EA001696B1 - Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида - Google Patents
Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- EA001696B1 EA001696B1 EA199900926A EA199900926A EA001696B1 EA 001696 B1 EA001696 B1 EA 001696B1 EA 199900926 A EA199900926 A EA 199900926A EA 199900926 A EA199900926 A EA 199900926A EA 001696 B1 EA001696 B1 EA 001696B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperidinopiperidine
- represented
- chlorocarbonyl
- following formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложен безопасный и простой способ получения с высоким выходом 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида. Этот способ отличается тем, что он включает взаимодействие 4-пиперидинопиперидина с триалкилсилилгалогенидом с образованием 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилила, взаимодействие полученного соединения с газообразным диоксидом углерода с получением 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбамата, взаимодействие этого соединения с тионилхлоридом с получением гидрохлорида 1-хлор-карбонил-4-пиперидинопиперидина и, если необходимо, обработку этого соединения сильным основанием.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-хлоркарбонил-4пиперидинопиперидина или его гидрохлорида, которые представляют собой важные промежуточные продукты в качестве амидной группы, и находят применение в фармацевтической области и других подобных областях.
Уровень техники
-Хлоркарбонил-4 -пиперидино пиперидин и его гидрохлорид являются важными промежуточными соединениями, содержащими амидную группу, и широко используются в фармацевтической области и других подобных областях.
В качестве примера способа получения 1хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида можно привести способ 8.8а\\аба (8.8а\\аба, Сйет.Рйагт.Ви11., 39, 1446 (1991)), который включает взаимодействие 4пиперидинопиперидина с димером фосгена (ТСР), удаление не прореагировавшей части димера фосгена с получением гидрохлорида 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина и, если необходимо, обработку этого гидрохлорида водным раствором слабого основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат калия.
Однако этот способ неприемлем для крупномасштабного производства 1 -хлоркарбонил4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида, так как димер фосгена является высоко токсичным соединением и должен подвергаться обработке с использованием специальных устройств на специальном рабочем участке и, кроме того его транспортировка строго регулируется. Кроме того этот продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида в агароподобной форме и для того, чтобы отфильтровать непрореагировавший димер фосгена, требуется много времени, что приводит к большому риску воздействия на рабочих токсичного димера фосгена. Более того, выход продукта в этом способе небольшой. Так как выпавший в осадок гидрохлорид непосредственно растворяется в водном растворе и гидролизуется в водном растворе в присутствии слабого основания, вся часть гидрохлоридов не может быть превращена в 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин.
Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке безопасного и легко осуществимого способа получения с высоким выходом 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида.
Описание изобретения
Учитывая рассмотренное выше, заявители настоящего изобретения провели обширное исследование с целью достижения названной цели. В результате было установлено, что 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин или его гидрохлорид могут быть получены легко, безопасно и с высоким выходом при триалкилсилилировании 4-пиперидинопиперидина, взаимодействии полученного соединения с газообраз ным диоксидом углерода, а затем с тионилхлоридом или другим подобным соединением с необязательной обработкой сильным основани ем.
Настоящее изобретение может быть представлено следующей реакционной схемой:
1) Триалкилсилилгалогенид
2) Стадия 1
3) Газообразный диоксид углерода
4.) Стадия 2 (2) οό
5) Трихлорид фосфора или * др. подобное соединение <) Стадия 3 (3)
7) Сильное основание
8) Стадия 4
ΟΎ3 -СОС ί (5) где заместители К1, Я2 и Я3 могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу.
Если говорить более подробно, то настоящее изобретение предлагает способ получения гидрохлорида 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина формулы (4) или 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина формулы (5), который включает взаимодействие (стадия 1) 4-пиперидинопиперидина формулы (1) с триалкилсилилгалогенидом с получением 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилила формулы (2), взаимодействие (стадия 3) полученного соединения с газообразным диоксидом углерода с образованием 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбаматного производного формулы (3), взаимодействие полученного производного с одним или несколькими веществами, выбираемыми из группы, включающей тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксалилхлорид и фосфорилтрихлорид, с получением гидрохлорида 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина формулы (4) и затем необязательно обработку полученного гидрохлорида сильным основанием.
Наилучшие варианты осуществления изобретения
Способ настоящего изобретения будет описан ниже постадийно.
(1) Стадия 1.
Триалкилсилилгалогенид, который должен реагировать с 4-пиперидинопиперидином, имеет структуру, в которой атом кремния связан с тремя алкильными группами и одним атомом галогена. Примерами алкильных групп являют3 ся линейные или разветвленные С1_б-алкильные группы. Три алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Конкретными примерами таких групп являются метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, вторпентил, трет.-пентил и циклопентил. В настоящем изобретении особенно предпочтительными являются С1-4-алкильные группы. Атом галогена представляет собой атом хлора, брома или йода, причем особенно предпочтительным является атом хлора.
В подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, бензол или ацетонитрил, по отдельности растворяют триалкилсилилгалогенид и 4-пиперидинопиперидин. К одному из полученных растворов при необходимом перемешивании и при комнатной температуре или ниже постепенно по каплям добавляют другой раствор, в результате чего соединения реагируют друг с другом. Реакционную массу продолжают перемешивать еще в течение от 30 мин до 6 ч, получают 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилил (2). Предпочтительно, например, проводить реакцию в атмосфере азота. Кроме того предпочтительно добавлять триалкилсилилгалогенид в количестве (мольное отношение), большем, чем 4-пиперидинопиперидин.
(2) Стадия 2.
В раствор, полученный на стадии 1, при перемешивании продувают газообразный диоксид углерода, в результате чего образуется 4пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбаматное производное (3). Предпочтительно, чтобы газообразный диоксид углерода продувался в раствор в количестве (мольное отношение) в два раза большем, чем количество 4-пиперидинопиперидина, и при комнатной температуре и при атмосферном давлении в течение от 30 мин до 6 ч.
(3) Стадия 3.
К раствору, полученному на стадии 2, при комнатной температуре или ниже по каплям добавляют одно или несколько соединений, выбираемых из группы, включающей тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, фосфорилтрихлорид и оксалилхлорид. По окончании добавления перемешивание продолжают в течение приблизительно от 1 до 48 ч. Реакционную смесь затем фильтруют для удаления оставшегося гидрохлорида 4-пиперидинопиперидина, в результате чего в фильтрате получают гидрохлорид 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина. Реакцию в это время предпочтительно проводить, например, в атмосфере азота. Также предпочтительно добавлять тионилхлорид или другое подобное соединение в количестве, равном (мольное отношение) количеству триалкилсилилгалогенида. Гидрохлорид, полученный таким образом, промывают водой, сушат, концентрируют и перекристаллизовывают с использованием способов, которые сами по себе хорошо известны в данной области. Полу чают гидрохлорид 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина (4) с высокой степенью чистоты.
(4) Стадия 4.
Фильтрат, полученный на стадии 3, добавляют к водному раствору сильного основания. Примерами сильных оснований, которые могут быть использованы в данном случае, являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария, гидроксид магния и гидроксид аммония. На концентрацию такого сильного основания не накладывается никаких ограничений, но предпочтительно использовать концентрацию от 0,5 до 50 вес.%, и особенно предпочтительно от 1 до 30 вес.%. В результате такой обработки в органическом слое получают 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин. Полученный таким образом продукт промывают водой, сушат, концентрируют и перекристаллизовывают способами, которые сами по себе хорошо известны в данной области. Получают с высоким выходом 1 -хлоркарбонил-4пиперидинопиперидин (5) с высокой степенью чистоты. В настоящем изобретении описанные выше стадии 1-4 могут быть проведены в реакторе в одну стадию, что обеспечивает существенное улучшение с точки зрения выхода продукта по сравнению с обычным способом.
С другой стороны, в случае, когда необходим предпочтительный синтез 1-хлоркарбонил4-пиперидинопиперидина (в свободной форме), на стадии 3 можно вводить основное соединение, такое как триэтиламин, которое выполняет функцию поглотителя хлористого водорода.
Примеры
Ниже настоящее изобретение описано более детально с помощью примера, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено этим примером.
Пример 1. Синтез 1-хлоркарбонил-4пиперидинопиперидина (1-5).
В 300 мл метиленхлорида растворяют 20 мл (158 ммолей) триметилсилилхлорида. К полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота и при охлаждении льдом постепенно по каплям в течение одного часа добавляют раствор 22 г (131 ммоль) 4пиперидинопиперидина (1-1) в 100 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, в результате получают раствор, содержащий 4пиперидинопиперидинилтриметилсилил (1-2). В полученный раствор при перемешивании в течение 2 ч продувают 5,9 л (262 ммоля) газообразного диоксида углерода при давлении 1 атм, в результате чего получают раствор, содержащий 4-пиперидинопиперидинилтриметилсиликарбаматное производное (1-3). К полученному раствору в атмосфере азота и при охлаждении льдом по каплям в течение 10 мин добавляют 11,5 мл (158 ммолей) тионилхлорида, после чего раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Получают раствор, содер5 жащий гидрохлорид 1-хлоркарбонил-4пиперидинопиперидина (1-4). Раствор фильтруют и выделяют 8,8 г (33%) гидрохлорида 4пиперидинопиперидина в виде остатка. При охлаждении льдом фильтрат добавляют к 330 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем органический слой, полученный при разделении, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют изопропиловый эфир (50 мл) для растворения последнего в первом, а затем выдерживают при 0°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом концентрат перекристаллизовывают из 50 мл нгексана, в результате чего получают названное соединение (1-5). Полученное соединение имеет следующие физические свойства:
Температура плавления: 63,8°С Титрование НС1: 96,46%
ИК-спектр, см-1: 1725, 1409
Спектр Ή ЯМР, δ, м.д.: 1,0-2,1 (10Н, м),
2,1-3,4 (7Н, м), 4,1-4,6 (2Н. м).
Перспективы использования в промышленности
Способ настоящего изобретения дает возможность с высоком выходом безопасно и просто получать высокочистый 1 -хлоркарбонил-4пиперидинопиперидин или его гидрохлорид.
Claims (1)
- Способ получения гидрохлорида 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина, представленного формулой или 1 -хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина, представленного следующей формулой ζ V—ζ Ν-СОСг (5) который включает взаимодействие 4-пиперидинопиперидина, представленного следующей формулой с триалкилсилилгалогенидом с получением 4пиперидинопиперидинилтриалкилсилила, представленного следующей формулой где заместители К1, В2 и В3 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо друг от друга представляет собой линейную или разветвленную С1-6-алкильную группу; взаимодействие полученного соединения с газообразным диоксидом углерода с получением 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбаматного производного, представленного следующей формулой где заместители В1, В2 и В3 имеют значения, определенные выше;взаимодействие этого производного с одним или несколькими веществами, выбираемыми из тионилхлорида, трихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, оксалилхлорида и фосфорилтрихлорида; и необязательно взаимодействие с сильным основанием.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9093723A JP3046258B2 (ja) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 |
| PCT/JP1998/001465 WO1998046568A1 (fr) | 1997-04-11 | 1998-03-31 | Procede de production de 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine ou d'hydrochlorure de celle-ci |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900926A1 EA199900926A1 (ru) | 2000-04-24 |
| EA001696B1 true EA001696B1 (ru) | 2001-06-25 |
Family
ID=14090343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900926A EA001696B1 (ru) | 1997-04-11 | 1998-03-31 | Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6147215A (ru) |
| EP (1) | EP0976733B1 (ru) |
| JP (1) | JP3046258B2 (ru) |
| CN (1) | CN1110479C (ru) |
| AT (1) | ATE232517T1 (ru) |
| AU (1) | AU723133B2 (ru) |
| BR (1) | BR9808105B1 (ru) |
| CA (1) | CA2286914C (ru) |
| DE (1) | DE69811358T2 (ru) |
| DK (1) | DK0976733T3 (ru) |
| EA (1) | EA001696B1 (ru) |
| ES (1) | ES2192765T3 (ru) |
| IL (1) | IL132077A (ru) |
| TW (1) | TW419476B (ru) |
| WO (1) | WO1998046568A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982960B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9879174B2 (en) | 2009-12-30 | 2018-01-30 | Schlumberger Technology Corporation | Method of fluid slug consolidation within a fluid system in downhole applications |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5133703B2 (ja) * | 2005-02-08 | 2013-01-30 | フェルミオン オサケ ユキチュア | ［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドまたはその塩酸塩の製造方法 |
| US8546573B2 (en) * | 2009-11-18 | 2013-10-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5540754A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Mitsubishi Electric Corp | Electrodeposition coating |
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JPS6150984A (ja) * | 1984-07-05 | 1986-03-13 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| AU8940491A (en) * | 1990-10-31 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino(1,2-b)quinolinones |
-
1997
- 1997-04-11 JP JP9093723A patent/JP3046258B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-31 BR BRPI9808105-5A patent/BR9808105B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 CA CA002286914A patent/CA2286914C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-31 US US09/402,470 patent/US6147215A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-31 DE DE69811358T patent/DE69811358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-31 WO PCT/JP1998/001465 patent/WO1998046568A1/ja active IP Right Grant
- 1998-03-31 AT AT98911123T patent/ATE232517T1/de active
- 1998-03-31 EP EP98911123A patent/EP0976733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-31 CN CN98804019A patent/CN1110479C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-31 IL IL13207798A patent/IL132077A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 ES ES98911123T patent/ES2192765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-31 DK DK98911123T patent/DK0976733T3/da active
- 1998-03-31 AU AU65206/98A patent/AU723133B2/en not_active Ceased
- 1998-03-31 EA EA199900926A patent/EA001696B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 TW TW087105000A patent/TW419476B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 ZA ZA982960A patent/ZA982960B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9879174B2 (en) | 2009-12-30 | 2018-01-30 | Schlumberger Technology Corporation | Method of fluid slug consolidation within a fluid system in downhole applications |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69811358D1 (de) | 2003-03-20 |
| CN1252055A (zh) | 2000-05-03 |
| AU6520698A (en) | 1998-11-11 |
| CA2286914C (en) | 2005-07-26 |
| EP0976733B1 (en) | 2003-02-12 |
| EP0976733A1 (en) | 2000-02-02 |
| WO1998046568A1 (fr) | 1998-10-22 |
| DK0976733T3 (da) | 2003-03-31 |
| ATE232517T1 (de) | 2003-02-15 |
| CN1110479C (zh) | 2003-06-04 |
| BR9808105A (pt) | 2000-03-08 |
| IL132077A0 (en) | 2001-03-19 |
| US6147215A (en) | 2000-11-14 |
| JPH10287650A (ja) | 1998-10-27 |
| DE69811358T2 (de) | 2003-10-16 |
| CA2286914A1 (en) | 1998-10-22 |
| AU723133B2 (en) | 2000-08-17 |
| BR9808105B1 (pt) | 2008-11-18 |
| EA199900926A1 (ru) | 2000-04-24 |
| JP3046258B2 (ja) | 2000-05-29 |
| IL132077A (en) | 2002-11-10 |
| ZA982960B (en) | 1998-10-09 |
| EP0976733A4 (en) | 2001-05-09 |
| ES2192765T3 (es) | 2003-10-16 |
| TW419476B (en) | 2001-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Diago-Meseguer et al. | A new reagent for activating carboxyl groups; preparation and reactions of N, N-bis [2-oxo-3-ox-azolidinyl] phosphorodiamidic chloride | |
| EA001696B1 (ru) | Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида | |
| EP0108547A2 (en) | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin | |
| JPH0737440B2 (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| KR100498894B1 (ko) | 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법 | |
| JP4986343B2 (ja) | １−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法 | |
| MXPA99009263A (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| CA1238632A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyloxyethyl esters of penicillins and novel intermediates | |
| JPH10168070A (ja) | ３−クロロベンズイソチアゾール類の製造方法 | |
| JP2002371061A5 (ru) | ||
| JP3040265B2 (ja) | ジ炭酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| KR100806731B1 (ko) | 2′,6′-피페콜옥실리디드의 신규한 제조 방법 | |
| JP3740783B2 (ja) | ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
| KR940009935B1 (ko) | N-벤조일-c-티오펜옥시이미도일 클로라이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2582889B2 (ja) | 高純度アミノスルフェニルクロリドの製法 | |
| KR960007530B1 (ko) | 설포닐우레아 유도체의 제조방법 | |
| JPH0446175A (ja) | ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法 | |
| KR920004782B1 (ko) | 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 | |
| JPS61134367A (ja) | フエニルｎ−（２−ビフエニリルスルホニル）カ−バメ−トの改良製造方法 | |
| JP4294747B2 (ja) | ヒドロキシピペリジン誘導体及びその製造方法 | |
| KR890000797B1 (ko) | N-술피닐 화합물의 제조방법 | |
| JP3669726B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH02124870A (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| JPH0327353A (ja) | スルホニウム化合物の調製法 | |
| JPS6327338B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |