KR20110074758A - 마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

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존 얀
시아오시아 정
비나약 디. 바트
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엘릭서 메디컬 코포레이션
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Abstract

본 발명은 임플란트 또는 임시 장치, 및 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 포함하는 적어도 하나의 소스를 포함하는 체내 사용 장치를 제공한다. 본 발명은 또한, 치료 유효량의 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 국부적으로 투여함으로써 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 치료 유효량의 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 투여함으로써 눈의 증상 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법{MACROCYCLIC LACTONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은, 2008년 10월 10일자 미국 임시특허출원 제61/104,571호와 2008년 10월 3일자 미국 임시특허출원 제61/102,701호를 우선권 주장의 기초로 하며, 상기 출원들은 그 전체가 여하한 목적으로 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 치료 용도로 사용하기 위한 마크로사이클릭 락톤(macrocyclic lactone), 미올리무스(myolimus) 및 그 유도체의 사용에 관한 것이다.
라파마이신(Rapamycin)(시롤리무스(Sirolimus)라고도 함)은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(streptomyces hygroscopicus)로부터 생성되고 1970년대에 발견된 31-원(member) 천연 마크로사이클릭 락톤[C51H79N1O13; MWt=914.2]이다(미국특허 번호 제3,929,992; 3,993,749). 라파마이신(아래에 구조가 도시됨)은 1999년 신장 이식 거부 반응의 예방을 위해 미국 식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)에 의해 승인되었다.
Figure pct00001
라파마이신은 타크롤리무스(tacrolimus)와 유사하지만(동일한 세포내 결합 단백질 또는 FKBP-12로 알려진 이뮤노필린(immunophilin)에 결합함), 그 작용 기전은 상이하다. 타크롤리무스와 사이클로스포린(cyclosporine)은 림포카인(lymphokine)(예컨대, IL2) 유전자 전사를 차단함으로써 T-세포 활성을 억제하는 반면, 시롤리무스는 포유류의 라파마이신 표적(mTOR)에 결합함으로써 T-세포 활성 및 T 림프구 증식을 억제한다. 라파마이신은 면역 시스템을 억제함에 있어서 사이클로스포린 또는 타크롤리무스와 함께 상승 효과를 일으킬 수 있다.
라파마이신은 또한 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)[미국특허 제5,078,999호], 폐의 염증[미국특허 제5,080,899호], 인슐린 의존형 당뇨병(insulin dependent diabetes mellitus)[미국특허 제5,321,009호], 건선(psoriasis)과 같은 피부 질환[미국특허 제5,286,730호], 장 질환(bowel disorder)[미국특허 제5,286,731호], 맥관 손상에 수반되는 평활근 세포(smooth muscle cell) 증식과 내막 비후(intimal thicknening)[미국특허 제5,288,711호 및 제5,516,781호], 성인 T-세포 백혈병/림프종(lymphoma)[유럽특허출원 525,960 A1], 눈의 염증[미국특허 제5,387,589호], 악성 종양(malignant carcinomas)[미국특허 제5,206,018호], 심장의 염증성 질환[미국특허 제5,496,832호], 빈혈(anemia)[미국특허 제5,561,138호], 및 신경 돌기 성장의 증가(increase neurite outgrowth)[파커,이.엠.(Parker,E.M.) 등, 신경 약리학(Neuropharmacology) 39, 1913-1919, 2000]를 예방하고 치료하는데 유용하다.
라파마이신은 다양한 병증(disease conditions)을 치료하는데 사용될 수 있지만, 이 화합물의 매우 낮고 가변적인 생물학적 이용도(bioavailability) 및 높은 면역 억제 능력과 높은 잠재 독성 때문에 의약품으로서의 용도는 제한되어 왔다. 또한, 라파마이신은 물에 잘 녹지 않는다. 이러한 단점들을 극복하기 위해, 상기 화합물의 프로드러그(prodrug)와 유사체(analogues)가 합성되어 왔다. 글리시네이트(glycinate), 프로피오네이트(propionate) 및 피롤리디노 부티레이트(pyrrolidino butyrate) 프로드러그를 형성하기 위해 라파마이신 구조의 라파마이신 위치(position) 31과 42(이전에는 위치 28과 40)를 유도체화(derivatizing) 함으로써 조제되는 수용성 프로드러그가 개시되어 있다(미국특허 제4,650,803호). 선행 기술 문헌에 개시된 라파마이신의 유사체 중 일부는, 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알케닐(alkenyl), 및 알키닐(alkynyl) 유사체(미국특허 제5,665,772호; 제5,258,389호; 6,384,046호; WO97/35575) 뿐만 아니라, 모노아실(monoacyl)과 디아실(diacyl) 유사체(미국특허 제4,316,885호), 아세탈(acetal) 유사체(미국특허 제5,151,413호), 실릴 에테르(silyl ether)(미국특허 제5,120,842호), 하이드록시에스테르(hydroxyesters)(미국특허 제5,362,718호)를 포함한다.
라파마이신의 프로드러그와 유사체들은 화학적 합성에 의해 합성되고, 상기 화학적 합성에서는 일정한 위치를 보호하고 탈보호(deprotect)하기 위해 추가적인 합성 단계들이 요구된다. 유사체들은 생물학적으로 합성될 수도 있고, 이러한 라파마이신 유사체들을 생성하기 위해 스트렙토마이세스 종(strain)은 유전자적으로 변경된다. 상기 유사체들은 단백질 결합 또는 다른 세포 상호 작용을 위해 필요한 위치를 유지할 필요가 있고 그 활동성을 유지하기 위해 입체 장애(steric hindrance)를 발생시키지 않을 필요가 있다. 이러한 유사체들의 안전성은 반복적인 전임상(preclinical) 및 임상(clinical) 실험에 의한 폭넓은 시험을 요구한다.
본 발명은 특정 분야에서의 사용을 위해 적어도 면역 억제성(immunosuppressive), 항증식성(anti-proliferative), 항진균성(antifungal) 및 항암성(anti-tumor)을 갖는 마크로사이클릭 락톤의 새로운 사용법을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 체내에서 사용하기 위한 장치를 제공하고, 상기 체내 사용 장치는 임플란트 또는 임시 장치; 및 화합물을 포함하는 적어도 하나의 소스를 포함하되, 상기 화합물은 미올리무스 또는 그 유도체이고, 상기 장치 상의 상기 화합물의 양은 실질적으로 10 마이크로그램/cm2 내지 400 마이크로그램/cm2이다.
제2 실시예에서, 본 발명은 대상물에 치료 효과를 나타내는 양의 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 국부적으로 투여함으로써 세포 증식을 억제하는, 상기 대상물 내에서의 세포 증식 억제 방법을 제공한다.
제3 실시예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상물의 눈의 증상 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 치료 방법은 치료 효과를 나타내는 양의 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 상기 대상물에 투여하는 단계를 포함하고, 이로써 상기 눈의 증상 또는 질병을 치료한다.
본 발명은 면역 억제성, 항증식성, 항진균성 및 항암성을 갖는 마크로사이클릭 락톤의 새로운 사용법을 제공하고, 이에 따라 안전성이 높은 세포 증식 억제 방법과 치료 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 8시간 동안의 노출에 따른 다양한 농도에서 미올리무스의 효능을 라파마이신과 비교하여 도시한다.
도 2(a) 및 (b)는 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 스텐트 및 조직 관련 동력학을 도시한다.
도 3(a) 및 (b)는 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 스텐트 및 조직 관련 동력학을 도시한다.
도 4는 MMP-9의 생성을 증가시키는 라파마이신과 MMP-9의 생성을 억제하는 미올리무스를 비교하여 도시한다.
도 5는 MCP-1의 생성에 영향을 주지 않는 라파마이신과 항염증성 사이토카인 MCP-1의 생성을 억제하는 미올리무스를 비교하여 도시한다.
도 6은 팽창가능한 구조를 갖는 스텐트 형상의 일 예를 도시한다.
I. 정의
본 명세서에서, "산(acid)"라는 용어는, 물에 용해되었을 때, pH가 7.0보다 낮은 용액을 생성하는 화합물을 가리킨다. 산은 일반적으로 수소 이온(H+)을 내놓는 화합물(브뢴스테드-로우리(Bronsted-Lowry)) 또는 전자쌍 수용체(루이스 산(Lewis acid))로서 기술된다. 본 발명에서 유용한 산은 염산(HCl), 황산(H2SO4), 질산(HNO3)와 아세트산(acetic acid)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하, 당업자)는 다른 산들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "투여(administering)"는, 경구 투여, 좌제(suppository)에 의한 투여, 국소적 접촉, 비경구(parenteral) 투여, 맥관내 투여(intravascular), 정맥내(intravenous) 투여, 복강내(intraperitoneal) 투여, 근육내(intramuscular), 병소내(intralesional) 투여, 비강내(intranasal) 투여, 폐(pulmonary) 투여, 점막(mucosal) 투여, 경피(transdermal) 투여, 피하(subcutaneous) 투여, 척추강내(intrathecal) 투여, 안내(intraocular) 투여, 유리체강내(intravitreal) 투여, 카테터(catheter), 풍선(balloon), 투과성 풍선(porous balloon)과 같은 임시 장치를 통한 전달, 폴리머 임플란트(polymeric implant), 약물 용출성 스텐트(drug eluting stent), 랩(wrap)과 같은 임플란트를 통한 전달, 또는 삼투 펌프(osmotic pump)와 같은 펌프 등과 같은, 대상물에 대한 전신 및 국부적 투여 또는 이들의 조합을 가리킨다. 당업자는 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식과 방법들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "알콕시(alkoxy)"라는 용어는, 예컨대, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy) 등 산소 원자를 함유하는 알킬을 가리킨다. "할로겐 치환 알콕시(Halo-substituted-alkoxy)"는 위에서 정의된 알콕시에 있어서 수소 원자의 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 치환된 것을 의미한다. 예를 들어, 할로겐 치환 알콕시는 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 등을 포함한다. 당업자는 다른 알콕시기들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "알킬(alkyl)"이라는 용어는, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분기형(branched)의, 포화된 지방족 라디칼(aliphatic radical)을 가리킨다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 부틸(butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 이소프로필(iso-propyl), 이소부틸(iso-butyl), 2차-부틸(sec-butyl), 3차-부틸(tert-butyl) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 당업자는 다른 알킬기들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 위에서 정의된 알킬에서 수소 원자들 중 적어도 하나가 수산기(hydroxyl group)로 치환된 것을 가리킨다. 예를 들어, 하이드록시알킬은 하이드록시-메틸(hydroxy-methyl), 하이드록시-에틸(1- 또는 2-), 하이드록시-프로필(1-, 2-, 또는 3-), 하이드록시-부틸(1-, 2-, 3- 또는 4-), 하이드록시-펜틸(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-), 하이드록시-헥실(1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-), 1,2-디하이드록시에틸(1,2-dihydroxyethyl), 등을 포함한다. 당업자는 다른 하이드록시알킬기들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "체내강(body lumen)"이라는 용어는 동맥, 정맥, 모세혈관 또는 어떤 기관(organ)의 표면 또는 내벽 또는 강(cavity)을 가리킨다.
본 명세서에서 사용될 때, "접촉(contacting)"이라는 용어는 적어도 두 개의 다른 종이 반응할 수 있도록 서로 접하게 하는 프로세스를 가리킨다. 그러나, 결과적인 반응 생성물은 첨가된 시약들 간의 반응으로부터 직접적으로 생성되거나 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 상기 첨가된 시약들의 하나 또는 그 이상으로부터의 중간물로부터 생성될 수 있다는 점이 인식되어야 한다.
본 명세서에서 사용될 때, "수화물(hydrate)"이라는 용어는 적어도 하나의 물 분자와 결합된 화합물을 가리킨다. 본 발명의 상기 화합물은 1 내지 100개의 물 분자와 결합될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "임플란트(implant)"라는 용어는 어떤 증상을 치료하기 위해 몸체 내로 삽입되는 비분해성(nondegradable) 또는 분해성(degradable) 의료 장치를 가리킨다. 임플란트는 약물 용출성 장치들을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, "억제", "억제하다" 및 "억제제"라는 용어들은 특정 동작이나 기능을 금지, 감소, 약화시키거나 낮추는 화합물 또는 특정 동작이나 기능을 금지, 감소, 약화시키거나 낮추는 방법을 가리킨다.
본 명세서에서 사용될 때, "체내(intracorporeal)"라는 용어는 포유류의 몸을 가리킨다.
본 명세서에서 사용될 때, "이성질체(isomer)"라는 용어는 비대칭 탄소 원자들(광학적 중심) 또는 이중 결합(double bond)을 갖는 본 발명의 화합물을 가리킨다. 라세미체(racemate), 부분입체이성질체(diastereomer), 거울상체(enantiomer), 기하학적 이성질체(geometric isomer), 구조적 이성질체(structural isomer) 및 개별 이성질체들은 모두 본 발명의 영역 내에 속하는 것으로 한다.
본 명세서에서 사용될 때, "기관(organ)"이라는 용어는 심장, 폐, 뇌, 눈, 위, 비장(spleen), 뼈, 췌장(pancreas), 신장, 간, 창자(intestine), 자궁(uterus), 결장(colon), 난소(ovary), 혈액, 피부, 근육, 조직(tissue), 전립선(prostate), 맥관(동맥, 정맥, 및 모세혈관을 포함), 척추, 림프계(lymphatic system), 심막(pericardium), 신경계, 달팽이관(cochlear), 부비강(sinuses), 유선(mammary) 및 방광(bladder)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 포유류의 임의의 기관을 가리킨다. 당업자는 다른 기관들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "과산(peracid)"이라는 용어는 산성 -OH기가 -OOH기로 대체된 산을 가리킨다. 과산은 화학식 R-C(O)-OOH의 과산화 카르복실산(peroxy-carboxyl acid)일 수 있고, 여기서 R기는 H, 알킬, 알켄(alkene) 또는 아릴(aryl)과 같은 기(group)일 수 있다. 과산은 과산화 아세트산(peroxy-acetic acid)과 메타-클로로-과산화 벤조산(meta-chloro-peroxybenzoic acid; MCPBA)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 당업자는 다른 과산들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "과산화물(peroxide)"이라는 용어는 산소-산소 단일 결합을 포함하는 화합물을 가리킨다. 과산화물의 예는 과산화수소(hydrogen peroxide)를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 당업자는 다른 과산화물들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "약학적으로 허용가능한 첨가제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 활성제(active agent)의 대상물에 대한 투여를 돕는 물질을 가리킨다. 본 발명에 유용한 약학적 첨가제는 폴리머, 용제(solvent), 산화방지제(antioxidant), 결합제(binder), 필러(filler), 붕괴제(disintegrant), 윤활제(lubricant), 코팅(coating), 감미료(sweetner), 향미료(flavor), 안정제(stabilizer), 착색제(colorant), 금속, 세라믹과 반금속(semi-metal)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 첨가제에 관한 추가적인 논의에 대해서는 이하를 참고하면 된다. 당업자는 다른 약학적 첨가제들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "폴리머(polymer)"라는 용어는 화학적 결합에 의해 연결된 반복적인 구조 단위 또는 모노머(monomer)로 이루어지는 분자를 가리킨다. 본 발명에 유용한 폴리머는 이하에 설명된다. 당업자는 다른 폴리머들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "프로드러그(prodrug)"라는 용어는, 포유류인 대상물에 이 프로드러그가 투여되었을 때, 본 발명의 방법의 활성제를 방출할 수 있는 화합물을 가리킨다. 상기 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 프로드러그들은 당업자들에게 잘 알려진 기술로 조제될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 주어진 화합물에서 적합한 작용기(functional group)를 변경한다. 이렇게 변경된 작용기는 그러나 일상적인 조작에 의해 또는 체내에서 원래의 작용기를 재생한다. 본 발명의 활성제의 프로드러그는 하이드록시, 아미디노(amidino), 구아니디노(guanidino), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl) 또는 유사한 기가 변경된 활성제를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "염(salt)"이라는 용어는 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산염(acid salt) 또는 염기염(base salt)을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시는 무기산(mineral acid)(염산, 브롬화수소산, 인산, 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루타민산, 시트르산, 등) 염, 제4 암모늄(quaternary ammonium)(메틸 요오드화물, 에틸 요오드화물, 등) 염이다. 적합한, 약학적으로 허용가능한 염에 관한 추가적인 정보는 본 명세서에 참조에 의하여 편입된 "레밍턴의 의약학(Remington's Pharmaceutical Science)" 17번째 에디션(펜실베니아주 이스턴의 맥(Mack) 출판사, 1985년)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염들은 염기(base), 즉, 암모늄(ammonium) 염, 트리메틸암모늄(trimethyl-ammonium) 염, 다이에틸암모늄(diethylammonium) 염, 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄(tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammonium) 염과 같은 암모늄염(ammonium salts) 뿐만 아니라, 나트륨(sodium), 리튬(lithium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium)과 같은 알칼리 및 알칼리 토류 금속염(alkaline earth metal salts)과 같은 양이온염(cationic salts)으로 형성되는 염들이다.
