза в минутах (± Ст. откл.)
Продукт | № | 0 | 2 нед. | Величина Р пар. 1критерий |
Красное вино | 9 | 51,6±7,6 | 69,3±18,3 | 0,008 |
Белое вино | 9 | 63,8±18,5 | 63,6±9,9 | 0,950 |
Порошок РР1 | 9 | 51,7±5,6 | 65,9+12,8 | 0,006 |
Порошок РР2 | 6 | 60,0±9,2 | 73,7±11,0 | 0,001 |
Белое вино+РР1 | 6 | 54,8±2,6 | 66,5±5,2 | 0,007 |
Алкогольный на- питок | 6 | 54,0±4,6 | 56,6±4,2 | 0,140 |
Антоцианины | 5 | 53,0±4,4 | 51,5±3,11 | 0, 650 |
Мезга от красного вина | 6 | 62,0±2,7 | 60,3±5,2 | 0,500 |
Проантоцианины виноградных косточек | 6 | 69,5±24,0 | 62,8±5,4 | 0,499 |
Экстракт зеленого чая | 7 | 66,2±4,4 | 59,3±5,4 | 0, 629 |
Выводы
Антиоксидантная активность 1 г полифенольного порошка вина эквивалентна половине бутылки красного вина. Дневная доза в 1-2 г полифенольного порошка могла бы обеспечить профилактику ишемической болезни сердца. Другие продукты, такие как экстракт кожицы винограда, используемый в пищевой промышленности в качестве красителя, препарат проантоцианидина, капсулы Французский Парадокс и экстракт зеленого чая, содержащий катехины и их эфиры,оказались неактивными.
Пример 3.
Капсулу готовили из следующих ингредиентов простым смешиванием и обычным инкапсулированием. мг
Полифенольный порошок вина500
Стеариновая кислота25
Стеарат магния50
Микрокристаллическая целлюлоза 25 Всего 600 мг
Две-четыре капсулы принимаются в день с едой или после еды.
Пример 4.
Капсулу готовили из следующих ингреди-
ентов простым смешиванием и обычным инкап | |
сулированном. | |
мг | |
Полифенольный порошок вина | 400 |
α-токоферол | 150 |
Фолиевая кислота 0,2 мг | |
(1:50 в разбавителе) | 10 |
Лецитин | 20 |
Пчелиный воск | 20 |
Всего
600 мг
По меньшей мере, три капсулы в день следует принимать во время приемов пищи.
Пример 5.
Один грамм порошка винного полифенола добавляют к рецептуре диетической композиции также в виде сухого порошка, обеспечивающей 405 ккал в день (42 г белка, 43 г углевода и 8 г жира, КЭЛ витаминов и минеральных соединений), товарный знак СашЬпбдс ΩίοΙ (СатЬпбдс НеаИй Р1ап Иб. Νοπνίοΐι. ИК).
Однодневный прием (3 раза в день) обеспечивает прием полифенолов, эквивалентный приему 0,5 л красного вина в день.
Пример 6.
0,5 г общего пула полифенолов, полученного из красного вина, добавляют к 250 мл обычного йогурта, содержащего клубничный ароматизатор и подсластитель. Полифенольный материал красного цвета улучшает вид йогурта и обеспечивает очень вкусный пищевой продукт с полезными для здоровья свойствами.
Пример 7.
Следующая порошковая композиция дает безалкогольный напиток при смешивании ее с водой.
Моногидрат декстрозы300 г
Лимонная кислота32 г
Тринатрий-цитрат5 г
Ароматизатор грейпфрута6 г
Ароматизатор лимона1,4 г
Ароматизатор апельсина1,4 г
Аспартам1 г
Общий пул полифенолов вина (пример 1)21 г г порошка растворяют в 1 л воды. Прием 250 мл обеспечивает 0,75 г активных полифенолов.
Пример 8.
В этом примере представлен алкогольный напиток в виде разлитой в бутылки смеси, готовой для питья.
Тоник без газа 450 мл
Водка 50 мл
Общий пул полифенолов вина (пример 1) 1 г
Полифенолы растворяют в негазированной (деаэрированной) смеси тоника и затем газируют диоксидом углерода под давлением с получением газированного напитка. Аликвоты по 450 мл разливают в бутылки, добавляют водку и бутылки закрывают завинчивающимися крышками.
Пример 9.
Около 2000 кг выжимок белого винограда, хорошо перемешивали в коммерческой мешалке с 2500 л дистиллированной воды при 30°С в течение 4 ч. Затем смесь удаляли из мешалки и помещали в чан, где ей дали осесть в течение 2 ч, а затем супернатант оттягивали и фильтровали с получением прозрачной жидкости. Затем применяли процедуру по примеру 1 для адсорбции полифенолов на смоле с использованием одинаковых количеств смолы Ωίαίοη НР-20 и элюирующего раствора.
При концентрировании водного этанольного раствора до 35% сухого вещества красное твердое вещество весило приблизительно 600 г. Его растворяли в 10% водном спирте и сушили распылением под азотом с получением 1,4 кг красного материала, содержащего приблизительно 50% полифенолов. Эта композиция была подобна композиции, полученной в примере 1.
Недостатком этого метода является то, что процедура получения экстракта перед адсорбцией на смоле является сложной и требует больше времени. Хотя выход был меньше, дос тупность дешевой виноградной кожицы имеет свои коммерческие преимущества.
Порошковый напиток разводили водой и давали 5 добровольцам в течение двух недель в соответствии с протоколом, описанным в примере 2. Результаты теста катализируемого медью окисления ЛНТ были следующие: До 78,8±7,2 мин
После 2 недель 93,0±9,4 мин
Изменение (величина Р 0,003) 14,2±4,8 мин
Сделан вывод, что экстракт кожицы винограда (в этом случае белого винограда), т.е. выжимок, мог бы быть эффективным антиоксидантом при пероральном приеме в течение 2 недель.
Пример 10.
ЛНП кровяной плазмы (группы добровольцев, описанной в примере 2) отделяли центрифугированием и диализировали фосфатным буфером, как описано в примере 2. Содержащие полифенолы вещества анализировали на содержание полифенолов по методу 8тд1е1ои аиб К.О881 (1965). ЛНП плазмы (0,05 мкг ЬПЬ в 1,0 мл) инкубировали со 100 мкл раствора сульфата меди (конечная концентрация 5 мкМ) при 37°С, а лаг-фазу определяли по методу катализируемых медью диенов, как описано в примере 2. Способность содержащих полифенолы веществ продлевать лаг-фазу ίη νίΐτο определяли добавлением 4 мкг полифенольного вещества к 1 мл ЛНП перед добавлением сульфата меди. Тестировали следующие вещества:
1) Красное вино СаЬете! 8;·ιιινίβηοη:
2) Обыкновенное белое вино;
3) Полифенолы красного вина, полученные, как описано в примере 1:
4) Антоцианин 8е£са1™, описанный в примере 1:
5) Проантоцианидины Εηάοίοίοη™, описанные в примере 2:
6) Капсулы Ргепсй Рагайох (мезга от красного вина), описанные в примере 2:
7) Ро1урйепоп™ (катехины зеленого чая), описанный в примере 2.
Результаты, полученные ίη νίνο при пероральном употреблении тестируемых веществ в течение 2 недель, сравниваются с результатами ίη νίΐτο в табл. 7 ниже. Результаты ίη νίΐτο представляют собой среднюю величину из 4 замеров. Лаг-фаза увеличивалась всеми веществами, добавляемыми при уровне 4 мкг/мл. Последовательность величины эффекта была следующей: полифенольный порошок = антоцианины > катехины зеленого чая > проантоцианидины виноградных косточек > красное вино > белое вино > мезга от красного вина.
Когда эти вещества принимали перорально и ЛНП отделяли и тестировали, как описано в примере 2, только красное вино и полифенолы красного вина давали продление лаг-фазы, все другие содержащие полифенолы вещества были неактивными. Это ясно демонстрирует, как сложно предсказать ίη νίνο эффект вещества, исходя из результатов ίη νίΐτο. Отсутствие активности большинства этих веществ ίη νίνο может быть обусловлено отсутствием их абсорбции из кишечника или неспособностью включаться в ЛНП.
Таблица 6. Сравнение содержащих полифенолы веществ ίη νίΐτο и ίη νίνο при тестировании медно-диеновым методом
Вещество | Соед. полифенолов | ίη νίΐτο Увеличение лаг-фазы | Прием полифенолов в день | ίη νίνο Увеличение лаг-фазы | ||||
мин | % | эффект** | мин | % | эффект | |||
Красное вино | 1,8 г/л | 26 | 100 | ++ | 675 | 17,8 | 100 | ++ |
Белое вино | 0,2 г/л | 22 | 85 | + | 75 | -0,22 | -1 | - |
Полифенольный порошок*) | 450 мг/г | 65 | 230 | +++ | 450 | 14,2 | 80 | ++ |
Антоцианины красного вина | 500 мг/г | 66 | 255 | +++ | 500 | -1,5 | -8 | - |
Проантоцианины семян винограда | 425мг/г | 50 | 190 | +++ | 750 | -6,7 | -38 | - |
Мезга красного вина | 210 мг/г | 18 | 70 | + | 156 | -1,7 | -10 | - |
Катехины зеленого чая | 960 мг/г | 75 | 290 | +++ | 300 | -6,8 | -38 | - |
*) в капсулах **) Наблюдаемые эффекты: + небольшой, ++ умеренный, +++ большой, - нет эффекта
Пример 11.
Двадцать из вышеупомянутых добровольцев из примере 2 делили на группы (А и В) из 69 субъектов и им давали в течение двух недель:
A) ароматизированный черной смородиной напиток (330 мл), содержащий 1 г общих полифенолов красного вина и смешанный с коммерчески доступным порошком (сахар, лимонная кислота, аспартам цитрата натрия, синтетический ароматизатор; СатЬпйде МагшГасШппд Со Ий. СогЬу, иК), к которому добавляли воду непосредственно перед употреблением; или
B) капсулы, содержащие полифенольный порошок красного вина, полученный, как опи сано выше, в дозе 2 г полифенолов красного вина/день.
Эти продукты делили на равные части и принимали после обеда (ланча) и после ужина.
Получали пробы плазмы и обрабатывали их в ультрацентрифуге для получения ЛНП, как описано в примере 2.
Для обработки ЛНП перед окислением применяли следующие три способа.
а) Конечный диализ без ЭДТК.
ЛНП диализировали 10 мМ забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 2 мкМ ЭДТК, в течение 1 ч с применением диализной кассеты (Р1егсе 811Йе-А-Ьу/ег Регз1огр Вю1ес Сотрину, И8А) при 4°С в течение 1 ч, а затем 10 мМ забуференным фосфатом солевым раствором до утра.
b) Непрерывный диализ с ЭДТК.
ЛНП удаляли и диализировали при 4°С, как описано выше, за исключением того, что весь диализ проводили с 1 мкМ ЭДТК в 10 мМ забуференном фосфатом солевом растворе.
c) Колонная обработка.
ЛНП пропускали через обессоливающую колонну ΕοΝο-рас 10ΌΟ (Вю-КаД ЬаЬк, ИК). Колонну дважды промывали обработанным 10 мМ ЗФР (с11с1сх-100 ге81и (Вю-КаД, ИК) , 5 г/л ЗФР смешивали и декантировали). Затем 600 мкл ЛНП нагружали на эту колонну и элюировали 3 мл ЗФР-буфера при скорости потока 0,6 мл/мин с применением перистальтического насоса ЕшаЮс 1РС (1§та1ес, \Уе51оп §ирет Маге, ИК).
Затем проводили катализируемое медью перокисление и измеряли лаг-фазу, как в примере 2.
Результаты представлены в табл. 7.
Употребление полифенолов красного вина либо в виде напитка (1 г/день), либо в виде капсул (2 г/день) приводило к увеличению лаг-фазы (когда ЭДТК был исключен из конечного диализа) 30 и 21%, соответственно, и также при применении колоночного способа 12 и 22%, соответственно. Добавление ЭДТК к диализату уничтожало эффект дозы 1 г/день полифенолов красного вина и давало лишь небольшое увеличение лаг-фазы 7% с 2 г/день.
Таблица 7. Лаг-фазы (мин) в катализируемом медью перокислении с использованием различных методов обессоливания ЛНП
Добавка | № | Диализ | Диализ | Без диализа |
Без ЭДТК | с ЭДТК | Колонна | ||
Полифенолы вина Напиток (1 г/день) | 6 | |||
Фон | 60,0±5,3 | 64,3±3,8 | 54,2±4,6 | |
После 2 недель | 77,7±8,4 | 64,5±3,9 | 60,6±4,7 | |
Разность средних | 17,7±3,1 | 0,3±0,1 | 6,4±0,1 | |
Р-величина | 0,02 | 0,9 | 0,005 | |
Капсулы (2 г/день) | 6 | |||
Фон | 62,7±2,5 | 67,7±3,6 | 54,0+2,2 | |
После 2 недель | 75,8±2,8 | 72,2±3,1 | 65,8±2,2 | |
Разность средних | 13,2±0,3 | 4,5±0,5 | 11,8±0,1 | |
Р-величина | 0,004 | 0,02 | 0,003 |
Другой задачей изобретения является обеспечение активного полифенольного препарата (легко получаемого из винограда, вина или побочных продуктов виноделия) для лечения ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных с пролиферацией клеток гладких мышц, таких как атеросклероз, рестеноз, инсульт и неоплазии пищеварительного тракта и матки, фиброид или фиброма матки.
Авторы изобретения неожиданно нашли, что можно приготовить полифенольную композицию (например, из красного вина), которая при пероральном приеме человеком будет сти мулировать образование общего и активного ΤΟΡ-β-1.
Было продемонстрировано, что при пероральном введении человеку красного вина или препарата полифенолов, полученных из красного вина, в виде порошка или напитка, происходит повышение содержания общего и активного ΤΟΡ-β-1 в кровяной плазме. Белое вино, содержащее мало полифенолов, является неактивным.
Доза полифенольного препарата зависит от степени активности этого материала, но она будет находиться в пределах 10 мг - 10 г на день. Для общего пула полифенолов, полученного из вина, предпочтительная доза составляет 0,1-4 г/день и более предпочтительно 1-2 г/день, что эквивалентно 0,5-1 л красного вина в день.
Пример 12.
Красное вино, белое вино и препарат полифенолов, полученных из красного вина (как описано ранее в примере 1) в форме порошка или напитка, предоставляемых перорально субъектам-людям, исследовали на образование ΤΟΡ-β плазмы.
Здоровых добровольцев (30 человек в возрасте 35-65 лет) просили прекратить употребление вина на 2 недели. Им давали либо 375 мл красного вина или белого вина или 1 г общего пула полифенолов красного вина (полученного из того же самого вина СаЬетие! Заисщпоп. указанного выше), либо в виде капсул, либо в виде ароматизированных напитков в 330 мл воды. Каждую из добавок употребляли дважды в день после еды в течение периода двух недель.
Пробы крови брали в К3-ЭДТК (1 ммоль/л) после обработки и центрифугировали для получения плазмы, которую хранили при -70°С до анализа. Общие полифенолы плазмы измеряли по способу 8тд1е1ои апД Кока (1965). Общий ΤΟΡ-β-1 определяли иммуноанализом с использованием двух различных поликлональных антител (методы 1 и 2, описанные ниже).
Метод 1.
Общий (латентный + активный) ΤΟΡ-β измеряли при помощи набора для иммуноанализа человеческого ΤΟΡ-β РиапИкше®, поставляемого системными Κ&Ό (АЫпдДоп, ОхРогД, иК).В этом анализе используют количественный способ сэндвич-иммуноанализа. Растворенный ΤΟΡ-β-рецептор типа II связывают ΤΟΡβ-1, который был нанесен в виде покрытия на микротитрационный планшет. Стандарты и пробы вносят пипетками в лунки, и любой присутствующий ΤΟΡ-β-1 связывается иммобилизационным рецептором. После вымывания любых несвязанных веществ в лунки добавляют связанные с ферментом поликлональные антитела, специфические для ΤΟΡ-β-1, для образования сэндвича с ΤΟΡ-β-1, иммобилизованным во время первой инкубации. После промывки для удаления несвязанного антитело-фермент ного реагента к лункам добавляют раствор субстрата, который продуцирует окраску с ферментом. Интенсивность развившейся окраски пропорциональна присутствующему ΤΟΡ-β-1.
Перед проведением анализа латентный ΤΟΡ-β превращают в активную форму добавлением уксусной кислоты и мочевины, инкубированием в течение 10 мин и затем нейтрализацией раствором гидроксид натрия/ΗΕΡΕδ. Этот способ определяет (латентный + активный) ΤΟΡ-β-1. Активацию латентного ТСРβ проводили следующим образом: к 0,1 мл плазмы добавляли 0,1 мл смеси 2,5н. уксусная кислота/10М мочевина, хорошо смешивали и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 0,1 мл смеси 2,7н. ΝαΟΗ/1 Μ НЕРЕ8 для нейтрализации пробы и хорошо перемешивали. Перед анализом активированную пробу плазмы разбавляли в 10 раз калиброванным разбавителем ΚΌ6Μ, поставляемым изготовителем набора.
Процедура анализа была следующей: 200 мкл пробы или стандарта добавляли в каждую лунку микротитрационного планшета.
Затем планшет покрывали клейкой полоской пластикового материала и инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем каждую лунку отсасывали и промывали три раза по 400 мкл промывного буфера. Затем 200 мкл конъюгата ΤΟΡ-β-1 добавляли к каждой лунке, и планшет опять закрывали новой клейкой лентой и инкубировали при комнатной температуре в течение 110 мин. Затем лунки отсасывали и промывали три раза по 400 мкл промывного буфера. К лункам добавляли 200 мкл раствора субстрата, и планшет инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем к каждой лунке добавляли 50 мкл 2н. раствора Н2§04 и измеряли оптическую плотность при 450 нм.
Метод 2. Использовали, по существу, тот же метод, что и описанный выше, за исключением того, что ΤΟΡ-β не активировали перед определением и вместо поликлонального антитела для ΤΟΡ-β-1 использовали антитело ΒΌΑ19 (Κ&Ό 5у51сШ5. АЫпдбоп, ОхРогб, ИК). Этот метод позволяет оценивать активную форму ΤΟΡ-β-1.
Предпочтительно, употребление композиции по изобретению будет приводить к увеличению уровней содержания ΤΟΡ-β-1 у субъекта, по меньшей мере, 1,5 нг/мл при оценке по методу 1 или, по меньшей мере, 0,5 нг/мл при оценке по методу 2.
Результаты
Как показано в табл. 8, содержание полифенолов в плазме увеличивалось в варианте с красным, но не с белым вином, а также с полифенольными капсулами и напитком. Увеличение ΤΟΡ-β-1 наблюдали обоими способами в варианте с красным вином и с полифенольными капсулами и напитком, но не в варианте с белым вином. Это свидетельствует о том, что полифенолы красного вина увеличивают как общее количество (латентного + активного) ΤΟΡβ-1, так и количество активной формы ΤΟΡ-β-1. Сделан вывод, что полифенолы вина увеличивают общий ΤΟΡ-β-1 и обладают потенциалом ингибирования пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов.
Таблица 8. Действие вина и полифенолов красного вина на полифенолы плазмы и общий ΤΟΡ-β согласно двум различным методам анализа
Добавка | № | Полифенолы мг/г белка | Общий ΤΟΡ-β | |
Способ 1 (нг/мл) | Способ 2 (нг/мл) | |||
Красное вино | 8 | |||
Исходное состояние | 16,2±1,87 | 6,6±1,3 | 5,0±0,4 | |
Через 2 недели | 22,6±0,91 | 15,5±3,1 | 6,5±0,5 | |
Разность средних | 6,33±0,96 | 8,9±1,8 | 1,5±0,1 | |
Р-величина | 0,002 | 0,01 | 0,01 | |
Белое вино | 8 | |||
Исходное состояние | 18,9±1,67 | 9,7±2,5 | 5,6±0,6 | |
Через 2 недели | 20,2±0,91 | 11,9±3,4 | 5,3±0,6 | |
Разность средних | 1,33±0,76 | 2,2±0,9 | 0,3±0,1 | |
Р-величина | 0,5 | 0,5 | 0,8 | |
Полифенольные капсулы | 8 | |||
Исходное состояние | 21,0±0,96 | 9,0±2,3 | 6,0±0,7 | |
Через 2 недели | 26,9±1,76 | 19,8±3,9 | 8,5±0,9 | |
Разность средних | 5,86±0,80 | 10,8±1,6 | 2,5±0,2 | |
Р-величина | 0,02 | 0,01 | 0,01 | |
Полифенольный напиток | 6 | |||
Исходное состояние | 21,6±0,35 | 9,2±1,1 | 5,0±1,5 | |
Через 2 недели | 23,6±0,40 | 15,6±2,4 | 9,9±1,1 | |
Разность средних | 2,05±0,05 | 6,4+1,3 | 4,9+0,4 | |
Р-величина | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
Среднее ± 8ЕМ (станд. ошибка оценки)
Авторы изобретения, кроме того, неожиданно обнаружили, что можно приготовить полифенольную композицию (например, из красного вина), которая при пероральном введении субъекту-человеку будет ингибировать агрегацию тромбоцитов и стимулировать фибринолиз.
В частности, продемонстрировано, что при пероральном введении человеку полифенолов, полученных из красного вина, имеет место уменьшение агрегации тромбоцитов при использовании в качестве агонистов арахидоновой кислоты, АИР, коллагена или тромбина. Кроме того, употребление полифенольного препарата увеличивает активность ΐ-РА в плазме субъекта.
Доза полифенольного препарата зависит от степени активности материала, но будет находиться между 10 мг и 10 г в день. Если композиция содержит общий полифенольный пул, полученный из красного вина, предпочтительная доза равна 0,1-4,0 г/день и более предпочтительно 1-2 г, что эквивалентно 0,5-1,0 л красного вина в день.
Пример 13.
Полифенольную композицию красного вина получали, как описано ранее (пример 1 выше).
Пищевой рацион 12 здоровых мужчин в возрасте 35-65 лет дополняли 2 г полифенолов красного вина (как описано в примере 2) или аспирином ежедневно в течение 2 недель. Цитратную кровь брали натощак для оценки исходного состояния, и через 4 ч и две недели после начала испытания следующим образом: кровь брали из передней локтевой вены у субъекта, находящегося в положении полулежа, с применением минимального пережима, в шприц, содержащий 0,11М цитрат (1:9 об/об к крови). Обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП) получали центрифугированием крови при 250 д в течение 10 мин. Большую часть ОТП удаляли, и получали бедную тромбоцитами плазму (БТП) центрифугированием оставшейся крови при 2500 х д в течение 15 мин. Концентрацию тромбоцитов в ОТП определяли в цитометре (Μίηοδ 8ТХ, АВХ Ыб, МойреШет, Бтапсе). Пробы с числом тромбоцитов за пределами 15000-350000 на мкл не использовали. ОТП давали стоять в течение, по меньшей мере, 30 мин перед началом исследований агрегации. Время между взятием крови и агрегацией тромбоцитов никогда не было более трех часов.
Агрегацию тромбоцитов определяли на свежеполученных тромбоцитах с применением агрегометра РАР-4С (ВюЦа1а, Λίρΐια ЬаЬота1опе5. 8ои1йатр1оп, ЦК). Пробу 200 мкл ОТП добавляли в покрытую силиконом кювету и инкубировали при 37°С в течение 3 мин. Агрегацию вызывали добавлением 20 мкл агониста (одного из следующих агонистов: арахидоновой кислоТаблица 9. Максимальная агрегация тромбоцитов у добровольцев, получавших полифенолы красного вина или аспирин (%). Средняя величина; в скобках - стандартная ошибка измерений
Максимальная агрегация тромбоцитов (%)
Агонист | Полифенолы красного винаа (121) | АспиринЬ (71) | ||||
Исходное состояние | 4 часа | 2 недели | Исходное состояние | 4 часа | 2недели | |
Арахидоновая кислота (455 мкг/мл) | 82,3 (1,1) | 78,7 (0,8)* | 79,0 (0,8)** | 69,2 (10,1) | 28,6 (11,2)* | 12,6 (1,9)** |
АИР (1,8 мкмоль/л) | 42,4 (3,4) | 37,6 (3,3) | 38,7 (2,9) | 39,2 (4,2) | 31,5 (3,7) | 31,3 (2,6)* |
Коллаген (43 мкг/л) | 54,2 (8,8) | 59,2 (8,0) | 47,3 (9,2)** | 67,5 (5,1) | 24,6 (5,0)*** | 21,8 (4,7)*** |
Тромбин (0,11 Е/мл) | 22,0 (1,7) | 17,4 (1,8)** | 16,2 (2,2)* | 15,5 (2,8) | 13,9 (4,5) | 12,2 (2,0) |
* Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 (различие от фона) | субъекты а 2 г/день, Ь 75 мг/день
Тот же самый тест использовали для исследования уровней активности ΡΑΙ-1 и !-РА у субъектов. Кровь у них брали из передней локтевой вены в положении полулежа, с применением минимального пережатия, в шприц, содержащий 0,5М цитрат, рН 4,3 (81аЫ1у1е™, 1:9 об/об к крови). Плазму получали центрифугированием крови при 2500 х д в течение 15 мин при 4°С и замораживали сразу же при -70°С.
Все три пробы (исходную, 4-часовую и 2-х недельную) крови субъекта быстро оттаивали при 37°С в день анализа. Активности !-РА определяли при помощи коммерчески доступного набора (СйготоИхе, Вюроо1, Итеа, 8^ебеп), который представляет собой биофункциональный иммуносорбентный анализ. Пробу или стандарт (100 мкл) добавляли в каждую лунку. Микротитрационный планшет инкубировали в планшетном шейкере в течение 20 мин, после ты при 455 мкг/мл; 1,8 мкмоль/л ΆΌΡ; коллагена при 43 мкг/мл, полученного из ВюЦа1а; тромбина при 0,11 Е/мл, полученного из 81дта, Роо1е, Цотке!, ЦК; указаны конечные концентрации в смеси для агрегации). Суспензию тромбоцитов перемешивали при 1000 об/мин при 37°С в течение 5 мин. Максимальную агрегацию (в процентах от фона) определяли в пределах этого времени. Эта величина является мерой потенциала агрегации тромбоцитов, причем уменьшение указывает на антиагрегирующий ответ при сравнении проб, взятых до и после употребления тест-материала. Статистическую значимость оценивали при помощи парного 1-критерия.
Полифенольный порошок красного вина ингибировал агрегацию тромбоцитов либо остро, либо хронически, как показано в табл. 9. Эти эффекты подобны эффектам, но меньше эффектов, наблюдаемых с аспирином (75 мг/день), за исключением тромбина. В частности, действие полифенолов на вызванную арахидонатом агрегацию предполагает ингибирование циклооксигеназной активности тромбоцитов. Эти результаты предполагают, что полифенолы красного вина обладают аспирин-подобными действиями, хотя существует дополнительное ингибирующее действие на вызванную тромбином агрегацию.
чего содержимое лунок выбрасывали и лунки промывали 4 раза. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл раствора субстрата и затем 50 мкл плазминогенового реагента и планшет инкубировали еще в течение 90 мин. Наконец, в каждую лунку добавляли 50 мкл 1,7М раствора ледяной уксусной кислоты и смешивали в течение 15 с. Поглощение измеряли при 405 нм, и активность !-РА в пробе определяли по линейной калибровочной кривой. Значимость различий между величинами фона, 4 ч и 2 недель для каждого варианта, оценивали при помощи двустороннего парного 1-критерия. Эти результаты показаны в табл. 10.
Фермент !-РА является важным белком в фибринолитическом пути, и считается, что его активность играет основную роль в фибринолитической системе. Физиологическая роль !-РА состоит в активации плазминогена до плазмина, который деградирует фибрин до растворимых продуктов деградации фибрина. При анализе ΐРА обычно присутствует в большом избытке специфический ингибитор РА1-1, и он должен быть блокирован, чтобы предотвратить ингибирование активности ΐ-РА. Это обеспечивается применением пробирок для сбора крови 81аЫ1у1е™, которые обеспечивают слабое подкисление пробы.
Поскольку известно, что величины РА1-1 подвержены суточной изменчивости, проводили дополнительное испытание, в котором тех же субъектов исследовали с использованием воды в качестве плацебо вместо полифенолов красного вина. Эти результаты показаны в табл. 11.
Таблица 10. РА1-1 и ΐ-РА после добавления полифенолов красного вина (2 г/день). Среднее ± 8ЕМ (стандартная ошибка)
N | Исходное состояние | 4 часа | 2 недели | |
Антиген РА1-1 (нг/мл) | 6 | 18,8±3,6 | 8,6±1,0* | 17,0±3,4 |
Активность ΐ-РА (МЕ/мл) | 10 | 0,62±0,16 | 1,61±0,30** | 0,71±0,20 |
Таблица 11. Сравнение 2 г полифенолов красного вина с водой после 4 ч
Антиген РА1-1 (нг/мл) (п=11)
Доза | Вода | Полифенола красного вина (2 г) | ||
Время | 0 ч | 4 ч | 0 ч | 4 ч |
Среднее | 21,9 | 10,6 | 20,3 | 9,5 |
8Ώ | 12,7 | 4,2 | 9,0 | 3,1 |
8ЕМ | 3,8 | 1,3 | 2,7 | 0,9 |
Величина Р | 0,0061 | 0,0007 |
Активность ΐ-РА (МЕ/мл) (п=9)
Доза | Вода | Полифенола красного вина (2 г) | ||
Время | 0 ч | 4 ч | 0 ч | 4 ч |
Среднее | 0,821 | 1,221 | 0,566 | 1,511 |
8Ώ | 0,693 | 0,605 | 0,492 | 0,934 |
8ЕМ | 0,231 | 0,202 | 0,164 | 0,311 |
Величина Р | 0,1968 | 0,0136 |
Полифенолы красного вина (2 г/день) производили значимое уменьшение в РА1-1 после 4 ч, что ассоциировалось со значимым увеличением активности ΐ-РА (табл. 10). Не наблюдали изменений после ночного голодания после 2недельной обработки. Однако, как показано в табл. 11, после 4 ч концентрация антигена РА1-1 уменьшается после введения воды, что указывает на то, что действия на концентрацию антигена РА1-1, наблюдаемые после потребления полифенольного порошка, были вызваны просто суточным изменением. Однако введение воды не увеличивало значимо активность ΐ-РА, в то время как порошок полифенолов красного вина приводил к 2,7-кратному увеличению активности ΐ-РА. Сделан вывод, что полифенолы красного вина оказывают полезное действие путем стимуляции фибринолиза посредством увеличения активности ΐ-РА, но не влияют на концентрацию антигена РА1-1. ΐ-РА стимулирует образование плазмина из плазминогена, а плазмин превращает латентную форму ΤΟΡ-β в его активную форму, которая затем ингибирует рост клеток гладкой мускулатуры сосудов, способствующий росту атеросклеротических бляшек.
Предпочтительно потребление композиции по изобретению будет вызывать, по меньшей мере, 2%-ное уменьшение максимальной агрегации тромбоцитов (как определено по способу, описанному выше) и/или увеличение активности ΐ-РА, по меньшей мере, 0,75 МЕ/мл (как определено по методу, описанному выше).
Claims (21)
1. Содержащая флавонол сухая композиция растительного происхождения, пригодная для потребления человеком, полученная из винограда, вина или содержащих флавонол побочных продуктов или отходов виноделия, в которой, по меньшей мере, 25 вес.% составляют полифенолы и, по меньшей мере, 1 вес.% составляет флавонол, причем композиция обеспечивает один или несколько следующих эффектов:
ингибирование окисления ЬПЬ (липопротеинов низкой плотности) плазмы крови, стимулирование выработки фактора ΤΟΡβ, ингибирование агрегации тромбоцитов и стимулирование фибринолиза.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что флавонольное содержание включает, по меньшей мере, 2% от общего содержания в композиции полифенолов растительного происхождения.
3. Композиция по п.1 или 2, полученная из красного винограда или красного вина и содержащая полифенолы красного вина.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая наполнитель, разбавитель или носитель.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащая одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из питательных веществ, антиоксидантов, терапевтических веществ, особенно тех, которые оказывают терапевтическое действие в отношении предотвращения и/или лечения ишемической болезни сердца, ароматизаторов и подсластителей.
6. Композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из лютеина, ликопена, α- и β-каротина, витамина А, витамина С, витамина Е (α-токоферола и других активных токоферолов), фолиевой кислоты, селена, меди, цинка, марганца, убихинона (коэнзима 010), салициловой кислоты, 2,3-дигидроксибензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты и аспирина.
7. Формованное изделие, содержащее композицию по любому из пп. 1-6.
8. Формованное изделие по п.7 в виде единичной дозированной формы.
9. Формованное изделие по п.7 или 8 в виде таблетки, капсулы или пилюли.
10. Напиток, содержащий композицию по любому из пп.1-6 и физиологически приемлемую жидкость.
11. Напиток по п.10, в котором физиологически приемлемая жидкость представляет собой воду, водный раствор, спиртовой раствор, фруктовый сок, молоко или йогурт.
12. Способ приготовления напитка, предусматривающий смешивание композиции или изделия по любому из пп.1-9 с физиологически приемлемой жидкостью.
13. Способ по п.12, в котором физиологически приемлемая жидкость представляет собой воду, водный раствор, спиртовой раствор, фруктовый сок, молоко или йогурт.
14. Способ ингибирования окисления ЬБЬ (липопротеинов низкой плотности) плазмы крови у человека, предусматривающий приготовление композиции или изделия по любому из пп.1-9, или напитка по п.10 или 11, и введение этой композиции, изделия или напитка человеку.
15. Способ стимулирования выработки фактора ТСГ-β у человека, предусматривающий приготовление композиции или изделия по любому из пп.1-9 или напитка по любому из пп. 10
Фиг. 2 или 11, и введение этой композиции, изделия или напитка человеку.
16. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов и/или стимулирования фибринолиза у человека, предусматривающий приготовление композиции или изделия по любому из пп.1-9 или напитка по любому из пп.10 или 11, и введение этой композиции, изделия или напитка человеку.
17. Применение композиции по любому из пп.1-6 для производства медикамента для ингибирования стимулирования окисления ЬБЬ (липопротеинов низкой плотности) плазмы крови человека.
18. Применение композиции по любому из пп.1-6 для производства медикамента для стимулирования выработки фактора ТСГ-β у человека.
19. Применение композиции по любому из пп.1-6 для производства медикамента для ингибирования агрегации тромбоцитов и/или стимулирования фибринолиза у человека.
20. Способ получения медикамента для перорального введения человеку, включающий приготовление композиции по любому из пп.1-6 и приготовление единичных доз этой композиции.
21. Продукт для потребления человеком, в частности, пищевой продукт, содержащий композицию или изделие по любому из пп.1-9.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9619700.9A GB9619700D0 (en) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | Wine polyphenols as a food ingredient |
GBGB9711172.8A GB9711172D0 (en) | 1997-05-31 | 1997-05-31 | Wine polyphenols as a stimulator of TGF-beta production |
GBGB9711171.0A GB9711171D0 (en) | 1997-05-31 | 1997-05-31 | Wine polyphenols as anti-thrombotic agents |
GBGB9711173.6A GB9711173D0 (en) | 1997-05-31 | 1997-05-31 | Wine polyphenols as a food ingredient |
PCT/GB1997/002537 WO1998011789A1 (en) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Flavonol containing food supplements |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199900312A1 EA199900312A1 (ru) | 1999-10-28 |
EA002760B1 true EA002760B1 (ru) | 2002-08-29 |
Family
ID=27451525
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199900312A EA002760B1 (ru) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Содержащая флавонол сухая композиция растительного происхождения и способы ее использования |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6099854A (ru) |
EP (1) | EP0930831B1 (ru) |
JP (2) | JP2001503391A (ru) |
KR (1) | KR100500557B1 (ru) |
CN (2) | CN1096834C (ru) |
AT (1) | ATE245364T1 (ru) |
AU (2) | AU4310697A (ru) |
BR (2) | BR9714341A (ru) |
CA (1) | CA2266318C (ru) |
CU (1) | CU22772A3 (ru) |
CZ (1) | CZ97399A3 (ru) |
DE (1) | DE69723713T2 (ru) |
EA (1) | EA002760B1 (ru) |
ES (1) | ES2205207T3 (ru) |
GB (1) | GB2317889A (ru) |
HK (1) | HK1020843A1 (ru) |
ID (1) | ID21340A (ru) |
IL (2) | IL129034A (ru) |
NO (2) | NO991352D0 (ru) |
NZ (1) | NZ334282A (ru) |
PL (2) | PL332306A1 (ru) |
SK (1) | SK35599A3 (ru) |
TR (2) | TR199900610T2 (ru) |
WO (2) | WO1998011789A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107961175A (zh) * | 2018-01-18 | 2018-04-27 | 上海久魅美容科技有限公司 | 一种润肤复合精油 |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6696485B1 (en) | 1996-04-02 | 2004-02-24 | Mars, Incorporated | Procyanidin and cyclo-oxygenase modulator compositions |
US6569446B1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-05-27 | The Howard Foundation | Solubilization of flavonols |
US7229651B2 (en) * | 1997-08-06 | 2007-06-12 | Melaleuca, Inc. | Dietary supplements containing natural ingredients |
FR2773150B1 (fr) * | 1997-12-30 | 2000-03-31 | Ferco | Procede d'obtention d'un tanin de raisin, tanin obtenu et utilisations |
AT407821B (de) * | 1998-03-24 | 2001-06-25 | Franz Dr Stueckler | Mittel auf der basis von naturstoffen |
WO1999049861A1 (fr) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Kikkoman Corporation | Agents desodorisants a usage oral pour les eliminations et technique permettant d'attenuer l'odeur des eliminations |
GB9808796D0 (en) * | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Rowett Research Services Limit | Antithrombotic agents |
DE19820680C1 (de) * | 1998-05-08 | 1999-09-16 | Eckes Granini Gmbh Co Kg | Getränk |
JP2000026306A (ja) * | 1998-07-14 | 2000-01-25 | Kikkoman Corp | ヒアルロニダーゼ阻害剤 |
US6423365B1 (en) * | 1998-12-11 | 2002-07-23 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Method and compositions producing cherry derived products |
US20040161523A1 (en) * | 1999-02-16 | 2004-08-19 | Michigan State University | Method and compositions for producing berry derived products |
US6245336B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Dry Creek Nutrition, Inc. | Prevention and treatment of acetaminophen toxicity with grape seed proanthocyanidin extract |
US6680073B1 (en) * | 1999-04-08 | 2004-01-20 | Bryon J. Tarbet | Composition and method for the treatment of onychomycosis in animals |
FR2794346B1 (fr) * | 1999-06-02 | 2004-08-06 | Ile D Inventeurs Apis Spheromo | Formulation et procede de production de spheroides a partir d'une boisson fermentee ou d'un jus fermente par exemple du vin |
DE19927571A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Pflanzen mit erhöhtem Gehalt an Flavonoiden und phenolischen Inhaltsstoffen |
US6495593B1 (en) | 1999-06-18 | 2002-12-17 | Dry Creek Nutrition, Inc. | Compositions for preventing or treating adverse physiological effects associated with cardiac disease |
US6582721B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-06-24 | Alcon, Inc. | Stable carotene-xanthophyll beadlet compositions and methods of use |
FR2799345B1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-12-07 | Gervais Danone Sa | Composition alimentaire ou dietetique contenant plusieurs antioxydants |
US20030211183A1 (en) * | 1999-10-29 | 2003-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Skin-improving agent |
US6291517B1 (en) | 1999-11-19 | 2001-09-18 | Dry Creek Nutrition, Inc | Method for preventing or reducing stress-induced gastric injury using grape seed proanthocyanidin extract |
US6524630B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-25 | Mars, Incorporated | Use of cocoa procyanidins combined with acelylsalicyclic acid as an anti-platelet therapy |
GB2361185A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
AU2001246877A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Takara Bio Inc. | Remedies |
DE10018533C2 (de) * | 2000-04-13 | 2002-10-31 | Herbstreith & Fox Kg Pektin Fa | Verfahren zur Gewinnung von Wertstoffen aus Nebenprodukten der Obst- und Gemüseverarbeitung |
US6500469B1 (en) | 2000-04-20 | 2002-12-31 | Dry Creek Nutrition, Inc. | Methods and compositions for reducing cholesterol levels using a proanthocyanidin and niacin-bound chromium complex |
TWI226221B (en) * | 2000-06-14 | 2005-01-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Method for producing acidic beverage |
CN1102589C (zh) * | 2000-07-08 | 2003-03-05 | 刘征涛 | 微波提取葡萄籽中原花青素类物质的方法 |
DE60120209T2 (de) | 2000-08-31 | 2007-03-29 | Phenolics Llc | Effiziente methode zur herstellung von zusammensetzungen, die mit anthocyaninen angereichert sind |
US7306815B2 (en) * | 2000-08-31 | 2007-12-11 | Phenolics, Llc | Compositions enriched in phenolic compounds and methods for producing the same |
US6960360B2 (en) * | 2000-08-31 | 2005-11-01 | Phenolics, Llc | Efficient method for producing compositions enriched in total phenols |
US6630158B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-10-07 | Stiefel Laboratories, Inc. | Dietary supplement composition and method for improving and maintaining healthy skin |
US20020146424A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-10-10 | Benza Raymond L. | Polyphenolics for enhancing endothelial cell-mediated fibrinolysis |
US20030004211A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-02 | Frank Corsini | Carbohydrate modifying agent and drinks containing the modifying agent |
US20030017219A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-23 | Frank Corsini | Carbohydrate modifying agent and drinks containing the modifying agent |
AUPR600601A0 (en) * | 2001-07-05 | 2001-07-26 | Greenhaven Limited | Therapeutic compositions |
FR2828496B3 (fr) * | 2001-08-10 | 2003-10-17 | Innoform Sa | Vinaigre et son procede de preparation |
ES2191572B1 (es) * | 2002-02-28 | 2005-02-16 | Agustin Soriano Casani | Nuevo producto lacteo de leche fermentada (yogur o kefir) enriquecido con antioxidantes naturales procedentes del hollejo, semillas y raspa de la uva negra (vitis vinifera), con eficacia nutricional potenciada. |
SK502004A3 (en) * | 2002-05-27 | 2004-07-07 | Advance Holdings Ltd | Dietary supplements from wine vinasses and relevant production process |
US20040131749A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-07-08 | Archer-Daniels-Midland Company | Phytochemicals from edible bean process streams |
ATE395925T1 (de) * | 2003-01-09 | 2008-06-15 | Michael D Farley | Zytotoxische pharmazeutische zusammensetzung |
JP2006516562A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ステート オブ イスラエル、ミニストリー オブ アグリカルチャー | 抗酸化活性を増強するための相乗的な組成物及び方法 |
ES2217966B1 (es) * | 2003-03-24 | 2006-01-16 | Leonardo Jorda Quiles | Productos alimenticios que comprenden un extracto de hollejo, semillas y raspas de uva. |
PL2218342T3 (pl) * | 2003-05-27 | 2019-01-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Nowe kompozycje nutraceutyczne i ich zastosowanie |
US20050209551A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Takemoto Arnold C | Detoxification and breast health preparations |
PL1577320T3 (pl) | 2004-03-19 | 2012-12-31 | Pasteur Institut | Peptydy pochodzące z ludzkiego białka BPLP, polinukleotydy kodujące te peptydy oraz przeciwciała skierowane przeciw tym peptydom |
JP4963670B2 (ja) * | 2004-04-07 | 2012-06-27 | レスベラトロル パートナーズ, エルエルシー | 栄養補助サプリメントおよびそれを処理する方法 |
WO2006001278A1 (ja) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Kao Corporation | Ampk活性化剤 |
US20060073220A1 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-06 | Daugherty F J | Cinnamon extract enriched for polyphenols and methods of preparing same |
TWI273911B (en) * | 2005-01-18 | 2007-02-21 | Univ Nat Chiao Tung | Prevention and amelioration of acetaminophen toxicity with tea melanin |
CA2598792A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Metanomics Gmbh | Process for the production of fine chemicals |
JP4545632B2 (ja) * | 2005-04-25 | 2010-09-15 | 株式会社 伊藤園 | 葉酸含有組成物及び葉酸の安定化方法 |
BRPI0619280A2 (pt) * | 2005-10-25 | 2011-09-20 | Unilever Nv | extrato de vinho fluido, método para preparar um produto alimentìcio e composição alimentìcia |
EP2172118A3 (en) * | 2006-06-13 | 2011-09-07 | IdeaMed LLC | Fluid compositions comprising polyphenols and methods for making and packaging the same |
JP2006298937A (ja) * | 2006-07-14 | 2006-11-02 | Kinji Ishida | 肥満防止改善組成物およびそれを用いた飲食品 |
WO2008014609A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Vinifera For Life | Method of producing concentrated flour wine grape pomace |
JP2008156265A (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Yamagata Prefecture | A型プロアントシアニジンオリゴマー画分及びその製造方法 |
US8617544B2 (en) * | 2007-05-01 | 2013-12-31 | Richard L. Kozlenko | Compositions and methods for controlling lipid metabolism |
WO2009003832A2 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Unilever N.V. | Composition comprising polyphenol |
WO2009003831A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Unilever N.V. | Food composition comprising p-coumaric acid and its use to control blood pressure |
WO2009003798A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Unilever N.V. | Food composition comprising trans-resveratrol and its use to control blood pressure |
WO2009003838A2 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Unilever N.V. | Composition comprising polyphenol |
US20090035226A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Phenolics, Llc | Use of cranberry extract enriched in total phenols and free, essentially free, or substantially free of sugars, acids, sulfur and other contaminants, for periodontal treatment |
MX343357B (es) * | 2007-09-07 | 2016-11-03 | Invinity Llc | Bebida a base de vino no alcoholica. |
US20090117057A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Shanbrom Technologies, Llc | Grape Polyphenolics for Platelet and Bacterial Control |
WO2009089975A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Unilever Nv | Food composition |
WO2009089974A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Unilever Nv | Food composition |
CA2732795C (en) * | 2008-06-11 | 2016-08-09 | Susanne Gardner | Beverages composed of wine components |
CN101632458A (zh) * | 2008-07-21 | 2010-01-27 | 应维潮 | 生产高orac值的葡萄提取物的方法以及所生产的葡萄提取物 |
JP5184406B2 (ja) * | 2009-03-11 | 2013-04-17 | 富士重工業株式会社 | 電気自動車の制御装置 |
AU2010282697A1 (en) * | 2009-08-10 | 2012-03-15 | Stokely-Van Camp, Inc. | Method for preparing a flavonoid slurry |
MX368365B (es) | 2009-12-22 | 2019-09-30 | Avon Prod Inc | Composiciones estimuladoras de paxilina y usos cosmeticos de las mismas. |
US20110159125A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-06-30 | Avon Products, Inc. | CGRP Compositions and Uses Thereof |
CZ21991U1 (cs) * | 2011-02-04 | 2011-03-24 | Asp Czech S.R.O. | Smes pro prípravu instantního nealkoholického nápoje na bázi extraktu z hroznu |
CN102229631B (zh) * | 2011-05-03 | 2014-06-18 | 西安瑞联近代电子材料有限责任公司 | 一种从葡萄皮红中分离纯化锦葵花素葡萄糖苷的方法 |
US8916528B2 (en) | 2011-11-16 | 2014-12-23 | Resveratrol Partners, Llc | Compositions containing resveratrol and nucleotides |
WO2014083172A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Nestec S.A. | Increasing the bioavailability of flavan-3-ols by polyphenols |
MX370090B (es) | 2013-02-01 | 2019-10-25 | Centro De Investig En Alimentacion Y Desarrollo A C | Un método y un sistema para el tratamiento integral de aguas residuales de una industria del maíz. |
ES2532547B1 (es) * | 2013-09-27 | 2015-11-02 | Bodega Matarromera, S.L. | Extracto polifenólico sólido de uva o de un subproducto del proceso de vinificación, y su uso como agente antibacteriano y/o antifúngico |
JP6362209B2 (ja) * | 2013-12-27 | 2018-07-25 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 抗血液凝固剤 |
JP6671844B2 (ja) * | 2015-01-26 | 2020-03-25 | 株式会社アンチエイジング・プロ | 赤ワイン抽出物及び赤ワイン抽出物の製造方法 |
JP6179957B2 (ja) * | 2015-06-29 | 2017-08-16 | 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 | 還元性有機物を原料とするフェントン反応触媒 |
ES2724728A1 (es) * | 2018-03-08 | 2019-09-13 | Bodega Matarromera S L | Composición para la regulación del metabolismo de la glucosa |
CN109497542A (zh) * | 2018-09-10 | 2019-03-22 | 天津农学院 | 一种葡萄皮籽中优质多酚的提取方法 |
CN109123675A (zh) * | 2018-09-10 | 2019-01-04 | 天津农学院 | 一种葡萄皮籽中优质活性多酚的提取方法 |
GR1010364B (el) * | 2021-08-25 | 2022-12-21 | Κωνσταντινος Αλεξανδρου Δημοπουλος | Βιομηχανικη παραγωγη προϊοντων που περιλαμβανουν εκχυλισματα απο υπο-προϊοντα της οινοποιϊας, τα οποια ειναι πλουσια σε αναστολεις της συσσωρευσης των αιμοπεταλιων |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1427100A (fr) * | 1964-12-14 | 1966-02-04 | Ile De Rech Pharma Et Therapeu | Procédé pour l'obtention d'hydroxyflavanne-3-4-diols |
GB1195050A (en) * | 1966-09-23 | 1970-06-17 | Ile De Rech Pharma Et Therapeu | Method of Obtaining Depsides and Flavonoids Contained in Plants. |
FR6760M (ru) * | 1967-05-30 | 1969-03-03 | ||
FR2096983B1 (ru) * | 1970-07-23 | 1974-05-24 | Investigations Scient Pharmace | |
SE446940B (sv) * | 1983-02-16 | 1986-10-20 | Carl Axel Virdalm | Medel for bekempande av sjukdomstillstand i matsmeltningsapparaten innehallande skal eller ytterdelar av ber eller frukter |
DE3485582D1 (de) * | 1983-12-15 | 1992-04-16 | Nestle Sa | Antioxydierende zusammensetzung. |
PT80517B (pt) * | 1984-07-25 | 1987-11-11 | Nestle Sa | Processo para a preparacao de uma composicao contendo extracto de cha |
