WO1998046568A1 - Procede de production de 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine ou d'hydrochlorure de celle-ci - Google Patents

Procede de production de 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine ou d'hydrochlorure de celle-ci Download PDF

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chlorocarbonyl
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Hiroshi Hirota
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention is used in fields such as pharmaceuticals, Ryo: 'which is an important intermediate as a group, 1 one black hole carbonylation Roux 4 - Piperijinopiperi' or a novel manufacturing process of its hydrochloride salt.
  • 1-Curomouth carbonyl-4- 4-piperidinopiperidine and its hydrochloride are important intermediates as amide groups and are widely used in the field of pharmaceuticals and the like.
  • an object of the present invention is to provide a method which is highly safe, easy to operate, and provides a high yield of 1-monocarbocarbyl 4-piperidinopiperidine or its hydrochloride.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, after trialkylsilylation of 4-piperidinopiperidine, reacted with carbon dioxide gas, then reacted with thionyl chloride and the like.
  • the present inventors have found that by treating with a strong base as desired, it is possible to easily and safely obtain 1-chloroperforated carbonyl-4-piperidinopiperidine or its hydrochloride in a high yield.
  • the present invention can be represented by the following reaction formula.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different and each represent a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention comprises reacting 4-piperidinopiperidine represented by the formula (1) with a trialkylsilyl halide (Step 1) to obtain 4-piperidinopiperidine represented by the formula (2). Dinopiperidinyltrialkyllinyl was obtained and reacted with carbon dioxide gas (Step 3) to give a 4-piperidinopiperidinyltrialkylsilyl carbamate represented by the formula (3).
  • a 1-chloroborane represented by the formula (4) is reacted.
  • (4) a process comprising the steps of obtaining monopiperidinopiperidine hydrochloride and optionally treating it with a strong base
  • the trialkylsilyl halide reacted with piperidinopiperidine is a silicon atom with three alkyl groups and one halogen atom bonded to it.
  • the alkyl group include straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl groups may be the same or different. Specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-butyl Pentyl group, sec — pliers group, t One-pentyl group, cyclopentyl group and the like. In the present invention, those having 1 to 4 carbon atoms are particularly preferred.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom is particularly preferable.
  • a carbon dioxide gas is blown into the solution to generate a 4-piperidinopiperidinyltrialkylsilyl carbamate (3). It is preferable that carbon dioxide gas is blown in a double amount (molar ratio) of 4-piperidinopiperidine at room temperature and atmospheric pressure over 30 minutes to 6 hours.
  • step 2 To the solution obtained in step 2, one or more selected from the group consisting of thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl trichloride, and oxalyl chloride is added dropwise at room temperature or lower. I do. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for about 1 to 48 hours, the reaction solution was filtered, and 4-piperidinopiperidine hydrochloride was removed as a residue, so that the filtrate of the present invention contained the 1-chlorocarbonyl-4 compound of the present invention in the filtrate. -To obtain peridinopiperidine hydrochloride.
  • the reaction is preferably performed, for example, under a nitrogen atmosphere, and it is preferable that thionyl chloride and the like are added in the same amount (molar ratio) as the halogenated trialkylnyl.
  • the hydrochloride is washed with water, dried, concentrated, recrystallized, and the like according to a conventional method to obtain highly pure 1-chlorocarbonyl 4-piperidinopiperidine hydrochloride (4).
  • the filtrate obtained in Step 3 is added to an aqueous solution of a strong base.
  • the strong base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide, and ammonium hydroxide.
  • the concentration of the strong base is not particularly limited, is preferably 0.5 to 50% by weight, and more preferably is 30 to 30% by weight.
  • Trimethylsilinochloride (20 m £ (158 mmo £)) was dissolved in methylene chloride (30 O m). While stirring this solution under ice-cooling and a nitrogen atmosphere, a solution obtained by dissolving 22 g (13 mm o £) of 4-piperidinopiperidine (111) in 100 m_g of methylene chloride was dripped slowly over 1 hour. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a liquid containing 4-piridinopiridinyltrimethylsilyl (112).