유사하게, 예컨대, 염산(hydrochloric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 말레산(maleic acid) 등의 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산(sulfonic acid)과 같은 산부가염(acid addition salts) 또한 제공가능한 염기류(basic group)이며, 피리딜(pyridyl)과 같이 상기 구조의 일부를 구성한다.
상기 화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모(parent) 화합물을 격리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 화합물의 모 형태는 극성(polar) 용제에서의 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 다양한 염의 형태와 다르지만, 그 외에는, 상기 염들은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 균등하다.
본 명세서에서 사용될 때, "소스(source)"라는 용어는 본 발명의 화합물, 치료제(therapeutic agent), 또는 약학적으로 허용가능한 첨가제 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 가리킨다. 본 발명의 장치는 적어도 하나의 소스를 포함할 수 있다. 소스는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있는 한편, 다른 소스는 치료제를 포함할 수 있다. 소스는 화합물과 치료제를 포함할 수 있고 동일한 또는 다른 징후를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 장치는 당해 장치의 적어도 일부에 적어도 하나의 소스를 포함할 수 있다. 상기 디바이스 상의 소스는 상기 디바이스의 적어도 일부를 코팅하거나, 폴리머와 같은 코팅 내에 포함되거나, 저장소 내에 들어있거나, 속도 제한 배리어(rate limiting barrier) 내에 들어있거나, 마이크로 캡슐에 들어있거나 또는 이들 중 하나 또는 그 이상이다.
본 명세서에서 사용될 때, "대상물(subject)"이라는 용어는, 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 포유류와 같은 동물들을 가리킨다. 소정의 실시예에서, 상기 대상물은 인간이다.
본 명세서에서 사용될 때, "치료제(therapeutic agent)"라는 용어는 치료제가 투여되는 환자에게 치료 효과를 갖는 임의의 물질, 화합물 또는 생물학적 분자(biological molecule)를 가리킨다.
본 명세서에서 사용될 때, "치료 유효량(therapeutically effective amount) 또는 복용량(dose)" 또는 "치료에 충분한 양 또는 복용량" 또는 "유효한 또는 충분한 양 또는 복용량"이라는 용어들은 투여되어 치료 효과를 나타내는 복용량을 가리킨다. 정확한 복용량은 치료의 목적에 따라 달라지고, 당업자는 공지 기술을 사용하여 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "맥관 인공 삽입물(vascular prosthesis)"이라는 용어는 포유류의 순환계를 위한 임플란트를 가리킨다.
II . 본 발명의 화합물
본 발명은 이하에 개시된 바와 같이, 그리고, 그 전체가 본 명세서에 편입된 WO03/057218에 개시된 바와 같이, 마크로사이클릭 락톤, 미올리무스(32-데옥소라파마이신(32-deoxorapamycin) 및 SAR943으로도 알려짐) 및 미올리무스의 유도체를 포함한다. 마크로사이클릭 락톤, 이들의 염, 프로드러그, 호변체(tautomer), 유사체(analogue), 유도체, 대사산물(metabolites) 및 이성질체는 본 발명에서 총괄하여 "마크로사이클릭 락톤"으로 호칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 아래의 구조로 설명되는 것과 같은 미올리무스 및 그 유도체를 포함한다.
Figure pct00002
여기서, 사각형들은 탈메틸화(demethylation)를 겪거나 알킬하이드록시(alkylhydroxy)로 대체될 수 있는 위치(position)를 나타낸다. 원들은 하이드록시메틸기(hydroxymethyl group)를 조제하기 위해 하이드록시기로의 대체, 탈메틸화, 및 하이드록실화(hydroxylation)를 겪을 수 있는 위치를 나타낸다. 삼각형들은 에폭시화(epoxidation)를 겪을 수 있는 위치를 나타낸다. 곡선들은 N-산화 위치를 나타낸다. 점선들은 고리 개방(ring opening) 위치를 나타낸다. R10은 H, -OH, -OP(O)Me2,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, -O-(CH2)n-OH 및 -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3를 포함하는 그룹으로부터 선택된 개체이고, 아래 첨자 n과 m은 각각 독립적으로 2 내지 8이고, 아래 첨자 o는 1 내지 6이다.
소정의 실시예에서, R10은 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬렌(hydroxyalkylene), 테트라졸릴(tetrazolyl), 포스피네이트(phosphinate), 포스페이트(phosphate), 에테르 및 디메틸올프로피온산(dimethylolpropionic acid)과 같은 프로피온산(propionic acid) 유도체일 수 있다.
다른 소정의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 구조를 갖는다.
Figure pct00005
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 염의 조성물, 수화물, 이성질체, 호변체, 대사산물, N-산화물, 및 프로드러그를 포괄한다. 본 발명은 서로 다른 동질이상(polymorphic forms)을 갖는 화합물을 포괄한다.
마크로사이클릭 락톤을 위해 몇 가지 넘버링(numbering) 방식이 제안되어 왔다. 혼동을 피하기 위해, 본 명세서에서 특정의 마크로사이클릭 락톤에 명칭을 붙일 때 이 명칭은 상기 화학식의 넘버링 방식을 사용해서 마크로사이클릭 락톤에 대해 붙여진다. 본 발명은 또한, 만약 동일한 작용기가 화학 구조 내의 동일 위치에 존재한다면, 서로 다른 넘버링 방식 때문에 서로 다른 명칭을 갖는 모든 마크로사이클릭 락톤을 포괄한다. 예를 들어, 39-O-디메틸 마크로사이클릭 락톤은 41-O-디메틸 마크로사이클릭 락톤과 동일한 화합물이고, 16-O-디메틸 마크로사이클릭 락톤은 7-O-디메틸 마크로사이클릭 락톤과 동일한 화합물이다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 조제될 수 있다. 소정의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 유기체의 종을 변경하여 본 발명의 화합물을 합성하거나 다른 수단에 의하여 생물학적으로 합성된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 화학적 합성을 사용하여 조제된다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 중수소화(deuterated)된다.
III . 본 발명의 화합물의 전달
본 발명의 화합물은 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 소정의 실시예에서, 상기 화합물은 근육내 투여, 복강내 투여, 피하 투여, 폐 투여, 점막 투여, 경피 투여, 맥관내 투여, 눈을 통한 안내 투여 또는 유리체강내 투여, 등에 의해 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 카테터 또는 임플란트와 같은 임시적인 또는 영구적인 약물 전달 수단 또는 전신성 및 위치 특정 수단의 조합을 통해 특정 위치에 투여된다. 예들은 카테터, 스텐트, 랩, 펌프, 션트(shunt) 또는 다른 임시적 또는 영구적 약물 전달 수단을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
A. 장치
소정의 실시예에서, 본 발명은 체내 사용을 위한 장치를 제공하고, 상기 장치는 임플란트 또는 임시 장치, 및 화합물을 포함하는 적어도 하나의 소스를 포함하며, 상기 화합물은 미올리무스 또는 그 유도체이고, 상기 디바이스 상의 화합물의 양은 실질적으로 10 마이크로그램/cm2 내지 400 마이크로그램/cm2이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 세포 증식을 억제하기 위해 상기 화합물을 체내강 또는 체내 기관으로 방출하기 위한 장치를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 상기 장치는 평활근 세포 증식 또는 염증을 억제하기 위해 상기 화합물을 체내강 또는 체내 기관으로 방출하도록 구성된다.
본 발명의 상기 장치는 기관, 혈관, 도관(conduit), 근육, 신경, 조직 덩어리 또는 뼈뿐 아니라, 체내강으로, 체내강 외부로, 체내강 부근에, 또는 체내강의 근위(proximal) 또는 원위(distal)로 이동될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 약물 전달 수단은 그래프트(graft) 임플란트, 맥관 임플란트, 비맥관(non-vascular) 임플란트, 이식가능한 내강 인공 삽입물(implantable luminal prostheses), 상처 봉합 임플란트, 약물 전달 임플란트, 봉합선(suture), 생물학적 전달 임플란트, 요로(urinary tract) 임플란트, 자궁내(inter-uterine) 임플란트, 기관 임플란트, 눈(ophthalmic) 임플란트, 뼈 플레이트(bone plate), 뼈 스크류(bone screw), 치아 임플란트, 척추 디스크를 포함하는 뼈 임플란트, 맥관 랩(vascular wrap)과 같은 랩 등을 포함하는 임플란트같은 장치이다.
상기 장치가 눈의 증상 또는 질병의 치료를 위한 것일 때, 본 발명의 임플란트는 개입 시술(intervention procedure)에 의해 안내(眼內)에 또는 유리체강내(intravitreal)에 이식될 수 있다. 이러한 임플란트는 생분해성이 아니거나(non-biodegradable), 생분해성이거나, 제거가능하거나 또는 영구적일 수 있다. 다른 실시예에서, 임플란트는 누관(tear duct)과 같은 관(管) 내에 배치될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 임플란트는 눈에 인접하여 또는 안내에, 유리체에 인접하여 또는 유리체강 내에 배치될 수 있다. 당업자는 본 발명에 유용한 다른 위치를 인식할 수 있을 것이다.
일반적으로 상기 임플란트는, 예컨대, 증식 질환, 재협착(restenosis), 심혈관(cardiovascular) 질환, 염증, 섬유증(fibrosis), 상처 치유, 암, 신혈관 형성(neovascularization), 동맥류(aneurysm), 당뇨병(diabetic disease), 복부 대동맥 동맥류(abdominal aortic aneurysm), 고칼슘혈증(hyper-calcemia), 안과 질환 등의 병증의 예방 또는 치료를 위한 지지, 저장, 결합, 부착, 접속, 개방, 봉합, 유지, 약물 전달, 생물제제(biologics) 전달 중 하나 또는 그 이상을 고려한다.
본 발명의 임플란트는 금속, 합금, 폴리머, 세라믹, 반금속, 나노 복합재료(nanocomposite), 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 예컨대, 임플란트는, 탄탈룸(tantalum), 철, 마그네슘, 몰리브덴(molybdenum) 등의 금속; 316L 스테인레스 강, 탄소강(carbon steel), 마그네슘 합금, NI-Ti, L605, MP35 등의 Co-Cr과 같은 분해성 또는 비분해성 합금; 폴리젖산(poly lactic acid), 폴리글리콜산(poly glycolic acid), 폴리에스테르, 폴리하이드록시부티레이트(poly hydroxybutyrate), 폴리아미드(polyamide), 폴리(메틸 메타크릴레이트)(poly (methyl methacrylate)), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트) 폴리머(PHEMA), 폴리(디메틸 실록산)(poly(dimethyl siloxane)), 폴리(에틸렌 글리콜)(poly(ethylene glycol)), 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리아미노산(poly (ethylene glycol)-block- polyamino acid), 히알루론산(hyaluronic acid), 콜라겐(collagen), 폴리 펩타이드(Poly peptide), 다당류(polysaccharide) 또는 공중합체(copolymer) 등 또는 폴리머들의 혼합물과 같은 분해성 또는 비분해성의 폴리머; 스테인레스 강 및 탄탈룸 등의 레이어의 조합으로 이루어지는 임플란트와 같은 금속 및 금속 또는 합금의 조합; 나노 탄소 섬유(carbon fiber) 또는 나노 탄소 세관(tubule) 등과 같은 나노 복합재료로 구성될 수 있다.
본 발명의 임플란트는 코일, 디스크, 관(tube), 막대, 주름관(corrugated tube), 시트(sheet), 사슬(chain), 스크류, 스캐폴드(scaffold), 마이크로스피어(microsphere) 등과 같은 다양한 형상을 가질 수 있다.
다른 실시예에서 본 발명은, 임플란트가 맥관(脈管) 또는 다른 내강의 인공 삽입물을 포함하고, 혈관 또는 수뇨관(ureter), 요도(urethra), 결장(colon), 기도(trachea), 기관지(bronchus) 등의 다른 체내 통로의 내강에 이식되는 장치를 제공한다. 본 발명의 상기 장치는 또한 체내강의 외부에 또는 그에 인접하여 이식될 수 있다. 일반적으로, 이러한 맥관 및 다른 내강의 인공 삽입물은, 종종 스캐폴드라고 불리는, 팽창가능한 관형 구조 또는 다른 중공(hollow) 구조를 포함하고, 여기서 상기 스캐폴드는 혈관의 내강 또는 표적이 되는 다른 체내강 내의 원래 위치에서 팽창하여 상기 내강의 개방성(patency)이 유지되도록 돕는다. 특정 실시예에서, 상기 맥관 인공 삽입물은 스텐트 또는 그래프트를 포함하고, 이들 각각은 대개 스캐폴드 또는 다른 격자(lattice) 구조를 포함한다. 예컨대, 스텐트는 일반적인(bare) 또는 코팅된 스캐폴드를 포함할 수 있는 한편, 그래프트는 덮개를 씌운 스캐폴드를 포함할 수 있고, 여기서 상기 덮개는 상기 스캐폴드의 개방부를 통한 혈액의 흐름이나 조직의 침투를 막는 직물 또는 멤브레인(membrane)이다. 예시적인 실시예에서, 상기 맥관 인공 삽입물은 환자의 맥관 구조(vasculature)에 있어서 표적 위치로의 배치 또는 상기 표적 위치로의 강내(intraluminal) 전달을 위한 스텐트, 특히 맥관 스텐트(vascular stent)를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 상기 임플란트가 내강 인공 삽입물인 장치를 제공한다. 소정의 실시예에서, 상기 내강 인공 삽입물은 팽창가능한 스캐폴드를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 맥관 인공 삽입물은 스텐트 또는 그래프트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 내강 인공 삽입물은 맥관 스텐트이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 상기 임플란트의 적어도 일부를 코팅한다. 예컨대, 본 발명의 상기 화합물은 상기 임플란트 내에 부가되거나, 코팅 또는 다른 것에 함유될 수 있다.
소정의 실시예에서, 본 발명은 맥관 인공 삽입물을 포함하는 디바이스를 제공하고, 여기서 상기 맥관 인공 삽입물은 내강 및 조직과 대향하는 표면을 갖고, 상기 화합물은 상기 내강 또는 조직 대향 표면 중 적어도 하나와 연관성이 있다.
추가 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 모든 임플란트 표면에 도포된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 내강에서 떨어진 또는 내강의 표면에만 도포된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 임플란트 상의 스트레스가 높은 구역 또는 낮은 구역에만 도포된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 침식성(erodable)의 또는 침식되지 않는 필라멘트(filament) 또는 상기 임플란트에 인접한 필라멘트 내에 저장된다.
본 발명의 화합물을 운반하는 스텐트 구성의 일 예는 도 6에 수축된 상태로 도시된다. 상기 스텐트의 본체는 다수의 링 110으로 형성된다. 상기 링들은 일반적으로, 지그재그, 톱니, 사인파 등과 같은 팽창가능한 파상(undualting) 배열의 관부(crown) 120과 지지부(strut) 130으로 형성된다. 상기 본체는 링크 또는 접속부 140에 의해 결합된다. 상기 접속부는 임의의 길이 또는 형태일 수도 있고, 상기 관부가 서로 직접 부착되는 경우에는 필요하지 않을 수 있다는 것을 알 수 있다. 상기 스텐트는 일반적으로 수축된 상태의 직경이 0.25 내지 4 mm 사이, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.5 mm 사이이며, 5 내지 600 mm 사이의 길이를 갖는다. 팽창된 상태에서, 상기 스텐트의 직경은 일반적으로, 수축된 상태에서의 직경보다 적어도 두 배에서 10배 또는 그 이상에 이른다. 예를 들어, 수축된 직경이 0.7 내지 1.5 mm인 스텐트는 그 직경이 2 내지 10 mm 또는 이상으로 팽창할 수 있다.
라파마이신(CypherTM)과 같은 강한 마크로사이클릭 락톤을 갖는 약물 용출성 스텐트는 약 4개월 내지 12개월의 혈관 조영술에 의한 추적 관찰(angiographic follow up)에서 약 0.01 mm 내지 0.2 mm의 범위에 후기 내강 손실(late lumen loss)을 나타냈다. 일반(bare) 금속 스텐트를 사용한 경우 동일한 기간 동안의 후기 내강 손실은 약 0.70 mm 내지 1.2 mm에 달했다. 후기 내강 손실이 낮으면 일반적으로 협착률(percent stenosis)이 감소됐다. 그러나, 일반 금속 스텐트와 비교해서 약물 용출성 스텐트를 사용한 경우 나타나는 현저히 더 낮은 후기 내강 손실은, 어떤 경우에는 결과적으로 스텐트 표면의 조직 커버 면적을 불충분하게 하고, 이는 잠재적으로는 후기 스텐트 혈전증(thrombosis)의 발생을 증가시킬 수 있다.