JPS61205272A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Tsumura Juntendo Inc | 新規なタンニン |
US4698360B1 (en) * | 1985-04-09 | 1997-11-04 | D Investigations Pharmacologiq | Plant extract with a proanthocyanidins content as therapeutic agent having radical scavenger effect and use thereof |
JPS61238728A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | Mitsui Norin Kk | 茶葉抽出物と活性水酸化アルミニウムとの抗潰瘍性複合体 |
US5141611A (en) * | 1985-05-16 | 1992-08-25 | Memtec Limited | Removing and recovering plant polyphenols |
US4808574A (en) * | 1986-12-03 | 1989-02-28 | Nauchno-Issledovatelsky Institut Sadovodstva | Composition inhibiting pathological addiction to alcohol |
IT1219732B (it) * | 1988-06-28 | 1990-05-24 | Tecnofarmaci Spa | Frazioni oligomeriche procianidoliche,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
FR2643073B1 (fr) * | 1989-02-15 | 1991-08-16 | Expansion Rech Phytochimie | Procede de preparation d'extraits polyphenoliques de type flavane-3-ol purifies et extraits obtenus |
JP3133095B2 (ja) * | 1990-04-25 | 2001-02-05 | 兆岐 史 | 消化器病変組織の硬化剤 |
US5591771A (en) * | 1991-12-17 | 1997-01-07 | Michel Fockerman | Use of propolis components as an adjuvant |
US5650432A (en) * | 1995-03-24 | 1997-07-22 | Jlb, Inc. | Method of treating or preventing non-viral microbial infection |
US5525341A (en) * | 1992-10-09 | 1996-06-11 | Jlb, Inc. | Partially purified cranberry anti-adhesion activity |
FR2699818B1 (fr) * | 1992-12-24 | 1995-02-03 | Oreal | Composition cosmétique ou pharmaceutique contenant en association un polyphénol et un extrait de gingko. |
CA2159465A1 (en) * | 1993-04-01 | 1994-10-13 | Paul H. Todd, Jr. | Lipid-soluble green tea catechin antioxidant solutions |
JPH08509224A (ja) * | 1993-04-20 | 1996-10-01 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 皮脂抑制および▲ざ▼瘡治療のためのヘスペレチンの使用方法 |
CA2173999C (en) * | 1993-10-12 | 2008-09-09 | Jerome L. Shen | An aglucone isoflavone enriched vegetable protein whey, whey protein, and process for producing |
US5320949A (en) * | 1993-10-12 | 1994-06-14 | Protein Technologies International, Inc. | Process for producing aglucone isoflavone enriched vegetable protein fiber |
FR2712147B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-02-02 | Agronomique Inst Nat Rech | Produit alimentaire, obtention et application à la fabrication de jus de fruits ou de vin. |
JP3746078B2 (ja) * | 1993-12-21 | 2006-02-15 | 三井農林株式会社 | ポリフェノール配糖体 |
FR2715582B1 (fr) * | 1994-02-02 | 1996-03-15 | Centre Nat Rech Scient | Microcapsules à paroi de flavonoïde réticulée et compositions en contenant. |
US5474774A (en) * | 1994-03-25 | 1995-12-12 | Jlb, Inc. | Adhesion inhibiting composition |
US5464619A (en) * | 1994-06-03 | 1995-11-07 | The Procter & Gamble Company | Beverage compositions containing green tea solids, electrolytes and carbohydrates to provide improved cellular hydration and drinkability |
FR2722498B1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-10-11 | Berkem Sa | Procede de preparation d'extraits contenant des composes polyphenoliques oligomeres de type catechique a partir de xources vegetales et extraits obtenus |
US5554645A (en) * | 1994-10-03 | 1996-09-10 | Mars, Incorporated | Antineoplastic cocoa extracts and methods for making and using the same |
US5571441A (en) * | 1994-11-01 | 1996-11-05 | The Procter & Gamble Company | Nutrient supplement compositions providing physiologic feedback |
FI955691A (fi) * | 1994-11-28 | 1996-05-29 | Suntory Ltd | Lipoproteiini(a):ta alentava aine, kolesterolia alentava aine ja näitä aineita sisältävät lääkkeet |
US5762936A (en) * | 1996-09-04 | 1998-06-09 | Biotics Research Corporation | Antioxidant derived from lentil and its preparation and uses |
-
1997
- 1997-09-19 EA EA199900312A patent/EA002760B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 WO PCT/GB1997/002537 patent/WO1998011789A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 AU AU43106/97A patent/AU4310697A/en not_active Abandoned
- 1997-09-19 CN CN97198087A patent/CN1096834C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 ID IDW990106A patent/ID21340A/id unknown
- 1997-09-19 EP EP97919172A patent/EP0930831B1/en not_active Revoked
- 1997-09-19 TR TR1999/00610T patent/TR199900610T2/xx unknown
- 1997-09-19 BR BR9714341-3A patent/BR9714341A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 CN CN97198073A patent/CN1230956A/zh active Pending
- 1997-09-19 BR BR9713212-8A patent/BR9713212A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 KR KR10-1999-7002367A patent/KR100500557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 JP JP51440298A patent/JP2001503391A/ja active Pending
- 1997-09-19 PL PL97332306A patent/PL332306A1/xx unknown
- 1997-09-19 IL IL12903497A patent/IL129034A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 TR TR1999/00626T patent/TR199900626T2/xx unknown
- 1997-09-19 AT AT97919172T patent/ATE245364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 WO PCT/GB1997/002538 patent/WO1998012189A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 CA CA002266318A patent/CA2266318C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 CZ CZ99973A patent/CZ97399A3/cs unknown
- 1997-09-19 NZ NZ334282A patent/NZ334282A/xx unknown
- 1997-09-19 GB GB9720030A patent/GB2317889A/en not_active Withdrawn
- 1997-09-19 JP JP51106598A patent/JP2001506579A/ja not_active Ceased
- 1997-09-19 IL IL12897797A patent/IL128977A0/xx unknown
- 1997-09-19 DE DE69723713T patent/DE69723713T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 PL PL97332312A patent/PL332312A1/xx unknown
- 1997-09-19 AU AU43105/97A patent/AU735221B2/en not_active Ceased
- 1997-09-19 ES ES97919172T patent/ES2205207T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 US US08/934,055 patent/US6099854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-19 SK SK355-99A patent/SK35599A3/sk unknown
-
1999
- 1999-03-16 CU CU1999033A patent/CU22772A3/es unknown
- 1999-03-19 NO NO991352A patent/NO991352D0/no unknown
- 1999-03-19 NO NO19991351A patent/NO315835B1/no unknown
-
2000
- 2000-01-05 HK HK00100011A patent/HK1020843A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107961175A (zh) * | 2018-01-18 | 2018-04-27 | 上海久魅美容科技有限公司 | 一种润肤复合精油 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6099854A (en) | Dry composition containing flavonol useful as a food supplement | |
US6086910A (en) | Food supplements | |
US6642277B1 (en) | Food supplements containing polyphenols | |
Blumberg et al. | Cranberries and their bioactive constituents in human health | |
US6569446B1 (en) | Solubilization of flavonols | |
CA2732306C (en) | Muscadine compositions with improved anti-oxidant activity | |
CA2732426C (en) | Method of preparing a muscadine pomace extract | |
CA2623418C (en) | Use of a polyphenol extract of grape for lowering blood pressure in a subject suffering from metabolic syndrome or pre-hypertension | |
Girard et al. | Functional grape and citrus products | |
JP2008530076A (ja) | トマト抽出物の治療的使用 | |
CA2820229C (en) | Cardio-protective agents from kiwifruits | |
GB2317561A (en) | Plant derived composition containing flavanoid compounds | |
MXPA99002639A (en) | Flavonol containing food supplements | |
JP2023514680A (ja) | ヒドロキシチロソールの経口バイオアベイラビリティを改善するポリフェノールの使用及びポリフェノールをベースとする組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |