DK170750B1 - Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. - Google Patents
Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. Download PDFInfo
- Publication number
- DK170750B1 DK170750B1 DK034793A DK34793A DK170750B1 DK 170750 B1 DK170750 B1 DK 170750B1 DK 034793 A DK034793 A DK 034793A DK 34793 A DK34793 A DK 34793A DK 170750 B1 DK170750 B1 DK 170750B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- rapamycin
- water
- soluble
- pharmaceutically acceptable
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 170750 B1
Den foreliggende opfindelse angår vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, f.eks. farmaceutiske glycinat-forstadier til rapamycin, farmaceutiske propionat-forstadier til rapa-5 mycin og farmaceutiske pyrrolidinobutyrat-forstadier til rapamycin, en fremgangsmåde til fremstilling af heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
Rapamycin er en kendt forbindelse beskrevet i US-10 -patentskrift nr. 3.929.992 og 3.993.749. Endvidere er mono-og di-acylderivater deraf beskrevet i US-patentskrift nr. 4.316.885. De heri foretrukne acylgrupper er alifatiske grupper med 2-6 carbonatomer, især acetyl. Disse kendte acylderivater kan ikke danne salte, og de er ikke vandopløse-15 lige.
Rapamycin er beskrevet i BE-patentskrift nr. 877.700 som værende anvendeligt til behandling af tumorer. Rapamycin er imidlertid kun meget lidt opløseligt i vand, dvs. 20 μg/ml, og specielle injicerbare formuleringer er blevet 20 udviklet til indgivelse til patienter, som beskrevet i EP-patentskrift nr. 41.795. Disse formuleringer er ikke fuldt tilfredsstillende af forskellige grunde, herunder toksiciteten af bærestoffet. Følgeligt er der et behov for et rapamy-cinderivat eller et farmaceutisk forstadium til rapamycin, 25 som er lettere opløseligt i vand til dannelse af en sikker, injicerbar opløsning, og som er lige så virksomt som rapamycin ved behandling af tumorer.
Det har nu vist sig, at der kan syntetiseres vandopløselige farmaceutisk acceptable salte af forstadier til 30 rapamycin, som nedbrydes til produkter, herunder rapamycin, i nærværelse af humant plasma og animalske vævshomogenisater. Sådanne farmaceutisk acceptable salte af forstadier til rapamycin tilvejebringer en komponent i et værdifuldt, farmaceutisk, injicerbart præparat til behandling af tumorer 35 hos mennesker.
De her omhandlede, vandopløselige, farmaceutisk accep- 2 DK 170750 B1 table salte er salte af rapamycinderivater, som er monosubstituerede 43-stilling i rapamycinstrukturen. Stillingsangivelserne er baseret på en strukturfastlæggelse beskrevet af Findlay et al. i Can. J. of Chem. 58, 579 (1980). Denne 5 struktur er vist nedenfor.
CHS CH3 OH
10 i Ηγ/L _/0“CHs
rw 0^oACh-CH2Y^-0H
5 T I S>H I >-/ 15 CH»0 CH3
Det blev først antaget, at 28-stillingen i rapamycin var mere reaktiv end 43-stillingen, og at de vandopløselige farmaceutisk acceptable salte ifølge opfindelsen derfor var 20 monosubstituerede i 28-stillingen. Nøjagtigere analyser har imidlertid vist, at saltene ifølge opfindelsen er substituerede i 43-stillingen.
De her omhandlede salte er ejendommelige ved, at substituenten i 43-stillingen i rapamycin er 25 O R·.
II /
-C-(CH2)m-N
30 \ *2 hvor m er 1-3, og R2 hver især er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 3 5 carbonatomer, eller R! og R2 danner sammen med det nitrogenatom, de er knyttet til, pyrrolidino eller piperidino.
Foretrukne, vandopløselige salte af rapamycinderivater ifølge den foreliggende opfindelse er dem, hvor R-^ og R2 hver især er alkyl med 1-3 carbonatomer.
3 DK 170750 B1
Eksempler på R]_ og R2 er methyl og ethyl. Eksempler på m er 1 og 2.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede, vandopløse-5 lige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin.
Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at rapamycin omsættes med et acyleringsmiddel, som indeholder en acylaminosubstituent med formlen 10 0 r-l
-C-(CH2)m-N
15 \ r2 hvor m, R1 og R2 er som defineret ovenfor, hvorefter der om nødvendigt syrnes til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
20 Acyleringen kan udføres ved hjælp af standardacyle- ringsmetoder, fortrinsvis under neutrale betingelser. Acyle-ringsmidlet kan være en syre, et syrehalogenid (dvs. chlorid eller bromid), et syreanhydrid eller en aktiveret ester af acylaminosubstituenten. Syreformen af acylaminosubstituenten 25 foretrækkes som acyleringsmiddel i nærværelse af et egnet koblingsmiddel. Det særlige koblingsmiddel kan være mest virksomt i nærværelse af en katalysator og/eller et syrebindende middel. Eksempler på foretrukne koblingsmidler er N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, 1,1'-carbonyldiimidazol, di-30 ethylazodicarboxylat, 2,2'-dithiopyridin og N,N-diisopropy1-carbodiimid. Diethylazodicarboxylat og 2,2'-dithiopyridin kræver anvendelse af en katalysator, såsom triphenylphosphin. Med disse to koblingsmidler og triphenylphosphin som katalysator foretrækkes et ikke-chloreret opløsningsmiddel, såsom 35 en vandfri ether, f.eks. tetrahydrofuran. Med andre koblings-midler foretrækkes almindeligvis anvendelsen af et syrebindende middel, såsom 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidi-nopyridin. Med sidstnævnte koblingsmidler og katalysatorer kan anvendes et sådant opløsningsmiddel som vandfrit methy- 4 DK 170750 B1 lenchlorid eller chloroform.
Med syrehalogenidet (fortrinsvis syrechloridet) foretrækkes en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin, som katalysator af typen syrebindende middel, og der kan 5 anvendes et sådant opløsningsmiddel som vandfrit methylen-chlorid eller chloroform.
Ved en foretrukket udførelsesform udføres acyleringen ved omsætning af rapamycin med en syre med formel (III) 10
O RT
II / HOC(CH2)mN (III) 15 R2 hvor R2, R2 og m har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af et koblingsmiddel, f.eks. et carbodiimid, såsom dicylohexylcarbodiimid eller diisopropylcarbodiimid, eller carbonyldiimidazol. Fortrinsvis anvendes en katalysator, 20 såsom 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin, sammen med sådanne koblingsmidler. Koblingsmidler, herunder carbodiimider, og metoder til anvendelse deraf er kendte i teknikken, idet de i stor udstrækning anvendes i peptidkemien, se f.eks. E. Schroder & K. Lubke, "The Peptides", bind 25 1, Academic Press, New York & London 1965, og Mr.
Bodanszky & M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, 1966, Interscience USA.
Hvis den ene af eller begge grupperne R2 og R2 er hydrogen, foretrækkes beskyttelse af aminfunktionen i acyle-30 ringsmidlet ved hjælp af en beskyttende gruppe, som kan fjernes under neutrale betingelser. Hvis den ene af eller begge grupperne R]_ og R2 er hydrogen, kan aminfunktionen i et sådant acyleringsmiddel f.eks. beskyttes ved anvendelse af syrechlorid-hydrochloridet af acylaminosubstituenten som 35 acyleringsmiddel.
Syrechlorid-hydrochlorid-acyleringsmidlet kan fremstilles på kendt måde ved omsætning af syreformen af acyle-ringsmidlet med 1 ækvivalent hydrogenchloridgas og derefter med 1 ækvivalent phosphorpentachlorid. Disse reaktioner kan 5 DK 170750 B1 udføres i vandfrit methylenchlorid. Syrechlorid-hydrochlo-ridproduktet kan udvindes som et bundfald fra toluen, hexan eller cyclohexan. Acyleringen under anvendelse af syrechlo-rid-hydrochloridet kan udføres på kendt måde under anvendelse 5 af en svag base, såsom pyridinurinstof, dimethylanilin eller trimethylamin, som syrebindende middel.
Fremstillingen af typiske vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af forstadier til rapamycin ifølge den foreliggende opfindelse er illustreret i eksemplerne.
10 Undersøgelser af kemisk stabilitet for rapamycin og de farmaceutiske forstadier ifølge opfindelsen er udført med 20 pg/ml med en ionstyrke på 0,5. Stabiliteten ved pH--værdier 3,3 (0,05 M acetatpuffer) og 7,4 (0,05 M phosphat-puffer) undersøges ved 25 og 37,5°C. Der tilsættes ingen 15 antioxidanter, og pufferne deoxygeneres ikke.
Plasmaundersøgelserne udføres ved 37,5°C for rotteplasma og humant plasma. Rotteplasma fås fra albino-hanrotter af Sprague-dawley-stammen og anvendes i løbet af få dage. Humant plasma fås fra the Lawrence Memorial 20 Hospital i Lawrence, Kansas. Plasmaundersøgelserne foretages i 3 koncentrationer af farmaceutiske forstadier ifølge opfindelsen: 200, 100 og 50 pg/ml af farmaceutiske forstadier. Forsøgsmetoden er følgende: Den forbindelse, der skal afprøves, tages fra en vandig stamopløsning på 5 mg/ml og sættes 25 til plasmaet til opnåelse af den ønskede koncentration af jet farmaceutiske forstadium. Prøver på 200 pi fjernes på forudbestemte tidspunkter og sættes til 200 μΐ af en 10%'s metaphosphorsyre til kvælning af reaktionen. Forudfor centrifugering tilsættes 200 μΐ 30 methanol til yderligere udfældning af plasmaproteinerne. Resultaterne udtrykkes som halveringstid i timer.
De kemiske undersøgelser og plasmaundersøgelser følges ved HPLC under anvendelse af en "RP C-18"--søjle (150 mm) og en præ-søjle (50 mm). Den mobile fase 35 er 87:13 methanol:phosphatpuffer (0,025 M, pH-værdi 3,4).
6 DK 170750 Bl 0
Detektoren indstilles på 254 nm, og strømningshastigheden er 1 ml/minut for rapamycinundersøgelse og 1,5 ml/minut for undersøgelse af de farmaceutiske forstadier. Kurvehastighed er 2,54 cm/10 minutter.
5 Undersøgelser af leverhomogenisat foretages under anvendelse af lever, der er frisk opnået fra albinohanrotter af Sprague-Dawley-stammen. Et 20%'s leverhomogenisat fremstilles i Sørensen-puffer ved pH-værdi 7,4. Undersøgelser for kemisk stabilitet af rapamycin og de to farmaceutiske 10 forstadier ifølge eksempel 2 og 3 udføres i koncentrationer på hhv. 20j 100 og 50 pg/ml ved 37,5°C.
Hydrolysedata for rapamycin i puffere, plasma og rotte-leverhomogenisat er vist i den efterfølgende tabel I.
15 Tabel I
Undersøgelse af kemisk stabilitet A. 25°C pH-værdi tl/2 (time) 3.3 38,5 20 7,4 47,6 B. 3 7,5°C pH-værdi tl/2 (time) 3.3 9,9 7.4 10,2 25 o
Undersøgelse af plasmastabilitet (37,5 C) A. Humant plasma Koncentration ^g/ml) tl/2 (time) 50 3 B. Rotteplasma Koncentration (pg/ml) tl/2 (time) 30 50 2,83 4* C. Leverhomogenisat Koncentration (pg/ml) 1/2 (time) 50 5,5 35 7 DK 170750 B1 I alle undersøgelser med farmaceutiske forstadier ifølge opfindelsen resulterer forsvinden af spidsen af farmaceutiske forstadier i dannelse af en spids med en retentionstid, der er næsten lig med rapamycin. Analyse af under-5 søgelserne med plasma og homogenisat ved tyndtlagschromato-grafi (TLC) viser at rapamycin dannes indledningsvis, men derefter nedbrydes til andre sønderdelingsprodukter, som rapamycin selv gør i disse undersøgelser.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også et 10 injicerbart, farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indholder et her omhandlet, vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af i 43-stillingen monusubstitue-ret rapamycin og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Vand eller et hvilket som helst vandbaseret bærestof, der er 15 kendt i teknikken, kan anvendes, f.eks. destilleret vand, vand indeholdende 5 vægt% dextrose (D5W) eller en fysiologisk acceptabel saltopløsning, som skal have en pH-værdi i det neutrale område, f.eks. en normal saltopløsning eller en lactatopløsning ifølge Ringer.
20
Eksempel 1
Syntese af mono-(43)-N.N-dimethvlalvcinatester af rapamycin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 2,80 g (3,07 x 10"3 mol) rapamycin, 0,616 g (5,90 x 10"3 mol) N,N-25 -dimethylglycin og 1,40 g (6,80 x 10-3 mol) dicyclohexylcar-bodiimid. Kolben anbringes under en nitrogenatmosfære, og 60 ml vandfrit methylenchlorid (tørret over P205) tilsættes efterfulgt af 60 mg 4-dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Der tages et 30 tyndtlagschromatogram (TLC) af reaktionsblandingen (opløsningsmiddelsystem 1:1 acetone:methylenchlorid), som viser at reaktionen er afsluttet. Rf-Værdien af det farmaceutiske monoglycinat-forstadium er 0,32. Noget bis-glycinat er også til stede ved en Rf-værdi på 0,09. Reaktionsblandingen opar-35 bejdes ved først at frafiltrere dicyclohexylurinstoffet (DCU). Opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper 8 DK 170750 B1 til opnåelse af et hvidt faststof. Råproduktet chromatogra-feres på 18 mg silicagel under anvendelse af 300 ml ethylace-tat til eluering af rapamycin og resterende DCU. Produktet elueres med 1:1 methylenchlorid:acetone til opnåelse af 5 1,67 g (55%) produkt. Dette materiale viser sig at være svært at omkrystallisere. NMR (300 MHz, opløsningsmiddel CDCI3) viser, at spektret af det farmaceutiske forstadium praktisk taget er identisk med spektret for rapamycin, bortset fra de to singletter,der stammer fra glycinatgruppen.
10 N,N-Dimethyl-protonerne fremkommer som en singlet ved δ2,32. Methylengruppen i glycinatet fremkommer ved δ3,16 som en singlet.
Eksempel 2 15 Syntese af methansulfonsvresalt af mono-(43)-N.N-dimethvlqlv-cinatester af rapamycin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 3,00 g (3,10 x 10-3 mol mono-(43)-N,N-dimethylglycinatester af rapamycin. Dette opløses i 15 ml vandfrit methylenchlorid 20 (destilleret fra Ρ205). Hertil sættes 2,71 x 10~3 mol af en stamopløsning af methansulfonsyre opløst i diethylether. Opløsningsmidlet fjernes omgående til opnåelse af 3,25 g (99%) af et hvidt faststof. Denne forbindelse viser sig også at være svær at omkrystallisere. Saltformen af denne 25 forbindelse viser sig at være ustabil ved lange omrøringstider. Endog i krystallinsk for resulterer udsættelse for lys i lang tid i en langsom misfarvning af materialet.
Data for methansulfonsyresaltet af mono-(43)-N,N-dimethylglycinatester af rapamycin er vist i den efterfølgen-30 de tabel II.
DK 170750 B1
Tabel II
9 0
Fysiske egenskaber Molvægt 1095
5 Smp. 93-99°C
Opløselighed i vand >50 mg/ml HPLC-driftsbetingelser - * * Søjle "RP-18", 150 itun længde, 4,6 nun id 10 Præ-søjle 50 nun længde, 4,6 nun id
Mobil fase 87:13 methanolrphosphatpuffer (0,025 M, pH-værdi 3,4)
Detektor "Kratos 783" - UV 254 nm
Strømningshastighed 1,5 ml/minut 15 Retention 9,5 ml* * Med en ny "RP C-18”-søjle iagttages 2 spidser, som antages af være cis-trans-isomere omkring amidbindingen i den makro- cycliske lactonring.
* * 20 Indvendig diameter.
25 30 35 10 DK 170750 B1 o
Kemisk stabilitet, 25°C
Betingelser fcl/2 (time) pH-værdi 3,3 73 pH-værdi 7,4 45 5
Plasma/vævs-stabilitet, 37,5°C
Betinge Iser ^"1/2 (time) 50 pg farmaceutisk forstadium/ml humant plasma 5 50 Mg farmaceutisk forstadium/ml rotteplasma 1,8 10 , .