  • the filtrate was added to 330 m of a 10% aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling. Then, the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under low pressure. The concentrate was dissolved by adding 50 m of isopropyl ether, and the mixture was cooled at 0 for 2 hours. Thereafter, the precipitate was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. This concentrate was recrystallized from 50 ml of n-hexane to obtain 15 g of the title compound (1-5).
  • the physical properties of the obtained compound are as follows.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
1 一クロロカルポ二ルー 4 一ピぺ ピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品等の分野で用いられる、 了 :'基として重要な中間体である、 1 一クロ口カルボ二ルー 4 -ピペリジノピペリ 'またはその塩酸塩の新規な製 造方法に関する。 背景技術
1 —クロ口カルボニル— 4 —ピペリジノピペリジンおよびその塩酸塩は、 了ミ ド基として重要な中間体であり、 医薬品等の分野で幅広く用いられている。
ところで、 かかる 1 一クロ口カルボニル一 4 一ピぺリジノピぺリジンまたはそ の塩酸塩の製造方法としては例えば、 4 -ピぺリジノピぺリジンとホスゲンダィ マー CT C F) とを反応させ、 過剰のホスゲンダイマーをろ過により除去して 1 一クロ口カルボ二ルー 4ーピペリジノピペリジン塩酸塩とし、 所望により、 析出 した該塩酸塩を炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リゥム等の弱塩基性水溶液で処理す る方法が知られている (S. Sawada, Chem. Pharm. Bul l. , 39, 1446, (1991) ) 。 しかしながら上記方法は、 ホスゲンダイマーの毒性が極めて強く、 移送が厳し く制限されており、 使用に際しては特定の場所及び特殊な装置が必要であるため、 1 一クロ口カルボ二ルー 4ーピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の大量製造 は困難である。 また析出した化合物の塩酸塩が寒天状であり、 ホスゲンダイマー のろ過に長時間を要するため、 ホスゲンダイマーの被曝の危険性が高い。 さらに 析出した 1 一クロロカルポニル— 4 -ピぺリジノピぺリジンの塩酸塩を弱塩基性 水溶液で処理する際、 一部が 1 _クロロカルポニル— 4 —ピペリジノピぺリジン とならず、 塩酸塩のまま水溶液に溶解して加水分解しまうため、 収率が低かった したがって本発明は、 安全性が高く、 操作が容易であり、 1 一クロ口カルボ二 ルー 4 -ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩を高収率で得る方法を提供する ことを目的とする。
発明の開示
かかる実状に鑑み、 本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 4 ーピペリジノピペリジンをトリアルキルシリル化した後、 炭酸ガスを反応させ、 次いで塩化チォニル等を反応させ、 さらに所望により強塩基で処理することによ り、 容易かつ安全に、 1 一クロ口カルボニル一 4 —ピペリジノピペリジンまたは その塩酸塩を高収率で得ることができることを見出し、 本発明を完成させた。 本発明は、 次の反応式で表すことができる。
'ロゲン化トリアルキルシリル
Figure imgf000004_0001
(工程 1 )
( 1 )
炭酸ガス
(工程 2 )
Figure imgf000004_0002
R 1
三塩化リン等
(工程 3 )
Figure imgf000004_0003
· HC
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000005_0001
( 5 )
(式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 は同一または異なって炭素数 1〜6の直鎖または分岐 鎖のアルキル基を示す。 ）
すなわち本発明は、 式 （ 1 ) で表される 4 -ピペリジノピペリジンに、 ハロゲ ン化卜リアルキルシリルを反応させて （工程 1 ) 、 式 （ 2 ) で表される 4―ピぺ リジノピペリジニルトリアルキルンリルを得、 これに炭酸ガスを反応させて （ェ 程 3 ) 、 式 （3 ) で表される 4―ピペリジノピペリジニルトリアルキルシリ儿カ ルバメート体とし、 次いでこれに塩化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 塩化 ォキザリル、 及び三塩化ホスホリルからなる群より選ばれる 1または 2以上を反 応させて、 式 （4 ) で表される 1—クロ口カルボ二ルー 4 一ピペリジノピペリジ ン塩酸塩を得、 さらにこれを所望により強塩基で処理することを特徴とする、 式
( 4 ) で表される 1 一クロロカルポニル一 4 -ピぺリジノピぺリジン塩酸塩また は式 （5 ) で表される 1—ク π口カルボニル一 4—ピペリジノピペリジンの製造 方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の方法を上記工程毎に説明する。
( 1 ) 工程 1
—ピペリジノピペリジンと反応させるハロゲン化トリアルキルシリ儿は、 ケ ィ素原子に 3つのアルキル基と 1つのハロゲン原子が結合したものである。 アル キル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖のものが挙げられ、 各アルキ ル基は同一でも異なっていてもよい。 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s e c—プチ ル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 i 一ペンチル基、 s e c —ペンチ儿基、 t 一ペンチル基、 シクロペンチル基等が挙げられる。 本発明においては、 特に炭 素数 1〜4のものが好ましい。 またハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子が举げられ、 このうち塩素原子が特に好ましい。
塩化メチレン、 ベンゼン、 ァセトニトリル等の適当な溶媒に、 ハロゲン化トリ アルキルシリル、 4ーピペリジノピペリジンを別々に溶解し、 一方を適宜撹拌し ながら、 室温またはそれ以下の温度で他方をゆっくり滴下して反応させる。 さら に 3 0分〜 6時間程度撹拌を継続することにより、 4 一ピペリジノ ピペリジニル 卜リアルキルンリル （ 2 ) を得る。 反応は例えば窒素雰囲気下で行うことが好ま しく、 またハロゲン化トリアルキルンリルは、 4ーピペリジノピペリジンより過 剰量 （モル比） 添加することが好ましい。
( 2 ) 工程 2
次に工程 1で得られた溶液を適宜撹拌しながら、 該溶液に炭酸ガスを吹き込み、 4—ピペリジノピペリジニルトリアルキルシリルカルバメート体 （3 ) を生成さ せる。 炭酸ガスは、 4—ピペリジノピペリジンの 2倍量 （モル比） を、 室温、 大 気圧下で 3 0分〜 6時間かけて吹き込むことが好ましい。
( 3 ) 工程 3
工程 2で得られた溶液に、 塩化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 三塩化ホ スホリル、 塩化ォキザリルからなる群より選ばれる 1または 2以上を、 室温また はそれ以下の温度で滴下する。 滴下終了後 1〜4 8時間程度撹拌を継続し、 反応 液をろ過し、 残査として 4—ピペリジノピペリジン塩酸塩を除去することにより、 ろ液中に本発明の 1 一クロロカルポニル— 4―ピぺリジノピぺリジン塩酸塩を得 る。 このとき反応は、 例えば窒素雰囲気下で行うことが好ましく、 塩化チォニル 等はハロゲン化トリアルキルンリルと同量 （モル比） 添加することが好ましい。 該塩酸塩を常法にしたがい、 水洗、 乾燥、 濃縮、 再結晶等することにより、 高純 度の 1—クロロカルポ二ルー 4 -ピぺリジノピぺリジン塩酸塩 （ 4 ) を得る。 ( 4 ) 工程 4 工程 3で得られたろ液を、 強塩基の水溶液中に添加する。 ここで強塩基として は例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリ ゥム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥ厶等が举げられる。 かかる強塩基 の濃度には特に制限はないか、 0 . 5〜5 0重量％であることか好ましく、 レ〜 3 0重量％であることが特に好ましい。 かかる処理により、 有機層中に 1 一クロ 口カルボ二ルー 4 一ピペリジノピペリジンを得る。 これを常法に従い、 水洗、 乾 燥、 濃縮、 再結晶等することにより、 高純度の 1 —クロ口カルボ二ルー 4ーピぺ リジノピペリジン （ 5 ) を高収率で得ることができる。 本発明は、 かかる工程 1 〜 4を 1の反応器で行うことができるため、 従来法より収率がさらに向上する。 また、 1 一クロロカルポニル一 4 —ピペリジノピぺリジン （遊離体〕 を優先的 に得ることを目的とする場合は、 工程 3において、 トリェチルァミン等の塩基性 物質を塩化水素補促剤として共存させることもできる。 実施例
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は以下の実施例 に限定されるものではない。
実施例 1 1 一クロ口カルボニル一 4ーピペリジノピペリジン （ 1— 5 ) の合 成
ト リ メチルシリ ノレクロライ ド 2 0 m £ ( 1 5 8 m m o £ ) を塩化メチレ ン 3 0 O m に溶解した。 この溶液を氷冷下及び窒素雰囲気下で撹拌しながら、 塩 化メチレン 1 0 0 m _gに 4ーピペリジノピペリジン （ 1 一 1 ) 2 2 g ( 1 3 1 mm o £ ) を溶解した溶液を 1時間かけてゆつくり滴下した。 これを室温で 1時 間撹拌して 4 -ピぺリジノ ピぺリジニルトリ メチルシリル （ 1 一 2 ) 含有液 を得た。 得られた含有液を撹拌しながら、 1気圧の炭酸ガス 5 . 9 £ ( 2 6 2 mm o β ) を 2時間かけて吹き込み、 4―ピぺリジノピぺリジニルトリメチルシ リル力ルバメート体 （ 1 一 3 ) 含有液を得た。 次いでかかる含有液に、 氷冷下及 び窒素雰囲気下で、 塩化チォニル 1 1. 5m （ 1 5 8 mm ο _ί) を 1 0分間で 滴下し、 さらに室温で 1 8時間撹拌することにより、 1一クロ口カルボニル— 4 ―ピぺリジノピぺリジン塩酸塩 （ 1— 4 ) 含有液を得た。 この含有液をろ過し、 残査として 4一ピぺリジノピぺリジン塩酸塩 8. 8 g (3 3%) を回収した。 次 t、でろ液を氷冷下、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 3 3 0 m 中に添加した。 そ の後有機層を分離し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 低圧下で濃縮し た。 濃縮物にイソプロピルエーテル 5 0 m を加えて溶解し、 0 で 2時間冷却 した。 その後折出物をろ過して除去し、 減圧下で濃縮した。 この濃縮物を n—へ キサン 5 0 m _ίを用いて再結晶し、 標記の化合物 （ 1— 5 ) 1 5 gを得た。 得ら れた化合物の物性は以下の通りである。
融点： 6 3. 8°C
H C 滴定： 9 6. 4 6 %
I R cm'1 ： 1 725, 1 4 0 9
NMR 0 : 1. 0 - 2. 1 ( 1 0 H， m) , 2. 1 - 3. 4 ( 7 H, m)
4. 1一 4. 6 (2H, m) 産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、 高純度の 1 一クロ口カルボ二ルー 4—ピペリジノピぺ リジンまたはその塩酸塩を、 安全性が高く、 容易な操作により、 高収率で得るこ とができる。

Claims

1. 次式 u )
Figure imgf000009_0001
ョ
で表される 4一ピぺ ピペリジンに、 ハロゲン化トリアルキルシリルを反応 させて次式 （2)
一
R
囲
Figure imgf000009_0002
(式中、 R' 、 R2 、 R3 は同一または異なって炭素数 1〜6の直鎖または分岐 鎖のアルキル基を示す。 ）
で表される 4―ピペリジノピペリジニルトリアルキルシリルを得、 これに炭酸ガ スを反応させて次式 （3)
R
Figure imgf000009_0003
(式中、 R1 R2 、 R3 は前記と同一。 ）
で表される 4 ピぺリジノピぺリジニルトリ了ルキルシリルカルノくメート体とし、 次いでこれに、 塩化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 塩化ォキザリル、 及び 三塩化ホスホリルからなる群より選ばれる 1または 2以上を反応させ、 所望によ りさらに強塩基を反応させることを特徴とする、 次式 （4) · HC (4)
Figure imgf000010_0001
で表される 1一クロロカルポニル一 4—ピペリジノピぺリジン塩酸塩、 または次 式 （5)
(5)
Figure imgf000010_0002
で表される 1一クロロカルポニル一 4—ピぺリジノピぺリジンの製造方法 c
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