소정의 실시예에서 본 발명은, 상기 임플란트 상의 본 발명의 화합물의 양이 실질적으로 1 g/cm2보다 작은 장치를 제공한다. 다른 실시예에서, 상기 임플란트 상의 상기 화합물의 양은 실질적으로 1 나노그램/cm2 내지 1000 마이크로그램/cm2의 범위일 수 있고, 바람직하게는 실질적으로 1 마이크로그램/cm2 내지 500 마이크로그램/cm2, 보다 바람직하게는 실질적으로 10 마이크로그램/cm2 내지 400 마이크로그램/cm2의 범위일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 임플란트 상의 상기 화합물의 양은 실질적으로 1 mg보다 작다. 또 다른 실시예에서, 상기 임플란트 상의 상기 화합물의 양은 실질적으로 1 ㎍ 내지 50 mg이고, 바람직하게는 실질적으로 100 ㎍ 내지 10 mg, 보다 바람직하게는 실질적으로 200 ㎍ 내지 500 ㎍이다.
추가적인 실시예에서 본 발명은, 상기 임플란트에 인접한 조직 내에서 본 발명의 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm당 0.001 ng 내지 조직 1 gm당 1000 ㎍, 바람직하게는 실질적으로 조직 1 gm당 1 ng 내지 조직 1 gm당 500 ㎍, 보다 바람직하게는 조직 1 gm당 100 ng 내지 조직 1 gm당 100 ㎍인 장치를 제공한다.
다른 실시예에서, 상기 인접한 조직은 상기 장치로부터 25 cm 미만의 조직을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 인접한 조직은 상기 장치로부터 실질적으로 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 cm 미만의 조직을 포함한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 인접한 티슈는 상기 장치로부터 실질적으로 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 mm 미만의 조직을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 인접한 티슈는 상기 장치로부터 실질적으로 5 cm 미만의 조직을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 인접한 티슈는 상기 장치로부터 실질적으로 1 cm 미만의 조직을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 인접한 티슈는 상기 장치로부터 실질적으로 5 mm 미만의 조직을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 상기 임플란트로부터 5분 미만으로부터 2년, 바람직하게는 3일 내지 6개월, 보다 바람직하게는 1주일 내지 3개월의 범위에 속하는 기간 동안 방출될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 상기 임플란트로부터 1일보다 긴 기간 동안, 바람직하게는 2주보다, 보다 바람직하게는 1개월보다 긴 기간 동안 방출될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 스텐트로부터 완전히 방출되는데 2년 넘게 소요될 수 있다. 소정의 실시예에서는, 위에서 언급한 기간에 걸쳐 방출되는 상기 화합물의 양이 적어도 25%이다. 다른 실시예에서, 방출되는 상기 화합물의 양은 적어도 50%이다. 또 다른 실시예에서, 방출되는 상기 화합물의 양은 적어도 75%이다. 또 다른 실시예에서, 방출되는 상기 화합물의 양은 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%이다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 상기 화합물의 적어도 75%가 실질적으로 1일 내지 2년의 기간에 방출되는 장치를 제공한다. 다른 실시예에서, 상기 화합물의 적어도 90%는 실질적으로 3일 내지 6개월의 기간에 상기 디바이스로부터 방출된다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물의 적어도 90%는 실질적으로 1주일 내지 3개월의 기간에 상기 디바이스로부터 방출된다.
본 발명의 상기 화합물이 안내 조직 또는 유리체강내 조직을 통해 위치 특정(site-specific) 임플란트를 거쳐 투여될 때, 화합물의 투여량은 1 ㎍부터 5 mg까지, 바람직하게는 100 ㎍부터 1 mg까지 변할 수 있다. 투여 후에, 인접하는 안내 조직 또는 유리체강내 조직에서 본 발명의 상기 화합물의 농도는 실질적으로 0.1 nM 내지 500 mM, 바람직하게는 실질적으로 1 nM 내지 1000 μM, 보다 바람직하게는 실질적으로 10 nM 내지 100 μM일 수 있다. 당업자는 본 발명의 상기 화합물의 다른 농도가 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명의 상기 화합물은 본 발명이 속하는 기술분야에 알려진 임의의 수단을 거쳐 상기 임플란트로부터 방출될 수 있다. 소정의 실시예에서, 상기 임플란트는 능동적 또는 수동적 수단을 통해 상기 화합물을 방출한다. 다른 실시예에서, 상기 임플란트는 삼투압 또는 확산을 통해 상기 화합물을 방출한다. 당업자는 상기 임플란트로부터 상기 화합물을 방출하는 다른 수단이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
소정의 실시예에서, 본 발명은 이하에 설명되는 것과 같은 치료제를 더 포함하는 장치를 제공한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 치료제는 상기 화합물의 방출 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 방출된다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 제1 소스로부터 방출되고 상기 치료제는 제2 소스로부터 방출된다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물과 치료제는 하나의 소스로부터 방출된다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물과 치료제는 동일한 소스로부터 방출된다.
소정의 실시예에서, 상기 화합물은 실질적으로 1차 방출 동력학(first order release kinetics)에 따라서 상기 임플란트로부터 방출된다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 실질적으로 2차 방출 동력학에 따라서 상기 임플란트로부터 방출된다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물은 폭발적(bust) 방출에 이어서 실질적으로 1차 또는 2차 방출 동력학에 따라서 상기 임플란트로부터 방출된다.
소정의 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 임시 장치를 통해 방출될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 임시 장치는 카테터이다. 상기 화합물은 상기 카테터를 통해 체내강 또는 기관으로 전달된다. 다른 실시예에서, 상기 임시 장치는 투과성 풍선 카테터/투과성 팽창가능 부재이다. 상기 투과성 풍선 카테터는 체내강 또는 기관으로 이동되고 상기 카테터는 부풀려지며 상기 화합물은 상기 투과성 풍선을 통해 상기 체내강 또는 기관으로 전달된다. 또 다른 실시예에서, 상기 임시 장치는 코팅된 풍선 카테터이다. 상기 화합물은 상기 풍선 상에 폴리머 코팅과 함께 또는 폴리머 코팅 없이 코팅되고, 상기 코팅된 풍선 카테터는 상기 체내강 또는 기관으로 이동되고, 상기 카테터가 부풀려지며, 상기 화합물이 상기 코팅된 풍선 카테터와 접촉하는 상기 체내강 또는 기관으로 전달된다.
B. 투여
본 발명의 상기 화합물은 상기 임플란트로부터 실질적으로 1 나노그램/cm2/일(day) 내지 1000 마이크로그램/cm2/일, 바람직하게는 실질적으로 1 마이크로그램/cm2/일(day) 내지 200 마이크로그램/cm2/일, 보다 바람직하게는 실질적으로 5 마이크로그램/cm2/일(day) 내지 100 마이크로그램/cm2/일 범위의 속도로 방출될 수 있다.
소정의 실시예에서 본 발명은, 상기 임플란트가 스텐트이고 상기 소스가 미올리무스와 함께 실질적으로 스텐트 1 mm 당 10 ㎍ 미올리무스(10 ㎍ 미올리무스/mm 스텐트) 미만으로 상기 스텐트를 코팅하는 장치를 제공하고, 상기 소스는 폴리(n-부틸메타크릴레이트)를 포함하고 상기 폴리(n-부틸메타크릴레이트)(poly(n-butylmethacrylate))는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(w/w, 즉, 중량비)의 비율로 존재한다. 다른 실시예에서, 상기 임플란트는 스텐트이고 상기 소스는 미올리무스와 함께 실질적으로 스텐트 1 mm 당 10 ㎍ 미올리무스 미만으로 상기 스텐트를 코팅하고, 상기 소스는 폴리(L-폴리락티드-글리콜산) 공중합체(poly(L-lactide-co-glycoric acid))를 포함하고 상기 폴리(L-폴리락티드-글리콜산) 공중합체는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(중량비)의 비율로 존재한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 임플란트는 스텐트이고 상기 소스는 미올리무스와 함께 실질적으로 스텐트 1 mm 당 10 ㎍ 미올리무스 미만으로 상기 스텐트를 코팅하고, 상기 소스는 폴리(에틸렌 카보네이트)(poly(ethylene carbonate))를 포함하고 상기 폴리(에틸렌 카보네이트)는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(중량비)의 비율로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 임플란트는 스텐트이고 상기 소스는 상기 미올리무스와 함께 실질적으로 스텐트 1 mm 당 10 ㎍ 미올리무스 미만으로 상기 스텐트를 코팅한다.
또 다른 실시예에서, 상기 임시 장치는 풍선이고 상기 소스는 미올리무스와 함께 실질적으로 20 ㎍ 미올리무스/mm 풍선 미만으로 상기 풍선을 코팅하고, 상기 풍선은 폴리(에틸렌 카보네이트)를 포함하고 상기 폴리(에틸렌 카보네이트)는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(중량비)의 비율로 존재한다. 미올리무스의 다른 비율과 양이 본 발명의 장치에 유용할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 임시 장치는 풍선이고 상기 소스는 미올리무스와 함께 실질적으로 20 ㎍ 미올리무스/mm 풍선 미만으로 상기 풍선을 코팅한다. 또 다른 실시예에서, 상기 임시 장치는 투과성 풍선 카테터/투과성 팽창가능 부재이고 미올리무스는 1 mg/ml보다 낮은 농도로 상기 투과성 풍선을 통해 전달되며, 상기 소스는 미올리무스 및 에탄올, DMSO와 같은 용제, 또는 PEO, 하이드레이팅 젤(hydrating gel)과 같은 다른 물질을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 1일, 간헐성 또는 1회 용량을 기초로 투여될 수 있다. 상기 1일 용량은 하루에 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg, 가장 바람직하게는 1 mg 내지 5 mg의 범위일 수 있다. 당업자는 다른 용량도 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명의 상기 장치가 눈의 증상 또는 질환의 치료를 위한 것일 때, 본 발명의 상기 화합물은 안약 또는 주입물로서 1일, 간헐성 또는 1회 용량을 기초로 눈을 통해 투여될 수 있다. 상기 용량은 하루에 0.1 ㎍ 내지 30 mg, 바람직하게는 10 ㎍ 내지 10 mg, 가장 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 mg의 범위일 수 있다. 투여 후에, 인접하는 안내 조직 또는 유리체강내 조직에서의 본 발명의 상기 화합물의 농도는 0.1 nM 내지 500 mM, 바람직하게는 1 nM 내지 1000 μM, 보다 바람직하게는 10 nM 내지 100 μM의 범위일 수 있다. 당업자는 다른 용량도 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
C. 약학적 제제( Pharmaceutical Formulations )
소정의 실시예에서, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 약학적으로 허용가능한 첨가제는 폴리머, 용제, 산화방지제(antioxidant), 결합제(binder), 필러(filler), 정제(錠劑) 분해 물질(disintegrant), 윤활제(lubricant), 코팅(coating), 감미료(sweetner), 향미료(flavor), 안정제(stabilizer), 착색제(colorant), 금속, 세라믹과 반금속(semi-metal)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질이다. 다른 실시예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 폴리머이다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 폴리머 이외의 것이다.
본 발명의 활성 성분은, 투여 방식 및 제형(dosage form)의 속성에 따라서, 보존제(preserving agent), 필러, 폴리머, 붕해제(disintegrating agent), 유동화제(glidant), 습윤제(wetting agent), 유화제(emulsifying agent), 현탁화제(suspending agent), 감미제(sweeteing agent), 향미제(flavoring agents), 방향제(perfuming agent), 윤활제, 산성화제(acidifying agent) 및 분산제(dispensing agent)와 같은, 약학적으로 허용가능한 운반체(carrier), 희석제(diluent), 보조제(adjuvant), 첨가제, 또는 매개체(vehicle)와 결합될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 운반체 및 첨가제들을 포함하는 이러한 성분들은, 그 전체가 참조에 의하여 본 명세서에 편입된, 미국 약학회(America pharmaceutical association)의 약학적 첨가물에 관한 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986년)에 설명되어 있다. 약학적으로 허용가능한 운반체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(polyol), 식물성 오일(vegetable oil), 지방, 겔 형성(gel forming) 및 비 겔 형성(non-gel forming) 폴리머를 포함하는 왁스 폴리머(waxes polymer), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 첨가물의 예는 녹말(starch), 전호화분 녹말(pregelatinized starch), 아비셀(Avicel), 락토오스(lactose), 유당(milk sugar), 구연산나트륨(sodium citrate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 인산 이칼슘(dicalcium phosphate), 및 레이크 블렌드(lake blend)를 포함한다. 붕해제의 예는 녹말, 알긴산(alginic acid), 및 소정의 복합 규산염(complex silicate)을 포함한다. 윤활제의 예는, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(high molecular weight polyethylene glycol) 뿐 아니라, 마그네슘 스타아레이트(magnesium stearate), 황산 나트륨 라우릴(sodium lauryl sulphate), 활석(talc)을 포함한다. 당업자는 본 발명의 제제(formulation)에 다른 첨가물들이 사용될 수 있다는 점과 본 명세서에 제공된 상기 목록이 완전한 것은 아니라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
적합한 비분해성 또는 저분해성(slow degrading) 폴리머 코팅은 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), 폴리-N-비닐피롤리돈(poly-N-vinylpyrrolidone), 폴리디메틸 아크릴아미드(polydimethyl acrylamide), 폴리머 및 2-아크릴아미도-2-메틸-프로판술폰산(2-acrylamido-2-methyl-propanesulfonic acid), 아크릴산(acrylic acid)과 메타크릴산(methacrylic acid)의 공중합체(copolymer), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리에틸렌 이민(polyethylenes imine), 에틸렌 비닐 알코올 공중합체(ethylene vinyl alcohol copolymer), 실리콘, C-플렉스(flex), 나일론(nylon), 폴리아미드(polyamide), 폴리이미드(polyimide), 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene; PTFE), 파릴렌(parylene), 파릴라스트(parylast), 폴리(메틸 메타크릴레이트)(poly(methyl methacrylate)), 폴리(n-부틸 메타크릴레이트)(poly(n-butyl methacrylate)), 폴리(부틸 메타크릴레이트) 공중합체 또는 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트)(poly(ethylene vinyl acetate))와의 혼합물, 폴리(메틸 메타크릴레이트)(poly(methyl methacrylate)), 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트)(poly(2-hydroxy ethyl methacrylate)), 폴리(에틸렌 글리콜 메타크릴레이트)(poly(ethylene glycol methacrylate)), 폴리 스티렌-b-이소부틸렌 b-스티렌(poly styrene-b-isobutylene b-styrene), 비닐리덴 플루오라이드(vinylidene fluoride)와 헥사플루오로프로필렌(hexafluoropropylene)의 공중합체, 폴리(염화비닐)(poly(vinyl chloride)), 폴리(디메틸 실록산)(poly(dimethyl siloxane)), 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트)(poly(ethylene vinyl acetate)), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리아크릴아미드(polyacrylamide) 겔, 그리고 이들의 혼합물, 공중합체, 또는 조합과 같은 다른 합성 또는 천연 중합 물질(polymeric substance)을 포함하는 기타 물질을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 생분해성 폴리머 코팅은 폴리(젖산)(poly(lactic acid)), 폴리(L-젖산)(poly(L-lactide acid)), 폴리(G-젖산)(poly(G-Lactide acid)), 폴리(LG-락티드)산 폴리락테이트(poly (LG-Lactide) acid polylactate), 폴리(글리콜산)(poly(glycolic acid)), 폴리글리콜산염(polyglycolate)과 공중합체, 폴리 디옥사논(poly dioxanone), 폴리(에틸 글루타메이트)(poly(ethyl glutamate)), 폴리(하이드록시부티레이트)(poly(hydroxybutyrate)), 폴리하이드록시발레르산(polyhydroxyvalerate) 및 공중합체, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리안하이드라이드 에스테르 기반의 살리실산염(salicylate based polyanhydride ester), 살리실산-아디프산-살리실산 공중합체(salicylic acid-co-adipic acid-co-salicylic acid), 살리실산-폴리락티드 안하이드라이드-살리실산 공중합체(salicylic acid-co-polylactide anhydride-salicylic acid), 폴리(오르토 에스테르)(poly(ortho ester)), 폴리(에테르 에스테르)(poly(ether esters)), 폴리 에틸렌 글리콜(poly ethylene glycols), 폴리(에틸렌 옥사이드)(poly(ethylene oxide)), 폴리(트리메틸 카보네이트)(poly (trimethyl carbonate)), 폴리에틸렌카보네이트(polyethylenecarbonate), 폴리(에틸렌 카보네이트)와 폴리(트리메틸 카보네이트)의 공중합체, 폴리(프로필렌 카보네이트)(poly(propylene carbonate)), 폴리(이미노카보네이트)(poly(iminocarbonate)), 녹말 기반의 폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(cellulose acetate butyrate), 폴리에스테르 아미드(polyester amide), 폴리에스테르 아민(polyester amine), 폴리시아노아크릴레이트(polycyanoacrylate), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 폴리 N-비닐-2-피롤리돈(Poly N-vinyl-2-pyrrolidone), 폴리 무수 말레인산(poly maleic anhydride), 히알루론산(히알루론산염(hyaluronate)), 포스포릴 콜린(phosphoryl choline), 황산 콘드로이친(chondrotin sulfate), 황산 데르마탄(dermatan sulfate), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 황산 헤파린(heparin sulfate), 황산 케라탄(keratan sulfate), 카르복시메틸하이드록시프로필셀룰로오스(carboxymethylhydroxypropylcellulose), 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스(carboxymethylhydroxyethylcellulose), 황산 셀룰로오스(cellulose sulfate), 인산 셀룰로오스(cellulose phosphate), 카르복시메틸 구아(carboxymethyl guar), 카르복시메틸하이드록시프로필 구아(carboxymethylhydroxypropyl guar), 카르복시메틸하이드록시에틸 구아(carboxymethylhydroxyethyl guar), 크산탄 검(xanthan gum), 카라기닌(carrageenan), 음이온성 다당류(anionic polysaccharide), 음이온성 단백질(anionic protein)과 폴리펩티드(polypeptide), 스테아릴 암모늄 클로라이드(stearyl ammonium chloride)와 벤질 암모늄 클로라이드(benzyl ammonium chloride)를 포함하는 제4 암모늄(quaternary ammonium) 화합물, 공중합체 및 다른 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyesters), 또는 폴리(젖산)과 폴리(카프로락톤)(poly(caprolactone))의 공중합체를 포함하는 이들의 적합한 공중합체, 이들의 혼합물, 공중합체, 이온 폴리머, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 천연 코팅은, 피브린(fibrin), 알부민(albumin), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatine), 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycan), 올리고당(oligosaccharide)과 다당류(polysaccharide), 콘드로이친(chondroitin), 황산 콘드로이친(chondroitin sulfate), 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite), 인지질(phospholipid), 포스포릴콜린(phosphoryl choline), 당지질(glycolipid), 지방산(fatty acid), 단백질(protein), 셀룰로오스, 그리고 이들의 혼합물, 공중합체, 또는 조합을 포함한다.
적합한 비폴리머 코팅은 텅스텐, 마그네슘, 코발트, 아연(zinc), 철, 비스무트(bismuth), 탄탈룸, 금, 백금(platinum), 316L, 304와 같은 스테인레스 강, 티타늄 합금, 실리콘 산화물과 같은 세라믹 코팅, 탄소, 나노포러스(nanoporous) 코팅과 같은 반금속, 또는 이들의 조합과 같은 금속성 코팅을 포함한다.
소정의 실시예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가물은 폴리우레탄, 폴리에틸렌 이민, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체, 실리콘, C-플렉스, 나일론, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 파릴렌, 파릴라스트, 폴리(메타크릴레이트)(poly(methacrylate)), 폴리(비닐 클로라이드)(poly(vinyl chloride)), 폴리(디메틸 실록산)(poly(dimethyl siloxane)), 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리아크릴아미드 겔, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(n-부틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트) 공중합체 또는 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트)와의 혼합물, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌 글리콜 메타크릴레이트), 폴리 스티렌-b-이소부틸렌 b-스티렌(poly styrene-b-isobutylene b-styrene), 비닐리덴 플루오라이드(vinylidene fluoride)와 헥사플루오로프로필렌(hexafluoropropylene)의 공중합체, 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리 L 락티드-글리콜라이드(Poly L lactide-glycolide) 공중합체, 폴리 L 락티드-트리메틸렌 카보네이트(poly L lactide-trimethylene carbonate) 공중합체와 폴리 L-락티드, 살리실산염 기반의 폴리안하이드라이드 에스테르(salicylate based polyanhydride ester), 살리실산-아디프산-살리실산 공중합체(salicylic acid-co-adipic acid-co-salicylic acid), 살리실산-폴리락티드 안하이드라이드-살리실산 공중합체(salicylic acid-co-polylactide anhydride-salicylic acid) 및 포스포릴 콜린(phosphoryl choline)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 폴리머이다. 추가적인 실시예에서, 상기 폴리머는 폴리(n-부틸메타크릴레이트), 폴리(에틸렌 카보네이트), 또는 폴리 L 락티드-글리콜라이드(Poly L lactide-glycolide) 공중합체일 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 폴리머는 내구성 있는(durable) 폴리머이다. 내구성 있는 폴리머는 생리적(physiological) 조건에서 안정적이고, 폴리(n-부틸메타크릴레이트)와 같은 폴리머를 포함한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 폴리머는 생체흡수성(bioabsorable), 생체소멸성(bioerodable) 또는 분해성(degradable) 폴리머이다. 생체흡수성, 생체소멸성 및 생분해성이라는 용어들은 상호 교환적으로 사용될 수 있고 가수 분해(hydrolysis) 또는 효소에 의한 생분해에 의해서와 같이, 생리적 조건 하에서 폴리머가 생분해되는 것을 의미한다. 생체흡수성 폴리머는 폴리(에틸렌 카보네이트) 또는 폴리 L 락티드-글리콜라이드 공중합체와 같은 폴리머를 포함한다. 생체흡수성 폴리머의 생분해율은 2주 내지 5년일 수 있다. 일 실시예에서, 생체소멸성 또는 분해성 폴리머의 생분해율은 3개월 내지 2년일 수 있다. 다른 실시예에서는, 6개월 내지 12개월일 수 있다.
상기 폴리머의 분해는 또한 1일당 평균 질량 손실(mass loss)로 측정될 수 있다. 예컨대, 상기 폴리머는 1일당 0.05% 내지 3%의 평균 질량 손실율로 분해될 수 있다. 또는, 평균 질량 손실은 1일당 0.1% 내지 0.75%일 수 있다. 또한, 평균 질량 손실은 1일당 0.25% 내지 0.5%일 수 있다. 상기 폴리머의 분해는 1일당 평균 체적 손실로 측정될 수도 있고, 예컨대, 1일당 0.05% 내지 3%이다. 때로는, 평균 체적 손실이 1일당 0.1% 내지 0.75%일 수 있다. 또는, 평균 체적 손실이 1일당 0.25% 내지 0.5%일 수 있다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 상기 화합물과 폴리머의 혼합물 내에서와 같이 상기 화합물이 코팅의 적어도 10%(중량비)의 양만큼 존재하는 조성물을 제공한다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 적어도 20, 25, 30, 40, 50, 55, 60, 70, 75, 80 및 90%(중량비)의 양만큼 존재한다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 적어도 25%(중량비)의 양만큼 존재한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 화합물은 적어도 50%(중량비)의 양만큼 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물은 적어도 75%(중량비)의 양만큼 존재한다. 당업자는 다른 조성들이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 폴리머없이 스텐트 상에 도포될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물과 폴리머의 매트릭스를 함유하는 코팅으로서 스텐트 상에 도포될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 속도 제한 배리어(rate limiting barrier)와 함께 스텐트 상에 도포될 수 있다. 상기 코팅 내에 존재하는 본 발명의 상기 화합물은 비정질(amorphous) 일 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 코팅의 상기 화합물은 완전히 또는 부분적으로 결정 형태일 수 있다. 상기 폴리머는 비분해성이거나, 부분적으로 분해성이거나 또는 완전히 분해성일 수 있다. 상기 코팅은 또한, 금속 코팅과 같은 비폴리머(non-polymeric)일 수도 있다. 다른 실시예에서, 상기 스텐트는 스텐트 표면과 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물-폴리머 매트릭스의 화합물 사이에 배치되는 하층 코팅을 포함한다. 적합한 하층 코팅은 파릴렌 C(parylene C), 파릴렌 N, 에틸렌 비닐 알코올(ethylene vinyl alcohol; EVOH), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 하이드록실화된 에틸비닐 아세테이트(hydroxylated ethylvinyl acetate; hydroxylated EVA) 등 또는 이들의 조합과 같은 폴리머 또는 금속 또는 세라믹 등과 같은 비폴리머 일 수 있다.
상기 코팅은 분사, 초음파 침전(deposition), 침지(dipping), 잉크젯 분사(inkjet dispension), 플라즈마 침전, 이온 주입, 스퍼터링(sputtering), 증발(evaporation), 증착(vapor deposition), 열분해(pyrolysis), 전기 도금(electroplating), 글로우 방전(glow discharge) 코팅 등 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 서로 다른 방법들 중 어떤 것에 의해 도포될 수 있다.
코팅 두께는 1 나노미터 내지 100 마이크로미터 범위일 수 있고, 바람직하게는 100 나노미터 내지 50 마이크로미터, 보다 바람직하게는 1 마이크로미터 내지 20 마이크로미터 범위일 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 산화 또는 다른 방법에 기인한 분해를 막기 위해 산화방지제 또는 안정제와 결합될 수 있다. 산화방지제는 부틸 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene; BHT), 황산 제1철(ferrous sulfate), 에틸렌디아민-테트라-아세트산(ethylenediamine-tetra-acetic acid; EDTA) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 안정제는 아밀렌(amylene), 하이드로퀴논(hydroquinone), 퀴닌(quinine), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 산화방지제 및 안정제는 상기 화합물과 직접적으로 결합되거나, 제조 과정 중의 분해 또는 구조(conformation) 변화를 감소시키고 상기 화합물 또는 화합물 함유 임플란트의 유통 기한 또는 저장 기간을 늘리기 위해 화합물-폴리머 매트릭스와 같은 상기 혼합물 제제와 혼합될 수 있다. 상기 화합물 내의 BHT와 같은 산화방지제의 양은 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.05% 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.1% 내지 3%의 범위일 수 있다. 상기 화합물 내의 아밀렌과 같은 안정제의 양은 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.05% 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.1% 내지 1%의 범위일 수 있다. 당업자는 다른 산화방지제와 안정제가 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명의 상기 화합물은 항혈소판(anti platelet) 제제, 항혈전제(antithrombotic), 항염증제(anti-inflammatory), 항혈관형성제(anti-angiogenic), 항증식제, 면역억제제(immunosuppresant), 항암제 또는 다른 약물 또는 이들의 조합과 같은 치료제와 함께 투여될 수 있다. 당업자는 다른 치료제가 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
상기 치료제들은 본 발명의 상기 화합물과 함께 혹은 분리되어 스텐트 상에서 결합될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물과 상기 치료제는 폴리머와 함께 매트릭스를 형성하고 임플란트 상에 코팅된다. 다른 실시예에서, 상기 화합물과 상기 치료제는 상기 임플란트의 적어도 일부에 코팅될 수 있다.
상기 치료제의 적어도 일부는, 상기 임플란트로부터 본 발명의 상기 화합물의 방출 전에, 그와 동시에, 그 후에 상기 스텐트로부터 방출될 수 있다. 상기 치료제는 또한, 본 발명의 화합물의 전달 이전에, 전달 중에, 또는 전달 후에 전신에 또는 특정 지역에 별도로 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 헤파린(heparin), 클로피도그렐(clopidogrel), 쿠마딘(coumadin), 아스피린, 티클리드(ticlid) 등과 같은 항혈소판 제제 또는 항혈전제와 함께 투여된다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 아스피린, 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 옥사프로진(oxaprozin), 메페나믹산(mefenamic acid), 페노프로펜(fenoprofen), 나부메톤(nabumetone)(렐라펜(relafen)), 아세타미노펜(acetaminophen) 및 이들의 혼합물과 같은 항염증제; 니메술라이드(nimesulide), NS-398, 플로술리드(flosulid), L-745337, 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), SC-57666, DuP-697, 파레콕시브 나트륨(parecoxib sodium), JTE-522, 발데콕시브(valdecoxib), SC-58125, 에토리콕시브(etoricoxib), RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), S-2474 및 이들의 혼합물과 같은 COX-2 억제제; 하이드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손(cortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메프레드니손(meprednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 파라메타손(paramethasone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 발데콕시브(valdecoxib), 디클로페낙(dichlofenac), 6-MNA, L-743, L-337, NS-398, SC58125, 케토롤락(ketorolac), 클로베타졸(clobetazol) 등 또는 이들의 유사체 또는 이들의 조합과 같은 글루코코르티코이드(glucocorticoid)와 함께 제공된다. 다른 예에서 본 발명의 상기 화합물은 사이클로스포린(cyclosporine) A, 타크롤리무스(tacrolimus) 등 또는 이들의 유사체 또는 이들의 조합과 같은 면역역제제와 함께 제공된다.
소정의 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 단독으로 또는 눈의 증상 또는 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 치료제와 함께 투여된다. 당업자에게 알려진 적합한 치료제라면 어떤 것이든 눈의 증상 또는 질병의 치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물과 결합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 결합될 수 있는 치료제는 루센티스(lucentis), 아바스틴(avastin), 마쿠젠(macugan), 볼로식시맙(volociximab), 올로파타딘(olopatadine), 산동제(mydriatics), 덱사메타손(dexamethasone), 필로카르핀(pilocarpine), 트로피카마이드(tropicamide), 퀴놀론(quinolone), 갈란타민(galentamine), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 아트로핀(atropine), 황산 아트로핀(atropine sulfate), 아트로핀 하이드로클로라이드(atropine hydrochloride), 아트로핀 메틸브로마이드(atropine methylbromide), 아트로핀 메틸나이트레이트(atropine methylnitrate), 아트로핀 하이퍼듀릭(atropine hyperduric), 아트로핀 N-옥사이드(atropine N-oxide), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐에프린 하이드로클로라이드(phenylephrine hydrochloride), 하이드록시암페타민(hydroxyamphetamine), 하이드록시암페타민 하이드로브로마이드(hydroxyamphetamine hydrobromide), 하이드록시암페타민 하이드로클로라이드(hydroxyamphetamine hydrochloride), 하이드록시암페타민 아이오다이드(hydroxyamphetamine iodide), 시클로펜톨레이트(cyclopentolate), 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드(cyclopentolate hydrochloride), 호마트로핀(homatropine), 호마트로핀 하이드로브로마이드(homatropine hydrobromide), 호마트로핀 하이드로클로라이드(homatropine hydrochloride), 호마트로핀 메틸브로마이드(homatropine methylbromide), 스코폴라민(scopolamine), 스코폴라민 하이드로브로마이드(scopolamine hydrobromide), 스코폴라민 하이드로클로라이드(scopolamine hydrochloride), 스코폴라민 메틸브로마이드(scopolamine methylbromide), 스코폴라민 메틸나이트레이트(scopolamine methylnitrate), 스코폴라민 N-옥사이드(scopolamine N-oxide), 트로피카마이드(tropicamide), 트로피카마이드 하이드로브로마이드(tropicamide hydrobromide), 트로피카마이드 하이드로클로라이드(tropicamide hydrochloride), 발데콕시브(valdecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 니메설파이드(nimesulfide), 6-MNA, L-743, L-337, NS-398, SC58125, 케토롤락(ketorolac), 클로베타졸(clobetazol), 필로카르핀(pilocarpine), 이소필로카르핀(isopilocarpine), 피소스티그민(physostigmine), 및 스테아릴 암모늄 클로라이드(stearyl ammonium chloride)와 벤질 암모늄 클로라이드(benzyl ammonium chloride)를 포함하는 제4 암모늄(quaternary ammonium) 화합물, 이들의 혼합물, 이온염, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
안과적 사용을 위한 본 발명의 화합물의 제제는 폴리(메틸 메타크릴리에트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트) 폴리머(PHEMA), 폴리(디메틸 실록산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리아미노산, 히알루론산(hyaluronic acid), 콜라겐(collagen), 폴리 펩타이드(Poly peptide), 다당류(polysaccharide) 또는 상기한 임의의 폴리머를 포함한다. 이러한 제제에 유용한 상기 폴리머들은 소정의 크기일 수 있다. 소정의 실시예에서, 상기 폴리머는 실질적으로 5 킬로 돌턴(kilo Daltons; kD) 내지 8000 kD 사이의 분자량(molecular weight)을 가질 수 있다. 당업자는 다른 크기의 폴리머가 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
소정의 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 단독으로 또는 화합물-폴리머 제제, 화합물-용제 제제 또는 화합물-운반체 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 본 발명의 모든 제제는 활성 및 불활성 성분을 포함할 수 있다. 다른 활성 성분들은 항염증제, 면역조절제(immunomodulating agent) 및 항감염제(anti-infective agent), 산화방지제, 항체(antibody), 항생제(antibiotics), 항혈관형성제, 항 혈관내피세포 성장 인자(anti-vascular endothelial growth factor) 약제, 항히스타민제(antihistamine) 및 윤활제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 불활성 성분은 운반체, 용제, 무기(inorganic) 물질, pH-조절제, 방사선 비투과(radio-opaque), 방사성(radioactive), 형광성(fluorescent), NMR 조영 물질 또는 다른 "지시 또는 표지" 물질을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 상기 화합물-용제 제제에 있어서의 용제의 예는 물, 염분(saline), 알코올, 및 디메틸 술폭시화물(dimethyl sulfoxide)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 상기 화합물-운반체 제제에 있어서의 운반체의 예는 글리세린, 파라핀(paraffin), 밀랍(beeswax), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 및 마크로골(macrogel)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 무기 물질의 예는 붕산(boric acid), 염화칼슘(calcium chloride), 염화마그네슘(magnesium chloride), 염화칼륨(potassium chloride), 염화나트륨(sodium chloride), 염화아연(zinc chloride), 붕산나트륨(sodium borate), 포비돈(povidone), 및 인산일수소나트륨(dibasic sodium phosphate)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. pH-조절제의 예는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 염화수소(hydrogen chloride), 완충제(buffer), 그리고 다른 무기 및 유기 산/염기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 방부제(preservative)의 예는 염화 벤크알코늄(benzalkonium chloride), 폴리쿼터늄(polyquaternium)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 윤활제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 당업자는 용제와 운반체뿐 아니라 다른 활성 및 불활성 성분이 본 발명에 유용할 것이라는 점을 인식할 수 있을 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 실질적으로 0.1 mg 내지 20 mg의 화합물의 하루 전신 투여량을 갖는 소정 제형(dosage form)의 조성물을 제공한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 화합물의 하루 전신 투여량은 실질적으로 0.5 mg 내지 10 mg이다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물의 하루 전신 투여량은 실질적으로 1 mg 내지 5 mg이다.
IV . 치료
본 발명의 상기 화합물은 단독으로 또는 다른 물질과 결합하여, 아래의 증상을 포함하는, 포유류의 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다:
a) 예컨대, 심장, 폐, 심장-폐 복합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막(corneal) 이식 수혜자의 치료를 위한, 급성의 또는 만성적인 기관 또는 조직 이식 거부의 치료 및 예방. 이들은, 예컨대, 골수 이식에 수반되는, 이식대숙주병(graft-versus-host disease)의 예방에도 사용될 수 있다.
b) 예컨대, 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)과 같은, 이식 장기의 맥관장애(vasculopathy)의 치료 및 예방.
c) 혈관 내막 비후(vessel intimal thickening), 혈관 폐색, 폐색성 혈관의 아테롬성 동맥 경화증, 재협착을 일으키는 세포 증식과 이주(migration)의 치료 및 예방.
d) 예컨대, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 만성 진행성 관절염(arthritis chronica progrediente), 변형성 관절염(arthritis deformans)과 같은 관절염과 류마티스성 질환(rheumatic diseases)과 같은, 자가 면역 질환(autoimmune disease)과 염증 상태의 치료 및 예방.
e) 천식(asthma)의 치료 및 예방.
f) 다제내성 암(multi-drug resistance cancer) 또는 다제내성 에이즈(AIDS)와 같은 다제내성(multi-drug resistance) 질병의 치료.
g) 예컨대, 종양, 암, 건선(psoriasis) 등과 같은 이상증식(hyperproliferative) 피부 질환 등의 증식성 질병의 치료.
h) 진균성(fungal), 박테리아성 및 세균성과 같은 감염의 치료.
i) 맥관 션트(shunt) 내 세포 증식의 치료 및 예방.
j) 연령과 관련된 습성(wet) 또는 건성(dry) 황반 퇴화(macular degeneration), 포도막염(uveitis), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 황반 부종(macular edema), 레이저 시술 후 또는 백내장(cataract) 수술의 합병증과 같은 눈의 증상과 질병의 치료 및 예방.
k) 신혈관 형성(neovascularization)의 예방.
l) 기관의 섬유증(fibrosis)의 치료 또는 예방.
m) 유착(adhesion)의 치료 또는 예방.
소정의 실시예에서, 본 발명은 치료 효과가 있는 양의 화합물 미올리무스 또는 그 유도체의 필요한 대상물로의 위치 특정 투여에 의해 상기 대상물 내에서의 셀 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 소정의 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물의 투여는 경구 투여, 좌제에 의한 투여, 국소적 접촉, 비경구 투여, 맥관내 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병소내(intralesional) 투여, 비강내 투여, 폐 투여, 점막 투여, 경피(transdermal) 투여, 눈 투여, 피하(subcutaneous) 투여 또는 척추강내(intrathecal) 투여에 의해 이루어진다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물의 투여는 카테터와 같은 임시 장치 또는 임플란트와 같은 영구적 장치를 통한 전달에 의해 이루어진다. 임플란트는 영구적일 수도 있고 시간이 지남에 따라 생리적 환경에서 생분해될 수도 있다. 다른 실시예에서, 상기 임시 장치는 카테터, 투과성 풍선(porous balloon), 비투과성 풍선(non-porous balloon), 및 팽창가능한 멤브레인을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 상기 임플란트는 내강 인공 삽입물이다. 또 다른 실시예에서, 상기 내강 인공 삽입물은 팽창가능한 스캐폴드를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 내강 인공 삽입물은 스텐트 또는 그래프트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 내강 인공 삽입물은 맥관 스텐트이다.
다른 실시예에서, 상기 임플란트는 랩(wrap)이다. 또 다른 실시예에서, 상기 랩은 맥관 구조의 적어도 일부를 덮는 맥관 랩이다. 또 다른 실시예에서, 상기 랩은 기관의 적어도 일부를 덮는 기관 랩이다.
본 발명의 상기 화합물의 유효성을 측정하는 수단은 유효 농도(EC50)를 측정하는 것이다.
소정의 실시예에서, 본 발명은 상기 화합물의 유효 투여량이 실질적으로 0.1 mg 내지 20 mg인 방법을 제공한다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 화합물의 유효 투여량은 실질적으로 0.5 mg 내지 10 mg이다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물의 유효 투여량은 실질적으로 1 mg 내지 5 mg이다.
기질 금속단백 분해 효소(matrix metalloproteinase; MMP-9)는 스텐트 이식 후의 신내막(neointimal) 성장 및 맥관 재형성(remodeling)과 같은 증상을 포함하는 세포 이주 및 증식에 중요한 역할을 한다. MMP의 방출은, 맥관 손상 후의 평활근 세포 이식을 증가시키는, 프로테오글리칸(proteoglycan)이 풍부한, 세포외 기질(extracellular matrix)의 증가를 일으킨다. 플라즈마 활성(plasma active) MMP-9 레벨은 스텐트 재협착에 있어서 일반 금속 스텐트의 유용한 독립 예측 변수(independent predictor)가 될 수 있다. (상승된 플라즈마 활성 기질 금속단백 분해 효소-9 레벨은 관상 동맥(coronary artery) 스텐트 내(in-stent) 재협착과 연관성이 있다.; 동맥경화 혈전 혈관생물학 저널(Arterioscler Thromb Vasc Biol.) 2006년; 26; e121-e125) MMP-9의 생성을 억제하는 화합물들은, 위에서 논의된 염증성 병증, 증식성 병증 등의 치료 및 예방에 치료 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 [예 10]에서 보는 바와 같이 MMP-9의 생성을 억제한다.
소정의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 라파마이신에 비해 MMP-9의 억제 능력이 더 뛰어나다.
단핵세포 화학유인물질 단백질 1(monocyte chemoattractant protein 1; MCP-1)은, 맥관 평활근과 내피 세포(endothelial cell)를 포함하는, 많은 체외(in vitro) 세포에 의해 분비되는 강한 단핵세포 화학유인물질이다. MCP-1 유전자의 제거 또는 MCP-1 신호의 차단은 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 가진 쥐에서 아테롬 발생(atherogenesis)을 감소시키는 것으로 나타났다. MCP-1은 원숭이에서 신내막 과형성(neointimal hyperplasis)의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. (쥐와 원숭이의 동맥주위신경총(periarterial) 손상 후 신내막 과형성에 있어서 단핵세포 화학유인물질 단백질 1 경로의 중요성, Circ Res. 2002년; 90:1167-1172). MCP-1은 또한 인간의 대식 세포(macrophage)가 풍부한 영역과 토끼의 아테롬성 동맥 경화증 병소(lesion)에 존재하는 작은 세포 서브세트(subset)에 강하게 발현된다(인간의 대식 세포가 충분한 영역과 토끼의 아테롬성 동맥 경화증 병소에서의 단핵세포 화학유인물질 단백질 1의 발현; PNAS, 88권, 5252-5256). MCP-1의 생성을 억제하는 화합물들은 염증, 증식과 위에서 논의된 다른 병증들의 치료 및 예방 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 [예 10]에서 보는 바와 같이 MCP-1 생성을 억제한다.
다른 소정의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 라파마이신에 비해 MCP-1의 억제 능력이 더 뛰어나다.
A. 눈의 증상 및 질병
소정의 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물, 약학적 조성물, 그리고 장치들은 눈의 증상 및 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 상기 화합물, 약학적 조성물, 그리고 장치들은 눈의 많은 증상 또는 질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 상기 화합물과 장치에 의해 치료될 수 있는 눈의 증상 및 질병은 눈꺼풀의 이상(disorder), 누액계(lacrimal system)와 안와(orbit)의 이상, 누관 막힘, 결막(conjunctiva)의 이상, 공막(sclera), 각막(cornea), 홍채(iris) 및 모양체(ciliary body)의 이상, 수정체(lens)의 이상, 맥락막(choroid)과 망막(retina)의 이상, 연령과 관련된 황반 퇴화(Age-related Macular Degeneration; AMD), 당뇨병성 황반 부종(Diabetic Macular Edema; DME), 녹내장(glaucoma), 유리체(vitreous body)와 안구의 이상, 시신경(optic nerve)과 시각 경로(visual pathway)의 이상, 안근(ocular muscles)의 이상, 양안 운동(binocular movement)의 이상, 조절 및 굴절의 이상, 시력 장해(visual distrubance) 및 맹증(blindness) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물과 장치로 치료될 수 있는 추가적인 눈의 증상 및 질병은 이식 후의 세포 증식의 억제, 염증의 예방, 신혈관 형성의 예방, 신경혈관계의 보호, 및 면역 반응(immune response)의 예방을 포함한다. 당업자는 다른 종류의 눈의 증상과 질병이 본 발명의 화합물과 장치를 사용하여 치료될 수 있다는 점을 인식할 수 있을 것이다.
현재의 치료 방법은 수술과 약물 치료를 포함한다. 수술 치료 방법은 망막 임플란트, 고속 레이저 시력 교정 수술(high speed laser eye surgery), 각막 내피 이식술(endothelial keratoplasty), 백내장 수술, 녹내장 수술, 굴절 수술(refractive surgery), 각막 수술, 유리체-망막(vitreo-retinal) 수술, 눈 근육 수술, 눈성형(oculoplastic) 수술, 눈에 이식될 수 있는 각막 또는 각막의 일부를 생성하기 위한 줄기 세포(stem cell)의 사용을 포함한다. 본 발명의 상기 화합물은, 상기 수술 전에, 그와 동시에 또는 그 후에, 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
눈의 증상 및 질병은 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 및 장치를 사용하여 치료될 수 있다. 본 발명의 화합물과 약학적 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 투여될 수 있다. 소정의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 임플란트, 주입물 또는 안약에 의해 투여된다. 다른 소정의 실시예에서, 상기 투여는 안내 조직 또는 유리체강내 조직을 통해 이루어진다. 일 실시예에서, 상기 투여는 임플란트에 의해 이루어진다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 임플란트에 의해 투여되고, 상기 화합물은 금속, 세라믹 또는 폴리머 코팅을 거쳐서 방출된다.
투여가 임플란트에 의해 이루어질 때, 상기 화합물은 본 발명에 설명된 어떠한 수단에 의해서든 방출될 수 있다. 소정의 실시예에서, 상기 화합물은 삼투압 또는 확산에 의해 임플란트로부터 방출될 수 있다.
소정의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 눈의 증상 또는 질환의 치료를 위해 적어도 하나의 다른 치료제와 결합된다. 눈의 증상 또는 질병의 치료에 사용하기 위해 당업자에게 알려진 적합한 치료제는 어느 것이든 본 발명의 상기 화합물과 결합될 수 있다. 소정의 실시예에서, 상기 치료제는 항염증제, 면역조절제 및 항감염제, 산화방지제, 항체, 항생제, 항혈관형성제, 항 혈관내피세포 성장 인자 약제, 항히스타민제 및 윤활제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 상기 화합물과 결합될 수 있는 치료제는 루센티스(lucentis), 아바스틴(avastin), 마쿠젠(macugan), 볼로식시맙(volociximab), 올로파타딘(olopatadine), 산동제(mydriatics), 덱사메타손(dexamethasone), 필로카르핀(pilocarpine), 트로피카마이드(tropicamide), 퀴놀론(quinolone), 갈란타민(galentamine), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 아트로핀(atropine), 황산 아트로핀(atropine sulfate), 아트로핀 하이드로클로라이드(atropine hydrochloride), 아트로핀 메틸브로마이드(atropine methylbromide), 아트로핀 메틸나이트레이트(atropine methylnitrate), 아트로핀 하이퍼듀릭(atropine hyperduric), 아트로핀 N-옥사이드(atropine N-oxide), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐에프린 하이드로클로라이드(phenylephrine hydrochloride), 하이드록시암페타민(hydroxyamphetamine), 하이드록시암페타민 하이드로브로마이드(hydroxyamphetamine hydrobromide), 하이드록시암페타민 하이드로클로라이드(hydroxyamphetamine hydrochloride), 하이드록시암페타민 아이오다이드(hydroxyamphetamine iodide), 시클로펜톨레이트(cyclopentolate), 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드(cyclopentolate hydrochloride), 호마트로핀(homatropine), 호마트로핀 하이드로브로마이드(homatropine hydrobromide), 호마트로핀 하이드로클로라이드(homatropine hydrochloride), 호마트로핀 메틸브로마이드(homatropine methylbromide), 스코폴라민(scopolamine), 스코폴라민 하이드로브로마이드(scopolamine hydrobromide), 스코폴라민 하이드로클로라이드(scopolamine hydrochloride), 스코폴라민 메틸브로마이드(scopolamine methylbromide), 스코폴라민 메틸나이트레이트(scopolamine methylnitrate), 스코폴라민 N-옥사이드(scopolamine N-oxide), 트로피카마이드(tropicamide), 트로피카마이드 하이드로브로마이드(tropicamide hydrobromide), 트로피카마이드 하이드로클로라이드(tropicamide hydrochloride), 필로카르핀(pilocarpine), 이소필로카르핀(isopilocarpine), 발데콕시브(valdecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 니메설파이드(nimesulfide), 6-MNA, L-743, L-337, NS-398, SC58125, 케토롤락(ketorolac), 클로베타졸(clobetazol), 피소스티그민(physostigmine), 및 스테아릴 암모늄 클로라이드(stearyl ammonium chloride)와 벤질 암모늄 클로라이드(benzyl ammonium chloride)를 포함하는 제4 암모늄(quaternary ammonium) 화합물, 이들의 혼합물, 이온염, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명에 개시된 모든 실시예들은 단독으로 또는 본 발명의 다른 실시예 또는 예들과 결합하여 사용될 수 있다.
V. 예시
[예 1] 미올리무스의 생물학적 활성(biological activity)
미올리무스의 효과는 인간 평활근 세포(human smooth muscle cell) 시험관 배양 시험에 의해 증명되었다. 다양한 농도(0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 및 1 μM)의 미올리무스 및 다양한 농도(0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 및 1 μM)의 라파마이신 샘플에 대해서 포함된 티미딘(thymidine)의 양은 8시간 노출 후에 측정되었다(도 1에 도시됨). 미올리무스와 라파마이신 모두의 IC50은 강한 항증식 특성을 나타내는 0.1 nM였다.
[예 2] 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 준비
15 mg 폴리(n-부틸 메타크릴레이트)(PBMA)는 상온에서 3 mL 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해되었다. 10 mg의 미올리무스가 유리병 내에 배치되고 0.1%(w/w) BHT와 함께 또는 BHT 없이 2 mL 디클로로메탄에 용해되었다. 상기 용액들은 결합되어 10 mL 디클로로메탄으로 희석되었다.
스텐트는 와이어 축(wire mandre) 상에 놓여지고 200 rpm으로 회전되며, 20 ㎛ 직경의 미세 분사(micro blasting)를 제공하기 위해 0.020"(0.5 mm) 직경의 노즐을 갖는 마이크로 블래스터(micro-blaster)가 작동되었다. 상기 노즐은 상기 스텐트의 축 방향을 따라서 인치(inch) 당 2초의 속도로 전후로 총 5회 왕복한다. 상기 스텐트의 방향이 반전되고 미세 분사가 반복된다. 다음으로 상기 스텐트의 내부 직경이, 예컨대 0.036"(0.91 mm)로 더 작아지도록 상기 스텐트에 주름을 잡는다. 표면 재질을 위해 사용되는 파라미터들은 가변적임을 알 수 있다.
18 mm 금속 스텐트(캘리포니아주 써니베일 소재 엘릭서 메디컬 코포레이션으로부터 입수가능함)의 전체 표면에 PBMA 용액을 함유하는 약물을 실질적으로 100 ㎍(2.2 ㎍ 미올리무스/mm 스텐트) 인가하기 위해 마이크로프로세서 제어 초음파 분무기가 사용되었다. 코팅 후, 상기 스텐트는 진공 챔버에 놓여졌다. 다음으로 상기 스텐트는 3.0×20 mm PTCA 전달 카테터의 풍선 상에 설치되었다. 상기 카테터는 코일 내에 삽입되고 타이벡(Tyvek®) 파우치로 포장되었다. 상기 파우치는 에틸렌 옥사이드로 살균되었다. 상기 타이벡® 파우치는 용존산소 제거제(oxygen scavenger) 및 질소 퍼지(nitrogen purge)를 사용하여 포일(foil) 파우치로 한번 더 진공 포장되었다.
[예 3] 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 준비
5 mg 폴리(에틸렌 카보네이트)는 상온에서 1 mL 디클로로메탄에 용해되었다. 10 mg의 미올리무스가 유리병 내에 배치되고 0.1%(w/w) BHT와 함께 또는 BHT 없이 2 mL 디클로로메탄에 용해되었다. 상기 용액들은 결합되어 6 mL 디클로로메탄으로 희석되었다.
18 mm 금속 스텐트(캘리포니아주 써니베일 소재 엘릭서 메디컬 코포레이션으로부터 입수가능함)의 전체 표면에 PET 용액을 함유하는 약물을 실질적으로 125 ㎍(2,2 ㎍ 미올리무스/mm 스텐트) 인가하기 위해 마이크로프로세서 제어 초음파 분무기가 사용되었다. 코팅 후, 상기 스텐트는 진공 챔버에 놓여졌다. 다음으로 상기 스텐트는 3.0×20 mm PTCA 전달 카테터의 풍선 상에 설치되었다. 상기 카테터는 코일 내에 삽입되고 타이벡® 파우치로 포장되었다. 상기 파우치는 에틸렌 옥사이드로 살균되었다. 상기 타이벡 파우치는 용존산소 제거제 및 질소 퍼지를 사용하여 포일 파우치로 한번 더 진공 포장되었다.
[예 4] 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 생체내(in vivo) 시험
40 ㎍ 약물 운반(2.2 ㎍/mm 스텐트) 및 120 ㎍ 약물 운반(6.7 ㎍/mm 스텐트)을 위한 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트 시스템([예 2]로부터 상기와 같이 준비됨)의 효험은 질병이 없는 돼지의 관상 동맥 모델에서 각각 28±2일과 90±2일의 돼지 관상 동맥의 혈관 조영 결과로 평가되었다. 상기 제어 스텐트는 사이퍼(Cypher™) 시롤리무스(라파마이신) 용출성 관상 동맥 스텐트(코르디스 코포레이션)였다.
여기서 모델로 선택된 비아테롬경화성(nonatherosclerotic) 돼지 모델은 스텐트 및 혈관확장술(angioplasty) 연구를 위해 폭넓게 사용되어 왔고 그 맥관 반응 특성과 인간의 맥관 반응과의 상호 관계에 관한 많은 양의 데이터가 얻어졌다(슈왈츠(Schwarz) 등, 순환(Circulation). 2002년; 106; 1867-1873). 상기 동물들은 국립 연구원(the National Research Council)에 의해 수립된 실험실 동물의 보호와 사용을 위한 지침(Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 사육되고 돌보아졌다.
모든 동물들은 개입(intervention)의 적어도 3일 전에 시작해서 연구 중 계속하여 1회 구강 투여당 아스피린(325 mg)과 클로피도그렐(clopidogrel)(75 mg)로 미리 처리되었다. 마취 유도(induction of anesthesia) 후, 표준 기술을 사용하여 왼쪽 또는 오른쪽 넓적다리 동맥에 접근하였고 동맥 유도초(arterial sheath)를 삽입하여 상기 동맥 내로 이동시켰다.
형광 투시경(fluoroscopy)의 안내 하에 혈관 조영술이 수행되었고, 7 Fr. 가이드 카테터가 상기 유도초를 통해 삽입되어 관상 동맥 내의 니트로글리세린이 투여되는 적합한 위치로 이동되었다. 관상 동맥의 평균 내강 직경이 2.25 내지 4.0 mm 범위인 부분이 선택되고 0.014 인치(inch)의 가이드와이어(guidewire)가 삽입되었다. 기준 혈관 직경을 기록하기 위해 정량적 관상 동맥 조영술(Quantitative Coronary Angiography; QCA)이 수행되었다.
개략적으로 크기가 정해진 스텐트가 배치 위치로 이동되었다. 풍선은 일정한 속도로 관상 동맥에 대한 풍선의 비율이 28일 동안 1.30:1.0, 90일 동안 1.1:1(낮은 손상)이 되도록 하는데 충분한 압력까지 부풀려졌다. 압력은 실질적으로 10초 동안 지속되었다. 처리 후의 혈관 개방 및 직경을 기록하기 위해 혈관 조영술이 수행되었다.
동물들 각각에 대해 지정된 종말점(endpoint)에서 추적 관찰을 위한 혈관 조영술이 수행되었다. 각각의 혈관 조영도(angiogram)는 스텐트 이주의 흔적, 내강 축소, 스텐트 부착(apposition), 절개(dissection) 또는 동맥류의 존재, 및 유동 특성에 대하여 정량적으로 평가되었다. 추적 관찰을 위한 혈관 조영술이 완료되면, 상기 동물들은 안락사되었다.
각각의 동물로부터 심장을 채취하여 관상 동맥을 10% 완충 포르말린(buffered formalin)으로 100 내지 120 mmHg에서 관류(perfusal)시켰다. 이 심장들을 10% 완충 포르말린에 담가 두었다. 심근의 병소 또는 특이한 소견은 모두 기록되었다.
측정되고 산정된 혈관 조영 파라미터는 다음을 포함한다.
- 변연(marginal) 혈관(근위 또는 원위) 평균 내강 직경(스텐트 후와 마지막에만)
- 표적 영역의 평균 내강 직경(모든 혈관 조영도)
- 표적 영역의 최소 내강 직경(minimal lumen diamiter; MLD)(스텐트 후와 마지막에만)
- 직경 협착 [1-(MLD/RVD)]×100%. 여기서, RVD는 폐색 위치에서의 기준 직경의 산정(병소가 없는 투영된 혈관의 내삽(intrapolation)을 생성하기 위해 소프트웨어 기반의 반복적 선형 회귀 기술에 의해 얻어진 기준)(최종 혈관 조영도만)
- 동맥에 대한 풍선의 비율[풍선/스텐트 전 평균 내강 직경]
- 동맥에 대한 스텐트의 비율[스텐트 후/스텐트 전 평균 내강 직경]
- 후기 손실비 [최종 MLD-스텐트 후 MLD]
모든 동물들은 지정된 종말점까지 생존했다. 스텐트의 이주, 스텐트의 불완전한 부착, 반복적인 절개 또는 동맥류의 흔적은 보고되지 않았다. 사이퍼 스텐트에 있어서 세 개의 멀리 떨어진 데이터 지점들(완전 폐색(total occlusion) 혹은 완전 폐색에 가까움)은 제외되었다. 유사한 프로토콜을 갖는 현재 또는 이전의 연구로부터 데이터가 수집된 170 ㎍ 투여량(실질적으로 9.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)의 사이퍼 스텐트에 대해서 36±14 (n=37)의 평균 협착율을 보인 사이퍼 스텐트와 비교할 때, 40 ㎍ 투여량(실질적으로 2.2 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)의 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 스텐트에 있어서 28일째의 평균 협착율은 38±11 (n=15)이었다.
유사한 프로토콜을 갖는 현재 또는 이전의 연구로부터 데이터가 수집된 사이퍼 스텐트에 대해서 53±21 (n=16)의 평균 협착율을 보인 사이퍼 스텐트와 비교할 때, 120 ㎍ 투여량(실질적으로 6.7 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)의 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 스텐트에 있어서 90일째의 평균 협착율은 40±21 (n=7)이었다.
상기 돼지 모델에 이식된 경우, 이 예에서 실질적으로 2.2 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트는 28일째에, 실질적으로 9.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 현저히 더 높은 투여량을 갖는 사이퍼 스텐트와 비교했을 때 그와 유사한 협착율을 나타냈다. 상기 돼지 모델에 이식된 경우, 이 예에서 실질적으로 6.7 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 내구성 있는 폴리머를 포함하는 상기 미올리무스 용출성 스텐트는 90일째에, 상기 사이퍼 스텐트와 비교했을 때 더 낮은 협착율을 나타냈다.
[예 5] 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 생체내 시험
실질적으로 2.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트 시스템([예 3]으로부터 상기와 같이 준비됨)의 효험은, 질병이 없는 돼지의 관상 동맥 모델 내의 라파마이신 용출선 스텐트 시스템인 사이퍼™ 관상 동맥 스텐트(코르디스 코포레이션)에 대해서, 28±2일과 90±2일의 돼지 관상 동맥의 혈관 조영 결과를 비교함으로써 평가되었다.
여기서 모델로 선택된 비아테롬경화성(nonatherosclerotic) 돼지 모델은 스텐트 및 혈관확장술 연구를 위해 폭넓게 사용되어 왔고 그 맥관 반응 특성과 인간의 맥관 반응과의 상호 관계에 관한 많은 양의 데이터가 얻어졌다(슈왈츠 등, 순환(Circulation). 2002년; 106; 1867-1873). 상기 동물들은 국립 연구원에 의해 수립된 실험실 동물의 보호와 사용을 위한 지침에 따라 사육되고 돌보아졌다.
모든 동물들은 개입의 적어도 3일 전에 시작해서 연구 중 계속하여 1회 구강 투여당 아스피린(325 mg)과 클로피도그렐(75 mg)로 미리 처리되었다. 마취 유도 후, 표준 기술을 사용하여 왼쪽 또는 오른쪽 넓적다리 동맥에 접근하였고 동맥 유도초를 삽입하여 상기 동맥 내로 이동시켰다.
형광 투시경의 안내 하에 혈관 조영술이 수행되었고, 7 Fr. 가이드 카테터가 상기 유도초를 통해 삽입되어 관상 동맥 내의 니트로글리세린이 투여되는 적합한 위치로 이동되었다. 관상 동맥의 평균 내강 직경이 2.25 내지 4.0 mm 범위인 부분이 선택되고 0.014 인치의 가이드와이어가 삽입되었다. 기준 혈관 직경을 기록하기 위해 정량적 관상 동맥 조영술(QCA)이 수행되었다.
개략적으로 크기가 정해진 스텐트가 배치 위치로 이동되었다. 풍선은 일정한 속도로 관상 동맥에 대한 풍선의 비율이 28일 동안 1.30:1.0, 90일 동안 1.1:1(낮은 손상)이 되도록 하는데 충분한 압력까지 부풀려졌다. 압력은 실질적으로 10초 동안 지속되었다. 처리 후의 혈관 개방 및 직경을 기록하기 위해 혈관 조영술이 수행되었다.
동물들 각각에 대해 지정된 종말점에서 추적 관찰을 위한 혈관 조영술이 수행되었다. 각각의 혈관 조영도는 스텐트 이주의 증거, 내강 축소, 스텐트의 부착, 절개 또는 동맥류의 존재, 및 유동 특성에 대하여 정량적으로 평가되었다. 추적 관찰을 위한 혈관 조영술이 완료되면, 상기 동물들은 안락사되었다.
각각의 동물로부터 심장을 채취하여 관상 동맥을 10% 완충 포르말린으로 100 내지 120 mmHg에서 관류시켰다. 이 심장들을 10% 완충 포르말린에 담가 두었다. 심근의 병소 또는 특이한 소견은 모두 기록되었다.
측정되고 산정된 혈관 조영 파라미터는 다음을 포함한다.
- 변연 혈관(근위 또는 원위) 평균 내강 직경(스텐트 후와 마지막에만)
- 표적 영역의 평균 내강 직경(모든 혈관 조영도)
- 표적 영역의 최소 내강 직경(MLD)(스텐트 후와 마지막에만)
- 직경 협착 [1-(MLD/RVD)]×100%. 여기서, RVD는 폐색 위치에서의 기준 직경의 산정(병소가 없는 투영된 혈관의 내삽을 생성하기 위해 소프트웨어 기반의 반복적 선형 회귀 기술에 의해 얻어진 기준)(최종 혈관 조영도만)
- 동맥에 대한 풍선의 비율[풍선/스텐트 전 평균 내강 직경]
- 동맥에 대한 스텐트의 비율[스텐트 후/스텐트 전 평균 내강 직경]
- 후기 손실비 [최종 MLD-스텐트 후 MLD]
모든 동물들은 지정된 종말점까지 생존했다. 스텐트의 이주, 스텐트의 불완전한 부착, 반복적인 절개 또는 동맥류의 흔적은 보고되지 않았다. 사이퍼 스텐트에 있어서 세 개의 멀리 떨어진 데이터 지점들(완전 폐색 혹은 완전 폐색에 가까움)은 제외되었다. 유사한 프로토콜을 갖는 현재 또는 이전의 연구로부터 데이터가 수집된 사이퍼 스텐트(실질적으로 9.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)에 대해서 36±14 (n=37)의 평균 협착율을 보인 사이퍼 스텐트와 비교할 때, 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트(실질적으로 2.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)에 있어서 28일째의 평균 협착율은 35±17 (n=15)이었다. 유사한 프로토콜을 갖는 현재 또는 이전의 연구로부터 데이터가 수집된 사이퍼 스텐트에 대해서 53±21 (n=16)의 평균 협착율을 보인 사이퍼 스텐트와 비교할 때, 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트(실질적으로 2.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)에 있어서 90일째의 평균 협착율은 33±9 (n=6)이었다.
상기 돼지 모델에 이식된 경우, 이 예에서 실질적으로 2.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트는 28일째에, 실질적으로 9.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 현저히 더 높은 투여량을 갖는 사이퍼 스텐트와 비교했을 때 그와 유사한 협착율을 나타냈다. 상기 돼지 모델에 이식된 경우, 이 예에서 실질적으로 2.8 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 생체흡수성 폴리머를 포함하는 상기 미올리무스 용출성 스텐트는 90일째에, 실질적으로 9.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 현저히 더 높은 투여량을 갖는 상기 사이퍼 스텐트와 비교했을 때 더 낮은 협착율을 나타냈다.
[예 6] 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 생체내 약물 동력학(pharmacokinetics)
내구성 있는 폴리머 시스템을 포함하는 미올리무스 스텐트의 약물 동력학 평가는 돼지의 관상 동맥 모델에서 6시간, 3일, 7일, 28일, 90일, 및 180일에 수행되었다. 사용된 개입 시술은 [예 4]에서 설명된 스텐트 이식에 관한 생체내 혈관 조영술 연구와 유사했다.
개략적으로 크기가 정해진 스텐트가 배치 위치로 이동되었다. 풍선은 일정한 속도로 관상 동맥에 대한 풍선의 비율이 1:1이 되도록 하는데 충분한 압력까지 부풀려졌다. 압력은 실질적으로 10초 동안 지속되었다. 처리 후의 혈관 개방 및 직경을 기록하기 위해 혈관 조영술이 수행되었다. 총 9개의 스텐트(1 시점당 3)가 이식되었다.
적합한 시점에 상기 동물들을 안락사시키고 심장을 잘라냈다. 스텐트 시술된 부분에 대해 실질적으로 10 mm 혈관 근위, 10 mm 원위를 포함하는 스텐트 시술 부분을 잘라냈다. 상기 근위부 및 원위부는 분리되어 다른 유리병에 저장되었다. 상기 스텐트를 둘러싸는 조직이 상기 스텐트로부터 조심스럽게 제거되었고 각 위치별로 다른 유리병에 배치되었다. 이들은 모두 액체 크로마토그래피 질량 분광학(liquid chromatography mass spectroscopy; LCMS)을 사용하여 분석되기 전에 -70 ℃까지 냉각되었다.
모든 동물들은 지정된 종말점까지 생존했다. 상기 미올리무스 용출성 스텐트는, 이 예에서, 상기 스텐트로부터 미올리무스의 방출이 28일에 상기 스텐트로부터 방출된 약물의 80% 이상, 90일에 방출된 약물의 95% 이상, 그리고 180일에 방출된 약물의 거의 전부임을 증명한다(도 2a).
상기 미올리무스 용출성 스텐트는, 이 예에서, 상기 평균 미올리무스 조직 농도가 28일에 실질적으로 조직 1 mg 당 약물 2 ng이고, 90일에 실질적으로 조직 1 mg 당 약물 1 ng에 가까우며, 180일에 실질적으로 조직 1 mg 당 약물 0.5 ng 미만임을 증명한다(도 2b).
[예 7] 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 생체내 약물 동력학
[예 4]로부터의 생체흡수성 폴리머 시스템을 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 약물 동력학 평가는 돼지의 관상 동맥 모델에서 6시간, 3일, 7일, 및 28일에 수행되었다. 사용된 개입 시술은 [예 4]에서 설명된 스텐트 이식에 관한 생체내 혈관 조영술 연구와 유사했다.
개략적으로 크기가 정해진 스텐트가 배치 위치로 이동되었다. 풍선은 일정한 속도로 관상 동맥에 대한 풍선의 비율이 1:1이 되도록 하는데 충분한 압력까지 부풀려졌다. 압력은 실질적으로 10초 동안 지속되었다. 처리 후의 혈관 개방 및 직경을 기록하기 위해 혈관 조영술이 수행되었다. 총 9개의 스텐트(1 시점당 3)가 이식되었다.
적합한 시점에 상기 동물들을 안락사시키고 심장을 잘라냈다. 스텐트 시술된 부분에 대해 실질적으로 10 mm 혈관 근위, 10 mm 원위를 포함하는 스텐트 시술 부분을 잘라냈다. 상기 근위부 및 원위부는 분리되어 다른 유리병에 저장되었다. 상기 스텐트를 둘러싸는 조직이 상기 스텐트로부터 조심스럽게 제거되었고 각 위치별로 다른 유리병에 배치되었다. 이들은 모두 액체 크로마토그래피 질량 분광학(LCMS)을 사용하여 분석되기 전에 -70 ℃까지 냉각되었다.
모든 동물들은 지정된 종말점까지 생존했다. 상기 미올리무스 용출성 스텐트는, 이 예에서, 상기 스텐트로부터 미올리무스의 방출이 28일에 방출된 약물의 95% 이상임을 증명한다(도 3a).
상기 미올리무스 용출성 스텐트는, 이 예에서, 상기 평균 미올리무스 조직 농도가 28일에 실질적으로 조직 1 mg 당 0.1 ng임을 증명한다(도 3b).
[예 8] 폴리머 코팅이 없는 미올리무스 용출성 스텐트의 준비와 생체내 시험
10 mg의 미올리무스가 유리병 내에 배치되고 0.1%(w/w) BHT와 함께 또는 BHT 없이 6 mL 디클로로메탄에 용해되었다. 18 mm 금속 스텐트(캘리포니아주 써니베일 소재 엘릭서 메디컬 코포레이션으로부터 입수가능함)의 전체 표면에 약물을 실질적으로 20 ㎍(1.1 ㎍ 미올리무스/mm 스텐트) 인가하기 위해 마이크로프로세서 제어 초음파 분무기가 사용되었다. 코팅 후, 상기 스텐트는 진공 챔버에 놓여졌다. 다음으로 상기 스텐트는 3.0×20 mm PTCA 전달 카테터의 풍선 상에 설치되었다. 상기 카테터는 코일 내에 삽입되고 타이벡(Tyvek®) 파우치로 포장되었다. 상기 파우치는 에틸렌 옥사이드로 살균되었다. 상기 타이벡 파우치는 용존산소 제거제 및 질소 퍼지를 사용하여 포일 파우치로 한번 더 진공 포장되었다.
폴리머 코팅이 없는 또는 BHT를 포함하는 실질적으로 1.1 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량(20 ㎍ 약물 함유)의 미올리무스 용출성 스텐트 시스템의 효험은, 돼지 관상 동맥에서의 28±2일 조직학적(histological) 결과를, 일정한 속도로 관상 동맥에 대한 풍선의 비율이 1.30:1.0이 되도록 하는데 충분한 압력까지 부풀려진 풍선을 포함하는 질병이 없는 돼지의 관상 동맥 모델에 있어서 [예 4]의 2.2 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량(40 ㎍ 약물 함유)의 미올리무스 용출성 스텐트와 비교함으로써 평가되었다. 28일 후 % 면적 협착은, 내구성 있는 코팅을 포함하는 상기 미올리무스 용출성 스텐트 시스템과 폴리머 코팅 그룹을 포함하지 않는 미올리무스 용출성 스텐트 시스템 모두에 대해서, 41%인 것으로 밝혀졌다.
이 동물 연구에서 1.1 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량의 현저히 낮은 투여량을 갖는, 폴리머 코팅이 없는 미올리무스 용출성 스텐트는, 유사한 프로토콜을 갖는 앞선 연구로부터 데이터가 수집된, 36±14 (n=37)의 평균 협착율을 보인 사이퍼 스텐트(실질적으로 9.5 마이크로그램/mm 길이 약물 투여량)와 비교했을 때, 그 효능이 유사하다.
[예 9] 생체흡수성 폴리머를 포함하는 또는 포함하지 않는 미올리무스 용출성 풍선의 준비
5 mg 폴리(에틸렌 카보네이트)(PEA)는 상온에서 1 mL 디클로로메탄에 용해되었다. 10 mg의 미올리무스가 유리병 내에 배치되고 0.1%(w/w) BHT와 함께 또는 BHT 없이 2 mL 디클로로메탄에 용해되었다. 상기 용액들은 결합되어 6 mL 디클로로메탄으로 희석되었다.
3.0×20 mm PTCA 카테터의 접힌 풍선(folded balloon)을 회전시키면서 골드마커(gold marker)들 사이의 상기 풍선에 PEA 용액을 함유하는 약물을 대략 150 ㎍(5.6 ㎍ 미올리무스/mm 풍선) 인가하기 위해 마이크로프로세서 제어 초음파 분무기가 사용되었다. 코팅 후, 상기 카테터는 진공 챔버에 놓여졌다. 다음으로 상기 카테터는 코일(coil) 내에 삽입되고 타이벡(Tyvek®) 파우치로 포장되었다. 상기 파우치는 에틸렌 옥사이드로 살균되었다. 상기 타이벡® 파우치는 용존산소 제거제 및 질소 퍼지를 사용하여 포일 파우치로 한번 더 진공 포장되었다.
상기 풍선은 상기 코일로부터 제거되고 37℃의 생리적 온도의 혈액을 갖는 관상 동맥으로 이동된다. 상기 PEA의 낮은 유리 전이 온도(glass transition temperature; Tg)(실질적으로 20℃) 때문에, 폴리머는 부드러워지고 점성을 갖게 된다. 상기 풍선이 팽창될 때, 상기 약물-폴리머 매트릭스는 관상 동맥의 표면에 들러붙어 표적 조직에 약물을 전달한다.
다른 예에서, PEA가 없는 디클로로메탄 용액 내의 미올리무스는 상기 풍선 상에 분사된다.
선택적으로, 항염증성 치료제인 덱사메타손(5 mg)이 10 mg의 미올리무스와 혼합되었고 유리병 내에 배치되어 2 mL 디클로로메탄에 용해되고 상기 풍선 상에 분사되었다.
[예 10] 마크로사이클릭 락톤에 의한 사이토카인(cytokine) 억제
세포 배양 연구에서, MMP-9과 MCP-1과 같은 사이토카인을 분비하기 위해 상기 세포들을 대장균(E Coli) 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS)로 처리함으로써 대식 세포들이 활성화되었다. 10 nM 농도의 미올리무스 및 라파마이신으로 상기 활성화된 대식 세포들을 처리하여 이러한 사이토카인을 억제하는 것은 ELISA 분석법을 사용하여 테스트된다.
스텐트 이식 후 첫 번째, 세 번째, 및 일곱 번째 날의 MMP-9 레벨은 스텐트 이식 후 6개월 후기 손실 지수와 명백히 상호 관련된다(스텐트 이식 후의 상승된 기질 금속단백 분해 효소 발현은 재협착과 연관있음. 국제 심장학 저널. 2006년. 112(1): 85-90).
라파마이신과 비교했을 때 미올리무스는 사이토카인 MMP-9의 생성을 감소시켰다. 이 연구에서 라파마이신은 MMP-9의 생성을 증가시켰다(도 4).
미올리무스는, 사이토카인 MCP-1의 생성에 어떠한 영향도 미치지 않았던 라파마이신과 비교했을 때, MCP-1의 생성을 감소시켰다(도 5).
본 발명의 약물 전달 시스템에 사용되는 미올리무스와 같은 화합물은, MCP-1 및 MMP-9과 같은 항증식 및 이주 사이토카인을 더 강하게 억제함으로써, 더 양호한 치료 반응 및 더 높은 레벨의 항세포 증식과 항세포 이주 효과를 제공할 수 있다.
[예 11] 인간 임상 실험에서 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 시험
내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 코팅 스텐트의 임상 실험은 15명의 인간을 대상으로 시행되었다. 상기 내구성 있는 폴리머를 포함하는 미올리무스 코팅 스텐트의 안정성은, 사망, 심근 경색(Q-파(wave) 및 비Q-파 모두), 및 표적 병소의 맥관 재형성으로 정의되는 주요 심장관련 부작용의 평가를 통해 임상적으로 평가되었다. 효험은 6개월의 혈관 조영술과 맥관내 초음파(intravascular ultrasound; IVUS) 결과를 통해 평가되었다. 이 연구의 주요 종말점은 혈관 조영술에서 스텐트 내 후기 내강 손실이 나타난 때였다. 보조적인 종말점은 주요 심장관련 부작용(Major Adverse Cardiac Events; MACE)과 추가적인 혈관 조영 및 IVUS 평가였다. 상기 임상 실험은 지역 윤리 위원회(local Ethics Committee)와 모든 환자들에 의해 승인되었고 임상 실험 윤리는 임상 실험에 들어가기 전의 고지(inform)에 입각한 동의를 승인하였다.
모든 환자들은 인덱스(index) 시술의 적어도 1일 전 또는 당일에 시작해서 1회 구강 투여당 아스피린과 클로피도그렐(300 mg)을 미리 처방받았다. 아스피린(>100 mg/일)과 클로피도그렐(75 mg/일)은 12 개월 동안 지속되었다. 병원 표준의 피부를 통한(percutaneous) 처리에 따라서, 표준 기술을 사용하여 왼쪽 또는 오른쪽 넓적다리 동맥에 접근하였고 동맥 유도초를 삽입하여 상기 동맥 내로 이동시켰다.
형광 투시경의 안내 하에 인덱스 시술 맥관 조영술이 수행되었고, 6 또는 7 Fr. 가이드 카테터가 상기 유도초를 통해 삽입되어 적합한 위치로 이동되었다; 관상 동맥 내로 니트로글리세린이 프로토콜에 따라 투여되었다. 관상 동맥의 평균 내강 직경이 3.0 내지 3.5 mm 범위인 부분이 선택되고 0.014 인치의 가이드와이어가 삽입되었다. 기준 혈관 직경을 기록하기 위해 정량적 관상 동맥 조영술(QCA)이 수행되었다. 표준 기술을 사용하여 스텐트 이식을 수행하기 전에 병소의 전 확장(pre dilatation)이 수행되었다.
전 확장에 이어서, 적합한 크기를 갖는 스텐트(3.0×18 mm 또는 3.5×18 mm)가 표적 병소까지 이동되었다. 풍선은 상기 스텐트를 완벽히 배치할 수 있는 압력까지 일정한 속도로 부풀려진다. 압력은 실질적으로 30초 동안 지속되었다. 처리 후의 혈관 개방 및 직경을 기록하기 위해 혈관 조영술이 수행되었다. 상기 스텐트의 후(post) 확장은 혈관 벽에 스텐트가 양호하게 부착되도록 하는데 필요한 만큼 수행될 수 있었다. 혈관 조영술과 맥관내 초음파 촬영(IVUS)이 수행되고 결과가 기록되었다.
6개월의 지정된 종말점에서 혈관 조영술에 의한 추적 관찰과 IVUS가 수행되었다. 혈관 조영도와 IVUS 화상은 내강 축소, 스텐트 부착 및 유동 특성들의 증거를 위해 정량적으로 평가되었다.
측정되고 산정된 혈관 조영술 및 IVUS 파라미터는 다음을 포함한다.
- 변연 혈관(근위 또는 원위) 평균 내강 직경(스텐트 후와 마지막에만)
- 표적 영역의 평균 내강 직경(모든 혈관 조영도)
- 표적 영역의 최소 내강 직경(MLD)(스텐트 후와 마지막에만)
- 직경 협착 [1-(MLD/RVD)]×100%. 여기서, RVD는 폐색 위치에서의 기준 직경의 산정(병소가 없는 투영된 혈관의 내삽을 생성하기 위해 소프트웨어 기반의 반복적 선형 회귀 기술에 의해 얻어진 기준)(최종 혈관 조영도만)
- 스텐트 내 후기 내강 손실 [최종 MLD-스텐트 후 MLD]
- IVUS에 의해 평가된 스텐트 내 신내막 체적율(percent neointimal volume)
환자들에 대해 6개월의 임상적인 추적 관찰과 혈관 조영술에 의한 추적 관찰을 행하였다. 상기 추적 관찰 기간 중에 주요 심장관련 부작용을 경험한 환자는 없었다. 혈관 조영술의 결과는 혈관 조영술에 의한 스텐트 내 후기 내강 손실의 주요 종말점이 0.15±0.11 mm임을 보여주었다. IVUS 분석은 15명의 환자들 중 14명에 대해 실행되었고 그 결과는 스텐트 내 신혈관 체적율이 1.4±1.2%임을 보여주었다.
비교해 보면, 앞선 시범 연구에서 사이퍼 스텐트가 테스트 되었고, 특이 사항 없이 임상적으로 유사한 안전성을 나타내고 혈관 조영술 결과는 서방(slow release) 그룹(현재 상업적으로 이용가능한 제제)에 대한 6개월에서의 스텐트 내 후기 내강 손실이 0.09±0.3 mm라는 것과 IVUS에 의한 스텐트 내 신내막 체적율이 0.3±0.6%라는 것을 보여주었다(소우사(Sousa), JE, 순환(Circulation). 2001년; 103; 192-195).
[예 12] 인간 임상 실험에서 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 용출성 스텐트의 시험
생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 코팅 스텐트의 임상 실험은 30명의 인간을 대상으로 시행되었다. 상기 생체흡수성 폴리머를 포함하는 미올리무스 코팅 스텐트의 안정성은, 사망, 심근 경색(Q-파(wave) 및 비Q-파 모두), 및 표적 병소의 맥관 재형성으로 정의되는 주요 심장관련 부작용의 평가를 통해 임상적으로 평가되었다. 효험은 15명 환자로 구성된 제1 그룹에 대한 6개월의 혈관 조영술과 맥관내 초음파(IVUS) 결과 및 15명 환자로 구성된 제2 그룹에 대한 9개월의 혈관 조영술과 맥관내 초음파(IVUS) 결과를 통해 평가되었다. 이 연구의 주요 종말점은 혈관 조영술에서 스텐트 내 후기 내강 손실이 나타난 때였다. 보조적인 종말점은 주요 심장관련 부작용(MACE)과 추가적인 혈관 조영 및 IVUS 평가였다. 상기 임상 실험은 지역 윤리 위원회와 모든 환자들에 의해 승인되었고 임상 실험 윤리는 임상 실험에 들어가기 전의 고지에 입각한 동의를 승인하였다.
모든 환자들은 인덱스 시술의 적어도 1일 전 또는 당일에 시작해서 1회 구강 투여당 아스피린과 클로피도그렐(300 mg)을 미리 처방받았다. 아스피린(>100 mg/일)과 클로피도그렐(75 mg/일)은 적어도 12개월 동안 지속되었다. 병원 표준의 피부를 통한 처리에 따라서, 표준 기술을 사용하여 왼쪽 또는 오른쪽 넓적다리 동맥에 접근하였고 동맥 유도초를 삽입하여 상기 동맥 내로 이동시켰다.
형광 투시경의 안내 하에 인덱스 시술 맥관 조영술이 수행되었고, 6 또는 7 Fr. 가이드 카테터가 상기 유도초를 통해 삽입되어 적합한 위치로 이동되었다; 관상 동맥 내로 니트로글리세린이 프로토콜에 따라 투여되었다. 관상 동맥의 평균 내강 직경이 3.0 내지 3.5 mm 범위인 부분이 선택되고 0.014 인치의 가이드와이어가 삽입되었다. 기준 혈관 직경을 기록하기 위해 정량적 관상 동맥 조영술(QCA)이 수행되었다. 표준 기술을 사용하여 스텐트 이식을 수행하기 전에 병소의 전 확장(pre dilatation)이 수행되었다.
전 확장에 이어서, 적합한 크기를 갖는 스텐트(3.0×18 mm 또는 3.5×18 mm)가 표적 병소까지 이동되었다. 풍선은 상기 스텐트를 완벽히 배치할 수 있는 압력까지 일정한 속도로 부풀려진다. 압력은 실질적으로 30초 동안 지속되었다. 상기 스텐트의 후(post) 확장은 혈관 벽에 스텐트가 양호하게 부착되도록 하는데 필요한 만큼 수행될 수 있었다. 혈관 조영술과 맥관내 초음파 촬영(IVUS)이 수행되고 결과가 기록되었다.
상기 제1 그룹의 15명의 환자 중 14명에 대해 6개월의 지정된 종말점에서 혈관 조영술에 의한 추적 관찰과 IVUS가 수행되었다. 각각의 혈관 조영도는 내강 축소, 스텐트 부착 및 유동 특성들의 증거를 위해 정량적으로 평가되었다.
측정되고 산정된 혈관 조영술 및 IVUS 파라미터는 다음을 포함한다.
- 변연 혈관(근위 또는 원위) 평균 내강 직경(스텐트 후와 마지막에만)
- 표적 영역의 평균 내강 직경(모든 혈관 조영도)
- 표적 영역의 최소 내강 직경(MLD)(스텐트 후와 마지막에만)
- 직경 협착 [1-(MLD/RVD)]×100%. 여기서, RVD는 폐색 위치에서의 기준 직경의 산정(병소가 없는 투영된 혈관의 내삽을 생성하기 위해 소프트웨어 기반의 반복적 선형 회귀 기술에 의해 얻어진 기준)(최종 혈관 조영도만)
- 스텐트 내 후기 내강 손실 [최종 MLD-스텐트 후 MLD]
- IVUS에 의해 평가된 스텐트 내 신내막 체적율
이 연구로부터 한 명의 환자가 탈퇴하여, 15명 중 14명의 환자들에 대해 6개월의 임상적인 추적 관찰과 혈관 조영술에 의한 추적 관찰을 행하였다. 상기 추적 관찰 기간 중에 주요 심장관련 부작용을 경험한 환자는 없었다. 혈관 조영술의 결과는 혈관 조영술에 의한 스텐트 내 후기 내강 손실의 주요 종말점이 0.37±0.44 (n=14) mm임을 보여주었다. IVUS 분석은 15명의 환자들 중 14명에 대해 실행되었고 그 결과는 스텐트 내 신혈관 체적율이 14.2±7.7%임을 보여주었다.
비교해 보면, 앞선 시범 연구에서 사이퍼 스텐트가 테스트 되었고, 특이 사항 없이 임상적으로 유사한 안전성을 나타내고 혈관 조영술 결과는 서방 그룹(현재 상업적으로 이용가능한 제제)에 대한 6개월에서의 스텐트 내 후기 내강 손실이 0.09±0.3 mm라는 것과 IVUS에 의한 스텐트 내 신내막 체적율이 0.3±0.6%라는 것을 보여주었다(소우사(Sousa), JE, 순환(Circulation). 2001년; 103; 192-195).
위에서 본 발명은 이해의 명확성을 위해 예시를 통하여 어느 정도 상세히 설명되었지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 첨부된 특허청구범위의 영역 내에서 일정한 변형과 수정이 실시될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 또한, 본 명세서에 제공된 참고문헌들의 각각은 개별적으로 참조에 의하여 편입된 것과 같이 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.

Claims (59)

  1. 체내에서 사용하기 위한 장치에 있어서,
    임플란트 또는 임시 장치; 및
    화합물을 포함하는 적어도 하나의 소스를 포함하되,
    상기 화합물은 미올리무스 또는 그 유도체이고, 상기 장치 상의 상기 화합물의 양은 실질적으로 10 마이크로그램/cm2 내지 400 마이크로그램/cm2인 체내 사용 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 장치는 세포 증식을 억제하기 위해 체내의 기관 또는 체내강(body lumen)에 상기 화합물을 방출하는 체내 사용 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 장치는 평활근 세포 증식과 염증을 억제하기 위해 체내의 기관 또는 체내강에 상기 화합물을 방출하는 체내 사용 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는 내강 인공 삽입물(luminal prosthesis)인 체내 사용 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 내강 인공 삽입물은 팽창가능한 스캐폴드(scaffold)를 포함하는 체내 사용 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 내강 인공 삽입물은 스텐트 또는 그래프트(graft)를 포함하는 체내 사용 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 내강 인공 삽입물은 맥관 스텐트인 체내 사용 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 스텐트는 실질적으로 완전히 분해될 수 있는 체내 사용 장치.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 스텐트는 팽창가능한 풍선(balloon)인 체내 사용 장치.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 내강 인공 삽입물은 내강 및 조직과 대향하는 표면을 갖고, 상기 화합물은 상기 내강 또는 조직 대향 표면 중 적어도 하나와 연관성이 있는 체내 사용 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 적어도 75%는 실질적으로 1일 내지 2년의 기간 내에 상기 장치로부터 방출되는 체내 사용 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 적어도 90%는 실질적으로 1일 내지 6개월의 기간 내에 상기 장치로부터 방출되는 체내 사용 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 적어도 90%는 실질적으로 1주일 내지 3개월의 기간 내에 상기 장치로부터 방출되는 체내 사용 장치.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 소스는 치료제를 더 포함하는 체내 사용 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 치료제는 항혈소판 제제, 항혈전제, 항염증제, 항혈관형성제, 항증식제, 면역억제제, 및 항암제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 체내 사용 장치.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 화합물의 방출 전에, 방출과 함께, 또는 방출 후에 상기 치료제가 방출되는 체내 사용 장치.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 제1 소스로부터 방출되고 상기 치료제는 제2 소스로부터 방출되는 체내 사용 장치.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 화합물과 상기 치료제는 하나의 소스로부터 방출되는 체내 사용 장치.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 소스는 폴리머 내에 들어있는 체내 사용 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리우레탄, 폴리에틸렌 이민, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체, 실리콘, C-플렉스, 나일론, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 파릴렌, 파릴라스트, 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(디메틸 실록산), 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리카보네이트, 폴리아크릴아미드 겔, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(n-부틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트) 공중합체 또는 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트)와의 혼합물, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌 글리콜 메타크릴레이트), 폴리 스티렌-b-이소부틸렌 b-스티렌, 비닐리덴 플루오라이드와 헥사플루오로프로필렌의 공중합체, 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리 L 락티드-글리콜라이드 공중합체, 폴리 L 락티드-트리메틸렌 카보네이트 공중합체와 폴리 L-락티드, 살리실산염 기반의 폴리안하이드라이드 에스테르, 살리실산-아디프산-살리실산 공중합체, 살리실산-폴리락티드 안하이드라이드-살리실산 공중합체, 포스포릴 콜린, 폴리(n-부틸메타크릴레이트), 폴리(에틸렌 카보네이트), 및 폴리 L 락티드-글리콜라이드 공중합체를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 체내 사용 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리 L 락티드-글리콜라이드 공중합체, 및 폴리(n-부틸메타크릴레이트)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 체내 사용 장치.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 폴리머는 내구성 있는 폴리머인 체내 사용 장치.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 폴리머는 생체소멸성 폴리머인 체내 사용 장치.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 임시 장치를 통해 투여되는 체내 사용 장치.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 임시 장치는 화합물이 코팅된 팽창가능한 부재인 체내 사용 장치.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는, 인접하는 조직에서 상기 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm 당 0.001 ng 내지 1000 ㎍이 되도록 상기 화합물을 제공하는 체내 사용 장치.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는, 인접하는 조직에서 상기 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm 당 1 ng 내지 500 ㎍이 되도록 상기 화합물을 제공하는 체내 사용 장치.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는, 인접하는 조직에서 상기 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm 당 100 ng 내지 100 ㎍이 되도록 상기 화합물을 제공하는 체내 사용 장치.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는 스텐트이고,
    상기 소스는 실질적으로 10 ㎍ (미올리무스/mm 스텐트) 미만의 미올리무스를 포함하고, 상기 미올리무스는 폴리(n-부틸메타크릴레이트) 내에 포함되고, 상기 폴리(n-부틸메타크릴레이트)는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(중량비)의 비율로 존재하는 체내 사용 장치.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는 스텐트이고,
    상기 소스는 실질적으로 10 ㎍ (미올리무스/mm 스텐트) 미만의 미올리무스를 포함하고, 상기 미올리무스는 폴리(에틸렌 카보네이트) 내에 포함되고, 상기 폴리(에틸렌 카보네이트)는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(중량비)의 비율로 존재하는 체내 사용 장치.
  31. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트는 스텐트이고,
    상기 소스는 미올리무스를 포함하고, 상기 미올리무스는 상기 스텐트를 코팅하며, 상기 미올리무스는 실질적으로 10 ㎍ (미올리무스/mm 스텐트) 미만으로 존재하는 체내 사용 장치.
  32. 제1항에 있어서,
    상기 임시 장치는 풍선이고,
    상기 소스는 실질적으로 20 ㎍ (미올리무스/mm 풍선) 미만의 미올리무스를 포함하고, 상기 미올리무스는 폴리(에틸렌 카보네이트) 내에 포함되고, 상기 폴리(에틸렌 카보네이트)는 미올리무스에 대해 실질적으로 1:5 내지 5:1(중량비)의 비율로 존재하는 체내 사용 장치.
  33. 제1항에 있어서,
    상기 임시 장치는 풍선이고,
    상기 소스는 실질적으로 20 ㎍ (미올리무스/mm 풍선) 미만의 미올리무스를 포함하는 체내 사용 장치.
  34. 대상물 내의 세포 증식을 억제하는 방법에 있어서,
    세포 증식을 억제하기 위해, 상기 대상물에 치료 유효량의 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 국부적으로 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식 억제 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는, 좌제에 의한 투여, 국소적 접촉, 비경구 투여, 맥관내 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 심막내 투여, 근육내 투여, 병소내 투여, 비강내 투여, 폐 투여, 점막 투여, 경피 투여, 눈 투여, 피하 투여 또는 척추강내 투여에 의해 이루어지는 세포 증식 억제 방법.
  36. 제34항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 임시 장치 또는 임플란트를 통한 전달에 의해 이루어지는 세포 증식 억제 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 임시 장치는 카테터, 풍선, 및 투과성 풍선을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 세포 증식 억제 방법.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 임플란트는 내강 인공 삽입물인 세포 증식 억제 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 내강 인공 삽입물은 팽창가능한 스캐폴드를 포함하는 세포 증식 억제 방법.
  40. 제38항에 있어서,
    상기 내강 인공 삽입물은 스텐트 또는 그래프트를 포함하는 세포 증식 억제 방법.
  41. 제36항에 있어서,
    상기 임플란트는, 인접하는 조직에서 상기 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm 당 0.001 ng 내지 1000 ㎍이 되도록 상기 화합물을 제공하는 세포 증식 억제 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 임플란트는, 인접하는 조직에서 상기 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm 당 1 ng 내지 500 ㎍이 되도록 상기 화합물을 제공하는 세포 증식 억제 방법.
  43. 제41항에 있어서,
    상기 임플란트는, 인접하는 조직에서 상기 화합물의 농도가 실질적으로 조직 1 gm 당 100 ng 내지 100 ㎍이 되도록 상기 화합물을 제공하는 세포 증식 억제 방법.
  44. 제34항에 있어서,
    상기 화합물의 IC50은 실질적으로 0.01 nM 내지 1 μM인 세포 증식 억제 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 화합물의 IC50은 실질적으로 0.1 nM 내지 0.5 μM인 세포 증식 억제 방법.
  46. 제44항에 있어서,
    상기 화합물의 IC50은 실질적으로 1 nM 내지 100 nM인 세포 증식 억제 방법.
  47. 제34항에 있어서,
    상기 화합물의 유효 투여량은 실질적으로 0.1 ㎍ 내지 20 mg인 세포 증식 억제 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 화합물의 유효 투여량은 실질적으로 0.5 ㎍ 내지 10 mg인 세포 증식 억제 방법.
  49. 제47항에 있어서,
    상기 화합물의 유효 투여량은 실질적으로 1 ㎍ 내지 5 mg인 세포 증식 억제 방법.
  50. 치료를 필요로 하는 대상물의 눈의 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 눈의 증상 또는 질병을 치료하기 위해, 치료 유효량의 미올리무스 화합물 또는 그 유도체를 상기 대상물에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 눈의 증상 또는 질병은, 눈꺼풀의 이상, 누액계와 안와의 이상, 누관 막힘, 결막의 이상, 공막, 각막, 홍채 및 모양체의 이상, 수정체의 이상, 맥락막과 망막의 이상, 연령과 관련된 황반 퇴화(AMD), 당뇨병성 황반 부종(DME), 녹내장, 유리체와 안구의 이상, 시신경과 시각 경로의 이상, 안근의 이상, 양안 운동의 이상, 조절 및 굴절의 이상, 시력 장해 및 맹증을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료 방법.
  52. 제50항에 있어서,
    상기 치료 방법은 세포 증식, 염증, 신혈관 형성, 및 면역 반응의 억제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료 방법.
  53. 제50항에 있어서,
    상기 화합물은 임플란트, 주입물 또는 안약에 의해 투여되는 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 투여는 눈의 안구, 안내 조직 또는 유리체강내 조직 또는 눈의 맥락막에 대해 행해지는 치료 방법.
  55. 제53항에 있어서,
    상기 투여는 상기 임플란트에 의해 이루어지는 치료 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 화합물은 삼투압 또는 확산에 의해 상기 임플란트로부터 방출되는 치료 방법.
  57. 제50항에 있어서,
    상기 화합물은 적어도 하나의 치료제와 함께 투여되는 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 치료제는 항혈소판 제제, 항혈전제, 항염증제, 항혈관형성제, 항증식제, 면역억제제, 및 항암제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료 방법.
  59. 제57항에 있어서,
    상기 치료제는 루센티스(lucentis), 아바스틴(avastin), 마쿠젠(macugan), 볼로식시맙(volociximab), 올로파타딘(olopatadine), 산동제(mydriatics), 덱사메타손(dexamethasone), 필로카르핀(pilocarpine), 트로피카마이드(tropicamide), 퀴놀론(quinolone), 갈란타민(galentamine), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 아트로핀(atropine), 황산 아트로핀(atropine sulfate), 아트로핀 하이드로클로라이드(atropine hydrochloride), 아트로핀 메틸브로마이드(atropine methylbromide), 아트로핀 메틸나이트레이트(atropine methylnitrate), 아트로핀 하이퍼듀릭(atropine hyperduric), 아트로핀 N-옥사이드(atropine N-oxide), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐에프린 하이드로클로라이드(phenylephrine hydrochloride), 하이드록시암페타민(hydroxyamphetamine), 하이드록시암페타민 하이드로브로마이드(hydroxyamphetamine hydrobromide), 하이드록시암페타민 하이드로클로라이드(hydroxyamphetamine hydrochloride), 하이드록시암페타민 아이오다이드(hydroxyamphetamine iodide), 시클로펜톨레이트(cyclopentolate), 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드(cyclopentolate hydrochloride), 호마트로핀(homatropine), 호마트로핀 하이드로브로마이드(homatropine hydrobromide), 호마트로핀 하이드로클로라이드(homatropine hydrochloride), 호마트로핀 메틸브로마이드(homatropine methylbromide), 스코폴라민(scopolamine), 스코폴라민 하이드로브로마이드(scopolamine hydrobromide), 스코폴라민 하이드로클로라이드(scopolamine hydrochloride), 스코폴라민 메틸브로마이드(scopolamine methylbromide), 스코폴라민 메틸나이트레이트(scopolamine methylnitrate), 스코폴라민 N-옥사이드(scopolamine N-oxide), 트로피카마이드(tropicamide), 트로피카마이드 하이드로브로마이드(tropicamide hydrobromide), 트로피카마이드 하이드로클로라이드(tropicamide hydrochloride), 필로카르핀(pilocarpine), 이소필로카르핀(isopilocarpine), 발데콕시브(valdecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 니메설파이드(nimesulfide), 6-MNA, L-743, L-337, NS-398, SC58125, 케토롤락(ketorolac), 클로베타졸(clobetazol), 피소스티그민(physostigmine), 스테아릴 암모늄 클로라이드(stearyl ammonium chloride) 및 벤질 암모늄 클로라이드(benzyl ammonium chloride)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치료 방법.
KR1020117009519A 2008-10-03 2009-10-02 마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법 KR20110074758A (ko)

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