50 Mg farmaceutisk forstadium/ml leverhomogenisat 4,5
Undersøgelse af plasma/vævsstabilitet (37,5°C) A. Humant plasma Koncentration (Mg/ml) tl/2 (time) 15 200 5,6 100 4,8 50 5,0 B. Rotteplasma Koncentration (Mg/ml) ^1/2 (time) 200 2,5 20 100 1,8 50 1,75 C. Leverhomogenisat Koncentration (Mg/ml) ^1/2 (time) 50 4,5 25
Rekonstitutionsmetode
Det farmaceutiske forstadium kan rekonstitueres med enten vand til injektion eller destilleret vand indeholdende 5 vægt% dextrose (D5W). Opløsningerne bør være 30 frisk fremstillede og anvendes omgående (<1 time om muligt).
Det farmaceutiske forstadium synes at misfarves ved langvarig udsættelse for lys. Der skal træffes foranstaltninger til at forhindre dette.
35 11 DK 170750 B1
Eksempel 3
Syntese af mono-(43)-3-(N.N-diethvlamino)-propionatester-hvdrochlorid af rapamvcin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 1,00 g 5 (1,09 x 10"3 mol) rapamycin, 0,34 g (2,16 x 10-3 mol) N, N- diethylaminopropionsyre-hydrochlorid og 0,50 g (2,43 x 10"3 mol) dicyclohexylcarbodiimid.
Beholderen anbringes under nitrogenatmosfære, og 25 ml vandfrit methylenchlorid (tørret over Ρ205) tilsættes 10 efterfulgt af 15 mg 4-dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Næste dag foretages TLC af reaktionsblandingen (opløsningsmiddelsystem: ethylacetat) på en silaniseret silicagelplade, hvilket viser, at reaktionen er afsluttet. Rf-Værdien af monopropionat-15 hydrochloridsaltet af rapamycin er 0,34, men 0,01 for bispro-pionat-hydrochloridsaltet, der også dannes ved reaktionen. Dicyclohexylurinstoffet filtreres fra reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Råproduktet chromatograferes på 12 g silaniseret silicagel. Søjlen 20 fremkaldes først med 200 ml ethylacetat til fjernelse af eventuelt rapamycin og resterende dicyclohexylurinstof. Produktet elueres med ethylacetat til opnåelse af 0,61 g (53%) produkt. Denne forbindelse er svær at omkrystallisere og er ustabil ved langvarig udsættelse for lys. NMR (300 25 MHz, opløsningsmiddel CDCI3) viser, at spektret af det farmaceutiske forstadium praktisk taget er identisk med spektret for rapamycin. Propionatgruppen giver ikke skarpe, let fortolkelige resonanser, således som det er tilfældet med det farmaceutiske glycinat-forstadium. Dette er et resultat af, 30 at resonanserne er multiplets, der resulterer fra ethylgrup-perne, som ikke ses så let blandt de andre resonanser fra rapamycin. Der forekommer brede spidser ved ca. 61,2 og δ1,5, som ikke findes i rapamycin.
Data for hydrochloridet af mono-(43)-N,N-diethylamino-35 propionatester af rapamycin er vist i den efterfølgende tabel III.
0 12 DK 170750 B1
Tabel III
Fysiske egenskaber
Molvægt 1077
Smp. 99-106°C
5
Opløselighed >50 mg/ml i vand HPLC- driftsbetingelser Søjle "RP-18", 150 mm længde, 4,6 mm id
Præ-søjle 50 mm længde, 4,6 mm id
Mobil fase 87:13 methanol:phosphatpuffer (0,025 M, pH-værdi 3,4)
Detektor "Kratos 783" UV 254 nm
Strømningshastighed 1,5 ml/minut
Retentionsvolumen 9,75 ml* 15 * Der iagttages også to spidser for dette farmaceutiske forstadium ved anvendelse af en ny "RP-18"-søjle. Disse antages at være cis-trans-isomere som nævnt ovenfor for det farmaceutiske glycinat-forstadium.
20
Kemisk stabilitet
Betingelser *"1/2 (time) pH-værdi 3,3, 25°C 33 pH-værdi 7,4, 25°C 17 25 pH-værdi 3,3, 37,5°C 7,9 pH-værdi 7,4,37,5°C 6,3
Plasma/vævsstabilitet, 37,5°C
Betingelser fcl/2 (time) 30 50 Mg farmaceutisk forstadium/ml humant plasma 2,5 50 Mg farmaceutisk forstadium/ml rotteplasma 1 50 Mg farmaceutisk forstadium/leverhomogen isat 3,7 35 13 DK 170750 B1 o
Undersøgelse af plasma/vævsstabilitet (37,5°C) A. Humant plasma Koncentration (pg/ml) 1/2 (time) 200 3,25 100 2,15 5 50 2,50 t B. Rotteplasma Koncentration (Mg/ml) 1/2 (min.) 200 60 100 58 10 50 58 C. Leverhomogenisat. Koncentration ^g/ml) tl/2 (time) 50 3,7 15
Rekonstitutionsmetode
Det farmaceutiske forstadium kan rekonstitueres med enten vand til injektion eller D5W. Opløsningerne bør være frisk fremstillede og anvendes omgående (<1 time om 20 muligt). Det farmaceutiske forstadium misfarves ved langvarig udsættelse for lys. Der skal træffes foranstaltninger til at forhindre dette.
25 30 35 DK 170750 B1 14
Eksempel 4
Syntese af mono- (43) -4 1 - (N-pvrrolidino) -butvxatester-hvdro-chlorid af rapamvcin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 3,50 g 5 (3,83 x 10"3 mol) rapamycin, 1,48 g (7,66 x 10-3 mol) 4- pyrrolidinosmørsyre-hydrochlorid og 50 ml vandfrit methylen-chlorid (destilleret fra P2O5)· Reaktionsblandingen anbringes under en nitrogenatmosfære, og 2,50 g (1,21 x 10-3 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 15 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin 10 tilsættes. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Den følgende dag filtreres dicyclohexylurinstof-fet fra reaktionsblandingen, og filtratet adsorberes på 5 g silaniseret silicagel. Dette anbringes på en søjle af 12 g silaniseret silicagel og fremkaldes med 75:25 echylacetat:-15 hexan til fjernelse af udgangsmaterialet. Produktet elueres med ethylacetat til opnåelse af 3,24 g (78%) af et hvidt faststof.
Data for hydrochloridet af mono-(43)-4'-(pyrrolidino)-butyratester af rapamycin er vist nedenfor.
20
Fysiske egenskaber Molvægt 1088
Smp. 94-98°C
Opløselighed ^15 mg/ml i vand.
25
Rekonstitutionsmetode
Det farmaceutiske forstadium kan rekonstitueres med enten vand til injektion eller D5W. Opløsningerne bør være frisk fremstillede og anvendes omgående (<1 time, 30 om muligt). Det farmaceutiske forstadium misfarves ved langvarig udsættelse for lys. Der skal træffes foranstaltninger til at forhindre dette.
35 15 0 DK 170750 B1
De undersøgelser, der udføres under anvendelse af frisk humant plasma og frisk rotteplasma viser, at halveringstiden for det farmaceutiske forstadium ifølge eks. 3 er den korteste, dvs. at halvdelen af det farmaceutiske 5 forstadium sønderdeles til andre produkter, herunder hovedsagligt rapamycin, i løbet af 2 1/2 time, idet rapamycin er det eneste iagttagne hydrolyseprodukt.
På samme måde som i eksempel 1 kan andre vandopløselige derivater af rapamycin fremstilles under an-10 vendelse af glycin, N,N-diethylglycin, Ν,Ν-diisopropylglycin, N-propyl-glycin, 3-aminopropionsyre, N-methyl-3-aminopropionsyre, 4-aminosmørsyre, N-ethyl-4-aminosmørsyre, N,N-dipropyl-4--aminosmørsyre, 2-(N-pyrrolidino)-eddikesyre og 3-(N-15 -piperidino)-propionsyre som reagenr. i stedet for N,N- -dimethylglycin og under anvendelse af egnede beskyttelsesgrupper, om nødvendigt.
20 25 30 35
Claims (13)
1 JL ch30 1 rH il O ^ ]L ΓΗ hJ-H
1. Vandopløseligt, farmaceutisk acceptabelt salt af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin med formlen
2. Vandopløseligt salt ifølge krav 1, kende - tegnet ved, R^ og R2 hver især er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.
2. O Ri II / -C-(CH2)m-N^ r2 25 hvor m er 1-3, R-L og R2 hver især er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller R]_ og R2 danner sammen med det nitrogenatom, de er knyttet til, pyrrolidino eller piperidino.
3. Vandopløseligt salt ifølge krav 2, kende -tegnet ved, at R;l og R2 er methyl eller ethyl.
4. Vandopløseligt salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at m er 1 eller 2.
5. Vandopløseligt salt ifølge krav 1, kende -tegnet ved, at m er 1, og R^ og R2 er begge methyl.
5 CHS CH3 °.H
6. Vandopløseligt salt ifølge krav, kerideteg- DK 170750 B1 net ved, at m er 2, og og R2 er begge ethyl.
7. Vandopløseligt salt ifølge krav 1, kende -tegnet ved, at m er 3, og og R2 danner sammen med nitrogenatomet en gruppe 5 -^ _N-
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et vandopløseligt, farmaceutisk salt af et monoacylderivat af rapamycin 10 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at rapamycin omsættes med et acyleringsmiddel, som indeholder en acylami-nosubstituent med formlen
0 RT 15. ii / -C-(CH2)m-N^ *2 hvor m, R^_ og R2 er som defineret i krav 1, hvorefter der 20 om nødvendigt syrnes til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at acyleringsmidlet er en syre, et syrehalogenid; et syreanhydrid eller en aktiveret ester af acylaminosubsti- 25 tuenten.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at acyleringsmidlet er syren af acylaminosubsti-tuenten, og at omsætningen sker i nærværelse af et koblingsmiddel .
10 H^^-H °Ύ"Ν^Τ r*° ,0-CHj CHs t T Toh cL, x—/ CH>° 15 kendetegnet ved, at substituenten R i 43-stillingen er
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendeteg net ved, at koblingsmidlet er N,N'-dicyclohexylcarbodi-imid, 1,1'-carbonyldiimidazol, diethylazodicarboxylat, 2,2'-dithiopyridin eller N,N-diisopropylcarbodiimid.
12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 35 kravene 8-11, kendetegnet ved, at R^ og R2 hver især er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.
13. Injicerbart, farmaceutisk præparat, kende -tegnet ved, at det indeholder et vandopløseligt mono- DK 170750 B1 acylderivat af rapamycin ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80615285 | 1985-12-06 | ||
US06/806,152 US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1985-12-06 | Prodrugs of rapamycin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK34793D0 DK34793D0 (da) | 1993-03-25 |
DK34793A DK34793A (da) | 1993-03-25 |
DK170750B1 true DK170750B1 (da) | 1996-01-08 |
Family
ID=25193443
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK584886A DK169409B1 (da) | 1985-12-06 | 1986-12-05 | Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt |
DK034793A DK170750B1 (da) | 1985-12-06 | 1993-03-25 | Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK584886A DK169409B1 (da) | 1985-12-06 | 1986-12-05 | Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4650803A (da) |
EP (1) | EP0227355B1 (da) |
JP (2) | JPH0670066B2 (da) |
KR (2) | KR940004072B1 (da) |
AT (1) | ATE74134T1 (da) |
AU (1) | AU583439B2 (da) |
CA (2) | CA1273920A (da) |
DE (1) | DE3684574D1 (da) |
DK (2) | DK169409B1 (da) |
ES (1) | ES2032750T3 (da) |
GB (1) | GB2183647A (da) |
GR (1) | GR3004530T3 (da) |
HU (1) | HU198054B (da) |
IE (1) | IE64506B1 (da) |
PT (1) | PT83843B (da) |
ZA (1) | ZA869181B (da) |
Families Citing this family (218)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2420367A (en) * | 1943-11-09 | 1947-05-13 | Celanese Corp | Fluffing up artificial staple fibers |
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
DK520482A (da) * | 1982-11-23 | 1984-05-24 | Jacobsen P E B | Sundhedsmadras |
DK406686D0 (da) * | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
AU630866B2 (en) * | 1987-12-09 | 1992-11-12 | Fisons Plc | Macrocyclic compounds |
GB8728820D0 (en) * | 1987-12-09 | 1988-01-27 | Fisons Plc | Compounds |
EP0378318A1 (en) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5352671A (en) * | 1989-11-09 | 1994-10-04 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
DE69021833T2 (de) * | 1989-11-09 | 1996-03-21 | Sandoz Ag | Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen. |
US5208228A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
US5120726A (en) * | 1991-03-08 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydrazones |
US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
JPH04230389A (ja) * | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5358944A (en) * | 1990-09-19 | 1994-10-25 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters for treating transplantation rejection |
PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
FI921595A (fi) * | 1991-04-17 | 1992-10-18 | American Home Prod | Rapamycinkarbamater |
US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
US5776943A (en) * | 1991-05-14 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Rapamycin metabolites |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
EP0516347A1 (en) * | 1991-05-29 | 1992-12-02 | American Home Products Corporation | Rapamycin derivatives |
CA2102116A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gary R. Schulte | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
IL102414A (en) * | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5162333A (en) * | 1991-09-11 | 1992-11-10 | American Home Products Corporation | Aminodiesters of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5164399A (en) * | 1991-11-18 | 1992-11-17 | American Home Products Corporation | Rapamycin pyrazoles |
US5262424A (en) * | 1992-02-18 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith |
MX9301188A (es) * | 1992-03-05 | 1994-07-29 | American Home Prod | Nuevos sulfonatos y 42-(n-carboalcoxi)sulfamatos en posicion 42 de la rapamicina, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende. |
JP2741285B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1998-04-15 | 千寿製薬株式会社 | 緑内障治療剤 |
ZA935111B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
CA2106034A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-25 | Ralph J. Russo | 21-norrapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
EP1266900A1 (en) * | 1992-10-13 | 2002-12-18 | Wyeth | Carbamates of rapamycin |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US5310901A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
GB9307491D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
USRE40596E1 (en) * | 1993-04-08 | 2008-12-02 | Novartis Ag | Rapamycin assay |
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
EP0710110B1 (en) | 1993-04-23 | 2002-03-06 | Abbott Laboratories | Antibodies of ring opened rapamycins |
US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5391730A (en) * | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5362735A (en) * | 1994-02-23 | 1994-11-08 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
US6015815A (en) * | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
US20060198867A1 (en) * | 1997-09-25 | 2006-09-07 | Abbott Laboratories, Inc. | Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy |
US7399480B2 (en) | 1997-09-26 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices |
US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
US8057816B2 (en) * | 1997-09-26 | 2011-11-15 | Abbott Laboratories | Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices |
US7357942B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-04-15 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
US7378105B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-05-27 | Abbott Laboratories | Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
US8394398B2 (en) * | 1997-09-26 | 2013-03-12 | Abbott Laboratories | Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices |
US8257726B2 (en) * | 1997-09-26 | 2012-09-04 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
US8257725B2 (en) * | 1997-09-26 | 2012-09-04 | Abbott Laboratories | Delivery of highly lipophilic agents via medical devices |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
US20060240070A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-10-26 | Cromack Keith R | Delivery of highly lipophilic agents via medical devices |
US7960405B2 (en) * | 1998-09-24 | 2011-06-14 | Abbott Laboratories | Compounds and methods for treatment and prevention of diseases |
US7455853B2 (en) * | 1998-09-24 | 2008-11-25 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
US8257724B2 (en) * | 1998-09-24 | 2012-09-04 | Abbott Laboratories | Delivery of highly lipophilic agents via medical devices |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
US7807211B2 (en) * | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US6790228B2 (en) * | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
PT1318837E (pt) | 2000-08-11 | 2004-12-31 | Wyeth Corp | Metodo de tratamenton de carcinoma positivo a receptor de estrogenio |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
NZ528994A (en) * | 2001-04-26 | 2006-02-24 | Control Delivery Sys Inc | Sustained release drug delivery system containing codrugs |
US6641611B2 (en) | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
US20040137066A1 (en) * | 2001-11-26 | 2004-07-15 | Swaminathan Jayaraman | Rationally designed therapeutic intravascular implant coating |
US20080145402A1 (en) * | 2001-09-10 | 2008-06-19 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Medical Devices Containing Rapamycin Analogs |
IN2014DN10834A (da) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
RU2344821C2 (ru) * | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
PL375698A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-12-12 | Abbott Laboratories | Medical device having hydration inhibitor |
ES2395082T3 (es) * | 2003-01-27 | 2013-02-08 | Endocyte, Inc. | Conjugado de folato-vinblastina como medicamento |
US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
US8173840B2 (en) * | 2003-07-29 | 2012-05-08 | Signature R&D Holdings, Llc | Compounds with high therapeutic index |
US7589233B2 (en) * | 2003-07-29 | 2009-09-15 | Signature R&D Holdings, Llc | L-Threonine derivatives of high therapeutic index |
SG145693A1 (en) * | 2003-07-29 | 2008-09-29 | Signature R & D Holdings Llc | Amino acid prodrugs |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
US20100030183A1 (en) * | 2004-03-19 | 2010-02-04 | Toner John L | Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon |
US8431145B2 (en) * | 2004-03-19 | 2013-04-30 | Abbott Laboratories | Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis |
US20070027523A1 (en) * | 2004-03-19 | 2007-02-01 | Toner John L | Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon |
ATE534424T1 (de) * | 2004-03-19 | 2011-12-15 | Abbott Lab | Mehrfache arzneiabgabe aus einem ballon und eine prothese |
AU2005238431A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
DE602005010228D1 (de) * | 2004-04-14 | 2008-11-20 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper |
CA2562164A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Wyeth | Labeling of rapamycin using rapamycin-specific methylases |
CA2571899A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-08-03 | Yale University | Targeted and high density drug loaded polymeric materials |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
CN101048152A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂在治疗子宫平滑肌瘤中的应用 |
US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
GB0503936D0 (en) | 2005-02-25 | 2005-04-06 | San Raffaele Centro Fond | Method |
US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
EP1863816B1 (en) * | 2005-03-16 | 2014-06-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
JP5271697B2 (ja) * | 2005-03-23 | 2013-08-21 | アボット ラボラトリーズ | 医療装置を介する高親油性薬剤の送達 |
JP5242374B2 (ja) | 2005-03-23 | 2013-07-24 | アボット・ラボラトリーズ | 組成物ならびに長期効力を得るための医療機器を用いたラパマイシン類縁体の投与方法 |
HUE026303T2 (hu) * | 2005-07-25 | 2016-06-28 | Emergent Product Dev Seattle | B-sejt csökkentés CD37-specifikus és CD20-specifikus kapcsoló molekulák alkalmazásával |
ES2468240T3 (es) * | 2005-08-19 | 2014-06-16 | Endocyte, Inc. | Conjugados de ligando de múltiples fármacos |
EP1942937A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-07-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
PE20071067A1 (es) * | 2005-12-20 | 2007-11-26 | Wyeth Corp | Composiciones de rapamicina y cci-779 y metodo para su preparacion |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US20070203169A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Zhao Jonathon Z | Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same |
US7678901B2 (en) | 2006-02-28 | 2010-03-16 | Wyeth | Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety |
US7622477B2 (en) * | 2006-02-28 | 2009-11-24 | Cordis Corporation | Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US20080051691A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-02-28 | Wyeth | Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents |
EP2702993B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-12-06 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
EP2077819A4 (en) | 2006-09-28 | 2011-05-25 | Follica Inc | METHODS, MATERIALS, AND COMPOSITIONS FOR GENERATING NEW CELLULAR FOLLICLES AND PUSHING HAIR |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
US10265407B2 (en) | 2007-02-15 | 2019-04-23 | Yale University | Modular nanodevices for smart adaptable vaccines |
WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
US20100151436A1 (en) * | 2007-03-02 | 2010-06-17 | Fong Peter M | Methods for Ex Vivo Administration of Drugs to Grafts Using Polymeric Nanoparticles |
EP2489372A3 (en) | 2007-03-14 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
CA2690943A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
BRPI0814060A2 (pt) * | 2007-07-06 | 2015-01-06 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Peptídeos ligantes tendo um domínio de ligação específico disposto em c-terminal |
JP5693228B2 (ja) | 2007-11-14 | 2015-04-01 | バイオセンサーズ インターナショナル グループ、リミテッド | 自動被覆装置および方法 |
WO2009117669A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
DK2132228T3 (da) * | 2008-04-11 | 2011-10-10 | Emergent Product Dev Seattle | CD37-immunterapeutisk middel og kombination med bifunktionelt kemoterapeutisk middel deraf |
KR20110074758A (ko) * | 2008-10-03 | 2011-07-01 | 엘릭서 메디컬 코포레이션 | 마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법 |
CN102686600A (zh) | 2009-02-05 | 2012-09-19 | 托凯药业股份有限公司 | 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 |
ES2685947T3 (es) | 2009-04-10 | 2018-10-15 | Haiyan Qi | Agentes antienvejecimiento |
EP2762142A1 (en) | 2009-10-30 | 2014-08-06 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating cancer |
US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
US8951595B2 (en) * | 2009-12-11 | 2015-02-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon |
US8480620B2 (en) * | 2009-12-11 | 2013-07-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon |
US20110144577A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | John Stankus | Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon |
US20130195919A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-01 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
WO2013163176A1 (en) | 2012-04-23 | 2013-10-31 | Allertein Therapeutics, Llc | Nanoparticles for treatment of allergy |
ES2574522T3 (es) | 2012-06-08 | 2016-06-20 | Biotronik Ag | Ésteres 40-O-hidrocarburo cíclico de rapamicina, composiciones y procedimientos |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
CA2904170A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
AU2014248090B2 (en) | 2013-04-03 | 2018-08-02 | N-Fold Llc | Novel nanoparticle compositions |
CN105636594A (zh) | 2013-08-12 | 2016-06-01 | 托凯药业股份有限公司 | 使用雄激素靶向疗法用于***性疾病的生物标记物 |
CN105461738B (zh) * | 2014-06-03 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途 |
CN107073066B (zh) | 2014-09-11 | 2021-09-17 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
WO2017029391A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating cancer |
EP3644997A1 (en) | 2017-06-26 | 2020-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome |
WO2019012024A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / - |
UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
ES2945560T3 (es) | 2018-05-01 | 2023-07-04 | Revolution Medicines Inc | Análogos de rapamicina unidos en C40, C28 y C-32 como inhibidores de mTOR |
IL278335B1 (en) | 2018-05-01 | 2024-05-01 | Revolution Medicines Inc | C26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors |
CA3107349A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
WO2020023418A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Enclear Therapies, Inc. | Methods of treating neurological disorders |
WO2020053125A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of neurofibromatosis |
EP3952947A4 (en) | 2019-04-11 | 2024-07-03 | Enclear Therapies Inc | METHODS FOR IMPROVING CEREBRAL SPINAL FLUID AND DEVICES AND SYSTEMS THEREFOR |
WO2024008799A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis |
WO2024028433A1 (en) | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE877700A (fr) * | 1978-11-03 | 1980-01-14 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes |
AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
-
1985
- 1985-12-06 US US06/806,152 patent/US4650803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-12-02 PT PT83843A patent/PT83843B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 CA CA000524469A patent/CA1273920A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 JP JP61289750A patent/JPH0670066B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 GB GB08628994A patent/GB2183647A/en active Granted
- 1986-12-04 EP EP86309449A patent/EP0227355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 AT AT86309449T patent/ATE74134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-04 ES ES198686309449T patent/ES2032750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 ZA ZA869181A patent/ZA869181B/xx unknown
- 1986-12-04 DE DE8686309449T patent/DE3684574D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 KR KR1019860010339A patent/KR940004072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-04 AU AU66080/86A patent/AU583439B2/en not_active Ceased
- 1986-12-05 HU HU865042Q patent/HU198054B/hu unknown
- 1986-12-05 DK DK584886A patent/DK169409B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-05 IE IE319886A patent/IE64506B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-24 CA CA000615850A patent/CA1312076C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-04 KR KR1019910022103A patent/KR940004073B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-07 GR GR920400868T patent/GR3004530T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-25 DK DK034793A patent/DK170750B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 JP JP5303867A patent/JPH0747593B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR870006072A (ko) | 1987-07-09 |
JPS62215592A (ja) | 1987-09-22 |
DK584886A (da) | 1987-06-07 |
AU6608086A (en) | 1987-06-11 |
IE64506B1 (en) | 1995-08-09 |
EP0227355A2 (en) | 1987-07-01 |
DE3684574D1 (de) | 1992-04-30 |
ZA869181B (en) | 1988-07-27 |
CA1273920A (en) | 1990-09-11 |
GB2183647B (da) | 1989-10-18 |
HU198054B (en) | 1989-07-28 |
DK169409B1 (da) | 1994-10-24 |
JPH0670066B2 (ja) | 1994-09-07 |
JPH06263765A (ja) | 1994-09-20 |
DK34793D0 (da) | 1993-03-25 |
GB2183647A (en) | 1987-06-10 |
GB8628994D0 (en) | 1987-01-14 |
EP0227355B1 (en) | 1992-03-25 |
KR940004072B1 (ko) | 1994-05-11 |
ATE74134T1 (de) | 1992-04-15 |
CA1312076C (en) | 1992-12-29 |
AU583439B2 (en) | 1989-04-27 |
PT83843B (pt) | 1989-01-17 |
IE863198L (en) | 1987-06-06 |
JPH0747593B2 (ja) | 1995-05-24 |
DK34793A (da) | 1993-03-25 |
EP0227355A3 (en) | 1988-10-12 |
KR940004073B1 (ko) | 1994-05-11 |
PT83843A (en) | 1987-01-01 |
US4650803A (en) | 1987-03-17 |
GR3004530T3 (da) | 1993-04-28 |
DK584886D0 (da) | 1986-12-05 |
ES2032750T3 (es) | 1993-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170750B1 (da) | Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. | |
US4308269A (en) | Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
RU2043346C1 (ru) | Производные таксола и водорастворимые производные таксола | |
AU2007217795B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
CN114591201A (zh) | 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
CA3134214C (en) | Cyclen based compounds, coordination compounds, peptides, pharmaceutical preparation, and use thereof | |
CA3081564A1 (en) | Double-headed protease inhibitor | |
EP0429436A2 (en) | Prodrugs of rapamycin | |
KR900006217B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 질소함유 유도체 | |
FI62066B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat | |
EP0632028B1 (en) | Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same | |
AU656990B2 (en) | Amino acid derivative | |
FI61187B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoera 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalaktitolderivat | |
SU1074405A3 (ru) | Способ получени производных уразола | |
IE46389B1 (en) | Azetidinone derivatives | |
CZ24594A3 (en) | Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use | |
EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
US4927825A (en) | 2-methoxycarbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
EP4219501A1 (en) | Compound containing 2,4-thiazole ring, preparation method therefor, and application thereof | |
EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2012261705B2 (en) | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives | |
KR940010293B1 (ko) | 신규한 피롤리딘유도체 | |
KR940010294B1 (ko) | 신규한 피롤리딘유도체 | |
RU1809607C (ru) | 1-метил-3-(морфолинопропин-1-ил)пиразола гидрохлорид, обладающий противогипоксической активностью |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A0 | Application filed | ||
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |